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JP2011518216A - 置換ピリミジン−５−カルボキサミド - Google Patents

置換ピリミジン−５−カルボキサミド Download PDF

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セーメ，ペルニラ
スウェイルズ，ジョン・ギビン
ウィッタモア，ポール・ロバート・オーウェン
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Abstract

式（Ｉ）（式中、可変基は、本明細書に定義される）の化合物とその医薬的に許容される塩；１１βＨＳＤ１の阻害におけるそれらの使用、それらを作製するための方法と、それらを含んでなる医薬組成物についても記載する。

Description

本発明は、化学化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。これらの化合物は、ヒト１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１βＨＳＤ１）阻害活性を保有するので、代謝症候群が含まれる病態の処置に有益であり、ヒトのような温血動物の処置の方法に有用である。本発明はまた、前記化合物の製造の方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物において１１βＨＳＤ１を阻害する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、齧歯動物ではコルチコステロン）は、逆調節ホルモンであり、即ち、それらはインスリンの作用に対抗する（Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347）。それらは、糖新生に関与する肝酵素の発現を調節して、脂肪組織よりグリセロールを放出させること（脂肪分解の増加）とアミノ酸を筋肉より放出させること（タンパク合成の減少とタンパク分解の増加）によって基質供給を高める。グルココルチコイドは、前脂肪細胞の成熟脂肪細胞（トリグリセリドを保存することができる）への分化にも重要である（Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 3188-3196）。このことは、「ストレス」により誘発されるグルココルチコイドが、それ自体が２型糖尿病、高血圧、及び心臓血管系疾患の強い危険因子である中心肥満と関連している病態ではきわめて重要になり得る（Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85）。
グルココルチコイド活性がコルチゾールの分泌によってだけでなく、組織レベルでは、１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、１１βＨＳＤ１（コルチゾンを活性化する）及び１１βＨＳＤ２（コルチゾールを不活性化する）による、活性コルチゾールと不活性コルチゾンの細胞内の相互変換によっても制御されていることは、今や定説である（Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453）。この機序がヒトにおいて重要であり得ることは、カルベノキソロン（１１βＨＳＤ１及び２をともに阻害する抗潰瘍薬）処置を使用して、初めて示された。これは、インスリン感受性の増加をもたらして（Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159）、１１βＨＳＤ１が活性グルココルチコイドの組織レベルを減少させることによってインスリンの効果を調節している可能性があることを示している（Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159）。
臨床的に言えば、クッシング症候群は、コルチゾール過剰に関連していて、そのことがグルコース不耐性、中心肥満（この貯留槽における前脂肪細胞分化の刺激により引き起こされる）、脂質異常症、及び高血圧症に関連する。クッシング症候群は、代謝症候群との明瞭な類似点をいくつか示す。代謝症候群は、一般的には、過剰の循環コルチゾールレベルに関連していないが（Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114）、組織内部の異常に高い１１βＨＳＤ１活性があれば、同じ効果を及ぼすと予測されている。肥満男性では、痩身対照と同等又はより低い血漿コルチゾールレベルを有するにもかかわらず、皮下脂肪中の１１βＨＳＤ１活性は、きわめて高まっていることが示された（Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421）。さらに、代謝症候群に関連した中心脂肪は、皮下脂肪よりずっと高いレベルの１１βＨＳＤ１活性を発現する（Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349, 1210-1213）。このように、グルココルチコイド、１１βＨＳＤ１、及び代謝症候群の間には、ある連関があるらしい。
１１βＨＳＤ１ノックアウトマウスは、絶食に応答して、糖新生酵素の減弱したグルココルチコイド誘発性の活性化を示し、ストレス又は肥満に応答して、より低い血糖値を示し（Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94, 14924-14929）、２型糖尿病患者において血糖と肝臓の糖産出を下げることにおける１１βＨＳＤ１の阻害の有用性を示唆している。さらに、これらのマウスは、抗アテローム形成性のリポタンパクプロフィールを発現し、低いトリグリセリド、増加したＨＤＬコレステロール、及び増加したアポリポタンパク質Ａ１のレベルを有する（Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300）。この表現型は、脂肪異化作用の酵素とＰＰＡＲαの肝での発現の増加による。やはりこのことも、代謝症候群の脂質異常症の処置における１１βＨＳＤ１の阻害の有用性を示唆する。
代謝症候群と１１βＨＳＤ１の間の連関についての最も確実な実証は、１１βＨＳＤ１を過剰発現するトランスジェニックマウスに関する最近の研究に由来する（Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 2166-2170）。脂肪組織特異的なプロモーターの制御下で発現されるとき、１１βＨＳＤ１トランスジェニックマウスは、高い脂肪レベルのコルチコステロン、中心肥満、インスリン抵抗性の糖尿病、高脂血症、及び過食症を有する。最も重要には、これらのマウスの脂肪における１１βＨＳＤ１活性の増加レベルは、肥満被検者に見られるものに類似している。肝臓の１１βＨＳＤ１活性と血漿コルチコステロンレベルは正常であったが、コルチコステロンの肝門脈レベルは３倍増加していて、このことが肝臓における代謝効果の原因であると考えられている。
まとめると、単に脂肪中の１１βＨＳＤ１だけを肥満男性に類似したレベルで過剰発現させることによって、マウスにおいて完全な代謝症候群を模倣し得ることが、今や明らかである。
１１βＨＳＤ１の組織分布は広汎であり、グルココルチコイド受容体のそれと重なっている。従って、１１βＨＳＤ１の阻害は、いくつかの生理学的／病理学的な役割におけるグルココルチコイドの効果に潜在的に対抗する可能性がある。１１βＨＳＤ１はヒト骨格筋に存在して、タンパク代謝回転とグルコース代謝に対するインスリンの同化促進効果へグルココルチコイドが対抗することは、十分に報告されている（Whorwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308）。故に、骨格筋は、１１βＨＳＤ１に基づく療法にとって重要な標的になるに違いない。
グルココルチコイドはまた、インスリン分泌を減少させて、このことは、グルココルチコイド誘発性のインスリン抵抗性の効果を悪化させる可能性がある。膵島は、１１βＨＳＤ１を発現して、カルベノキソロンは、インスリン放出に対する１１−デヒドロコルチコステロンの効果を阻害することができる（Davani B et al. 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844）。このように、糖尿病の処置において、１１βＨＳＤ１阻害剤は、組織レベルでインスリン抵抗性に作用するだけでなく、インスリン分泌それ自体を増加させる可能性がある。
骨格の発達と骨の機能もグルココルチコイド作用によって調節されている。１１βＨＳＤ１は、人骨の破骨細胞及び造骨細胞に存在して、健常ボランティアのカルベノキソロンでの処置は、骨形成マーカーの無変化とともに骨再吸収マーカーの減少を示した（Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381）。１１βＨＳＤ１活性の骨における阻害は、骨粗鬆症の処置において保護的な機序として使用される可能性がある。
グルココルチコイドは、緑内障のような眼の疾患に関与している場合もある。１１βＨＳＤ１は、ヒトの眼内圧に影響を及ぼすことが示されているので、１１βＨＳＤ１の阻害は、緑内障に関連した眼内圧の増加を軽減すると期待してよい（Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042）。
齧歯動物とヒトの両方で、１１βＨＳＤ１と代謝症候群の間には確実な連関があるように見える。証拠は、２型の肥満糖尿病患者において１１βＨＳＤ１を特異的に阻害する薬物が肝臓の糖新生を抑えることによって血糖を下げ、中心肥満を抑え、アテローム形成性リポタンパク表現型を改善し、血圧を下げて、インスリン抵抗性を抑えることを示唆する。筋肉におけるインスリン効果が高められて、膵島のβ細胞からのインスリン分泌が増加する可能性もある。
現行では、代謝症候群について認められている２つの主要な定義がある。
１）代謝症候群の成人処置パネル（Adult Treatment Panel：ATP III 2001 JMA）定義は、患者が以下の症状の３以上を有するならばそれが存在することを示すものである：
男性では少なくとも４０インチ（１０２ｃｍ）、女性では少なくとも３５インチ（８８ｃｍ）のウェスト測定；
少なくとも１５０ｍｇ／ｄｌ（１．６９ミリモル／ｌ）の血清トリグリセリドレベル；
男性では４０ｍｇ／ｄｌ（１．０４ミリモル／ｌ）未満、女性では５０ｍｇ／ｄｌ（１．２９ミリモル／ｌ）未満のＨＤＬコレステロールレベル；
少なくとも１３５／８０ｍｍＨｇの血圧；及び／又は少なくとも１１０ｍｇ／ｄｌ（６．１ミリモル／ｌ）の血糖（血清グルコース）。
２）ＷＨＯ専門家会議は以下の定義を推奨しているが、これは因果関係を含意するものではなく、今後改善すべき作業定義として提案されている：
患者は、以下の状態の少なくとも１つを有する：糖不耐性、糖耐性不全（ＩＧＴ）又は糖尿病、及び／又はインスリン抵抗性；同時に、以下の２以上を伴う：
動脈圧上昇；
血漿トリグリセリド上昇；
中心肥満；
微小アルブミン尿症。
我々は、本発明において定義される化合物、又はその医薬的に許容される塩が有効な１１βＨＳＤ１阻害剤であり、それ故に代謝症候群に関連した病態の処置に有益であることを見出した。
従って、式（１）：
Figure 2011518216
［式中：
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又は単結合であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）Ｎ−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５’’’）−、Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５’’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ５は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして
Ｒ５’、Ｒ５’’、及びＲ５’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ５’とＲ５’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される；又は
Ｒ１とＲ８は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ９より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−｛ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の環原子を含有してもよくて、利用可能な炭素原子上で、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル，Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい｝より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、２又は３である）、Ｒ１３ＣＯＮ（Ｒ１３’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）Ｎ−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１３’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１３’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３’’’）−、Ｒ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３’’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１３は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１３’、Ｒ１３’’、及びＲ１３’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１３’とＲ１３’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１４’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択される；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１６ＣＯ−、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１６ＣＯＮ（Ｒ１６’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）Ｎ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ１６’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＳＯ２−、Ｒ１６ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６’’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６’’’）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は一部飽和の５若しくは６員環へ縮合してもよくて、得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、及びＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０、１及び２より独立して選択される）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６’、Ｒ１６’’、及びＲ１６’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、１１βＨＳＤ１阻害効果を産生するための医薬品としての使用に提供する。
別の側面において、本発明は、糖尿病を処置するための医薬品として使用の、上記に定義される式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の側面において、本発明は、肥満を処置するための医薬品として使用の、上記に定義される式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の側面において、本発明は、
Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又は単結合であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）Ｎ−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５’’’）−、Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５’’）−、（Ｒ５’）（Ｒ’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ５は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして
Ｒ５’、Ｒ５’’、及びＲ５’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ５’とＲ５’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される；又は
Ｒ１とＲ８は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ９より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ６より独立して選択される１又は（複数の）置換基によって置換されていてもよいアダマンチルより選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、２又は３である）、Ｒ１３ＣＯＮ（Ｒ１３’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）Ｎ−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１３’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１３’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３’’’）−、Ｒ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３’’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１３は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１３’、Ｒ１３’’、及びＲ１３’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１３’とＲ１３’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１４’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択される；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１６ＣＯ−、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１６ＣＯＮ（Ｒ１６’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）Ｎ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ１６’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＳＯ２−、Ｒ１６ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６’’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６’’’）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は一部飽和の５若しくは６員環へ縮合してもよくて、得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、及びＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０、１及び２より独立して選択される）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６’、Ｒ１６’’、及びＲ１６’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ１−４アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の残基へ適用されるので、「アリールＣ１−４アルキル」には、１−アリールプロピル、２−アリールエチル、及び３−アリールブチルが含まれよう。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
任意選択の置換基が「１以上の」基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。
４〜７員の飽和環（例えば、Ｒ５’及びＲ５’’とそれらが付く窒素原子の間で形成される）は、その窒素原子を唯一の環原子として含有する単環系の環である。
「ヘテロアリール」は、他に特定されなければ、その少なくとも１、２又は３の環原子が窒素、イオウ、又は酸素より独立して選択される５若しくは６の原子を含有して、他に特定されなければ、炭素連結していてよい、完全不飽和の単環系の環である。環窒素原子は、酸化されて対応するＮ−オキシドを形成していてもよい。用語「ヘテロアリール」の例と好適な意義は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリジルである。特に「ヘテロアリール」は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、又はピラゾリルを意味する。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１〜３の環ヘテロ原子を有する４〜７員の飽和単環系の環である。環のイオウは、ＳＯ又はＳＯ２へ酸化されていてもよい。
「アリール」は、芳香族の炭素環式環、即ち、フェニル又はナフチルである。
Ｃ３−７シクロアルキル環は、３〜７の環原子を含有する飽和炭素環である。
Ｃ６−１２ポリシクロアルキル環は、少なくとも２つの環が一緒に縮合している（縮合又は架橋されている）か、又は２つの環が１つの環原子を共有している（スピロ）環系である。ポリシクロアルキル環の例は、アダマンチルである。
「窒素、酸素及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい飽和の単環系、二環系、又は架橋の環系」は、他に特定されなければ、４〜１４の環原子を含有する。特に、単環は、４〜７の環原子を含有し、二環系の環は、６〜１４の環原子を含有して、架橋の環系は、６〜１４の環原子を含有する。単環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。二環系の環の例には、デカリンと２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデンが含まれる。
架橋の環系は、２以上の構成環に共通した２以上の結合がある環系である。架橋の環系の例には、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、１及び２−アダマンチルが含まれる。
「飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系の環」は、他に特定されなければ、４〜７員の炭素環である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、及びフェニルが含まれる。
「Ｃ１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」の例には、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び２−プロポキシエチルが含まれる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎ又はｐ又はｑ又はｒ（ここでｎ又はｐ又はｑ又はｒは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、メシルメチル、及びエチルスルホニルメチルが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイル」の例には、プロピオニルとアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノとエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルとエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルとメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル」の例には、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが含まれる。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル」の例には、２−シクロプロピルエテニル、２−シクロペンチルエテニル、及び２−シクロヘキシルエテニルが含まれる。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル」の例には、２−シクロプロピルエチニル、２−シクロペンチルエチニル、及び２−シクロヘキシルエチニルが含まれる。
「Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−」の例には、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが含まれる。Ｃ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−の例には、ノルボルニルビシクロ［２．２．２］オクタン（ＣＨ２）ｍ−、ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＣＨ２）ｍ−、及び１及び２−アダマンチル（ＣＨ２）ｍ−が含まれる。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
式（１）の化合物の中には、キラル中心及び／又は幾何異性中心を有するもの（Ｅ及びＺ−異性体）があり得て、本発明には、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有するすべてのそのような光学、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が含まれると理解されたい。
本発明は、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有する式（１）の化合物のどのすべての互変異性型にも関する。
また、式（１）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在し得ると理解されたい。本発明には、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有する、すべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
別の側面において、
Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又は単結合であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）Ｎ−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５’’’）−、Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５’’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ５は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして
Ｒ５’、Ｒ５’’、及びＲ５’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ５’とＲ５’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される；又は
Ｒ１とＲ８は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ９より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−｛ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の環原子を含有してもよくて、利用可能な炭素原子上で、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル，Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい｝より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、２又は３である）、Ｒ１３ＣＯＮ（Ｒ１３’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）Ｎ−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１３’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１３’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３’’’）−、Ｒ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３’’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１３は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１３’、Ｒ１３’’、及びＲ１３’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１３’とＲ１３’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１４’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択される；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１６ＣＯ−、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１６ＣＯＮ（Ｒ１６’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）Ｎ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ１６’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＳＯ２−、Ｒ１６ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６’’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６’’’）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は一部飽和の５若しくは６員環へ縮合してもよくて、得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、及びＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０、１及び２より独立して選択される）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６’、Ｒ１６’’、及びＲ１６’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される］、式（１）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する；
但し：
ｉ）−ＱＲ１がＮ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノであるとき、−ＮＲ２Ｒ３は、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノではない；そして
ｉｉ）−ＱＲ１が、２−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、又は３−メチルフェニルであるとき、Ｒ４は、モルホリノ、ピロリジノ、４−メチルピペリジノ、シクロヘキシルメチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、又はシクロプロピルメチルアミノではない；そして、以下が除外される：
２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−（１−ピロリジニル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−４−メチル−２−（１−ピペリジニル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−メチル−２−（４−モルホリニル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−４−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−［［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−エチル−４−メチル−Ｎ−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−エチル−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−（メチルチオ）−４−プロピル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−４−エチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−２−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−４−メチル−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−メチル−２−（４−モルホリニル）−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルチオ）−４−プロピル−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−ベンゾオキサゾリルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，４−ジメチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−エチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−４−メチル−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−（シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
（３α，３αβ，５α，６β，６αβ）２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−Ｎ−（オクタヒドロ−１−メチル−３，５−メタノシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−イル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−４−メトキシ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−４−メトキシ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−エトキシ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−２−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
（３α，３αβ，５α，６β，６αβ）−４−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（オクタヒドロ−１−メチル−３，５−メタノシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−イル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−４−メトキシ−２−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−２−メチル−４−（１−メチルエトキシ）−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−３−ピロリジニル）−４−メトキシ−５−ピリミジンカルボキサミド；
エクソ−２−アミノ−Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−４−メトキシ−５−ピリミジンカルボキサミド；
（Ｓ）−４−エトキシ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−２−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−４−メトキシ−２−プロピル−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−４−メトキシ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１−プロピル−２−ピロリジニル）メチル］−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（１−ブチル−２−ピロリジニル）メチル］−４−メトキシ−２−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−エトキシ−２−エチル−Ｎ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−エトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−４−メトキシ−２−（１−メチルエチル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−エトキシ−２−エチル−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）−４−エトキシ−２−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）−４−プロポキシ−２−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）−４−イソプロポキシ−２−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）−４−エトキシ−２−アミノ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）−４−プロポキシ−２−アミノ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）−４−イソプロポキシ−２−アミノ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチルアミノ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシル）−４−メチル−２−ピペラジン−１−イル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロオクチル−２，４−ジメチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−２，４−ジメチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジメチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−２，４−ジメチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２，４−ジメチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−２−（１−ピロリジニル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−４−メチル−２−（４−メチル−１−ピロリジニル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−４−メチル−２−（１−ピロリジニル）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−［［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−２−（メチルチオ）−４−フェニル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−２−（メチルチオ）−４−プロピル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−（メチルチオ）−４−フェニル−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−４−メチル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘプチル−２−［［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−５−ピリミジンカルボキサミド；及び
Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルチオ）−４−フェニル−５−ピリミジンカルボキサミド。
別の側面において、
Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又は単結合であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）Ｎ−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５’’’）−、Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５’’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ５は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして
Ｒ５’、Ｒ５’’、及びＲ５’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ５’とＲ５’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される（但し、Ｑが単結合であるとき、Ｒ１は、メチルではない）；又は
Ｒ１とＲ８は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ９より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−｛ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル，Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい｝より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、Ｒ１０、−ＯＲ１０、及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、２又は３である）、Ｒ１３ＣＯＮ（Ｒ１３’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）Ｎ−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１３’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１３’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３’’’）−、Ｒ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３’’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１３は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１３’、Ｒ１３’’、及びＲ１３’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１３’とＲ１３’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１４’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択される；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１６ＣＯ−、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１６ＣＯＮ（Ｒ１６’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）Ｎ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ１６’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＳＯ２−、Ｒ１６ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６’’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６’’’）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は一部飽和の５若しくは６員環へ縮合してもよくて、得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、及びＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０、１及び２より独立して選択される）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６’、Ｒ１６’’、及びＲ１６’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される］、式（１）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する；
但し：
ｉ）−ＱＲ１がＮ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノであるとき、−ＮＲ２Ｒ３は、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノではない；そして
ｉｉ）−ＱＲ１が、２−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、又は３−メチルフェニルであるとき、Ｒ４は、モルホリノ、ピロリジノ、４−メチルピペリジノ、シクロヘキシルメチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、又はシクロプロピルメチルアミノではない。
別の側面において、
Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又は単結合であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）Ｎ−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５’’’）−、Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５’’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ５は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして
Ｒ５’、Ｒ５’’、及びＲ５’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ５’とＲ５’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される（但し、Ｑが単結合であるとき、Ｒ１は、メチルではない）；又は
Ｒ１とＲ８は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ９より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−｛ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル，Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい｝より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、Ｒ１０、−ＯＲ１０、及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、２又は３である）、Ｒ１３ＣＯＮ（Ｒ１３’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）Ｎ−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１３’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１３’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３’’’）−、Ｒ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３’’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１３は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１３’、Ｒ１３’’、及びＲ１３’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１３’とＲ１３’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１４’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択される；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１６ＣＯ−、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１６ＣＯＮ（Ｒ１６’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）Ｎ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ１６’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＳＯ２−、Ｒ１６ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６’’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６’’’）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は一部飽和の５若しくは６員環へ縮合してもよくて、得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、及びＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０、１及び２より独立して選択される）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６’、Ｒ１６’’、及びＲ１６’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される］、式（１）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、式（１）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルに関する。in vivo 加水分解可能エステルは、動物の体内で分解されて元のカルボン酸を産生するエステルである。
本発明の１つの態様において、式（１）の化合物を提供する。別の態様において、式（１）の化合物の医薬的に許容される塩を提供する。
Ｑの定義
ａ）１つの側面において、本発明は、ＱがＯである、上記に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
ｂ）別の側面において、Ｑは、Ｓである。
ｃ）別の側面において、Ｑは、単結合である。
ｄ）別の側面において、Ｑは、Ｎ（Ｒ８）である。
Ｒ １ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
ｂ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
ｃ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルである。
ｄ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ３−４シクロアルキルＣ１−２アルキルである。
ｅ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
ｆ）別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。
ｇ）なお別の側面において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及び、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される。
ｈ）なお別の側面において、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される。
ｉ）なお別の側面において、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロシクリルより選択される。
Ｒ ８ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ８は、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチルより選択される。
ｂ）別の側面において、Ｒ８は、水素、Ｃ１−３アルキル、プロピル、及びプロピルメチルより選択される。
ｃ）別の側面において、Ｒ８は、水素及びメチルより選択される。
ｄ）なお別の側面において、Ｒ８は、水素である。
一緒のＲ １ 及びＲ ８ の定義
ａ）別の側面において、Ｒ１とＲ８は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又はアリールの単環式環へ縮合してもよい、飽和した５若しくは６員の単環系、６〜１２員の二環系、又は６〜１２員の架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ９より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい。
ｂ）別の側面において、Ｒ１とＲ８は、それらが付く窒素原子と一緒に、利用可能な炭素原子上で、Ｒ９より独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい、ピロリジン環を形成する。
Ｒ ２ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。
ｂ）別の側面において、Ｒ２は、Ｃ５−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−及びＣ８−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで該環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。
ｃ）別の側面において、Ｒ２は、Ｃ５−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１０トリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで該シクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。
ｄ）なお別の側面において、Ｒ２は、Ｃ５−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−、及びアダマンチル（ここで該シクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。
ｅ）なお別の側面において、Ｒ２は、Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよいアダマンチルより選択される。
ｆ）なお別の側面において、Ｒ２は、ヒドロキシ及びフルオロより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよいアダマンチルより選択される。
ｇ）なお別の側面において、Ｒ２は、１つのヒドロキシ基によって置換されていてもよいアダマンチルより選択される。
ｈ）なお別の側面において、Ｒ２は、５−ヒドロキシ−２−アダマンチルである。
ｉ）なお別の側面において、Ｒ２は、（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンチル−２−イルである。
ｊ）なお別の側面において、Ｒ２は、アダマント−２−イルである。
ｋ）別の側面において、Ｒ２は、アダマント−１−イルである。
ｌ）なお別の側面において、Ｒ２は、シクロヘキシルである。
ｍの定義
ａ） １つの側面において、ｍは、０又は１である。
Ｒ ３ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。
ｂ）別の側面において、Ｒ３は、水素、メチル、又はエチルである。
ｃ）別の側面において、Ｒ３は、水素である。
ｄ）別の側面において、Ｒ３は、メチルである。
ｅ）別の側面において、Ｒ３は、エチルである。
ｆ）別の側面において、Ｒ３は、シクロプロピルである。
一緒のＲ ２ 及びＲ ３ の定義
ａ）別の側面において、Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又はアリールの単環式環へ縮合してもよい、飽和した５若しくは６員の単環系、６〜１２員の二環系、又は６〜１２員の架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい。
ｂ）別の側面において、Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒に、利用可能な炭素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい、ピロリジン環を形成する。
Ｒ ６ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１６ＣＯ−、及びＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−より独立して選択される。
ｂ）別の側面において、Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１６ＣＯ−、及びＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−より独立して選択され、ここでＲ１６は、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。
ｃ）別の側面において、Ｒ６は、Ｒ１６ＣＯＮ（Ｒ１６’）−、Ｒ１６ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６’’）−、及び（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６’’’）−より独立して選択される。
ｄ）別の側面において、Ｒ６は、Ｒ１６ＣＯＮ（Ｒ１６’）−、Ｒ１６ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６’’）−、及び（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６’’’）−より独立して選択され；Ｒ１６は、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；Ｒ１６’、Ｒ１６’’、及びＲ１６’’’は、水素と、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される。
ｅ）別の側面において、Ｒ６は、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）−及び（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）Ｎ−より独立して選択される。
ｆ）別の側面において、Ｒ６は、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）−及び（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）Ｎ−より独立して選択され；ここでＲ１６’とＲ１６’’は、水素と、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される。
ｇ）１つの側面において、Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、エタンスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジエチルアミノより独立して選択される。
ｈ）別の側面において、Ｒ６は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリミジルである。
ｉ）別の側面において、Ｒ６は、置換されていてもよいピリド−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリド−４−イルである。
Ｒ ７ の定義
ａ）別の側面において、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、及びＲ１６Ｏ−より独立して選択される。
ｂ）別の側面において、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、及びＲ１６Ｏ−より独立して選択される。
Ｒ ９ の定義
ａ）別の側面において、Ｒ９は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、及びＲ１６Ｏ−より独立して選択される。
ｂ）別の側面において、Ｒ９は、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、及びＲ１６Ｏ−より独立して選択される。
Ｒ １５ の定義
ａ）別の側面において、Ｒ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、及びＲ１６Ｏ−より独立して選択される。
ｂ）別の側面において、Ｒ１５は、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、及びＲ１６Ｏ−より独立して選択される。
Ｒ １６ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキルより独立して選択される。
Ｒ １６’ 、Ｒ １６’’ 、及びＲ １６’’’ の定義
１つの側面において、Ｒ１６’、Ｒ１６’’、及びＲ１６’’’は、水素及びＣ１−３アルキルより独立して選択される。
Ｒ ４ の定義
ａ）１つの側面において、本発明は、Ｒ４がＲ１０である、上記に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
ｂ）別の側面において、Ｒ４は、ＯＲ１０である。
ｃ）別の側面において、Ｒ４は、ＳＲ１０である。
ｄ）別の側面において、Ｒ４は、−ＮＲ１１Ｒ１２である。
ｅ）別の側面において、Ｒ４は、−ＮＨＲ１１である。
ｆ）別の側面において、Ｒ４は、水素である。
Ｒ １０ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、２又は３である）、Ｒ１３ＣＯＮ（Ｒ１３’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）Ｎ−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１３’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１３’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３’’’）−、Ｒ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３’’）−、及び（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＳＯ２−（ここでＲ１３は、Ｃ１−３アルキルであり、そして、Ｒ１３’、Ｒ１３’’、及びＲ１３’’’は、水素及びＣ１−３アルキルより独立して選択される）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される。
ｂ）別の側面において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、２又は３である）、及びＲ１３ＣＯＮ（Ｒ１３’）−（ここでＲ１３は、Ｃ１−３アルキルであり、そして、Ｒ１３’、Ｒ１３’’、及びＲ１３’’’は、水素及びＣ１−３アルキルより独立して選択される）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される。
ｃ）別の側面において、Ｒ１０は、Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、２又は３である）、及びＲ１３ＣＯＮ（Ｒ１３’）−（ここでＲ１３は、Ｃ１−３アルキルであり、そして、Ｒ１３’、Ｒ１３’’、及びＲ１３’’’は、水素及びＣ１−３アルキルより独立して選択される）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される。
Ｒ １１ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、及びＣ３−７シクロアルキル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１４’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、及び（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、又はシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される。
ｂ）別の側面において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、及びＣ３−７シクロアルキル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、及び（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−（ここでＲ１４は、Ｃ１−３アルキルであり；そして、Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される。
ｃ）別の側面において、Ｒ１１は、Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、及び（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−（ここでＲ１４は、Ｃ１−３アルキルであり；そして、Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される。
ｄ）別の側面において、Ｒ１１は、Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよい］より選択される。
ｅ）別の側面において、Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい。
ｆ）別の側面において、Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成する。
ｇ）別の側面において、Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、Ｒ１５より独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成する。
ｈ）別の側面において、Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１６ＣＯ−、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１６ＣＯＮ（Ｒ１６’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）Ｎ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ１６’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＳＯ２−、Ｒ１６ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６’’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６’’’）−（ここでＲ１６は、水素及びＣ１−３アルキルより選択される）より独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成する。
Ｒ １２ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチルより選択される。
ｂ）別の側面において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル、プロピル、及びプロピルメチルより選択される。
ｃ）別の側面において、Ｒ１２は、水素及びメチルより選択される。
ｄ）なお別の側面において、Ｒ１２は、水素である。
１つの側面において、Ｒ１は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ１は、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ１は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ１は、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２は、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２は、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ３は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ３は、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ３は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ３は、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２とＲ３によって一緒に形成される基は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２とＲ３によって一緒に形成される基は、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２とＲ３によって一緒に形成される基は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ２とＲ３によって一緒に形成される基は、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ６とＲ７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ６とＲ７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ６とＲ７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ６とＲ７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、３の置換基によって置換されていてもよい。
可変基の特別な意義は、以下の通りである。このような意義は、式（１）の化合物について、上記又は下記に明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
上記に記載した定義の組合せを使用して、本発明の化合物の特別な群を表Ａに開示する。例えば、この表においてＲ２が先頭にあるカラム中の「ａ」は、Ｒ２について上記に示した定義（ａ）を意味して、「１」は、式（１）の化合物中の変数について、記載の最初に示した第一の定義を意味する。変数のＲ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１３’’、Ｒ１３’’’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１４’’、Ｒ１４’’’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１６’’、及びＲ１６’’’は、上記に定義される通りである。
表Ａ
Figure 2011518216
特別な化合物の群は：
Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又は単結合であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される；又は
Ｒ１とＲ８は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ９より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の環原子を含有してもよくて、利用可能な炭素原子上で、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル，Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、２又は３である）、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１４’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、及び（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択される；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１６ＣＯ−、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１６ＣＯＮ（Ｒ１６’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）Ｎ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ１６’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＳＯ２−、Ｒ１６ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６’’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６’’’）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は一部飽和の５若しくは６員環へ縮合してもよくて、得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、及びＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０、１及び２より独立して選択される）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６’、Ｒ１６’’、及びＲ１６’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩である［但し：−ＱＲ１がＮ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノであるとき、−ＮＲ２Ｒ３は、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノではない］。
別の化合物の群は：
Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又は単結合であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される；又は
Ｒ１とＲ８は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ９より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の環原子を含有してもよくて、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、及び（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択される；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、及びＲ１６ＣＯ−より独立して選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩である［但し：−ＱＲ１がＮ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノであるとき、−ＮＲ２Ｒ３は、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノではない］。
別の化合物の群は：
Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又は単結合であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される（但し、Ｑが単結合であるとき、Ｒ１は、メチルではない）；又は
Ｒ１とＲ８は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ９より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−（ここで該環は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ３は、水素より選択され；
Ｒ４は、水素、Ｒ１０、−ＯＲ１０、及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、及び（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択される；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、及びＲ１６ＣＯ−より独立して選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩である［但し：−ＱＲ１がＮ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノであるとき、−ＮＲ２Ｒ３は、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノではない］。
なお別の化合物の群は：
Ｑが、単結合であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ２は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいアダマンチルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｒ１０、−ＯＲ１０、及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、及び（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択される；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６とＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、及びＲ１６ＣＯ−より独立して選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
なお別の化合物の群は：
Ｑが、単結合であり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ２は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいアダマンチルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｒ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、及び（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１２は、水素及びＣ１−３アルキルより選択される；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６とＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、及びＲ１６ＣＯ−より独立して選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
なお別の化合物の群は：
Ｑが、単結合であり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ２は、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいアダマンチルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｒ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、及び（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；そして
Ｒ１２は、水素及びＣ１−３アルキルより選択される；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６とＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、及びＲ１６ＣＯ−より独立して選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
なお別の化合物の群は：
Ｑが、単結合であり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ２は、１のヒドロキシ基によって置換されていてもよいアダマンチルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、及び（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ１２は、水素である；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい、飽和した単環系の環系を形成し、ここで該環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ６とＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、及びＲ１６ＣＯ−より独立して選択され；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
別の側面において、本発明は、式（ＩＡ）：
Figure 2011518216
［式中、Ｒ２は、ヒドロキシによって置換されていてもよいアダマンチルであり、Ｒ１、Ｒ１１、及びＲ１２は、上記に定義される通りである］の化合物に関する。
別の側面において、本発明は、「実施例」とその医薬的に許容される塩のいずれも除外される、上記に定義される式１の化合物とその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の別の側面において、本発明の好適な化合物は、「実施例」又はその医薬的に許容される塩のあらゆる１以上である。
本発明の別の側面において、本発明の好適な化合物は、以下のあらゆる１以上又はその医薬的に許容される塩である：
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−４−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−４−シクロプロピル−２−メチル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−４−シクロプロピル−２−モルホリノ−ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−４−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２，４−ビス（プロピルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
｛（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノ−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−メチルアミノ−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−４−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−４−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−４−プロポキシピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］４−シクロプロピル−２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２，４−ジモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロブチルアミノ）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロペンチルアミノ）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−２−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−２−（｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロブチルオキシ）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−イソプロポキシピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロペンチルオキシ）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（４−シクロプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
１−（４−（４−シクロプロピル−５−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（４−シクロプロピル−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アゼチジン−１−イル−４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］４−シクロブチル−２−（シクロブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−２−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−２−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−イソプロポキシピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−２−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロパン−２−イルオキシピリミジン−５−カルボキサミド；
２−シクロブチルオキシ−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−シクロペンチルオキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（３−オキソ−４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イル）−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−ジメチルアミノ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキサン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−（｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−２−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロパン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（１−アミノシクロプロピル）−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（アミノメチル）−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルアミノ）−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−シクロブチルオキシ−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（オキソラン−２−イル）−２−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノ−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（オキソラン−２−イル）−２−プロパン−２−イルオキシピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノ−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］−２−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキサン−４−イルアミノ）−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］−２−プロパン−２−イルオキシピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノ−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］−２−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］−２−プロパン−２−イルオキシピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（１−メチルシクロプロピル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（１−メチルシクロプロピル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）プロプ−２−エンアミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−イソブチル−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２，４−ビス（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２，４−ビス（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２，４−ビス（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−プロパン−２−イルオキシピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロブチルオキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−エトキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルアミノ）−４−エトキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−エトキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロブチルアミノ）−４−エトキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロブチルオキシ）−４−エトキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−シクロプロピル−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；及び
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド。
本発明の別の側面は、式１の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し、該方法［ここで可変基は、他に特定されなければ、式１に定義される通りである］は、以下の方法のどの１つも含む；
ａ）Ｑが炭素原子へ連結した単結合であるときに適した方法：
Figure 2011518216
スキーム１
この方法に従って、式２のβ−ケトエステルを式３｛ここでＸは、ジアルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）又は低級アルコキシ（例、エトキシ）を表す｝の化合物へ変換する。次いで、式３の化合物を式４の適正に置換されたアミジン又はグアニジンで処理する。次いで、式５の化合物中のエステル保護基を切断して、得られるカルボン酸を式：ＮＨＲ２Ｒ３のアミンとカップリングさせて、式１の所望の化合物を得る。
式２の化合物の式３（Ｘは、ジアルキルアミノである）のエナミンへの変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の文献に記載されている；Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3743; Synthesis, 1983, 566; Synthesis, 1990, 70。Ｘ＝ジメチルアミノであるとき、この反応は、典型的には、式２の化合物を、不活性溶媒、典型的には１，４−ジオキサン又はトルエンにおいて、５０〜１００℃の間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することを伴う。
式２の化合物の式３（Ｘは、アルコキシである）のエノールエーテルへの変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の文献に記載されている；Liebigs Ann. Chem., 1897, 297, 1; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1979, 464; J. Med. Chem., 2000, 43, 3995; Tetrahedron,2002, 58, 8581。Ｘがエトキシであるとき、この反応は、式２の化合物を、無水酢酸の存在下に還流で、トリエチルオルトホルメートで処理することを伴う。
式３の化合物の式５のピリミジンへの変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の文献に記載されている；Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 4898; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 567; US 2005096353。式３の化合物を、適正な塩基（例、ナトリウムエトキシド）入りの不活性溶媒（例、メタノール、エタノール）において、５０〜１００℃に及ぶ温度で、好ましくは還流で、式４の適正なアミジン又はグアニジンで処理する。
式５の化合物の式１のピリミジンへの変換の方法は、当該技術分野でよく知られている。式５の化合物の対応するカルボン酸への切断は、使用するエステル基の性質に依存するものであり、多くの手順が以下の参考文献に概説されている；T.W. Green「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）。例えば、Ｒｅが低級アルコキシ（例、メチル又はエチル）を表す場合、この反応は、好適な溶媒（例、メタノール、ＴＨＦ、水）において、０〜５０℃に及ぶ温度で、しかし好ましくは周囲温度で、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウム）のような好適な塩基での加水分解によって行うことができる。Ｒｅが酸分解性エステル（例、ｔ−ブチル）である場合、この反応は、好適な溶媒（例、ジクロロメタン）において、０℃〜周囲温度に及ぶ温度で、しかし好ましくは周囲温度で、無機酸（例、塩酸）又は有機酸（例、トリフルオロ酢酸）での処理によって行ってよい。Ｒｅが水素化に不安定なエステル（例、ベンジル）である場合、この反応は、不活性溶媒（例、エタノール、メタノール、トルエン）の存在下に、典型的には室温と好適な気圧（典型的には、大気圧）で、好適な触媒（例、パラジウム担持カーボン）とともに行ってよい。カルボン酸からアミドの生成は、当該技術分野でよく知られた方法である。典型的な方法には、限定されないが、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒における、例えば０〜５０℃に及ぶ温度で、しかし好ましくは周囲温度での好適な試薬（例、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３）での処理によるハロゲン化アシルの生成が含まれる。あるいは、例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような好適な塩基の存在下であってもなくても、その酸の活性エステル誘導体への in situ 変換を好適なカップリング剤（又は薬剤の組合せ）の添加とともに利用して、例えば、ＨＡＴＵ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）のような活性エステルを生成してよい。典型的には、この反応は、０〜５０℃に及ぶ温度で、しかし好ましくは周囲温度で行う。
エステルのアミドへの直接的な変換は、当該技術分野で知られていて、諸例が以下の参考文献；J. Med. Chem., 2007, 50, 1675; Heterocycles, 2006, 67, 519 に記載されていて、典型的には、好適な添加剤（例、ＡｌＭｅ３）の存在下であってもなくても、この２つの成分の加熱を伴う。典型的には、不活性溶媒（例、トルエン、ベンゼン）において、慣用の加熱又はマイクロ波加熱により達成される上昇温度（例、５０〜１５０℃）で反応を行う。
ｂ）Ｑが炭素原子へ連結した単結合であるときに適した方法：
Figure 2011518216
スキーム２
この方法に従って、式６のメルドラム酸を式７の化合物へ変換する。次いで、式７の化合物を式：ＮＨＲ２Ｒ３のアミンで処理して、式８のβ−ケトアミドを生成する。次いで、式８のこの化合物を式９｛ここでＸは、ジアルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）又は低級アルコキシ（例、エトキシ）を表す｝の化合物へ変換する。次いで、式９の化合物を式４の適正に置換されたアミジン又はグアニジンで処理して、式１の所望の化合物を得る。
式６の化合物の式７の化合物への変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の参考文献に記載されている；J. Org. Chem., 2001, 26, 6756; J. Med. Chem., 1998, 41, 3186。メルドラム酸は、無水の不活性溶媒（例、ジクロロメタン）において、有機塩基（例、ピリジン、トリエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）の存在下に、０〜５０℃の間の温度、しかし好ましくは０℃〜周囲温度で式：Ｒ１ＱＣＯＣｌの塩化アシルで処理する。式７の化合物の式８の化合物への変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の参考文献に記載されている；Synthesis., 1992, 1213。式７の化合物は、不活性溶媒（例、トルエン）において、上昇温度で、好ましくは還流で、式：ＨＮＲ２Ｒ３のアミンの化学量論量で処理する。
式８の化合物の式９の化合物への変換の方法は、上記に記載した式２の化合物の式３の化合物への変換について先に概説したものに類似している。式９の化合物の式１の化合物への変換の方法は、式３の化合物の式５の化合物への変換について先に概説したものに類似している。
ｃ）Ｑが炭素原子へ連結した単結合であるときに適した方法：
Figure 2011518216
スキーム３
この方法に従って、式９の化合物を、メチルスルホニルホルマジン（methylsulfonylformadine）（１０）での処理によって式１１の化合物へ変換する。次いで、式１１の化合物を酸化して式１２のスルホキシドを得て、これを適正な求核試薬と反応させて、式１の所望の化合物を得る。
式９の化合物の式１１のピリミジンへの変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の特許文献に記載されている；WO2006050476。式９の化合物を、不活性溶媒（例、ＤＭＦ）において、適正な塩基（例、酢酸ナトリウム）とともに硫酸イソチオ尿素（１０）で処理し、５０〜１００℃の間の温度で、理想的には８０〜９０℃で加熱して、式１１のピリミジンを得る。
式１１のチオエーテルの式１２のスルホキシドへの変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の特許文献に記載されている；WO2006050476。式１１の化合物を、不活性溶媒（例、ジクロロメタン）において、−７８℃〜周囲温度に及ぶ温度で、好ましくは−１０℃〜周囲温度で、適正な酸化剤（例、ｍ−クロロ過安息香酸）で処理する。当業者には、このイオウを対応するスルホキシドへさらに酸化する潜在可能性も存在して、これらの化合物が後続の工程における求核置換へ向けたこの基の活性化にも適していることが理解されよう。
式１２の化合物の式１の化合物への変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の特許文献に記載されている；WO2006050476, Synth. Commun., 2007, 37, 2231; Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 5717。式１２の化合物を、不活性溶媒（例、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン）において、適正な求核試薬の求核性に依存した、周囲温度〜１００℃に及ぶ温度で、この試薬で処理する。
ｄ）Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又はヘテロ原子へ連結した単結合であるときに適した方法；
Figure 2011518216
スキーム４
この方法に従って、式１３のマロン酸エステルを式１４の化合物へ変換する。次いで、式１４の化合物を式４の適正に置換されたアミジン又はグアニジンで処理して、式１５のピリミドンを得る。次いで、このピリミドンを好適に反応性の分子種へ変換して求核試薬で処理して、式１６のピリミジンを得る。次いで、式１６の化合物中のエステル保護基（Ｒｅ）を切断し、得られるカルボン酸を式：ＮＨＲ２Ｒ３のアミンとカップリングさせて、式１の所望の化合物を得る。
式１３のマロン酸エステルの式１４［ここでＸは、ジアルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）又は低級アルコキシ（例、エトキシ）を表す］の化合物への変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の参考文献に記載されている；J. Org. Chem., 1995, 60, 1900;「Organic Synthesis（有機合成）」Ｊ．ウィリー・アンド・サンズ：ニューヨーク（1996）：Collect. Vol 3, p395; EP 413918; EP 411417; WO 2002034710。Ｘがエトキシであるとき、この反応は、典型的には、式１３の化合物を、無水酢酸の存在下に還流で、オルトギ酸トリエチルで処理することを伴う。
式１４の化合物の式１５の化合物への変換の方法は、上記に記載した式３の化合物の式５の化合物への変換について先に概説したものに類似している。
式１５の化合物の式１６のピリミジンへの変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の参考文献に記載されている；J. Med. Chem., 2007, 50, 591。式１５の化合物を、不活性溶媒（例、ＤＭＦ）において、又はそのまま、５０〜１９０℃の間の温度で、理想的には還流で加熱して、好適なハロゲン化系（例、ＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５又はＣｌ２Ｐ（＝Ｏ）ＯＰｈ）で処理してハロピリミジンを得て、次いでこれを適正な塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）の存在下に、不活性溶媒（例、ＤＭＦ、ブチロニトリル、ＤＭＦ）において、試薬の求核性に依存した周囲温度〜１００℃に及ぶ温度で、適正な求核試薬で置換して、式１６の化合物を得る。この求核試薬のアニオンは、好適な塩基（例、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド）での処理によって製造してもよい。
式１６の化合物の式１の化合物への変換の方法は、上記に記載した式５の化合物の式１の化合物への変換について先に概説したものに類似している。
ｅ）Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又はヘテロ原子へ連結した単結合であるときに適した方法；
Figure 2011518216
スキーム５
この方法に従って、式１７の酸塩化物を式：ＮＨＲ２Ｒ３のアミンとカップリングさせて、式１８のアミドへ変換する。次いで、式１９のアミドを式１９［式中、Ｘは、ジアルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）又は低級アルコキシ（例、エトキシ）を表す］の化合物へ変換する。次いで、式１９のアミドを式４の適正に置換されたアミジン又はグアニジンで処理して、式２０のピリミドンを得る。次いで、このピリミドンを好適に反応性の分子種へ変換して求核試薬で処理して、式１の所望の化合物を得る。
式１７の化合物の式１８のアミドへの変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の参考文献に記載されている；J. Org. Chem., 2007, 72, 7058; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1951。式１７の化合物を、好適な塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン）の存在下に、好適な溶媒（例、ジクロロメタン）において、０〜５０℃の温度で、典型的には０℃〜周囲温度で、式：ＮＨＲ２Ｒ３のアミンで処理する。
式１８の化合物の式１９の化合物への変換の方法は、上記に記載した式２の化合物の式３の化合物への変換について先に概説したものに類似している。
式１９の化合物の式２０の化合物への変換の方法は、上記に記載した式３の化合物の式５の化合物への変換について先に概説したものに類似している。
式２０の化合物の式１の化合物への変換の方法は、上記に記載した式１５の化合物の式１６の化合物への変換について先に概説したものに類似している。
ｆ）Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又はヘテロ原子へ連結した単結合であるときに適した方法；
Figure 2011518216
スキーム６
この方法に従って、式２１のピリミジンジオンエステルをハロゲン化して、式２２［式中、Ｘ’は、ハロである］のジハロ（又は同等）化合物を得る。この化合物を適正な求核試薬（Ｑ−Ｒ１）の化学量論量で処理して式２３の化合物を得てから、別の求核試薬（Ｒ４）と反応させて、式２４のピリミジンを得る。次いで、式２４の化合物中のエステル保護基（Ｒｅ）を切断して、得られるカルボン酸を式：ＮＨＲ２Ｒ３のアミンとカップリングさせて、式１の所望の化合物を得る。
式２１の化合物の式２２の化合物への変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の参考文献に記載されている；J. Med. Chem., 2007, 50, 591。式２１の化合物を、不活性溶媒（例、ＤＭＦ）において、又はそのまま、５０〜１９０℃の間の温度で、理想的には還流で加熱して、好適なハロゲン化系（例、ＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５又はＣｌ２Ｐ（＝Ｏ）ＯＰｈ）で処理してハロピリミジンを得る。式２２の化合物の式２３の化合物への変換の方法は当該技術分野でよく知られていて、諸例が以下の参考文献に記載されている；J. Med. Chem., 2007, 50, 591。式２２の化合物を適正な塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）の存在下に、不活性溶媒（例、ＤＭＦ、ブチロニトリル、ジクロロメタン）において、試薬の求核性に依存して、周囲温度〜１００℃に及ぶ温度で、適正な求核試薬で置換して、式２３の化合物を得る。この求核試薬のアニオンは、好適な塩基（例、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド）での処理によって製造してもよい。当業者には、この反応において位置異性体の混合物が生じる場合があること、そして所望の位置異性体を得るのに分離技術を必要とする場合があることが理解されよう。
式２３の化合物の式２４の化合物への変換の方法は、上記に記載した式２２の化合物の式２３の化合物への変換について先に概説したものに類似している。
式２４の化合物の式１の化合物への変換の方法は、上記に記載した式５の化合物の式１の化合物への変換について先に概説したものに類似している。
ｇ）Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又はヘテロ原子へ連結した単結合であるときに適した方法；
Figure 2011518216
スキーム７
この方法に従って、式２５のピリミジンジオン酸をハロゲン化して、式２６［式中、Ｘ’は、ハロである］のハロゲン化ジハロアシル（又は同等）化合物を得る。この化合物を式：ＮＨＲ２Ｒ３のアミンで処理して、式２７の化合物を得る。次いで、このジハロアミドを適正な求核試薬（Ｑ−Ｒ１）の化学量論量で処理して式２８の化合物を得てから、別の求核試薬（Ｒ４）と反応させて、式１の所望の化合物を得る。
式２５の化合物の式２６の化合物への変換の方法は、上記に記載した式２１の化合物の式２２の化合物への変換について先に概説したものに類似している。
式２６の化合物の式２７の化合物への変換の方法は、上記に記載した式１７の化合物の式１８の化合物への変換について先に概説したものに類似している。
式２７の化合物の式２８の化合物への変換と式２８の化合物の式１の化合物への変換の方法は、上記に記載した式２２の化合物の式２３の化合物への変換について先に概説したものに類似している。
著しい数のβ−ケトアミド及びβ−ケトエステルが Available Chemicals Directory に収載されるように市販されていて、さらなる数が化学文献に記載されてきた。β−ケトエステルの製造に適した方法の多くの一覧表が「Comprehensive Organic Transformations; A Guide to Functional Group Preparations（有機変換総説：官能基製造の手引き）」VCH Publishers 社（ニューヨーク州）、1989, 685, 694 及び 768頁に含まれている。「Advanced Organic Chemistry（先端有機化学）」第３版、Ｊ．ウィリー・アンド・サンズ社（ニューヨーク州）、1985, 437 及び 823頁には、追加の方法を見出すことができる。β−ケトエステルのβ−ケトアミドへの変換についてのサンプル法を式８の化合物の製造において上記に記載した。
多数の置換アミジン及びグアニジンが Available Chemicals Directory に収載されるように市販されていて、さらなる数が化学文献に記載されてきた。アミジン及びグアニジンの製造に適した方法の多くの一覧表が「Comprehensive Organic Functional Group Transformations（有機官能基変換総説）」; エルセヴィエ・パブリッシャーズ社、オックスフォード（1995）第5巻, 741頁、及び第6巻, 639頁に含まれている。「Advanced Organic Chemistry（先端有機化学）」第４版、Ｊ．ウィリー・アンド・サンズ社（ニューヨーク州）、1991, 769 及び 903頁には、追加の方法を見出すことができる。特許 WO1997045108 には、アミンのグアニジンへの変換についてのサンプル法が示されている。
本発明の化合物中の様々な置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基の酸化、及び置換基のアルキル化、例えば、典型的には強塩基（例、水素化ナトリウム又はリチウム若しくはカリウムヘキサメチルジシルアジド）と好適なアルキル化剤（例、ヨウ化メチル）を使用して行う二級アミドの一級アミドへの変換のようなアルキル化反応が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（例、三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（例、三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化；例えば、ニッケル触媒での処理による還元的脱硫化によるアルキルチオ基の除去が含まれる。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基を標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばヒドロキシルアミンでの、又はヒドラジンでの処理によって外してよい。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって外してよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル又はエチル基（例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外すことができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外すことができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって外すことができる）である。
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
従って、本発明の別の側面は、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供して、該方法（ここで可変基は、他に特定されなければ、式（１）に定義される通りである）は：
ｉ）式：
Figure 2011518216
の化合物又はその反応性誘導体を式：ＨＮＲ２Ｒ３のアミンと反応させる工程；
ｉｉ）式：
Figure 2011518216
［式中、Ｘは、ジアルキルアミノ又は低級アルコキシである］と
Figure 2011518216
の化合物を一緒に反応させる工程；
ｉｉｉ）Ｒ４が−ＳＲ１０であるときは、式：
Figure 2011518216
の化合物を適正な求核試薬と反応させて、−ＳＯＭｅを−Ｒ４へ変換する工程；
ｉｖ）式：
Figure 2011518216
の化合物の活性化誘導体を式：Ｑ−Ｒ１の求核試薬と反応させる工程；
ｖ）式：
Figure 2011518216
［式中、Ｘ’は、ハロである］の化合物を求核試薬：Ｒ４と反応させる工程；
そしてその後必要であるか又は望まれるならば、
ｉ）式（１）のある化合物を式（１）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
ｉｉｉ）エナンチオマーを分割する工程；
ｉｖ）その医薬的に許容される塩を生成する工程を含む。
上記に述べたように、本発明において定義した化合物は、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有する。これらの特性は、以下のアッセイを使用して評価してよい。
アッセイ
１１βＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性による、コルチゾンの活性ステロイド、コルチゾールへの変換は競合均一時間分割蛍光アッセイ（ＨＴＲＦ）（CisBio International, R&D, 管理及び欧州局（Administration and Europe Office）、In Vitro Technologies-ＨＴＲＦ（登録商標）／Bioassays BP 84175, 30204 Bagnols/Ceze Cedex, フランス、コルチゾールバルク、ＨＴＲＦキット：カタログ番号６２ＣＯＲＰＥＣ）を使用して測定することができる。
本明細書に記載の化合物の評価は、バキュロウイルス発現Ｎ末端６−Ｈｉｓタグ付き全長ヒト１１βＨＳＤ１酵素（＊１）を使用して行った。この酵素は、銅キレートカラムを使用して、界面活性剤により可溶化した細胞溶解液より精製した。１１βＨＳＤ１の阻害剤は、コルチゾンのコルチゾールへの変換を抑制して、それは、上記のアッセイにおいて、シグナルの増加により確認される。
試験すべき化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かして１０ｍＭとして、１％ ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液において、最終アッセイ濃度の１０倍までさらに希釈した。次いで、希釈した化合物を黒い３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ，ニューハンプシャー州ハドソン、アメリカ）へプレートした。
アッセイは、コルチゾン（シグマ、ドーセット州プール、イギリス、１６０ｎＭ）、グルコース−６−リン酸（Roche Diagnostics, １ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（シグマ、ドーセット州プール、１００μＭ）、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Roche Diagnostics, １２．５μｇ／ｍｌ）、ＥＤＴＡ（シグマ、ドーセット州プール、イギリス、１ｍＭ）、アッセイ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４，１００ｍＭ，ｐＨ７．５）、組換え１１βＨＳＤ１［適正な希釈を使用して、実施可能なアッセイ範囲を得る−好適な希釈の例は、ストック酵素の１０００倍希釈であり得る］＋試験化合物からなる全量２０μｌにおいて行った。アッセイプレートを３７℃で２５分間インキュベートして、その時間の後で、１０μｌの０．５ｍＭグリセルレチン酸＋包接コルチゾール（ＸＬ６６５又はＤ２）の添加により、この反応を止めた。次いで、１０μｌの抗コルチゾールクリプテート（Cryptate）を加えて、プレートを密封して、室温で６時間インキュベートした。６６５ｎｍと６２０ｎｍでの蛍光を測定して、Envision プレートリーダーを使用して６６５ｎｍ：６２０ｎｍ比を計算した。
次いで、上記のデータを使用して、各化合物についてのＩＣ５０値（Origin 7.5，Microcal ソフトウェア、マサチューセッツ州ノーサンプトン、アメリカ）及び／又は３０μＭの化合物の阻害（％）を計算した。
＊１ The Journal of Biological Chemistry, Vol. 26, No 25, pp 16653-16658。
本発明の化合物は、典型的には、３０μＭ未満、そして好ましくは５μＭ未満のＩＣ５０を示す。
例えば、以下の結果を入手した：
Figure 2011518216
以下の表は、３０μＭの化合物の試験濃度でのヒト１１−βＨＳＤの阻害（％）を表示する。
Figure 2011518216
Figure 2011518216
本発明のさらなる側面により、上記に定義したような、「実施例」の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。一般に、経口使用に適した形態の組成物が好ましい。
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順によって入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は保存剤を含有してよい。
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分が混合している硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分が混合している軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
一般に、水性懸濁液剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤は、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、香味剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）も含有してよい。
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁させることによって製剤化してよい。油性懸濁液剤は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤を含有してもよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してよい。
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記に言及したものにより例示されている。甘味剤、香味剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、及び保存剤を含有してよい。
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤も含有してよい。
本医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってもよく、これは、上記に言及した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってもよい。
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
製剤に関するさらなる情報については、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集委員長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．２章が読者の参考になる。
１以上の賦形剤と組み合わせて、単一の剤形を産生する有効成分の量は、必然的に、処置される宿主と特別な投与経路に依存して変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分を概して含有して、全組成物の約５〜約９８重量パーセントまで変動し得る、適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報については、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集委員長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．３章が読者の参考になる。
我々は、本発明に定義した化合物、又はその医薬的に許容される塩が有効な１１βＨＳＤ１阻害剤であり、それ故に代謝症候群に関連した病態の処置に有益であることを見出した。
用語「代謝症候群」を本明細書に使用する場合、これは、１）及び／又は２）に定義されるような代謝症候群、又はこの症候群の他のあらゆる認識された定義に関すると理解されたい。当該技術分野において使用する「代謝症候群」の同義語には、リーヴェン（Reaven）症候群、インスリン抵抗性症候群、又はシンドロームＸが含まれる。用語「代謝症候群」を本明細書において使用する場合、それは、リーヴェン症候群、インスリン抵抗性症候群、及びシンドロームＸも意味すると理解されたい。
本発明のさらなる側面により、上記に定義したような式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物の予防的又は治療的な処置の方法における使用に提供する。
従って、本発明のこの側面により、上記に定義したような式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
本発明の別の特徴により、上記に定義したような式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における１１βＨＳＤ１阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
１１βＨＳＤ１阻害効果の産生又はそれを産生することについて言及される場合、好適には、それは、代謝症候群の処置に関連する。あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の産生について言及される場合、それは、糖尿病、肥満、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、又は高血圧の処置に関連する。特に、１１βＨＳＤ１阻害効果の産生について言及される場合、それは、糖尿病及び肥満の処置に関連する。１つの側面において、２型糖尿病であり、別の側面において、肥満である。あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の産生について言及される場合、それは、緑内障、骨粗鬆症、結核、認知症、認知障害、又はうつ病の処置に関連する。
あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の産生について言及される場合、それは、個体の認知能力を改善すること（例えば、言語の流暢さ、言語記憶、又は論理記憶の改善による）のような認知障害の処置、又は軽度認知障害の処置に関連する。例えば、WO03/086410 とそこに含まれる参考文献、及び Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS) 2001, 98(8), 4717-4721 を参照のこと。
あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の産生について言及される場合、それは、動脈硬化症の処置、その発現を遅延させること、及び／又はそのリスクを抑制することに関連する。例えば、J. Experimental Medicine, 2005, 202(4), 517-527 を参照のこと。
あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の産生について言及される場合、それは、アルツハイマー病及び／又は神経変性障害の処置に関連する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、１１βＨＳＤ１阻害効果を産生するような処置を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれをするための方法を提供し、該方法は、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式（１）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における１１βＨＳＤ１の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
本明細書に記載する１１βＨＳＤ１の阻害は、単独療法として適用しても、本発明の主題に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療薬を伴ってもよい。そのような併用処置は、処置の個別成分の同時、連続、又は分離投与により達成してよい。同時処置は、単一の錠剤であっても、別々の錠剤であってもよい。例えば、１１βＨＳＤ１阻害剤、特に本発明のものと同時投与してもよい薬剤には、以下の主要な治療薬のカテゴリーを含めてよい：
１）インスリン及びインスリン類似体；
２）スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食後グルコース調節剤（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト（ＧＬＰ１アゴニスト）（例えば、エキセナチド、リラグルチド）、及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）が含まれる、インスリン分泌促進剤；
３）ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）が含まれる、インスリン増感剤；
４）肝臓の糖産出を抑制する薬剤（例えば、メトホルミン）；
５）グルコースの腸からの吸収を抑制するように設計された薬剤（例えば、アカルボース）；
６）長期化した高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
７）ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、グルコース６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼアクチベータ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グルタミン：フルクトース−６−ホスファターゼアミドトランスフェラーゼ阻害剤が含まれる、他の抗糖尿病剤；
８）抗肥満剤（例えば、シブトラミン及びオルリスタット）；
９）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例、スタチン、例えば、プラバスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート、例えば、ジェムフィブロジル）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；回腸胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、コレステロールエステル転移タンパク阻害剤、並びに、ニコチン酸及び類似体（ニアシンと徐放性製剤）のような、抗脂質異常症薬剤；
１０）βブロッカー（例、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例、ニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例、カンデサルタン）、αアンタゴニスト、及び利尿剤（例、フロセミド、ベンズチアジド）のような抗高血圧剤；
１１）抗血栓症、フィブリン溶解のアクチベータ、及び抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板剤（例、アスピリン、クロピドグレル）；抗凝固薬（ヘパリンと低分子量類似体、ヒルジン）、及びワルファリンのような、止血変調剤；
１２）非ステロイド性抗炎症薬（例、アスピリン）及びステロイド性抗炎症剤（例、コルチゾン）のような、抗炎症剤；並びに
１３）グルコースの腎臓による再吸収を妨げる薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）。
上記の他の医薬組成物、製造法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴においては、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの好ましい態様も適用される。
これから本発明を以下の実施例により例解するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度は、摂氏（℃）で示す；各種操作は、室温又は周囲温度（即ち、１８〜２５℃の範囲の温度）で、アルゴンのような不活性気体の雰囲気下に行った；
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレータを減圧（６００〜４０００Ｐａ；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣにより追跡して、反応時間は例示のためにのみ示す；
（ｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができるものではない；より多くの材料が必要とされるならば、製造を繰り返した；
（ｖｉ）示す場合、ＮＭＲデータ（１Ｈ）は、主要な診断プロトンへのδ値の形式であり、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に述べなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して（他に述べなければ）３００又は４００ＭＨｚで決定した；ピーク多重度をこのように示す；ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；酸素又は窒素へ付いたプロトンが非常に広いピークを生じる場合があるが、それについては報告しない；
（ｖｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで操作した；指定される場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により実施した；ｍ／ｚの数値を示す；一般に、元の質量を示すイオンだけを報告する；
（ｘ）実施例がエナンチオマーである化学名及び／又は構造によって示される場合、ある事例では、生成物が他のエナンチオマーの少量を含有する場合がある；
（ｘｉ）以下に、又は上記の方法セクションでは、以下の略語を使用する場合がある：
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
Ｈ２Ｏ 水
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ（ＥＤＡＣ） １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
Ｋ３ＰＯ４ リン酸カリウム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＰＳ ポリマー支持化
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル
Ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｂａ ジベンジリジンアセトン
ＰＳ−ＣＤＩ ポリマー支持化カルボニルジイミダゾール
実施例１
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸（中間体３，５００ｍｇ，２．０１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９８ｍｇ，２．２１ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６１ｍｇ，２．４１ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍＬ，７．０２ミリモル）の混合物へ（１ｓ，４ｒ）−４−アミノアダマント−１−オール（３３５ｍｇ，２．０１ミリモル）を窒素下に一分量で加えた。得られる懸濁液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水／氷（５０ｍＬ）で希釈して、得られる沈殿をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカ（４０ｇ）クロマトグラフィー（溶出勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１００％ １０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド（１１５ｍｇ，１４％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-0.98 (2H, m), 0.99-1.04 (2H, m), 1.32 (2H, d), 1.62 (4H, s), 1.71 (2H, s), 1.93 (2H, d), 1.99 (1H, s), 2.04 (2H, s), 2.41-2.46 (1H, m), 3.61 (4H, d), 3.67 (4H, t), 3.92 (1H, t), 4.37 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.23 (1H, t)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 399; HPLC tR = 1.64 分。
中間体１
２−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
Figure 2011518216
ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸エチル（５．００ｇ，３２．０１ミリモル）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．２６ｍＬ，３２．０１ミリモル）を一分量で加えて、窒素下に５分の時間にわたり１００℃へ温めた。得られる溶液をこの温度で４時間撹拌した。得られる混合物を蒸発乾固させて、残渣をトルエンと共沸させて粗製の２−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（６．７０ｇ，９９％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.72-0.76 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 1.18-1.24 (3H, m), 2.31 (1H, s), 2.72-2.91 (6H, m), 4.16 (2H, q), 7.52 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 212; HPLC tR= 1.38 分。
中間体２
４−シクロプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
モルホリン−４−カルボキシイミダミド塩酸塩（５．３０ｇ，３２．００ミリモル）及びナトリウムエトキシド（２．１８ｇ，３２．００ミリモル）のエタノール（７５ｍＬ）撹拌懸濁液へ２−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（中間体１，６．７６ｇ，３２ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を窒素下に５分の時間にわたり滴下した。得られる懸濁液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させて、水／氷（１５０ｍＬ）に再び溶かした。沈殿を濾過によって採取し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、４−シクロプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．１２ｇ，３５％）を橙色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.06 (2H, m), 1.07-1.12 (2H, m), 1.30 (3H, t), 3.11-3.17 (1H, m), 3.64 (4H, d), 3.74 (4H, d), 4.26 (2H, q), 8.71 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 278; HPLC tR = 2.43 分。
中間体３
４−シクロプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体２，２．００ｇ，７．２１ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化ナトリウムの溶液（９．０１ｍＬ，１８．０３ミリモル）を一分量で加えて、空気下に５分の時間にわたり１００℃へ温めた。得られる溶液をこの温度で４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、水（２０ｍＬ）に再び溶かして、２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過によって採取し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、４−シクロプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸（１．７０ｇ，９５％）をクリーム色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.05 (2H, m), 1.07-1.10 (2H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.62-3.67 (4H, m), 3.73 (4H, t), 8.71 (1H, s), 12.76 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 250; HPLC tR= 1.64 分。
以下の実施例は、中間体１と適正なアミジン又はグアニジン出発材料を使用して、実施例１に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
以下の中間体を使用して、下記に記載のように製造した。
中間体４
２−メチル−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチルより、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.17 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.96-3.02 (1H, m), 3.88 (3H, s), 8.88 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 193; HPLC tR = 1.79 分。
中間体５
２−メチル−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
２−メチル−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸メチル（中間体４）より、中間体３に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.15 (4H, m), 2.54 (3H, s), 3.08-3.14 (1H, m), 8.87 (1H, s), 13.49 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 179; HPLC tR = 1.07 分。
中間体６
４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチルより、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.20 (2H, m), 1.29-1.34 (2H, m), 3.12 (1H, 七重項), 3.97 (3H, s), 9.02 (2H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 179; HPLC tR = 1.46 分。
中間体７
４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸メチル（中間体６）より、中間体３に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.49 (4H, 五重項), 3.09 (1H, 五重項), 8.96 (1H, s), 9.05 (1H, s), 13.10-14.12 (1H, m)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 165; HPLC tR = 0.93 分。
実施例４
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸（中間体１０，２６５ｍｇ，１．００ミリモル）、（１ｓ，４ｒ）−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（２０３ｍｇ，１．００ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５１８ｍＬ，３．００ミリモル）へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（４５６ｍｇ，１．２０ミリモル）を窒素下に２０℃で、一分量で加えた。得られる懸濁液を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（４ｘ２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド（２９６ｍｇ，７２％）を白い固形物として得た。
1H NMR (300.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.35 (11H, m), 1.61-1.74 (6H, m), 1.89-2.02 (5H, m), 3.64-3.74 (8H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 4.39 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.18 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 415; HPLC tR= 1.94 分。
中間体８
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル
Figure 2011518216
ジオキサン（４０ｍＬ）中のピバロイル酢酸エチル（５．２１ｍＬ，２９．０３ミリモル）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．８６ｍＬ，２９．０３ミリモル）を窒素下に加えた。得られる溶液を１００℃で９時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて粗生成物を黄色いオイルとして得て、これをさらに精製せずに以下の工程に使用した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.24 (9H, s), 1.26-1.30 (3H, m), 2.89 (6H, s), 4.18 (2H, q), 7.36 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 228; HPLC tR= 1.95 分。
中間体９
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
ナトリウムメトキシド（１９．９７ｍｌ，９．９９ミリモル）へモルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（２．０９８ｇ，９．９９ミリモル）を加えた。次いで、２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル（中間体８，２．２７ｇ，９．９９ミリモル）を加えて、得られる混合物を窒素下に７０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．３１０ｇ，４５％）を無色のオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t), 1.32 (9H, s), 3.64-3.67 (4H, m), 3.75-3.79 (4H, m), 4.25 (2H, q), 8.48 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 294; HPLC tR = 2.77 分。
中間体１０
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体９，１．３１ｇ，４．４７ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化ナトリウムの溶液（１１．１６ｍＬ，２２．３３ミリモル）を２０℃で加えた。得られる混合物を１００℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して水（１００ｍＬ）で希釈して、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、所望の生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (9H, s), 3.64-3.66 (4H, m), 3.74-3.79 (4H, m), 8.51 (1H, s), 12.86 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 266; HPLC tR = 1.91 分。
実施例５
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｒ）−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（２０４ｍｇ，１．００ミリモル）、４−メチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸（中間体１３，２２３ｍｇ，１．００ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５１９ｍＬ，３．００ミリモル）へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（４５６ｍｇ，１．２０ミリモル）を窒素下に２０℃で、一分量で加えた。得られる懸濁液を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（４ｘ２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．１％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini C18 110A（アクシア）カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド（１１４ｍｇ，３１％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.34 (2H, m), 1.60-1.63 (4H, m), 1.69-1.72 (2H, m), 1.92 (2H, d), 1.99 (1H, s), 2.03 (2H, s), 2.38 (3H, s), 3.62-3.64 (4H, m), 3.72-3.75 (4H, m), 3.90 (1H, t), 4.38 (1H, s), 7.96-7.98 (1H, m), 8.31 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 373; HPLC tR= 1.43 分。
中間体１１
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸メチル
Figure 2011518216
３−オキソブタン酸メチルより、中間体８に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 2.51-3.08 (6H, m), 3.63 (3H, s), 7.61 (1H, s)。
中間体１２
４−メチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸メチル（中間体１１）より、中間体９に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 3.62-3.66 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.80-3.82 (4H, m), 8.74 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 238; HPLC tR = 1.74 分。
中間体１３
４−メチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−メチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸メチル（中間体１２）より、中間体１０に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 3.62-3.66 (4H, m), 3.79-3.81 (4H, m), 8.73 (1H, s), 12.63 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 224; HPLC tR = 1.3 分。
実施例６
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸（中間体１５，２５０ｍｇ，１．２９ミリモル）へ塩化オキサリル（０．３３７ｍＬ，３．８６ミリモル）を加えた。１滴のＤＭＦを加えて、得られる懸濁液を２０℃で３時間撹拌した。得られる混合物を蒸発乾固させ、残渣をトルエンと共沸させて粗製の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリミジン−５−カルボニルクロリドを得て、これをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かして、（１ｓ，４ｒ）−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（０．２６３ｇ，１．２９ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４９１ｍＬ，２．８４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）撹拌懸濁液へ滴下した。得られる溶液を２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に再び溶かして、水（５ｍＬ）、１Ｎクエン酸（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、及び飽和塩水（５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。粗製の残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取して真空で乾燥させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（０．２４０ｇ，５４％）を得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.42 (10H, s), 1.58 (2H, d), 1.64-1.72 (2H, m), 1.77-1.86 (4H, m), 1.95 (2H, d), 2.16 (1H, s), 2.26 (2H, s), 2.70 (3H, s), 4.22 (1H, d), 5.91 (1H, d), 8.41 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 344; HPLC tR = 1.63 分。
中間体１４
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル（中間体８）より、中間体９に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t), 1.40 (9H, s), 2.71 (3H, s), 4.39 (2H, q), 8.54 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 223; HPLC tR= 2.36 分。
中間体１５
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体１４）より、中間体１０に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.77 (3H, s), 8.79 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 195; HPLC tR = 1.67 分。
適正なカルボン酸出発材料（中間体１７）を使用して、実施例６に類似したやり方で以下の実施例を製造した：
Figure 2011518216
以下の中間体を使用して、下記に記載のように製造した。
中間体１６
４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸メチル（中間体１１）より、中間体１２に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t), 1.43 (9H, s), 4.41 (2H, q), 8.64 (1H, s), 9.15 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+HOAc)+ = 269; HPLC tR= 2.11 分。
中間体１７
４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体１６）より、中間体１０に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 8.85 (1H, s), 9.23 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 181; HPLC tR = 1.07 分。
実施例８
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−４−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
５℃へ冷やした２−モルホリノ−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体２１，３０３ｍｇ，１．０７ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液へ塩化オキサリル（０．１８７ｍＬ，２．１４ミリモル）を空気下に５分の時間にわたり滴下した。得られる溶液を２０℃で、ガス発生が止むまで１時間撹拌した。この溶液を減圧で蒸発させて、ＤＣＭに再び溶かした。次いで、これを（１ｓ，４ｒ）−４−アミノアダマンタン−１−オール（１７９ｍｇ，１．０７ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５５９ｍＬ，３．２１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液へ空気下に室温で２０分の時間にわたり加えた。得られる溶液を室温で２日間撹拌した。
この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ２０ｍＬ）と飽和塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。
この粗生成物を、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨで溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−４−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド（１２７ｍｇ，２８％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.32 (2H, d), 1.58-1.66 (6H, m), 1.71 (2H, d), 1.94-2.03 (5H, m), 3.01 (2H, t), 3.65-3.67 (4H, m), 3.75-3.79 (4H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 4.44 (1H, s), 7.87 (1H, d), 8.32 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 433; HPLC tR= 1.94 分。
中間体１８
２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
エタノール（８０ｍＬ）中のエトキシメチレンマロン酸ジエチル（４．０４ｍＬ，２０．０ミリモル）及び炭酸カリウム（３．０４ｇ，２２．０ミリモル）へモルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（４．２０ｇ，２０．０ミリモル）を空気下に室温で少量ずつ加えた。得られる懸濁液を８０℃で２時間撹拌すると、白いスラリーの生成を引き起こした。この反応混合物を蒸発乾固させて、ｐＨ４〜５へ酸性化した。白い固形物が沈殿して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出して、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．１３ｇ，４２％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t), 3.61-3.67 (4H, m), 3.69-3.74 (4H, m), 4.17 (2H, q), 8.45 (1H, s), 11.53 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 254; HPLC tR = 1.12 分。
中間体１９
４−クロロ−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体１８，２．１３０ｇ，８．４１ミリモル）へオキシ塩化リン（２０ｍＬ，２１４ミリモル）を加えて、窒素下に５分の時間にわたり１００℃へ温めた。得られる懸濁液を１００℃で４０分間撹拌してから、そのまま室温へ冷やした。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に再び溶かして、水（１５ｍＬ）と飽和塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。
次いで、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−クロロ−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．０４ｇ，８９％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t), 3.67-3.68 (4H, m), 3.80 (4H, s), 4.27 (2H, q), 8.82 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 272; HPLC tR = 2.14 分。
中間体２０
２−モルホリノ−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
１−プロパンチオール（０．１８３ｍＬ，２．０２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液へナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２１ｍＬ，２．２１ミリモル）のＴＨＦ溶液（１Ｍ）を空気下に室温で３分の時間にわたり加えた。得られる懸濁液を１５分間撹拌して、４−クロロ−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体１９，５００ｍｇ，１．８４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ少量ずつ加えた。得られる懸濁液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出して、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、２−モルホリノ−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（５２９ｍｇ，９２％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.28 (3H, t), 1.60-1.70 (2H, m), 3.03 (2H, t), 3.65-3.72 (4H, m), 3.80-3.87 (4H, m), 4.23 (2H, q), 8.64 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 312; HPLC tR= 2.60 分。
中間体２１
２−モルホリノ−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
２−モルホリノ−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体２０，５２９ｍｇ，１．７０ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）撹拌懸濁液へ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．４９ｍＬ，１６．９９ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させて、水（１０ｍＬ）に再び溶かした。次いで、これを２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４〜５へ酸性化し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出して、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、２−モルホリノ−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（３１３ｍｇ，６５％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.60-1.69 (2H, m), 3.01 (2H, t), 3.68 (4H, t), 3.83 (4H, t), 8.62 (1H, s), 12.76 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ =284; HPLC tR = 1.91 分。
実施例９
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
３滴のＤＭＦを含有する、２−メチル−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体２４，４５６ｍｇ，２．１５ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）懸濁液へ塩化オキサリル（０．２０ｍＬ，２．３６ミリモル）を窒素下に２０℃で滴下した。得られる混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再び溶かして、４−アミノアダマンタン−１−オール（３５９ｍｇ，２．１５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．１０ｍＬ，６．４４ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液へ滴下した。得られる混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してから、水（２ｘ１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（５７８ｍｇ，７４％）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.99 (3H, t), 1.51 (2H, d), 1.65-1.74 (5H, m), 1.75 (2H, s), 1.74-1.79 (1H, m), 1.87 (2H, d), 2.13 (1H, s), 2.20 (2H, s), 2.62 (3H, s), 3.19 (2H, t), 4.14-4.19 (1H, m), 6.64 (1H,d), 8.61 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 362; HPLC tR = 1.79 分。
中間体２２
２−メチル−４−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
メタノール中のナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，７０ｍＬ，３５ミリモル）へ２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（２．１１ｍＬ，１０．５３ミリモル）とアセトイミダミド（６１１ｍｇ，１０．５３ミリモル）を室温で、一分量で加えた。得られる混合物を４時間還流させた。沈殿を濾過によって採取し、ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて２−メチル−４−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル（１．１４ｇ，６４％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 3.16 (1H, s), 3.63 (3H, s), 8.27 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 169; HPLC tR= 0.60 分。
中間体２３
２−メチル−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（中間体２２，１．１４ｇ，６．７８ミリモル）へオキシ塩化リン（１５ｍＬ，６．７８ミリモル）を加えた。この不溶性の混合物を３時間還流させた。過剰のＰＯＣｌ３を真空で除去した。この混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶かし、水（２ｘ７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて４−クロロ−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを得て、これをさらなる精製も特性決定もせずに使用した。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（４９０ｍｇ，２．６３ミリモル）及び１−プロパンチオール（０．２４ｍＬ，２．６３ミリモル）へ炭酸ナトリウム（８１９ｍｇ，７．７３ミリモル）を加えた。得られる溶液を６０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−メチル−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（４２５ｍｇ，７２％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.98 (3H, t), 1.62-1.71 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.10 (2H, t), 3.85 (3H, s), 8.81 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 227; HPLC tR = 2.28 分。
中間体２４
２−メチル−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
２−メチル−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸メチル（中間体２３）より、中間体２１に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.00 (3H, t), 1.65-1.74 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.14 (2H, t), 7.19 (1H, s), 8.99 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 213; HPLC tR = 1.66 分。
以下の実施例は、（１ｓ，４ｒ）−４−アミノアダマンタン−１−オールと適正なカルボン酸出発材料（中間体２７）を使用して、実施例９に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
以下の中間体を使用して、下記に記載のように製造した。
中間体２５
４−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
中間体２２に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t), 3.52 (1H, s), 4.16 (2H, q), 8.27 (1H, s), 8.42 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 169; HPLC tR = 0.50 分。
中間体２６
４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
４−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体２５）より、中間体２３に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.77 (3H, t), 1.01 (3H, t), 1.67 (2H, q), 3.11 (2H, t), 4.35 (2H, q), 8.90 (1H, d), 8.92 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 227; HPLC tR = 2.30 分。
中間体２７
４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 2011518216
４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体２６）より、中間体２１に使用したのと同じ方法によって製造した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 199; HPLC tR = 1.56 分。
実施例１１
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体２９，２３０ｍｇ，１．０９ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．３７５ｍＬ，２．１９ミリモル）へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（４５８ｍｇ，１．２１ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で１５分間撹拌してから、（１ｒ，４ｓ）−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（２６８ｍｇ，１．３２ミリモル）を加えて、この反応物をそのまま室温で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再び溶かしてから、水（２ｘ１５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド（３１１ｍｇ，７９％）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.01-1.05 (2H, m), 1.20-1.22 (2H, m), 1.49 (2H, d), 1.68-1.75 (5H, m), 1.84-1.87 (2H, m), 2.08 (2H, s), 2.17 (2H, s), 2.31-2.37 (1H, m), 2.41 (3H, s), 4.13-4.18 (1H, m), 6.41 (1H, d), 8.29 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 360; HPLC tR= 1.89 分。
中間体２８
４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
２−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（中間体１，５５７ｍｇ，２．６４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ２−メチル−２−チオシュード尿素硫酸塩（８５０ｍｇ，３．０５ミリモル）と酢酸ナトリウム（９１９ｍｇ，１１．２１ミリモル）を加えた。この反応物を８０℃で２時間加熱した。冷やした溶液へ水を加えて、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（５９６ｍｇ，９５％）を無色のオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.98-1.02 (2H, m), 1.15-1.19 (2H, m), 1.28 (3H, t), 2.39 (3H, s), 3.05-3.12 (1H, m), 4.27 (2H, q), 8.71 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 239; HPLC tR= 2.77 分。
中間体２９
４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体２８，２９８ｍｇ，１．２５ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かして、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、水（１００ｍＬ）に再び溶かしてから、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化した。水層をＤＣＭ（２ｘ７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗製の４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（２３０ｍｇ，８７％）を白い固形物として得て、これをさらなる精製も特性決定もせずに使用した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 211; HPLC tR = 1.96 分。
以下の実施例は、２−アダマンチルアミンと適正なカルボン酸出発材料（それぞれ、中間体５と中間体３）を先に記載のように使用して、実施例１に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
実施例１４
Ｎ−（２−アダマンチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ナトリウムメトキシド（２．２３ｍＬ，１．１１ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へモルホリン−４−カルボキシイミダミド臭化水素酸塩（２１３ｍｇ，１．０１ミリモル）とＮ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンアミド（中間体３０，３４０ｍｇ，１．０２ミリモル）を室温で加えた。この混合物を３．５時間還流させた。この反応混合物を蒸発乾固させてＤＣＭ（１２５ｍＬ）に再び溶かして、飽和塩水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−アダマンチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド（９６ｍｇ，２４％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (9H, s), 1.49 (2H, d), 1.70 (2H, s), 1.76 (1H, s), 1.80 (3H,s), 1.84 (1H, s), 1.90 (3H, s), 2.04 (2H, s), 3.66 (4H, d), 3.71-3.73 (4H, m), 8.10 (1H, s), 8.27 (1H, d)。m/z (ESI+) M+ =399; HPLC tR =3.00 分。
中間体３０
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド
Figure 2011518216
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液の１Ｍ ＴＨＦ溶液（２２．８４ｍｌ，２２．８４ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）へ加えて、窒素下に−７８℃へ冷やした。３，３−ジメチル−２−ブタノン（２．２８７ｇ，２２．８４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を５分の時間にわたり滴下した。得られる溶液を窒素下に−７８℃で１５分間撹拌した。２−イソシアネートアダマンタン（２−アダマンチルアミン塩酸塩より、R. Reck and C. Jochims, Chem. Ber., 1982, 115, 864 の方法によって製造した)（３．６８ｇ，２０．７６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を５分の時間にわたり加えた。得られる溶液を−７８℃で１時間撹拌してから、そのまま１時間にわたり２０℃へ温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）へ注いでＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、黄色いオイルを得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（４．６４ｇ，８１％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.09 (9H, m), 1.50 (2H, d), 1.66-1.89 (10H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.53 (1.4H, s), 3.80-3.94 (1H, m), 5.30 (0.3H, s), 7.77- 7.87 (1H, m), 14.43 (0.3H, s) (ケト型及びエノール型の２：１混合物)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 278。
Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（５．２５ｇ，１８．９３ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）撹拌懸濁液へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０２ｍＬ，２２．７１ミリモル）を窒素下に加えた。得られる混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、得られる薄クリーム色の固形物を真空で乾燥させて、Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（５．８３ｇ，９３％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (9H, s), 1.47 (2H, d), 1.69-1.83 (10H, m), 2.03 (2H, d), 2.92 (6H, s), 3.90 (1H, d), 7.24 (1H, s), 7.94 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 333。
以下の実施例は、２−アダマンチルアミンと適正なカルボン酸出発材料を使用して、実施例１に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
中間体３１
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−３−オキソ−ブタンアミド
Figure 2011518216
トルエン（３００ｍＬ）中の５−アセチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２３．５ｇ，１２６．２３ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２１．８４ｍＬ，１２６．２３ミリモル）へ２−アダマンタンアミン塩酸塩（２３．７０ｇ，１２６．２３ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）と水（２ｘ５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中５０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−アダマンチル）−３−オキソ−ブタンアミド（１５．８０ｇ，５３％）を、静置時に結晶化する橙色のオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.54 (2H, m), 1.69-1.85 (10H, m), 1.92-2.00 (2H, s), 2.13 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.84 (1H, d), 7.95 (1H, d)。
次いで、エチルＮ−（２−アダマンチル）−３−オキソ−ブタンアミドより、上記の中間体３０に使用したのと同じ方法によって、Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−３−オキソ−ブタンアミドを製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.52 (2H, m), 1.65-1.70 (2H, m), 1.72-1.85 (8H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.99 (6H, s), 3.91-3.96 (1H, m), 7.44 (1H, s), 8.35 (1H, d)。
実施例１６
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２，４−ビス（プロピルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ビス（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体３６，２００ｍｇ，０．７３ミリモル）、（１ｓ，４ｒ）−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（１５０ｍｇ，０．７３ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３８４ｍＬ，２．２０ミリモル）へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（３３５ｍｇ，０．８８ミリモル）を窒素下に２５℃で、一分量で加えた。得られる溶液を２５℃で３時間撹拌した。
この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）、及び飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、高真空で乾燥させて、Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２，４−ビス（プロピルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２２９ｍｇ，７４％）を白い固形フォームとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (6H, q), 1.32 (2H, d), 1.60-1.74 (10H, m), 1.92-2.04 (5H, m), 3.07-3.14 (4H, m), 3.88 (1H, t), 4.39 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.34 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 422; HPLC tR = 2.47 分。
中間体３２
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
フェニルホスホロジクロリデート（３２．４ｍｌ，２１７．２１ミリモル）へ２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．０ｇ，２７．１５ミリモル）を窒素下に加えた。得られる懸濁液を１８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を氷／水（５００ｍＬ）へ注いで、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７へ調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．２２ｇ，７０％）を、静置時に結晶化する無色のオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t), 4.37 (2H, q), 9.15 (1H, s)。
中間体３３：２，４−ビス（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル、
中間体３４：２−（ジメチルアミノ）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル、及び
中間体３５：４−（ジメチルアミノ）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体３２，９９７ｍｇ，４．５１ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１．４３４ｇ，１３．５３ミリモル）へ１−プロパンチオール（０．４０８ｍＬ，４．５１ミリモル）を窒素下に一分量で加えた。得られる懸濁液を２０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ２５ｍＬ）と飽和塩水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて無色澄明なオイルを得て、これをジメチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液（２３．０１ｍｌ，４６．０２ミリモル）へ加えた。得られる混合物を２２℃で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶かして、水（２ｘ５０ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、３種の成分を含有する粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、以下の生成物を無色のオイルとして得た。
２，４−ビス（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体３３，４１０ｍｇ，３０％）：
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.98 (6H, t), 1.30 (3H, t), 1.64-1.73 (4H, m), 3.05-3.15 (4H, m), 4.25 (2H, q), 8.72 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 301; HPLC tR = 3.35 分。
２−（ジメチルアミノ）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体３４，２００ｍｇ，１７％）：
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.98 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.64-1.73 (2H, m), 3.00-3.04 (2H, m), 3.22 (6H, s), 4.25 (2H, q), 8.64 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 270; HPLC tR= 2.88 分。
４−（ジメチルアミノ）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体３５，３０６ｍｇ，２５％）：
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.10 (3H, m), 1.36-1.42 (3H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 3.11-3.16 (8H, m), 4.31-4.40 (2H, m), 8.51 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 270; HPLC tR= 2.54 分。
中間体３６
２，４−ビス（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
２，４−ビス（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体３３，４１０ｍｇ，１．３６ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化ナトリウムの溶液（３．４１ｍＬ，６．８２ミリモル）を加えた。得られる混合物を２０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈して、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４へ調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、２，４−ビス（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（３１２ｍｇ，８４％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.01 (6H, m), 1.63-1.75 (4H, m), 3.09 (2H, t), 3.14 (2H, t), 8.71 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 273; HPLC tR = 1.54 分。
実施例１７
２−ジメチルアミノ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体３７，１３１ｍｇ，０．５４ミリモル）、（１ｓ，４ｒ）−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（１１１ｍｇ，０．５４ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２８４ｍＬ，１．６３ミリモル）へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（２４８ｍｇ，０．６５ミリモル）を窒素下に２５℃で、一分量で加えた。得られる溶液を２５℃で３時間撹拌した。
この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）、及び飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−ジメチルアミノ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（１４５ｍｇ，６８％）を白い固形フォームとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.31 (2H, d), 1.57-1.71 (8H, m), 1.93-2.02 (5H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.16 (6H, s), 3.85 (1H, t), 4.37 (1H, s), 7.75 (1H, d), 8.29 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 391; HPLC tR = 2.13 分。
中間体３７
２−（ジメチルアミノ）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
２−（ジメチルアミノ）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体３４）より、中間体３６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.61-1.70 (2H, m), 3.00-3.04 (2H, m), 3.19 (6H, s), 8.58 (1H, s), 12.57 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 242; HPLC tR= 0.86 分。
実施例１８
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体３８，２４０ｍｇ，０．９９ミリモル）、（１ｓ，４ｒ）−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（２０３ｍｇ，０．９９ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２０ｍＬ，２．９８ミリモル）へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（４５４ｍｇ，１．１９ミリモル）を窒素下に２５℃で、一分量で加えた。得られる溶液を２５℃で３時間撹拌した。
この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）、及び飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−ジメチルアミノ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（１６３ｍｇ，４２％）を白い固形フォームとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.32 (2H, d), 1.60-1.71 (8H, m), 1.89-2.01 (5H, m), 3.00-3.04 (8H, m), 3.88 (1H, t), 4.38 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.27 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 391; HPLC tR = 1.87 分。
中間体３８
４−（ジメチルアミノ）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−（ジメチルアミノ）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体３５）より、中間体３６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.63-1.70 (2H, m), 3.01-3.06 (8H, m), 8.34 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 242; HPLC tR = 0.71 分。
実施例１９
２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−メチル
Figure 2011518216
ブチロニトリル（５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体４０，０．２７５ｇ，０．８８ミリモル）及び２−（ピペリジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−メチル塩酸塩（０．１７０ｇ，０．８８ミリモル）へ炭酸カリウム（０．３６３ｇ，２．６３ミリモル）を窒素下に２０℃で、一分量で加えた。得られる懸濁液を１２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−メチル（０．３５１ｇ，９２％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t), 1.09-1.42 (7H, m), 1.55-1.90 (10H, m), 2.28 (2H, d), 2.84-3.09 (4H, m), 3.60-3.65 (4H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 4.51-4.54 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.29 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 435.36; HPLC tR = 2.95 分。
中間体３９
２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
０℃へ冷やした２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（ＣＡＳ Ｎｏ．２９７２−５２−３；１．７６ｇ，８．３２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へシクロヘキシルアミン（０．９５１ｍＬ，８．３２ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．４４ｍＬ，８．３２ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を窒素下に５分の時間にわたり滴下した。得られる懸濁液を０℃で２時間撹拌してから、温度を２０℃へ高めて、この反応混合物をさらに２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシルピリミジン−５−カルボキサミド（１．０７ｇ，４７％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.37 (5H, m), 1.53-1.58 (1H, m), 1.68-1.72 (2H, m), 1.83-1.85 (2H, m), 3.69-3.77 (1H, m), 8.57 (1H, d), 8.84 (1H, s)。m/z (ESI-) (M-H)- = 272.13; HPLC tR= 2.03 分。
中間体４０
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ中の２，４−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシルピリミジン−５−カルボキサミド（中間体３９，０．５１５ｇ，１．８８ミリモル）及び１−プロパンチオール（０．１７０ｍｌ，１．８８ミリモル）へ炭酸ナトリウム（０．１９９ｇ，１．８８ミリモル）を窒素下に１８℃で、一分量で加えた。得られる懸濁液を１８℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）と飽和塩水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（０．５５１ｇ，９３％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.09-1.35 (5H, m), 1.56-1.73 (5H, m), 1.80-1.83 (2H, m), 3.08 (2H, t), 3.65-3.73 (1H, m), 8.47 (1H, d), 8.50 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 314.17; HPLC tR = 2.60 分。
実施例２０
｛（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2011518216
２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−メチル（実施例１９，０．３３１ｇ，０．７６ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液へ２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．９０ｍＬ，３．８１ミリモル）を周囲温度で滴下して、１８時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈してから、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌ水溶液で約４．５へ調整した。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．５％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ カラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させ、合わせて、ＣＨ３ＣＮの大部分を減圧で除去した。無色澄明の溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ４．５へ酸性化して、白い懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、（Ｓ）−２−（１−（５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（０．２００ｇ，６２％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t), 1.07-1.45 (7H, m), 1.55-1.90 (10H, m), 2.14-2.21 (2H, m), 2.82-3.09 (4H, m), 3.60-3.67 (1H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.28 (1H, s), 12.07 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 421.24; HPLC ttR= 2.52 分。
実施例２１
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノ−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
メチルアミンのエタノール溶液（１０．０ｍｌ，８０．３３ミリモル）へ２−クロロ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（中間体４３，３８３ｍｇ，１．００ミリモル）を加えた。得られる溶液を２２℃で１時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させて粗生成物を得て、これを極性が減少する水（０．５％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノ−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（２６０ｍｇ，７０％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.30-1.33 (2H, m), 1.60-1.71 (8H, m), 1.93-2.02 (5H, m), 2.84 (3H, d), 2.95-3.08 (2H, m), 3.85 (1H, t), 4.37 (1H, s), 7.31-7.52 (1H, m), 7.73 (1H, d), 8.23 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 377; HPLC tR = 1.89 分。
中間体４２
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（３．０ｇ，１４．１９ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（４．９１ｍＬ，２８．３８ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液へ（１ｒ，４ｓ）−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（２．８９ｇ，１４．１９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液を窒素下に−１０℃で５分の時間にわたり滴下した。得られる懸濁液を０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び飽和塩水（７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、所望の生成物を得た。この粗製の固形物を氷冷ＤＣＭで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取して真空で乾燥させて、２，４−ジクロロ−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（３．２０ｇ，６６％）を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (2H, d), 1.63 (4H, d), 1.71-1.77 (3H, m), 1.86 (2H, d), 1.98-2.00 (1H, m), 2.06 (2H, s), 3.95 (1H, t), 8.51 (1H, d), 8.83-8.85 (1H, m)。HPLC tR = 1.44 分 (質量イオンを観測せず)。
中間体４３
２−クロロ−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体４２，５７０ｍｇ，１．６７ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．０７０ｍＬ，１．６７ミリモル）へ１−プロパンチオール（０．１５１ｍＬ，１．６７ミリモル）を窒素下に一分量で加えた。得られる懸濁液を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカ（４０ｇ）クロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−クロロ−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（３１０ｍｇ，４９％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.33 (2H, d), 1.62 (4H, d), 1.66 (2H, t), 1.70-1.73 (2H, m), 1.92 (2H, d), 1.99 (1H, s), 2.05 (2H, s), 3.11 (2H, t), 3.91 (1H, t), 4.40 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.47 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 382; HPLC tR = 2.1 分。
実施例２２
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−メチルアミノ−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
４−（メチルアミノ）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体４５）より、実施例１６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.30-1.33 (2H, m), 1.60-1.73 (8H, m), 1.94-1.98 (3H, m), 2.05 (2H, s), 2.89 (3H, d), 3.04 (2H, t), 3.89 (1H, t), 4.38 (1H, s), 7.91-7.92 (1H, m), 8.38-8.42 (2H, m)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 377; HPLC tR = 2.18 分。
中間体４４
４−（メチルアミノ）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体３２）とメチルアミンより、中間体３５に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.29 (3H, t), 1.64-1.73 (2H, m), 2.96-2.97 (3H, m), 3.04-3.08 (2H, m), 4.27 (2H, q), 8.21-8.22 (1H, m), 8.51 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 256; HPLC tR = 2.84 分。
中間体４５
４−メチルアミノ−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−（メチルアミノ）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体４４）より、中間体３６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.64-1.73 (2H, m), 2.96 (3H, d), 3.06 (2H, t), 8.32-8.33 (1H, m), 8.47 (1H, s), 13.09 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 228; HPLC tR = 1.33 分。
実施例２３
２−［（２ｓ，６ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体４７）より、実施例１６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.14 (6H, d), 1.31 (2H, d), 1.60-1.71 (8H, m), 1.92-2.02 (5H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.99 (2H, t), 3.50-3.57 (2H, m), 3.85 (1H, t), 4.37 (1H, s), 4.52-4.55 (2H, m), 7.81 (1H, d), 8.28 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 461; HPLC tR = 2.37 分。
中間体４６
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体３２）より、中間体３４に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.15 (6H, s), 1.27 (3H, t), 1.60-1.69 (2H, m), 2.63-2.69 (2H, m), 3.00-3.01 (2H, m), 3.54-3.58 (2H, m), 4.22 (2H, q), 4.56-4.60 (2H, m), 8.62 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 340; HPLC tR = 3.24 分。
中間体４７
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体４６）より、中間体３６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.14 (6H, d), 1.60-1.69 (2H, m), 2.62-2.67 (2H, m), 2.98 (2H, s), 3.54-3.58 (2H, m), 4.56-4.60 (2H, m), 8.59 (1H, s), 12.68 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 312; HPLC tR = 1.14 分。
実施例２４
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体４９）より、実施例１６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.07 (6H, d), 1.32 (2H, d), 1.60-1.72 (8H, m), 1.89 (2H, d), 2.00 (3H, d), 2.58-2.67 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.50-3.57 (2H, m), 3.85-3.87 (1H, m), 3.99 (2H, d), 4.40 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.35 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 461; HPLC tR= 2.13 分。
中間体４８
４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体３２）より、中間体３５に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.10 (6H, d), 1.28 (3H, t), 1.63-1.72 (2H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 3.00-3.04 (2H, m), 3.54-3.62 (2H, m), 3.85-3.88 (2H, m), 4.25 (2H, q), 8.43-8.44 (1H, m)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 340; HPLC tR = 2.82 分。
中間体４９
４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体４８）より、中間体３６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.09-1.11 (6H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 2.65-2.74 (2H, m), 3.00-3.03 (2H, m), 3.54-3.62 (2H, m), 3.92-3.95 (2H, m), 8.42 (1H, s), 13.02 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 312; HPLC tR = 1.03 分。
実施例２５
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
以下の実施例２６を参照のこと。
実施例２６
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸及び４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体５０）（３９０ｍｇ，０．６０ミリモル）、（１ｓ，４ｒ）−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（２４５ｍｇ，１．２０ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６３ｍＬ，３．６１ミリモル）の混合物へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（５４９ｍｇ，１．４４ミリモル）を窒素下に２５℃で、一分量で加えた。得られる溶液を２５℃で３時間撹拌した。
この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、及び飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、２つの成分を含有する粗生成物を得た。この粗生成物を精製して、生成物を、極性が減少する水（０．１％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）によって分離させた。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（７６ｍｇ，２７％）を白い固形物として、そして４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（４５ｍｇ，１６％）を白い固形物として得た。
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（実施例２５）：
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.33 (2H, d), 1.61-1.71 (8H, m), 1.85-2.04 (8H, m), 3.02 (2H, t), 3.50-3.58 (8H, m), 3.90 (1H, t), 4.39 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.32 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 474; HPLC tR = 1.75 分。
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（実施例２６）：
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.31 (2H, d), 1.60-1.71 (8H, m), 1.92-2.04 (8H, m), 3.01 (2H, t), 3.51-3.53 (4H, m), 3.76-3.78 (2H, m), 3.71-3.78 (3H, m), 4.37 (1H, s), 7.82 (1H, d), 8.31 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 474; HPLC tR= 1.79 分。
中間体５０
（ａ）２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸、及び（ｂ）４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．２２ｇ，１９．０９ミリモル）及び炭酸ナトリウム（６．０７ｇ，５７．２７ミリモル）へ１−プロパンチオール（１．７３ｍＬ，１９．０９ミリモル）を窒素下に一分量で加えた。得られる懸濁液を２０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して、水（３ｘ１００ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、ある量のビス置換生成物と一緒に両方の可能な位置異性体を含有する粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を蒸発乾固させて、無色澄明のオイル（３．６０ｇ）を得た。
ブチロニトリル（１０ｍＬ）中の、上記に製造した８５０ｍｇのクロロピリミジンの混合物へ１−アセチルピペラジン（４１８ｍｇ，３．２６ミリモル）と炭酸カリウム（４５１ｍｇ，３．２６ミリモル）を加えた。得られる混合物を２０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて粗生成物を得て、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。画分を蒸発乾固させて、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル及び４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの混合物（８１８ｍｇ）を得た。
メタノール（２０ｍＬ）中の４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルと２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル化合物の混合物（７３５ｍｇ，１．０４ミリモル）へ水酸化ナトリウム（５．２１ｍＬ，１０．４３ミリモル）を加えた。得られる溶液を２２℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、水（２０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４へ調整して、この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２５ｍＬ）と飽和塩水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸及び４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（３９９ｍｇ）の分離不能の混合物を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.00 (3H, m), 1.61-1.72 (2H, m), 2.02 (1H, s), 2.04 (2H, s), 2.99-3.06 (2H, m), 3.48-3.61 (5H, m), 3.75-3.89 (3H, m), 8.46 (0.33H, s), 8.61 (0.66H, s), 12.56 (1H, s) (分離不能の混合物)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 325; tR= 0.89 分. (分離不能の混合物)。
実施例２７
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−４−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
１−アセチルピペラジン（２１９ｍｇ，１．７１ミリモル）とＮ−アダマンタン−２−イル−２−クロロ−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体５２，２５０ｍｇ，０．６８ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁させて、マイクロ波管へ密封した。この反応物を、マイクロ波を使用して１５０℃まで２時間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈して、水（１０ｍＬ）と飽和塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗製の固形物をＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ／水（７：２：１）（５ｍＬ）で摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、ＣＨ３ＣＮ／水（２：１）で洗浄して真空で乾燥させて、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−４−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド（２６７ｍｇ，８５％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.48-1.51 (2H, m), 1.59-1.66 (2H, m), 1.69 (2H, d), 1.75-1.83 (6H, m), 1.90 (2H, s), 2.04 (4H, s), 2.07 (1H, s), 3.02 (2H, t), 3.52 (4H, t), 3.76-3.78 (2H, m), 3.84 (2H, t), 3.93-3.95 (1H, m), 7.86 (1H, d), 8.31 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 458; HPLC tR = 2.71 分。
中間体５１
Ｎ−アダマンタン−２−イル−２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（２．００ｇ，９．４６ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液へ２−アダマンタンアミン塩酸塩（１．７７６ｇ，９．４６ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．２７ｍＬ，１８．９２ミリモル）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）懸濁液を窒素の雰囲気下に−１０℃で滴下した。得られる溶液を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、０．１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、及び飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗製の固形物をイソヘキサンで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、真空で乾燥させて、Ｎ−アダマンタン−２−イル−２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（２．５０ｇ，８１％）を黄色い粉末として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (2H, d), 1.71 (2H, s), 1.81 (5H, d), 1.85 (1H, s), 1.94-1.96 (3H, m), 2.00 (1H, s), 4.02-4.04 (1H, m), 8.56 (1H, d), 8.84-8.86 (1H, m)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 326; HPLC tR = 2.65 分。
中間体５２
Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−クロロ−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−アダマンタン−２−イル−２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（中間体５１，２．５ｇ，７．６６ミリモル）及び１−プロパンチオール（０．６９４ｍＬ，７．６６ミリモル）の混合物へ炭酸ナトリウム（０．８１２ｇ，７．６６ミリモル）を窒素下に室温で、一分量で加えた。得られる懸濁液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−クロロ−４−（プロピルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（２．６０ｇ，９３％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t), 1.51 (2H, d), 1.64 (2H, q), 1.69 (1H, s), 1.80-1.84 (7H, m), 1.93 (2H, s), 2.04 (2H, d), 3.11 (2H, t), 4.00 (1H, t), 8.42 (1H, d), 8.47 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 366; HPLC tR = 3.19 分。
以下の実施例は、中間体５１と適正なアミン出発材料を使用して、実施例２７に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
実施例３０
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（５．００ｍｌ）中の４−シクロペンチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸（中間体５５，０．２７７ｇ，１．０ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２３ｍｌ，３．００ミリモル）へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（０．４５６ｇ，１．２ミリモル）を窒素下に２５℃で、一分量で加えた。１０分間撹拌後、（１ｒ，４ｓ）−４−アミノアダマンタン−１−オール（０．２２４ｇ，１．１０ミリモル）を加えて、この溶液を２５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、飽和塩水（１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．５％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド（０．２２４ｇ，５２％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.33 (2H, m), 1.52-1.63 (6H, m), 1.69-1.78 (6H, m), 1.80-1.83 (1H, m), 1.83-1.87 (1H, m), 1.90 (1H, s), 1.93 (1H, s), 1.98 (1H, s), 2.02 (2H, s), 3.41-3.49 (1H, m), 3.65 (4H, q), 3.70-3.74 (4H, m), 3.90 (1H, t), 4.38 (1H, s), 8.04-8.06 (1H, m), 8.22 (1H, t)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 427; HPLC tR = 2.01 分。
中間体５３
２−（シクロペンタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル
Figure 2011518216
ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−シクロペンチル−３−オキソプロパン酸メチル（３．５０ｇ，２０．５６ミリモル）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．２８ｍＬ，２４．６８ミリモル）を窒素下に室温で、一分量で加えた。得られる溶液を１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカ（１２０ｇ）クロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中５０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（シクロペンタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（４．５０ｇ，９７％）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.73 (8H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 2.95 (6H, s), 3.62 (3H, s), 7.57 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 226; HPLC tR= 1.66 分。
中間体５４
４−シクロペンチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（１．３９９ｇ，６．６６ミリモル）及びナトリウムメトキシド（１３．３２ｍＬ，６．６６ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）撹拌懸濁液へ２−（シクロペンタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（中間体５３，１．５０ｇ，６．６６ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を窒素下に滴下した。得られる溶液を８０℃で６時間、次いで室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させてから、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かして、水（２ｘ２０ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカ（４０ｇ）クロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロペンチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸メチル（１．２１０ｇ，６２％）を、静置時に固化する無色のオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.66 (2H, m), 1.70-1.81 (4H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 3.64-3.67 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.79-3.81 (4H, m), 3.96 (1H, q), 8.72 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 292; HPLC tR= 2.78 分。
中間体５５
４−シクロペンチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
メタノール（５０ｍＬ）中の４−シクロペンチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸メチル（中間体５４，１．２１ｇ，４．１５ミリモル）へ水酸化ナトリウム（１０．３８ｍＬ，２０．７７ミリモル）を空気下に一分量で加えた。得られる溶液を６０℃で４時間、次いで室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈して、２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過によって採取し、水（２５ｍＬ）で洗浄して真空で乾燥させて、４−シクロペンチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸（１．１０ｇ，９６％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.65 (2H, m), 1.70-1.80 (4H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 3.64-3.66 (4H, m), 3.78-3.80 (4H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 8.72 (1H, s), 12.62 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 278; HPLC tR= 2.31 分。
実施例３１
Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−４−プロポキシピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
モルホリン（１．０４７ｍＬ，１２．００ミリモル）と２−クロロ−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロポキシピリミジン−５−カルボキサミド（中間体５７，３６６ｍｇ，１．００ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させて、マイクロ波管へ密封した。この反応物を、マイクロ波を使用して１００℃まで３０分間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．５％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−４−プロポキシピリミジン−５−カルボキサミド（１４０ｍｇ，３４％）を得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t), 1.43-1.46 (2H, m), 1.63-1.65 (4H, m), 1.70-1.75 (4H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 2.02 (3H, s), 3.63-3.66 (4H, m), 3.75-3.78 (4H, m), 3.97 (1H, t), 4.40 (2H, t), 4.42 (1H, s), 7.63 (1H, d), 8.65 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 417; HPLC tR = 1.97 分。
中間体５６
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（３．００ｇ，１４．１９ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（４．９１ｍＬ，２８．３８ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液へ（１ｒ，４ｓ）−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（２．８９ｇ，１４．１９ミリモル）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）懸濁液を窒素下に−１０℃で５分の時間にわたり滴下した。得られる懸濁液を０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈して、０．１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び飽和塩水（７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、所望の生成物を得た。この粗製の固形物を氷冷ＤＣＭで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取して真空で乾燥させて、２，４−ジクロロ−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（３．２０ｇ，６６％）を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (2H, d), 1.63 (4H, d), 1.71-1.77 (3H, m), 1.86 (2H, d), 1.98-2.00 (1H, m), 2.06 (2H, s), 3.95 (1H, t), 8.51 (1H, d), 8.83-8.85 (1H, m)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 342; HPLC tR = 1.44 分。
中間体５７
２−クロロ−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロポキシピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−プロパノール（０．０７５ｍＬ，１．００ミリモル）へナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．００ｍＬ，１．００ミリモル）を窒素下に室温で、一分量で加えた。得られる懸濁液を室温で５分間撹拌した。この懸濁液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体５６，０．３４２ｇ，１ミリモル）へ窒素下に室温で滴下した。得られる懸濁液をさらに４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、０．１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及び飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を黄色いフォームとして得た。次の工程に直接使用した。
m/z (EI+) (M+H)+ = 366; HPLC tR = 2.03 分。
以下の実施例は、中間体５７と適正なアミン出発材料を使用して、実施例３１に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
実施例３３
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−シクロプロピル−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸（中間体５９，１５５ｍｇ，０．８０ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イルプロパン−２−アミン（０．２７４ｍＬ，１．６０ミリモル）へ［ジメチルアミノ−（トリアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−ジメチルアザニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（４７９ｍｇ，１．２６ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で１５分間撹拌した。（１ｓ，４ｒ）−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（１７９ｍｇ，０．８８ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再び溶かして、水（２ｘ１５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド（６７ｍｇ，２４％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.06 (2H, m), 1.22-1.25 (2H, m), 1.50 (2H, d), 1.67 (1H, s), 1.72 (3H, d), 1.75 (1H, s), 1.87 (2H, d), 1.97 (1H, s), 2.11 (1H, s), 2.19 (2H, s), 2.37-2.43 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.13-4.17 (1H, m), 6.26 (1H, d), 8.37 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 344; HPLC tR = 1.58 分。
中間体５８
４−シクロプロピル−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
２−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（４９９ｍｇ，２．３６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へカルバムイミド酸（carbamimidate）メチル塩酸塩（２７９ｍｇ，２．５２ミリモル）と酢酸ナトリウム（９１５ｍｇ，１１．１６ミリモル）を加えた。この反応物を８５℃で８時間加熱してから、そのまま室温へ冷やして、水（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロプロピル−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチル（１７８ｍｇ，３４％）を無色のオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.07 (2H, m), 1.17-1.24 (2H, m), 1.32 (3H, t), 3.12-3.19 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.30 (2H, q), 8.83 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 223; HPLC tR= 2.32 分。
中間体５９
４−シクロプロピル−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体５８，１７８ｍｇ，０．８０ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶かして、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ，４．０ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させてから水（５０ｍＬ）に溶かし、次いで２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４へ酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗製の４−シクロプロピル−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸（１０７ｍｇ，６９％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 195; HPLC tR = 1.56 分。
実施例３４
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルフィニルピリミジン−５−カルボキサミド（中間体６０，３４７ｍｇ，０．９２ミリモル）とＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（２．３１ｍＬ，４．６２ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かして、マイクロ波管へ密封した。この反応物をマイクロ波反応器において１１０℃まで３０分間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物を蒸発乾固させてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に再び溶かして、飽和塩水（２ｘ５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノピリミジン−５−カルボキサミド（１３７ｍｇ，４３％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.96 (2H, m), 1.14-1.20 (2H, m), 1.49 (2H, d), 1.66 (2H, d), 1.71 (3H, s), 1.74 (1H, s), 1.86 (2H, d), 2.10 (1H, s), 2.17 (2H, s), 2.38-2.44 (1H, m), 2.89 (3H, d), 4.10-4.15 (1H,m), 5.31 (1H,s), 6.08 (1H, d), 8.24 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 343; HPLC tR = 1.60 分。
中間体６０
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルフィニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（実施例１１，１０７ｍｇ，０．３０ミリモル）の冷却（０℃）ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（８８ｍｇ，０．３６ミリモル）を窒素の雰囲気下に固形物として加えた。３０分後、反応が完了していたので、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えて、反応物を冷ました。有機層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（５ｘ１５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を無色のオイルとして得た。この生成物をさらなる精製も特性決定もせずに次の反応工程に使用した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 376; HPLC tR = 1.25 分。
中間体８０
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（実施例１１，１４ｇ，３８．９４ミリモル）へ３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％）（１９．２０ｇ，７７．８９ミリモル）を０℃で、一分量で加えた。得られる溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｘ２００ｍＬ）と飽和塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボキサミド（１２．１０ｇ，７９％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.31 (2H, m), 1.39-1.42 (2H, m), 1.56-1.62 (2H, m), 1.73-1.85 (7H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.19-2.23 (1H, m), 2.28-2.32 (2H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 3.27 (3H, s), 4.25-4.31 (1H, m), 6.37 (1H, d), 8.70 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 392; HPLC tR= 1.41 分。
実施例３５
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボキサミド（中間体６０，６９３ｍｇ，１．７７ミリモル）とチオモルホリン（２．００ｍＬ，２１．０９ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かして、マイクロ波管へ密封した。この反応物をマイクロ波反応器において１５０℃まで１０時間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再び溶かして、飽和塩水（２ｘ７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜７％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド（４４４ｍｇ，６０％）を、静置時に固化する無色のオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-0.96 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m), 1.32 (2H, d), 1.60-1.63 (4H, m), 1.69-1.72 (2H, m), 1.94 (2H, d), 1.99-1.99 (1H, m), 2.04 (2H, s), 2.20 (1H, s), 2.55-2.57 (4H, m), 3.16 (1H, d), 3.90-3.94 (1H, m), 4.01-4.04 (4H, m), 8.07 (1H, d), 8.23 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 415; HPLC tR = 2.18 分。
実施例３６
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド（実施例３５，２２３．２ｍｇ，０．５４ミリモル）の冷却（０℃）ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（１５３．１ｍｇ，０．６２ミリモル）を固形物として加えて、１５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応物を冷まして、有機層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜２０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（７４ｍｇ，３２％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.02 (2H, m), 1.11-1.15 (2H, m), 1.50 (2H, d), 1.67 (2H, d), 1.72 (3H, s), 1.75 (1H, s), 1.86-1.88 (2H, m), 2.10 (1H, s), 2.17 (2H, s), 2.41-2.47 (1H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.72-2.77 (2H, m), 4.04-4.11 (2H,m), 4.11-4.16 (1H,m), 4.43-4.49 (2H, m), 6.13 (1H, d), 8.30 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 431; HPLC tR = 1.39 分。
実施例３７
４−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド（実施例３５，６７９ｍｇ，１．６４ミリモル）の冷却（０℃）ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（６０６ｍｇ，２．４６ミリモル）を固形物として加えて、２０分間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えて、反応物を冷ました。有機層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．１％ ＡｃＯＨを含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ（アクシア）カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、４−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ，１６％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.04 (2H, m), 1.09-1.12 (2H, m), 1.51 (2H, d), 1.66 (2H, d), 1.72 (3H, s), 1.75 (1H, s), 1.86-1.89 (2H, m), 2.11 (1H, s), 2.18 (2H, s), 2.42-2.46 (1H, m), 2.94 (4H, t), 4.13-4.17 (1H, m), 4.27 (4H, t), 6.05 (1H, d), 8.31 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 447; HPLC tR = 1.70 分。
実施例３８
４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（０．３０８ｇ，１．５１ミリモル）、４−シクロヘキシル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸（中間体６３，０．４ｇ，１．３７ミリモル）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（０．６２６ｇ，１．６５ミリモル）へＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２８５ｍＬ，１．６５ミリモル）を窒素下に１８℃で、一分量で加えた。得られる懸濁液を１８℃で７０時間撹拌した。反応が不完全だったので、さらなる（１ｓ，４ｒ）−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（０．３０８ｇ，１．５１ミリモル）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５７ｍＬ，３．３０ミリモル）を一分量で加えて、この懸濁液を１８℃でさらに４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（４０ｇカラム）(溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１））によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド（０．４０２ｇ，６６％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.34 (5H, m), 1.45-1.57 (2H, m), 1.60-1.75 (11H, m), 1.90-2.03 (5H, m), 2.97-3.03 (1H, m), 3.61-3.67 (4H, m), 3.69-3.76 (4H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 4.38 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.22 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 441; HPLC tR= 2.12 分。
中間体６１
２−（シクロヘキサンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル
Figure 2011518216
ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−３−オキソプロパン酸メチル（４．０ｇ，２１．７１ミリモル）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．４７ｍＬ，２６．０５ミリモル）を窒素下に一分量で加えた。得られる溶液を１０５℃で６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、生成物を黄緑色のオイルとして得た。この粗生成物をフラッシュシリカ（１２０ｇ）クロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中６０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（シクロヘキサンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（４．９９ｇ，９６％）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.27 (5H, m), 1.59-1.68 (5H, m), 2.78-2.98 (7H, m), 3.62 (3H, s), 7.57 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 240; HPLC tR = 1.83 分。
中間体６２
４−シクロヘキシル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（１．４１３ｇ，６．７３ミリモル）及び０．５Ｍナトリウムメトキシド（１３．４６ｍＬ，６．７３ミリモル）の撹拌溶液へ２−（シクロヘキサンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（中間体６１，１．６１ｇ，６．７３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を窒素下に１８℃で３分の時間にわたり滴下した。得られる溶液を８０℃で６時間、次いで室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で冷ましてから、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロヘキシル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸メチル（１．６１０ｇ，７８％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.38 (3H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.67-1.78 (5H, m), 3.49-3.57 (1H, m), 3.63-3.67 (4H, m), 3.77-3.82 (7H, m), 8.73 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 306; HPLC tR= 2.98 分。
中間体６３
４−シクロヘキシル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−シクロヘキシル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸メチル（中間体６２，１．５８ｇ，５．１７ミリモル）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）撹拌懸濁液へ水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（１２．９３ｍＬ，２５．８７ミリモル）を１８℃で５分の時間にわたり滴下した。得られる懸濁液を１８℃で１８時間撹拌した。反応が不完全だったので、温度を６０℃へ高めて、この反応混合物をさらに４時間撹拌して、無色澄明の溶液を得た。この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４．５へ酸性化し、白い沈殿を濾過して取って、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性の洗液と母液をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出して、この有機溶液を元の固形物と合わせた（これにはＤＣＭを使用したが、この固形物は、ＤＣＭにごくわずかしか溶けなかった）。蒸発により白い固形物を得て、これをトルエン（３０ｍＬ）と共沸させて、４−シクロヘキシル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸（１．４３０ｇ，９５％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.37 (3H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.67-1.78 (5H, m), 3.59-3.67 (5H, m), 3.78-3.81 (4H, m), 8.72 (1H, s), 12.60 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 292; HPLC tR= 2.30 分。
実施例３９
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体６５より、実施例３１に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.72 (9H, m), 1.78-2.01 (10H, m), 2.18 (1H, s), 2.26 (2H, s), 2.70 (3H, s), 3.41-3.46 (1H, m), 4.20-4.25 (1H, m), 5.94 (1H, d), 8.52 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 356; HPLC tR = 1.70 分。
中間体６４
４−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
中間体５３より、中間体５４に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.73 (2H, m), 1.83-1.92 (4H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.91-3.97 (1H, m), 8.94 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 221; HPLC tR= 2.31 分。
中間体６５
４−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体６４より、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.76 (2H, m), 1.84-1.96 (4H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 2.79 (3H, s), 4.05-4.16 (1H, m), 8.35 (1H, bs), 9.16 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 207; HPLC tR= 1.63 分。
実施例４０
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体６８より、実施例３８に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.43 (1H, s), 1.54-1.56 (2H, m), 1.69 (2H, d), 1.76-1.82 (4H, m), 1.86-2.07 (4H, m), 2.13-2.18 (1H, m), 2.21-2.28 (4H, m), 2.35-2.46 (2H, m), 3.77 (4H, t), 3.91 (4H, t), 3.94-4.03 (1H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 5.81 (1H, d), 8.33 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 413; HPLC tR = 1.83 分。
中間体６６
２−（シクロブタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル
Figure 2011518216
ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−シクロブチル−３−オキソプロパン酸メチル（５．５ｇ，３５．２２ミリモル）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．６２ｍＬ，４２．２６ミリモル）を窒素下に室温で、一分量で加えた。得られる溶液を１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカ（１２０ｇ）クロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中５０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（シクロブタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−メチル（４．６０ｇ，６１．８％）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.82 (1H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 3.02 (6H, s), 3.68-3.75 (1H, m), 3.73 (3H, s), 7.62 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+Na)+ = 234; HPLC tR = 1.42 分。
中間体６７
４−シクロブチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
中間体６６より、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.90 (1H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 2.23-2.32 (2H, m), 2.34-2.42 (2H, m), 3.76-3.79 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.94-3.99 (4H, m), 4.31 (1H, 五重項), 8.78 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 278; HPLC tR = 2.57 分。
中間体６８
４−シクロブチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体６７より、中間体３に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.73-1.81 (1H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.14-2.22 (2H, m), 2.25-2.36 (2H, m), 3.67 (4H, t), 3.82-3.88 (4H, m), 4.30 (1H, 五重項), 8.70 (1H, s), 12.38 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 264; HPLC tR = 0.91 分。
実施例４１
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体７２より、実施例３３に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.37 (1H, s), 1.54-1.59 (2H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 1.77-1.82 (4H, m), 1.87-2.09 (4H, m), 2.16-2.19 (1H, m), 2.22-2.28 (4H, m), 2.34-2.44 (2H, m), 2.64-2.70 (4H, m), 3.98 (1H, 五重項), 4.14-4.19 (1H, m), 4.23-4.26 (4H, m), 5.81 (1H, d), 8.33 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 429; HPLC tR= 2.27 分。
実施例４２
４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（ほぼ９０％の（２Ｓ，６Ｒ）ジアステレオ異性体として）
Figure 2011518216
中間体７４より、実施例１に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.92-0.97 (2H, m), 1.11-1.16 (2H, m), 1.18 (6H, s), 1.32 (1H, s), 1.50 (2H, d), 1.59-1.77 (6H, m), 1.87 (2H, d), 2.11 (1H, s), 2.17 (2H, s), 2.40-2.46 (1H, m), 2.49 (2H, d), 3.47-3.56 (2H, m), 4.14 (1H, d), 4.47 (2H, d), 5.96 (1H, d), 8.29 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 427; HPLC tR = 1.97 分。
中間体７３
４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（ほぼ９０％の（２Ｓ，６Ｒ）ジアステレオ異性体として）
Figure 2011518216
２−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチルより、中間体４に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.05 (2H, m), 1.14-1.19 (2H, m), 1.24 (6H, d), 2.58 (2H, dd), 3.22 (1H, 七重項), 3.54-3.63 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.61 (2H, s), 8.75 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 292; HPLC tR = 2.72 分。
中間体７４
４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−カルボン酸（ほぼ９０％の（２Ｓ，６Ｒ）ジアステレオ異性体として）
Figure 2011518216
中間体７３より、中間体３に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.08 (2H, m), 1.17-1.22 (2H, m), 1.25 (6H, d), 2.61 (2H, dd), 3.23-3.31 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.62 (2H, d), 8.87 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 278; HPLC tR= 2.13 分。
実施例４３
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１，４−チアゼパン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体８０より、実施例３６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.03 (2H, m), 1.15-1.22 (2H, m), 1.41 (1H, s), 1.57 (2H, d), 1.67-1.84 (6H, m), 1.94 (2H, d), 2.03-2.15 (2H, m), 2.17 (1H, s), 2.24 (2H, s), 2.49-2.58 (3H, m), 2.72-2.80 (2H, m), 3.84-3.92 (2H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.21 (1H, d), 6.03 (1H, d), 8.36 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 429; HPLC tR = 2.09 分。
実施例４４
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキソ−１，４−チアゼパン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
実施例４３より、実施例３６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.01-1.07 (2H, m), 1.15-1.21 (2H, m), 1.42 (1H, s), 1.58 (2H, d), 1.67-1.84 (6H, m), 1.94 (2H, d), 2.05-2.15 (1H, m), 2.18 (1H, s), 2.24 (2H, s), 2.43-2.63 (3H, m), 2.85 (1H, t), 3.01-3.13 (1H, m), 3.15 (1H, q), 3.50 (1H, dt), 3.89 (1H, t), 4.18-4.44 (2H, m), 4.22 (1H, d), 6.04 (1H, d), 8.37 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 445; HPLC tR= 1.37 分。
実施例４５
４−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアゼパン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
実施例４３より、実施例３７に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.09 (2H, m), 1.13-1.19 (2H, m), 1.41 (1H, s), 1.58 (2H, d), 1.68-1.85 (6H, m), 1.95 (2H, d), 2.16-2.28 (5H, m), 2.51 (1H, 七重項), 2.97 (2H, t), 3.31 (2H, s), 3.94-4.09 (4H, m), 4.22 (1H, d), 6.05 (1H, d), 8.37 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 461; HPLC tR= 1.59 分。
実施例４６
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（３−チア−６−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルフィニルピリミジン−５−カルボキサミド（中間体８０，８２６．３ｍｇ，２．２０ミリモル）と２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３０１．２ｍｇ，２．６１ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かして、マイクロ波管へ密封した。この反応物をマイクロ波反応器において１５０℃まで６０分間加熱して、室温へ冷やした。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再び溶かして、飽和塩水（２ｘ７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．１％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ（アクシア）カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（３−チア−６−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドを白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-0.95 (2H, m), 0.98-1.01 (2H, m), 1.32 (2H, d), 1.60 (3H,s), 1.63 (1H, s), 1.71 (2H, d), 1.85 (1H, d), 1.93 (1H, d), 1.99 (1H, s), 2.05 (2H, s), 2.23 (1H, d), 2.43 (1H, s), 2.94 (1H,d), 3.04-3.07 (1H, m), 3.27 (2H,s), 3.57 (1H, s), 3.67 (1H, s), 3.78 (1H, d), 3.89-3.93 (1H, m), 4.94 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.19 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 427; HPLC tR = 2.03 分。
実施例４７
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（３−オキソ−３？４−チア−６−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
実施例４６より、実施例３６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.95-0.98 (2H, m), 1.08-1.16 (2H, m), 1.49 (2H, d), 1.65 (2H, d), 1.70-1.73 (5H, m), 1.85 (2H, d), 2.09 (1H, d), 2.15 (2H, s), 2.28-2.32 (1H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 2.66 (1H, d), 3.03 (1H, d), 3.40 (1H, d), 3.60-3. 69 (1H,dd) 3.79 (1H, d), 4.09-4.14 (1H, m), 5.05 (1H, bs), 6.12 (1H, d), 8.24 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 443; HPLC tR= 1.37 分。
実施例４８
４−シクロプロピル−２−（３，３−ジオキソ−３λ６−チア−６−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
実施例４６より、実施例３７に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.96-0.99 (2H, m), 1.15-1.19 (2H, m), 1.50 (2H, d), 1.66 (2H, d), 1.71 (3H, s), 1.75 (1H, s), 1.86 (2H, d), 2.10 (1H, s), 2.17 (2H, s), 2.42 (2H, d), 2.62 (1H, d), 3.07-3.11 (1H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 3.64 (1H,s), 3.67 (1H, s), 4.11-4.19 (1H, m), 5.01 (1H, bs), 6.07 (1H, d), 8.28 (2H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 459; HPLC tR= 1.58 分。
実施例４９
２−アミノ−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ジオキサン（４０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボキサミド（中間体８０，１．２ｇ，３．０７ミリモル）へ８８０アンモニア（１０ｍｌ，１６８．１９ミリモル）を２０℃で加えた。得られる溶液を２０℃で３日間撹拌した。
この反応混合物を蒸発乾固させた。極性が減少する水（０．５％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ（アクシア）カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて生成物を得て、これを酢酸エチルで摩砕して、２−アミノ−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（０．４２０ｇ，４１．７％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.86-0.92 (2H, m), 0.97-1.00 (2H, m), 1.29-1.37 (2H, m), 1.60-1.65 (4H, m), 1.68-1.74 (2H, m), 1.91-2.02 (3H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 3.89-3.93 (1H, m), 4.43 (1H, s), 6.70 (2H, s), 8.07 (1H, d), 8.11 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+= 329; HPLC tR= 1.18 分。
実施例５０
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボキサミド（中間体８０，０．３ｇ，０．７７ミリモル）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン４−メチルベンゼンスルホネート（０．２９８ｇ，１．１５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２９４ｍＬ，１．６９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かして、マイクロ波管へ密封した。この反応物をマイクロ波反応器において１５０℃まで１時間加熱して、室温へ冷やした。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄してから、相分離管に通して分離させて、ＤＣＭ層を蒸発させた。極性が減少する水（０．５％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ（アクシア）カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、生成物：４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド（０．１０４ｇ，３４％）を得た。イソヘキサン／ＥｔＯＨ（８０／２０）で溶出させる５μｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）−Ｎｏ ＤＧ０２２を使用して、キラル分析を行った。この化合物は、＞９９％のキラル純度を有するようである。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.93 (2H, m), 0.97-1.02 (2H, m), 1.31 (2H, d), 1.59 (3H,s), 1.62 (1H, s), 1.70 (2H, d), 1.82-1.87 (1H, m), 1.91-2.00 (3H, m), 2.03 (2H, s), 2.07-2.12 (1H, m), 2.39-2.44 (1H,m), 3.39-3.48 (1H, m), 3.65-3.71 (1H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 3.88-3.92 (1H, m), 4.27 (1H,bs), 4.43 (1H, s), 7.52 (1H, bs), 8.07 (1H, d), 8.15 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+= 399; HPLC tR = 1.50 分。
実施例５１
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］４−シクロプロピル−２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボキサミド（中間体８０，０．３ｇ，０．７７ミリモル）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（０．１８９ｇ，１．５３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２９４ｍＬ，１．６９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かして、マイクロ波管へ密封した。この反応物をマイクロ波反応器において１５０℃まで１時間加熱して、室温へ冷やした。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄してから、相分離管に通して分離させて、ＤＣＭ層を蒸発させた。極性が減少する水（０．５％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ（アクシア）カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、生成物：４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド（０．１０６ｇ，３５％）を得た。イソヘキサン／ＥｔＯＨ（８０／２０）で溶出させる５μｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）−Ｎｏ ＤＧ０２２を使用して、キラル分析を行った。この化合物は、＞９８％のキラル純度を有するようである。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.03 (2H, m), 1.17-1.23 (2H, m), 1.55 (2H, d), 1.69-1.87 (8H, m), 1.94 (2H, d), 2.17 (1H, s), 2.24-2.34 (3H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 3.67 (1H, dd), 3.81-3.87 (1H, m), 3.92-3.99 (2H, m), 4.18-4.23 (1H, m), 4.52 (1H, s), 5.32 (1H, d), 6.03 (1H, d), 8.32 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+= 399; HPLC tR = 1.50 分。
以下の実施例は、中間体８０と適正なアミン出発材料を使用して、実施例４６に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
Figure 2011518216
Figure 2011518216
Figure 2011518216
Figure 2011518216
Figure 2011518216
実施例７５
２−（シクロブチルオキシ）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のシクロブタノール（０．３００ｍＬ，３．８３ミリモル）へ水素化ナトリウム（３０．６ｍｇ，０．７７ミリモル）を窒素下に２０℃で加えた。得られる溶液を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（３００ｍｇ，０．７７ミリモル）を滴下して、この溶液をさらに２時間撹拌した。
この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して、水（１０ｍＬ）とともに撹拌した後で、相分離カートリッジを通過させた。有機層を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．１％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、２−（シクロブチルオキシ）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（１４６ｍｇ，４９．７％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.02-1.06 (4H, m), 1.33 (2H, d), 1.61-1.81 (8H, m), 1.91-2.09 (7H, m), 2.33-2.39 (3H, m), 3.95 (1H, m), 4.39 (1H, s), 5.00-5.08 (1H, m), 8.31 (1H, d), 8.35 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 384; HPLC tR = 2.00 分。
以下の実施例は、中間体８０と適正な出発材料を使用して、実施例７５に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
実施例７９
（４−シクロプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
Figure 2011518216
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン（中間体８２，０．２４０ｇ，０．６４ミリモル）へモルホリン（１．９８５ｍＬ，２２．５５ミリモル）を１８℃で、一分量で加えた。得られる溶液を１５０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して、薄いＫ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（１％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）によって精製した。所望の化合物をを含有する画分を蒸発乾固させて、（４−シクロプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン（０．１３５ｇ，５５．２％）及び３−（１−（４−シクロプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン１−オキシド（０．０４５ｇ，１７．６６％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-1.10 (4H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 3.36-4.06 (13H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.68-7.78 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.42-8.56 (2H, m)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 380.22; HPLC tR= 1.73 分。
中間体８１
（４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
Figure 2011518216
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体２４，１．８ｇ，８．５６ミリモル）、３−（ピロリジン−３−イル）ピリジン（１．２６９ｇ，８．５６ミリモル）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（３．９１ｇ，１０．２７ミリモル）へＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．７４１ｍＬ，４．２８ミリモル）を窒素下に１８℃で、一分量で加えた。得られる混合物を１８℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ５０ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１００％（ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３：ＤＣＭ（１：１：１８）））によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、高真空で乾燥させて、（４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン（１．９２０ｇ，６５．９％）を黄褐色の固形フォームとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.26 (6H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.44-2.47 (3H, m), 3.34-3.82 (4H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.68-7.79 (1H, m), 8.42-8.57 (2H, m)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 341; HPLC tR = 1.85 分。
中間体８２
（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
Figure 2011518216
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン（中間体８１，２．９１ｇ，８．５５ミリモル）へ３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％）（３．１６ｇ，１２．８２ミリモル）を０℃で、一分量で加えた。得られる溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、及び飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物（ＥＮ０１５７９−０３−１，４３３ｍｇ）を得た。この材料は、ｔｌｃによれば３つのスポットであり、Ｌｃｍｓによれば３つのピークであった。Ｌｃｍは、１、２、及び３つの酸素の取込みを示唆して、このことは、当該成分がおそらくはスルホキシド／ピリジン、スルホン／ピリジン、及びスルホン／ピリジンＮ−オキシドであることを示唆する。水性部分のさらなる抽出により、乾燥及び蒸発の後で、白い固形物を得た。いずれの材料も、さらなる精製も特性決定もせずに使用した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 373; HPLC tR = 1.43 分。
以下の実施例は、中間体８２と適正なアミン出発材料を使用して、実施例７９に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
実施例８２
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
実施例４１より、実施例３６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.44 (1H, s), 1.55-1.58 (2H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 1.78-1.83 (4H, m), 1.87-1.95 (3H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.15-2.29 (5H, m), 2.34-2.44 (2H, m), 2.71-2.90 (4H, m), 3.98 (1H, 五重項), 4.14-4.29 (3H, m), 4.63-4.70 (2H, m), 5.87 (1H, d), 8.35 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 445; HPLC tR = 1.45 分。
実施例８３
４−シクロブチル−２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
実施例４１より、実施例３７に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.38 (1H, s), 1.56-1.61 (2H, m), 1.66-1.74 (2H, m), 1.78-1.83 (4H, m), 1.87-1.96 (3H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.16-2.29 (5H, m), 2.32-2.41 (2H, m), 3.03-3.09 (4H, m), 3.98 (1H, 五重項), 4.16-4.21 (1H, m), 4.42-4.49 (4H, m), 5.83 (1H, d), 8.36 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 461; HPLC tR = 1.72 分。
実施例８４
２−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体７２より、実施例４９に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (2H, d), 1.58-1.64 (4H,m), 1.67-1.77 (3H,m), 1.84-1.94 (3H, m), 1.95-1.99 (1H,m), 2.00-2.12 (4H, m), 2.22-2.32 (2H,m), 3.80-3.89 (2H, m), 4.38 (1H, s), 6.77 (2H, s), 7.94 (1H, d), 8.09 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+= 343; HPLC tR= 1.42 分。
実施例８５
２−アゼチジン−１−イル−４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体７２，２７０ｍｇ，０．６７ミリモル）とアゼチジン（１２５ｍｇ，１．３３ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かして、マイクロ波管へ密封した。この反応物をマイクロ波反応器において１５０℃まで１時間加熱して、室温へ冷やした。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とともに撹拌した後で、相分離カートリッジを通過させた。有機層を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．１％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、２−アゼチジン−１−イル−４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（１０３ｍｇ，４０．４％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (2H, d), 1.61 (4H, m), 1.70 (2H, d), 1.76 (1H, m), 1.87-2.01 (6H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.22-2.35 (4H, m), 3.80-3.89 (2H, m), 4.07 (4H, t), 4.37 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.17 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 383; HPLC tR= 1.85 分。
中間体６９
４−シクロブチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（シクロブタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−メチル（中間体６６，２．６ｇ，１２．３１ミリモル）及び酢酸ナトリウム（４．２４ｇ，５１．６９ミリモル）へ２−メチル−２−チオシュード尿素硫酸塩（１．９３２ｇ，１３．８８ミリモル）を２０℃で加えた。得られる溶液を８０℃で２時間撹拌した。冷やした溶液へ水を加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中５〜３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロブチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（１．３００ｇ，４４．３％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.86-1.94 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.26-2.35 (2H, m), 2.41-2.51 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.35 (1H, 五重項), 8.86 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 239; HPLC tR = 2.75 分。
中間体７０
４−シクロブチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
４−シクロブチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（中間体６９，１．３ｇ，５．４６ミリモル）のＴＨＦ（１６ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化リチウム一水和物（０．４５８ｇ，１０．９１ミリモル）の水（８ｍＬ）溶液を２０℃で加えた。得られる混合物を２０℃で２４時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させて、水性部分を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄して、あらゆる不純物を除去した。水性部分を１Ｍクエン酸で酸性化して、酢酸エチル（１００ｍｌ）へ抽出した。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、４−シクロブチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（１．１００ｇ，９０％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.87-1.96 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.31-2.39 (2H, m), 2.44-2.54 (2H, m), 2.67 (3H, s), 4.42 (1H, 五重項), 9.00 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 225; HPLC tR = 0.82 分。
中間体７１
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−シクロブチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体７０，１．１ｇ，４．９０ミリモル）、４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（１．０９９ｇ，５．４０ミリモル）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（２．２３８ｇ，５．８９ミリモル）へＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．３９ｍＬ，１９．６２ミリモル）を窒素下に２０℃で加えた。得られる溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に再び溶かして、水（７５ｍＬ）と飽和塩水（７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜６％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（１．５００ｇ，８２％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.62 (2H, m), 1.66-1.71 (2H, m), 1.78-1.85 (5H, m), 1.91-1.97 (3H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.23-2.32 (4H, m), 2.43-2.52 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.92-4.00 (1H, m), 4.17-4.22 (1H, m), 5.90 (1H, d), 8.41 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 374; HPLC tR = 2.00 分。
中間体７２
４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド（中間体７１，０．７１ｇ，１．９０ミリモル）へ３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％）（０．９３７ｇ，３．８０ミリモル）を０℃で、一分量で加えた。得られる溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）、及び飽和塩水（７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜６％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボキサミド（０．５６０ｇ，７２．６％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.44 (1H, s), 1.58-1.65 (2H, m), 1.74-1.87 (6H, m), 1.93-1.98 (3H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.18-2.30 (3H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.43-2.55 (2H, m), 3.34 (3H, s), 4.00-4.09 (1H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 6.42 (1H, d), 8.71 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 406; HPLC tR = 1.59 分。
以下の実施例は、中間体７２と適正なアミン出発材料を使用して、実施例４６に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
Figure 2011518216
Figure 2011518216
Figure 2011518216
註：
＊実施例９８は、以下のように製造してよい：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボキサミド（中間体７２，３．８ｇ，９．３７ミリモル）へシクロブチルアミン（４．００ｍＬ，４６．８５ミリモル）を加えた。得られる溶液を２０℃で７０時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再び溶かして、水（１５０ｍＬ）と飽和塩水（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗製のゴムをＤＣＭで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取した。濾液をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シクロブチル−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドを白いフォームとして得た。摩砕からの固形物とこのフォームを合わせて酢酸エチルで摩砕して、４−シクロブチル−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（２．１２５ｇ，５７．２％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.42 (1H, s), 1.52-1.57 (2H, m), 1.66-1.71 (2H, m), 1.76-1.82 (6H, m), 1.88-2.04 (6H, m), 2.15-2.26 (5H, m), 2.36-2.48 (4H, m), 3.95 (1H, 五重項), 4.14-4.21 (1H, m), 4.42-4.59 (1H, m), 5.47 (1H, s), 5.81 (1H, d), 8.28 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 397; HPLC tR= 2.05 分。
以下の実施例は、中間体７２と適正な出発材料を使用して、実施例７５に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
以下の実施例は、中間体８６と適正な出発材料を使用して、実施例７５に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
中間体８３
４−シクロペンチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
中間体５３より、中間体２８に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.72 (2H, m), 1.79-1.92 (4H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.99-4.09 (1H, m), 8.85 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 253; HPLC tR= 3.04 分。
中間体８４
４−シクロペンチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体８３より、中間体２１に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.75 (2H, m), 1.81-1.96 (4H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.61 (3H, s), 4.13 (1H, 五重項), 9.00 (1H, s), 11.21 (1H, bs)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 239; HPLC tR = 1.19 分。
中間体８５
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体８４より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.42 (1H, m), 1.58-1.62 (2H, m), 1.65-1.72 (4H, m), 1.79-2.01 (12H, m), 2.16-2.21 (1H, m), 2.24-2.27 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.51 (1H, 五重項), 4.18-4.23 (1H, m), 5.92 (1H, d), 8.42 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 388; HPLC tR = 2.20 分。
中間体８６
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体８５より、実施例３７に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.63 (2H, m), 1.69-1.99 (15H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.27-2.33 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.57 (1H, 五重項), 4.23-4.27 (1H, m), 6.43 (1H, d), 8.72 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 420; HPLC tR= 1.75 分。
実施例１１４
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体８６より、実施例３６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (2H, d), 1.56 (1H, d), 1.61 (5H, d), 1.69-1.75 (2H, m), 1.72-1.76 (3H, m), 1.77-1.79 (1H, m), 1.85 (2H, d), 1.89 (1H, d), 1.93 (1H, s), 1.98 (1H, s), 2.02 (2H, s), 2.57-2.60 (4H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 3.90 (1H, t), 4.07-4.10 (4H, m), 4.37 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.22 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 443; HPLC tR= 2.41 分。
実施例１１５
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
実施例１１４より、実施例３６に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.47 (1H, s), 1.58 (2H, d), 1.64-1.75 (4H, m), 1.75-1.90 (8H, m), 1.91-2.02 (4H, m), 2.18 (1H, s), 2.24 (2H, s), 2.69-2.78 (2H, m), 2.83 (2H, d), 3.56 (1H, 五重項), 4.15-4.25 (3H, m), 4.58 (2H, d), 5.92 (1H, d), 8.34 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 459; HPLC tR = 1.59 分。
実施例１１６
４−シクロペンチル−２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
実施例１１４より、実施例３７に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.40 (1H, s), 1.59 (2H, d), 1.64-1.74 (4H, m), 1.76-1.87 (8H, m), 1.90-2.03 (4H, m), 2.19 (1H, s), 2.25 (2H, s), 3.03 (4H, t), 3.55 (1H, 五重項), 4.20 (1H, d), 4.37-4.42 (4H, m), 5.89 (1H, d), 8.35 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 475; HPLC tR= 1.87 分。
以下の実施例は、中間体８６と適正な出発材料を使用して、実施例４６に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
Figure 2011518216
Figure 2011518216
Figure 2011518216
Figure 2011518216
Figure 2011518216
Figure 2011518216
実施例１４９
４−シクロペンチル−２−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体８８より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.91 (1H, m), 1.02-1.09 (2H, m), 1.11-1.19 (2H, m), 1.53-1.62 (4H, m), 1.62-1.73 (4H, m), 1.77-2.01 (11H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 3.41-3.54 (1H, m), 4.16-4.26 (1H, m), 5.85-5.98 (1H, m), 8.45 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 382.42; HPLC tR = 2.17 分。
中間体８７
４−シクロペンチル−２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−（シクロペンタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチルより、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.06-1.12 (2H, m), 1.16-1.22 (2H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.76-1.90 (4H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.21-2.29 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.92-4.02 (1H, m), 8.89 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 247.34; HPLC tR = 2.97 分。
中間体８８
４−シクロペンチル−２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体８７より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.17 (2H, m), 1.18-1.29 (2H, m), 1.61-1.76 (2H, m), 1.76-1.93 (4H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 4.02-4.14 (1H, m), 9.03 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 233.33; HPLC tR = 1.07 分。
実施例１５０
４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロパン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体９０より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.33 (6H, d), 1.53-1.63 (4H, m), 1.64-1.74 (4H, m), 1.77-2.05 (11H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 3.12-3.25 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 5.87-6.02 (1H, m), 8.55 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 384.44; HPLC tR = 2.24 分。
中間体８９
４−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−（シクロペンタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチルより、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.34 (6H, d), 1.64-1.76 (2H, m), 1.79-2.03 (6H, m), 3.14-3.27 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.94-4.02 (1H, m), 8.97 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 249.33; HPLC tR = 3.10 分。
中間体９０
４−シクロペンチル−２−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体８９より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.36 (6H, d), 1.64-1.77 (2H, m), 1.80-2.09 (6H, m), 3.19-3.30 (1H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 9.14 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 235.30; HPLC tR = 1.05 分。
実施例１５１
２−（１−アミノシクロプロピル）−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
エタノール（２５ｍＬ）中のＮ−［１−［４−シクロペンチル−５−［（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリミジン−２−イル］シクロプロピル］カルバミン酸ベンジル（中間体９３，１７４．４ｍｇ，０．３３ミリモル）及びパラジウム（１０重量％）担持カーボン（３５．９ｍｇ，０．０３ミリモル）を水素の雰囲気下に室温及び常圧で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、溶媒量を減少させた。この粗生成物を、極性が減少する水（０．１％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００Ａカラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、２−（１−アミノシクロプロピル）−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（６０．３ｍｇ，４６．３％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (2H, q), 1.27 (2H, q), 1.33 (2H, d), 1.56-1.62 (4H, m), 1.64 (1H, s), 1.69-1.71 (1H,m), 1.72-1.89 (10H, m), 1.91 (1H, s), 1.98 (1H, s), 2.04 (2H, s), 2.44 (1H, s), 3.34-3.42 (1H, m), 3.93-3.97 (1H, m), 4.40 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.45 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 397; HPLC tR = 1.67 分。
中間体１７７
１−シアノシクロプロピルカルバミン酸ベンジル
Figure 2011518216
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−アミノシクロプロパンカルボニトリル（２．５ｇ，３０．４５ミリモル）及びトリエチルアミン（８．４８ｍＬ，６０．９０ミリモル）へクロロギ酸ベンジル（４．７６ｍＬ，３３．４９ミリモル）を窒素下に０℃で１０分の時間にわた滴下した。得られる溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、飽和塩水（２ｘ７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、１−シアノシクロプロピルカルバミン酸ベンジル（１．５７０ｇ，２３．８４％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.31 (2H, m), 1.51-1.56 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.38 (1H, s), 7.32-7.39 (5H, m)。m/z (ESI-) (M-H)- = 215; HPLC tR = 1.88 分。
中間体１７８
１−カルバムイミドイルシクロプロピルカルバミン酸ベンジル塩酸塩
Figure 2011518216
ジオキサンの４Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）へジオキサン（５ｍＬ）中の１−シアノシクロプロピルカルバミン酸ベンジル（中間体１７７，０．８４ｇ，３．８８ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この中間体は、ＵＶ活性ではなかったが、質量ピークがＬＣ／ＭＳに見られた。ＴＬＣは、この反応はすでに完了していることを示した。溶媒量を蒸発乾固させた。残渣をメタノール（３ｍＬ）に再び溶かして、ＭｅＯＨに飽和した７Ｍ ＮＨ３（２ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒量を蒸発乾固させて、さらなる精製も特性決定もせずに次の反応工程に使用した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.88 (2H, m), 1.20-1.23 (2H, m), 5.02 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.27-7.37 (5H, m), 7.78 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 234; HPLC tR = 1.61分。
中間体９１
２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）−４−シクロペンチルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−（シクロペンタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸メチルと１−カルバムイミドイルシクロプロピルカルバミン酸ベンジル塩酸塩（中間体１７８）より、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 396; HPLC tR = 2.93 分。
中間体９２
２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）−４−シクロペンチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体９１より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.31 (2H,m), 1.39-1.44 (1H, m), 1.53-1.59 (1H, m), 1.68-1.74 (3H, m), 1.72 (3H, s), 1.85-1.91 (2H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.04-6.09 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.16-7.29 (3H, d), 8.93 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 382; HPLC tR= 1.87 分。
中間体９３
Ｎ−［１−［４−シクロペンチル−５−［（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリミジン−２−イル］シクロプロピル］カルバミン酸ベンジル
Figure 2011518216
中間体９２より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.39 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.50 (2H, m), 1.53-1.59 (1H,m), 1.61-1.64 (4H, m), 1.69-1.76 (9H, t), 1.82-1.85 (4H, m), 2.08 (1H, s), 2.14 (2H, s), 4.07-4.12 (1H,m), 5.04 (2H, s), 5.79 (1H, s), 6.04 (1H, d), 7.21-7.33 (5H,m), 8.37 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 531; HPLC tR =2.44 分。
実施例１５２
２−（アミノメチル）−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体９４より、実施例１５１に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.58 (2H, d), 1.65-1.76 (3H, m), 1.79 (3H, s), 1.83 (1H, s), 1.84-1.89 (4H, m), 1.90-2.04 (5H, d), 2.17 (1H, s), 2.25 (2H, s), 3.47-3.54 (1H, q), 4.06 (2H, s),4.19-4.24 (1H, m), 6.15 (1H, d), 8.56 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 371; HPLC tR= 1.46 分。
中間体９４
シアノ；［４−シクロペンチル−５−［（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリミジン−２−イル］
Figure 2011518216
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルフィニルピリミジン−５−カルボキサミド（中間体８６，１．０１７ｇ，２．５２ミリモル）へシアン化ナトリウム（０．１４８ｇ，３．０２ミリモル）を窒素下に０℃で、一分量で加えた。得られる溶液を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で冷まし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、黄色い固形物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、シアノ；［４−シクロペンチル−５−［（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピリミジン−２−イル］（０．７５８ｇ，８２％）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.57 (2H, d), 1.68-1.77 (5H, m), 1.80 (3H, s), 1.84 (2H, s), 1.87-1.98 (6H, m), 2.18 (1H, s), 2.26 (2H, s), 3.48 (1H,q), 4.19-4.24 (1H, m), 6.59 (1H, d), 8.65 (1H, s)。m/z (ESI-) (M-H)- = 365; HPLC tR= 2.10 分。
実施例１５３
４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１０２より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (2H, d), 1.63 (4H, d), 1.72 (2H, d), 1.89 (2H, d), 1.99 (1H, s), 2.06 (2H, s), 2.66 (3H, s), 2.78-3.00 (4H, m), 3.66-3.71 (1H, m), 3.96 (1H, t), 4.41 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.58 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 378; HPLC tR = 1.64 分。m/z (ESI+) (M+H)+= 378; HPLC tR= 1.64分。
中間体９５
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソプロパン酸メチル
Figure 2011518216
５−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンより、中間体１２２に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 2.69-2.90 (4H, m), 3.21-3.26 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.75 (3H, d)。
中間体９６
２−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−メチル
Figure 2011518216
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソプロパン酸メチルより、中間体１に使用したのと同じ方法によって製造した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 248; HPLC tR =1.63 分。5 分 ベース。
中間体９７
４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
メタノール（２０ｍＬ）中のアセトアミジン塩酸塩（１９１ｍｇ，２．０２ミリモル）、ナトリウムメトキシド（４０４５μＬ，２．０２ミリモル）へ２−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−メチル（中間体９６，５００ｍｇ，２．０２ミリモル）を窒素下に滴下した。得られる溶液を６０℃で４時間、次いで、室温でさらに１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再び溶かして、２Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカ（４０ｇ）クロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（３８８ｍｇ，７９％）を、静置時に固化する無色のオイルとして得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 2.79 (3H, s), 2.85-2.96 (2H, m), 2.99-3.12 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.16-4.21 (1H, m), 9.05 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 243; HPLC tR = 2.1 分。
中間体９８
４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
メタノール（１０ｍＬ）中の４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（中間体９７，３８８ｍｇ，１．６０ミリモル）へ水酸化ナトリウム（２．００２ｍＬ，４．００ミリモル）を空気下に一分量で加えた。得られる溶液を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させて、水（１０ｍＬ）に再び溶かした。この溶液を濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過によって採取し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３３０ｍｇ，９０％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.69 (3H, s), 2.82-2.90 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 4.16-4.21 (1H, m), 9.00 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 229 HPLC tR = 1.63分。
中間体９９
４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−メチル（中間体９６）より、中間体２８に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 2.63 (3H, s), 2.88-2.98 (2H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.20-4.25 (1H, m), 8.94 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 275; HPLC tR = 2.61 分。
中間体１００
４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体９９より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (3H, s), 2.83-2.94 (2H, m), 2.94-3.04 (2H, m), 3.35 (1H,bs), 4.18-4.23 (1H, m), 8.92 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 261; HPLC tR = 2.13 分。
中間体１０１
４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１００より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 410; HPLC tR = 2.03 分。
中間体１０２
４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルフィニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１０１より、中間体６０に使用したのと同じ方法によって製造した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 426; HPLC tR = 1.41 分。
以下の実施例は、中間体１０２と適正なアミン出発材料を使用して、実施例４６に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
以下の実施例は、中間体１０２と適正なアミン出発材料を使用して、実施例７５に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
実施例１５８
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１１０より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.36 (1H, s), 1.54-1.59 (2H, m), 1.75-1.84 (6H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.04-2.30 (6H, m), 2.75 (3H, s), 2.79-2.85 (1H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 3.97-4.03 (1H, m), 4.21-4.26 (1H, m), 5.12 (1H, t), 7.73 (1H, d), 8.93 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 358; HPLC tR = 1.22 分。
実施例１５９
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（オキソラン−２−イル）−２−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニル−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体１１０，３００ｍｇ，０．７１ミリモル）へイソプロピルアミン（０．３０３ｍＬ，３．５６ミリモル）を２０℃で加えた。得られる溶液を２０℃で２時間撹拌した。
この反応混合物を蒸発乾固させた。極性が減少する水（０．５％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ（アクシア）カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、生成物：Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（オキソラン−２−イル）−２−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１４３ｍｇ，５０．２％）を得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.25 (6H, d), 1.42 (1H, s), 1.48-1.57 (2H, m), 1.75-1.84 (6H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 2.14-2.25 (4H, m), 2.76 (1H, bs), 3.86-3.93 (1H, m), 3.98-4.03 (1H, m), 4.13-4.24 (2H, m), 5.08 (1H, t), 5.21 (1H, d), 7.79 (1H, s), 8.69 (1H, bs)。m/z (ES+) (M+H)+= 401; HPLC tR = 1.78 分。
中間体１０４
３−（ジメチルアミノ）−２−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）アクリル酸（Ｚ）−メチル
Figure 2011518216
３−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン酸メチルより、中間体１に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.87 (2H, 五重項), 2.00-2.09 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 3.05 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.83-3.89 (1H, m), 3.90-3.96 (1H, m), 4.97 (1H, t), 7.67 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 228; HPLC tR = 1.01 分。
中間体１０５
２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
アセトアミジン塩酸塩（０．５８２ｇ，６．１６ミリモル）及びナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（１２．３２ｍＬ，６．１６ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）撹拌懸濁液へ３−（ジメチルアミノ）−２−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）アクリル酸（Ｚ）−メチル（中間体１０４，１．４ｇ，６．１６ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を２０℃で滴下した。得られる溶液を８０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶かして、水（７５ｍＬ）と飽和塩水（７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中４０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．６００ｇ，４３．８％）を無色のオイルとして得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.95-2.09 (3H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.79 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.97-4.03 (1H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 5.58-5.62 (1H, m), 8.96 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 223; HPLC tR = 1.27 分。
中間体１０６
２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１０５より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.15 (3H, m), 2.40-2.54 (1H, m), 2.82 (3H, s), 4.04-4.09 (1H, m), 4.18-4.25 (1H, m), 5.63-5.67 (1H, m), 6.48 (1H, bs), 9.15 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 209; HPLC tR = 0.93 分。
中間体１０７
２−（メチルチオ）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
中間体１０４より、中間体２８に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.11 (3H, m), 2.38-2.47 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.00-4.06 (1H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 5.69-5.74 (1H, m), 8.88 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 255; HPLC tR = 1.88 分。
中間体１０８
２−メチルスルファニル−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１０７より、中間体２１に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.19 (3H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.62 (3H, s), 4.05-4.10 (1H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 5.70-5.74 (1H, m), 6.13 (1H, bs), 9.03 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 241; HPLC tR= 0.69 分。
中間体１０９
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１０８より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.59 (3H, m), 1.75-1.83 (6H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.03-2.27 (6H, m), 2.59 (3H, s), 2.80-2.91 (1H, m), 3.89-3.93 (1H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.20-4.26 (1H, m), 5.14 (1H, t), 7.91 (1H, d), 8.86 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 390; HPLC tR= 1.73 分。
中間体１１０
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニル−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１０９より、実施例３７に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.60 (3H, m), 1.74-1.85 (6H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.08-2.31 (6H, m), 2.79-2.90 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.90-4.04 (2H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 5.24 (1H, t), 7.88 (1H, d), 9.17 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 422; HPLC tR = 1.22 分。
以下の実施例は、中間体１１０と適正なアミン出発材料を使用して、実施例１５９に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
Figure 2011518216
以下の実施例は、中間体１１０と適正なアミン出発材料を使用して、実施例７５に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
実施例１６６
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（メチルチオ）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体１１４，１．２３ｇ，５．１２ミリモル）、４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（１．０４３ｇ，５．１２ミリモル）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（２．３３６ｇ，６．１４ミリモル）へＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．５７ｍＬ，２０．４８ミリモル）を窒素下に周囲温度で加えた。得られる溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再び溶かして、水（１０ｍＬ）と飽和塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＭｅＯＨ中１〜６％ ＤＣＭ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（１．１８０ｇ，５９．２％）をオフホワイトの固形物として得た；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.59 (3H, m), 1.75-1.83 (6H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.03-2.27 (6H, m), 2.59 (3H, s), 2.80-2.91 (1H, m), 3.89-3.93 (1H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.20-4.26 (1H, m), 5.14 (1H, t), 7.91 (1H, d), 8.86 (1H, s)
m/z (ES+) (M+H)+ = 390; HPLC tR = 1.69 分。
中間体１１２
３−（ジメチルアミノ）−２−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）アクリル酸（Ｒ，Ｚ）−メチル
Figure 2011518216
ジオキサン（２５ｍＬ）中の３−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（１．８ｇ，１０．４５ミリモル）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．６６８ｍＬ，１２．５５ミリモル）を窒素下に室温で、一分量で加えた。得られる溶液を１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカ（１２０ｇ）クロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、３−（ジメチルアミノ）−２−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）アクリル酸（Ｒ，Ｚ）−メチル（１．８００ｇ，７６％）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.83-1.92 (2H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 3.04 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.83-3.96 (2H, m), 4.97 (1H, t), 7.67 (1H, s)。m/z (ES+) (M-H)- = 226; HPLC tR= 1.25 分。
中間体１１３
２−（メチルチオ）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
Figure 2011518216
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−２−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）アクリル酸（Ｒ，Ｚ）−メチル（中間体１１２，１．８ｇ，７．９２ミリモル）及び酢酸ナトリウム（２．７３ｇ，３３．２７ミリモル）へ２−メチル−２−チオシュード尿素硫酸塩（１．５４３ｇ，１１．０９ミリモル）を２０℃で加えた。得られる溶液を８０℃で３時間撹拌した。冷やした溶液へ水を加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中５〜３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（メチルチオ）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（１．４６０ｇ，７２．５％）を無色のオイルとして得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.10 (3H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.00-4.05 (1H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 5.69-5.74 (1H, m), 8.88 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 255; HPLC tR= 1.88 分。
中間体１１４
（Ｒ）−２−（メチルチオ）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
２−（メチルチオ）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（中間体１１３，１．４６ｇ，５．７４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化リチウム一水和物（０．４８２ｇ，１１．４８ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液を２０℃で加えた。得られる混合物を２０℃で７０時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、水性部分を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄して、あらゆる不純物を除去した。水性部分を１Ｍクエン酸で酸性化して、酢酸エチル（１００ｍｌ）へ抽出した。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、（Ｒ）−２−（メチルチオ）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１．２３０ｇ，８９％）を白い固形物として得た；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.20 (3H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.62 (3H, s), 4.03-4.11 (1H, m), 4.16-4.22 (1H, m), 5.66-5.70 (1H, m), 9.02 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 241; HPLC tR = 0.59 分。
中間体１１５
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニル−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中のＮ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例１６６，１．１ｇ，２．８２ミリモル）へ３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％）（１．３９２ｇ，５．６５ミリモル）を０℃で、一分量で加えた。得られる溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｘ７５ｍＬ）と飽和塩水（７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニル−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（１．１８０ｇ，９９％）を白い固形物として得た；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.60 (3H, m), 1.74-1.85 (6H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.08-2.31 (6H, m), 2.79-2.90 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.90-4.04 (2H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 5.24 (1H, t), 7.88 (1H, d), 9.17 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 422; HPLC tR = 1.31 分。
以下の実施例は、中間体１１５と適正なアミン出発材料を使用して、実施例１５９に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
Figure 2011518216
以下の実施例は、中間体１１５と適正な出発材料を使用して、実施例７５に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
以下の中間体を使用して、下記に記載のように製造した。
中間体１１７
３−（ジメチルアミノ）−２−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）アクリル酸（Ｓ，Ｚ）−メチル
Figure 2011518216
３−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチルより、中間体１に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.83-1.92 (2H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 3.05 (6H, s), 3.74 (3H, s), 3.83-3.96 (2H, m), 4.97 (1H, t), 7.67 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 228; HPLC tR= 1.27 分。
中間体１１８
２−（メチルチオ）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル
Figure 2011518216
中間体１１７より、中間体２８に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.10 (3H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.00-4.05 (1H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 5.68-5.74 (1H, m), 8.88 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 255; HPLC tR= 1.88 分。
中間体１１９
（Ｓ）−２−（メチルチオ）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１１８より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.17 (3H, m), 2.39-2.50 (1H, m), 2.62 (3H, s), 4.04-4.13 (1H, m), 4.17-4.24 (1H, m), 5.71-5.77 (1H, m), 7.03 (1H, bs), 9.03 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 241; HPLC tR= 0.54 分。
実施例１７７
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メチルチオ）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体１１９，４．１ｇ，１７．０６ミリモル）、４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（３．４８ｇ，１７．０６ミリモル）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（７．７９ｇ，２０．４８ミリモル）へＮ−エチルジイソプロピルアミン（１１．８９ｍＬ，６８．２５ミリモル）を窒素下に周囲温度で加えた。得られる溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再び溶かして、水（１００ｍＬ）と飽和塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＭｅＯＨ中１〜６％ ＤＣＭ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（３．４８ｇ，５２．４％）をオフホワイトの固形物として得た；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.59 (3H, m), 1.75-1.83 (6H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.03-2.27 (6H, m), 2.59 (3H, s), 2.80-2.91 (1H, m), 3.89-3.93 (1H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.20-4.26 (1H, m), 5.14 (1H, t), 7.91 (1H, d), 8.86 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 390; HPLC tR= 1.69 分。
中間体１２１
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニル−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
実施例１７７より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.60 (3H, m), 1.74-1.85 (6H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.08-2.31 (6H, m), 2.79-2.90 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.90-4.04 (2H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 5.24 (1H, t), 7.88 (1H, d), 9.17 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 422; HPLC tR= 1.30 分。
以下の実施例は、中間体１２１と適正なアミン出発材料を使用して、実施例１５９に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
以下の実施例は、中間体１２１と適正な出発材料を使用して、実施例７５に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
実施例１８２
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニル−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体１１５，１２．３ｇ，２９．１８ミリモル）と（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（１５ｍＬ，１２１．１２ミリモル）をＮ２下にＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かした。得られる溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させて、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＥｔＯＡｃ中１〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させてエーテルで摩砕して、Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（７．８０ｇ，５８．５％）を白い固形物として得た。
この化合物をイソヘキサン／ＥｔＯＨ（７０／３０）で溶出させるキラルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ １００ｍｍ，２０μｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ カラム、流速：１５０ｍｌ／分）によってさらに精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、エナンチオマーとして１００％純粋なＮ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドを得た；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, d), 1.41 (1H, s), 1.48-1.58 (2H, m), 1.75-1.85 (6H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.14-2.23 (4H, m), 2.62 (2H, t), 2.74-2.82 (1H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.91 (1H, q), 3.98-4.03 (1H, m), 4.19-4.26 (1H, m), 4.63 (2H, d), 5.08 (1H, t), 7.90 (1H, d), 8.75 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 457; HPLC tR = 1.96 分。
中間体１７３
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキシイミダミド
Figure 2011518216
１００℃へ温めた水（５容量）（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（１０３ｇ，８６８．２６ミリモル）へカルバムイミドチオ酸メチル・ヘミ硫酸塩（１４８ｇ，５２０．９５ミリモル）を一分量で加えた。得られるスラリーを１００℃で１時間撹拌した。この無色の溶液へ水（４００ｍｌ，４容量）中の塩化バリウム二水和物（１２７ｇ，５２０．９５ミリモル）を滴下して、この反応混合物をそのままさらに１時間加熱してから、この反応物を周囲温度へ冷やして、白い沈殿をＤｉｃａｌｉｔｅに通して濾過して除き、水性の濾液を蒸発乾固させてから、トルエンと共沸させた。残渣へエタノール（４００ｍｌ，４容量）を加えて、濾過した白い固形物をジエチルエーテル（２００ｍｌ，２容量）で洗浄し、空気乾燥させて（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキシイミダミド（９２ｇ，５５％）を得て、母液を蒸発させてさらなるエタノール（２００ｍｌ，２容量）を加えて、濾過して取った白い固形物をエタノール（２００ｍｌ，２容量）で洗浄して、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキシイミダミド（３．２ｇ，２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.09 (6H, d), 2.63 (2H, dd), 3.63-3.48 (2H, m), 3.83 (2H, d), 7.68 (4H, s)。
中間体１６９
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−２−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）アクリル酸（Ｒ，Ｚ）−メチル（中間体１１２，２２３ｍｇ，０．９８ミリモル）及び酢酸ナトリウム（３３８ｍｇ，４．１２ミリモル）へ（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキシイミダミド（中間体１７３，１９０ｍｇ，０．９８ミリモル）を窒素下に２０℃で、一分量で加えた。得られる懸濁液を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＮ０１４９３−７７−Ｃ２）が７％の出発材料を示したので、追加の（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキシイミダミド（２０ｍｇ，０．１当量）を入れて、そのままさらに２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＮ０１４９３−７７−Ｃ４）が１．６％の出発材料を示したので、この反応物をそのまま周囲温度へ冷やし、水（１００ｍｌ）で引き出して、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を相分離カートリッジに入れて、水分を除去した。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（２１３ｍｇ，６７．５％）を静置時に固化する薄黄色いオイルとして得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl) δ 1.19 (6H, d), 2.05-1.78 (3H, m), 2.45-2.26 (1H, m), 2.75-2.48 (2H, m), 3.69-3.46 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.02-3.93 (1H, m), 4.17-4.03 (1H, m), 4.79-4.49 (2H, m), 5.71 (1H, dd), 8.74 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 321; HPLC tR = 2.27 分。
中間体１７０
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
メタノール（１０ｍＬ）中の２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６９，１０５ｍｇ，０．３３ミリモル）へ水酸化ナトリウム（０．３２７ｍＬ，０．６５ミリモル）を窒素下に滴下した。得られる溶液を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＮ０１４９３−８６−Ｃ１）が１％の生成物を示したので、追加の水酸化ナトリウム（０．３２７ｍＬ，０．６５ミリモル）を入れて、さらに２時間後、ＬＣ−ＭＳ（ＥＮ０１４９３−８６−Ｃ２）が２％の生成物を示した。そこで５Ｎ ＮａＯＨ（０．３２７ｍｌ，５当量）を入れて、この反応物を一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＮ０１４９３−８６−Ｃ３）が７２％の生成物と２８％のＳＭ（出発材料）を示したので、反応物を４０℃へ温めて、５時間後、ＬＣ−ＭＳ（ＥＮ０１４９３−８６−Ｃ７）は出発材料を示さなかった。この反応混合物を蒸発させて、水（５０ｍｌ）で取り、この溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３へ調整した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させて蒸発させて、２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（９９ｍｇ，９９％）を白い固形物として得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (6H, d), 2.05-1.82 (3H, m), 2.47-2.25 (1H, m), 2.78-2.48 (2H, m), 3.70-3.47 (2H, m), 4.04-3.96 (1H, m), 4.18-4.04 (1H, m), 4.66 (2H, d), 8.85 (1H, s), 5.78-5.58 (1H, m)。m/z (ES+) (M+H)+ = 308; HPLC tR = 0.89 分。
実施例１８３
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１７２より、実施例１８２に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, d), 1.45-1.60 (3H, m), 1.75-1.84 (6H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.16-2.20 (2H, m), 2.18-2.23 (2H, m), 2.63 (2H, dd), 2.76-2.81 (1H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 3.92 (1H, q), 3.98-4.03 (1H, m), 4.19-4.24 (1H, m), 4.63 (2H, d), 5.08 (1H, t), 7.90 (1H, d), 8.75 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 457; HPLC tR = 1.93 分。
中間体１７１
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
中間体１１７より、中間体１６９に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.28 (6H, m), 1.93-2.02 (3H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.61-2.73 (2H, m), 3.58-3.67 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.04-4.19 (2H, m), 4.69-4.77(2H, m), 5.75-5.79 (1H, m), 8.80 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 322; HPLC tR = 2.14 分。
中間体１７２
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１７１より、中間体１７０に使用したのと同じ方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, d), 1.82-1.96 (3H, m), 1.82-1.98 (1H, m), 2.21-2.26 (1H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 3.52-3.57 (2H, m), 3.86-3.90 (1H, m), 3.99-4.05 (1H, m), 4.58 (2H, d), 5.66-5.70 (1H, m), 8.72 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 308; HPLC tR= 0.93 分。
実施例１８４
４−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１２５より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.99 (11H, m), 2.02-2.23 (4H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.30-2.47 (2H, m), 2.56-2.72 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.76-3.89 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 5.91-6.03 (1H, m), 8.57 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 392; HPLC tR = 1.77 分。
中間体１７５
５−（３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
Figure 2011518216
イソプロピリデンマロネート（２．２５７ｇ，１５．６６ミリモル）及びピリジン（２．３０１ｍＬ，２８．４７ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）撹拌溶液へ３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボニルクロリド（２．４ｇ，１４．２４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を窒素下に０℃で１０分の時間にわたり滴下した。得られる懸濁液を０℃で４５分間、次いで室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、１Ｍクエン酸、水、及び飽和塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、５−（３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．２０ｇ，８１％）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
m/z (ESI-) (M-H)- = 275; HPLC tR = 2.34 分。
中間体１２２
３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−オキソプロパン酸メチル
Figure 2011518216
５−（３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体１７５，３．２ｇ，１１．５８ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）撹拌溶液へメタノール（５０ｍＬ）を一分量で加えた。この反応物を１２５℃まで加熱して、この温度に４時間維持した。冷やした反応物を蒸発乾固させて粗生成物を得て、この粗生成物をフラッシュシリカ（１２０ｇ）クロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−オキソプロパン酸メチル（１．０４０ｇ，４３．５％）を無色のオイルとして得た；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.89-2.50 (6H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.75 (3H, s)。
ｍ／ｚ：明瞭な質量イオン無し。＋又は−ｖｅに主要なイオンピーク無し; HPLC tR = 2.33 分。
中間体１２３
２−（３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−メチル
Figure 2011518216
３−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−オキソプロパン酸メチルより、中間体１に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.49 (6H, m), 2.60-3.43 (7H, m), 3.75 (3H, s), 7.71 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 262; HPLC tR = 1.70 分。
中間体１２４
４−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−（３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−メチルより、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.27 (3H, m), 2.28-2.48 (2H, m), 2.58-2.73 (1H, m), 2.75 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.25-4.36 (1H, m), 9.03 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 257; HPLC tR = 2.19 分。
中間体１２５
４−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１２４より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.14 (1H, m), 2.15-2.32 (2H, m), 2.33-2.54 (2H, m), 2.60-2.79 (1H, m), 2.81 (3H, s), 4.38-4.49 (1H, m), 7.52-9.12 (1H, m), 9.22 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 243; HPLC tR = 1.69 分。
実施例１８５
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（１−メチルシクロプロピル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
エタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の４−（１−メチルシクロプロピル）−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体１２８，０．４５ｇ，０．９０ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（４５ｍｇ，０．０４ミリモル）を水素の雰囲気下に１気圧及び２０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して蒸発させて、無色のオイルを得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜６％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ｃｉｓ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（１−メチルシクロプロピル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド（０．０８７ｇ，２３．５６％）を白い固形物として、そしてｔｒａｎｓ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（１−メチルシクロプロピル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド（０．０４２ｇ，１１．３７％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.79 (2H, m), 1.20-1.26 (2H, m), 1.46 (3H, s), 1.54-1.57 (1H, m), 1.69-1.84 (8H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.75 (4H, t), 3.85 (4H, t), 4.22-4.27 (1H, m), 6.45 (1H, d), 8.55 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 413; HPLC tR= 1.71 分。
実施例１８６
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（１−メチルシクロプロピル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
この化合物は、実施例１８５の合成からの副生成物であった；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.75-0.81 (2H, m), 1.21-1.25 (2H, m), 1.46 (3H, s), 1.49-1.51 (1H, m), 1.62-1.84 (10H, m), 2.16-2.19 (1H, m), 2.29-2.33 (2H, m), 3.75 (4H, t), 3.85 (4H, t), 4.14-4.18 (1H, m), 6.48 (1H, d), 8.08 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 413; HPLC tR = 1.71 分。
中間体１７６
４−イソシアネート−１−フェニルメトキシアダマンタン
Figure 2011518216
５−フェニルメトキシアダマンタン−２−アミン塩酸塩（４．６３ｇ，１５．７６ミリモル）へホスゲンの２０％トルエン溶液（１６．５７ｍｌ，３１．５ミリモル）を加えて、得られる懸濁液を、反応混合物からのホスゲンの損失を回避するためにドライアイス冷却器を付けて、１００℃で６時間撹拌した。すべての固形物が加熱の経過の間に溶けた。冷やし、濾過して蒸発させて、粗生成物、４−イソシアネート−１−フェニルメトキシアダマンタン（４．０２ｇ，９０％）を赤いオイルとして得た。中間体１７６は、特性決定せずに次の合成工程に使用した。
中間体１２６
３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）プロパンアミド
Figure 2011518216
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１５．６１ｍＬ，１５．６１ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）へ加えて、窒素下に−７８℃へ冷やした。１−（１−メチルシクロプロピル）エタノン（１．５３２ｇ，１５．６１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を窒素下に５分の時間にわたり滴下した。得られる溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。４−イソシアネート−１−フェニルメトキシアダマンタン（中間体１７６，４．０２ｇ，１４．１９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下に５分の時間にわたり加えた。得られる溶液を−７８℃で１時間撹拌してから、そのまま２０℃へ１時間にわたり温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、黄色いオイルを得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中２０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）プロパンアミド（２．７６ｇ，５１．０％）を無色のオイルとして得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.83-0.89 (2H, m), 1.33-1.38 (5H, m), 1.71-2.02 (10H, m), 2.13-2.24 (3H, m), 3.33 (2H, 2xs), 3.93-4.07 (1H, m), 4.51 (2H, 2xs), 7.22-7.39 (5H, m), 7.75-7.86 (1H, m)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 382; HPLC tR = 2.59 分。
中間体１２７
（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）プロプ−２−エンアミド
Figure 2011518216
中間体１２６より、中間体１に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.71 (2H, m), 1.01-1.18 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.48-1.53 (1H, m), 1.67-1.79 (3H, m), 1.83-1.90 (4H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.12-2.18 (2H, m), 2.21-2.26 (1H, m), 3.11 (6H, 2xs), 3.95-4.10 (1H, m), 4.52 (2H, 2xs), 7.21-7.25 (1H, m), 7.29-7.37 (5H, m), 7.90 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 437; HPLC tR= 2.23 分。
中間体１２８
４−（１−メチルシクロプロピル）−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（０．２８９ｇ，１．３７ミリモル）及びナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（２．７５ｍＬ，１．３７ミリモル）のメタノール（８ｍＬ）撹拌懸濁液へ（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）プロプ−２−エンアミド（中間体１２７，０．６ｇ，１．３７ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）溶液を２０℃で滴下した。得られる溶液を８０℃で４時間撹拌した。
この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶かして、水（７５ｍＬ）と飽和塩水（７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。
この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中４０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（１−メチルシクロプロピル）−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（０．４５０ｇ，６５．１％）を無色のオイルとして得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.81 (2H, m), 1.21-1.29 (2H, m), 1.46 (3H, 2xs), 1.58-1.64 (1H, m), 1.73-1.97 (7H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 2.19-2.23 (1H, m), 2.28-2.37 (2H, m), 3.75 (4H, t), 3.85 (4H, t), 4.17-4.29 (1H, m), 4.51 (2H, 2xs), 6.44-6.56 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.30-7.35 (5H, m), 8.56 (1H, 2xs)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 503; HPLC tR= 2.98 分。
実施例１８７
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メトキシ−４−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
エタノール（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の２−メトキシ−４−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体１３０，０．１７ｇ，０．３８ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（１７ｍｇ，０．０２ミリモル）を水素の雰囲気下に１気圧及び２０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して蒸発させて、この反応をさらに２４時間繰り返した。
この反応混合物をセライトに通して濾過して蒸発させて、無色のオイルを得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中２〜７％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メトキシ−４−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（０．０８０ｇ，５８．９％）を白い固形物として得た；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.83-0.87 (2H, m), 1.25-1.29 (2H, m), 1.43-1.48 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.56-1.59 (1H, m), 1.66-1.87 (8H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 2.17-2.36 (3H, m), 4.02 (3H, 2xs), 4.15-4.30 (1H, m), 5.90-6.41 (1H, m), 8.54 (1H, 2xs)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 358; HPLC tR= 1.50 分。
中間体１２９
４−（１−メチルシクロプロピル）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１２７より、中間体１２８に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.83-0.86 (2H, m), 1.26-1.30 (2H, m), 1.49 (3H, 2xs), 1.59-1.66 (1H, m), 1.71-1.97 (8H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 2.19-2.24 (1H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 2.56 (3H, 2xs), 4.18-4.31 (1H, m), 4.51 (2H, d), 6.30-6.38 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m), 8.59 (1H, 2xs)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 464; HPLC tR= 2.83 分。
中間体１３０
２−メトキシ−４−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−（１−メチルシクロプロピル）−２−メチルスルファニル−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体１２９，１．２ｇ，２．５９ミリモル）へ３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％）（１．２７６ｇ，５．１８ミリモル）を０℃で、一分量で加えた。得られる溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）、及び飽和塩水（７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中５０〜１００％ ＥｔＯＡｃにＤＣＭ中２０％ ＭｅＯＨを続けて、ピリミドンを流出させる）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−メトキシ−４−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（０．１７０ｇ，１４．６８％）を無色のオイルとして、そして２−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（０．３３０ｇ，２９．４％）を白い固形物として得た；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.88 (2H, m), 1.23-1.28 (2H, m), 1.49 (3H, 2xs), 1.58-1.61 (1H, m), 1.72-1.97 (8H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 4.02 (3H, 2xs), 4.18-4.31 (1H, m), 4.51 (2H, 2xs), 6.37-6.42 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.30-7.35 (4H, m), 8.61 (1H, 2xs)。m/z (ESI+) M+H+ = 447; HPLC tR= 2.78 分。
実施例１８８
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸（２１４ｍｇ，１．００ミリモル）、４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（２０３ｍｇ，１．００ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２２ｍＬ，３．００ミリモル）へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（４５６ｍｇ，１．２ミリモル）を窒素下に２５℃で、１分量で加えた。得られる溶液を２５℃で３時間撹拌した。
この反応混合物を濃縮してＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、飽和塩水（１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．１％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド（１８９ｍｇ，５２．１％）を白い固形物として得た；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.19 (2H, m), 1.47-1.67 (8H, m), 1.85-1.88 (3H, m), 2.69 (3H, s), 3.88 (1H, t), 4.36 (1H, s), 7.39-7.51 (3H, m), 7.69-7.73 (2H, m), 8.29-8.31 (1H, m), 8.64 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 364; HPLC tR = 1.42 分。
中間体１３１
（Ｚ）−２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノプロプ−２−エン酸エチル
Figure 2011518216
３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルより、中間体に使用したのと同じ方法によって製造した；
m/z (ESI+) (M+H)+ = 248; HPLC tR = 1.79 分。
中間体１３２
２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−ベンゾイル−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−メチルより、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 3.71 (3H, s), 7.47-7.55 (3H, m), 7.57-7.60 (2H, m), 9.01 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 229; HPLC tR= 1.76 分。
中間体１３３
２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１３２より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (3H, s), 7.45-7.53 (3H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 8.98 (1H, s), 13.44 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 215; HPLC tR = 1.19 分。
実施例１８９
４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１３６より、実施例１８８に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.95 (2H, d), 1.22 (2H, d), 1.57-1.64 (1H, m), 1.73 (3H, d), 1.80-1.86 (3H, m), 1.83 (2H, d), 2.78 (3H, s), 3.94-3.99 (1H, m), 5.71 (1H, d), 7.38-7.41 (3H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 9.10 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ =398; HPLC tR = 1.53 分。
中間体１３４
２−（２−クロロベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−メチル
Figure 2011518216
３−（２−クロロフェニル）−３−オキソプロパン酸メチル／８４７４５／より、中間体１に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 2.91 (3H,bs), 3.25 (3H,bs), 3.38 (3H,s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.26-7.29 (1H,m), 7.30-7.33 (1H,m), 7.71 (1H,s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 268; HPLC tR= 1.50 分。
中間体１３５
４−（２−クロロフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−（２−クロロベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−メチルより、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 2.84 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.37-7.43 (4H, m), 9.19 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 263; HPLC tR = 1.90 分。
中間体１３６
４−（２−クロロフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１３５より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した；
m/z (ESI+) (M+H)+ = 249; HPLC tR = 1.41 分。
実施例１９０
４−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１４０より、実施例１８８に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.27 (2H, m), 1.47-1.56 (2H, m), 1.57-1.73 (9H, m), 1.81 (2H, s), 1.85 (1H, s), 1.96 (2H, d), 2.19 (1H, s), 2.27 (2H, s), 2.33 (1H, q), 2.74 (3H, s), 2.96 (2H, d), 4.21-4.25 (1H, m), 6.01 (1H, d), 8.57 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 370; HPLC tR = 1.68 分。
中間体１３８
４−シクロペンチル−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸（Ｅ）−メチル
Figure 2011518216
４−シクロペンチル−３−オキソブタン酸メチルより、中間体１に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.16 (2H, m), 1.46-1.60 (4H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.68 (2H, d), 3.01 (6H, bs), 3.73 (3H, s), 7.64 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 240; HPLC tR = 1.90 分。
中間体１３９
４−（シクロペンチルメチル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
中間体１３８より、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.22 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.55-1.64 (4H,m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.09 (2H, d), 3.86 (3H, s), 8.94 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 235; HPLC tR =2.31 分。
中間体１４０
４−（シクロペンチルメチル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１３９より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した；
m/z (ESI+) (M+H)+ = 221; HPLC tR = 0.68 分。
実施例１９１
４−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１４４より、実施例１８８に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t), 1.23-1.35 (4H, m), 1.55-1.64 (6H, m), 1.71-1.74 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 1.97-2.00 (1H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.75 (2H, t), 3.93-3.98 (1H, m), 4.40 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.48 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 344; HPLC tR = 1.45 分。
中間体１４２
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソヘプタン酸（Ｚ）−メチル
Figure 2011518216
３−オキソヘプタン酸メチルより、中間体１に使用したのと同じ方法によって製造して、特性決定せずに、中間体１４３を製造するのに使用した。
中間体１４３
４−ブチル−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソヘプタン酸（Ｚ）−メチルより、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.30-1.39 (2H, m), 1.57-1.65 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.86 (3H, s), 8.96 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 209; HPLC tR = 1.94 分。
中間体１４４
４−ブチル−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１４３より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.28-1.38 (2H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.01-3.05 (2H, m), 8.94 (1H, s), 13.46 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 195; HPLC tR= 1.35 分。
実施例１９２
Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−イソブチル−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１４８より、実施例１８８に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (6H, s), 1.33 (2H, d), 1.63 (4H, d), 1.71-1.74 (2H, m), 1.91 (2H, d), 1.98 (1H, s), 2.04-2.10 (3H, m), 2.60 (3H, s), 2.67 (2H, d), 3.96 (1H, t), 4.40 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.49 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 344; HPLC tR= 1.39 分。
中間体１４６
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−メチル−３−オキソヘキサン酸（Ｚ）−メチル
Figure 2011518216
５−メチル−３−オキソヘキサン酸メチルより、中間体１に使用したのと同じ方法によって製造した；
m/z (ESI+) (M+H)+ = 214; HPLC tR = 1.48 分。
中間体１４７
４−イソブチル−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−メチル−３−オキソヘキサン酸（Ｚ）−メチルより、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (6H, d), 2.02-2.09 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.90 (2H, d), 3.86 (3H, s), 8.95 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 209; HPLC tR = 1.82 分。
中間体１４８
４−イソブチル−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１４７より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (6H, d), 2.04-2.11 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.96 (2H, d), 8.94 (1H, s) ＣＯＯＨシグナルは、非常に拡散して、見られない。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 195; HPLC tR = 1.24分。
実施例１９３
４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１５２より、実施例１８８に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (9H, s), 1.29-1.36 (2H, m), 1.59-1.66 (4H, m), 1.70-1.73 (2H, m), 1.90-2.02 (5H, m), 2.60 (3H, s), 2.81 (2H, s), 3.92-3.97 (1H, m), 4.39 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.52 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 358; HPLC tR = 1.62 分。
中間体１５０
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５，５−ジメチル−３−オキソヘキサン酸（Ｚ）−メチル
Figure 2011518216
５，５−ジメチル−３−オキソヘキサン酸メチルより、中間体１に使用したのと同じ方法によって製造して、特性決定せずに、中間体１５１を製造するのに使用した。
中間体１５１
２−メチル−４−ネオペンチルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５，５−ジメチル−３−オキソヘキサン酸（Ｚ）−メチルより、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (9H, s), 2.64 (3H, s), 3.04 (2H, s), 3.86 (3H, s), 8.94 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 223; HPLC tR = 2.08 分。
中間体１５２
２−メチル−４−ネオペンチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１５１より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (9H, s), 2.64 (3H, s), 3.10 (2H, s), 8.95 (1H, s), 13.56 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 209; HPLC tR = 0.56 分。
実施例１９４
４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１５６より、実施例１８８に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.27 (2H, q), 0.46-0.51 (2H, m), 1.11-1.19 (1H, m), 1.37 (1H, s), 1.56-1.73 (4H, m), 1.78-1.84 (4H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.16-2.27 (3H, m), 2.73 (3H, s), 2.84 (2H, d), 4.19-4.25 (1H, m), 5.98 (1H, d), 8.59 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 342; HPLC tR = 1.32 分。
中間体１５４
４−シクロプロピル−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−エチル
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−３−オキソブタン酸エチルより、中間体１に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.15 (2H, m), 0.45-0.51 (2H, m), 1.00-1.11 (1H, m), 1.30 (3H, t), 2.60 (2H, d), 2.83-3.20 (6H, m), 4.21 (2H, q), 7.66 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 226; HPLC tR= 1.53 分。
中間体１５５
４−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−エチルより、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.19-0.25 (2H, m), 0.36-0.42 (2H, m), 1.06-1.15 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.97 (2H, d), 3.86 (3H, s), 8.97 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 207; HPLC tR= 1.70 分。
中間体１５６
４−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１５５より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.35 (2H, m), 0.46-0.51 (2H, m), 1.22-1.28 (1H, m), 2.82 (3H, s), 3.13 (2H, d), 9.21 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 193; HPLC tR = 1.13 分。
実施例１９５
４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１５８より、実施例４６に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.28 (3H, m), 1.31-1.37 (2H, m), 1.49-1.78 (13H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 1.96-2.00 (1H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.88-2.97 (1H, m), 3.94-3.98 (1H, m), 4.40 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.41 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 402; HPLC tR = 2.29 分。
中間体１７４
４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
実施例１９５より、実施例３７に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.31 (3H, m), 1.35-1.39 (2H, m), 1.54-1.88 (15H, m), 1.97-2.02 (1H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.95-3.01 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.99-4.04 (1H, m), 4.43 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.87 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC tR = 1.87 分。
実施例１９６
４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１７４より、実施例４６に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.34 (5H, m), 1.44-1.53 (2H, m), 1.60-1.76 (11H, m), 1.91-2.03 (5H, m), 2.58-2.60 (4H, m), 2.97-3.02 (1H, m), 3.90 (1H, t), 4.07-4.10 (4H, m), 4.38 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.22 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 457; HPLC tR= 2.56 分。
実施例１９７
４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
実施例１９６より、実施例３６に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.34 (5H, m), 1.47-1.55 (2H, m), 1.60-1.77 (11H, m), 1.91-2.06 (5H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 3.90-3.98 (3H, m), 4.38 (1H, s), 4.45-4.51 (2H, m), 8.11 (1H, d), 8.26 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 473; HPLC tR = 1.69 分。
実施例１９８
４−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
実施例１９６より、実施例３７に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.34 (5H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.61-1.77 (11H, m), 1.90-2.04 (5H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.09-3.17 (4H, m), 3.89-3.94 (1H, m), 4.20-4.27 (4H, m), 4.39 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.28 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 489; HPLC tR= 1.98 分。
中間体１５７
４−シクロヘキシル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
中間体６１より、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
m/z (ESI+) (M+H)+ = 267; HPLC tR = 3.11 分。
中間体１５８
４−シクロヘキシル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１５７より、中間体２９に使用したのと同じ方法によって製造した；
m/z (ESI+) (M+H)+ = 253; HPLC tR = 2.51 分。
以下の実施例は、中間体４２と適正な出発材料を使用して、実施例２１に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
実施例２０２
Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−プロパン−２−イルオキシピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１６１より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.41 (1H, s), 1.46 (6H, d), 1.59 (2H, d), 1.75-1.84 (6H, m), 1.94 (2H, d), 2.21 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.26 (1H, d), 5.73 (1H, 五重項), 7.96 (1H, d), 9.17 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 346; HPLC tR = 1.74 分。
中間体１７４
２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
エタノール（５０ｍＬ）中のアセトイミダミド塩酸塩（４．３７ｇ，４６．２５ミリモル）及びナトリウムエトキシド（１７．２７ｍＬ，４６．２５ミリモル）へ２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（９．３５ｍＬ，４６．２５ミリモル）を窒素下に室温で５分の時間にわたり滴下した。得られる溶液を６０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再び溶かした。沈殿を濾過によって採取し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．１７ｇ，４９．５％）をクリーム色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.23 (3H, t), 2.21 (3H, s), 4.09-4.17 (2H, q), 8.31 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 183; HPLC tR = 0.78 分。
中間体１５９
４−クロロ−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体１７４，４．２５ｇ，２３．３３ミリモル）へオキシ塩化リン（５０ｍＬ，２３．３３ミリモル）を加えた。この不溶性の混合物を３０分間還流させた。出発材料がＰＯＣｌ３に溶けないのに対して、生成物はそれに溶けた。過剰のＰＯＣｌ３を真空で除去した。この混合物を蒸発乾固させて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶かして、水（７５ｍＬ）と飽和塩水（７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−クロロ−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．７０ｇ，５７．７％）を無色のオイルとして得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t), 2.78 (3H, s), 4.44 (2H, q), 9.05 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 201; HPLC tR= 2.17 分。
中間体１６０
４−イソプロポキシ−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸イソプロピル
Figure 2011518216
４−クロロ−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（中間体１５９，１８６ｍｇ，０．９３ミリモル）、イソプロピルアルコール（３５４９μｌ，４６．３６ミリモル）、及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９２７μｌ，０．９３ミリモル）を窒素下に混合して、この反応物を２０℃で２時間撹拌した。
この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈して、水（１０ｍＬ）と飽和塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。これが混合物であり、弱い発色団を有していたので、これを直ちに次の工程に使用した；
m/z (ESI+) (M+H)+ = 225; HPLC tR = 1.98 分 33% (イソプロピルエーテルを伴うエチルと、エチルエーテルを伴うイソプロピルエステル), (M+H)+ =239 ; HPLC tR = 2.24 分67% (イソプロピルエステル)。
中間体１６１
４−イソプロポキシ−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１６０より、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.49 (6H, d), 2.69 (3H, s), 5.73 (1H, 五重項), 9.13 (1H, s)。m/z (ESI+) (M-H)- = 195; HPLC tR = 0.93 分。
実施例２０３
４−シクロブチルオキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１６３より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.42 (1H, s), 1.60 (2H, d), 1.70-1.85 (7H, m), 1.90-1.99 (3H, m), 2.13-2.25 (5H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 2.63 (3H, s), 4.27 (1H, d), 5.46 (1H, 五重項), 7.95 (1H, d), 9.16 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 358; HPLC tR= 1.94 分。
中間体１６２
４−シクロブトキシ−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2011518216
中間体１５９より、中間体１６０に使用したのと同じ方法によって製造した；
m/z (ESI+) (M+H)+ = 237; HPLC tR= 2.18 分。
中間体１６３
４−シクロブトキシ−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１６２より、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.81 (1H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.21-2.32 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 2.68 (3H, s), 5.47 (1H, 五重項), 9.09 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 209; HPLC tR = 1.18 分。
実施例２０４
４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体１６５より、実施例４に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.42 (1H, s), 1.59 (2H, d), 1.66-1.91 (12H, m), 1.94 (2H, d), 2.06-2.16 (2H, m), 2.17-2.26 (3H, m), 2.64 (3H, s), 4.25 (1H, d), 5.79 (1H, 七重項), 7.84 (1H, d), 9.15 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 372; HPLC tR= 2.04 分。
中間体１６４
４−（シクロペンチルオキシ）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸シクロペンチル
Figure 2011518216
中間体１５９より、中間体１６０に使用したのと同じ方法によって製造した；
m/z (ESI+) (M+H)+ = 291; HPLC tR = 2.94 分。
中間体１６５
４−（シクロペンチルオキシ）−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
中間体１６４より、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.96 (6H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.69 (3H, s), 5.81 (1H, 七重項), 9.10 (1H, s)。m/z (ESI+) (M-H)- = 221; HPLC tR = 1.33 分。
実施例２０５
２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
２−クロロ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド（中間体１６６，０．２１５ｇ，０．６４ミリモル）とｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（０．１５７ｍＬ，１．２７ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させて、マイクロ波管へ密封した。この反応物をマイクロ波反応器において５０℃まで３０分間加熱して、室温へ冷やした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）と飽和塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．５％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド（０．０４７ｇ，１７．７３％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, d), 1.43 (2H, d), 1.63-1.65 (4H, m), 1.69-1.72 (4H, m), 2.00 (2H, s), 2.05 (1H, s), 2.56-2.62 (2H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.94 (1H, t), 4.02 (3H, s), 4.42 (1H, s), 4.55 (2H, d), 7.63-7.65 (1H, m), 8.61 (1H, s)。m/z (ES+) (M+H)+ = 417; HPLC tR = 1.90 分。
中間体１６６
２−クロロ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体４２，０．３ｇ，０．８８ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へナトリウムメトキシド（０．０５０ｇ，０．９２ミリモル）を窒素下に０℃で、一分量で加えた。得られる懸濁液を６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、０．１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及び飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗製の２−クロロ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド（０．２５０ｇ，８４％）の生成物を黄色い固形物として得た。さらに精製せずに、次の工程に直接使用した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (2H, d), 1.62-1.65 (5H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.80-1.83 (2H, m), 1.98 (1H, s), 3.91-3.96 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.40 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.64 (1H, d)。m/z (ES+) (M+H)+ = 338; HPLC tR= 1.62 分。
以下の実施例は、中間体１６６と適正な出発材料を使用して、実施例２０５に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
中間体１６７
２−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体４２より、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
m/z (ES-) M- = 350; HPLC tR = 1.83 分。
以下の実施例は、中間体１６７と適正な出発材料を使用して、実施例２０５に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
Figure 2011518216
中間体１６８
２−クロロ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
中間体４２より、中間体２に使用したのと同じ方法によって製造した；
m/z (ES+) (M+H)+ = 366; HPLC tR = 2.01 分。
以下の実施例は、中間体１６８と適正な出発材料を使用して、実施例２０５に類似したやり方で製造した：
Figure 2011518216
Figure 2011518216
実施例２１９
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（６０５．９ｍｇ，２．１５ミリモル）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（中間体１７０，１．２３ｇ，３．２３ミリモル）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７３７ｍＬ，４．３１ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。得られる溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（５６５．１ｍｇ，２．７７ミリモル）を加えて、室温で一晩撹拌し続けた。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再び溶かして、水（２ｘ１００ｍＬ）と飽和塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを橙色の固形物として得た。この粗生成物を温ＥｔＯＡｃからの結晶化によって精製して、２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（７２３ｍｇ，７８％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, d), 1.43-1.53 (2H, m), 1.55 (1H, s), 1.78 (3H, s), 1.80 (2H, s), 1.92-1.95 (2H, m), 2.16 (1H, s), 2.21 (2H, s), 2.63 (2H, dd), 3.48 (3H, s), 3.58-3.66 (2H, m), 4.19-4. 23 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.67 (2H, dd), 7.93 (1H, d), 8.84 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 431; HPLC tR = 2.88 分。
中間体１６９
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
Figure 2011518216
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−メトキシ−３−オキソブタン酸（Ｚ）−メチル（２．０１ｇ，９．９９ミリモル）及び酢酸ナトリウム（２．０４ｇ，２４．８７ミリモル）へ（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキシイミダミド塩酸塩（１．９５ｇ，１０．０７ミリモル）を窒素下に２０℃で、一分量で加えた。得られる懸濁液を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶かして、水（２ｘ７５ｍＬ）と飽和塩水（７５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。
この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（１．５９８ｇ，５４％）を静置時に固化する無色のオイルとして得た。白い固形物。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, d), 2.67 (2H, dd), 3.52 (3H, s), 3.59-3.67 (2H, m), 3.85 (3H, s) , 4.74-4.77 (2H, m), 4.81 (2H, s), 8.82 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 296; HPLC tR = 2.73 分。
中間体１７０
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2011518216
メタノール（７０ｍＬ）中の２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（中間体１６９，１．６０ｇ，５．４２ミリモル）へ水酸化ナトリウム（２７．１ｍＬ，５４．１８ミリモル）を２０℃で、一分量で加えた。得られる懸濁液を室温で一晩撹拌した。
この反応混合物を蒸発乾固させて水（１５０ｍＬ）に再び溶かして、これを２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗製の２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（０．６０６ｇ，４０％）を白い固形物として得て、これをさらなる精製も特性決定もせずに使用した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, d), 2.62 (2H, dd), 3.35 (3H,s), 3.51-3.59 (2H, m), 4.63 (2H, d), 4.69 (2H, s), 8.73 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 282; HPLC tR = 1.12 分。
実施例２２０
４−シクロプロピル−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボキサミド（３．２ｇ，８．１７ミリモル）へ（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（中間体８０，４．７１ｇ，４０．８７ミリモル）を窒素下に２０℃で加えた。得られる溶液を２０℃で２０時間撹拌した。
この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再び溶かして、水（１５０ｍＬ）と飽和塩水（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中１〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、生成物を白いフォームとして得て、これをエーテルで摩砕して、４−シクロプロピル−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（２．２２０ｇ，６４％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.05 (2H, m), 1.18-1.21 (2H, m), 1.24 (6H, d), 1.41 (1H, s), 1.56-1.59 (2H, m), 1.69-1.73 (2H, m), 1.76-1.82 (4H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.15-2.18 (1H, m), 2.23-2.26 (2H, m), 2.48-2.61 (3H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 4.19-4.24 (1H, m), 4.49-4.56 (2H, m), 6.03 (1H, d), 8.37 (1H, s)。
m/z (ES+) (M+H)+ = 427; HPLC tR= 1.98 分。
実施例２２１
４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2011518216
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体７４，４７３ｍｇ，１．７１ミリモル）、４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（３４７ｍｇ，１．７１ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６５４ｍＬ，３．７５ミリモル）へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（８１１ｍｇ，２．１３ミリモル）を窒素下に周囲温度で加えた。得られる溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再び溶かして、水（１０ｍＬ）、１Ｎクエン酸（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、及び飽和塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．５％ ＮＨ３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（３８９ｍｇ，５４％）を白い固形物として得た。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.92-0.97 (2H, m), 1.11-1.16 (2H, m), 1.18 (6H, s), 1.32 (1H, s), 1.50 (2H, d), 1.59-1.77 (6H, m), 1.87 (2H, d), 2.11 (1H, s), 2.17 (2H, s), 2.40-2.46 (1H, m), 2.49 (2H, d), 3.47-3.56 (2H, m), 4.14 (1H, d), 4.47 (2H, d), 5.96 (1H, d), 8.29 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 427; HPLC tR = 1.97 分。
中間体７３：４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルは、以下のように製造することができる。
Figure 2011518216
２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキシイミダミド臭化水素酸塩（０．５９５ｇ，２．５０ミリモル）及びメタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド（５．００ｍＬ，２．５０ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）撹拌懸濁液へ２−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｚ）−エチル（０．５２８ｇ，２．５ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を窒素下に室温で５分の時間にわたり滴下した。得られる懸濁液を７０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再び溶かして、水（１０ｍＬ）と飽和塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルを結晶化するオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.05 (2H, m), 1.14-1.19 (2H, m), 1.24 (6H, d), 2.58 (2H, dd), 3.22 (1H, 七重項), 3.54-3.63 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.61 (2H, s), 8.75 (1H, s)。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 292; HPLC tR = 2.72 分（メチルエステル）と、(M+H)+ = 306; HPLC tR = 2.98 分（エチルエステル）。
中間体７４：４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−カルボン酸は、以下のように製造することができる。
Figure 2011518216
４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（中間体７３，６７６ｍｇ，２．３２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）：メタノール（１．７ｍＬ）撹拌溶液へ１Ｍ水酸化リチウム溶液（４．６４ｍＬ，４．６４ミリモル）を５分の時間にわたり滴下した。得られる溶液を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で連続的に洗浄して、水相を２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過によって採取し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−カルボン酸（４７３ｍｇ，７４％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.08 (2H, m), 1.17-1.22 (2H, m), 1.25 (6H, d), 2.61 (2H, dd), 3.23-3.31 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.62 (2H, d), 8.87 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 278; HPLC tR = 2.13 分。

Claims (11)

  1. 式（１）：
    Figure 2011518216
     ［式中：
    Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又は単結合であり；
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）Ｎ−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５’’’）−、Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５’’）−、（Ｒ５’）（Ｒ’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ５は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして
    Ｒ５’、Ｒ５’’、及びＲ５’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ５’とＲ５’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；又は
    Ｒ１とＲ８は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ９より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒ２は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ６より独立して選択される１又は（複数の）置換基によって置換されていてもよいアダマンチルより選択され；
    Ｒ３は、水素であり；
    Ｒ４は、水素、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
    Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、２又は３である）、Ｒ１３ＣＯＮ（Ｒ１３’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）Ｎ−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１３’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１３’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３’’’）−、Ｒ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３’’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１３は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、Ｒ１３’、Ｒ１３’’、及びＲ１３’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１３’とＲ１３’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
    Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１４’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；そして
    Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；又は
    Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１６ＣＯ−、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１６ＣＯＮ（Ｒ１６’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）Ｎ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ１６’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＳＯ２−、Ｒ１６ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６’’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６’’’）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は一部飽和の５若しくは６員環へ縮合してもよく、得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、及びＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０、１及び２より独立して選択される）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
    Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択され；
    Ｒ１６’、Ｒ１６’’、及びＲ１６’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  2. Ｑが単結合である、請求項１に記載の式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロシクリル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される、請求項１又は請求項２に記載の式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ４が−ＮＲ１１Ｒ１２であり、そしてここでＲ１１とＲ１２は請求項１に定義される通りである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ４が−ＮＨＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、及びＣ３−７シクロアルキル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、及び（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−（ここでＲ１４はＣ１−３アルキルであり、Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか、又はＲ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル及びＣ２−４アルカノイルより独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択される、請求項４に記載の式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  6. 以下：
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−４−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アダマンチル）−４−シクロプロピル−２−メチル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アダマンチル）−４−シクロプロピル−２−モルホリノ−ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アダマンチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アダマンチル）−４−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２，４−ビス（プロピルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−ジメチルアミノ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ジメチルアミノ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ｛（３Ｓ）−１−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（プロピルチオ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノ−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−メチルアミノ−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−プロピルスルファニルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−４−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−４−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アダマンチル）−２−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−４−プロピルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−４−プロポキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］４−シクロプロピル−２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２，４−ジモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド
    ４−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（アゼチジン−１−イル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロブチルアミノ）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロペンチルアミノ）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−２−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−２−（｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロブチルオキシ）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−イソプロポキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロペンチルオキシ）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    （４−シクロプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
    １−（４−（４−シクロプロピル−５−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
    （４−シクロプロピル−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−アゼチジン−１−イル−４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］４−シクロブチル−２−（シクロブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−２−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−２−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−イソプロポキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−２−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロパン−２−イルオキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−シクロブチルオキシ−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−シクロペンチルオキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（３−オキソ−４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（アゼチジン−１−イル）−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−ジメチルアミノ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−アミノ−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキサン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−（｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−２−シクロプロピル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−プロパン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（１−アミノシクロプロピル）−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（アミノメチル）−４−シクロペンチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロピルアミノ）−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−シクロブチルオキシ−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（オキソラン−２−イル）−２−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノ−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−（オキソラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（オキソラン−２−イル）−２−プロパン−２−イルオキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノ−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］−２−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（オキサン−４−イルアミノ）−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］−２−プロパン−２−イルオキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルスルファニル−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルアミノ−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］−２−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］−２−プロパン−２−イルオキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（１−メチルシクロプロピル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（１−メチルシクロプロピル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    （Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（５−フェニルメトキシ−２−アダマンチル）プロプ−２−エンアミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ブチル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｓ，５ｒ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−イソブチル−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
    ４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロヘキシル−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２，４−ビス（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２，４−ビス（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２，４−ビス（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチル−４−プロパン−２−イルオキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロブチルオキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−エトキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロピルアミノ）−４−エトキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−エトキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロブチルアミノ）−４−エトキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロブチルオキシ）−４−エトキシ−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］−４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−シクロプロピル−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；及び
    ２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドより選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  7. 請求項１に記載される式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
  8. Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、又は単結合であり；
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ５’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）Ｎ−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５’’’）−、Ｒ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５’’）−、（Ｒ５’）（Ｒ５’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ５は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そしてＲ５’、Ｒ５’’、及びＲ５’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ５’とＲ５’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；又は
    Ｒ１とＲ８は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ９より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい；
    Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−及びＣ６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ２）ｍ−｛ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の環原子を含有してもよくて、利用可能な炭素原子上で、Ｒ６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル，Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい｝より選択され；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
    Ｒ２とＲ３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒ４は、水素、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、及び−ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；
    Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、２又は３である）、Ｒ１３ＣＯＮ（Ｒ１３’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）Ｎ−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１３’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１３’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３’’’）−、Ｒ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３’’）−、（Ｒ１３’）（Ｒ１３’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１３は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、Ｒ１３’、Ｒ１３’’、及びＲ１３’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１３’とＲ１３’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；
    Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、及びＣ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニル［このいずれも、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、２又は３である）、Ｒ１４ＣＯＮ（Ｒ１４’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１４’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１４’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４’’’）−、Ｒ１４ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４’’）−、（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）ＮＳＯ２−、及びヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、及びＣ１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−２アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく（ここでＲ１４は、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；そして、Ｒ１４’、Ｒ１４’’、及びＲ１４’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１４’とＲ１４’’は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和環を形成する）、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より選択され；そして
    Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、及びＣ３−５シクロアルキルメチル（このいずれも、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；又は
    Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環（窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい）へ縮合してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｒ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよくて、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１５は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ１６、Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１６ＣＯ−、Ｒ１６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１６ＣＯＮ（Ｒ１６’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）Ｎ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ１６’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＳＯ２−、Ｒ１６ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６’’）−、（Ｒ１６’）（Ｒ１６’’）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６’’’）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は一部飽和の５若しくは６員環へ縮合してもよく、得られる環系は、利用可能な炭素原子上で、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒ−、及びＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル（ここでｒは、０、１及び２より独立して選択される）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく、そして、利用可能な窒素上で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、及びＣ１−４アルカンスルホニル（このいずれも、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より独立して選択される置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
    Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択され；
    Ｒ１６’、Ｒ１６’’、及びＲ１６’’’は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択される、１１βＨＳＤ１阻害効果を産生するための医薬品としての式（１）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  9. ヒトのような温血動物の予防的又は治療的処置の方法における使用のための、請求項１に記載の式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  10. 医薬品としての使用のための、請求項１に記載の式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  11. 式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法（ここで可変基は、他に特定されなければ、請求項１に定義される通りである）であって：
    ｉ）式：
    Figure 2011518216
     の化合物又はその反応性誘導体を式：ＨＮＲ２Ｒ３のアミンと反応させる工程；
    ｉｉ）式：
    Figure 2011518216
     ［式中、Ｘは、ジアルキルアミノ又は低級アルコキシである］と
    Figure 2011518216
     の化合物を一緒に反応させる工程；
    ｉｉｉ）Ｒ４が−ＳＲ１０であるときは、式：
    Figure 2011518216
     の化合物を適正な求核試薬と反応させて、−ＳＯＭｅを−Ｒ４へ変換する工程；
    ｉｖ）式：
    Figure 2011518216
     の化合物の活性化誘導体を式：Ｑ−Ｒ１の求核試薬と反応させる工程；
    ｖ）式：
    Figure 2011518216
     ［式中、Ｘ’は、ハロである］の化合物を求核試薬：Ｒ４と反応させる工程；
    そしてその後必要であるか又は望まれるならば：
    ｉ）式（１）のある化合物を式（１）の別の化合物へ変換する工程；
    ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
    ｉｉｉ）エナンチオマーを分割する工程；
    ｉｖ）その医薬的に許容される塩を生成する工程を含む、前記方法。
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