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JP2011500865A - ブプロピオン臭化水素酸塩および治療用途 - Google Patents

ブプロピオン臭化水素酸塩および治療用途 Download PDF

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JP2011500865A JP2010531512A JP2010531512A JP2011500865A JP 2011500865 A JP2011500865 A JP 2011500865A JP 2010531512 A JP2010531512 A JP 2010531512A JP 2010531512 A JP2010531512 A JP 2010531512A JP 2011500865 A JP2011500865 A JP 2011500865A
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Abstract

ブプロピオン臭化水素酸塩製剤および病態を処置するためのその使用について記載する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００７年１０月３１日に出願された米国特許出願第１１／９３０，６４４号の優先権を主張するものである。
本発明は、ブプロピオン臭化水素酸塩およびブプロピオン臭化水素酸塩製剤、ならびに病態（例えば、大うつ病性障害、双極性うつ・気分障害、他の気分障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、ニコチン中毒、肥満、注意欠陥多動性障害、レストレスレッグス症候群、性的機能障害、および季節性気分障害）の処置におけるそれらの使用に関する。
ブプロピオンは既知の抗うつ剤である。ブプロピオンの抗うつ剤効果の神経化学的機構は十分に知られていない。ブプロピオンは、相互にメッセージを送るために神経が使用する脳内の化学物質に影響を及ぼす。これらの化学メッセンジャーは、神経伝達物質と呼ばれる。神経から放出される神経伝達物質は、再使用のためにそれらを放出する神経によって再び取り込まれる（再取り込みと称される）。当業者の多くが、うつは、放出される神経伝達物質の量の間の不均衡によって生じると考えている。ブプロピオンは選択的カテコールアミン（ドーパミンおよびノルエピネフリン）再取り込み阻害剤であり、神経伝達物質のドーパミンおよびノルエピネフリンの再取り込みの阻害により作用し、その作用により、ドーパミンおよびノルエピネフリンを、他の神経へのメッセージ伝達に一層利用可能である。それはセロトニン再取り込み機構に対して、僅かであっても小さい効果を有する。したがって、ブプロピオンはその主な効果がドーパミンに対するものである点で独特であり、その効果は選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばパロキセチン（ＰＡＸＩＬ（登録商標））、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標））、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標））、あるいは三環系抗うつ剤またはＴＣＡ、例えばアミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ（登録商標））、イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ（登録商標））、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ（登録商標））によって共有されるものではない。
ブプロピオンはまた他の病態の処置に使用可能であり、その非制限的例として、ニコチン中毒（例えば禁煙）、体重増加（例えば肥満）、パーキンソン病、および季節性気分障害が挙げられる。
ブプロピオン塩酸塩は、即時放出形態（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標））、持続放出形態（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）ＳＲおよびＺＹＢＡＮ（登録商標））、および徐放性形態（（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）ＸＬ）として市販されている。ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）ＳＲおよびＺＹＢＡＮ（登録商標）の双方は化学的かつ薬学的に同一である。ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）ＳＲおよびＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）ＸＬは、大うつ病性障害、双極性うつ・気分障害、他の気分障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および季節性気分障害の管理のために臨床的に使用され、大うつ病性障害の処置における使用が認められている。ＺＹＢＡＮ（登録商標）は禁煙を求めている患者を補助するものとして認められている。ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）、ブプロピオンの即時放出製剤は、適切には、投与間に６時間もしくはそれ以上を伴って１日３回投与される。１日に３００ｍｇを超えるブプロピオンを必要とする患者では、それぞれの用量は１５０ｍｇを超えないことが規定されている。これは、投与間に少なくとも４時間を伴って１日に少なくとも４回の錠剤の投与を必要とする。即時放出製剤は、４５分間で溶解媒体への７５％を超えるブプロピオンの放出を生じる。持続放出製品は１日に２回投与され、徐放性製品は１日に１回投与される。
所定の便益性が疾患および病態の処置におけるブプロピオンの使用において存在する。例えば、ブプロピオンは、他の神経モノアミン再取り込み阻害剤と異なり、モノアミンオキシダーゼを阻害せず、セロトニンの再取り込みを有意に遮断することはない。したがって、ブプロピオンの投与により、三環系剤およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤などの他の抗うつ剤に一般的に伴う多数の有害作用が回避または低減され得る。
既知のブプロピオンの主な副作用の１つが、発作（例えば大発作てんかん性の発作）の発生であり、それはブプロピオンの用量強度（ｄｏｓｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）に強い関連性があることが知られている。例えば、初期の推奨用量（４００〜６００ｍｇ）でのＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）で薬物処置される場合における発作の発生率が、他の抗うつ剤の場合より有意に高いことが見出されたことから、１９８６年には同薬物は市場から排除された。発作の危険性が４５０ｍｇ／日の用量〜６００ｍｇ／日の用量で有意に増大することが示された。その結果、ブプロピオンは、１９８９年に、最大用量４５０ｍｇ／日として市場に再導入された。しかし、過剰用量だけでなく治療的であると考えられた用量（すなわち４５０ｍｇ／日以下）でも、ブプロピオンを摂取する患者において発作が生じることが文書化されている［ＰｅｓｏｌａおよびＡｖａｓａｒａｌａ、「Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ ｓｅｉｓｕｒｅｓ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ｎｅｗ−ｏｎｓｅｔ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｓｅｉｓｕｒｅｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｒｅｌａｔｅｄ ｓｅｉｓｕｒｅｓ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｔｏ ａｎ ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ」、Ｊ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．２００２年、２２、２３５−２３９頁］。有効性（例えば抗うつ剤の有効性）にとって必要とされる高濃度のブプロピオンは、高濃度（ｈｉｇｈ ｆｌｏｏｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を確立し、それ故に発作を引き起こすその濃度依存性リスクの観点から狭い治療指数にとっての基礎となる［Ｐｒｅｓｋｏｒｎ Ｓ．、「Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ：Ｗｈａｔ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ？」 Ｊ．Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｈｅａｌｔｈ、２０００年１月、２７２−２７６頁］。
ブプロピオンは発作閾値を低下させることが知られており、薬物関連性の発作の主因の１つとしての言及がなされている［コカイン中毒およびベンゾジアゼピン離脱発作に続く第３の発作−Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｊ．、「Ｓｅｉｓｕｒｅｓ ａｎｄ Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９８９年、５０、２５６−６１頁］。単独のまたは他の薬物と併用されるブプロピオンは、発作活性の前歴が全くない一部の患者では発作を誘発することが知られている。患者がブプロピオンとの併用で他の抗うつ剤および／または非定型抗精神病薬による処置を受けることは珍しくない。そのようなものとして、単独投与かまたは発作閾値を低下させる傾向がある他の薬物との並行投与かにかかわらず、ブプロピオン投与に起因する発作の発生率を管理するか、低減するか、またはゼロにする必要性がある。ブプロピオンはまた、コカインおよびアルコールなどの非処方（気晴らし用の）薬と併用することで発作を引き起こすことが知られている。
薬物候補の適切な塩の選択は、薬物開発の全臨床的相における重要な工程として認識される。薬物の塩形態を変更することは、その構造を改変することなくその化学的および生物学的特性を改変する認識された手段である。所定の塩形態の選択は、薬物の物理化学的性質（例えば溶解速度、溶解度、安定性、および吸湿性）に対して著しい効果を有し得る。薬物の１つの塩形態を別のものに代えて使用することで、剤形の最適な製剤および大規模製造にとって重要である処置の有効性、安全性および／または質が改変され得る。これまで、有効な薬物の塩形態を変更するどのような効果がその生物学的活性に影響を及ぼすかを正確に推定する信頼できる方法は存在しない。さらに、同じ塩基性剤の多数の塩が調製された後であっても、所望の薬物動態、溶解度、および製剤特性を示す可能性が最も高い塩の選択を容易にするような効率的なスクリーニング技術は存在しない。つまり、所定の塩種の、剤形中の親化合物の挙動に対する影響を予測する信頼できる方法は全く知られていない［Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、第６６巻、第１号；Ｖｅｒｂｅｅｃｋら、「Ｇｅｎｅｒｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ：Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓａｌｔｓ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ、ＥＰ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、２８、２００６年、１−６頁］。後者の段階で塩形態を変更する決定により、毒物学的、処方および安定性試験を反復する必要性が生じ、新規薬学的製品の全体的な開発および生産時間と明らかに関連する。
本出願時点で、ＣＡＳ（登録商標）（「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ」）データベースに従えば、先に報告されているブプロピオンの他の塩は、塩酸塩（ＨＣｌ）、（２Ｚ）−２−ブテン二酸、（２Ｅ）−２−ブテン二酸、メタンスルホン酸、ギ酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、リン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸塩だけである。
臭化ナトリウムおよび臭化カリウムは、１９世紀後期および２０世紀初期における抗痙攣剤および鎮静剤として広く用いられている塩である。その作用は臭化物イオンに起因する。本出願日時点で、臭化物はヒトにおける発作を制御するために、米国食品医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）によって使用が認可されている。しかし、ドイツでは、それはヒト、特に小児および青年用の抗てんかん薬として、使用が認可（ブランド名ＤＩＢＲＯ−ＢＥ ＭＯＮＯ（登録商標）の下で販売）され続けている。適応は、重症形態の全身性強直性間代性発作、幼児期に関連した（ｅａｒｌｙ−ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｒｅｌａｔｅｄ）大発作、またさらに小児期の重度のミオクローヌス発作を含む。一錠は、治療用量８５０ｍｇの臭化カリウムを含有する。臭化物は、ヒトにおけるてんかんの処置にとって有効であることが見出された最初の薬物であった。臭化物はまた、獣医用医薬品、例えばイヌおよびネコ用の抗てんかん薬として使用されている。
てんかんを処置するための臭化物の推奨される治療用量レベルは報告されている。成体における報告された通常用量は３〜６ｇ／日の範囲である［Ｎｉｅｄｅｒｍｅｙｅｒ Ｅ．ら、「Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ、Ｉｎ：Ｔｈｅ ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｕｒｂａｎ＆Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇ、１９９０年、３１１−２頁；ＲｙａｎおよびＢａｕｍａｎｎ；「Ｂｒｏｍｉｄｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｒｕｏｌ、１９９９年、２１；５２３−５２８頁］。６歳未満の小児においては、６００〜１８００ｍｇ／日の用量レベルは２〜３回の投与において推奨されている。６歳を超える小児においては、３００ｍｇ〜１ｇの１日３回の投与が推奨されている［Ｄｒｅｉｆｕｓｓ Ｆ．Ｅ．およびＢｅｒｔｒａｍ Ｄ．Ｈ．、「Ｂｒｏｍｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ ｓｅｉｓｕｒｅｓ」、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、１９８６年、２７；５９３頁；ＲｙａｎおよびＢａｕｍａｎｎ；「Ｂｒｏｍｉｄｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｒｕｏｌ、１９９９年、２１；５２３−５２８頁］。マウスにおける化学的誘発性（ペンチレンテトラゾールにより誘発される）発作に対する臭化ナトリウムでのＥＤ５０（試験集団の５０％において所望される効果をもたらすのに要求される最小有効用量）が９１０ｍｇ／ｋｇであることが報告されている［Ｊ．Ｓ．Ｇｒｅｗａｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｔ’ｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９５４年、第１１２巻、Ｉｓｓｕｅ １、１０９−１１５頁］。
臭化物は、１９１２年におけるフェノバルビタールや他のより安全な抗痙攣薬が導入されるまで選択される主要な抗痙攣薬であった。次いで、既知の治療用量レベルの臭化物が臭素中毒や多数の他の有意な毒性効果を誘発することが発見された。既知の治療指数は臭化物においては極めて小さい。他の抗痙攣薬と同様、場合により、治療用量であっても中毒を生じさせる。これらの毒性効果は、「予想される」副作用と区別できないことが多く、臭素中毒（すなわち、眠気から昏睡に至る中枢神経系反応、悪液質、エキシコーシス（ｅｘｉｃｏｓｉｓ）、反射の低下または病的反射、間代性発作、振戦、運動失調、神経感受性の低下、不全麻痺、両眼の乳頭浮腫、異常発語、脳浮腫、精神錯乱（ｆｒａｎｋ ｄｅｌｉｒｉｕｍ）、攻撃性、精神病）；食欲低下；悪心／嘔吐；無気力；日昼における睡眠傾向；うつ病；集中力および記憶力の低下；錯乱；頭痛、および座瘡状皮膚炎などの皮膚疾患を含みうる。
臭化物の正確な作用機序は未知である。ブプロピオン誘発性発作の薬理学的機序およびかかる発作の処置における抗てんかん薬（例えば臭化物）の有用性については確立されていない。マウスでのブプロピオン誘発性発作における抗てんかん薬の有効性についての知識は限られており［Ｐ．Ｔｕｔｋａら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４、２００５年、１３−２２頁］、ブプロピオン誘発性発作の制御における臭化物の有効性については何も知られていない。ブプロピオン誘発性発作に対する臭化物の有効性についての治療用量範囲を決定するための正式な試験は全く実施されていない一方、他の既知の発作に対する臭化物の有効性についての治療用量範囲は知られている。例えば、ペンチレンテトラゾール誘発性発作に対する臭化物における治療用量レベルは９１０ｍｇ／ｋｇであることが知られている［Ｍ．Ｓ．Ｇｒｅｗａｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１１２巻、Ｉｓｓｕｅ １、１０９−１１５頁、１９５４年］。多数の他の抗痙攣薬（例えば、クロナゼパム、ビガバトリン、エトサクシミド、バルプロエート）においては、ブプロピオン誘発性発作の処置に必要とされる治療用量レベルは、マウスにおけるペンチレンテトラゾール誘発性発作の処置に必要とされる用量レベルに匹敵する［Ｐ．Ｔｕｔｋａら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４（２００５年）、１３−２２頁；Ｊ．Ｊ．Ｌｕｓｚｃｚｋｉ、２００５年、３０、９５８−９７３頁；Ｊ．Ａ．Ａｒｍｉｊｏら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．２００５年、５１、４８９−４９６頁；Ｋ．Ｋ．Ｂｏｒｏｗｉｃｚら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、２００４年、４５（１０）、１１７６−１１８３頁；Ｓ．Ｊ．Ｃｚｕｃｚｗａｒら、Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、５５、３６３−３７０頁；Ｐ．Ｔｕｔｋａら、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、２００２年、１０９、４５５−４６６頁；Ｋ．Ｋ．Ｂｏｒｏｗｉｃｚら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４年、１４、７７−８５頁、およびＫ．Ｋ．Ｂｏｒｏｗｉｃｚら、Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００４年、５６、１８７−１９３頁］。
ブプロピオンの投与の便益を受け、かつ既知のブプロピオン組成物に対するブプロピオンの投与に伴う発作の発生率の低下をもたらしかつ／またはその重症度を低下させうる、被験体における病態（例えば主要な抑うつ疾患およびニコチン中毒）の処置および／または予防を目的として使用可能なブプロピオン組成物に対する需要が残されている。
安全レベルのブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の安定な放出調整ブプロピオン製剤は、等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の組成物と比較してブプロピオン誘発性発作の発生率の低下および／または重症度の低下をもたらすのであれば、当該技術分野で先進のものとなる。
本発明の所定の実施態様は、安全かつ薬学的に有効な量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するブプロピオン組成物に関し、組成物は、等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の組成物に対して、ブプロピオンの投与に伴う発作の発生率の低下および／または発作の重症度の低下を意外にもたらす。
本発明の所定の実施態様は、安全かつ薬学的に有効な量のブプロピオン臭化水素酸塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有するブプロピオン組成物に関し、ある量のブプロピオン臭化水素酸塩の第１のラットへの投与の結果、等モル量のブプロピオン塩酸塩の第２のラットへの投与に起因するブプロピオン誘発性発作の発生率と比較した場合、意外にもブプロピオン誘発性発作の発生率の低下をもたらしかつ／またはその重症度を低下させ、またブプロピオン誘発性発作の発生率および／または重症度は海馬に埋め込まれた深部電極を使用する脳波分析によって測定される。
本発明の所定の実施態様は、安全かつ薬学的に有効な量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するブプロピオン組成物に関し、前記組成物は、等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の組成物に対する、ブプロピオンの投与に伴う発作の発生率の低下および／または発作の重症度の低下を意外にもたらし、またそれよりも安定である。特に、かかるブプロピオン臭化水素酸塩組成物は、加速貯蔵条件下での貯蔵後（例えば３箇月間または６箇月間貯蔵後）でのブプロピオンの分解を特徴とする少なくとも一部分（例えば分解産物）の量の減少および／またはばらつきの低下もしくは効力の低下、および／または２４時間にわたる少なくとも１つの溶解媒体中でのインビトロ溶解プロファイルにおけるばらつきの低下から明らかなように、所定の貯蔵条件下（例えば４０℃および７５％相対湿度で３箇月間または６箇月間貯蔵される場合）で等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の組成物よりも安定である。
本発明の所定の実施態様は、ブプロピオン誘発性発作の発生率の低下および／またはブプロピオン誘発性発作の重症度の低下をもたらす方法であって、安全かつ薬学的に有効な量のブプロピオン臭化水素酸塩をブプロピオンの投与を必要とする被験体に投与するステップを含む、方法に関し、ブプロピオン臭化水素酸塩の投与に起因するブプロピオン誘発性発作の前記発生率および／または重症度は、等モル量のブプロピオン塩酸塩の投与に起因するブプロピオン誘発性発作の発生率および／または重症度よりも低い。
本発明の所定の実施態様は、病態を処置する方法であって、安全かつ有効な量のブプロピオン臭化水素酸塩をブプロピオンの投与を必要とする被験体に投与するステップを含む、方法に関し、ブプロピオン臭化水素酸塩は、等モル量のブプロピオン塩酸塩に対してブプロピオン誘発性発作の発生率の低下をもたらす。
本発明の所定の実施態様は、病態を処置する方法であって、安全かつ有効な量のブプロピオン臭化水素酸塩をブプロピオンの投与を必要とする被験体に投与するステップを含む、方法に関し、ブプロピオン臭化水素酸塩は、等モル量のブプロピオン塩酸塩に対し、ブプロピオン誘発性発作の発生率の低下をもたらしかつ／またはかかる発作の重症度を低下させる。
本明細書中、下記に示されるように、ブプロピオン臭化水素酸塩が、ブプロピオン塩酸塩と比較される場合、発作を誘発するより低い傾向を有し、および／またはブプロピオン誘発性発作の重症度を低下させることが示されている。これにより、かかる発作の発生率の低下、発作の重症度の低下、通常であればブプロピオン療法に対する候補でない（それが発作を誘導する危険性があるため）被験体の処置、および／またはブプロピオン塩酸塩の場合に有望かつ安全であるよりもさらに高い用量のブプロピオンで被験体を処置することが可能である。
本発明の所定の実施態様は、病態を処置する方法であって、安全かつ有効な量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有する組成物をブプロピオンの投与を必要とする被験体に投与するステップを含む、方法に関し、ブプロピオン臭化水素酸塩は、等モル量のブプロピオン塩酸塩に対してブプロピオン誘発性発作の発生率の低下をもたらす。
本発明の所定の実施態様は、ブプロピオン誘発性発作の危険性があり、安全かつ有効な量のブプロピオン臭化水素酸塩の被験体への投与によるかかる処置を必要とする被験体を処置する方法に関する。
本発明の所定の実施態様は、ブプロピオンの投与から便益を受け得る１つ以上の病態の処置のための薬物を調製するためのブプロピオン臭化水素酸塩組成物の使用に関し、処置は、等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の同一または類似の組成物に対し、ブプロピオン誘発性発作の発生率の低下もしくは回避および／またはその重症度の低下を可能にする。
本発明の所定の実施態様では、ブプロピオンの投与から便益を受け得る病態の処置のための薬物を調製する方法であって、有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と接触状態にするステップを含む、方法がさらに検討される。
所定の実施態様は、ブプロピオン塩酸塩の投与により誘発される発作などのブプロピオン誘発性発作の発生率および／または重症度を低下させるための臭化物塩の使用に関する。
所定の実施態様は、式Ｉ（ブプロピオン臭化水素酸塩）：
Figure 2011500865
 の化合物ならびに薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤を含んでなる組成物に関し、前記組成物は、ブプロピオン塩酸塩ならびに薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤を含んでなる対応する医薬組成物より大きな安定性を有し、ブプロピオン誘発性発作の発生率の低下もしくは回避および／またはその重症度の低下をもたらす。
本発明の所定の実施態様では、ブプロピオン塩は、その無水物、水和物、および溶媒和形態の形態、プロドラッグの形態、ならびに例えば、（＋）−ブプロピオンおよび（−）−ブプロピオンのようなブプロピオン塩の個々に光学活性なエナンチオマーであり得る。本発明において使用される適切な薬学的に許容可能なブプロピオンの塩はブプロピオン塩酸塩よりも安定であり、ブプロピオンの投与に伴う発作の発生率の低下または回避をもたらす。本発明における使用のためのブプロピオンの適切な薬学的に許容可能な塩は、ブプロピオン塩酸塩より安定である。ブプロピオンの適切な塩はまた、例えば、薬学的に許容可能な酸付加塩を含む。所定の実施態様では、ブプロピオンの酸付加塩は、コア製剤へのブプロピオンおよび酸の個別の付加によって間接的に得ることができる。
本発明の所定の実施態様では、ブプロピオンの投与から便益を受け得る病態の処置のための薬物を調製するためのブプロピオン臭化水素酸塩の使用が検討され、前記薬物はブプロピオン塩酸塩を含有する対応する薬物よりも高い安定性を有し、ブプロピオンの投与に伴う発作の発生率の低下もしくは回避および／またはその重症度の低下をもたらす。
以下において考察され、および一般的に当該分野において公知であるように、錠剤のような薬学的剤形の溶解特徴をアッセイするための適切な溶解媒体および適切な条件は当該分野において周知であり、米国薬局方およびその欧州または日本版に含有され、例えば、ＵＳＰ１型装置（回転バスケット法）において、９００ｍｌ水；０．１Ｎ ＨＣｌ；０．１Ｎ ＨＣｌ＋０．１％セトリミド（Ｃｅｔｒｉｍｉｄｅ）；ＵＳＰ緩衝液ｐＨ１．５；酢酸緩衝液ｐＨ４．５；リン酸緩衝液ｐＨ６．５；またはリン酸緩衝液ｐＨ７．４中、７５ＲＰＭ、３７℃±０．５℃での溶解を含む。さらに、他の溶解媒体として、ＵＳＰ−３倍体ならびにＵＳＰ−３溶解条件、即ち、ＳＧＦ ｐＨ１．２；酢酸緩衝液ｐＨ４．５およびリン酸緩衝液ｐＨ６．８が挙げられる。
本発明の所定の実施態様では、１日１回投与可能な錠剤またはＦＤＡ基準により規定されたＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（商標）もしくはＺＹＢＡＮ（商標）／ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（商標）ＳＲ錠にそれを必要とする被験体に１日１回投与される場合に生物学的に同等である他の剤形を生成するためのブプロピオン臭化水素酸塩の使用について検討される。特に本発明の所定の実施態様のＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、またはＡＵＣプロファイルの中の少なくとも１つは、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（商標）およびＺＹＢＡＮ（商標）／ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（商標）（それを必要とする被験体に１日１回投与される場合）の８０〜１２５％の範囲内に含まれる。所定の実施態様では、これらの製剤にはまた、一切の有意な食品効果がない。
本発明の所定の実施態様は、高アルコール（例えば４０％エタノール）中での過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）に耐性がある少なくとも１つのコーティング（例えばＳＭＡＲＴＣＯＡＴ（商標）コーティング）を含有するブプロピオン臭化水素酸塩剤形（例えば錠剤）を提供し、剤形はブプロピオン誘発性発作の発生率の低下もしくは回避および／またはその重症度の低下を可能にする。
本発明の１つの好ましい態様は、例えばエタノール、例えば５〜４０％エタノールの存在下で、いわゆる過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）効果を回避する剤形である。これは、剤形が活性成分を、例えばエタノールの存在下で、通常の胃内容物と比べて有意により速やかに送達しないことを意味する。かかる剤形は過量放出に対して耐性がある。
本発明の所定の実施態様は、経口および非経口の双方のブプロピオン臭化水素酸塩を含有する薬物を含む。例えば、本発明は、経口、局所、注射（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ）、吸入および他の投与様式に適切である組成物を包含する。
本発明の所定の実施態様は、徐放性製剤、遅延放出製剤、および／または増強型吸収製剤を含む。
本発明の所定の実施態様のより所定の実施では、ブプロピオン薬物組成物は、（ｉ）ブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコア、バインダーおよび潤滑剤と、（ｉｉ）前記コアを実質的に取り囲む制御型放出コートと、を含有し、前記組成物は、前記ブプロピオン臭化水素酸塩の制御型放出や、ブプロピオン誘発性発作の発生率の低下もしくは回避および／またはその重症度の低下をもたらす。そのような組成物は、場合により、コアを取り囲む１つもしくはそれ以上のさらなるコーティングならびに／またはあるいは水分バリアコート、腸溶性コートまたは組成物の物理的完全性および／もしくは外観に影響を及ぼすコーティングのような制御放出性コートを含んでなり得る。バインダーは、ポリビニルアルコールのような既知の薬学的バインダーから選択することができる。潤滑剤もまた、ベヘン酸グリセリルのような既知の薬学的潤滑剤から選択することができる。制御放出性コートは、水不溶性ポリマー、水溶性ポリマー、および場合により、可塑剤を含むことができる。水不溶性ポリマーは、エチルセルロースのような徐放性医薬組成物において有用な水不溶性ポリマーの範囲から選択することができる。水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドンのような徐放性医薬組成物において有用な様々な水溶性ポリマーから選択することができる。可塑剤は、存在するならば、ポリエチレングリコール４０００およびセバシン酸ジブチルの混合物のような既知の可塑剤の範囲から選択することができる。これらの組成物の所定の実施態様は、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（商標）またはＺＹＢＡＮ（商標）／ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（商標）ＳＲ錠剤に対し、それを必要とする被験体に１日１回投与される場合に生物学的に同等である１日１回投与可能な組成物を含む。これらの組成物は、食品効果を示すかまたは示さない場合がある。さらに、これらの組成物の所定の実施態様は、高アルコール濃度（例えばエタノールの４０重量％）の存在下での過量放出に耐性があり得る。
本発明の所定の実施態様の別の特定の履行では、ブプロピオン組成物は、（ｉ）ブプロピオン臭化水素酸塩、バインダーおよび潤滑剤を含むコア；ならびに（ｉｉ）実質的に前記コアを取り囲む制御放出性コートを含んでなり；前記制御放出性コートは、何ら官能基を伴わない中性エステルコポリマーの水性分散体、５５℃を超える融点を有するポリグリコール、および１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、前記コートは、前記コア上にコーティングされ、ポリグリコールの融点に少なくとも等しいかもしくはそれを超える温度で硬化される。組成物は、前記ブプロピオン臭化水素酸塩の制御型放出、およびブプロピオン誘発性発作の発生率の低下または回避をもたらす。場合により、この医薬品は、コアを取り囲む１つもしくはそれ以上のさらなるコーティングならびに／あるいは水分バリアコート、腸溶性コート、アルコールのような特定の媒体における過量放出を阻止するコート、および／または医薬品の物理的安定性もしくは完全性および／またはその物理的外観に影響を及ぼすコーティングのような制御放出コーティングを含んでなり得る。
本発明の所定の実施態様の所定の実施では、ブプロピオン組成物は多粒子を含有する。
本発明の所定の実施態様は制御型放出マトリックス錠剤製剤を含む。
本発明の所定の実施態様は、第２の薬物を含有するブプロピオン組成物を含む。第２の薬物（例えば他の抗うつ剤、ＳＳＲＩ、抗不安剤、非定型抗精神病薬、セロトニン神経伝達物質と相互作用する薬物、ノルエピネフリン神経伝達物質と相互作用する薬物、ドーパミン神経伝達物質と相互作用する薬物）は、目的のブプロピオン臭化水素酸塩と並行投与され得る。第２の薬物は、ブプロピオンの有効性に対する相乗効果ならびに非相乗的な薬物の併用を誘発し得る。第２の薬物の非制限的例として、シタロプラム、エスシタロプラム、ベンラファキシン、クエチアピン、ブスピロンおよびそれらの混合物が挙げられる。
本発明の所定の実施態様の一態様によると、（ｉ）ブプロピオン臭化水素酸塩、バインダー、潤滑剤の有効量を含有するコアと、（ｉｉ）前記コアを取り囲む制御型放出コートと、場合により（ｉｉｉ）前記制御型放出コートまたはコアを取り囲む水分バリアと、を含む制御型放出組成物が提供され、組成物は、ＵＳＰ（例えば７５ｒｐｍ、９００ｍｌ、０．１Ｎ ＨＣｌ、３７℃±０．５℃でのＵＳＰ１型装置）内に見出される溶解媒体を用いたＵＳＰ装置設計を用いる場合、２時間後、約０％超〜約２０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）、好ましくは約２％〜約１８％、より好ましくは約４％〜約８％、または約５％のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出され；４時間後、約１５％〜約４５％（その間のすべての値および部分範囲を含む）、好ましくは約２１％〜約３７％、より好ましくは約２８％〜約３４％、または約３２％のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出され；８時間後、約４０％〜約９０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）、好ましくは約６０％〜約８５％、より好ましくは約６８％〜約７４％、または約７４％のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出され、また１６時間後、約８０％〜約１００％（その間のすべての値および部分範囲を含む）、好ましくは約９３％以上；より好ましくは約９６％以上、さらにより好ましくは約９９％以上のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出されるような溶解プロファイルを示し、ブプロピオン臭化水素酸塩組成物は、各々が加速貯蔵条件下で貯蔵される（例えば、約４０℃および約７５％相対湿度で３箇月間または６箇月間貯蔵される）場合、等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の組成物よりも安定であり、かつブプロピオン誘発性発作の発生率の低下もしくは回避および／またはその重症度の低下をもたらす。
所定の実施態様では、組成物は、ＵＳＰ（例えば７５ｒｐｍ、９００ｍｌ、０．１Ｎ ＨＣｌ、３７℃±０．５℃でのＵＳＰ１型装置）内に見出される溶解媒体を用いたＵＳＰ装置設計を用いる場合、２時間後、ブプロピオン臭化水素酸塩の約０％以下〜約４０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）が放出され、４時間後、ブプロピオン臭化水素酸塩の約４０％〜約７５％（その間のすべての値および部分範囲を含む）が放出され、８時間後、ブプロピオン臭化水素酸塩の約７５％以上〜約９９％（その間のすべての値および部分範囲を含む）が放出され、また１６時間後、ブプロピオン臭化水素酸塩の約８５％以上〜約１００％（その間のすべての値および部分範囲を含む）が放出されるような溶解プロファイルを示す。
本発明の所定の実施態様は、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３４８ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５１０ｍｇ、５２０ｍｇ、５２２ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５９０ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇを含む約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、およびその間のすべての値および範囲のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するブプロピオン組成物を含む。例えば、所定の実施態様は、単位用量あたり１７４ｍｇ、３４８ｍｇまたは５２２ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩を含有する組成物を含む。
本発明の所定の実施態様の一態様によると、（ｉ）ブプロピオン臭化水素酸塩、バインダー、潤滑剤の有効量を含有するコアと、（ｉｉ）前記コアを取り囲む制御型放出コートと、を含む増強型吸収錠剤が提供され、増強型吸収錠剤は、ＵＳＰ（例えば７５ｒｐｍ、９００ｍｌ、０．１Ｎ ＨＣｌ、３７℃±０．５℃でのＵＳＰ１型装置）内に見出される溶解媒体を用いたＵＳＰ装置設計を用いる場合、２時間後、約０％〜約２５％、好ましくは約１０％〜約２０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出され、４時間後、約２５％〜約５５％、好ましくは約３０％〜約５０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出され、８時間後、約６０％〜約９９％、好ましくは約７０％〜約９０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出され、また１６時間後、約７０％〜約１００％、好ましくは約８０％超（その間のすべての値および部分範囲を含む）のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出されるような溶解プロファイルを示し、ブプロピオン臭化水素酸塩の増強型吸収錠剤は、各々が加速貯蔵条件下で貯蔵される（例えば、約４０℃および約７５％相対湿度で３箇月間または６箇月間貯蔵される）場合、等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の組成物よりも安定であり、かつブプロピオン誘発性発作の発生率の低下もしくは回避および／またはその重症度の低下をもたらす。
所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩組成物は、ＵＳＰ（例えば７５ｒｐｍ、９００ｍｌ、０．１Ｎ ＨＣｌ、３７℃±０．５℃でのＵＳＰ１型装置）内に見出される溶解媒体を用いたＵＳＰ装置設計を用いる場合、２時間後、ブプロピオン臭化水素酸塩の約０％超〜約４０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）がそこから放出され、４時間後、ブプロピオン臭化水素酸塩の約４０％〜約７５％（その間のすべての値および部分範囲を含む）がそこから放出され、８時間後、ブプロピオン臭化水素酸塩の約７５％〜約９９％（その間のすべての値および部分範囲を含む）がそこから放出され、また１６時間後、ブプロピオン臭化水素酸塩の約８５％〜約１００％（その間のすべての値および部分範囲を含む）がそこから放出されるような溶解プロファイルを含み得る。
後に考察するように、本発明の所定の実施態様に従う制御型または徐放性製剤からのブプロピオンのインビトロ溶解は、薬学的分野の当業者に周知の方法によって決定することができる。適切な方法は、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｉｅａ）（ＵＳＰ）ならびにＵＳＰの欧州および日本対応物に収載されており、後に例示される。これは、一例として、９００ｍｌ水、０．１Ｎ ＨＣｌ、０．１Ｎ ＨＣｌ＋０．１％セトリミド、ＵＳＰ緩衝液ｐＨ１．５、酢酸緩衝液ｐＨ６．５またはリン酸緩衝液ｐＨ７．４中、７５ＲＰＭ、３７℃±０．５℃でＵＳＰ１装置（回転型バスケット法）において溶解を行うことまたはｐＨ１．２を有するＳＧＦ；４．５のｐＨを有する酢酸緩衝液または６．８のｐＨを有するリン酸緩衝液のようなＵＳＰ３溶解媒体を使用して溶解を行うことを含む。
例えば、米国特許第７、２４１，８０５号明細書（その内容は参考として本明細書中に援用される）からの、ブプロピオン臭化水素酸塩の安定な組成物（例えばブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似組成物に対して安定性が増強されたブプロピオン臭化水素酸塩の組成物）は既知である。
ブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の開発のための全体的プロセスを示すフローチャートである。 ブプロピオンＨＢｒ ＸＬおよびＥＡ錠の造粒プロセスを実証するフローチャートである。 ブプロピオンＨＢｒ ＸＬの全体的打錠プロセスを示すフローチャートである。 ブプロピオンＨＢｒ ＸＬの全体的コーティングプロセスを示すフローチャートである。 バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−００９−５の試験において溶解に対する硬度の影響を比較した、４ｋｐ、６−７ｋｐおよび９−１０ｋｐ錠の溶解プロファイルである。 バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−００９−５に対する試験において９ｍｍ型押しを使用して圧縮されている３４８ｍｇブプロピオンＨＢｒコアの溶解プロファイルである。 バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−００９−５に対する試験において１０ｍｍ型押しを使用して圧縮されている３４８ｍｇブプロピオンＨＢｒコアの溶解プロファイルである。 バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−００９−５に対する試験における９ｍｍおよび１０ｍｍ直径の３４８ｍｇブプロピオンＨＢｒコアの溶解プロファイル比較である。 バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−０２１−５に対する試験における１７４ｍｇの溶解プロファイルである。 ＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０１３−５（２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇおよび３４ｍｇ重量増加）の溶解プロファイルである。 ＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０１３−５（５ｍｇ、６ｍｇ、および７ｍｇ重量増加）の溶解プロファイルである。 ＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０１８−５（２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇおよび３２ｍｇ重量増加）の溶解プロファイルである。 ＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０１８−５（７ｍｇ重量増加）の溶解プロファイルである。 ＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−１７４ｍｇ−０２２−５（２２ｍｇ、２４ｍｇ、２８ｍｇおよび３０ｍｇ重量増加）の溶解プロファイルである。 ＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−１７４ｍｇ−０２２−５（５ｍｇ、６ｍｇ、および７ｍｇ重量増加）の溶解プロファイルである。 ＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０２３−５（２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇおよび３２ｍｇ重量増加）の溶解プロファイルである。 ＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０２５−５（２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、および３２ｍｇ重量増加）の溶解プロファイルである。 ＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０２５−５（５ｍｇ、６ｍｇ、および７ｍｇ重量増加）の溶解プロファイルである。 ＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０２６−５（２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇおよび３２ｍｇ重量増加）の溶解プロファイルである。 ＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−１７４ｍｇ−０２７−５（２２ｍｇ、２４ｍｇ、および２６ｍｇ重量増加）の溶解プロファイルである。 ＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−１７４ｍｇ−０２７−５（４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇおよび７ｍｇ重量増加）の溶解プロファイルである。 様々な媒体におけるブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の溶解プロファイル比較を示す。 様々な媒体におけるブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の溶解プロファイル比較を示す。 様々な媒体におけるブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の溶解プロファイル比較を示す。 様々な媒体におけるブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の溶解プロファイル比較を示す。 様々な媒体におけるブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の溶解プロファイル比較を示す。 様々な媒体におけるブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の溶解プロファイル比較を示す。 ０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）でのエタノール（４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩ＸＬ錠（ロット番号０６Ｍ３７８）および（エチルセルロースを含有する単一の制御型放出コーティングでコーティングされた）ブプロピオン塩酸塩錠（ロット番号０６Ｋ４９５）の溶解プロファイル比較。 ０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）ＸＬ１５０ｍｇ錠（ロット番号０６Ｋ１４７）の溶解プロファイル比較。 ０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）ＸＬ３００ｍｇ錠（ロット番号０６Ｊ３７０）の溶解プロファイル比較。 ０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）ＸＬ１５０ｍｇ錠の溶解プロファイル比較。 ０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）ＸＬ３００ｍｇ錠の溶解プロファイル比較。 ０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）でのエタノール（４０％）における（エチルセルロースを含有する単一の制御型放出コーティングでコーティングされた）ブプロピオン塩酸塩１５０ｍｇ錠（ロット番号０６Ｋ４９５）の溶解プロファイル比較。 ０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）でのエタノール（４０％）における（エチルセルロースを含有する単一の制御型放出コーティングでコーティングされた）ブプロピオン塩酸塩３００ｍｇ錠（ロット番号０６Ｋ４３０）の溶解プロファイル比較。 ０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）でのエタノール（４０％）における（エチルセルロースを含有する単一の制御型放出コーティングでコーティングされた）ブプロピオン塩酸塩３００ｍｇ錠（ロット番号０６Ｋ４３０）およびブプロピオン臭化水素酸塩ＸＬ３４８ｍｇ錠（ロット番号０６Ｃ４６８）の溶解プロファイル比較。 ０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）でのエタノール（４０％）における（エチルセルロースを含有する単一の制御型放出コーティングでコーティングされた）ブプロピオン塩酸塩３００ｍｇ錠（ロット番号０６Ｋ４３０）およびＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）ＸＬ３００ｍｇ錠（ロット番号０６Ａ１８４）の溶解プロファイル比較。 ０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）でのエタノール（４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠（ロット番号０７Ｂ０７７Ｐ）および（ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠において使用される場合と同じ制御型放出コーティングでコーティングされた）ブプロピオン塩酸塩１５０ｍｇ錠（ロット番号ＢＵＰ−１５０−０８−０７）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠（ロット番号０７Ｂ０７７Ｐ）および（ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠において使用される場合と同じ制御型放出コーティングでコーティングされた）ブプロピオン塩酸塩１５０ｍｇ錠（ロット番号ＢＵＰ−１５０−０８−０７）の溶解プロファイル比較。 様々な媒体におけるブプロピオン臭化水素酸塩およびブプロピオン塩酸塩ＡＰＩの溶解度比較。 様々なエタノール、ＨＣｌおよび水組成物におけるブプロピオン臭化水素酸塩およびブプロピオン塩酸塩ＡＰＩの溶解度比較。 様々なエタノール、ＨＣｌおよび水組成物におけるブプロピオン臭化水素酸塩およびブプロピオン塩酸塩ＡＰＩの溶解度比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠（ロット番号０７Ｂ０７７Ｐ）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠（ロット番号０７Ｂ０７７Ｐ）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠（ロット番号０７Ｂ０７７Ｐ）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠（ロット番号０７Ｂ０７７Ｐ）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠（ロット番号０７Ｂ０７７Ｐ）の溶解プロファイル比較。 ０〜２４時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）でのエタノール（４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠（ロット番号０７Ｂ０７７Ｐ）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩ＸＬ５２２ｍｇ錠（ロット番号０６Ｍ３７８）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩ＸＬ５２２ｍｇ錠（ロット番号０６Ｍ３７８）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩ＸＬ５２２ｍｇ錠（ロット番号０６Ｍ３７８）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩ＸＬ５２２ｍｇ錠（ロット番号０６Ｍ３７８）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでのエタノール（５％、２０％および４０％）におけるブプロピオン臭化水素酸塩ＸＬ５２２ｍｇ錠（ロット番号０６Ｍ３７８）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよびエタノールにおけるブプロピオン臭化水素酸塩ＸＬ１７４ｍｇ錠（ロット番号０６Ｃ６１１）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよびエタノールにおけるブプロピオン臭化水素酸塩ＸＬ１７４ｍｇ錠（ロット番号０６Ｃ６１１）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよびエタノールにおけるブプロピオン臭化水素酸塩ＸＬ３４８ｍｇ錠（ロット番号０６Ｃ４６８）の溶解プロファイル比較。 ０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよびエタノールにおけるブプロピオン臭化水素酸塩ＸＬ３４８ｍｇ錠（ロット番号０６Ｃ４６８）の溶解プロファイル比較。
定義
本発明をより詳細に記述するため、以下の定義が提供される。それ以外でのすべての用語は、当該技術分野すなわち医薬品製剤における当業者により解釈されるようなその通常の意味に一致するべきである。
本明細書において使用する用語「ブプロピオンに関連した有害作用」または「ブプロピオンの副作用」は、交換可能に使用され、ブプロピオンまたはブプロピオンと１つ以上の他の薬物との混合物の投与に起因する有害な薬物反応を意味し、その非制限的例として、発作、悪心、嘔吐、興奮、動揺、霧視または視界不良、焦燥感、姿勢振戦、虐待の可能性を有する幻覚／錯乱状態、不安、不眠症、頭痛および／または片頭痛、口渇、便秘、振戦、睡眠障害、皮膚の問題（例えば発疹）、神経精神症状および徴候（例えば妄想およびパラノイア）、体重増加、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書において使用する用語「うつ病」は、任意の神経系の障害および／または精神状態を示す。「うつ病」の非制限的例として、大うつ病性障害、双極性うつ・気分障害、適応障害、および産後気分障害が挙げられる。
ブプロピオンの投与に言及する場合に本明細書において使用する用語「病態」は、ブプロピオンで処置され得る病態、疾患または障害を意味する。その非制限的例として、うつ病、季節性気分障害、不安障害、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、覚醒剤効果を要する障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ａ ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ｅｆｆｅｃｔ）、注意欠陥／多動性疾患（ＡＤＨＤ）、ナルコレプシー、睡眠過剰、薬物乱用障害、覚醒剤依存、マリファナ依存、ニコチン依存、肥満、女性および男性の性的機能障害（例えば早期射精）、月経前症候群、月経前不快気分障害、神経障害性疼痛、線維筋痛症、糖尿病性ニューロパシー、ウイルス感染症、睡眠時無呼吸、睡眠障害、片頭痛、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
病態に言及する場合に本明細書で用いられかつ当該技術分野で理解されている用語「処置」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置する（ｔｒｅａｔ）」は、臨床結果を含む有益なまたは所望される結果を得るためのアプローチを意味するものと規定される。「処置」はまた、被験体の生存を、処置を受けていない場合での被験体の予想される生存と比較して、延長することを意味し得る。
用語「危険性がある」、「危険性がある患者」および「ブプロピオン誘発性発作の危険性がある被験体」は、既存の疾患、先行する内科的疾患、発作の既往歴、先行する暴露、試験、投与またはブプロピオン塩酸塩の他の投与のいずれかを介し、同一もしくは類似条件下で発作を示さない被験体と比較して、ブプロピオン誘発性発作を有するより高い傾向を有することが知られている被験体、および／または被験体の健康、他の薬物および／または処置の臨床的評価に基づき、ブプロピオン誘発性発作活性を有するより高い傾向を有することが予想される被験体を示す。
病態に言及する場合に本明細書において使用する用語「緩和する」は、病態を処置しない場合と比較して、病態または病状の程度および／または望ましくない臨床徴候が軽減され、および／または進行の時間経過が遅延または延長されることを意味する。
本明細書において使用する用語「有効量」または「薬学的有効量」は交換可能に使用され、作用薬（例えばブプロピオン臭化水素酸塩）またはポリモルフまたはその光学異性体の、患者に投与される場合にかなりの生物学的応答を誘発するのに十分な量を意味するものと規定される。正確な治療用量は、患者の年齢および病態ならびに処置すべき病態の性質に依存し、担当医の終局的判断に任されることが理解されよう。
ブプロピオン臭化水素酸塩に言及する場合に本明細書において使用する用語「増強された安定性」、「より大きな安定性」、「増加した安定性」または「より安定な」は、本出願中で交換可能に使用可能であり、ブプロピオン臭化水素酸塩またはブプロピオン臭化水素酸塩を含有する組成物が、ブプロピオンの分解を特徴とする少なくとも１種の分解産物の形成が、等モル量のブプロピオン塩酸塩または等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の組成物の類似または同一の条件に暴露される場合よりも少ないことから判定すると、分解がより少ないことを示すことを意味するものと規定される。条件の非制限的例として、例えば米国特許第７，２４１，８０５号明細書中に記載のものが挙げられる。
ブプロピオン臭化水素酸塩またはブプロピオン臭化水素酸塩を含有する組成物に言及する場合に本明細書において使用する用語「より少ない分解」とは、等モル量のブプロピオン塩酸塩または等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の組成物が類似または同一の条件に暴露される場合に対する、ブプロピオンの分解を特徴とする少なくとも１種のブプロピオンの分解不純物の量の任意の測定可能な減少および／または効力の保持における任意の測定可能な差異を意味するものと規定される。
ブプロピオンの分解に言及する場合に本明細書において使用する用語「分解産物」、「ブプロピオン分解産物」、「ブプロピオン分解不純物」または「不純物」は交換可能に使用され、米国薬局方（ＵＳＰ）の第２６版の２８１頁に列挙されたものや、ブプロピオンの分解を特徴とするアッセイの間、クロマトグラム上にピークとして出現し得る他の任意の分解産物を含むものと規定される。
本明細書において使用する用語「溶解プロファイル」または「放出プロファイル」は本出願中で交換可能に使用され、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）（「ＵＳＰ」）中に見出される使用説明書に従って、すなわちＵＳＰ中に見出される溶解媒体を用いたＵＳＰ装置設計を用いて実施される品質制御試験を意味するものと規定される。溶解試験では、水性溶解媒体中での作用薬の溶解の速度および範囲がインビトロで測定される。本発明の放出調整剤形からの薬物の溶解速度またはインビトロ放出速度は、多数のＵＳＰ装置設計の中の１つおよび溶解媒体を用いて測定可能であり、その非制限的例として、水；０．１Ｎ ＨＣｌ；塩化ナトリウム（例えば１５．７ｇのＮａＣｌ／リットル）が添加された０．１Ｎ ＨＣｌ；０．１％セトリミドが添加された０．１Ｎ ＨＣｌ；ｐＨ１．５のＵＳＰ緩衝液；ｐＨ４．５の酢酸緩衝液；ｐＨ６．５のリン酸緩衝液；ｐＨ６．８のリン酸緩衝液；およびｐＨ７．４のリン酸緩衝液から選択される溶解媒体を用いたＵＳＰ１型装置設計またはＵＳＰ２型装置設計が挙げられる。用語「％放出」および「％溶解」は、溶解プロファイルに言及する場合、本出願中で交換可能に使用され、（インビトロで）水性溶解媒体中に放出される活性薬剤の範囲（％）を意味するように規定される。
「アルコール誘発性過量放出」に関して本明細書において使用する用語「過量放出」は、放出調整剤形からの少なくとも１つの薬物の意図されない早期放出（インビトロ）を意味するものと規定される。本明細書中で使用される用語「早期放出」は、アルコールを含有する０．１Ｎ ＨＣｌ（例えば約５％〜約４０％エタノールを含有する溶解媒体、０．１Ｎ ＨＣｌで平衡）中の放出調整剤形からの少なくとも１つの薬剤の放出を意味するものと規定され、ここで放出の速度は、アルコールを含有しないその他の同一の０．１Ｎ ＨＣｌ中の同一の放出調整剤形からの同一の薬剤の放出の速度より速い。「アルコール誘発性過量放出」の非限定的な例は、３７℃、７５ｒｐｍでのＵＳＰ装置タイプ１を使用し、溶解媒体を含有するアルコールＵＳＰ９００ｍｌにおいて溶解が試験される場合の、約２時間にわたる放出調整錠剤からのブプロピオンの早期放出である。特定の実施形態では、用語「溶解媒体を含有するアルコールＵＳＰ」は、アルコールＵＳＰの約５％〜約４０％（ｖ／ｖ）を含有する任意の溶解媒体（例えば、５％エタノールおよび９５％ ０．１Ｎ ＨＣｌ；２０％エタノールおよび８０％０．１Ｎ ＨＣｌ；ならびに４０％エタノールおよび６０％０．１Ｎ ＨＣｌ）を意味する。
本明細書において使用する用語「アルコールに耐性がある」、「エタノールに耐性がある」、「過量放出に耐性がある」、「アルコール誘発性過量放出に耐性がある」および「過量放出に耐性を示す」は交換可能に使用され、放出調整剤形からの少なくとも１つの薬物の早期放出がないように、アルコール（例えば約５％〜約４０％エタノール）の存在下の一方、少なくとも１つの薬物の（インビトロ）放出を改良する剤形の能力を意味するものと規定される。例えば、所定の実施態様では、アルコールを含有する溶解媒体（例えば約５％〜約４０％エタノールを含有する溶解媒体）中の放出調整剤形からの少なくとも１つの薬物の放出の速度は、アルコールを含有しない溶解媒体（例えば約１００％の０．１Ｎ ＨＣｌを含有する溶解媒体）中の同一の放出調整剤形からの同一の薬物の放出の速度より遅い。
本明細書において使用する用語「他の薬物」または「第２の薬物」は、限定はされないが、抗うつ剤、他の神経精神病薬、非定型抗精神病薬、中枢または抹消セロトニン神経伝達に作用する薬物、中枢ノルエピネフリン神経伝達に作用する薬物、中枢ドーパミン神経伝達に作用する薬物、血管拡張薬、抗不安剤、食欲調整薬、睡眠調整薬、ＳＳＲＩ、抗ウイルス剤、抗疼痛剤、抗頭痛薬、抗炎症薬（ステロイドおよび非ステロイドの双方）セロトニン受容体作動薬を含むブプロピオン以外の薬物を意味し、またより詳細には、シタロプラム、エスシタロプラム、ベンラファキシン、クロザピン、メルペロン、アンペロジド、イロペリドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、レボキセチン、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、ガバペンチン、バルプロ酸、アミトリプチリン、ロフェプラミン、フルボキサミン、イミプラミン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、ＳＡＭ−Ｅ、ブスピロン、それらの組み合わせ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、および糖酸塩（ｓａｃｃｈａｒｉｎａｔｅ ｓａｌｔ））、ならびに他の薬物の無水物、水和物、および溶媒和形態、ポリモルフ、プロドラッグ、および個別に光学活性な鏡像異性体を含み得る。
本明細書において使用する用語「剤形」は、薬学的製剤またはある用量の少なくとも１つの作用薬が含められる系を意味するものと規定される。例えば、剤形は、少なくとも１つの放出調整剤形、少なくとも１つの浸透圧性剤形、少なくとも１つの浸食放出調整剤形（ｅｒｏｓｉｏｎ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、少なくとも１つの溶解放出調整剤形（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、少なくとも１つの拡散放出調整剤形（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、少なくとも１つの放出調整マトリックスコア、少なくとも１つの放出調整コートでコーティングされた少なくとも１つの放出調整マトリックスコア、少なくとも１つの腸溶性コート剤形、少なくとも１つの浸透圧性サブコートで取り囲まれた少なくとも１つの剤形、カプセル、ミニタブレット、カプレット、コーティングされていない微小粒子、少なくとも１つの放出調整コートでコーティングされた微小粒子、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。
本明細書において使用する用語「医薬品」は、すべての放出調整剤形、浸透制御型放出システム、腐食制御型放出システム、溶解制御型放出システム、核酸制御型放出システム、マトリックス錠、腸溶性コーティング錠、一重および二重コーティング錠（本明細書に記載の徐放性および増強型吸収錠剤を含む）、カプセル、ミニタブレット、カプレット、コーティングされたビーズ、顆粒、スフェロイド、ペレット、微小粒子、懸濁液、経皮および経粘膜組成物などの局所剤ならびに送達システム（マトリックスを含有するまたは含有しない）、注入剤、ならびに吸入組成物を含むがこれらに限定されない経口および非経口剤形を示す。
本明細書において使用する「放出調整剤形」は、時間経過および／または位置の薬物放出の特徴が、従来の即時放出剤形では付与されない治療的もしくは簡便な目的を達成するために選択されるものとして（例えば米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）「ＵＳＰ」により）規定されている。放出調整剤形からの作用薬の放出の速度は、剤形の特徴によっておよび／または生理学的もしくは環境条件単独によるよりもむしろ生理学的もしくは環境的条件との組み合わせにおいて制御される。所定の実施態様の放出調整剤形は、身体への薬物の迅速な吸収に起因して（すなわち、インビボにおける薬物の治療指数；すなわち、所望の薬理学的応答を生じ、維持するのに必要な最大薬物濃度の比に対して）典型的に大きな最大／最小血漿薬物濃度（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）を生じる従来の即時放出剤形に対して対照的であり得る。従来の即時放出剤形では、薬物内容物が短時間の内に胃腸管に放出され、投与の直後に血漿薬物レベルがピークに達する。従来の即時放出剤形の設計は、一般的に、考えられる最速の薬物放出を得ることに基づくことから、所望されない用量に関連する副作用を生じる危険性を伴って吸収されることが多い。他方では、本発明の所定の実施態様の放出調整剤形は、最大／最小血漿薬物濃度（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）の比を減少させる一方、薬物血漿レベルを治療域内に維持することによって、有効な薬物の治療価値を改善する。所定の実施態様の放出調整剤形は、定常状態での血漿におけるＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が治療指数より小さくなるように、１日１回投与として治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩およびブプロピオン臭化水素酸塩と少なくとも１種の他の薬物との混合物を送達し、治療的便益を長時間にわたり（例えば２４時間の間）提供するために、一定の有効レベルで薬物レベルを維持することを試みる。したがって、本発明の所定の実施態様の放出調整剤形は、通常、従来のまたは即時放出剤形で認められる大きなピーク−トラフ変動を回避し、治療期間を通して実質的に平坦な血清濃度曲線を提供することが可能である。放出調整剤形は、ある時間の間（例えば２４時間の間）、ブプロピオン塩の治療範囲内で実質的に一定に保持するブプロピオン塩の血漿濃度の迅速な増加を提供するように設計され得る。あるいは、放出調整剤形は、薬物の血漿濃度において（該濃度は一定に保持しなくてもよいのだが）迅速な増加、ある時間の間（例えば２４時間の間）、治療範囲内で血漿濃度が保持されるような速度での低下を提供するように設計され得る。本発明の所定の実施態様の放出調整剤形は、薬物送達分野における当業者に既知であり、先行技術において記載がなされている多くの形態で構築され得る。ＵＳＰでは、制御型放出、長期放出および持続放出という用語が交換可能であると考えられている。したがって、用語「放出調整」、「制御型放出」、「制御放出性」、「速度制御型放出」、「徐放性」、「長期放出」、および「持続放出」は、本明細書において交換可能に使用される。本明細書における考察のために、用語「放出調整」の定義は、用語「徐放性」、「増強型吸収」、「制御型放出」、「持続放出」および「遅延放出」の定義の範囲を包含する。
「制御型放出剤形」、「制御放出性剤形」、「速度制御型放出剤形」、または本明細書において使用されるようなブプロピオン臭化水素酸塩またはブプロピオン臭化水素酸塩と第２の薬物との混合物の「制御型放出」を示す剤形は、本出願中で交換可能に使用され、インビボで単位時間あたりに制御された様式でブプロピオン臭化水素酸塩を放出する剤形を意味するものと規定される。例えば、制御型放出剤形は、１日に１回投与され、制御された速度でブプロピオン臭化水素酸塩を放出し、２４時間の間、ブプロピオンの治療範囲内で時間により制御され続ける薬物の血漿濃度を提供することが可能である。
「持続放出剤形」またはブプロピオン臭化水素酸塩またはブプロピオン臭化水素酸塩と第２の薬物との混合物の「持続放出」を示す剤形は、投与直後に治療用量を、次いで持続放出剤形が長時間（例えば１２時間または２４時間の間）治療的便益を提供するように、長時間、漸進的放出を提供するのに十分なブプロピオン臭化水素酸塩の放出を提供する、少なくとも１日１回投与される剤形を意味するものと規定される。
「徐放性剤形」またはブプロピオン臭化水素酸塩またはブプロピオン臭化水素酸塩と第２の薬物との混合物の「徐放」を示す剤形は、ブプロピオン臭化水素酸塩の血漿濃度が、徐放性剤形が長時間（例えば２４時間の間）治療的便益を提供するように、延期された時間の間、治療レベルで維持される程度にブプロピオン臭化水素酸塩を徐放する、少なくとも１日１回投与される剤形を意味するものと規定される。
「遅延放出剤形」またはブプロピオン臭化水素酸塩またはブプロピオン臭化水素酸塩と第２の薬物との混合物の「遅延放出」を示す剤形は、薬物を、投与のしばらく経過してからでなく直後には有効に放出することがない少なくとも１日１回投与される剤形を意味するものと規定される。遅延放出剤形は、薬物吸収の開始に先立ち、時間遅延をもたらす。この時間遅延は「遅延時間（ｌａｇ ｔｉｍｅ）」と称され、潜伏を示す「作用発現時間（ｏｎｓｅｔ ｔｉｍｅ）」、すなわち薬物が最小有効濃度に達するのに要する時間と混同されるべきではない。
「増強型吸収剤形」または本明細書において使用されるような作用薬の「増強型吸収」を示す剤形は、同様の条件に暴露される場合、同量またはより大量のブプロピオン塩基を伴う他の剤形と比較して、ブプロピオン塩基のより高い放出および／またはさらなる吸収を示す剤形を意味するものと規定される。増強型吸収剤形では、他の剤形と比較してより少ないブプロピオン塩基で同じ治療効果が得られ得る。
本明細書において使用する用語「微小粒子」は、個別の粒子形態の薬品を示し、用語「微小球」、「球形粒子」、「マイクロカプセル」、「粒子」、「多粒子」、「顆粒」、「スフェロイド」、「ビーズ」および「ペレット」と交換可能である。
本明細書において使用する用語「錠剤」は、単一の剤形、すなわち被験体に投与される作用薬を含有する単一の実体を示す。用語「錠剤」はまた、１つ以上の「ミニタブレット」の組み合わせであり得る錠剤を含む。
本明細書において使用する用語「制御型放出マトリックス」は、ブプロピオン臭化水素酸塩またはブプロピオン臭化水素酸塩と第２の薬物との混合物がマトリックス内に分散され、該マトリックスが不溶性、可溶性またはそれらの組み合わせのいずれかであり得る剤形を意味するものと規定される。不溶性タイプの制御型放出マトリックス剤形はまた、「不溶性ポリマーマトリックス」、「膨潤性マトリックス」、または「脂質マトリックス」とも称され、マトリックスを構成する成分に依存する。可溶性タイプの制御型放出マトリックス剤形はまた、「親水性コロイドマトリックス」、「侵食性マトリックス」、または「貯留システム」と称される。本発明の制御型放出マトリックス剤形は、不溶性マトリックス、可溶性マトリックスまたは不溶性および可溶性マトリックスの組み合わせを含む剤形を示し、ここで放出の速度は、コーティングされていない非マトリックスの従来または即時放出剤形もしくはコーティングされていない「通常の放出マトリックス」剤形の速度より遅い。制御型放出マトリックス剤形は、制御型放出マトリックス剤形からのブプロピオン塩の放出をさらに緩徐にするために「制御型放出コート」でコーティングされ得る。かかるコートされた制御型放出マトリックス剤形は、作用薬の「放出調整」、「制御型放出」、「持続放出」、「徐放性」、「長期放出」、「遅延放出」またはそれらの組み合わせを示し得る。
本明細書において使用する用語「通常の放出マトリックス」は、ブプロピオン臭化水素酸塩またはブプロピオン臭化水素酸塩と第２の薬物との混合物がマトリックス内に分散され、該マトリックスは不溶性、可溶性、またはそれらの組み合わせのいずれかであり得るが、作用薬の放出は、薬物を含むコーティングされていない非マトリックスの従来または即時放出剤形の放出速度を模倣するように構築され得る剤形を意味するものと規定される。通常の放出マトリックス剤形からの放出速度は、制御型放出コートと共同して減速または改変され得る。
本明細書において使用する用語「浸透圧性剤形」、「浸透圧性送達デバイス」、「放出調整浸透圧性剤形」または「制御型放出浸透圧性剤形」は、本出願中で交換可能に使用され、溶媒（例えば、水、溶解媒体、胃液、腸液、またはそれらの混合物）を剤形のコアに駆動し、その後にコアからの薬物の放出を促進する剤形中に浸透圧性剤が存在する結果として、ブプロピオン臭化水素酸塩またはブプロピオン臭化水素酸塩と第２の薬物との混合物をすべてもしくは部分的に分配する剤形を意味するものと規定される。
本明細書において使用する用語「浸透圧性剤」、「浸透圧調整剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）」、「浸透圧有効溶質」、「浸透圧増強剤」、「浸透圧有効化合物」、「浸透圧性溶質」、「オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）」および「浸透圧性液体吸収剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｆｌｕｉｄ ｉｍｂｉｂｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」は交換可能に使用され、組成物に進入する溶媒（例えば水）中に可溶性である（すなわち部分的または全体的に可溶化され得る）かまたは膨潤性であり、かつ選択的透過性膜（例えば制御型放出コート）を通って浸透圧勾配を示し、それ故に浸透圧性剤形の内部の静水圧を高める任意の材料を規定する。
本明細書において使用する用語「制御型放出コート」、「制御放出性コート」、「放出調整コート」および「速度制御性コート」は本出願中で交換可能に使用され、少なくとも１つの放出調整ポリマーを含有する機能的コートを意味するものと規定される。放出調整ポリマーの非制限的例として、ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性（例えば、腸溶性または非腸溶性（ｒｅｖｅｒｓｅ ｅｎｔｅｒｉｃ）タイプなどの）ポリマー、可溶性ポリマー、不溶性ポリマー、脂質、脂質性材料、およびそれらの混合物が挙げられる。制御型放出コートは、剤形上に適用される場合、作用薬の放出の速度を改良（例えば遅延）し得る。例えば、制御型放出コートは、コートが剤形に適用される場合、剤形が制御型放出コートと共同して、「放出調整」、「制御型放出」、「持続放出」、「徐放」および／または「遅延放出」プロファイルを示すように設計され得る。それらの組み合わせが許容可能である。制御型放出コートは、場合により制御型放出コートの機能性を改変し得る追加的な材料を含有し得る。用語「放出調整」は、用語「制御型放出」、「制御放出性」および「速度制御性」と交換可能である。用語「コート」は用語「コーティング」と交換可能である。
本明細書において使用する用語「水分バリア」および「水分バリアコート」は交換可能に使用され、水分の吸収を阻害するかまたは遅延させるコーティングを意味するものと規定される。ブプロピオン塩が吸湿性であることから高湿度条件下で経時的に分解を受けやすいことは知られている。他の作用薬もまた、高湿度条件下で経時的に分解を受けやすい可能性がある。水分バリアの成分の割合および制御型放出コート上に適用される水分バリアの量は、水分バリアが腸溶性コートに対するＵＳＰの定義および要件の範囲内に該当しない程度である。水分バリアは、適切には腸溶性および／またはアクリル系ポリマー、適切にはアクリル系ポリマー、場合により可塑剤、および透過促進剤からなる。透過促進剤は親水性物質であり、それによりコーティングの物理的破壊を伴わずに水の進入が可能になる。水分バリアは他の従来の不活性賦形剤をさらに含有し得ることから、本明細書に記載の徐放性製剤の加工が改善され得る。
本明細書において使用する用語「腸溶性コート」は、作用薬が吸収される消化器系内の位置を制御し得る剤形に適用されるコーティングまたはバリアを意味するものと規定される。例えば、腸溶性コーティングを使用し、（ｉ）酵素の破壊的作用または胃の低ｐＨ環境からの薬物の保護、（ｉｉ）薬物による胃粘膜の炎症に伴う悪心または出血の予防、および／または（ｉｉｉ）腸における不希釈形態での薬物の送達が可能である。これらの基準に基づき、所定の実施態様では、腸溶性コート剤形は遅延放出剤形の１つのタイプとして見なされ得る。それらは、持続放出剤形の場合、薬物放出が長時間延長されることにより、治療血液レベルが維持されかつ迅速な放出に起因する副作用の発生率が低下する一方、腸溶性コーティングの場合、主目的は薬物の放出を胃腸管の規定領域に制限することであるという点で持続放出剤形とは異なる。腸溶性コーティングは、酸性ｐＨで実質的に安定であるが、より高いｐＨで破壊し腸内での薬物の放出が可能になる表面を提示することによって作用する。
本明細書において使用する用語「腸溶性ポリマー」は、腸溶性コート製剤中で用いられる場合、約５未満のｐＨを示す酸性条件下で実質的に不溶性および／または実質的に安定であり、かつ約５以上のｐＨを示す条件下で実質的に可溶性であるかまたは分解し得るポリマー材料を意味するものと規定される。かかる腸溶性ポリマーの非制限的例として、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ビニルアセテート／無水マレイン酸のコポリマー、ビニルブチルエーテル／無水マレイン酸のコポリマー、スチレン／マレイン酸モノエステルのコポリマー、メチルアクリレート／メタクリル酸のコポリマー、スチレン／アクリル酸のコポリマー、メチルアクリレート／メタクリル酸／オクチルアクリレートのコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートのコポリマーおよびそれらの混合物が挙げられる。腸溶性ポリマーは独立に用いられ得るか、あるいは腸溶性コート、通常の放出マトリックスコア、制御型放出マトリックスコア、および／または制御型放出コートの中の他の疎水性または親水性ポリマーと併用され得る。腸溶性ポリマーは他の薬学的に許容可能な賦形剤と結合され、腸溶性ポリマーを含有するコートの加工が容易になり得るかまたはコートの機能性が改変され得る。
本明細書において使用する用語「機能的コート」は、作用薬のインビトロまたはインビボでの放出の速度に作用するコーティングを意味するものと規定される。
本明細書において使用する用語「非機能的コート」は、作用薬のインビトロまたはインビボでの放出の速度に実質的に作用しないが、放出調整剤形の化学的、生物学的、物理的安定性の特性、または物理的外観を向上させうるコーティングを意味するものと規定される。
本明細書において使用する用語「コア」は、少なくとも１つの作用薬が均一または非均一に分散された固体媒体を意味するものと規定される。コアは、当該技術分野で周知の方法および材料により、例えば作用薬を少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に圧縮、融合、または押出すことによって形成され得る。コアは、例えば均質または非均質の単一コア、単一コアに圧縮された多粒子、または複数の微小粒子に製造され得る。コアの非制限的例として、微小粒子コア、マトリックスコア、および浸透圧性コアが挙げられる。コアは、少なくとも１つの機能的コートおよび／または非機能的コートでコーティングされ得る。
制御型放出マトリックス剤形に言及する場合に本明細書において使用する用語「放出調整マトリックスコア」、「制御型放出マトリックスコア」または「マトリックスコア」は交換可能に使用され、放出調整マトリックスコアを含有する組成物が１日１回の組成物として投与され得るように、少なくとも１つの作用薬が２４時間にわたり作用薬の放出を制御するかまたは遅延させるマトリックス内部に分散されるコアを意味するものと規定される。放出調整マトリックスコアからの作用薬の放出速度は、マトリックスの有孔性および屈曲性（すなわちその細孔構造）により改良され得る。細孔を形成する親水性塩、溶質、または吸い上げ剤（ｗｉｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の添加は、加工パラメータの操作で可能であるように放出速度に影響し得る。例えば、放出調整マトリックスコアの製造において用いられる圧縮力は、マトリックスコアの有孔性、ひいては作用薬の放出の速度を改変し得る。より硬質のマトリックスが多孔性の低下故に、あまり硬質でない放出調整マトリックスコアと比べてより緩徐に作用薬を放出することは、薬物送達の当業者により理解されるであろう。放出調整マトリックスコアは、不溶性または不活性マトリックス剤形、膨潤性マトリックス剤形、膨潤性で腐食性のマトリックス剤形、疎水性マトリックス剤形、親水性マトリックス剤形、腐食性マトリックス剤形、リザーバー剤形、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。放出調整マトリックスコアは、放出の速度がコーティングされていない即時放出剤形の速度よりも低い、少なくとも１つの不溶性マトリックス、少なくとも１つの膨潤性マトリックス、少なくとも１つの膨潤性で腐食性のマトリックス、少なくとも１つの疎水性マトリックス、少なくとも１つの親水性マトリックス、少なくとも１つの腐食性マトリックス、またはそれらの組み合わせを含み得る。放出調整マトリックスコアは、少なくとも１つの制御型放出コートでのコーティングにより、放出調整マトリックスコアからの作用薬の放出のさらなる遅延が可能である。かかるコーティングされた放出調整マトリックスコアは、作用薬の放出調整、制御型放出、持続放出、徐放性、長期放出、二相放出、遅延放出またはそれらの組み合わせを示し得る。放出調整マトリックスコアはまた、非機能的可溶性コートでコーティングされ得る。
本明細書において使用する用語「可塑剤」は、本発明において使用されるポリマーまたはバインダーを可塑化または軟化することが可能な任意の化合物を含む。可塑剤の使用は任意であり、剤形のコートおよび／またはコアの作製期間での便利な加工を意図し、剤形のコートまたはコアにおいて使用されるポリマーの特性および特徴を改良するために剤形中に含められ得る。一旦、コートおよび／またはコアが作製されていると、所定の可塑剤は、使用環境下で剤形のコートおよび／またはコアの親水性を高めるように機能することが可能である。コートおよび／またはコアの作製期間に、可塑剤はポリマーまたはバインダーの融解温度またはガラス転移温度（軟化点温度）を低下させることが可能である。可塑剤は、ポリマーと共に含められ、そのガラス転移温度または軟化点を低下させることが可能である。可塑剤はまた、ポリマーの粘度を低下させることが可能である。可塑剤は、本発明の剤形にいくつかの特に有利な物理特性を与えることが可能である。
本明細書において使用する用語「孔形成剤（ｐｏｒｅ ｆｏｒｍｅｒ））」、「孔形成剤（ｐｏｒｅ ｆｏｒｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」、および「孔形成添加剤」は本出願中で交換可能に使用され、コーティング（例えば制御型放出コート）に添加可能な賦形剤を意味するように定義され、ここで孔形成剤は、使用環境下での流体への暴露時、コーティングから溶解または浸出してコーティング中に孔、チャネルまたはパスを形成し、それは環境流体で充填可能であり、それにより流体のコアへの進入や作用薬の溶解が可能になり、製剤の放出特性が調整される。孔形成剤は、無機または有機であり、使用環境下でコーティングから溶解、抽出または浸出可能な材料を含有し得る。
本明細書において使用する用語「定常状態」は、所与の薬物における血漿濃度曲線が製剤の用量に対して反復投与後に実質的に変動しないことを意味する。
本明細書において使用する用語「ＡＵＣ」は、時間間隔（例えば完全な２４時間間隔）にわたる台形規則により計算される血漿濃度−時間曲線下の面積を意味し、薬物の吸収の範囲を意味する。
本明細書において使用する用語「Ｃｍａｘ」は、投与間隔（例えば２４時間）以内に得られる薬物の最高血漿濃度を意味する。
本明細書において使用する用語「Ｃｍｉｎ」は、投与間隔（例えば２４時間）以内に得られる薬物の最小血漿濃度を意味する。
本明細書において使用する用語「Ｃａｖｇ」は、投与間隔（例えば２４時間の間）以内での薬物の血漿濃度を意味し、ＡＵＣ／投与間隔として計算される。
本明細書において使用する用語「Ｔｍａｘ」は、薬物の血漿濃度が投与間隔（例えば２４時間）以内に得られる薬物の最高血漿濃度に達する、剤形の投与後に経過する時間を意味する。
本明細書において使用する用語「生物学的等価性」は、標準の方法によって測定される作用薬のバイオアベイラビリティ（ＡＵＣ）が同一用量の作用薬を含有する第２の経口投与可能な剤形の約８０％〜約１２５％である確率が約９０％以上であり、かつ標準の方法によって測定される作用薬の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が第２の経口投与可能な剤形の約８０％〜約１２５％である確率が約９０％以上であるものとして定義される。例えば、読者においては、生物学的等価性に関する詳細な考察として、本特許出願の出願時すなわち２００３年３月に米国食料医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認された指針の最終版である「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ」、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）が参照される。
本明細書において使用する用語「ａ」、「ａｎ」または「少なくとも１つ」は本出願中で交換可能に使用され、「１つ」または「１つもしくはそれ以上」を意味するものと規定される。
用語「約」により修飾される以下の明細書および添付の特許請求の範囲の中に示される数値パラメータは、所定の場合での技術的性質に依存して変動し得る近似値である。例えば、用語「約」は、当業者によって決定される所定の値について、許容可能な誤差範囲（例えば標準偏差）内にあることを意味し得ると共に、値が測定または判定される方法、例えば測定系の制限に部分的に依存することになる。
他の用語は、以下の説明においてそれらが出現するとおりに規定され、それらが出現する文脈において解釈されるべきである。
本発明は、ブプロピオンの投与から便益を受け得る被験体における病態の処置に用いられ得るブプロピオン臭化水素酸塩および安全かつ薬学的に有効なレベルのブプロピオン臭化水素酸塩を含有する組成物を包含し、ここでブプロピオン臭化水素酸塩および安全かつ薬学的に有効なレベルのブプロピオン臭化水素酸塩を含有する組成物は、ブプロピオン誘発性発作の発生率の低下および／またはブプロピオン誘発性発作の重症度の低下を意外にもたらし、かつ等モル量のブプロピオン塩酸塩または等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の組成物よりも安定である。
また、本発明はそのポリモルフおよびその所定の精製鏡像異性形態を包含する。本発明はまた、ブプロピオンまたはその薬学的に許容可能な塩による処置に適切である被験体における１つ以上の病態（例えばうつ、肥満、ニコチン中毒、およびブプロピオンで処置可能な他の病態などは本明細書中で開示される）の処置を目的としたかかるブプロピオン臭化水素酸塩およびブプロピオン臭化水素酸塩を含有する組成物の使用を包含し、ここでブプロピオン誘発性発作の発生率および／または重症度は等モル量のブプロピオン塩酸塩または等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の組成物に対して低下する。
本発明は、薬学的有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有する任意の医薬品を包含する。これは、局所剤、注入剤、エアロゾルおよび他の吸入可能な医薬品のような経口ならびに非経口投与可能な医薬品を含む。特に、そのような医薬品組成物は、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する経口投与可能な放出調整剤形を含む。調剤は、単位剤形において適宜提示され、薬学分野において周知のいずれかの方法によって調製することができる。本明細書において使用される「固体剤形」は、液体でも気体でもない剤形を意味する。剤形は、錠剤、散剤、微小粒子、カプセル、坐剤、サシェ、トローチ、パッチおよびドロップのような固形剤形、ならびに液体の懸濁液およびエリキシル剤を含む。カプセル調剤は、ゼラチンまたは他の従来のカプセル化材料から作成され得るカプセル内の固体組成物を含有する。
本発明において想定される放出調整剤形は、多粒子またはモノシリックであり得る。例えば、薬学分野および医薬品の設計における当業者は、放出調整のために適応される経口医薬組成物において適宜使用される放出調整マトリックスおよびそれらの調製のための手段を知っている。
本発明に従うブプロピオン臭化水素酸塩を含有する放出調整製剤は、１つもしくはそれ以上の機能性または非機能性コーティングでコーティングすることができる。機能的コーティングの非限定的な例として、制御型放出ポリマーコーティング、水分バリアコーティング、腸溶性ポリマーコーティングなどが挙げられる。本発明の少なくとも１つの実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩組成物は、アクリル系ポリマーを含む制御型放出ポリマーコーティングを含んでなる。適切なアクリル系ポリマーとして、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、ならびにグリシジルメタクリレートコポリマーおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
少なくとも１つの実施態様では、重合可能な第四級アンモニウム化合物が制御放出性コートにおいて用いられ、その非制限的例として、アクリル酸ならびにメタクリル酸の四級化アミノアルキルエステルおよびアミノアルキルアミド、例えば、β−メタクリル−オキシエチル−トリメチル−アンモニウムメトスルフェート、β−アクリルオキシ−プロピル−トリメチル−アンモニウムクロリド、およびトリメチルアミノメチル−メタクリルアミドメトスルフェートおよびこれらの混合物が挙げられる。第四級アンモニウム原子はまた、メタクリルオキシエチルメチル−モルホリニウムクロリドもしくは対応するピペリジニウム塩におけるような複素環の部分であり得、またはそれは、ポリグリコールエーテル基のようなヘテロ原子を含有する基を介してアクリル酸基あるいはメタクリル酸基に接続され得る。さらに適切な重合可能な第四級アンモニウム化合物として、メチル−ビニルピリジニウム塩のような四級化ビニル置換窒素ヘテロ環、四級化アミノカルボン酸のビニルエステル、スチリルトリアルキルアンモニウム塩およびこれらの混合物などが挙げられる。本発明において有用な他の重合可能な第四級アンモニウム化合物として、アクリル−およびメタクリル−オキシエチルトリメチル−アンモニウムクロリドおよびメトスルフェート、ベンジルジメチルアンモニウムエチル−メタクリレートクロリド、ジエチルメチルアンモニウムエチル−アクリレートおよび−メタクリレートメトスルフェート、Ｎ−トリメチルアンモニウムプロピルメタクリルアミドクロリド、ならびにＮ−トリメチルアンモニウム−２，２−ジメチルプロピル−１−メタクリレートクロリドおよびこれらの混合物が挙げられる。
少なくとも１つの実施態様では、制御型放出コートのアクリル系ポリマーは１種以上のアンモニオメタクリレートコポリマーからなる。アンモニオメタクリレートコポリマー（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよびＲＬ）は、第四アンモニウム基の含量が低いアクリルおよびメタクリル酸エステルの完全重合されたコポリマーとしてＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ） ＸＶＩＩ中に記載がなされている。異なる物理特性を有する２種以上のアンモニオメタクリレートコポリマーは、所定の実施態様の制御型放出コート中に取り込まれ得る。例えば、第四級アンモニウム基対中性の（メタ）アクリル酸エステルの分子比を変更することによって、得られるコーティングの透過特性を改変することができることが公知である。
本発明の所定の他の実施態様では、制御型放出コートは、透過性がｐＨ非依存性であるポリマー、例えばメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステル（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ）から合成されるアニオン性ポリマーをさらに含有する。エステルに対する遊離カルボキシル基の比はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌで１：１およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓで１：２であることが知られ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌは酸および純水において不溶性であるが、ｐＨ５．０超で徐々に透過性になる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓは、ｐＨ７超で徐々に透過性になること以外は類似している。疎水性アクリル系ポリマーコーティングはまた、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステル（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ）に基づく特徴のカチオン性であるポリマーを含有し得る。本発明の所定の実施態様の疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥなどのポリ（メタ）アクリレートに基づく中性のコポリマーをさらに含有し得る。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄラッカーフィルムは水および消化液に不溶性であるが、透過性および膨潤性がある。
本発明の少なくとも１つの他の実施態様では、制御型放出コートは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ）の分散体を含有する。
本発明の少なくとも１つの他の実施態様では、制御放出性コートは、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄのようなポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたポリビニルアセテートを含んでなる。溶解プロファイルは、コーティングに含まれる異なるアクリル樹脂ラッカーの相対量を変えることによって変更することができる。また、重合可能な透過性増強剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）対中性の（メタ）アクリル酸エステルのモル比を変えることによって、得られるコーティングの透過特性（および従って、溶解プロファイル）を改変することができる。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、制御放出性コートは、使用前に有機溶媒に可溶化された乾燥ポリマー（例えば、ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））としてまたは水性分散体として使用することができるエチルセルロースを含んでなる。エチルセルロースの１つの適切な市販の水性分散体は、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）である。ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）は、水非混和性有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、次いで、それを、界面活性剤および安定剤の存在下で水中に乳化することによって、調製することができる。均質化してサブミクロン液滴を作製した後、擬ラテックスから減圧下で有機溶媒をエバポレートする。製造段階中、可塑剤は擬ラテックスに組み入れられない。従って、それをコーティングとして使用する前に、使用前にＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）を適切な可塑剤と緊密に混合することができる。エチルセルロースの別の適切な水性分散体は、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）として市販されている。この生成物は、製造プロセス中に可塑剤を分散体に組み入れることによって調製することができる。ポリマー、可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチル）、および安定剤（例えば、オレイン酸）のホットメルトを、均質な混合物として調製し、次いで、アルカリ溶液で希釈して、基体に直接適用することができる水性分散体を得る。
制御放出性コートにおいて使用することができるポリマーの他の例として、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、シェラック；ヒドロゲルおよびゲル形成材料、例えば、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、澱粉、ならびに水の吸着およびポリマーマトリックスの膨張を容易にするように架橋の程度が低いセルロースを基材とする架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋澱粉、結晶セルロース、キチン、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアガム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、（膨潤性親水性ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（分子量約５ｋ〜約５０００ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量約１０ｋ〜約３６０ｋ）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、ゼイン、ポリアミド、低級な酢酸残基を有するポリビニルアルコール、寒天およびカルボキシルメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ペクチン（分子量約３０ｋ〜約３００ｋ）、多糖類、例えば、寒天、アカシア、カラヤ、トラガント、アルギン類およびグアー、ポリアクリルアミド、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ポリエチレンオキシド（分子量約１００ｋ〜約５０００ｋ）、ＡＱＵＡＫＥＥＰ（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋されたポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、親水性ポリマー、例えば、多糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシルメチルセルロース、セルロースエーテル、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、ゼラチン、澱粉、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、天然ガム類、レシチン、ペクチン、アルギン酸塩、アルギン酸アンモニア（ａｍｍｏｎｉａ ａｌｇｉｎａｔｅ）、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、ならびにガム、例えば、アラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガント、カラギーナン、グアー、キサンタン、スクレログルカンならびにその混合物が挙げられる。
少なくとも１つの実施態様では、胃腸管内での粘膜付着（ｍｕｃｏａｄｈｓｉｏｎ）を容易にするために、剤形をポリマーでコーティングする。粘膜付着のために使用することができるポリマーの非制限的例として、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）、ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）、ゼラチンおよび他の天然または合成ポリマーおよびそれらの混合物が挙げられる。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、剤形は、（ｉ）錠剤乾燥重量の約４０重量％〜約９９重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）でのブプロピオン臭化水素酸塩、錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約２５重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）でのポリビニルアルコールなどのバインダー、および錠剤乾燥重量の約０．１重量％〜約５重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）でのベヘン酸グリセリルなどの潤滑剤を含有するコア、ならびに（ｉｉ）錠剤乾燥重量の約１重量％〜約１２重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）でのエチルセルロースなどの水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー、錠剤乾燥重量の約１．５重量％〜約１０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）でのポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥ（登録商標）ＵＳＰ）などの水溶性ポリマー、場合により錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約４重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）でのセバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール４０００またはそれらの混合物などの可塑剤、および場合により錠剤乾燥重量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）でのカルナウバ蝋などのワックスを含有する制御型放出コート、を含有する徐放性錠剤である。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、剤形は、（ｉ）ブプロピオン臭化水素酸塩（例えば錠剤乾燥重量の約８１重量％）、ポリビニルアルコールなどのバインダー（例えば錠剤乾燥重量の約３重量％）、およびベヘン酸グリセリルなどの潤滑剤（例えば錠剤乾燥重量の約３重量％）を含有するコア、ならびに（ｉｉ）エチルセルロースなどの水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー（例えば錠剤乾燥重量の約７重量％）、ポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥ（登録商標）ＵＳＰ）などの水溶性ポリマー（例えば錠剤乾燥重量の約４重量％）、場合によりセバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール４０００またはそれらの混合物などの可塑剤（例えば錠剤乾燥重量の約２重量％）、および場合によりカルナウバ蝋などのワックス（例えば錠剤乾燥重量の約０．０３重量％）を含有する制御型放出コート、を含有する１７４ｍｇの徐放性錠剤である。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、剤形は、（ｉ）ブプロピオン臭化水素酸塩（例えば錠剤乾燥重量の約８７重量％）、ポリビニルアルコールなどのバインダー（例えば錠剤乾燥重量の約３重量％）、およびベヘン酸グリセリルなどの潤滑剤（例えば錠剤乾燥重量の約３重量％）を含有するコア、ならびに（ｉｉ）エチルセルロースなどの水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー（例えば錠剤乾燥重量の約４重量％）、ポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥ（登録商標）ＵＳＰ）などの水溶性ポリマー（例えば錠剤乾燥重量の約２重量％）、場合によりセバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール４０００またはそれらの混合物などの可塑剤（例えば錠剤乾燥重量の約１重量％）、および場合によりカルナウバ蝋などのワックス（例えば錠剤乾燥重量の約０．０１重量％）を含有する制御型放出コート、を含有する３４８ｍｇの徐放性錠剤である。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、剤形は、（ｉ）ブプロピオン臭化水素酸塩（例えば錠剤乾燥重量の約８５重量％）、ポリビニルアルコールなどのバインダー（例えば錠剤乾燥重量の約３．５重量％）、およびベヘン酸グリセリルなどの潤滑剤（例えば錠剤乾燥重量の約３．５重量％）を含有するコア、ならびに（ｉｉ）エチルセルロースなどの水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー（例えば錠剤乾燥重量の約３重量％）、ポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥ（登録商標）ＵＳＰ）などの水溶性ポリマー（例えば錠剤乾燥重量の約３．５重量％）、場合によりセバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール４０００またはそれらの混合物などの可塑剤（例えば錠剤乾燥重量の約１．５重量％）、および場合によりカルナウバ蝋などのワックス（例えば錠剤乾燥重量の約０．０１重量％）を含有する制御型放出コート、を含有する５２２ｍｇのＸＬ錠である。
少なくとも１つの実施形態では、放出調整医薬組成物は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％〜４０％ ｖ／ｖエタノールからなる第１の溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、少なくとも０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌからなる第２の溶解媒体中の同一の放出調整医薬組成物からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度の約１．１倍より遅いかもしくはそれに等しい速度で放出する。特定の実施形態では、用語「約１．１倍より遅いかもしくはそれに等しい」は、１．１より小さい値、例えば１．０５、１．００、０．９５、０．９０、０．８５、０．８０などを含む（約１．１〜約０の間のすべての値および部分範囲を含む）が、好ましくは０に等しくなく、かつより好ましくは０．５〜１．１、より好ましくは０．７５〜１．１、さらにより好ましくは０．８〜１．０である。これらの測定値は、好ましくは７５ｒｐｍおよび３７±０．５℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して得られる。特定の実施形態では、放出調整医薬組成物は、測定のための溶解媒体９００ｍｌ中に入れられる。他の実施形態では、「約１．１」の値は、１．１をわずかに上回る値、例えば１．３０、１．２９、１．２８、１．２７、１．２６、１．２５、１．２４、１．２３、１．２２、１．２１、１．２０、１．１９、１．１８、１．１７、１．１６、１．１５、１．１４、１．１３、１．１２、１．１１などを含む（それらの間のすべての値および部分範囲を含む）。
本発明の所定の実施態様の放出調整製剤を得るため、本明細書に記載の放出調整剤形に加え、当業者に既知の他の放出調整技術が用いられ得る。そのような製剤は、例えば、当業者に公知の適切な錠剤または多粒子製剤における放出調整経口製剤として、製造することができる。いずれの場合においても、放出調整剤形は、場合により、薬物と共にマトリックスに組み入れられるか、または制御型放出コーティングとして適用される制御型放出キャリアを含むことができる。
錠剤
本発明の所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩および従来の賦形剤を含有するコアを有する放出調整錠剤が提供され、ここでブプロピオン臭化水素酸塩またはブプロピオン臭化水素酸塩を含有する組成物はブプロピオン誘発性発作の発生率および／または重症度の低下をもたらし、等モル量のブプロピオン塩酸塩または等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の組成物よりも安定である。コアは、ブプロピオン臭化水素酸塩またはブプロピオン臭化水素酸塩と第２の薬物との混合物の放出を制御し得る制御型放出コートにより取り囲まれ得る。他の実施態様では、水分バリアが、場合により制御型放出コートを取り囲むように添加され得る。この水分バリアは、安定性がブプロピオン塩酸塩よりもブプロピオン臭化水素酸塩の方が高まる場合、また適切な制御型放出コーティングの選択により、任意である。この水分バリアは、存在する場合、インビトロでの薬物放出に作用すると共に、水分がブプロピオン臭化水素酸塩と接触状態になることを阻止し得る。場合により、この錠剤は、コア、水分バリアおよび／または制御型放出コートを取り囲む１つ以上の追加的な機能的または非機能的コーティングをさらに含み得る。
徐放性（ＸＬ）錠剤
本発明の所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩および従来の賦形剤を含有するコアを有する徐放性（ＸＬ）錠剤が提供され、ここでブプロピオン臭化水素酸塩はブプロピオン誘発性発作の発生率および／または重症度の低下をもたらし、等モル量のブプロピオン塩酸塩と比べて安定である。コアは、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出を制御する制御型放出コートにより取り囲まれ得る。錠剤は、場合によりコアまたは制御型放出コートを取り囲む１つ以上の追加的な機能的または非機能的コートを含み得る。所定の実施態様の徐放性錠剤は想定外の増強された安定性を有する。
ＸＬコア
徐放性錠剤のコアは、有効量のブプロピオン塩、バインダー、および潤滑剤を含んでなり、他の従来の不活な賦形剤を含有することができる。ＸＬコア内に存在するブプロピオン臭化水素酸塩の量は、錠剤乾燥重量の約４０重量％〜約９９重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。例えば、所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩は、錠剤乾燥重量の約７０重量％〜約９５重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）を存在する。例えば、所定の実施態様では、コアはブプロピオン臭化水素酸塩をコア乾燥重量の約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％もしくは約９９％の割合で含有する。
１７４ｍｇ用量の錠剤の少なくとも１つの実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩は錠剤乾燥重量の約７５重量％〜約８５重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在する。３４８ｍｇ用量の錠剤の少なくとも１つの実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩の量は錠剤乾燥重量の約８０重量％〜約９０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。５２２ｍｇ用量の錠剤の少なくとも１つの実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩は錠剤乾燥重量の約７５重量％〜約９０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在する。本発明の１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇ用量のブプロピオン臭化水素酸塩の徐放性錠剤の所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩の量は、各用量において乾燥コアの約８５重量％〜約９９重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在する。
バインダー（また、時には付着剤と呼ばれる）を薬物充填混合物に添加し、形成中の顆粒および錠剤の機械的強度を増加させることができる。バインダーは：（１）湿式凝集前に他の成分と混合される乾燥粉体として、（２）湿式凝集中に凝集液として使用され、溶液バインダーと称される溶液として、および（３）圧縮前に他の成分と混合される乾燥粉体として異なる方法で製剤に添加することができる。この形態では、バインダーは乾燥バインダーと称される。溶液バインダーは、バインダーを顆粒に組み入れる一般的方法である。所定の実施態様では、ＸＬ錠において使用されるバインダーは溶液バインダーの形態である。コアに有用なバインダーの非制限的例として、硬化植物油、ヒマシ油、パラフィン、高級脂肪族アルコール、高級脂肪属酸、長鎖脂肪酸、脂肪酸エステル、蝋様材料、例えば、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素、通常の蝋、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する疎水性および親水性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。水溶性ポリマーバインダーの具体例として、加工澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のような）セルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物が挙げられる。存在するバインダーの量は、錠剤乾燥重量の約０．５％から約２５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）まで変動し得る。例えば、所定の実施態様では、バインダーは錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約１５重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在する。例えば、バインダーは、１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇ用量の錠剤の所定の実施態様では各乾燥コア重量の約１重量％〜約６重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）、他の実施態様では各乾燥コア重量の約３重量％で存在する。５２２ｍｇ用量の錠剤の少なくとも１つの実施態様では、バインダーは乾燥コア重量の約４重量％の量で存在する。本発明の少なくとも１つの実施態様では、バインダーはポリビニルアルコールである。
潤滑剤を薬学的製剤に添加して、錠剤製造中に固体と鋳型壁との間に生じるあらゆる摩擦を減少させることができる。打錠中の高度の摩擦は、不適切な錠剤の品質（射出中の錠剤のキャッピングまたはなお断片化、および錠剤端縁部上の垂直なスクラッチ傷）を含む一連の問題を生じ得、製造を中止することさえあり得る。したがって、潤滑剤は本明細書に記載のＸＬ錠製剤の所定の実施態様の錠剤製剤に添加される。コアにとって有用な潤滑剤の非制限的例として、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、硬化植物油（硬化綿実油（ＳＴＥＲＰＴＥＸ（登録商標）、硬化ダイズ油（ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）ＨＭ）ならびに硬化ダイズ油およびカスター蝋（ＳＴＥＲＰＴＥＸ（登録商標）Ｋ）、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール（ＭＷ１４５０、適切には４０００、およびそれ以上）、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー（例えばＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイダルシリカ、それらの混合物ならびに当該分野において公知の他のものが挙げられる。本発明の少なくとも１つの実施態様では、潤滑剤はベヘン酸グリセリル（例えばＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８）である。存在する潤滑剤の量は、錠剤乾燥重量の約０．１重量％〜約６重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。例えば、所定の実施態様では存在する潤滑剤の量は錠剤乾燥重量の約２重量％〜約３重量％（その間のすべての値および範囲を含む）であり、また他の実施態様では存在する潤滑剤の量は錠剤乾燥重量の約３重量％である。本発明の１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇ用量のＸＬ錠の所定の実施態様では、潤滑剤は、錠剤乾燥重量の約３重量％または乾燥コア重量の約１重量％〜約６重量％（その間のすべての値および範囲を含む）の量で存在する。例えば、所定の実施態様では、潤滑剤は、１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇ用量のＸＬ錠における乾燥コア重量の約３重量％の量で存在する。５２２ｍｇ用量の錠剤の少なくとも１つの実施態様では、潤滑剤は乾燥コア重量の約４重量％の量で存在する。
この段階で、本発明の所定の実施態様のＸＬコア製剤はコーティングされていない即時放出製剤であり、約１時間内にブプロピオン臭化水素酸塩の約１００％溶解を生じる。少なくとも１つの実施態様では、ＸＬコアは通常の放出マトリックス製剤である。所定の実施態様では、コアは、有効な薬学的量のブプロピオン臭化水素酸塩、バインダー（例えば、ポリビニルアルコール）、および潤滑剤（例えば、ベヘン酸グリセリル）を含んでなる。本発明の目的に合致するさらなる不活な賦形剤はまた、コア製剤に添加することができる。さらなる不活な賦形剤を添加して、調製を容易にし、および／または本明細書に記載の最終的徐放性剤形の患者受容性を改善することができる。さらなる不活な賦形剤も当業者に周知であり、関連文献、例えば、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓにおいて見出すことができる。そのような賦形剤の非制限的例として、噴霧乾燥ラクトース、ソルビトール、マンニトール、および任意のセルロース誘導体が挙げられる。
所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩組成物のコア（例えばＸＬ錠のコア）は、米国特許第７，２４１，８０５号明細書中に記載の方法のいずれか１つに従って作製され得る。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、本明細書に記載の本発明のブプロピオン臭化水素酸塩ＸＬ錠のコアを形成するために圧縮すべき顆粒は、湿式造粒プロセスによって製造される。湿式造粒は、慣例により液体（溶液バインダー）の存在下における粉体（有効な薬物）の撹拌、それに続く乾燥に関与する。終局的に錠剤コアに圧縮すべき顆粒を形成するために、はじめに、例えば、流動層造粒装置（例えば、Ｇｌａｔｔ（独国）またはＡｅｒｏｍａｔｉｃ（瑞国）により製造される流動層造粒装置）を使用して、造粒装置において、例えば、溶液バインダーにより、ブプロピオン臭化水素酸塩を粒状化する。はじめに、バインダー（例えば、ポリビニルアルコール）を、適切な溶媒（例えば、水）に溶解または分散する。次いで、造粒装置（例えば、流動層造粒装置）において、溶液バインダーを薬物に上部から噴霧する。あるいはまた、従来のまたは高剪断ミキサーにおいても造粒を実施することができる。必要であれば、造粒工程前に、さらなる不活な賦形剤（例えば、充填剤）をブプロピオン臭化水素酸塩と混合することができる。
続いて、形成される顆粒を乾燥し、次いで、顆粒を潤滑剤と混和する前に篩い分けする。所定の実施態様では、乾燥した顆粒を、１．４ｍｍメッシュスクリーンを介して篩い分けする。次いで、篩い分けした顆粒を、潤滑剤、および必要であれば、本発明の徐放性錠剤のプロセシングを改善することができる他の任意のさらなる不活な賦形剤と混和する。顆粒と、潤滑剤、および必要であれば、例えば、滑剤のようなさらなる任意の不活な賦形剤との混和は、Ｖブレンダーまたは他の任意の適切な混和装置において実施することができる。滑剤は、粉体の流動性を改善することができる。これは、高い生産速度での錠剤の生産中および直圧中では特に重要である。しかし、適切な流動のための要件が高いため、滑剤はまた、しばしば、打錠前の造粒にも添加される。続いて、混和された顆粒は錠剤にプレスされ、錠剤コアと称される。錠剤コアは、標準的な技術および当業者に周知の装置の使用によって得ることができる。例えば、ＸＬ錠コアは、適切なパンチを装着したロータリープレス（マルチステーションプレスとも称される）によって得ることができる。
顆粒はまた、当業者に公知の他のプロセスを使用することによっても製造することができる。他の顆粒製造プロセスの例として、乾燥造粒（例えば、スラッギング、転圧）、直圧、押出し成形、球状化、溶融造粒、および転動造粒が挙げられる。
ＸＬコア（６０ｋｇバッチ）の造粒プロセスの実施例は次のとおりである：材料の粒子を凝集させて最終的混和のための一様な粒度を得るために、造粒のための流動層プロセッサーが使用される。造粒溶液は、バインダー（例えば、ポリビニルアルコール）を混合しながら熱精製水に溶解することによって、調製される。固体含有量パーセントを調整して、材料の集積（凝集サイズ）を制御するための粘度を得ることができる。より低い粘度ほどより小さな粒子をもたらし、より高い粘度ほどより大きな粒子をもたらす。さらに、適用速度（例えば、約１５０ｇｍ／分〜約２５０ｇｍ／分（その間のすべての値および範囲を含む）または約２００ｇｍ／分）、スプレーガンの位置（例えば中央位置）およびノズルサイズ（例えば、約０．５ｍｍ〜約２ｍｍ（その間のすべての値および範囲を含む）または約１ｍｍ）および霧化圧（例えば、２０ｐｓｉ〜約４０ｐｓｉ（その間のすべての値および範囲を含む）または約３０ｐｓｉ）は、粒子サイズの制御にさらに寄与する。有効な材料は、溶液適用の開始前に流動化され、加熱される（例えば、約３５℃〜約４５℃（その間のすべての値および範囲を含む）または約４０℃）。噴霧サイクル中、層温度（例えば、約３５℃〜約４５℃（その間のすべての値および範囲を含む）または約４０℃）は一定温度で保持され、過剰湿潤が回避される。一旦すべての必要とされるバインダー溶液が適用されると、材料は、搬出する前に、ＬＯＤ目標値（すなわち乾燥減量）（例えば約１％未満）までさらに乾燥される。バインダー（例えばポリビニルアルコール）の量は約２％〜約６％（その間のすべての値および範囲を含む）、例えば約３％であり、溶液濃度は約３％〜約７％（その間のすべての値および範囲を含む）、例えば約４．５％である。６０ｋｇのバッチにおける凝集プロセスの時間は、約４５分間〜約２２０分間（その間のすべての値および範囲を含む）、例えば約１５０分間である。一旦、顆粒が乾燥状態であれば、材料は１．４および２．００ｍｍスクリーンを介して通過され、任意の過剰サイズ粒子が除去される。過剰サイズ粒子は粉砕機を介して通過され、過剰サイズ粒子が低減される。過剰サイズ粒子は、一般的に全収量の約５％を超える量で存在しない。スクリーニングされ、粉砕された材料は、シェルブレンダー（例えばＶ−ブレンダー、ビンブレンダー）に置かれ、潤滑剤（例えばベヘン酸グリセリル）が添加される。潤滑剤はスクリーニングされ、顆粒に添加され、規定の回転数または時間（例えば約５分間〜約１５分間（その間のすべての値および範囲を含む）、例えば約１０分間の混合時間を含む）で混和される。潤滑剤パーセントは約０．５％〜約４％（その間のすべての値および範囲を含む）（例えば約２％を含む）である。潤滑のレベルは、より大きなまたはより小さな粒度分布のいずれかの十分な適用範囲について確立される。さらなる特徴として、バルク密度（例えば約０．３ｇｍ／ｍｌ〜約０．８ｇｍ／ｍｌ（その間のすべての値および範囲を含む）、例えば約０．５ｇｍ／ｍｌを含む）および水分含有量（例えば約１％以下）が挙げられる。最終混和物の粒度および流量は、ロータリープレス上の空洞の一様な充填を得る要因である。プレスの流量および最高回転速度は、個々の錠剤の重量均質性を危うくすることがないように（プレスのタイプ／サイズに依存して）調整される。生成混和物は、ホッパーを介して供給フレームに通過され、供給フレーム下を通過する鋳型空間に充填される。重量を指定された範囲内に保持するように重量調整が行われ、必要とされる硬度が得られるような圧設定値に調整される。錠剤についてモニターされるいくつかの成分は、錠剤厚および摩損度（例えば、約０．５％未満）である。適切な厚さ（全体の表面積に関連する）およびより低い摩損度は、コアの損傷およびコーティング中の活性消失を減少するのに役立つ。仕様をモニターするために、予め決定された間隔で錠剤サンプルが取り出される。
コーティング
錠剤コアは、被験体への投与のためにコーティングすることができる。本発明の少なくとも１つの実施態様では、錠剤コアはブプロピオン臭化水素酸塩またはブプロピオン臭化水素酸塩と他の薬物との混合物の徐放をもたらし得る制御型放出コーティング（「ＸＬ制御型放出コート」）でコーティングされる。少なくとも１つの他の実施態様では、錠剤コアは、何らの官能基を有しない中性エステルコポリマーの水性分散体を含有する水性制御型放出コーティング（「ＡＱ制御型放出コート」）でコーティングされる。
所定の実施態様では、錠剤剤形は、制御型放出コートに加えて任意の水分バリアを含む。制御型放出コートおよび水分バリアは２段階で適用され得る。制御型放出コートは、錠剤コアの表面上に直接適用可能であり、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出を制御するように機能する。水分バリアを制御型放出コートの表面上に直接適用することで、水分の吸収が阻害または遅延され得る。
制御放出性コート製剤の予言的実施例を下記に示す。これらのコーティングの構成分および／または構成分の割合ならびにそれらの量は、異なる放出特徴を所有する製剤を達成するために、変動され得ることが理解されるべきである。予言的実施例が提供されるすべての場合において、これらの組成は、例示的であることが意図され、特定の手順、構成分、その量などは、所望される特性を所有する組成物を得るために変動され得ることが理解されるべきである。
少なくとも１つの実施態様では、制御型放出コートは錠剤コアからの作用薬の遅延放出をもたらすコーティング製剤である。かかる実施態様では、コアに適用されるべきコーティング製剤は以下を含み得る。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２．５：コーティング懸濁液の約５０重量％
クエン酸トリエチル：コーティング懸濁液の約０．６３重量％
タルク：コーティング懸濁液の約１．２５重量％
イソプロピルアルコール：コーティング懸濁液の約４８．１２重量％
固体合計＝約８．１％
懸濁液のポリマー含量＝：約６．３％
所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩剤形の制御型放出コーティング（例えばＸＬ錠の制御型放出コート）は、本明細書に記載の方法のいずれか１つにしたがって作製され得る。
かかる実施態様の制御型放出コーティング製剤（例えば作用薬の遅延放出をもたらし得る制御型放出コート）の調製は以下の通りであり得る。すなわち、タルクおよびクエン酸トリエチルはホモジナイザーにより溶媒中で約１０分かけて均質化される。懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２．５分散体に直接注ぎ、穏やかに撹拌して、沈降を回避する。およそ５ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌが錠剤コアに適用されるまで、コーティングを錠剤に噴霧する。
少なくとも１つの実施態様では、制御型放出コートは錠剤コアからの作用薬の持続放出をもたらし得る。コーティング製剤は以下を含み得る。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２．５：コーティング懸濁液の約１０重量％
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１２．５：コーティング懸濁液の約３０重量％
セバシン酸ジブチル：コーティング懸濁液の約０．５重量％
タルク：コーティング懸濁液の約３．５重量％
ステアリン酸マグネシウム：コーティング懸濁液の約１重量％
アセトン：コーティング懸濁液の約２７．５重量％
イソプロピルアルコール：コーティング懸濁液の約２７．５重量％
固体合計＝約１０％
懸濁液のポリマー含量＝約５％
かかる実施態様の制御型放出コーティング製剤（すなわち作用薬の持続放出をもたらし得る制御型放出コート）の調製は以下の通りであり得る。すなわち、セバシン酸ジブチル、タルクおよびステアリン酸マグネシウムは、希釈剤のアセトンおよびイソプロピルアルコールと共に混合され、微細に分散される。次いで、懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマー分散体と組み合わせる。およそ１０ｍｇ／ｃｍ２のポリマーがコアに適用されるまで、コーティングをコアに噴霧する。
少なくとも１つの実施態様では、制御型放出コートは、持続放出ポリマー（例えばＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標））と共にｐＨ依存性ポリマー（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５）を有するポリマー混和コーティングである。かかるコーティング製剤は以下を含み得る。
ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（エチルセルロース３０％）：コーティング懸濁液の約２１重量％
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ５５：コーティング懸濁液の約２１重量％
クエン酸トリエチル：コーティング懸濁液の約３重量％
水：コーティング懸濁液の約５５重量％
固体合計＝約１５．６％
懸濁液のポリマー含量＝約１２．６％
ポリマーブレンドコーティングの適用は次のとおりであり得る：ポリマーの薬物コアへの１０ｍｇ／ｃｍ２適用に適用されるコーティング。
少なくとも１つの実施態様では、制御型放出コートは、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコアの上部の、少なくとも１種の他の薬物（例えばシタロプラム）を含有する薬物コーティングである。コーティング製剤は以下を含み得る。
ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４（ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー）：薬物コーティング懸濁液の約２．５重量％
ＫＬＵＣＥＬ（商標）ＥＦ（ヒドロキシプロピルセルロース）：薬物コーティング懸濁液の約２．５重量％
シタロプラム：薬物コーティング懸濁液の約２重量％
タルク：薬物コーティング懸濁液の約３重量％
２−プロパノール：薬物コーティング懸濁液の約９０重量％
固体合計＝約１０％
懸濁液のポリマー含量＝約５％
薬物コーティング製剤の用途は以下の通りであり得る。すなわち、薬物コーティングは所望量の他の薬物（例えばシタロプラム）が適用されるまで錠剤上に噴霧される。
続いて、化粧コーティングとして、また錠剤が付着することを防止するため、トップコートが適用され得る。
薬物コートコアに適用されるトップコート製剤は以下を含み得る。
ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４：トップコート懸濁液の約２．５重量％（ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー）
ＫＬＵＣＥＬ（商標）ＥＦ：トップコート懸濁液の約２．５重量％（ヒドロキシプロピルセルロース）
タルク：トップコート懸濁液の約２．５重量％
イソプロピルアルコール：トップコート懸濁液の約９２．５重量％
固体合計＝約７．５％
懸濁液のポリマー含量＝約５％
トップコーティング製剤の適用は次のとおりであり得る：コーティングは、２％重量増加（薬物コーティング錠剤コアの％として表現される）まで適用される。
徐放性（ＸＬ）制御放出性コート
ＸＬ制御放出性コートは、水不溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、水溶性ポリマー、および場合により、可塑剤を含んでなる半透過性コートである。
所定の実施態様のＸＬ制御型放出コートにとって有用な水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの非制限的例として、セルロースエーテル、セルロースエステル、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物が挙げられる。所定の実施態様では、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーはエチルセルロースであり得、以下の非制限的例、すなわちエチルセルロースのグレードＰＲ１００、ＰＲ４５、ＰＲ２０、ＰＲ１０およびＰＲ７（ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ）、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択され得る。本発明の少なくとも１つの実施態様では、エチルセルロースのグレードＰＲ１００は水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーである。所定の実施態様では、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量は、錠剤乾燥重量の約１重量％〜約１２重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。例えば、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量は、所定の実施態様では錠剤乾燥重量の約５％〜約１０％、および他の実施態様では約６重量％〜約８重量％の量で存在する。水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量は、本発明の１７４ｍｇ用量の放出調整錠剤の所定の実施態様では錠剤乾燥重量の約３重量％〜約８重量％、好ましくは錠剤乾燥重量の約６重量％〜約７重量％（その間のすべての値および範囲を含む）である。制御型放出コート自体に関しては、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量は、１７４ｍｇ用量の錠剤の所定の実施態様では制御型放出コート乾燥重量の約３５重量％〜約６０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、および所定の実施態様では制御型放出コート乾燥重量の約４０重量％〜約５０重量％であり得る。水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量は、本発明の３４８ｍｇ用量の放出調整錠剤の所定の実施態様では錠剤乾燥重量の約２重量％〜約５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、および他の実施態様では錠剤乾燥重量の約３重量％〜約４重量％であり得る。制御型放出コート自体に関しては、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーは、３４８ｍｇ用量の錠剤の所定の実施態様では制御型放出コート乾燥重量の約４０重量％の量で存在する。水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量は、本発明の５２２ｍｇ用量の放出調整錠剤の所定の実施態様では錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約１０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、および他の実施態様では錠剤乾燥重量の約１重量％〜約６重量％であり得る。制御型放出コート自体に関しては、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーは、５２２ｍｇ用量の錠剤の所定の実施態様では制御型放出コート乾燥重量の約３７重量％の量で存在する。
ＸＬ制御放出性コートに有用な水溶性ポリマーの非制限的例として、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物が挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、水溶性ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥ（登録商標）ＵＳＰ）である。水溶性ポリマーの量は、錠剤乾燥重量の約１．５重量％〜約１０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。例えば、水溶性ポリマーの量は、所定の実施態様では錠剤乾燥重量の約３％〜約８％、および他の実施態様では約４重量％である。制御型放出コート自体に関しては、所定の実施態様では、存在する水溶性ポリマーの量は制御型放出コート乾燥重量の約２５重量％〜約５５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）である。本発明の１７４ｍｇ用量の徐放性錠剤の所定の実施態様においては、水溶性ポリマーの量は、錠剤乾燥重量の約３重量％〜約５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、および制御型放出コート乾燥重量の約２５重量％〜約５０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）である。本発明の３４８ｍｇ用量の徐放性錠剤の所定の実施態様においては、存在する水溶性ポリマーの量は錠剤乾燥重量の約２％〜約５％（その間のすべての値および範囲を含む）、および制御型放出コート乾燥重量の約４０重量％〜約５０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）である。本発明の５２２ｍｇ用量の徐放性錠剤の所定の実施態様においては、存在する水溶性ポリマーの量は、錠剤乾燥重量の約２％〜約５％（その間のすべての値および範囲を含む）、および制御型放出コート乾燥重量の約４０重量％〜約５０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）である。
所定の実施態様では、ＸＬ制御放出性コートは可塑剤をさらに含んでなる。可塑剤の使用は随意であり、それらをフィルムコーティング製剤に添加して、ポリマーの物理特性を改変し、製造中にそれをより使用可能にすることができる。可塑剤は、そうでなければ硬質または脆性ポリマー材料に可撓性を付与するために使用される高沸点有機溶媒であり得る。可塑剤は、一般的に、引張強度の減少、および伸長の増加ならびにポリマーのガラス転移または軟化（ｓｏｆｔｅｒｎｉｎｇ）温度の減少を含むポリマー特性の多様な変化を生じるポリマー鎖に沿った粘着性の分子間力の減少を生じる。可塑剤の量および選択は、錠剤の硬度に影響を及ぼし得、その溶解または分解特徴、ならびにその物理的および化学的安定性になお影響を及ぼし得る。所定の可塑剤は、コートの弾性および／または柔軟性を増加することができ、従って、コートの脆性を減少する。一旦、剤形が製造されると、所定の可塑剤は、使用環境（インビトロもしくはインビボ）における剤形のコートおよび／またはコアの親水性を増加するように機能することができる。本明細書に記載の制御放出性コートにおいて使用することができる可塑剤の非制限的例として、アセチル化モノグリセリド；クエン酸アセチルトリブチル、グリコール酸ブチルフタリルブチル；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；グリコール酸エチルフタリルエチル；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；トリプロピオン；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール；ヒマシ油；菜種油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、三酪酸グリセロール、多様な分子量のポリオール（例えば、ポリエチレングリコール）、およびそれらの混合物が挙げられる。可塑剤の組み合わせが本製剤において使用され得ることは想定されることであり、本発明の範囲内にある。本発明の少なくとも１つの実施態様では、可塑剤（ｐｌａｓｔｉｚｅｒ）は、ポリエチレングリコール４０００、セバシン酸ジブチルまたはそれらの混合物である。制御型放出コート用の可塑剤の量は、錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約４重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。例えば、所定の実施態様では、可塑剤は錠剤乾燥重量の約２重量％〜約３重量％の量で存在する。本発明の１７４ｍｇ用量の徐放性錠剤の所定の実施態様においては、制御型放出コート中に存在する可塑剤の量は錠剤乾燥重量の約１重量％〜約４重量％（その間のすべての値および範囲を含む）である。本発明の３４８ｍｇ用量の徐放性錠剤の所定の実施態様においては、可塑剤の存在量は錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約４重量％（その間のすべての値および範囲を含む）である。本発明の５２２ｍｇ用量の徐放性錠剤の所定の実施態様においては、存在する可塑剤の量は錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約４重量％（その間のすべての値および範囲を含む）である。１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇの剤形の所定の実施態様では、可塑剤は制御型放出コート乾燥重量の約６重量％〜約３０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在する。例えば、所定の実施態様では、可塑剤は制御型放出コート乾燥重量の約１２重量％の量で存在する。
本明細書に記載の本発明の所定の実施態様のＸＬ制御型放出コートにおける水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は約３：１：４〜約５：１：２（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。例えば、所定の実施態様では、ＸＬ制御型放出コートにおける水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は約４：１：３である。ＸＬ錠の所定の他の実施態様においては、ＸＬ制御型放出コートにおける水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は約７：２：６〜約１９：５：１８（その間のすべての値および範囲を含む）である。少なくとも１つの実施態様では、ＸＬ制御型放出コートにおける水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は約１３：４：１２である。５２２ｍｇの剤形の少なくとも１つの実施態様では、ＸＬ制御型放出コートにおける水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は約１３：６：１６である。
所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩錠のＸＬ制御型放出コートは、本明細書に記載の方法のいずれか１つにしたがって作製され得る。
ＸＬ制御放出性コートの調製および適用は、次のとおりであり得る。水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー（例えば、エチルセルロース）、および可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール４０００）を、有機溶媒（例えば、エチルアルコールの混合物）に溶解する。可塑剤を必要としない実施態様の製造では、可塑剤を伴わない有機溶媒に水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーを溶解することができる。次に、均質な混合が達成されるまで、水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）を添加する。次いで、所望される重量増加が達成されるまで、錠剤コーター、流動層装置または当該分野において公知の他の任意の適切なコーティング装置を使用して、得られる制御放出性コート溶液を錠剤コアに噴霧する。続いて、制御放出性コートでコーティングした錠剤コアを乾燥する。水分バリアを有する実施態様の製造では、水分バリアを適用する前に制御放出性コートを乾燥する。
ＸＬ制御放出性コートのコーティングプロセスの実施例は次のとおりである：混合しながら水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）および水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）ならびにエチルアルコール混合物を溶解することによって、ＸＬ制御放出性コート溶液を調製し、続いて、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール４０００およびセバシン酸ジブチルの混合物）を添加する。一旦完全に溶解したら、溶液を均質化して、適切な粘度の一様な混合物を得る。この手順は、有効な薬物の放出を制御するための水透過性フィルムの複合的混合を得ることを支援する。多様なレベルの水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーならびに可塑剤の混合物を含有するように、溶液の組成物を処方することができる。放出機能は、適用されるフィルム厚によってさらに制御され、必要とされるコーティングにおける固体の重量増加として測定される。錠剤は、パン速度（例えば約８ｒｐｍ〜約１４ｒｐｍ（その間のすべての値および範囲を含む）；および場合によって約１２ｒｐｍ）、噴霧速度（例えば約１５０ｇｍ／分〜約２５０ｇｍ／分（その間のすべての値および範囲を含む）；および場合によって約２００ｇｍ／分）、霧化圧（例えば約１５ｐｓｉ〜約２５ｐｓｉ（その間のすべての値および範囲を含む）；および場合によって約２０ｐｓｉ）、供給容積（約８００〜約１０００立方フィート／分（その間のすべての値および範囲を含む）、および場合によって約９００立方フィート／分）、および気体温度（例えば約５０℃〜約６０℃（その間のすべての値および範囲を含む）；および場合によって約５５℃）の制御下で通気式コーティングパンにおいて被覆され、約３８℃〜約４２℃（その間のすべての値および範囲を含む）；および場合によって約４０℃の層温度および／または出口温度を介して監視される。コーティングサイクルの終了時に、錠剤を乾燥し、バルク容器に搬出する。印字プロセスは、食用黒色インクで被覆され、プリントロールまたはプリントパッドを介して移される印字プレートからの錠剤表面上への印字イメージの転写を含んでなる。印字された錠剤は、バルク容器へ解放される前に、乾燥要素を介して移される。印字プロセスを通して、最終試験のためのサンプルを採取する。
当業者であれば、透過性を制御すれば、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出および／または錠剤コアに適用されるコーティングの量を制御することができることを理解するであろう。ＸＬ制御放出性コートの透過性は、水不溶性、水透過性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比および／または錠剤コアに適用されるコーティングの量を変動することによって、変更することができる。より延期された放出は、より多量の水不溶性、水透過性フィルム形成ポリマーによって得ることができる。他の賦形剤の錠剤コアへの添加もまた、制御放出性コートの透過性を変更し得る。膨張剤が柔軟性の低いコートに及ぼす圧力はコートを破断し得るため、例えば、錠剤コアが膨張剤をさらに含んでなることが所望される場合、制御放出性コートにおける可塑剤の量を増加して、コートをより柔軟にし得る。さらに、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーおよび水溶性ポリマーの割合はまた、より速いもしくはより遅い溶解および／または放出プロファイルが所望されるかどうかに依存して、変更することができる。
所望の溶解またはインビボ放出プロファイルに依存し、ＸＬ制御型放出コートで錠剤コアを被覆した後に増加した重量は、典型的には乾燥錠剤コアの約３重量％〜約３０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。所定の実施態様に従う１７４ｍｇ用量の徐放性錠剤においては、重量増加は典型的には乾燥錠剤コアの約１０重量％〜約１７重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。所定の実施態様の３４８ｍｇ用量の徐放性錠剤においては、重量増加は乾燥錠剤コアの約７重量％〜約１０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。所定の実施態様の５２２ｍｇ用量の徐放性錠剤においては、重量増加は乾燥錠剤コアの約５重量％〜約１５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。
ＡＱ制御放出性コート
ＡＱ制御放出性コートは、何ら官能基を伴わない中性エステルコポリマーの水性分散体、約５５℃を超える融点を有するポリグリコール、および１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる安定なモノリシックな制御型放出コーティングであり；ここで、前記コーティング組成物は剤形上にコーティングされ、ポリグリコールの融点に少なくとも等しいかもしくはそれを超える温度で硬化される。コーティング製剤は、それが様々な薬物コアをコーティングするために使用することができ、所望される薬物放出プロファイルを得るために容易に操作することができる点でかなり多能である。
他の所定の実施態様では、ＡＱ制御放出性コートは、エチルセルロースの水性分散体、５５℃を超える融点を有するポリグリコール、および１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなり；ここで、前記コーティング組成物は剤形上にコーティングされ、ポリグリコールの融点に少なくとも等しいかもしくはそれを超える温度で硬化される。エチルセルロースの水性分散体の非制限的例として、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、Ｐａ．、ＵＳＡ）、およびＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、ＵＳＡ））が挙げられる。組み合わせは操作可能である。
所定の実施態様では、ＡＱ制御型放出コートは、コアをコーティング組成物でコーティングし、中間コーティングを有するコートコアを形成するステップと、コートコアを硬化し、ＡＱ制御型放出コートを形成するステップと、を含む、プロセスにより形成される安定なモノリシックな制御型放出コーティングである。少なくとも１つの実施態様では、コーティング組成物は、何らの官能基を有しない中性エステルコポリマーの水性分散体、少なくとも５５℃の融点を有するポリグリコール、および１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。硬化は、ポリグリコールの融点に少なくとも等しいかもしくはそれより高い温度で行われる。少なくとも１つの実施態様では、安定なＡＱ制御型放出コートは、何らの官能基を有しない中性エステルコポリマー、少なくとも５５℃の融点を有するポリグリコール、および１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。
何らの官能基を有しない中性エステルコポリマーの水性分散体は、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー分散体であり得る。エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー分散体の非制限的例として、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートに基づく中性コポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ）の３０％水性分散体、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートに基づく中性コポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ）の４０％水性分散体、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、制御型放出コーティング組成物中で用いられる何らの官能基を有しない中性エステルコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、またはそれらの混合物である。何らの官能基を有しない中性エステルコポリマーは、所定の実施態様では、用いられる治療活性剤および所望される制御型放出プロファイルに依存し、コーティング組成物の約１重量％〜約３５重量％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在し得る。所定の実施態様では、何らの官能基を有しない中性エステルコポリマーは、ＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約２０％〜約９９．５％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。他の実施態様では、何らの官能基を有しない中性エステルコポリマーは、ＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約２５％〜約６０％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。さらに他の実施態様では、何らの官能基を有しない中性エステルコポリマーは、例えば、ＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、および約４９％を含む、ＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約３７％〜約５０％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。何らの官能基を有しない中性エステルコポリマーは、所定の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０．４％〜約３９．８％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）、他の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０．８％〜約２４．０％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）、およびさらに他の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約２．０％〜約５．５％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）でコーティング組成物中に存在する。
親水性剤はまた、胃腸液と接触状態にある場合、コートの水分を高めるため、ＡＱ制御型放出コート中に含有され得る。そのような親水性薬剤の非制限的例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびそれらの組み合わせのような親水性水溶性ポリマーが挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、ＨＰＭＣは親水性水溶性ポリマーである。親水性薬剤をコート組成物に封入しようとする場合、薬剤はコーティング組成物の約０．１％〜約１０重量％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在し得る。例えば、親水性剤は、所定の実施態様では制御型放出コート組成物の約０．１重量％〜約５重量％、および他の実施態様では約０．１重量％〜約３重量％の量で存在する。親水性剤は、所定の実施態様ではＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０％超〜約３５％（その間のすべての値および部分範囲を含む）、好ましくはＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約８％〜約３０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）およびさらに好ましくはＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約１２％〜約２６％（その間のすべての値および部分範囲を含む）の量で存在する。親水性剤は、所定の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０％〜約１４．０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）、好ましくは錠剤乾燥重量あたり約０．２％〜約６．０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）、およびさらに好ましくは錠剤乾燥重量あたり約０．８％〜約２．５％（その間のすべての値および部分範囲を含む）の量でコーティング製剤中に存在する。
ＡＱ制御型放出コート製剤はまた、約５５℃を超える融点を有するポリグリコールを含有する。ＡＱ制御型放出コート中で用いられるポリグリコールは、約４、０００ダルトン〜約３５、０００ダルトンの範囲の平均分子量を有するポリエチレングリコールであり得る。５５℃を超える融点を有するポリグリコールの非制限的例として、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール４６００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール１２０００、ポリエチレングリコール２００００、ポリエチレングリコール３５０００、およびそれらの混合物が挙げられる。所定の実施態様では、ポリグリコールは、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール１２０００、およびそれらの混合物からなる群から選択される。少なくとも１つの実施態様では、ＡＱ制御型放出コートのコーティング組成物中で用いられるポリグリコールはポリエチレングリコール８０００である。ポリグリコールは、所定の実施態様ではコーティング組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在し得る。所定の実施態様では、ポリグリコールはＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０．５％〜約２８％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。他の実施態様では、ポリグリコールはＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約４％〜約１７％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。さらに他の実施態様では、ポリグリコールはＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約７．２％〜約１５．２％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。ポリグリコールは、所定の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０．１％〜約１１．２％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）、他の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０．１％〜約８．０％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）、およびさらに他の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０．２％〜約２．８％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）でコーティング組成物中に存在する。少なくとも約５５℃の融点を有する適切なポリグリコール誘導体の他の例として、限定はされないが、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレートおよびそれらの混合物が挙げられる。
コポリマーおよびポリグリコールに加えて、ＡＱ制御放出性コート製剤は少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。賦形剤として、抗粘着剤、乳化剤、消泡剤、風味付け剤（ｆｌａｖｏｕｒａｎｔｓ）、着色剤およびそれらの混合物などを挙げることができるが、これらに限定されない。意図される主な機能に依存する分野において、賦形剤は一連の方法でコートの特性に影響を及ぼし得、それ故、コート製剤において使用される多くの物質が多機能的であるとして説明することができることが公知である。当業者であれば、自らの技術的知識に基づき、どの薬学的に許容可能な賦形剤が所望されるＡＱ制御放出性コート組成物に適切であるかを知っているであろう。
ポリマーフィルムの粘着性は、固形剤形のコーティングおよび以後の硬化工程（コーティング熱処理後）のための要因である。セルロースまたはアクリル系ポリマーのいずれかでのコーティング中、場合により、例えばより高い製品加工温度でいくつかの顆粒またはビーズの望ましくない凝集が生じ得る。従って、所定の実施態様においてコーティング製剤への抗粘着剤の添加が所望され得る。所定の実施態様において使用することができる抗粘着剤として、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、モノステアリン酸グリセリル、タルク（例えばタルク４００）、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも１つの実施態様では、タルクは抗粘着剤である。タルクはまた、湿潤剤として機能することができる。抗粘着剤の混合物は操作可能である。制御型放出コート組成物中の抗粘着剤の量は、制御型放出コーティング組成物の約１重量％〜約１５重量％の範囲（その間のすべての値および範囲を含む）であり得る。例えば、所定の実施態様では、抗粘着剤は制御型放出コーティング組成物の約１重量％〜約７重量％の量で存在する。抗粘着剤は、所定の実施態様ではＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０％超〜約５０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）、好ましくはＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約２％〜約４０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）、およびさらに好ましくはＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約１０％〜約３０％（その間のすべての値および部分範囲を含む）の量で存在する。抗粘着剤は、所定の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０％〜約２０．０％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）、他の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０％〜約１２．０％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）、およびさらに他の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０．６％〜約７．０％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）でコーティング製剤中に存在する。
所定の実施態様は、ＡＱ制御型放出コート組成物中に消泡剤を含有し得る。有用な消泡剤の非制限的例として、シリコンオイル、シメチコン、およびそれらの混合物が挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、シメチコンはＡＱ制御型放出コート組成物中で用いられる消泡剤である。消泡剤は、ＡＱ制御型放出コート組成物の約０．５重量％までの量で存在し得る。例えば、所定の実施態様では、消泡剤はＡＱ制御型放出コート組成物の約０．１重量％〜約０．４重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在する。所定の実施態様では、消泡剤はＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０％超〜約３％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。他の実施態様では、消泡剤はＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０．４％〜約２％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。さらに他の実施態様では、消泡剤は、ＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０．８％〜約１．５％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）（例えば、ＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、および約１．４％を含む）で存在する。消泡剤は、所定の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０％〜約１．２％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）、他の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０％〜約０．８％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）、およびさらに他の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０％〜約０．２％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）（例えば、錠剤乾燥重量あたり約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１０％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、および約０．１９％を含む）でコーティング製剤中に存在する。
所定の実施態様は、ＡＱ制御型放出コート中に乳化剤（乳化薬物またはエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）とも称される）を含み得る。乳化剤は、ＡＱ制御型放出コートの製造中に乳化を容易にし、また製品の貯蔵寿命中のエマルジョン安定性を提供し得る。乳化剤の非制限的例として、天然に存在する材料および多糖類のようなそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステルおよびポリソルベートが挙げられる。混合物は操作可能である。少なくとも１つの実施態様では、乳化剤はポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）（例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）である。乳化剤は、ＡＱ制御型放出コート組成物の約０重量％〜約０．５重量％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在し得る。例えば、所定の実施態様では、乳化剤はＡＱ制御型放出コート組成物の約０．１重量％〜約０．３重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在する。所定の実施態様では、乳化剤はＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０％超〜約２％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。他の実施態様では、乳化剤はＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０．１％〜約１％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。さらに他の実施態様では、乳化剤はＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０．２５％〜約０．７５％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）（例えば、ＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０．３０％、約０．３５％、約０．４０％、約０．４５％、約０．５０％、約０．５５％、約０．６０％、約０．６５％、および約０．７０％を含む）で存在する。乳化剤は、所定の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０％超〜約０．８％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）、他の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０％超〜約０．４％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）、およびさらに他の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０％超〜約０．２％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）（例えば、錠剤乾燥重量あたり約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１０％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、および約０．１９％を含む）でコーティング製剤中に存在する。
所定の実施態様は、フィルムコート製剤における着色剤を含み得る。かかる着色剤は、水不溶性顔料（色素）であり得る。色素は、それらが、光に対してより化学的に安定であり、より良好な不透明度および包括能力を提供し、所定のフィルムの水蒸気に対する不透過性を最大にする傾向がある点で、水溶性顔料より所定の利点を有する。適切な着色剤の非制限的例として、酸化鉄色素、二酸化チタン、およびアルミニウムレーキが挙げられる。混合物は操作可能である。少なくとも１つの実施態様では、色素は二酸化チタンである。色素または着色剤は、ＡＱ制御型放出コート組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、色素または着色剤は、所定の実施態様ではＡＱ制御型放出コート組成物の約０．１重量％〜約５重量％、および他の実施態様では約０．１重量％〜約２重量％の量で存在する。所定の実施態様では、着色剤はＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０％超〜約２０％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。他の実施態様では、着色剤はＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約０％超〜約１０％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。さらに他の実施態様では、着色剤はＡＱ制御型放出コート乾燥重量あたり約２．２％〜約６．２％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）で存在する。着色剤は、所定の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０％超〜約８．０％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）、他の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０％超〜約５．０％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）、およびさらに他の実施態様では錠剤乾燥重量あたり約０％超〜約１．０％の量（その間のすべての値および部分範囲を含む）（例えば、錠剤乾燥重量あたり約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、および約０．９％を含む）でコーティング製剤中に存在する。
少なくとも１つの実施態様では、ＡＱ制御型放出コートは、水中に入れられる場合、水和される。少なくとも１つの実施態様では、ＡＱ制御型放出コートで被覆される剤形は水中に浮遊する。少なくとも１つの実施態様では、制御型放出剤形は、患者への経口投与時、患者の上部胃腸管（例えば胃）の少なくとも１つの領域へのブプロピオン臭化水素酸塩の有効量の制御型放出をもたらす。
所定の実施態様では、ＡＱ制御型放出コートは、有機溶媒の使用を含まないプロセスにより形成される。かかる実施態様では、ＡＱ制御型放出コート組成物は、溶媒ベースである先行技術のコーティング組成物（例えば「ＰｈａｒｍａＰＡＳＳ」組成物）と異なり、水性ベースであり、溶媒ベースではない。
所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩錠のＡＱ制御型放出コートは、本明細書に記載の方法のいずれか１つにしたがって作製され得る。
ＡＱ制御型放出コートは、錠剤コアの層へのコーティング溶液または懸濁液の霧化（噴霧）に関与するプロセスによって、有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含んでなるコア上に適用することができる。フィルムコーティングに適切な装置のいくつかの例として：Ａｃｃｅｌａ Ｃｏｔａ（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｍａｃｈｉｎｅｓ，Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ、英国）、Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ（Ｆｒｅｕｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、日本国）、Ｄｒｉａｃｏａｔｅｒ （Ｄｒｉａｍ Ｍｅｔａｌｌｐｒｏｄｕｋｔ ＧｍｂＨ、独国）、ＨＴＦ／１５０（ＧＳ、伊国）、およびＩＤＡ（Ｄｕｍｏｕｌｉｎ、仏国）が挙げられる。流動層原理に対して機能する単位装置の例として：Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（Ｆｉｅｌｄｅｒ、瑞国および英国）ならびにＧｌａｔｔ ＡＧ（瑞国）が挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、フィルムコーティングのために使用される装置はＡｃｃｅｌａ Ｃｏｔａである。
コーティング液は、ペリスタポンプからコーティング装置へ所望される速度で送達され、回転または流動化している錠剤コアに噴霧され得る。錠剤コアは、予め約３０℃に加温される。コーティングプロセス中、製品温度範囲は、入口および出口気体の流速、入口気体の温度ならびに噴霧速度を調整することによって、約２５℃〜約３５℃の間に維持される。単一層のコートが適用され、１回の噴霧が完了し、コーティング錠剤コアが低いパン速度および低い気流、約３０℃〜約４０℃で約３〜約５分間乾燥される。パンはジョグ速度に再調整され、乾燥が１２〜１５分間継続する。
コーティング錠剤コアは、トレイ上に置かれ、電気もしくは蒸気オーブンにおいて、ポリエチレングリコールまたはその誘導体の融点の温度を超える温度で（コーティング熱処理後に）硬化される。所定の実施態様では、硬化温度はポリエチレングリコールまたはその誘導体の融点よりも高い。所定の実施態様では、硬化時間は約２〜約７時間である。次いで、硬化されたコーティング錠剤は室温まで冷却される。
ＡＱ制御放出性コートはかなり多能である。遅延のための長さおよび時間は、水和の比およびコートの厚さによって制御することができる。遅延後の薬物放出速度は、水和したコートの厚さおよび透過性によって決定することができる。従って、所望される制御型放出薬物プロファイルを達成することができるように、水和の比およびＡＱ制御放出性コートの透過性を調節することが可能である。これは所望される制御型放出プロファイルに依存するため、好適なコートの厚さは存在しない。コートの厚さと組み合わされた他のパラメータは、記載の本発明の安定なコート組成物のいくつかの成分の濃度を変動させることならびに／あるいは硬化温度およびコーティング錠剤コアを硬化する長さを変動させることを含む。当業者であれば、所望される制御型放出プロファイルについて変化するためのパラメータまたはパラメータの組み合わせがどれかを知っているであろう。
本明細書に記載の非制限的例から明らかとなるように、本発明の所定の実施態様で用いられるコーティングはかなり多能である。例えば、遅延時間における長さおよび時間は、水和の速度および制御型放出コートの厚さにより制御され得る。コーティングの厚さと組み合わされる他のパラメータは、記載される所定の実施態様のコーティング組成物の一部の成分の濃度を変動させることおよび／または硬化温度およびコーティング錠剤コアを硬化する長さを変動させることを含む。当業者であれば、所望の制御型放出プロファイルについて変化するためのパラメータまたはパラメータの組み合わせがどれかを知っているであろう。
水分バリアコート
所定の実施態様では、随意の水分バリアが制御放出性コートに直接適用される。他の実施態様では、水分バリアコートは剤形に含まれない。所定の実施態様において、水分バリアは、腸溶性ポリマー（例えば、アクリル系ポリマー）、透過増強剤および場合により可塑剤を含んでなる。
所定の実施態様では、腸溶性ポリマーはアクリル系ポリマーである。例えば、アクリル系ポリマーは、メタクリル酸コポリマータイプＣ［ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１］（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ３０Ｄ−５５）であり得る。メタクリル酸コポリマーはある量で存在し、それは錠剤乾燥重量の約１％〜約３％（その間のすべての値および範囲を含む）および水分バリア乾燥重量の約５５％〜約７０％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。本発明の所定の実施態様の１７４ｍｇ用量の徐放性錠剤においては、メタクリル酸コポリマーは、錠剤乾燥重量の約２％〜約３％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。例えば、所定の実施態様の１７４ｍｇ錠においては、メタクリル酸コポリマーの量は、錠剤乾燥重量の約２．５％の量で存在する。水分バリア自体に関しては、１７４ｍｇ錠中のメタクリル酸コポリマーの量は、水分バリア乾燥重量の約５５重量％〜約７０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、所定の実施態様の１７４ｍｇ錠においては、メタクリル酸コポリマーは水分バリア乾燥重量の約６０％の量で存在する。所定の実施態様の３４８ｍｇ用量の徐放性錠剤においては、メタクリル酸コポリマーの量は、錠剤乾燥重量の約１．５％〜約３％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。例えば、所定の実施態様の３４８ｍｇ錠においては、メタクリル酸コポリマーの量は錠剤乾燥重量の約２重量％の量で存在する。水分バリア自体に関しては、３４８ｍｇ錠中のメタクリル酸コポリマーは、典型的には水分バリア乾燥重量の約５５％〜約７０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在することになる。例えば、３４８ｍｇ錠の所定の実施態様では、メタクリル酸コポリマーは水分バリア乾燥重量の約６０％の量で存在する。所定の実施態様の５２２ｍｇ用量の徐放性錠剤においては、メタクリル酸コポリマーの量は、錠剤乾燥重量の約０．５％〜約５％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。例えば、所定の実施態様の５２２ｍｇ錠においては、メタクリル酸コポリマーの量は錠剤乾燥重量の約２重量％で存在する。水分バリア自体に関しては、５２２ｍｇ錠中のメタクリル酸コポリマーは、典型的には水分バリア乾燥重量の約４０％〜約８０％の量で存在することになる。例えば、５２２ｍｇ錠の所定の実施態様では、メタクリル酸コポリマーは水分バリア乾燥重量の約６５％の量で存在する。
メタクリル酸コポリマーは、脆性になり得ること、およびメタクリル酸コポリマーを含有するコーティングは、可塑剤の添加によって、より弾性かつ柔軟にされ得ることが、当該分野において公知である。所定の実施態様では、水分バリアコートは可塑剤を含んでなる。本明細書に記載の水分バリアコートに有用な可塑剤の非制限的例として、アセチル化モノグリセリド；クエン酸アセチルトリブチル、グリコール酸ブチルフタリルブチル；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；グリコール酸エチルフタリルエチル；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；トリプロピオン；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール；ヒマシ油；菜種油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル（ｄｉｅｔｙｌｆｕｍｅｒａｔｅ）、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、三酪酸グリセロール、およびそれらの混合物、多様な分子量のポリオール（例えば、ポリエチレングリコール）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。所定の実施態様では、水分バリアコート中の可塑剤は、クエン酸トリエチルおよびポリエチレングリコール４０００（例えば、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標）４０００）の組み合わせを含んでなる。これらの所定の実施態様においては、クエン酸トリエチル対ポリエチレングリコール４０００の比は約１：２である。可塑剤は、所定の実施態様の水分バリアコート中に、約０．２％〜約０．５％（その間のすべての値および範囲を含む）（例えば錠剤乾燥重量の約０．３％および約０．４％を含む）で変動し得る量で存在し得る。例えば所定の実施態様では、可塑剤は、１７４ｍｇ錠においては錠剤乾燥重量の約０．３５％の量、３４８ｍｇ錠においては錠剤乾燥重量の約０．２％〜約０．４％の量、および５２２ｍｇ錠においては錠剤乾燥重量の約０．０５％〜約０．５％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。水分バリア自体に関しては、所定の実施態様での可塑剤（存在する場合）は、水分バリア乾燥重量の約１重量％〜約３０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、所定の実施態様では、可塑剤は、本発明の１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇ用量の徐放性錠剤においては水分バリア乾燥重量の約１０％〜約１４％の量で存在する。意図される主な機能に依存して、錠剤に使用すべき賦形剤が、異なるグループに下位範疇化されることは当該分野において周知である。しかし、１つの賦形剤が一連の方法で全体として薬物または錠剤の特性に影響を及ぼすことができ、従って、錠剤製剤において使用される多くの物質が多機能的であるとして説明することができる。例えば、水分バリアのための可塑剤の組み合わせにおいて使用されるポリエチレングリコールは、水分バリアの親水性を増加するために役立ち得るだけでなく、滑剤として作用し得る。
所定の実施態様において、水分バリアは、その親水性を増加することができる透過増強剤をさらに含んでもよく、また、滑材としても作用することができる。透過増強剤は、親水性物質であり得、次の非限定的な例：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテルおよびこれらのポリマーのタンパク質誘導性材料のような親水性ポリマーから選択され得、セルロースエーテル、例えばヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースおよびそれらの混合物が好適である。また、合成水溶性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、架橋型ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドなど、水溶性ポリデキストロース、糖類および多糖類、例えば、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ソルビトールおよびそれらの混合物などを使用することができる。本発明の少なくとも１つの実施態様では、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる。所定の実施態様の水分バリア中で使用可能な透過促進剤の他の非制限的例として、酸化アルミニウム、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびそれらの混合物などのアルカリ金属塩が挙げられる。透過促進剤または孔形成剤はまた、使用環境下で可溶性であるポリマー、例えばＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）、およびそれらの混合物であり得る。孔形成剤の非制限的例として、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ（ａ−ｗ）アルキレンジオール、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の製剤において有用であり得る他の透過増強剤として、澱粉、加工澱粉、および澱粉誘導体、次のものを含むがこれらに限定されないガム、キサンタンガム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、ベントナイト、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、寒天、グアー、ローカストビーンガム、アラビアガム、マルメロ（ｑｕｉｎｃｅ）、オオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）、アマニ種子、オクラガム、アラビノグラクタン（ａｒａｂｉｎｏｇｌａｃｔｉｎ）、ペクチン、トラガント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリンなど、架橋型リビニルピロリドン、イオン交換樹脂、例えば、カリウムポリメタクリレート、カラギーナン、κ−カラギーナン、λ−カラギーナン、カラヤガム（ｇｕｍ ｋａｒａｙａ）、生合成ガムおよびそれらの混合物などが挙げられる。他の透過増強剤として、使用環境において微小孔層を作製するのに有用な材料、例えば、ポリマー鎖においてカーボネート基が繰り返し存在するカルボン酸の線状ポリエステルからなるポリカーボネート、微孔性材料、例えば、ビスフェノール、微孔性ポリ（ビニルクロリド）、微孔性ポリアミド、微孔性モダクリルコポリマー、微孔性スチレン−アクリル系およびそのコポリマー、多孔性ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、アルキレンポリオールによるジカルボン酸または無水物のエステル化によって調製されるポリエステル、ポリ（アルキレンスルフィド）、フェノール系、ポリエステル、非対称多孔性ポリマー、架橋型オレフィンポリマー、減少したバルク密度を有する親水性微孔性ホモポリマー、コポリマーまたはインターポリマー、および他の類似の材料、ポリ（ウレタン）、架橋型鎖伸長型ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固体架橋型ポリ（ビニルピロリドン）、二酸化ケイ素、コロイダルシリカ、結晶セルロースならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本発明の少なくとも１つの実施態様では、透過増強剤は、二酸化ケイ素（例えば、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ）である。透過促進剤の量は、錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約１重量％（その間のすべての値および範囲を含む）および水分バリア乾燥重量の約２５重量％〜約３０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。本発明の所定の実施態様の１７４ｍｇ用量の徐放性錠剤または３４８ｍｇ用量の徐放性錠剤においては、透過促進剤は、錠剤乾燥重量の約０．５％〜約２％（その間のすべての値および範囲を含む）および水分バリア乾燥重量の約２０重量％〜約４０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）の量で存在し得る。例えば、１７４ｍｇ用量の錠剤の所定の実施態様では、透過促進剤は水分バリア乾燥重量の約２５重量％〜約３０重量％の量で存在する。本発明の３４８ｍｇ用量の徐放性錠剤においては、透過促進剤は、錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約２重量％、および水分バリア乾燥重量の約２０重量％〜約４０重量％で変動し得る量で存在し得る。例えば、３４８ｍｇ用量の錠剤の所定の実施態様では、透過促進剤は水分バリア乾燥重量の約２５重量％〜約３０重量％の量で存在する。本発明の５２２ｍｇ用量の徐放性錠剤においては、透過促進剤は、錠剤乾燥重量の約０．１重量％〜約２重量％（その間のすべての値および範囲を含む）および水分バリア乾燥重量の約２０重量％〜約４０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る量で存在し得る。例えば、５２２ｍｇ用量の錠剤の所定の実施態様では、透過促進剤は水分バリア乾燥重量の約２５重量％〜約３０重量％の量で存在する。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、水分バリア中でのメタクリル酸コポリマー：可塑剤：透過促進剤の比は約１３：２：５である。
所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩剤形の水分バリアは、本明細書に記載の方法のいずれか１つにしたがって作製され得る。
水分バリアプロセスの調製および適用は以下のとおりであり得る。随意の可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール４０００およびクエン酸トリエチルの組み合わせ）を、最初に、水に添加し、混合物を均質に混合し得る。次に、メタクリル酸コポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）を篩い分けし、可塑剤混合物に添加し、均質に混合する。個別の容器において、均質な混合が達成されるまで、透過増強剤（例えば、二酸化ケイ素）を溶解する。次いで、可塑剤およびメタクリル酸コポリマー混合物を、透過増強剤溶液と組み合わせて、均質に混合する。次いで、所望される重量増加が達成されるまで、錠剤コーター、流動層装置または当該分野において公知の他の任意の適切なコーティング装置を使用して、得られる水分バリア溶液を、制御放出性コートでコーティングされた錠剤コアに噴霧する。続いて、包装前に、水分バリアでコーティングされた錠剤を乾燥する。
水分バリアは、本発明の所定の実施態様の１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇの徐放性錠剤においては重量増加が錠剤乾燥重量の約６％以下であるように、制御型放出コーティング錠剤コアに適用される。所定の実施態様では、重量増加は１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇの徐放性錠剤においては錠剤乾燥重量の約３．５％以下である。適用される水分バリアの量が本明細書に記載の徐放性錠剤に与える胃液に対する耐性の増大は典型的には有意ではない。しかし、所定の実施態様では、水分バリアは薬物放出特性に対する効果を有し得る。
所定の実施態様で用いられる水分バリアは腸溶性コートとして機能しない。当該分野においてメタクリル酸コポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５について言及し、腸溶性コーティング製剤において使用するとしても、その機能性は、処方依存的であり、適用される材料の量による。当該分野において公知であるように、薬物が胃液によって破壊もしくは不活性化され得る場合または薬物が胃粘膜を刺激し得る場合、腸溶性コーティングが適用される。腸溶性コートに対する要件を満たすため、ＵＳＰに記載の試験（方法ＡまたはＢ）は、酸性媒体（例えば０．１Ｎ ＨＣｌ）において２時間後、少なくとも６つの実験の個々の値が溶解した作用薬の約１０％を超えることなく、約７５％以上が約ｐＨ６．８において約４５分間に溶解することを要求する。所定の実施態様の水分バリアは、ブプロピオン臭化水素酸塩が酸性媒体中でネガティブな影響を受けず、またそれが胃粘膜を刺激しないとしても、次の理由、すなわち（１）ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ−５５を含有するフィルムによって腸溶性の完全性を得るため、用量単位あたりの乾燥ポリマーに基づいて約６％〜約８％の重量増加が推奨されるという理由でこの要件を満たさない。制御放出性コーティング錠剤コアに適用されるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５固体の量は約６％以下であり、少なくとも１つの実施態様では、約３％以下であり、（２）腸溶性の完全性が要求される場合、２時間の時間ポイントでの最終製品（即ち、水分バリアコーティング錠剤コア）の溶解試験は、約２０％以下の限界を要求せず、（３）これらのコーティングに対して実施される分析試験は、コーティングが、ＵＳＰ試験方法によって規定される腸溶性コーティング製品としての試験要件のすべてを満たすわけではないことを示す。
本発明の所定の実施態様のＸＬ錠は、ブプロピオン臭化水素酸塩の徐放性を提供する。少なくとも１つの実施態様では、孔形成剤はＸＬコーティング製剤中に存在しない。所定の実施態様では、約２時間後、約２０％以下のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出されるような徐放性ブプロピオン臭化水素酸塩製剤が提供される。例えば、所定の実施態様では、約２時間後、約２％〜約１８％、好ましくは約４％〜約８％、または約５％のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出される。約４時間後、約１５％〜約４５％のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出される。例えば、所定の実施態様では、約４時間後、約２１％〜約３７％、より好ましくは約２８％〜約３４％、または約３２％のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出される。約８時間後、約４０％〜約９０％のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出される。例えば、所定の実施態様では、約８時間後、約６０％〜約８５％、約６８％〜約７４％、または約７４％のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出される。約１６時間後、約８０％以上のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出される。例えば、所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩含有物は約１６時間後放出される。
また、所定の実施態様では、約２時間後、約４０％以下（例えば約３３％）のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％（例えば、約５９％）のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％（例えば、約９１％）のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％（例えば、約９７％）のブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるような徐放性錠剤が提供される。本明細書におけるすべての場合において、実際のまたは予言的溶解プロファイルが提供される場合、これは、医薬品が、本明細書において同定され、当業者に周知であるような指定された条件下で少なくとも１つの溶解媒体においてそのようなプロファイルを所有することを意味する。本明細書における使用のためのそのような溶解媒体、溶解条件および装置は、米国薬局方（ＵＳＰ）ならびにその欧州および日本対応物において開示されている。さらに、その具体例を本出願において提供する。
増強型吸収（ＥＡ）錠剤
本発明の所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩および従来の賦形剤を含有するコアを有する増強型吸収（ＥＡ）錠剤が提供され、ここでブプロピオン臭化水素酸塩は、ブプロピオン誘発性発作の発生率および／または重症度の低下をもたらし、かつ等モル量のブプロピオン塩酸塩よりも安定である。コアは、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出を制御するＥＡコーティングにより取り囲まれる。所定の実施態様では、ＥＡコーティングは１つのコートからなる。ＥＡ錠剤の便益性として、有効量であるべき組成物中で必要とされる薬物の量の減少に続き、副作用の低下がもたらされ得ることが挙げられる。ＥＡ錠剤は、場合により、コアを取り囲む１つ以上の追加的な機能的または非機能的コートまたはＥＡコーティングを含み得る。
ＥＡコア
ＥＡ錠のコアは、有効量のブプロピオン塩、バインダー、および潤滑剤を含んでなり、他の従来の不活な賦形剤を含有することができる。所定の実施態様では、ＥＡ錠剤のコアは、徐放性錠剤のコアと同じ賦形剤を含有し、かつそれと同様に加工され得る。ＥＡコア中に存在するブプロピオン臭化水素酸塩の量は、ＥＡ錠剤乾燥重量の約４０重量％〜約９９重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。ＥＡ錠剤は、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５、９００、９５０ｍｇおよびそれらの間のすべての値および範囲を含む約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇで変動し得るブプロピオン臭化水素酸塩の有効量を含有する。例えば、ＥＡ錠剤の所定の実施態様は、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４５０ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩を含有し得る。１５０ｍｇ用量の錠剤においては、ブプロピオン臭化水素酸塩は、錠剤乾燥重量の約７６重量％〜約８４重量％の量で存在し得る。３００ｍｇ用量においては、ブプロピオン臭化水素酸塩の量は錠剤乾燥重量の約８０重量％〜約８３重量％の量で存在し得る。４５０ｍｇ用量においては、ブプロピオン臭化水素酸塩の量は錠剤乾燥重量の約７５重量％〜約９０重量％の量で存在し得る。本発明の所定の実施態様の１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび４５０ｍｇ用量のブプロピオン臭化水素酸塩ＥＡ錠剤においては、ブプロピオン臭化水素酸塩の量は各用量につき乾燥コアの約９４重量％で存在し得る。
ＥＡ錠コーティング
ＥＡ錠コアは、１段階でコーティングすることができる。ＥＡコーティングは、錠剤コアの表面に直接適用され、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出を制御するように機能する。ＥＡコーティングは、水不溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、水溶性ポリマー、および場合により、可塑剤を含んでなる半透過性コートである。所定の実施態様では、ＥＡコーティングは、ＸＬ制御型放出コートと同じ成分を含有し、かつそれと同様に加工され得る。
ＥＡコーティングにとって有用な水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの非制限的例として、ＸＬ制御型放出コート中で使用可能なものが挙げられる。水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量は、錠剤乾燥重量の約１重量％〜約８重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。例えば、所定の実施態様では、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量は錠剤乾燥重量の約２重量％〜約６重量％である。本発明の所定の実施態様の１５０ｍｇ、３００ｍｇまたは４５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様においては、水不溶性水浸透性フィルム形成ポリマーの量は錠剤乾燥重量の約１重量％〜約１５重量％である。例えば、１５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様では、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量は錠剤乾燥重量の約１０．５重量％で存在する。ＥＡコート自体に関しては、１５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様における水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量はＥＡコート乾燥重量の約３５重量％〜約６０重量％である。例えば、１５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様では、水不溶性透水性ポリマーの量はＥＡコート乾燥重量の約５５重量％で存在する。本発明の３００ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様においては、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量は錠剤乾燥重量の約１重量％〜約８重量％である。例えば、３００ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様では、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量は錠剤乾燥重量の約６．３重量％で存在する。ＥＡコート自体に関しては、３００ｍｇ用量のＥＡ錠剤中の水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーはＥＡコート乾燥重量の約５５重量％の量で存在し得る。水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーの量は、本発明の４５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様では錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約１０重量％であり、また他の実施態様では錠剤乾燥重量の約１重量％〜約６重量％である。ＥＡコート自体に関しては、４５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤中の水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーは、ＥＡコート乾燥重量の約３７重量％の量で存在し得る。
所定の実施態様では、ＥＡコートは可塑剤をさらに含有する。ＥＡコート中で使用可能な可塑剤の非制限的例として、ＸＬ制御型放出コート中で使用可能なものが挙げられる。ＥＡコート中で使用可能な可塑剤の量は、錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約４重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。本発明のさらなる実施態様では、２つの可塑剤の混合物が用いられる場合、２種の可塑剤の比は約５：９５〜約９５：５の範囲（その間のすべての値および範囲を含む）であり得る。本発明の少なくとも１つの実施態様では、可塑剤はポリエチレングリコール４０００、セバシン酸ジブチル、またはそれらの混合物である。ポリエチレングリコール４０００：セバシン酸ジブチルの比は、約５：９５〜約９５：５の範囲であり得る。本発明の１５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様においては、ＥＡコート中にある可塑剤の量は錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約４重量％である。例えば、１５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様では、可塑剤の量は錠剤乾燥重量の約３．１重量％で存在する。本発明の３００ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様においては、可塑剤の存在量は錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約３重量％である。例えば、３００ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様では、可塑剤の量は錠剤乾燥重量の約２．０重量％で存在する。本発明の４５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様においては、可塑剤の存在量は錠剤乾燥重量の約０．５重量％〜約４重量％である。１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび４５０ｍｇの剤形の所定の実施態様においては、可塑剤はＥＡコート乾燥重量の約６重量％〜約３０重量％の量で存在する。例えば、所定の実施態様では、可塑剤の量はＥＡコート乾燥重量の約１７重量％で存在する。
ＥＡコートにとって有用な水溶性ポリマーの非制限的例として、ＸＬ制御型放出コート中で使用可能なものが挙げられる。本発明の少なくとも１つの実施態様では、水溶性ポリマーはポリビニルピロリドン（例えばＰＯＶＩＤＯＮＥ（登録商標）ＵＳＰ）であり、その量は錠剤乾燥重量の約１．５重量％〜約１０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。ＥＡコート自体に関しては、水溶性ポリマーの存在量はＥＡコート乾燥重量の約２０重量％〜約５０重量％で変動し得る。本発明の１５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様においては、水溶性ポリマーの存在量は錠剤乾燥重量の約１．５％〜約１０重量％またはＥＡコート乾燥重量の約２０重量％〜約５０重量％である。例えば、１５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様では、水溶性ポリマーはＥＡコート乾燥重量の約２８重量％の量で存在する。本発明の３００ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様においては、水溶性ポリマーの存在量は錠剤乾燥重量の約１．５％〜約１０％およびＥＡコート乾燥重量の約２０重量％〜約５０重量％である。例えば、３００ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様では、水溶性ポリマーはＥＡコート乾燥重量の約２８重量％の量で存在する。本発明の４５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様においては、水溶性ポリマーの存在量は錠剤乾燥重量の約２％〜約５％およびＥＡコート乾燥重量の約４０重量％〜約５０重量％である。
ＥＡ錠コーティングの水不溶性水透過性フィルム形成性ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は、約３：１：４から約５：１：２（その間のすべての値および範囲を含む）まで変動し得る。例えば、所定の実施態様では、ＥＡ錠コーティングの水不溶性水透過性フィルム形成性ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は、約４：１：３である。ＥＡ錠コーティングの少なくとも１つの実施態様では、水不溶性水不透過性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は、約７：２：６〜約１９：５：１８であり、および他の実施態様では、約１３：４：１２である。４５０ｍｇの剤形の少なくとも１つの実施態様では、ＥＡコーティングにおける水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は約１３：６：１６である。
所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩剤形のＥＡコートは、ＸＬ制御型放出コートについて記載の方法のいずれか１つに従って作製され得る。
錠剤コアのＥＡコートでのコーティング後に増加する重量は、所望の溶解またはインビボ放出プロファイルに依存し、乾燥錠剤コアの重量の約３％〜約３０％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。本発明の１５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様においては、重量増加は乾燥錠剤コアの重量の約８％〜約２０％である。例えば、１５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様では、重量増加は乾燥錠剤コアの重量の約１４％である。本発明の３００ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様においては、重量増加は乾燥錠剤コアの重量の約１０％〜約１５％である。例えば、３００ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様では、重量増加は乾燥錠剤コアの重量の約１３％である。本発明の４５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様においては、重量増加は乾燥錠剤コアの重量の約５％〜約１５％である。例えば、４５０ｍｇ用量のＥＡ錠剤の所定の実施態様では、重量増加は乾燥錠剤コアの重量の約８．５％である。
ＥＡ錠剤は増強型吸収ブプロピオン臭化水素酸塩を提供し、ここで典型的には製剤中に孔形成剤が全く存在しない。増強型吸収ブプロピオン臭化水素酸塩製剤は、約２時間後、約２５％以下のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出されるように提供される。例えば、所定の実施態様では、約１０％〜約２０％のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が約２時間後に放出される。約４時間後、約２５％〜約５５％のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出される。例えば、所定の実施態様では、約３０％〜約５０％のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が約４時間後に放出される。約８時間後、約６０％超のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出される。例えば、所定の実施態様では、約７０％〜約９０％のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が約８時間後に放出される。約１６時間後、約７０％超のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が放出される。例えば、所定の実施態様では、約８０％超のブプロピオン臭化水素酸塩含有物が約１６時間後に放出される。
所定の実施態様では、増強型吸収製剤が提供され、ここでは約２時間後に約４０％以下が放出され、約４時間後に約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後に少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後に少なくとも約８５％が放出される。例えば、少なくとも１つの実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出プロファイルは、約２時間後に約３３％、約４時間後に約５９％、約８時間後に約９１％、また約１６時間後に約９７％である。
制御型放出マトリックス
本発明の他の実施態様では、制御型放出マトリックスが提供され、そこからのマトリックスコアからの薬物放出の動態は、組成物内の賦形剤の拡散および／または腐食特性に少なくとも部分的に依存する。本実施態様において、制御型放出マトリックスは、有効量のブプロピオン塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。制御型放出マトリックスに存在するブプロピオン臭化水素酸塩の量は、マトリックス錠剤乾燥重量の約４０％から約９０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）まで変動し得る。例えば、所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩は、約６０％〜約８０重量％の量で、および他の実施態様では、マトリックス錠剤乾燥重量の約７０重量％で存在する。制御型放出マトリックスは多粒子または単粒子であり得、少なくとも１つの機能性または非機能性コーティング、または他の薬物を含んでなる即時放出コーティングでコーティングされ得る。機能的コーティングとして、例えば、制御型放出ポリマーコーティング、腸溶性ポリマーコーティングなどが挙げられる。非機能性コーティングは、薬物放出に影響を及ぼさないが、他の特性に影響を及ぼす（例えば、それらは、制御型放出製剤の化学的、生物学的、または物理的外観を増強し得る）コーティングである。薬学分野および医薬品の設計における当業者は、制御型放出のために適応される経口医薬組成物において適宜使用される制御型放出マトリックスおよびそれらの調製のための手段を知っている。
そのような制御型放出マトリックスにおける使用のための適切な賦形剤材料は当業者により公知であり、例えば、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、親油性材料およびそれらの混合物のような放出耐性または制御型放出材料が挙げられる。疎水性、または親油性成分の非制限的例として、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルおよびモノパルミチン酸グリセリルの混合物（Ｍｙｖａｐｌｅｘ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、モノオレイン酸グリセリル、モノ、ジおよびトリグリセリドの混合物（ＡＴＭＵＬ８４Ｓ）、モノラウリン酸グリセリル、パラフィン、白蝋、長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エステル、長鎖カルボン酸アルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。長鎖カルボン酸は、約６〜約３０個の炭素原子；所定の実施態様では、少なくとも約１２個の炭素原子、および他の実施態様では、約１２〜約２２個の炭素原子を含有することができる。いくつかの実施態様では、この炭素鎖は、完全に飽和されており、分岐されていない一方、他は、１つもしくはそれ以上の二重結合を含有する。少なくとも１つの実施態様では、長鎖カルボン酸は、約３炭素環または水酸基を含有する。飽和直鎖状酸の非制限的例として、ｎ−ドデカン酸、ｎ−テトラデカン酸、ｎ−ヘキサデカン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、モンダン酸およびメリシン酸およびそれらの混合物が挙げられる。また、不飽和モノオレフィン系直鎖状モノカルボン酸も有用である。これらの非制限的例として、オレイン酸、ガドレイン酸およびエルカ酸およびそれらの混合物が挙げられる。また、不飽和（ポリオレフィン系）直鎖状モノカルボン酸も有用である。これらの非制限的例として、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸およびベヘノール酸およびそれらの混合物が挙げられる。有用な分岐酸として、例えば、ジアセチル酒石酸が挙げられる。長鎖カルボン酸エステルの非制限的例として、モノステアリン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル；モノステアリン酸グリセリルおよびモノパルミチン酸グリセリルの混合物（Ｍｙｖａｐｌｅｘ６００、Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）；モノリノール酸グリセリル；モノオレイン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリルおよびモノリノール酸グリセリルの混合物（Ｍｙｖｅｒｏｌ １８−９２、Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）；モノリノレン酸グリセル；モノガドレン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｇａｄｏｌｅａｔｅ）；モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノリノレン酸グリセルおよびモノガドレン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｇａｄｏｌｅａｔｅ）の混合物（Ｍｙｖｅｒｏｌ１８−９９、Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）；蒸留アセチル化モノグリセリドのようなアセチル化グリセリド（Ｍｙｖａｃｅｔ５−０７、７−０７および９−４５、Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）；プロピレングリコールモノエステル、蒸留モノグリセリド、ステアロイル乳酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素の混合物（ＭＹＶＡＴＥＸ ＴＬ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）；プロピレングリコールモノエステル、蒸留モノグリセリド、ステアロイル乳酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素の混合物（ＭＹＶＡＴＥＸ ＴＬ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ｄ−αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥＴＰＧＳ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）；Ａｔｍｕｌ（Ｈｕｍｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｗｉｔｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のようなモノ−およびジグリセリドエステルの混合物；カルシウムステアロイルラクチレート；エトキシ化モノ−およびジ−グリセリド；乳酸化モノ−およびジ−グリセリド；グリセロールおよびプロピレングリコールのラクチレートカルボン酸エステル；長鎖カルボン酸の乳酸エステル；長鎖カルボン酸のポリグリセロールエステル、長鎖カルボン酸のプロピレングリコールモノ−およびジ−エステル；ステアロイル乳酸ナトリウム；モノステアリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；長鎖カルボン酸の他のソルビタンエステル；サクシニル化モノグリセリド；クエン酸ステアリルモノグリセリル；ヘプタン酸ステアリル；蝋のセチルエステル；オクタン酸セテアリール；Ｃ１０〜Ｃ３０コレステロール／ラボステロール（ｌａｖｏｓｔｅｒｏｌ）エステル；スクロース長鎖カルボン酸エステル；ならびにそれらの混合物が挙げられる。制御型放出マトリックスのための賦形剤材料として有用なアルコールとして、上記で例示したカルボン酸のヒドロキシル形態およびまた、セテアリールアルコールを挙げることができる。
さらに、蝋は、単独で、または本発明の制御型放出マトリックス実施態様の賦形剤材料として上記で列挙した材料との組み合わせで有用であり得る。これらの非制限的例として、白蝋、パラフィン、微結晶蝋、カルナウバ蝋、およびそれらの混合物が挙げられる。
親油剤は、制御型放出マトリックス剤形の約５重量％〜約９０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、親油剤は、制御型放出マトリックス剤形の、所定の実施態様では約１０％〜約８５％、および他の実施態様では約３０重量％〜約６０重量％の量で存在する。
制御型放出マトリックス剤形の所定の実施態様において使用することができる親水性ポリマーの非制限的例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）または他のセルロースエーテル類、ポリオキシエチレン、アルギン酸、ポリアクリル酸のようなアクリル酸誘導体、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、ＲＳ、Ｒ、Ｓ、ＮＥおよびＥのようなポリメタクリレートポリマー、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、ヒドロキシエチル（ｈｙｄｒｏｙｅｔｈｙｌ）メタクリル酸（ＨＥＭＡ）ポリマー、ヒドロキシメチルメタクリル酸（ＨＭＭＡ）ポリマー、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物が挙げられる。
親水性ポリマーは、制御型放出マトリックス剤形の約１０％〜約９０重量％の量で存在することができる（その間のすべての値および範囲を含む）。例えば、所定の実施態様では、親水性ポリマーは、約２０％〜約７５％の量で存在し、他の実施態様では、制御型放出マトリックス剤形の約３０％〜約６０重量％である。
少なくとも１つの実施態様では、制御型放出マトリックス剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでなる。使用できるヒドロキシプロピルメチルセルロースの非制限的例として、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ（ＵＳＰタイプ２９１０）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｆ（ＵＳＰタイプ２９０６）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｊ（ＵＳＰタイプ１８２８）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ（ＵＳＰタイプ２２０１）、およびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）３１０Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈ．，ＵＳＡ）の製品が挙げられる。これらの製品における平均的メトキシル置換度は、（置換に利用可能なセルロースポリマーの各単位の３つの位置の）約１．３〜約１．９の範囲（その間のすべての値および範囲を含む）であり得る一方、モルの用語で表される単位あたりの平均的ヒドロキシプロピル置換度は約０．１３〜約０．８２の範囲（その間のすべての値および範囲を含む）であり得る。剤形は、異なる粘度を有する異なるＨＰＭＣ等級を含んでなることができる。ＨＰＭＣポリマーのサイズは、分子量としてではなく、その代わりに、水中約２重量％溶液としてのその粘度で表現される。異なるＨＰＭＣ等級を組み合わせて、所望される粘度特徴を達成することができる。例えば、少なくとも１つの薬学的に許容可能なポリマーは、例えば、（約３ｃｐｓの粘度を有する）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ３ＬＶおよび（約１００，０００ｃｐｓの粘度を有する）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００ＭＣＲのような２つのＨＰＭＣポリマーを含んでなることができる。さらに、ポリマーは、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＬＦおよびＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＥＦのような２つのヒドロキシプロピルセルロースを含んでなることができる。さらに、少なくとも１つのポリマーは、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）およびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）の混合物を含んでなることができる。
少なくとも１つの実施態様では、制御型放出マトリックス剤形は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含んでなる。ＰＥＯは、非置換エチレンオキシドの線状ポリマーである。所定の実施態様では、約１００，０００ダルトンおよびそれより高い粘度−平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）ポリマーが使用される。市販されているポリ（エチレンオキシド）の非制限的例として：ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＮＦ、ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ等級、分子量５百万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ３０１等級、分子量４百万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）等級ＷＳＲ３０３、分子量７百万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ Ｎ−６０Ｋ等級、分子量２百万；およびそれらの混合物が挙げられる。これらの特定のポリマーは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ミシガン州、米国の製品である。ポリエチレンオキシドの他の例も存在し、同様に使用することができる。ＰＥＯについて要求される分子量は、市販されている異なる分子量のＰＥＯを混合することによって得ることができる。
制御型放出マトリックス剤形の少なくとも１つの実施態様では、ＰＥＯおよびＨＰＭＣは、同じ制御型放出マトリックス内で組み合わされる。所定の実施態様では、ポリ（エチレンオキシド）は約２，０００，０００〜約１０，０００，０００Ｄａの範囲（その間のすべての値および範囲を含む）の分子量を有する。例えば、少なくとも１つの実施態様では、ポリエチレンオキシドは約４，０００，０００〜約７，０００，０００Ｄａの範囲の分子量を有する。所定の実施態様では、ＨＰＭＣポリマーは約４，０００センチポアズ〜約２００，０００センチポアズの範囲内の粘度を有する。例えば、ＨＰＭＣポリマーは、少なくとも１つの実施態様では約５０，０００センチポアズ〜約２００，０００センチポアズ、および他の実施態様では約８０，０００センチポアズ〜約１２０，０００センチポアズの粘度を有する。制御型放出マトリックス内でのＰＥＯおよびＨＰＭＣの相対量は本発明の範囲内で変動し得る。少なくとも１つの実施態様では、ＰＥＯ：ＨＰＭＣ重量比は約１：３〜約３：１（その間のすべての値および範囲を含む）である。例えば、所定の実施態様では、ＰＥＯ：ＨＰＭＣ重量比は約１：２〜約２：１である。マトリックス全体に対するポリマーの全量に関しては、これは同様に変動し、所望の薬物装填に依存し得る。少なくとも１つの実施態様では、マトリックス内のポリマーの全量は、マトリックス剤形の約１５重量％〜約９０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）となり得る。例えば、所定の実施態様では、マトリックスにおけるポリマーの全量は約２０％〜約７５％、他の実施態様では、約３０％〜約６０％、およびなお他の実施態様では、マトリックス剤形の約１０％〜約２０重量％である。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、制御型放出マトリックス剤形は、エチルセルロースのような疎水性ポリマーを含んでなる。エチルセルロースの粘度は、薬物放出の速度に影響を及ぼすために選択することができる。所定の実施態様では、エチルセルロースは、（８０：２０のトルエン：エタノール溶媒を用い、ウベローデ粘度計で、２５℃で、５％溶液として測定される場合）約７〜約１００ｃＰの粘度（その間のすべての値および範囲を含む）を有する。所定の実施態様では、疎水性ポリマーは、マトリックス剤形の約１０重量％〜約９０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）となり得る。例えば、少なくとも１つの実施態様では、疎水性ポリマーは、約２０％〜約７５％、および他の実施態様では、マトリックス剤形の約３０％〜約６０重量％に寄与する。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、制御型放出マトリックス剤形は、少なくとも１つのバインダーを含んでなる。所定の実施態様では、バインダーは水不溶性である。バインダーの例として、硬化植物油、ヒマシ油、パラフィン、高級脂肪族アルコール、高級脂肪属酸、長鎖脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス様材料、例えば、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する疎水性および親水性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。水溶性ポリマーバインダーの非制限的例として、加工澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のような）セルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物が挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、バインダーは、マトリックス剤形の約０．１％〜約２０重量％で存在することができる（その間のすべての値および範囲を含む）。例えば、所定の実施態様では、バインダーは、約０．５％〜約１５％の量で存在し、および他の実施態様では、マトリックス剤形の約２％〜約１０重量％である。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、制御型放出マトリックス剤形は、少なくとも１つの潤滑剤を含んでなる。潤滑剤の非制限的例として、ステアリン酸、硬化植物油（例えば、硬化綿実油（ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標））、硬化ダイズ油（ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）ＨＭ）ならびに硬化ダイズ油およびカスター蝋（ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）Ｋ））、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール（ＭＷ１４５０、適切には４０００、およびそれ以上）、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー（例えば、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイダルシリカ、ならびにそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、圧縮されたコーティングされていないマトリックスの約０〜約４重量％の量で存在することができる（その間のすべての値および範囲を含む。例えば、所定の実施態様では、潤滑剤は、圧縮された、コーティングされていないマトリックスの約０〜約２．５重量％の量で存在する。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、制御型放出マトリックス剤形は、可塑剤を含んでなる。可塑剤の非制限的例として、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、クエン酸エステル、例えば、クエン酸トリエチルＮＦ ＸＶＩ、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、およびそれらの混合物が挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、可塑剤は、マトリックス剤形中制御型放出ポリマーの約１％〜約７０重量％で存在することができる（その間のすべての値および範囲を含む。例えば、所定の実施態様では、可塑剤は、約５％〜約５０％の量で存在し、および他の実施態様では、マトリックス剤形中制御型放出ポリマーの約１０％〜約４０重量％である。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、制御型放出マトリックス剤形は、少なくとも１つの希釈剤を含んでなり、その非制限的例として、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトースもしくはスクロースまたは他の二糖類、セルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、乾燥澱粉、グルコースまたは他の単糖類、デキストリンあるいは他の多糖、ソルビトール、イノシトール、スクラルファート、カルシウムヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムおよびそれらの混合物のような脂肪酸塩が挙げられる。所定の実施態様では、希釈剤および活性物質の組み合わせが約６０％まで、および他の実施態様では、組成物の約５０重量％まで含んでなるような量で、希釈剤を添加することができる。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、制御型放出マトリックス剤形は、可溶化剤を含んでなる。可溶化剤は、ブプロピオン塩の即時的な溶解度（ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）を増加するように作用し得る。可溶化剤は、親水性界面活性剤もしくは親油性界面活性剤またはそれらの混合物から選択することができる。界面活性剤は、アニオン、非イオン、カチオン、および両イオン性界面活性剤であり得る。親水性非イオン性界面活性剤は：ポリオールとトリグリセリド類、植物油、および硬化植物油の群の少なくとも１つのメンバー、例えば、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、または糖、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルならびに親水性エステル交換生成物からなるがこれらに限定されない群から選択することができる。イオン性界面活性剤は：アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水添レシチン；リゾレシチンおよび水添リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；乳酸アシル；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物からなるがこれらに限定されない群から選択することができる。親油性界面活性剤は：脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールとグリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールの群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物；脂溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ＰＥＧソルビタン脂肪酸エステル、ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリン化脂肪酸、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル；ならびにそれらの混合物からなるが、それらに限定されない群から選択することができる。少なくとも１つの実施態様では、可溶化剤は：ＰＥＧ−２０−グリセリルステアレート（ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）Ａｂｉｔｅｃ製）、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＲＨ４０（登録商標）、ＢＡＳＦ製）、ＰＥＧ６コーン油（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、ラウリルマクロゴール（ｌａｕｒｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ）−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）ステアロイルマクロゴールグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ５０／１３（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、ポリグリセリル−１０モノジオレート（ＣＡＰＲＯＬ（登録商標）ＰＥＧ８６０、Ａｂｉｔｅｃ製）、プロピレングリコールオレエート（ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）、ＢＡＳＦ製）、プロピレングリコールジオクタノエート（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）、Ａｂｉｔｅｃ製）、プロピレングリコールカプリレート／カプレート（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、モノオレイン酸グリセリル（ＰＥＣＥＯＬ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｒｏｓｓｅ製）、グリセロールモノリノレエート（ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｒｏｓｓｅ製）、グリセロールモノステアレート（ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）、Ａｂｉｔｅｃ製）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０（登録商標）、ＩＣＩ製）、ＰＥＧ−４ラウリルエーテル（ＢＲＩＪ３０（登録商標）、ＩＣＩ製）、スクロースジステアレート（ＳＵＣＲＯＥＳＴＥＲ７（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、スクロースモノパルミテート（ＳＵＣＲＯＥＳＴＥＲ１５（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）シリーズＢＡＳＦ）、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、（ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）、ＢＡＳＦ製）、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、アルギン酸プロピレングリコール、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ベタイン、ポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標）、ＤＯＷ製）、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、（ビタミンＥ ＴＰＧＳ（登録商標）、Ｅａｓｔｍａｎ製）、およびそれらの混合物から選択することができる。少なくとも１つの他の実施態様では、可溶化剤は、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０（登録商標）、ＢＡＳＦ製）、ラウリルマクロゴール（ｌａｕｒｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ）−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）ステアロイルマクロゴールグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ５０／１３（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０（登録商標）、ＩＣＩ製）、ＰＥＧ−４ラウリルエーテル（ＢＲＩＪ３０（登録商標）、ＩＣＩ製）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）シリーズＢＡＳＦ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標）、ＤＯＷ製）、およびそれらの混合物から選択することができる。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、制御型放出マトリックス剤形は、膨潤増強剤を含んでなる。膨潤増強剤は、錠剤のサイズの増加を生じる大きな程度で迅速に膨潤する賦形剤のカテゴリーのメンバーである。より低い濃度では、これらの賦形剤は、超崩壊剤として使用することができるが；しかし、５％ｗ／ｗを超える濃度では、これらの薬剤は膨潤増強剤として機能し、マトリックス剤形のサイズを増加するのに役立ち得る。本発明のマトリックス剤形の所定の実施態様に従えば、膨潤増強剤の例として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、セルロース線維、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型ポリアクリル酸、架橋型Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂、アルギン酸塩、コロイド性ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トウモロコシ澱粉顆粒、イネ澱粉顆粒、ポテト澱粉顆粒、予備糊化澱粉、カルボキシメチル澱粉ナトリウムおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。マトリックス剤形の少なくとも１つの実施態様では、膨潤増強剤は、架橋型ポリビニルピロリドンである。膨潤増強剤の含有量は、マトリックス剤形の約５％〜約９０重量％であり得る。例えば、所定の実施態様では、膨潤増強剤は、約１０％〜約７０％の量で存在し、および他の実施態様では、マトリックス剤形の約１５％〜約５０重量％である。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、制御型放出マトリックス剤形は、製剤のコアに水を透過させるための添加剤を含んでなる（以後、「親水性基剤」と称する）。所定の実施態様では、１ｇの親水性基剤を溶解するのに必要な水の量は、約５ｍｌ以下であり、および他の実施態様では、約２０℃±５℃の温度で約４ｍｌ以下である。親水性基剤の水に対する溶解度が高いほど、基剤は水を製剤のコアへ配分するのに有効である。親水性基剤として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００およびＰＥＧ２００００、Ｎｉｐｐｏｎ Ｏｉｌｓ ａｎｄ Ｆａｔｓ Ｃｏ．製）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；（例えば、ＢＡＳＦのＰＶＰ Ｋ３０）のような親水性ポリマー、Ｄ−ソルビトール、キシリトールなどのような糖アルコール、スクロース、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン（例えば、デキストラン４０）、グルコースなどのような糖、ポリオキシエチレン−硬化ヒマシ油（ＨＣＯ；例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０、ＢＡＳＦ製、ＨＣＯ−４０およびＨＣＯ−６０、Ｎｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．製）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、Ａｓａｈｉ Ｄｅｎｋａ Ｋｏｇｙｏ Ｋ．Ｋ．製）、ポリオキシエチレン−ソルビタン高分子脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ；例えば、ＴＷＥＥＮ８０、Ｋａｎｔｏ Ｋａｇａｋｕ Ｋ．Ｋ．製）などのような界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化マグネシウムなどのような塩；クエン酸、酒石酸などのような有機酸；グリシン、β−アラニン、リジン塩酸塩などのようなアミノ酸；ならびにメグルミンのようなアミノが挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、親水性基剤は、ＰＥＧ６０００、ＰＶＰ、Ｄ−ソルビトール、またはそれらの混合物である。
本発明の少なくとも別の実施態様では、制御型放出マトリックス剤形は、少なくとも１つの崩壊剤を含んでなる。マトリックス剤形における使用のための崩壊剤の非制限的例として、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋型ＰＶＰ、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、澱粉、予備糊化澱粉などが挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、崩壊剤は、架橋型ポリビニルピロリドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ）、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、澱粉またはナトリウム澱粉グリコレート（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））のような澱粉誘導体、澱粉との組み合わせ（例えば、ＰＲＩＭＯＪＥＬ（商標））、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＩＲＰ８８のような膨潤可能なイオン交換樹脂、ホルムアルデヒド−カゼイン（例えば、ＥＳＭＡ ＳＰＲＥＮＧ（商標））、およびそれらの混合物から選択される。少なくとも１つの実施態様では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。崩壊剤は、所定の実施態様ではマトリックスの全量の約０％〜約２０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。
本発明の制御型放出マトリックスは、造粒補助剤または薬剤、着色剤、風味付け剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）、ｐＨ調整剤、付着防止剤、滑剤および医薬組成物において適宜使用される同様の賦形剤のような１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含有することができる。
マトリックスに処方される水膨潤性ポリマーを含んでなる本発明の少なくとも１つの実施態様では、マトリックスからのブプロピオン臭化水素酸塩の放出動態は、移動するゴム状／ガラス状前線でのポリマー膨潤の速度および膨潤したポリマー／溶解媒体前線でのポリマー腐食の速度の相対的大きさに依存する。マトリックスからのブプロピオン臭化水素酸塩の放出のための放出動態は、以下の式によって近似することができる：
Ｍｔ／ＭＴ＝ｋｔｎ
［式中、ｔは時間であり、
Ｍｔは、時間ｔで放出されている製薬剤の量であり、
ＭＴは、マトリックスに含有される製薬剤の全量であり、
ｋは定数であり、
ｎは、放出動態の指数である］
この式は、ｎがほぼ一定に保持する限り、有効である。ｎが１に等しい場合、マトリックスからの製薬剤の放出は、ゼロ次動態を有する。次いで、放出される製薬剤の量は、時間に正比例する。
賦形剤のために選択されるポリマーの膨潤プロセスが、（膨潤したポリマーの腐食と比較して）薬物放出を制御する主なプロセスである場合、非ゼロ次放出動態が生じ得る。一般的に、これらの放出動態は、ｎの値を０．５に接近させるように指令し、Ｆｉｃｋｉａｎ型放出動態の平方根をもたらす。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、ポリマーは、ゼロ次動態を達成するための製剤への封入のために選択される。マトリックスの放出動態はまた、製薬剤自体によって指令され得る。高度に可溶である薬物（例えばブプロピオン）は、低い溶解度を有する薬物よりも早く放出される傾向があり得る。薬物が高い溶解度を有する場合、ポリマー膨潤および腐食は、ゼロ次放出動態を維持するために迅速に生じる。膨潤および腐食があまりに遅く生じる場合、（ポリマーが腐食する前に、薬物が膨潤したポリマーから拡散するため）ポリマーの膨潤プロセスは、薬物放出を制御する主なプロセスである。この状況では、非ゼロ次放出動態が生じ得る。結果として、高度に可溶な製薬剤の投与は、相対的に迅速な膨潤性および腐食性賦形剤を必要とする。そのような材料を使用して、２４時間持続するマトリックスを生成することは、大きなマトリックスを必要とし得る。この困難を克服するために、貫通した穴を伴うドーナツ型マトリックスを、それほど迅速ではない膨潤性および腐食性ポリマーと共に使用することができる。そのようなマトリックスでは、マトリックスが腐食すると、マトリックスの表面積が増加する。これは、ポリマーをより露出し、マトリックスはサイズを縮小するため、さらなるポリマーの膨潤および腐食を生じる。マトリックスのこのタイプはまた、極めて高い可溶性の製薬剤と共に使用して、ゼロ次放出動態を維持することができる。
本発明の少なくとも１つの他の実施態様では、ゼロ次薬物放出動態は、腐食に晒されるマトリックス剤形の表面積を制御することによって、達成することができる。水をポリマーマトリックス組成物に拡散させる場合、放出速度が時間単位あたり一定表面積の腐食によって管理または制御される場合にゼロ次放出が得られる。ポリマーマトリックス組成物の腐食が有力な放出機構であることを確実にするためには、ポリマーマトリックス組成物への水の拡散速度がポリマーマトリックス組成物の水性媒体への溶解速度に実質的に対応することを確実にする特性を有するポリマーマトリックス組成物を提供することが役立つ。従って、ポリマーマトリックス組成物における構成分の性質および量を調整することによって、ゼロ次放出機構を達成することができる。用いられる組成物は、少なくとも１つの表面が水性媒体に露出され、この表面が腐食中に実質的に一定なまたは制御された表面積を有するような様式で、コーティングされる。本明細書において、制御された表面積は、単位剤形システムのコートの形状から典型的に推定される有力な表面積に関する。初期放出時間を減少（または増加）させるために、それは、単一の一様な円筒形状を有し得るか、または円筒形態は、１つもしくはそれ以上のテーパー端部を有し得る。従って、これらの実施態様は、以下を含んでなる医薬組成物の少なくとも１つ表面の腐食によって、ブプロピオン塩の水性媒体への放出を制御するための方法を提供する
（ｉ）（ａ）ポリマーまたはポリマーの混合物、（ｂ）ブプロピオン臭化水素酸塩、および場合により、（ｃ）１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなるマトリックス組成物、ならびに
（ｉｉ）前記マトリックスの１つの表面で露出している少なくとも１つの開放部を有するコーティングであって、コーティングは：（ａ）熱可塑性特性を有し、組成物を使用すべき水性媒体において実質的に不溶性である第１のセルロース誘導体、および（ｂ）水において可溶性または分散性である第２のセルロース誘導体のうちの少なくとも１つ、（ｃ）場合により、可塑剤、および（ｄ）充填剤を含んでなり、該方法は、インビトロ溶解試験に供される場合、医薬組成物からのブプロピオン臭化水素酸塩の例えば、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約７５％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗもしくは少なくとも約９７％〜約９８％ｗ／ｗのような少なくと約６０％ｗ／ｗのゼロ次放出が得られるように、水性媒体のマトリックス組成物への分散速度が、マトリックス組成物の溶解速度の例えば、１００％±２５％、１００％±２０％、１００％±１５％もしくは１００％±１０％、または１００％のような１００％±３０％に対応するような様式で、マトリックス組成物を構成する成分の濃度および／または性質を調製することを含んでなる。
本発明の少なくとも１つの他の実施態様では、ゼロ次薬物放出は：（ａ）ブプロピオン臭化水素酸塩を含んでなり、規定された幾何学的形状を有するデポジット−コア、（ｂ）前記デポジット−コアに適用される支持プラットホームの使用を介して近似され、前記デポジット−コア（ブプロピオン臭化水素酸塩と混合される）は、水または水性液体との接触で高い程度の膨潤性を有するポリマー材料、ゲル化可能なポリマー材料を含有することを特徴とし、前記ポリマー材料は、膨潤化およびゲル化の両方の特性を有する単一のポリマー材料、ならびにその圧縮およびその水の取り込みのための適切な特徴を混合物に提供することが可能な他の補助剤によって置き換え可能であり、前記支持プラットホームは、水性液体に不溶なポリマー材料を含んでなり、前記デポジット−コアを部分的にコーティングする。
マトリックス剤形の所定の実施態様に従うシステムのこれらならびにさらなる特徴および便益性については、非制限的例によって以後に記載の本発明の実施態様の説明からさらに明らかであろう。デポジット−コアは、一般的に、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する混合物を、約１０００〜約４０００ｋｇ／ｃｍ２の間の圧力（その間のすべての値および範囲を含む）まで圧縮し、それにより規定された幾何学的形状をとることによって得られ得る。高い程度の膨潤性を有するポリマー材料は、一般的に架橋型不溶性ポリマーであり得るが、ゲル化可能なポリマー材料は可溶性であり、水の取り込みが制御され得る。
コーティングプラットホームは、水に不溶性、および場合により、生分解性生物学的液体に不溶性であるポリマー材料を含んでなり、少なくとも、デポジット−コアに含有されるブプロピオン臭化水素酸塩の完全な移送まで、その不透過性特徴を維持することが可能である。それは、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出を適切に指令し、定量的に調節するように選択される外部デポジット−コア表面の部分に適用される。この点に関して、支持プラットホームは水に対して不透過性であるため、所定の実施態様におけるデポジット−コアのポリマー材料は、プラットホームでコーティングされないデポジットの該部分においてのみ、膨潤することができる。
支持プラットホームは、予め選択されたポリマー材料をデポジット−コアに圧縮すること、通常の有機溶媒における前記ポリマー材料の溶液にデポジット−コアを浸漬させること、または前記溶液を噴霧することによって得ることができる。支持プラットホームを調製するために使用可能なポリマー材料は、アクリレート、セルロースならびにエチルセルロース、セルロースアセテート−プロピオネート、ポリエチレンおよびメタクリレートのような誘導体ならびにアクリル酸のコポリマー、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物などを含んでなるクラスから選択することができる。このプラットホームは、約２ｍｍ（圧縮によって適用される場合）〜約１０ミクロン（噴霧または浸漬によって適用される場合）の間の厚さ（その間のすべての値および範囲を含む）を有することが可能であり、システムの全表面の約１０％〜約９０％（その間のすべての値および範囲を含む）を含む。
ブプロピオン臭化水素酸塩の放出を制御する因子は、水性液体との接触においてデポジット−コアに含有される膨潤性ポリマー材料によって展開される膨潤力の強度および時間である。この点に関して、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出を活性化する、実行するおよび調節するためのエネルギーは、これが水または生物学的液体と接触する場合にデポジット−コアにおいて展開される膨潤力によって決定することができる。前記力は、デポジットを処方するのに使用されるポリマー材料のタイプおよび量に関連して変動し得る強度および時間を有し、それは、膨潤性ポリマーを主に含有するデポジットの場合に生じる最大値〜ゲル化可能なポリマーを主に含有するデポジットの場合に生じる最小値の限界値の間にある。前記膨潤性ポリマーは、約５重量％〜約８０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し、前記ゲル化可能なポリマーは、デポジット−コアを形成する混合物に関して、約１０重量％〜約９０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。
さらなる制御因子は、デポジットの膨潤を制限し、それからの材料の放射を指令する支持プラットホームの幾何学である。これらの実施態様の範囲内において、それらの作用が膨潤力に基づき、使用する支持プラットホームのタイプが相互に異なるブプロピオン臭化水素酸塩の制御型放出のための多くのシステムを思い至ることが可能である。
ブプロピオン臭化水素酸塩のゼロ次放出を達成するために設計された本発明の少なくとも１つの他の実施態様では、制御型放出マトリックスからの薬物放出の動態は、異なる膨潤特徴を伴う異なるポリマーの組み合わせによって管理される。より具体的には、ブプロピオン臭化水素酸塩は、ガムのようなより低い膨潤性のポリマーと共にはじめに造粒されるか、または該より低い膨潤性のポリマーにおいてカプセル化されて、顆粒を形成する。この顆粒は、より高い膨潤性、腐食性ポリマーのマトリックスにおいて配置される。より高い膨潤性腐食性ポリマーは、比較的低い膨潤性ポリマーの拡散速度係数より大きな拡散速度係数を有する。薬物放出の全時間について平均すると、より高い膨潤性ポリマーの拡散速度は、より低い膨潤性ポリマーの拡散速度より大きい。第１および第２のポリマーの間の拡散の速度におけるこのような一般的差異こそが、薬物放出の速度を制御し、薬物放出の時間にわたってシステムをゼロ次薬物送達に接近させる。少なくとも１つの実施態様では、ペクチンおよびＨＰＭＣは、約２：７〜約４：５の間（その間のすべての値および範囲を含む）の比のより高い膨潤性ポリマーとして存在し、ゼラチンはより低い膨潤性ポリマーとして存在する。
本発明の少なくとも１つの他の実施態様では、対抗する湿潤特性を有する有効量の少なくとも２つのポリマーを含む均質なマトリックス内に組み入れられるブプロピオン臭化水素酸塩を含んでなる制御型放出マトリックス組成物が提供され、ここで、疎水性に対してより強い傾向を実証する少なくとも１つのポリマーが選択され、親水性に対してより強い傾向を実証する他のポリマーが選択される。少なくとも１つの実施態様では、疎水性に対してより強い傾向を実証するポリマーはエチルセルロース（ＥＣ）であるが、親水性に対してより強い傾向を実証するポリマーはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。本発明の組成物およびデバイスは、マトリックスとして提供され得、場合により、経口的に摂取される医薬品に関連するバーストおよび／または食物影響を防止し、胃腸「ステルス」特徴を付与するコーティング材料に格納され得る。少なくとも１つの実施態様によると、ブプロピオン臭化水素酸塩の制御型放出のためのデバイスを調製するための方法であって、ブプロピオン臭化水素酸塩を約５重量％〜約２５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）の親水性ポリマーおよび約１重量％〜約２５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）の疎水性ポリマーと混和するステップと、適切な薬学的賦形剤、表面活性剤および潤滑剤を添加するステップと、混合物をイソプロピルアルコールなどの溶媒で造粒するステップと、粒状混合物を乾燥するステップと、乾燥混合物を粉砕するステップと、約５重量％〜約７０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）のエチルセルロースを添加するステップと、潤滑剤および場合により流動促進剤を添加するステップと、顆粒を圧縮しマトリックスに得るステップと、を含む、方法が存在する。マトリックスは、場合により、胃腸格納部または薬学的に許容可能なフィルムコートに格納される。
本発明の別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩は、単に親水性のものよりかなり水膨潤性であり、その膨潤速度より実質的に遅い腐食速度を有し、主に拡散によってブプロピオン臭化水素酸塩を放出するポリマーマトリックスに分散される膨潤性マトリックス剤形が提供される。膨潤性マトリックスからのブプロピオン臭化水素酸塩の拡散の速度は、薬物粒度を増加することによって、マトリックスにおいて使用されるポリマーの選択によって、および／またはポリマーの分子量の選択によって、遅くすることができる。膨潤性マトリックスは、摂取時に膨潤する相対的に高い分子量のポリマーからなる。少なくとも１つの実施態様では、膨潤性マトリックスは、摂取時にその非膨潤容積の少なくとも２倍であり、供給態様中の胃内滞留を促進するサイズにまで膨潤する。膨潤時に、膨潤性マトリックスはまた、長時間にわたって、ガラス状ポリマーを粘稠度においてゴム状であるポリマーに、または結晶性ポリマーをゴム状のものに変換することができる。次いで、貫通した液体は、溶液拡散のプロセス、即ち、貫通した溶液におけるブプロピオン臭化水素酸塩の溶解および膨潤性マトリックスからの溶解したブプロピオン臭化水素酸塩の拡散によって、漸進的かつ長期の様式でブプロピオン臭化水素酸塩の放出を生じる。膨潤性マトリックス自体は投与前は固体であり、一旦、投与されると、供給態様中に溶液拡散プロセスによってブプロピオン臭化水素酸塩の大部分を放出させるのに十分な時間、胃液において溶解されない（即ち、胃液によって腐食されない）まま保持される。従って、膨潤性マトリックスからのブプロピオン臭化水素酸塩の放出における速度制限因子は、膨潤性マトリックスの腐食、溶解または化学的分解ではなく、むしろ膨潤性マトリックスからのブプロピオン臭化水素酸塩の制御型拡散である。
従って、ポリマーマトリックスの膨潤は、少なくとも次の目的：（ｉ）マトリックスを十分に拡大して、供給態様中の胃における滞留を生じさせること；（ｉｉ）結腸分解、不活化、またはバイオアベイラビリティの消失を伴わずに、薬物がその十分な効果を有するように、薬物の放出を胃および小腸に局在化すること；（ｉｉｉ）薬物の拡散の速度を、薬物の胃への多時間制御型送達を提供するのに十分に長く遅延させることを達成することができる。
膨潤性マトリックス内のブプロピオン臭化水素酸塩は、マトリックスの約０．１重量％〜約９９重量％の有効量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、ブプロピオン臭化水素酸塩は、所定の実施態様では膨潤性マトリックスの約０．１重量％〜約９０重量％、他の実施態様では約５重量％〜約９０重量％、さらに他の実施態様では約１０重量％〜約８０重量％、およびさらに他の実施態様では約２５重量％〜約８０重量％の量で膨潤性マトリックス内に存在する。
本発明のこれらの実施態様に従って膨潤性マトリックスを形成する水膨潤性ポリマーは、非毒性であり、吸水膨潤時に寸法的に制限されない様式で膨潤し、改変されたブプロピオン臭化水素酸塩の放出を提供する任意のポリマーであり得る。膨潤性マトリックスにおける使用に適切なポリマーの非制限的例として、セルロースポリマーおよびそれらの誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および結晶セルロース、多糖およびそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、澱粉および澱粉系ポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（ポリエチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、および架橋型ポリアクリル酸およびそれらの誘導体、ならびにそれらの混合物が挙げられる。さらなる例として、ブロックコポリマーおよびグラフト化ポリマーを含む上記で列挙したポリマーのコポリマーが挙げられる。コポリマーの具体例として、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーであるＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）およびＴＥＣＴＯＮＩＣ（登録商標）が挙げられる。
本発明の膨潤性マトリックス実施態様に関するこのセクション内で使用する用語「セルロース」および「セルロース系ポリマー」は、無水グルコースの線状ポリマーを示し得る。セルロース系ポリマーの非制限的例として、推定可能な遅延様式で胃腸（ＧＩ）管において究極的に溶解するアルキル置換セルロース性ポリマーが挙げられる。所定の実施態様では、アルキル置換セルロース誘導体は、１〜３個の炭素原子のアルキル基でそれぞれ置換されたものである。非制限的例として、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。それらの粘度について、アルキル置換セルロースの１つのクラスとして、２０℃における２％水溶液としての粘度が約１００〜約１１０，０００センチポアズの範囲内にあるものが挙げられる。もう１つのクラスとして、２０℃における１％水溶液としての粘度が約１，０００〜約４，０００センチポアズの範囲内にあるものが挙げられる。所定の実施態様では、アルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。少なくとも１つの実施態様では、ヒドロキシエチルセルロースは、ＮＡＴＲＡＳＯＬ（登録商標）２５０ＨＸ ＮＦである。
膨潤性マトリックスの所定の実施態様において使用することができるポリアルキレンオキシドとして、アルキル置換セルロースポリマーについて上記の特性を有するものが挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、ポリアルキレンオキシドは、ポリ（エチレンオキシド）であり、該用語は、本明細書において、非置換エチレンオキシドの線状ポリマーを示すために使用される。少なくとも１つの実施態様では、ポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、約４，０００，０００およびそれより高い分子量を有する。例えば、ポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、所定の実施態様では約４，５００，０００〜約１０，０００，０００の範囲内の分子量（その間のすべての値および範囲を含む）を有し、また他の実施態様では約５，０００，０００〜約８，０００，０００の範囲内の分子量を有する。ポリ（エチレンオキシド）は、所定の実施態様では約１×１０５〜約１×１０７の範囲内、また他の実施態様では約９×１０５〜約８×１０６の範囲内の重量平均分子量を有するものである。ポリ（エチレンオキシド）は溶液中でその粘度によって特徴付けられることが多い。例えば、所定の実施態様では、ポリ（エチレンオキシド）は、２０℃での２％水溶液において約５０〜約２，０００，０００センチポアズの粘度範囲を有する。少なくとも１つの実施態様では、ポリ（エチレンオキシド）は、１種以上のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＮＦ、グレードＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、分子量５００万、およびグレードＷＳＲ３０３、分子量７００万である。それらの混合物は操作可能である。
多糖ガム（天然および改変された（半合成）ものの両方）は、本発明の膨潤性マトリックス実施態様において使用することができる。非制限的例として、デキストラン、キサンタンガム、ジェランガム、ウェランガム、ラムザンガム、およびそれらの混合物が挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、多糖ガムはキサンタンガムである。
本発明の膨潤性マトリックスにおいて使用することができる架橋型ポリアクリル酸として、その特性が、アルキル置換セルロースおよびポリアルキレンオキシドポリマーについて上記の特性と同じであるものが挙げられる。所定の実施態様では、架橋型ポリアクリル酸は、２５℃における１％水溶液について、約４，０００〜約４０，０００センチポアズの範囲の粘度を伴うものである。適切な架橋型ポリアクリル酸の非制限的例として、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＮＦ９７１Ｐ、９７４Ｐおよび９３４Ｐ等級が挙げられる。適切な架橋型ポリアクリル酸のさらなる例として、澱粉／アクリレート／アクリルアミドコポリマーであるＷＡＴＥＲ ＬＯＣＫ（登録商標）として公知のポリマーが挙げられる。
これらのポリマーの親水性および水膨潤性は、供給態様中に導入される場合、胃において保持され得るサイズを達成するために、水の浸入により、胃空洞におけるサイズにおいて、薬物含有膨潤性マトリックスを膨潤させることができる。これらの品質はまた、膨潤性マトリックスを滑り易くし、これは、蠕動に対する耐性を提供し、さらに、胃におけるそれらの保持を促進する。膨潤性マトリックスからの薬物の放出速度は、主に、吸水膨潤の速度および薬物が溶解し、膨潤したポリマーから拡散する速度に依存し、次いで、膨潤性マトリックスにおける薬物濃度に関連する。また、これらのポリマーは胃液中で極めて緩徐に溶解するため、膨潤性マトリックスは、少なくとも実質的な時間、例えば、多くの場合、少なくとも約９０％、好ましくは、約１００％の投与時間にわたってその物理的完全性を維持する。次いで、粒子は、緩徐に溶解または分解する。完全な溶解または分解は、意図される投与時間が終了して約２４時間もしくはそれ以上後まで、生じなくてもよいが、ほとんどの場合、完全な溶解または分解は、投与時間の約１０〜約２４時間後内に生じる。
薬物に対するポリマーの量は、所望される薬物放出速度ならびにポリマー、その分子量、および製剤において存在し得る賦形剤に依存して変動し得る。ポリマーの量は、典型的には、摂取（または胃液中への浸漬）の約１時間後、膨潤性マトリックス内の薬物の少なくとも約４０％を保持するのに十分となる。ポリマーの量は、摂取の約１時間後、所定の実施態様では薬物の少なくとも約５０％がマトリックス内に残存する程度であり、また、摂取の約１時間後、他の実施態様では薬物の少なくとも約６０％、およびさらに他の実施態様では少なくとも約８０％が膨潤性マトリックス内に残存する程度である。薬物は、所定の実施態様では摂取後の約１０時間以内、また他の実施態様では約８時間以内に膨潤性マトリックスから実質的にすべて放出されることになり、高分子マトリックスは薬物の全部が放出されるまで実質的に無傷で残存することになる。他の実施態様では、ポリマーの量は、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度となる。用語「実質的に無傷（ｉｎｔａｃｔ）な」は、ポリマー部分が、胃液中で可溶化されるかまたはフラグメントもしくは小粒子への破壊による劣化を伴わずにそのサイズおよび形状を実質的に保持するポリマーマトリックスを示すために、本明細書において使用される。
他の典型的な実施態様では、膨潤性マトリックスは、約２時間後、ブプロピオン臭化水素酸塩の約４０％以下、約４時間後、ブプロピオン臭化水素酸塩の約４０％〜約７５％、約８時間後、少なくとも約７５％、また約１６時間後、少なくとも約８５％を放出することになる。
膨潤性マトリックスの水膨潤性ポリマーは、個別にまたは組み合わせで使用することができる。所定の組み合わせは、しばしば、個別に使用する場合のそれらの成分よりも薬物のより制御された放出を提供する。例として、キサンタンガムと組み合わされたヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのようなガムと組み合わされたセルロース系ポリマーが挙げられる。もう１つの例は、キサンタンガムと組み合わされたポリ（エチレンオキシド）である。
本発明の所定の実施態様の便益性は、広範囲の薬物充填およびポリマーレベルについて、薬物対ポリマーの重量比は一般的に約０．０１：９９．９９〜約８０：２０の範囲（その間のすべての値および範囲を含む）によって得られ得る。例えば、薬物充填（薬物およびポリマーの合計に対する薬物の重量パーセントで表される）は、所定の実施態様では約１５％〜約８０％の範囲内（その間のすべての値および範囲を含む）、他の実施態様では約３０％〜約８０％の範囲内（その間のすべての値および範囲を含む）、さらに他の実施態様では約３０％〜約７０％の範囲内（その間のすべての値および範囲を含む）である。薬物充填は、少なくとも１つの実施態様では約０．０１％〜約８０％の範囲内（その間のすべての値および範囲を含む）、また少なくとも１つの他の実施態様では約１５％〜約８０％の範囲内（その間のすべての値および範囲を含む）である。少なくとも１つの実施態様では、膨潤性マトリックスにおけるブプロピオン臭化水素酸塩対ポリマーの重量比は約１５：８５〜約８０：２０（その間のすべての値および範囲を含む）である。
本発明の膨潤性マトリックスの製剤は、微小粒子、錠剤、またはカプセルに保持される微小粒子の形態をとることができる。少なくとも１つの実施態様では、製剤は、摂取のために包装された塊に統合された微小粒子を含んでなるが、包装された塊は、摂取後、個々の粒子に分離する。微小粒子をこの様式で統合するための従来の方法を使用することができる。例えば、微小粒子を、「硬」カプセルおよび「軟」カプセルとして当該分野において公知のゼラチンカプセル中に置くことができる。これらのカプセルの組成およびそれらに充填するための手順については、薬物製剤および製造における当業者に公知である。カプセル化材料は、カプセルが摂取された後、粒子が遊離され、迅速に胃に拡散されるように、高度に可溶性であるべきである。
本発明の膨潤性マトリックスの所定の実施態様では、製剤は、さらなる量のブプロピオン臭化水素酸塩または微小粒子もしくは錠剤の外部における迅速に溶解するコーティングとして適用される他の薬物を含有する。このコーティングは「負荷量」と称され、それは、製剤中の残りの薬物が、それが放出される前に通過しなければならない拡散プロセスをはじめに経験することなく、製剤の摂取時のレシピエントの血流への即時放出のために含まれる。「負荷量」は、薬物の血中濃度を迅速に上昇させるのに十分高くあり得るが、本発明に従わずに処方された即時放出剤形に特徴的な一過的過剰用量を生じるほど高くはない。
本発明の膨潤性マトリックスの少なくとも１つの実施態様では、剤形は、薬物含浸ポリマーの２もしくは３つのペレットを含有するサイズ０のゼラチンカプセルである。２ペレットカプセルについては、ペレットは円筒形状であり、直径６．６もしくは６．７ｍｍ（またはより一般的には直径約６．５ｍｍ〜約７ｍｍ（その間のすべての値および範囲を含む））および長さ約９．５ｍｍもしくは約１０．２５ｍｍ（またはより一般的には長さ約９ｍｍ〜約１２ｍｍ（その間のすべての値および範囲を含む））である。３ペレットカプセルについてもまた、ペレットは円筒形状であり、直径約６．６ｍｍ、および長さ約７ｍｍである。２つのペレットを伴うサイズ００のゼラチンカプセルについては、ペレットは円筒形であり、直径約７．５ｍｍ、および長さ約１１．２５ｍｍである。３つのペレットを伴うサイズ００のゼラチンカプセルについては、ペレットは円筒形であり、直径約７．５ｍｍ、および長さ約７．５ｍｍである。少なくとも１つの他の実施態様では、剤形は、長さ約１８〜約２２ｍｍ（その間のすべての値および範囲を含む）、幅約６．５〜約１０ｍｍ（その間のすべての値および範囲を含む）、および高さ約５〜約７．５ｍｍ（その間のすべての値および範囲を含む）の寸法の単一の長形錠剤である。少なくとも１つの他の実施態様では、剤形は、長さ約１８〜約２２ｍｍ（その間のすべての値および範囲を含む）、幅約６．５〜約７．８ｍｍ（その間のすべての値および範囲を含む）、および高さ約６．２〜約７．５ｍｍ（その間のすべての値および範囲を含む）の寸法の単一の長形錠剤である。少なくとも１つの実施態様では、寸法は、長さ約２０ｍｍ、幅約６．７ｍｍ、および高さ約６．４ｍｍである。これらは単に例であって、形状およびサイズはかなり変動し得る。
所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有するマトリックスは、本明細書に記載の方法のいずれか１つにしたがって作製され得る。
所定の実施形態の粒状薬物／ポリマー混合物または薬物含浸膨潤性ポリマーマトリックスは、薬物製剤の化学における当業者に直ちに明らかな多様な従来の混合、粉砕および構成技術によって調製することができる。そのような技術の例として：（１）Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｄｉｅ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，ＭｃＫｅｅｓｐｏｒｔ、ペンシルバニア州、米国から入手可能なもののような適切なパンチおよび鋳型を使用する直圧；パンチおよび鋳型は１５、１８もしくは２２加工位置のいずれかを伴うＥｌｉｚａｂｅｔｈ−Ｈａｔａ片面Ｈａｔａ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｓｓ機のような適切な回転式打錠プレスに装着され、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ−Ｈａｔａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｔｈ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ、Ｐａ．、ＵＳＡ）から入手可能である；（２）Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｍｉｌａｃｒｏｎ，Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（Ｂａｔａｖｉａ、Ｏｈｉｏ、ＵＳＡ）から入手可能なもののような圧縮ユニットに装着された適切な型を使用する注入または圧縮成形；（３）造粒、それに続く圧縮；ならびに（４）型または所要の長さに切断すべき押出し物へのペースト形態における押出し成形が挙げられる。
本発明の所定の実施態様の膨潤性マトリックスに関して、微小粒子が直圧によって作製される場合、潤滑剤の添加は有用であり得、所定の実施態様では粉体流動を促進し、圧力が軽減される場合の微小粒子キャッピング（粒子の一部の破壊）を防止するのに役立ち得る。適切な潤滑剤の非制限的例として、ステアリン酸マグネシウム（粉体混合物中、約０．２５重量％〜約３重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、また所定の実施態様では約１重量％未満の濃度）、ならびに硬化植物油（所定の実施態様では約１重量％〜約５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、例えば少なくとも１つの実施態様では約２重量％でのステアリン酸およびパルミチン酸の硬化および精錬されたトリグリセリド類）が挙げられる。さらなる賦形剤を添加し、粉体流動性が促進され、付着が低下され得る。
本発明の膨潤性マトリックスの所定の実施態様は、消化状態（また、食後または「供給」態様とも称される）にある被験体に投与する場合、有用性が認められ得る。食後態様は、胃内容物の胃内滞留または胃通過時間を決定する胃十二指腸運動活性のそれらの個別のパターンによって、空腹期（もしくは「断食」）態様との識別が可能である。
本発明の所定の実施態様の制御型放出マトリックスは、当該分野において既知の方法によって製造することができる。制御型放出マトリックスを製造する方法の例は、ブプロピオン塩、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、および場合により、バインダー、可塑剤、ならびに上記のような他の賦形剤を含有する混合物の溶融押出しである。制御型放出マトリックスを製造する方法の他の例として、湿式造粒、乾燥造粒（例えば、スラッギング、転圧）、直圧、溶融造粒、および転動造粒が挙げられる。
さらに、圧縮するかまたはカプセル中に置くことができる制御型放出粒子は、ブプロピオン臭化水素酸塩ならびに疎水性可融性成分および／または希釈剤、場合により、水溶性可融性材料あるいは粒状可溶性または不溶性有機もしくは無機材料を含む放出改変剤と組み合わせることによって、生成することができる。潜在的疎水性可融性成分の例として、天然もしくは合成の蝋またはオイル（例えば、硬化植物油、硬化ヒマシ油、微結晶蝋、蜜蝋、カルナウバ蝋およびモノステアリン酸グリセリル）のような疎水性材料が挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、疎水性可融性成分は、約３５℃〜約１４０℃（その間のすべての値および範囲を含む）の融点を有する。放出改変剤の例として、ポリエチレングリコールならびにリン酸二カルシウムおよびラクトースのような粒状材料が挙げられる。
所定の実施態様では、制御型放出マトリックスは、ブプロピオン臭化水素酸塩、疎水性可融性成分、および場合により、水溶性可融性材料あるいは粒状可溶性または不溶性有機もしくは無機材料を含む放出成分の混合物を、凝集物（ａｇｌｏｍｅｒａｔｅ）を生じる混合条件下で機械的に作用させること、凝集物を分解して、所望される放出特性を有する制御型放出シードを生成すること；ならびに場合により、さらなるキャリアまたは希釈剤を添加することおよび所望される放出特性を有する制御型放出シードが得られるまで混合工程を反復することによって、生成することができる。これらの粒子はまた、サイズ分別することができる（例えば、篩い分けによって、そして、カプセル内にカプセル化されるかまたはマトリックスに圧縮される）。
上述の方法において使用される疎水性可融性材料は、約１０％〜約９０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）の範囲である。そのような方法において有用なミキサーは公知であり、ステンレス鋼製内部を伴う従来の高速ミキサーを含む。例えば、混合物は、約４０℃もしくはそれ以上の層温度が実現するまで処理され得、混合物は所望される粒度を含んでなる付着性粒状テクスチャを達成する。
上述のように、混合物が凝集物を含有する場合、それらは、適切なサイズの篩い分け、スクリーニングまたはメッシュを使用してサイズ分別することができる所望されるサイズの粉体および粒子の混合物を生成するための従来の方法を使用して、分解することができる。この材料は、高速ミキサーに戻すことができ、疎水性可融性材料が軟化／融解し始めるまで、所望されるとおりにさらに処理され、場合によりさらなる疎水性材料を添加することができ、所望されるサイズを有する粒子が得られるまで混合が継続される。なおさらに、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する粒子は、当該分野において公知の融解プロセシングによって生成され、カプセルに合併されるか、またはマトリックスに圧縮され得る。
これらの粒子は、１つもしくはそれ以上の賦形剤、例えば、希釈剤、潤滑剤、結合剤、流動補助剤、崩壊剤（ｄｉｓｅｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、界面活性剤、水溶性材料、着色剤などと組み合わせることができる。
さらに、制御型放出マトリックスは、場合により、周知のコーティング方法を使用して、１つもしくはそれ以上の機能性または非機能性コーティングでコーティングすることができる。コーティングの例として、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出および／または他の薬物をさらに制御することができる本明細書に記載のＸＬ制御放出性コートおよびＥＡマトリックスコーティングを挙げることができる。
少なくとも１つの実施態様では、制御型放出マトリックスを、少なくとも１つの味マスキング性コーティングでそれぞれコーティングすることができる。味マスキング性コーティングは、マトリックスにおけるブプロピオン臭化水素酸塩の味を遮蔽することができる。少なくとも１つの実施態様では、味マスキング性コーティング製剤は、ポリマー成分を含有する。本発明の目的に一致する他の賦形剤もまた、味マスキング性コーティングにおいて使用することができることが想定される。
マトリックス剤形の少なくとも１つの実施態様では、味マスキング性コーティングは、使用前に有機溶媒中に可溶化された乾燥ポリマー（ＥＴＨＯＣＥＬなど）としてまたは水性分散体として使用可能なエチルセルロースなどのポリマーを含有する。エチルセルロースの１つの市販の水性分散体は、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）である。ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）は、水非混和性有機溶媒中にエチルセルロースを溶解し、次いでそれを界面活性剤および安定剤の存在下で水中に乳化することによって調製され得る。均質化してサブミクロン液滴を作製した後、擬ラテックスから減圧下で有機溶媒をエバポレートする。製造段階中、可塑剤は擬ラテックスに組み入れられない。従って、それをコーティングとして使用する前に、使用前にＡＱＵＡＣＯＡＴを適切な可塑剤と緊密に混合する。エチルセルロースの別の水性分散体は、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）として市販されている。この生成物は、製造プロセス中に可塑剤を分散体に組み入れることによって調製することができる。ポリマー、可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチル）、および安定剤（例えば、オレイン酸）のホットメルトを、均質な混合物として調製し、次いで、アルカリ溶液で希釈して、基体に直接適用することができる水性分散体を得る。
マトリックス剤形の他の実施態様では、ポリメタクリレートアクリル系ポリマーは、味マスキング性ポリマーとして用いることができる。少なくとも１つの実施態様では、味マスキング性コーティングは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）またはＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）などの水性分散体の形態で使用されるアクリル樹脂ラッカーである。さらなる実施態様では、アクリルコーティングは、それぞれＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳの２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含有する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳは、低含有量の第四級アンモニウム基を伴うアクリルおよびメタクリルエステルのコポリマーであり、アンモニウム基対残りの中性（メタ）アクリルエステルのモル比は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬにおいて１：２０およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳにおいて１：４０である。平均分子量は１５０，０００である。コード表示ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの薬物の透過特性を示す。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液に不溶性である。しかし、それらから形成されるコーティングは、水溶液ならびに消化液において膨潤性および透過性である。所定の実施態様のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散体または溶液は、最終的に所望の薬物溶解プロファイルを有する味マスキング性コーティングを得るために、所望される任意の比で共に混合され得る。所定の実施態様の制御型放出製剤は、例えば、１００％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ；５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬと５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ；および１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬと９０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳから誘導される遅延コーティングから得られ得る。
マトリックス剤形の他の実施態様では、味マスキング性ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅなど）に基づく特徴のカチオン性であるアクリル系ポリマーであり得る。本発明の疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥなどのポリ（メタ）アクリレートに基づく中性コポリマーをさらに含み得る。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄラッカーフィルムは、水および消化液に不溶性であるが、透過性および膨潤性がある。
マトリックス剤形の他の実施態様では、味マスキング性ポリマーは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ）の分散体である。
マトリックス剤形の他の実施態様では、味マスキング性ポリマーは、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄのようなポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたポリビニルアセテートであり得る。
マトリックス剤形において使用されうる他の味マスキング性ポリマーとして、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ヒドロキシエチルセルロース；ゼラチン；ゼラチン／アカシア（Ａｃａｃｉａ）；ゼラチン／アカシア（Ａｃａｃｉａ）／ビニルメチルエーテル無水マレイン酸；ゼラチン／アカシア（Ａｃａｃｉａ）／エチレン無水マレイン酸；カルボキシルメチルセルロース；ポリビニルアルコール；ニトロセルロース；ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー；シェラック；蝋およびそれらの混合物が挙げられる。
味マスキング性コーティングは、１つもしくはそれ以上の有機または水性の溶媒溶液あるいは懸濁液由来のマトリックスに適用することができる。マトリックス剤形の少なくとも１つの実施態様では、味マスキング性コーティングを適用するために使用することができる有機溶媒として、１つもしくはそれ以上のアセトン、エタノール、イソプロパノールのような低級アルコールおよびアルコール／水混合物、塩素化炭化水素などが挙げられる。所定の実施態様のマトリックスを味マスキング性コーティングでコーティングするために使用されるデバイスとして、流動層コーティングデバイスのような薬学的プロセシングにおいて従来使用されるようなものが挙げられる。マトリックスに適用される制御放出性コーティングは、セルロース系以外の成分を含有することができる。１つもしくはそれ以上の着色剤、風味付け剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）、甘味剤もまた、味マスキング性コーティングにおいて使用することができる。
マトリックス剤形のいくつかの実施態様では、マトリックスからのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度に影響を及ぼすために、孔形成物を味マスキング性コートに封入することができる。他の実施態様では、孔形成物は味マスキング性コートに含まれない。孔形成物は、無機系または有機系であり得、天然の粒子であってもよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出、または浸出させることができる材料を含む。使用環境における液体への暴露時に、例えば、孔形成物を溶解し、環境液体で満たすチャンネルおよび孔を形成させることができる。
例えば、マトリックス剤形の所定の実施態様の孔形成物は、製剤の放出特徴を改変するために、１つもしくはそれ以上の水溶性親水性ポリマーを含んでなることができる。孔形成剤をして使用可能な適切な親水性ポリマーの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテルおよびこれらのポリマータンパク質誘導性材料、セルロースエーテル、例えばヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースおよびそれらの混合物が挙げられる。また、合成水溶性ポリマーを使用することができ、例えば、その例として、ポリビニルピロリドン、架橋型ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドなど、水溶性ポリデキストロース、糖類および多糖類、例えば、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ソルビトールおよびこれらの混合物を挙げることができる。少なくとも１つの実施態様では、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる。
味マスキング性コート中で使用可能な孔形成剤の他の非制限的例として、アルカリ金属塩、例えば炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびそれらの混合物が挙げられる。孔形成固体はまた、使用環境下で可溶性であるポリマー、例えばＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）およびＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）であり得る。さらに、孔形成剤は、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、およびポリ（ａ−ｗ）アルキレンジオールおよびそれらの混合物を抱持する。本発明の所定の実施態様の製剤において有用であり得る他の孔形成物として、澱粉、加工澱粉、および澱粉誘導体、次のものを含むがこれらに限定されないガム、キサンタンガム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、ベントナイト、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、寒天、グアー、ローカストビーンガム、アラビアガム、マルメロ（ｑｕｉｎｃｅ）、オオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）、アマニ種子、オクラガム、アラビノグラクタン（ａｒａｂｉｎｏｇｌａｃｔｉｎ）、ペクチン、トラガント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリンなど、架橋型リビニルピロリドン、イオン交換樹脂、例えば、カリウムポリメタクリレート、カラギーナン、κ−カラギーナン、λ−カラギーナン、カラヤガム（ｇｕｍ ｋａｒａｙａ）、生合成ガムおよびそれらの混合物などが挙げられる。他の孔形成物として、使用環境において微小孔層を作製するのに有用な材料、例えば、ポリマー鎖においてカーボネート基が繰り返し存在するカルボン酸の線状ポリエステルからなるポリカーボネート、微孔性材料、例えば、ビスフェノール、微孔性ポリ（ビニルクロリド）、微孔性ポリアミド、微孔性モダクリルコポリマー、微孔性スチレン−アクリル系およびそのコポリマー、多孔性ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、アルキレンポリオールによるジカルボン酸または無水物のエステル化によって調製されるポリエステル、ポリ（アルキレンスルフィド）、フェノール系、ポリエステル、非対称多孔性ポリマー、架橋型オレフィンポリマー、減少したバルク密度を有する親水性微孔性ホモポリマー、コポリマーまたはインターポリマー、および他の類似の材料、ポリ（ウレタン）、架橋型鎖伸長型ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固体架橋型ポリ（ビニルピロリドン）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
一般に、マトリックス剤形の所定の実施態様の味マスキング性コーティングに含まれる孔形成剤の量は、ポリマーおよび孔形成剤の総重量に対して０．１重量％〜８０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）であり得る。それが味マスキング性ポリマーの乾燥重量に関連するときの孔形成物の百分率は、コーティングされたマトリックスの薬物放出特性に対して影響を及ぼし得る。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性孔形成剤を使用する少なくとも１つの実施態様では、約１０：１〜約１：１（その間のすべての値および範囲を含む）の味マスキング性ポリマー：孔形成剤乾燥重量比が存在し得る。味マスキング性ポリマー：孔形成剤乾燥重量比は、所定の実施態様では約８：１〜約１．５：１（その間のすべての値および範囲を含む）、および他の実施態様では約６：１〜約２：１（その間のすべての値および範囲を含む）である。味マスキング性ポリマーとしてＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄおよび水溶性孔形成物としてＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ６０６Ｇのようなヒドロキシプロピルメチルセルロース（約５ｃｐｓ粘度（２％水溶液中））を使用する少なくとも１つの実施態様では、約２：１の味マスキング性ポリマー：孔形成物乾燥重量比が存在する。
マトリックス剤形の所定の実施態様の味マスキング性コーティングにおいて使用することができる着色剤として、食品、薬品および化粧品着色料（ＦＤ＆Ｃ）、薬品および化粧品着色料（Ｄ＆Ｃ）または外部薬品および化粧品着色料（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。これらの着色料は、染料、レーキ、ならびに所定の天然および誘導された着色剤である。有用なレーキとして、水酸化アルミニウムまたは他の適切なキャリアに吸収された染料が挙げられる。
マトリックス剤形の所定の実施態様の味マスキング性コーティングにおいて使用することができる風味付け剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）として、天然および合成の風味付け液が挙げられる。そのような風味付け剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）の例示的リストとして、揮発油、合成香油、風味付け芳香剤、オイル、液、オレオレジンならびに植物、葉、花、果実、茎およびそれらの組み合わせから誘導される抽出物が挙げられる。これらの非制限的代表的リストとして、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツのような柑橘系のオイル、ならびにリンゴ、ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットを含む果実精油、または他の果実風味付けが挙げられる。他の有用な風味付け剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）として、ベンズアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；シトラール、即ち、α−シトラール（レモン、ライム）；ネラール、即ち、β−シトラール（レモン、ライム）；デカナール（オレンジ、レモン）；アルデヒドＣ−８（柑橘類）；アルデヒドＣ−９（柑橘類）；アルデヒドＣ−１２（柑橘類）；トリルアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；２，６−ジメチルオクタナール（熟していない果実）；２−ドデナール（２−ｄｏｄｅｎａｌ）（柑橘類のマンデリン）；それらの混合物などのようなアルデヒドならびにエステルが挙げられる。
マトリックス剤形の所定の実施態様の味マスキング性コーティングにおいて使用することができる甘味剤として、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびそれらの混合物（キャリアとして使用されない場合）；サッカリンおよびナトリウム塩のようなその多様な塩；アスパルテームのようなジペプチド甘味剤；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン；ステビア（Ｓｔｅｖａ Ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）（ステビオシド）；スクラロースのようなクロロ誘導体またはスクロース；ならびにソルビトール、マンニトール、キシリトールなどのような糖アルコールが挙げられる。また、硬化澱粉加水分解物ならびに３，６−ジヒドロ−６−メチル−１−１−１，２，３−オキサチアジン−４−１−２，２−ジオキシド、特に、そのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、ならびにナトリウムおよびカルシウム塩のような合成甘味剤も想定される。甘味剤は、単独またはそれらの任意の組み合わせで使用することができる。
マトリックス味マスキング性コートはまた、潤滑剤、乳化薬剤、消泡剤、可塑剤、溶媒などのような１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。
潤滑剤は、製造中のコーティングされたマトリックスの摩擦を減少するのに役立たせるために封入することができる。本発明の所定の実施態様の味マスキング性コートにおいて使用可能な潤滑剤として、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽質性鉱物油、ベヘン酸グリセリルなどの蝋脂肪酸エステル（例えばＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（商標））、ＳＴＥＡＲ−Ｏ−ＷＥＴ（商標）、ＭＹＶＡＴＥＸ（商標）ＴＬおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも１つの実施態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびそれらの混合物から選択される。潤滑剤は、味マスキング性コートにおけるポリマー乾燥重量の約１％〜約１００重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、潤滑剤は、味マスキング性ポリマーが親水性孔形成剤を伴うＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄである所定の実施態様ではポリマー乾燥重量の約１重量％〜約３０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、他の実施態様では約２％〜約２０％（その間のすべての値および範囲を含む）、およびさらに他の実施態様ではマトリックス味マスキング性コート乾燥重量の約１０重量％の量で存在する。潤滑剤は、味マスキング性ポリマーがエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）ＰＲ１００、ＰＲ４５、ＰＲ２０、ＰＲ１０またはＰＲ７ポリマー、またはそれらの混合物）である別の実施態様ではマトリックス味マスキング性コート乾燥重量の約１０重量％〜約１００重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、別の実施態様では約２０％〜約８０％（その間のすべての値および範囲を含む）、またさらに別の実施態様ではマトリックス味マスキング性コート乾燥重量の約５０重量％の量で存在し得る。他の実施態様では、味マスキングコートは孔形成剤を含まない。
乳化剤（乳化薬剤またはエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）とも呼ばれる）は、コートの製造中実際のの乳化を容易にし、また、製品の貯蔵寿命中のエマルジョン安定性を確実にするためにマトリックス味マスキング性コートに封入することができる。マトリックス味マスキング性コート組成物に有用な乳化剤として、天然に存在する材料および多糖のようなそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル、（例えば、モノオレイン酸ソルビタンもしくはＳＰＡＮ（商標）８０）、およびポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）８０）が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤の組み合わせは操作可能である。少なくとも１つの実施態様では、乳化剤はＴＷＥＥＮ（商標）８０である。乳化剤は、マトリックス味マスキング性ポリマー乾燥重量の約０．０１重量％〜約５重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、乳化剤は、所定の実施態様では約０．０５％〜約３％（その間のすべての値および範囲を含む）、他の実施態様では約０．０８％〜約１．５％（その間のすべての値および範囲を含む）、およびさらに他の実施態様ではマトリックス味マスキング性ポリマー乾燥重量の約０．１重量％の量で存在する。
消泡剤は、コートの製造中の泡沫または泡を減少するために、マトリックス味マスキング性コートに封入することができる。コート組成物に有用な消泡剤として、シメチコン、ポリグリコール、シリコンオイル、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも１つの実施態様では、消泡剤はシメチコンＣ（Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ Ｃ）である。消泡剤は、マトリックス味マスキング性コート重量の約０．１％〜約１０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、消泡剤は、マトリックス味マスキング性ポリマー乾燥重量の、所定の実施態様では約０．２重量％〜約５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、他の実施態様では約０．３重量％〜約１重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、およびさらに他の実施態様では約０．６重量％の量で存在する。
製造中に増加された可撓性および耐久性を提供するために、マトリックス味マスキング性コートに可塑剤を封入することができる。マトリックス味マスキング性コートにおいて使用することができる可塑剤として、アセチル化モノグリセリド；クエン酸アセチルトリブチル、グリコール酸ブチルフタリルブチル；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；グリコール酸エチルフタリルエチル；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；トリプロピオン；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール；ヒマシ油；菜種油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、三酪酸グリセロール、およびそれらの混合物が挙げられる。可塑剤は、味マスキング性ポリマー乾燥重量の約１％〜約８０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、可塑剤は、味マスキング性ポリマー乾燥重量の、所定の実施態様では約５％〜約５０％（その間のすべての値および範囲を含む）、他の実施態様では約１０％〜約４０％（その間のすべての値および範囲を含む）、およびさらに他の実施態様では約２０％の量で存在する。
一部の実施態様では、可塑剤の混合物、例えばＰＥＧ４０００およびセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）の混合物が提供される。例えば、１７４ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩錠中に、ＰＥＧ４０００は製剤全体の１．６重量％の量で存在しかつＤＢＳは製剤全体の０．８重量％の量で存在し、また３４８ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩錠中に、ＰＥＧ４０００は製剤全体の０．９重量％の量で存在しかつＤＢＳは製剤全体の０．４重量％の量で存在し、また５２２ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩錠中に、ＰＥＧ４０００は製剤全体の０．９重量％の量で存在しかつＤＢＳは製剤全体の０．４重量％の量で存在する。
ポリマーの選択、ポリマー：孔形成物の比、およびマトリックス製剤の全表面積に依存して、味マスキング性コーティングは、マトリックスの約１％〜約９０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在することができる。有効な味マスキングを達成するために、味マスキング性コーティングの所定の厚さを達成しなければならないため、製造中に使用される味マスキング性ポリマーコーティングの量は、コーティングを必要とするコーティングされていないマトリックスのバッチの全表面積に関連する。例えば、味マスキング性ポリマーの表面積適用範囲は、約０．５ｍｇ／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／ｃｍ２の範囲（その間のすべての値および範囲を含む）であり得る。例えば、味マスキング性ポリマーの表面積適用範囲は、所定の実施態様では約０．６ｍｇ／ｃｍ２〜約１０ｍｇ／ｃｍ２（その間のすべての値および範囲を含む）であり、また他の実施態様では約１ｍｇ／ｃｍ２〜約５ｍｇ／ｃｍ２（その間のすべての値および範囲を含む）である。本発明の少なくとも１つの実施態様では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅは、約４ｍｇ／ｃｍ２の表面積適用範囲で味マスキング性ポリマーとして用いられる。
マトリックスの全表面積の正確な決定が存在しないときは、適用すべき味マスキング性ポリマーの量は、コーティングされていないマトリックスの百分率として表現することができる。例えば、味マスキング性コーティングは、マトリックスの、所定の実施態様では約５重量％〜約６０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、他の実施態様では約１０重量％〜約４０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、およびさらに他の実施態様では約１５重量％〜約３５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）の量で存在する。少なくとも１つの実施態様では、味マスキング性コーティングは、マトリックスの約３０重量％の量で存在する。
マトリックス錠剤製剤の予言的実施例を下記に示す。これらの実施例は例示的であることが意図され、異なる放出特徴を達成するために、特定の構成分、その量、および処方方法がそれらから変動され得ることが理解されるべきである。
少なくとも１つの実施態様では、制御型マトリックスは以下を含む。
ブプロピオンＨＢｒ：マトリックスの約３０．０重量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５０：マトリックスの約１０．０重量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１５Ｍ：マトリックスの約３０．０重量％
リン酸カルシウム脱水和物：マトリックスの約９．５重量％
ＡＴＭＵＬ（商標）８４Ｓ：マトリックスの約２０．０重量％
（モノ／ジ／トリグリセリド）
ステアリン酸マグネシウム：マトリックスの約０．５重量％
マトリックス製剤の調製は次のとおりであり得る。プラネタリーミキサーにおいて薬物、各ＨＰＭＣの一部、リン酸カルシウムおよびＡｔｍｕｌ８４Ｓを合わせ、１５分間、乾燥混合する。湿潤塊が得られるまで、ＨＰＭＣの残りの水中溶液を、混合しながらミキサーに添加する。湿潤材料を、スクリーンを介して通過させて、一様なサイズで得られる顆粒を作製し（一様な乾燥を得るため）、オーブン中、約４０℃で約２４時間、乾燥させる。Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｍｉｌｌ（前方刃）を介して乾燥顆粒を粉砕し、ミキサー内に材料を回収する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、５分間混合する。得られる混合物を、適切な錠剤プレス上で打錠する。
少なくとも１つの実施態様では、制御型放出マトリックスは、デポジット−コアおよび支持プラットホームを含んでなる。デポジット−コアの調製は次のとおりであり得る：デポジット−コアは、以下の材料を記載の量で使用して、調製することができる。
ブプロピオンＨＢｒ：約４５．０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍ−Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）：約３５．０ｇ
マンニトール：約１０．０ｇ
エチルセルロース（高粘度−ＢＤＨ）：約３．７５ｇ
３．７５ｇのステアリン酸マグネシウム：約１．０ｇ
５：１のエタノール−クロロホルム混合物：約７５．０ｍｌ
ブプロピオン臭化水素酸を、適切なミキサーにおいて、マンニトールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと緊密に混合する。エタノール−クロロホルム中エチルセルロースの溶液を個別に調製し、予め得られる粉体混合物を湿潤させるために使用する。得られる均質な塊を、８００ミクロンスクリーンを介して押し込み、次いで、乾燥させて、４２０ミクロンスクリーンを介して通過する顆粒を得る。得られる均質な顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、次いで、約３０００ｋｇ／ｃｍ２の圧力を使用する直径７ｍｍ（曲率半径９ｍｍ）の凹面パンチを使用して圧縮し、凸面基部を伴う円筒形デポジット−コアを得る。
支持プラットホームの適用は次のとおりであり得る：支持プラットホームは、約１５ｇの低透過性アクリル−メタクリルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）の塩化メチレン中溶液（１００ｍｌの量にする）で、デポジットコアの凹面基部の一方または両方をコーティングすることによって、適用することができる。その後、側方コア表面を保護するように注意しながら、前記溶液の約０．３ｍｌを、被覆しようとする各基部に適用する。次いで、システムを、生ぬるい空気で乾燥する。被着したポリマー材料の量は、移送中の構造を無傷（ｉｎｔａｃｔ）に保つのに十分である。
少なくとも１つの実施態様では、マトリックス製剤は、以下を含むポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を基剤とする錠剤マトリックス製剤である。
ブプロピオン臭化水素酸塩：約５０％
ＰＥＯ ＷＳＲ凝固剤（ポリエチレンオキシド）：約１５％
ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）：約１５％
Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（微結晶性セルロース）：約１９％
ステアリン酸マグネシウム：約１％
ＰＥＯを基剤とする錠剤マトリックス製剤の調製は次のとおりであり得る：適切なミキサーにおいて賦形剤を乾燥混和し、従来の装置を使用して、錠剤に圧縮する。
多粒子
本発明の所定の実施態様では、それぞれが有効量のブプロピオン臭化水素酸塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する複数の微小粒子を含有する多粒子システムが提供される。多粒子は、カプセル内に含有させることができるか、または摂取時に溶解して複数のユニット（例えば、ペレット）になるマトリックスもしくは錠剤に圧縮することができ、ここで、サブユニットまたはペレットは、剤形の所望される制御型放出特性を所有する。多粒子または複数の単位剤形は、１つもしくはそれ以上のコーティングによって取り囲むことができる。そのようなコーティングの例として、ポリマー性制御型放出コーティング、遅延放出コーティング、腸溶性コーティング、即時放出コーティング、味マスキング性コーティング、徐放性コーティング、および非機能的コーティングが挙げられる。
所定の実施態様の微小粒子のブプロピオン臭化水素酸塩は、微小粒子の約０．１重量％〜約９９重量％の有効量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、ブプロピオン臭化水素酸塩は、微小粒子の、所定の実施態様では約０．１重量％〜約９０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、他の実施態様では約５重量％〜約９０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、さらに他の実施態様では約１０重量％〜約８０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、およびさらに他の実施態様約２５重量％〜約８０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）の量で微小粒子中に存在する。ブプロピオン臭化水素酸塩は、微小粒子の、微小粒子が球状化プロセスを用いて作製される所定の実施態様では約０．１重量％〜約６０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、他のかかる実施態様では約５重量％〜約５０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、およびさらに他のかかる実施態様では約１０％〜約４０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）の量で微小粒子中に存在し得る。微小粒子が球状化プロセスを用いて作製される少なくとも１つの実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩は、微小粒子の約３０重量％の量で微小粒子中に存在する。
ブプロピオン臭化水素酸塩に加えて、本発明の微小粒子はまた、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。賦形剤を添加して、製剤において、薬物送達システムとしての剤形の患者受容性および機能化を容易にすることができる。可能な賦形剤の例として、球状化助剤、溶解増強剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、バインダー、充填剤、滑剤、懸濁剤、乳化剤、消泡剤、風味付け剤、着色剤、化学安定剤、ｐＨ改変剤およびそれらの混合物などが挙げられる。意図される主な機能に依存して、組成物を処方するのに使用すべき賦形剤は、異なるグループに下位範疇化される。しかし、１つの賦形剤は、一連の方法で組成物の特性に影響を及ぼすことができ、それ故、組成物において使用される多くの賦形剤は、多機能的であると述べることができる。
本発明の所定の実施態様の微小粒子は、当業者に既知の標準の技術を用いて作製され得る。所定の実施態様では、微小粒子は本明細書に記載の方法のいずれか１つにしたがって作成され得る。有用な微小粒子は薬物層型微小粒子および薬物含有微小粒子を含む。
薬物含有微小粒子
コアにおいて薬物を含有する微小粒子は、異なる多くの手順によって調製することができる。例えば：噴霧乾燥プロセスでは、コア材料の水溶液およびポリマーの熱溶液を熱気体中へ霧化させ、次いで、水を蒸発させて、乾燥固体を、例えば、気中懸濁によって、ペレットの形態で分離する。噴霧乾燥プロセスは、小滴内部へ戻る溶解した物質の拡散より速い速度で液体が蒸発する場合、または毛管作用により、溶解した物質が液体から小滴表面に移動し、空隙を残す場合、中空のペレットを生成することができる。もう１つの例は噴霧凝固プロセスであって、ここで、融解した塊に不溶性である薬物材料のスラリーが噴霧凝固され、凝固した物質でコーティングされた不溶性材料の個別の粒子が得られる。さらなる例は、流動層に基づく造粒／ペレット化プロセスであって、ここで、乾燥薬物は、熱気体流に懸濁され、一定に撹拌された流動層を形成する。次いで、ある量のバインダーまたは造粒液が、微細に分散された形態で導入され、ペレット化を生じる。
本発明の所定の実施態様の薬物含有微小粒子はまた、例えば、球状化プロセスによって作製することができる。薬物含有微小粒子を製造する１つの方法は、乾燥粉体システムを一様なサイズおよび形状の微小粒子に変換するために独自に設計された装置を使用する、フラッシュ熱および遠心力の同時使用である本出願人独自のＣＥＦＯＲＭ（商標）（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌｌｙ Ｅｘｔｒｕｄｅｄ ＆ Ｆｏｒｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ／Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）技術である。このＣＥＦＯＲＭ（商標）技術を使用する有効な薬物を含有する微小粒子の生成については知られている。本発明の所定の実施態様は、１つもしくはそれ以上の有効な薬物を含有する組成物を球状化して、ＬＩＱＵＩＦＬＡＳＨ（登録商標）微小粒子を形成するためのＬＩＱＵＩＦＬＡＳＨ（登録商標）プロセシングの使用を扱っている。
ＣＥＦＯＲＭ（商標）技術について、本発明の薬物含有微小粒子のプロセシングは、連続形式で行われ、それによって、薬物および賦形剤のプレ混和物が、回転している「微小球ヘッド」（「球状化ヘッド」とも呼ばれる）に供給される。マルチアパーチャ生産ユニットである微小球ヘッドは、その軸上で回転し、電気出力によって加熱される。薬物および賦形剤プレ混和物は、自動化供給装置を伴うヘッドの中央部に供給される。材料は、遠心力を介して、外方のリムに移動し、ここで、ヘッドのリムに局在するヒーターが材料を加熱する。溶融した材料がヘッドから退出する場合、微小粒子が形成され、次いで、それらが微小粒子チャンバの底部に落ちると、対流によって冷却される。次いで、生成物が冷却され、適切な製品容器に貯蔵される。賦形剤のタイプおよびレベルの注意深い選択によって、球形度、表面形態学、および溶解速度のような微小粒子特性が制御される。そのようなプロセスの１つの利点は、何ら溶媒の使用を伴わずに、乾燥供給原料から微小粒子が生成および回収されることである。
ＣＥＦＯＲＭプロセスを使用して、薬物含有微小粒子を生成するために使用することができる少なくとも２つのアプローチ：（ｉ）カプセル化アプローチおよび（ｉｉ）共融解アプローチが存在する。カプセル化アプローチでは、プロセスは、薬物の融点未満で行われる。従って、賦形剤は、微小粒子を形成させるためにアパーチャを介して通過させるときに薬物粒子を融解およびエントレインするように設計される。得られる微小粒子は、再凝固された賦形剤を伴う緊密なマトリックスによって、または該マトリックスとして、本質的に包囲される薬物をその生来の状態で含有する。共融解アプローチでは、プロセスは、薬物の融点を超えて行われる。この場合、薬物および賦形剤は、熱への暴露と同時に融解するかまたは液体になる。融解した混合物は、ヘッドから退出し、微小粒子を形成し、それらが回収される回収部の底部にそれらが落ちるときに放冷される。
少なくとも１つの実施態様では、微小粒子は、カプセル化アプローチを用いて製造される。カプセル化アプローチでは、選択される賦形剤は、それらと組み合わされる薬物（例えばブプロピオン臭化水素酸塩）より低い融点を有する。従って、球状化プロセスは、薬物の融点より低い温度で実施される。結果として、これは、融点に近いプロセシング温度を使用する場合に生じ得るポリマー相互変換の危険性を減少し得る。
本発明の所定の実施態様の予言的実施例では、微小粒子の製造プロセスは、仮定的に次のとおりであり得る：球状化助剤を、４２５ミクロン（μｍ）スクリーンを介してスクリーニングする。少なくとも１つの実施態様では、球状化助剤は、蒸留モノステアリン酸グリセリル（即ち、ＤＭＧ−０３ＶＦ）である。約５０％の球状化助剤を、高剪断ミキサーのボウルに添加する。少なくとも１つの実施態様では、ボウルは６リットルボウルであり、高剪断ミキサーは、Ｄｉｏｓｎａ Ｐ１−６高速ミキサー造粒装置である。次いで、作用薬はミキサーのボウルに添加され、次いで球状化助剤の残りが添加される。次いで材料は、ミキサー内で、約１分間〜約３０分間（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約３分間〜約１０分間、および少なくとも１つの実施態様では約６分間、混合される。ミキサーのモーター速度は、約５０ｒｐｍ〜約２０００ｒｐｍ（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約２００ｒｐｍ〜約５００ｒｐｍ、および少なくとも１つの実施態様では約３００ｒｐｍである。チョッパーのモーター速度は、約５０ｒｐｍ〜約２０００ｒｐｍ（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約２００ｒｐｍ〜約５００ｒｐｍ、および少なくとも１つの実施態様では約４００ｒｐｍである。次いで、混合された材料はＣＥＦＯＲＭ（商標）球状化ヘッドにおいて球状化される。球状化ヘッド速度は、約５Ｈｚ〜約６０Ｈｚ（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約１０Ｈｚ〜約３０Ｈｚ、および少なくとも１つの実施態様では約１５Ｈｚである。少なくとも１つの実施態様では、ＣＥＦＯＲＭ（商標）球状化ヘッドは５インチヘッドである。球状化ヘッドの温度は、約７０℃〜約１３０℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約９０℃〜約１１０℃、および少なくとも１つの実施態様では約１００℃の温度で維持される。次いで、回転プロセスから得られる微小粒子は、約１５０μｍ〜約８００μｍ（その間のすべての値および範囲を含む）である篩を介して篩い分けされる。
ＣＥＦＯＲＭ（商標）プロセスのような球状化プロセスを使用して製造される微小粒子では、微小粒子は、ブプロピオン臭化水素酸塩に加えて、少なくとも１つの球状化助剤を含む。球状化助剤は、堅牢な耐久性のある球状粒子を形成するために薬物含有混合物を援助することができる。球状化助剤として有用な材料のいくつかの例として、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ＣＵＴＩＮＡ（商標）ＨＲの名称で市販されている硬化ヒマシ油のような硬化油、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのような脂肪酸塩、マンニトール、ソルビトール、キシリトールのようなポリオール、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンエーテル、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−１５０ジステアレートのようなエステル化ポリオキシエチレン、セトステアリルアルコール、蝋（例えば、カルナウバ蝋、白蝋、パラフィン蝋）および蝋様材料が挙げられるが、これらに限定されない。所定の熱可塑性または熱軟化性ポリマーもまた、球状化助剤として機能することができる。そのような熱可塑性または熱軟化性ポリマーのいくつかの非制限的例として、ポビドン（Ｐｏｂｉｄｏｎｅ）、セルロースエーテルおよびポリビニルアルコールが挙げられる。球状化助剤の組み合わせが使用可能である。少なくとも１つの実施態様では、球状化助剤はモノステアリン酸グリセリル（すなわちＤＭＧ−０３ＶＦ）を含有する。球状化助剤は、微小粒子の約０．１重量％〜約９９重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、球状化助剤は、微小粒子の、所定の実施態様では約５重量％〜約９０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、他の実施態様では約１０重量％〜約８０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）；さらに他の実施態様では約２０重量％〜約７０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、およびさらに他の実施態様では約３０重量％〜約６０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）の量で存在する。少なくとも１つの実施態様では、球状化助剤は微小粒子の約５０重量％の量で存在する。少なくとも１つの他の実施態様では、微小粒子は約５０％（ｗ／ｗ）のブプロピオン臭化水素酸塩および約５０％（ｗ／ｗ）の球状化助剤を含有する。
所定の実施態様では、それぞれの微小粒子はまた、少なくとも１つの溶解増強剤を含むことができる。溶解増強剤は、界面活性剤であり得る。本発明の所定の実施態様は、疎水性界面活性剤である溶解増強剤を含む。疎水性界面活性剤を使用して：微小粒子におけるブプロピオン臭化水素酸塩の増加した溶解度；ブプロピオン臭化水素酸塩の改善された溶解；溶解時のブプロピオン臭化水素酸塩の改善された球状化；ブプロピオン臭化水素酸塩の増強された吸収および／またはバイオアベイラビリティを含む組成物に有利ないくらかの特徴のいずれかを提供することができる。親水性界面活性剤は、単一の親水性界面活性剤または親水性界面活性剤の混合物であり得、イオン性または非イオン性であり得る。
同様に、本発明の他の多様な実施態様は、親油性界面活性剤であり得る親油性成分を含み、親油性界面活性剤の混合物、トリグリセリド、またはそれらの混合物を含む。親油性界面活性剤は、親水性界面活性剤について上記で列挙した有利な特徴のいずれかを提供することができ、ならびに界面活性剤の機能をさらに増強する。これらの多様な実施態様を以下に詳細に記載する。
当該分野において周知であるように、用語「親水性」および「親油性」は相対的な用語である。界面活性剤として機能するために、化合物は、極性または荷電した親水性部分ならびに非極性疎水性（親油性）部分を含み、即ち、界面活性化合物は両親媒性である。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および親油性を特徴付けるために一般に使用される経験的パラメータは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を伴う界面活性剤ほど、親油性がさらに高く、オイルにおいてより大きな溶解度を有するが、より高いＨＬＢ値を伴う界面活性剤ほど、親水性がさらに高く、水溶液においてより大きな溶解度を有する。
大雑把な指針としてＨＬＢ値を使用して、親水性界面活性剤は、一般的に、約１０を超えるＨＬＢ値を有するそれらの化合物、ならびにＨＬＢ尺度が一般的に適用可能でないアニオン性、カチオン性、または両イオン性化合物とみなすことができる。同様に、親油性界面活性剤は、約１０未満のＨＬＢ値を有する化合物であり得る。
表面活性剤のＨＬＢ値は、産業的、薬学的および化粧品のエマルジョンの製剤を確実にするために一般的に使用される大雑把な指針であることを理解するべきである。いくらかのポリエトキシル化表面活性剤を含む多くの表面活性剤について、ＨＬＢ値は、ＨＬＢ値を決定するために選択される経験的方法に依存して、約８ＨＬＢ単位も多く異なり得ることが報告されている（Ｓｃｈｏｔｔ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７９（１），８７−８８（１９９０年））。同様に、ブロックコポリマーを含有する所定のポリプロピレンオキシド（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）界面活性剤として市販のポロキサマー）については、ＨＬＢ値は、化合物の真の物理化学的性質に正確には反映しないかもしれない。最終的に、市販の界面活性剤製品は、一般的に、純粋な化合物ではなく、しばしば、化合物の複雑な混合物であり、特定の化合物について報告されるＨＬＢ値は、より正確には、化合物を主成分とする商業製品の特徴とみなしてよい。同じ主要な界面活性剤成分を有する異なる商業製品は、異なるＨＬＢ値を有し得、また典型的にそのようである。さらに、所定の量のロット間のばらつきは、単一の市販の界面活性剤製品についてであっても予想される。これらの本質的困難に留意し、指針としてＨＬＢ値を使用すれば、当業者は、本明細書において記載のような本発明における使用のための適切な親水性または親油性を有する界面活性剤を容易に同定することができる。
溶解促進剤は、当該分野において公知の医薬組成物における使用に適切な任意の界面活性剤であり得る。適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両イオン性または非イオン性であり得る。精錬、蒸留もしくは分画された界面活性剤、その精製された画分、または再エステル化画分は本発明の範囲内にある。
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）自体は界面活性剤として機能しないが、種々の適切なＰＥＧ−脂肪酸エステルは、当該分野において公知のように有用な界面活性剤特性を有する。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂肪酸ジエステルもまた、当該分野において公知のように本発明の組成物における界面活性剤としての使用に適切である。一般に、当該分野において公知のように、２つもしくはそれ以上の市販の界面活性剤製品の混合物を含む界面活性剤の混合物もまた本発明において有用である（例えばＰＥＧ−脂肪酸エステルは、混合物またはモノ−およびジエステルとして市販されている）。
異なる程度の好適な親油性または親水性の多量の界面活性剤は、当該技術分野で知られているように、アルコールもしくはポリアルコールと様々な天然のおよび／または硬化油との反応によって調製することができる。所定の実施態様では、使用される油は、ヒマシ油または硬化ヒマシ油あるいはコーン油、オリーブ油、ピーナツ油、パーム核油、杏仁油、もしくはアーモンド油のような食用植物油である。アルコールの非制限的例として、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ペンタエリトリトールおよびそれらの混合物が挙げられる。
当該分野において公知の脂肪酸のポリグリセロールエステルもまた、本発明における適切な界面活性剤である。当該分野において公知のプロピレングリコールおよび脂肪酸のエステルもまた、本発明における使用に適切な界面活性剤である。一般に、界面活性剤の混合物もまた、本発明における使用に適切である。特に、当該分野において公知のプロピレングリコール脂肪酸エステルおよびグリセロール脂肪酸エステルの混合物は、適切であり、市販されている。適切な界面活性剤のもう１つのクラスは、当該分野において公知のように、モノ−およびジグリセリドのクラスである。これらの界面活性剤は、一般的に親油性である。ステロールおよびステロールの誘導体もまた、当該分野において公知のように本発明における使用に適切な界面活性剤である。これらの界面活性剤は、親水性または親油性であり得る。種々のＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステルは当該分野において公知であり、利用可能であり、本発明における界面活性剤としての使用に適切である。一般に、これらの界面活性剤は親水性であるが、このクラスのいくらかの親油性界面活性剤が使用可能である。ポリエチレングリコールおよびアルキルアルコールの適切なエーテルは、当該分野において公知であり、本発明における使用に適切な界面活性剤である。糖のエステルは、当該分野において公知であり、本発明における使用に適切な界面活性剤である。いくらかの親水性ＰＥＧ−アルキルフェノール界面活性剤は、当該分野において公知であり、利用可能であり、本発明における使用に適切である。
ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーは、ポリマー界面活性剤の独特なクラスである。良好に規定された比および位置で親水性ＰＯＥおよび親油性ＰＯＰ部分を伴う界面活性剤の独特な構造は、本発明における使用に適切な多様な界面活性剤を提供する。これらの界面活性剤は、ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ（商標）ＰＥシリーズ（ＩＣＩ）；ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）シリーズ、ＥＭＫＡＬＹＸ（商標）、ＬＵＴＲＯＬ（商標）、ＳＵＰＲＯＮＩＣ（商標）、ＭＯＮＯＬＡＮ（商標）、ＰＬＵＲＡＣＡＲＥ（商標）、およびＰＬＵＲＯＤＡＣ（商標）を含む様々な商標において利用可能である。これらのポリマーの一般的用語は「ポロキサマー」（ＣＡＳ９００３−１１−６）である。これらのポリマーは以下の式を有する。
ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ
（式中、「ａ」および「ｂ」は、それぞれ、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン単位の数を示す）
このクラスの適切な界面活性剤は当該分野において公知である。
脂肪酸のソルビタンエステルは、本発明における使用に適切な界面活性剤であり、当該分野において公知である。低級アルコール（Ｃ２〜Ｃ４）および脂肪酸（Ｃ８〜Ｃ１８）のエステルは、本発明における使用に適切な界面活性剤であり、当該分野において公知である。カチオン性、アニオン性および両イオン性界面活性剤を含むイオン性界面活性剤は、本発明における使用に適切な親水性界面活性剤である。所定の実施態様では、界面活性剤は、脂肪酸塩、胆汁塩、またはそれらの組み合わせのようなアニオン性界面活性剤である。他の実施態様では、界面活性剤は、カルニチンのようなカチオン性界面活性剤である。イオン性界面活性剤の例として、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムラウリルサルコシネート、ナトリウムスルホコハク酸ジオクチル、ナトリウムコーレート、タウロコール酸ナトリウム；ラウロイルカルニチン；パルミトイルカルニチン；およびミリストイルカルニチンが挙げられる。
イオン化可能な界面活性剤は、それらの非イオン型（天然、非塩）形態で示す場合、本発明の組成物における使用に適切な親油性界面活性剤である。そのような界面活性剤の特定の例として、遊離脂肪酸、特に、Ｃ６〜Ｃ２２脂肪酸、および胆汁酸が挙げられる。より具体的には、適切な非イオン型のイオン化可能な界面活性剤として、脂肪酸塩および胆汁塩の任意の遊離脂肪酸および胆汁酸形態が挙げられる。
ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋなどの油溶性ビタミンの誘導体もまた、本発明の組成物に有用な界面活性剤である。そのような誘導体の例には、トコフェリルＰＥＧ−１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）がある。
所定の実施態様では、周囲室温で凝固する界面活性剤または界面活性剤の混合物が使用される。他の実施態様では、トリグリセリドのような特定の親油性成分との組み合わせで、もしくは粘度改変剤、バインダー、増粘剤などのような適切な添加剤の添加を伴う周囲室温で凝固する界面活性剤または界面活性剤の組み合わせが使用される。
非イオン性親水性界面活性剤の例として、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド（ｌａｕｒｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレンステロール、それらの誘導体、および類似体；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油：ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油、およびステロールとの反応混合物；糖エステル、糖エーテル；スクログリセリド；ポリエトキシル化脂溶性ビタミンまたは誘導体；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
所定の実施態様では、非イオン性親水性界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリセリル脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリル；ポリオキシエチレン植物油；およびポリオキシエチレン硬化植物油からなる群から選択される。グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはそれらの混合物であり得る。
他の所定の実施態様では、使用される界面活性剤は、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油またはステロールとの反応混合物である非イオン性親水性界面活性剤である。これらの反応混合物は、概して、反応のエステル交換生成物からなり、しばしば、他の反応性生物の複雑な混合物を伴う。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、糖またはそれらの混合物であり得る。
親水性界面活性剤はまた、イオン性界面活性剤であるか、または成分として、該イオン性界面活性剤を含むことができる。イオン性界面活性剤の例として、アルキルアンモニウム塩；胆汁酸およびその塩、類似体、および誘導体；フシジン酸およびその誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドグリセリド誘導体；乳酸アシル；モノ−、ジグリセリドのモノ−、ジアセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノグリセリド；モノ−、ジグリセリドのクエン酸エステル；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；レシチンおよび水添レシチン；リゾレシチンおよび水添リゾレシチン；リゾリン脂質およびその誘導体；リン脂質およびその誘導体；硫酸アルキルの塩；脂肪酸の塩；ドキュセートナトリウム；カルニチン；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
所定の実施態様では、イオン性界面活性剤として、胆汁酸およびその塩、類似体、および誘導体；レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；硫酸アルキルの塩；脂肪酸の塩；ドキュセートナトリウム；乳酸アシル；モノ−、ジグリセリドのモノ−、ジアセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノグリセリド；モノ−、ジグリセリドのクエン酸エステル；カルニチン；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤の例として、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、サクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コレート、タウロコレート、グリココレート、デオキシコレート、タウロデオキシコレート、ケノデオキシコレート、グリコデオキシコレート、グリコケノデオキシコレート、タウロケノデオキシコレート、ウルソデオキシコレート、タウロウルソデオキシコレート、グリコウルソデオキシコレート、コリルサルコシン、Ｎ−メチルタウロコレート、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、カルニチンミリストイル、ならびにそれらの塩および混合物が挙げられる。
所定の実施態様では、使用されるイオン性界面活性剤として、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、ＰＥＧ−ホフファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、サクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コレート、タウロコレート、グリココレート、デオキシコレート、タウロデオキシコレート、グリコデオキシコレート、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、オレエート、ラウリルスルフェート、ドキュセート、ならびにそれらの塩および混合物が挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、イオン性界面活性剤は、レシチン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、サクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、タウロコレート、カプリレート、カプレート、オレエート、ラウリルスルフェート、ドキュセート、ならびにそれらの塩および混合物が挙げられる。
親油性界面活性剤の例として、アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノ／ジグリセリドの乳酸誘導体；プロピレングリコールジグリセリド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；エステル交換化植物油；ステロール；ステロール誘導体；糖エステル；糖エーテル；スクログリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油；およびそれらの混合物が挙げられる。
親水性界面活性剤に関して、親油性界面活性剤は、ポリオールならびに脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油、およびステロールの反応混合物であり得る。
所定の実施態様では、親油性界面活性剤は、脂肪酸；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；モノ／ジグリセリドの乳酸誘導体；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油；およびポリオールおよび脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油、ステロールの反応混合物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される１つもしくはそれ以上を含む。
他の所定の実施態様では、親油性界面活性剤は、低級アルコール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；モノ／ジグリセリドの乳酸誘導体；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン植物油；およびそれらの混合物からなる群から選択される１つもしくはそれ以上を含む。グリセロール脂肪酸エステルの中で、エステルは、モノ−もしくはジグリセリド、またはモノ−およびジグリセリドの混合物であり得、ここで、脂肪酸部分はＣ６〜Ｃ２２脂肪酸である。
他の実施態様は、ポリオールならびに脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油、およびステロールの反応混合物である親油性界面活性剤を含む。ポリオールの例は、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、およびその混合物である。
溶解促進剤（すなわち界面活性剤）の組み合わせが使用可能である。溶解促進剤として有用なマクロゴール脂肪酸エステルの例として、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３およびＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４が挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、溶解促進剤はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３である。溶解促進剤は、微小粒子の約０．１重量％〜約７０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、溶解促進剤は、微小粒子の、所定の実施態様では約１重量％〜約５０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、他の実施態様では約１０重量％〜約３０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、さらに他の実施態様では約１５重量％〜約２５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）の量で存在する。少なくとも１つの実施態様では、溶解促進剤は微小粒子の約２０重量％の量で存在する。
いくつかの実施態様では、本発明の目的に一致する１つもしくはそれ以上の他の薬学的に許容可能な賦形剤は、潤滑剤、バインダー、ｐＨ改変剤、充填剤および／または滑剤のような微小粒子において使用することができることが想定される。
球状化によって、本発明の薬物含有微小粒子を製造するためのプロセスは、ＣＥＦＯＲＭ（商標）技術に限定されるわけではなく、本発明の目的に一致する微小粒子の製剤を生じる他の任意の技術を使用することができる。例えば、本発明の微小粒子はまた、押出し成形／球状化、造粒またはペレット化によって製造することができる。
押出し成形／球状化は、一様なサイズの球状粒子を作製するために使用される多工程プロセスである。技術は、過度に大きな粒子を生じることなく、高レベルの有効成分を組み入れる能力を付与する。プロセスにおける主な工程は以下のとおりである：
均質な粉体分散体を達成するための成分の乾燥混合；
一様な直径の棒形状の粒子を形成させるための例えば、高剪断湿式造粒装置を使用する泥漿化；
一様な直径の棒状形状の粒子を形成させるための押出し成形；
棒を丸くして球状粒子にするための球状化；
所望される狭い粒度分布を達成するためのスクリーニング。
乾燥混合のために使用される混合容器は、生成しようとする製剤のサイズに適合する任意のサイズおよび形状であり得る。例えば、プラネタリーミキサー、高剪断ミキサー、またはツインコーンブレンダーのような市販の混合デバイスを使用することができる。相対的に少量の製剤を調製しようとする場合、簡単なモーターおよび乳棒が成分を混合するのに十分であり得る。混合容器のタイプは、薬学的分野の当業者に明らかである。従来の造粒装置にける泥漿化によって形成される給湿された塊は、円筒形フィラメントを生成させるために、穿孔メッシュを介して押出し成形される。メッシュの開口部はフィラメントの直径を決定し得る。このプロセスでは、約０．２ｍｍ〜約３ｍｍの範囲（その間のすべての値および範囲を含む）の開口部が使用され得る。このプロセスを使用する少なくとも１つの実施態様では、開口部は約０．４ｍｍ〜約２ｍｍの範囲（その間のすべての値および範囲を含む）である。押出し成形は、スクリュー、二重スクリュー、「篩およびバスケット」種、「ロール押出し機」、「ラム押出し機」押出し機または円筒形フィラメントを生成するための他の任意の薬学的に許容可能な手段を使用して、行うことができる。この押出し成形／球状化プロセスを利用する所定の実施態様では、二重スクリュー同軸押出し機が使用される。球状化デバイスは、水平回転板を伴う中空のシリンダーを含んでなる。フィラメントは、短いセグメントに破断され、約２００ｒｐｍ〜約２，０００ｒｐｍ（その間のすべての値および範囲を含む）の範囲の速度の回転板の上部表面上において球状または準球状粒子に変形される。粒子は、例えば、静的条件での風乾によるような任意の薬学的に許容可能な方法で乾燥することができる。粒子はそのままの形で使用されるか、またはそれらは、錠剤、カプセル、分包または他の薬学的製剤で使用するための顆粒を得るためにコーティングされる。
ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する押出し形成／球状化製剤の予言的実施例は次のとおりであり得る。この例では、ブプロピオン臭化水素酸塩は約１％〜約８０％ｗ／ｗの量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。ブプロピオン臭化水素酸塩は、この例内での所定の実施態様では約１％〜約５０％ｗ／ｗ、他の実施態様では約１０％〜約３０％、およびさらに他の実施態様では約１０％ｗ／ｗの量で存在する。この例では、充填剤は約０％〜約８０％ｗ／ｗの量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。充填剤は、この例の所定の実施態様では約１０％〜約６０％、および他の実施態様では約４０％ｗ／ｗの量で存在する。この例では、微結晶性セルロースは約１０％〜約９０％ｗ／ｗの量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。微結晶性セルロースは、この例の所定の実施態様では約１０％〜約７０％、および他の実施態様では約２０％〜約５０％ｗ／ｗの量で存在する。この例では、バインダーは約０％〜約１０％ｗ／ｗの量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。バインダーは、この例の所定の実施態様では約１％〜約８％、および他の実施態様では約２％〜約４％ｗ／ｗの量で存在する。この例では、水は約１０％〜約８０％ｗ／ｗの量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。水は、この例の所定の実施態様では約１５％〜約７０％、および他の実施態様では約２０％〜約５０％ｗ／ｗの量で存在する。この例において使用され得る適切な充填剤として、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、澱粉（トウモロコシ（ｃｏｒｎ）、トウモロコシ（ｍａｉｚｅ）、ポテトおよびイネ澱粉など）、加工澱粉（カルボキシメチル澱粉など）、微結晶性セルロース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ラクトース、およびフルクトースが挙げられるが、これらに限定されない。この例において使用され得る適切な潤滑剤として、ステアリン酸金属塩（ステアリン酸亜鉛上のカルシウム、マグネシウムなど）、ステアリン酸、硬化植物油、タルク、澱粉、軽質性鉱物油、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルおよびポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）４０００および６０００など）が挙げられるが、これらに限定されない。この例における適切な付着防止剤として、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。この例における適切なバインダーとして、エチルセルロース、ポリメタクリレートポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー（例えばＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４）ヒドロキシエチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、２０℃で約１〜５０ｃｐｓ；２０℃で約２〜１２ｃｐｓ；または２０℃で約４〜６ｃｐｓの粘度）、ヒドロキシプロピルセルロースポリメタクリレート、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
この予言的実施例において押出し成形／球状化によって形成される薬物含有微小粒子は、次の工程による架橋型両親媒性ポリマーを使用して、生成させることができる：（ａ）ペースト状の粘稠度を得るために、適切な量の液体が転化される乾燥粉体の形態の一様な混合物を得るための１つもしくはそれ以上の架橋型両親媒性ポリマーとブプロピオン臭化水素酸塩および場合により、他の薬学的賦形剤との混合；（ｂ）所望される長さおよび直径を有する円筒形フィラメントを得るために、穿孔メッシュを介して工程（ａ）から得られる混合物の押出し成形；（ｃ）球状多粒子の形態の生成物を得るためのフィラメントの球状化；（ｄ）生成物の乾燥；ならびに（ｅ）微小粒子の表面に対する薬物の随意的被着。「架橋型両親媒性ポリマー」は、本実施例において、水溶液の全ｐＨ範囲およびまた異なる極性特徴を有する溶媒または溶媒混合物において膨潤性の特徴を示すポリマーを指す。ポリマーは、物理的に高分子メッシュの相互浸透を介してかまたは化学的のいずれかで架橋することができ、それ故、高分子鎖の間に連結の位置を示す。そのようなポリマーの非制限的例として、架橋型ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレートおよびデキストランが挙げられる。随意的賦形剤として、分散、乳化、湿潤剤および着色剤が挙げられる。本実施例における「一様な混合物」という表現は、混合物の成分が、各成分の一様な分布を確実にする混合プロセスによって、一様に分散されることを意味する。合理的な混合時間は、粉体の混合乾燥に慣例的に使用される混合装置（例えば、「Ｖ」、固定体、回転体、シグマミキサー）の１つを使用して、約１〜約６０分間（その間のすべての値および範囲を含む）の範囲であり得る。本実施例における用語「液体」は、例えば、通常の薬学的用途の水、異なるｐＨを有する水溶液、有機溶媒（例えば、アルコール、塩素化溶媒）、およびオイルのような粉体混合物を給湿することが可能な通常の薬学的用途の任意の液体物質または液体の混合物（溶液もしくはエマルジョン）を意味する。本実施例において使用することができるオイルおよび界面活性剤には、次のものがある：飽和または不飽和の天然油（オリーブ、ピーナツ、ダイズ、トウモロコシ、ココナツ油、パーム、ゴマおよび類似の油）；飽和および／または不飽和脂肪酸を含有する半合成ならびに合成のモノ−、ジ−およびトリグリセリドならびにそれらのポリヒドロキシエチル化誘導体（カプリン酸カプリル酸トリグリセリド［ＭＹＧＬＩＯＬ（商標）、ＣＡＰＴＥＸ（商標）、ＬＡＢＲＡＦＡＣ（商標）、Ｌｉｐｏ］、多様な種類の飽和または不飽和ポリヒドロキシル化トリグリセリド［ＬＡＢＲＡＦＩＬ（商標）、ＬＡＢＲＡＦＡＣ（商標）Ｈｙｄｒｏ、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）］）；液体蝋（イソプロピルミリステート、イソプロピル−カプリネート、−カプリレート、−ラウレート、−パルミテート、−ステアレート）；脂肪酸エステル（オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル）；シリコーンオイル；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００など）；ポリグリコール酸グリセリド（例えば、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標））；ポリグリコール（プロピレングリコール、テトラグリコール、およびエトキシジグリコール（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（商標））、脂肪酸のソルビタンエステル（例えば、ＳＰＡＮ（登録商標）、ＡＲＬＡＣＥＬ（登録商標）、ＢＲＩＪ（登録商標））、脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）、ＬＩＰＯＳＯＲＢ（登録商標））、ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）コポリマー、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧ）−グリセロール（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標））、ＰＥＧエステルおよび長鎖脂肪酸またはアルコール（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリグリセリドエステル（ＰＬＵＲＯＬ（登録商標））、糖および脂肪酸エステル（ショ糖エステル）。さらに、アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム）またはカチオン性界面活性剤（例えばトリセトール（ｔｒｉｃｅｔｏｌ））、ならびにレシチン、リン脂質およびそれらの半合成もしくは合成誘導体を使用することができる。また、ブプロピオン臭化水素酸塩および／または賦形剤を、そのような液体に溶解、分散および／または乳化させることができる。
上記の予言的実施例から押出し成形／球状化プロセスによって形成される特定の実施態様では、給湿性液体は、オイル／界面活性剤系を含んでなり、ここで、場合により、水相で乳化されるブプロピオン臭化水素酸塩が溶解または分散される。混合物の調製において使用される固体に対する液体の量は、約１％〜約８０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）の範囲であり得る。この実施態様の予言的実施例として、約１／３重量に等しい比のブプロピオン臭化水素酸塩およびＫＯＬＬＩＤＯＮ（商標）ＣＬの混合物は共粉砕され、約５０ミクロンより低い１００％の粒度分布を有する粉体の形態の混合物が得られる。混合物は、３％ｗ／ｗ溶液でＫＯＬＬＩＤＯＮ（商標）２５（ポリビニルピロリドン、ＢＡＳＦ）を含有する脱鉱物水の液体を使用して給湿される。押出し成形が行われ、約１ｍｍに等しい穴の直径を有するスレッダーを介して給湿された塊が押し込まれる。この予言的実施例における操作パラメータは次のとおりであり得る。粉体流量：約４．５ｋｇ／時；液体流量：約４．１ｋｇ／時；ねじり応力：約２７％；ヘッド温度：約４６℃；およびスクリュー回転速度：約１４０ｒｐｍ。次いで、押出し形成フィラメントは、１，０００ｒｐｍに等しい速度で調整された球状化装置において約２分間処理される。次いで、得られる微小粒子は、流動層において約２時間、約５９℃に等しい最大温度まで乾燥される。乾燥の終了時に、生成物が解放され、機械的にスクリーニングされ、約０．７ｍｍ〜約１．２ｍｍの範囲の画分が分別される。
押出し形成／球状化プロセスによって形成される本発明の薬物含有微小粒子実施態様の別の予言的実施例は、荷電した樹脂を使用し、その工程は次のものを含んでなることができる：（ａ）荷電した樹脂、ブプロピオン臭化水素酸塩および他の賦形剤を混合容器に添加すること；（ｂ）成分を混合して、一様な混合物を得ること；（ｃ）造粒溶液（乾燥混合物を湿潤させることが可能な液体）を添加すること。以後の押出し形成および球状化（粒状化（ｍａｒｕｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ））を支持する乾燥粉体混合物の湿式造粒への変換を生じる液体が含まれる。典型的に、水または水溶液が用いられる。アルコール、典型的に、エタノールまたはイソプロパノールを造粒水と共に封入して、造粒の加工性を増強することができる。本発明の別の実施態様では、製剤の１つもしくはそれ以上の成分は、最初に、水に溶解され、この溶液は、湿式造粒を生成するために使用される。極めて低い濃度で存在する有効成分または賦形剤を、はじめに、造粒溶媒に溶解または懸濁させて、製剤を通して、より一様な分布を確実にすることができる。（ｄ）一様な造粒が生じるまで、混合物を造粒すること；（ｅ）スクリーンを介して湿式造粒を押出し形成し、造粒のストランドを生成すること；（ｆ）造粒のストランドを球状化して、球状多粒子を生成すること；および（ｇ）球状多粒子を回収し、乾燥すること。「荷電した樹脂」とは、本実施例において、本発明の実施態様において有用になるイオン化可能な官能基を伴うポリマーを意味する。これは、イオン化時に、カチオン性またはアニオン性ポリマー鎖を生じることが可能であり、球状化を支持する任意のポリマーを広範に包含する。典型的に、１０％〜７０重量％の球状多粒子が荷電した樹脂である。これらの帯電樹脂の非制限的例として、ナトリウムポリスチレンスルホネート（例えばＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲＰ−６９（商標））、コレスチラミン樹脂ＵＳＰの塩化物塩（例えばＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲＰ−２７６（商標））、メタクリル酸−ジビニルベンゼンの酸形態（例えばＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲＰ−６４（商標））、カルボキシポリメチレン（例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）９７４ＰおよびＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）９３４Ｐ）、ならびにナトリウムポリアクリレート（例えばＡＱＵＡＫＥＥＰ（商標）Ｊ−５５０）が挙げられる。樹脂が所望される程度のイオン化を維持するために、造粒および球状化中の酸性または塩基性環境を生じる薬剤が、製剤内に含まれ得る。この効果を及ぼすことができる化合物のグループの中には、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウム、およびトロメタミンのような酸性物、塩基性物、ならびに酸性物および塩基性物の塩がある。所定の化合物を造粒に添加して、適切な程度の水和の荷電した樹脂、医薬品および賦形剤を提供することができる。これらの水和剤として、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ペンタエリトリトール、グルコースおよびデキストロースのような糖が挙げられる。ポリエチレングリコールのようなポリマーならびに界面活性剤および他の有機および無機塩もまた、ポリマーの水和を調節するために使用することができる。
別の予言的実施例では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する多粒子は、次のとおりにして得られ得る。
Figure 2011500865
この予言的実施例では、上記の製剤のおよそ５．７５ｋｇを、プラネタリーミキサーにおいて、１５分間、混合する。ブチル化ヒドロキシアニソールを、約６０ｃｃのエタノールに溶解し、水を添加して、最終溶液を約１３３ｃｃの容積にする。この溶液をプラネタリーミキサーに約２分間、添加する。次いで、ミキサーを、約１５分間、添加された約２５０ｃｃの水の７アリコートと共に造粒する。このようにして形成される粒造を、１．０ｍｍスクリーンを介して押出し形成し、アリコートを、それぞれおよそ１２００ｒｐｍでおよそ１０分間の粒状化（ｍａｒｕｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）によって球状化する。次いで、形成される球状多粒子を、約５０℃で、約２４時間、乾燥する。
本発明の別の実施態様は、「パール」の形態の薬物含有微小粒子の生成に関与する。パールは、ブプロピオン臭化水素酸塩と１つもしくはそれ以上の薬学的賦形剤とを、溶融形態で混合することによって、製造することができ；溶融物を、振動に供されるノズルに強制的に通過させ；形成されるパールを、気体に対して逆方向の塔に落下させ；固体のパールを、塔の底部に回収する。この例では、ブプロピオン臭化水素酸塩の量は、約５重量％〜約９５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、および所定の実施態様では約４０重量％〜約６０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）で変動し得る。この例に含まれるべき過冷却生成物の結晶化を可能にする添加剤は、次のものから選択され得る。すなわち、脂肪アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、脂肪酸、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、グリセロールエステル、例えば、グリセロールパルミトステアレート、グリセロールステアレート（例えばＰＲＥＣＩＲＯＬ（商標））、グリセロールベヘネート（例えばＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（商標））、硬化油、例えば、硬化ヒマシ油（例えばＣＵＴＩＮＡ（商標）ＨＲ）、脂肪酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、ポリオール、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、蝋、例えば、白蝋、カルナウバ蝋、パラフィン蝋、高分子量のポリオキシエチレングリコール、ならびにエステル化ポリオキシエチレン、例えば、ＰＥＧ−３２ジステアレート、およびＰＥＧ−１５０ジステアレート。これらの結晶化添加剤に対して、この例では、溶融物において可溶性または分散性であり、それらが使用される場合、パールの制御され、調整可能な溶解をもたらすポリマーを添加することが望ましい可能性があり、それらの例として、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース）、アクリル樹脂（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、ポリビニルアセテート（例えばＲＨＯＤＯＰＡＳ（登録商標））、ポリアルキレン（エチレンプロピレン）、ポリ乳酸、マレイン酸無水物、シリコーン樹脂、ならびにそれらの混合物が挙げられる。さらに、無機添加剤は、活性物質の凝固を促進するために添加することができ、その例として：シリカ、酸化チタンまたは鉄のような無機酸化物、リン酸塩、炭酸塩、クレーおよびタルクが挙げられる。さらに、界面活性剤は、結晶化添加剤における活性物質の分散を改善するために添加することができ、その例として：ソルビトールエステル、ポリオキシエチレンポリソルベート（例えばＴＷＥＥＮ（登録商標））、およびグリセリンまたはプロピレングリコールのようなグリコールが挙げられる。パールの調製のためのプロセスは、１つもしくはそれ以上の賦形剤を伴うブプロピオン臭化水素酸塩の溶融物を調製することを含んでなる。この溶融物は、個別に、多様な構成分を溶融し、次いで、それらを混合することによってか、または構成分の混合物を溶融することによって調製することができ、可能な不溶性化合物は、均質な塊が得られるように、溶融の終了時に添加される。溶融物の構成分の性質は、当業者によって選択され、構成分の適合性、構成分の混合物の粘度、ノズルの直径、活性物質の親水性、活性物質の表面張力、不溶性添加剤の粒度、ノズルの流量、塔の温度、その高さ、中でも、所望されるパールのサイズ、そこに封入すべきブプロピオン臭化水素酸塩の割合および活性物質の所望される放出時間の関数とみなされる。
薬物含有微小粒子を製造するための押出し形成または球状化以外の代替的手順として、湿式造粒、溶媒系造粒および溶融造粒を挙げることができる。これらのすべての技術は、より小さな粒子をより大きな顆粒に集合させるための不活性なバインダーの添加に関与する。例えば、湿式造粒および溶媒系造粒は、活性な材料および賦形剤を顆粒に集合させる液体バインダーの添加に関与する。造粒後、液体は、個別の乾燥工程によって取り出すことができる。溶融造粒は湿式造粒に類似するが、低い融点の固体材料をバインダーとして使用する。溶融造粒における固体バインダーは溶融され、液体バインダーとして作用し、それによって、粉体化された活性な材料および賦形剤を顆粒に集合させる。バインダーは、従って、顆粒が冷却する場合、顆粒に組み入れられ得る。
本発明の所定の実施態様は、ブプロピオン臭化水素酸塩と、ある区域においてブプロピオン臭化水素酸塩より高い融点を有する粉体化された賦形剤材料とを混合することを含んでなる転動溶融造粒によって顆粒を生成するためのプロセスによって製造される微小粒子を含み、ここで、両方の粉体化された材料は、底部表面を有する垂直容器内に局在する迅速に回転する水平ディスクを有する装置における上昇気流によって、流動化状態で維持され；ここで、前記迅速に回転するディスクは、垂直容器の底部表面に局在し、ここで、前記気体は、ブプロピオン臭化水素酸塩を少なくとも部分的に溶融し、従って、前記粉体化された材料を集合させ、顆粒を形成させるのに十分な温度にある。本発明の他の実施態様は、粉体化されたバインダー材料と、ブプロピオン臭化水素酸塩とを混合することを含んでなる転動溶融造粒によって顆粒を生成するためのプロセスによって製造される微小粒子を含み、ここで、ブプロピオン臭化水素酸塩は、ある区域において粉体化されたバインダー材料より高い融点を有し、ここで、両方の粉体化された材料は、底部表面を有する垂直容器内に局在する迅速に回転する水平ディスクを有する装置における上昇気流によって、流動化状態で維持され；およびここで、前記迅速に回転するディスクは、垂直容器の底部表面に局在し、ここで、前記気体は、粉体化されたバインダー材料を少なくとも部分的に溶融し、従って、前記粉体化された材料を集合させ、顆粒を形成させるのに十分な温度にある。
転動溶融造粒では、バインダーとしての役割を果たすため、供給粉体の１つは、他の粉体より低い融点を有さなければならない。供給粉体は、容器の底部に局在する回転可能な水平ディスクを伴う垂直容器に導入される。粉体は、１つもしくはそれ以上の入口を介して垂直容器の底部から循環している濾過された気体の少なくとも１つの流れによって、流動状態で維持される。次いで、回転可能な水平ディスクが回転する一方、粉体を流動化するために供給される気体は、より低い融点の粉体を軟化または溶融するのに十分な温度で維持される。軟化するために加熱しなければならないバインダーへの温度は、多様なバインダーについて多様な温度で顆粒の形成を観察することによって経験的に決定することができる。現在、融点または融解範囲より約３℃〜約５℃低い温度（その間のすべての値および範囲を含む）が、顆粒形成を生じるのに十分な軟化を提供すると考えられる。次いで、より低い融点の粉体は、粉体粒子の顆粒への集合を促進するための結合剤として作用する。転動溶融造粒における使用のための適切な粉体は、約５ミクロン〜約１５０ミクロンの範囲（その間のすべての値および範囲を含む）の直径サイズを有し、また所定の実施態様では約３５ミクロン〜約８０ミクロンの範囲の直径サイズを有する。成分が暴露される温度は、粉体を集合させるために用いられるバインダーに依存する。バインダーの融点は、一般的に約３０℃を超え、また所定の実施態様では約１００℃未満である。
転動溶融造粒によって製造されるこれらの微小粒子において使用される粉体は、少なくとも２つの代替的造粒機構によって、顆粒に形成され得る。顆粒形成のための第１の機構は、より大きな粒状バインダーおよびより小さな粒状粉体を利用する。次いで、転動溶融造粒中の温度は、バインダー粒子の外部表面が粘着性になる箇所に対してのみ上昇する。より小さなサイズの第２の粉体化された材料が粘着性表面に接触するとき、それは、バインダー粒子の表面上において超薄層を形成する。この造粒機構は、用いられる本来のバインダー粒子に類似のサイズ分布を有する顆粒を生じる。あるいは、転動溶融造粒は、バインダーが、非溶融粒子間の間隙を橋絡する接合剤として作用する（これは、凝集と称される）温度で行われ得る。この機構は、顆粒の形成を生じ、ここで、成分が混ざり合う。使用されるそれぞれのバインダーについて、機構は、転動溶融造粒が実施される温度によって主に制御され得る。当業者であれば、生じる造粒プロセスのタイプを決定するために、形成される顆粒を電子顕微鏡によって観察することができることを理解するであろう。１つの特定のタイプの顆粒を所望する場合、プロセス条件または出発物質は、所望される顆粒を生成するために変動することができる。
本発明の少なくとも１つの実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩が融解され、転動溶融造粒プロセスにおける結合剤として作用する。適切な賦形剤の例として、次のもの：充填剤、潤滑剤、滑剤および付着防止剤から選択されるものが挙げられる。適切な充填剤として、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、澱粉（例えば、トウモロコシ、トウモロコシ、ポテトおよびイネ澱粉）、加工澱粉（例えば、カルボキシメチル澱粉など）、結晶セルロース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ラクトース、およびフルクトースが挙げられるが、これらに限定されない。粒子を顆粒に集合させるために添加されるバインダーの量は、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの範囲（その間のすべての値および範囲を含む）であり得、また所定の実施態様では、転動溶融造粒において粉体化された材料の約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの範囲である。合計で約１００％ｗ／ｗを提供するための残りの重量百分率は、１つもしくはそれ以上の適切な粉体化された薬学的有効物質であり得る。場合により、転動溶融造粒はまた、１つもしくはそれ以上の粉体化された賦形剤の約０％〜約６０％ｗ／ｗ（その間のすべての値および範囲を含む）を含有することができ、ここで、すべての粉体化された材料の全重量は約１００％ｗ／ｗに等しい。本発明のこれらの実施態様において使用されるバインダーは、約５μｍ〜約１５０μｍの範囲（その間のすべての値および範囲を含む）、また所定の実施態様において約３５μｍ〜約８０μｍの範囲の粒度を有する薬学的に許容可能な乾燥粉体であり得る。転動溶融造粒のための適切なバインダーは、低い融点の粉体化されたバインダーであり、その例として：ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ステアリン酸、および低い融点の蝋が挙げられる。適切な低い融点の蝋として、モノステアリン酸グリセリル、硬化獣脂、ミリスチルアルコール、ミリスチン酸、ステアリルアルコール、置換モノグリセリド、置換ジグリセリド、置換トリグリセリド、晒蜜蝋、カルナウバ蝋、カスター蝋、ハゼ蝋、アセチル化モノグリセリド（ａｃｅｔｙｌａｔｅ ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。バインダーは、約３０℃〜約１００℃（その間のすべての値および範囲を含む）、および所定の実施態様では約４０℃〜約８５℃の融点を有し得る。
転動溶融造粒プロセスによって製造されるこれらの実施態様の予言的実施例として、約３２０ｇのブプロピオン臭化水素酸塩および約８０ｇのＰＥＧ８０００が乾燥混和され、長手板を伴う転動造粒装置としてのＧｌａｔｔ１．１チャンバ設備に注がれる。入口気体温度は、約６０℃に設定され、生成チャンバがおよそ５０℃に加熱される。混和物はおよそ１２０ｍ３／時で流動化され、摩擦板が約９００ｒｐｍに設定される。生成チャンバの温度は約６０℃に上昇され、次いで、およそ約２０分間の間、球状化が達成される間、２０℃まで漸進的に減少される。
本発明の他の実施態様は、ブプロピオン臭化水素酸塩を含むコアおよび甘味がありかつ負の溶解熱を有する化合物を有する微小粒子の形成に関与する。このカテゴリーに当てはまる化合物の例として、マンニトールおよびソルビトールが挙げられる。例えば、メントールが添加されている糖または人工甘味料もまた作用しうる。バインダーおよび／または他の賦形剤もまた、コア内に配置することができる。使用される甘味化合物の量は、得られる微小粒子のサイズ、得られる錠剤のサイズまたは容積、微小粒子コーティングされた微小粒子製剤（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌａｎｔ）の堅牢性、錠剤が口部において崩壊する速度、微小粒子もしくは錠剤のいずれか一方において、または両方において使用される特定の甘味料によって付与される甘味の程度、使用される薬物の量などを含む多くの因子に依存し得る。例えば、特に頑強な微小粒子は、咀嚼および／または圧縮中にはあまり破壊しないようであり得る。従って、好ましくない風味を有する材料の放出に対して保護するために提供される材料の量を減少することができる。他の場合では、より多い相対量の甘味化合物が使用され得る。一般的に、使用される甘味材料の量は、得られる微小粒子の重量の０より大きい〜約８０％の範囲である（その間のすべての値および範囲を含む）。甘味料およびブプロピオン臭化水素酸塩は、例えば、湿式造粒、乾燥造粒、凝集、または噴霧コーティングによるような任意の数の既知の方法で、組み合わせることができる。例えば、甘味料は、有効な薬剤の吸着剤として使用することができる。あるいは、それぞれの粒子はまた、単純に共に混合することができる。１つもしくはそれ以上のバインダー、または他の補助剤はまた、なお錠剤の製剤においても使用することができる。これらの実施態様におけるバインダーとして、例えば、澱粉（例えば水性ペーストとして約５％〜約１０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で）；予備糊化澱粉（例えば粉体に対し乾燥状態で添加される約５％〜約１０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で）；ゼラチン（例えば水溶液として約２％〜約１０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で；または澱粉ペーストにおいて約２％）；ポリビニルピロリドン（例えば水性またはアルコール溶液中約２％〜約２０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で）；メチルセルロース（例えば水溶液として約２％〜約１０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で）；ナトリウムカルボキシメチルセルロース（例えば水溶液として約２％〜約１０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で）；エチルセルロース（例えばアルコールまたはヒドロアルコール溶液として約５％〜約１０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で）；ポリアクリルアミド（Ｐｏｌｙｍｅｒ ＪＲ）（例えば水溶液として約２％〜約８％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で）；ポリビニルオキソアゾリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｏｘｏａｚｏｌｉｄｏｎｅ）（Ｄｅｖｌｅｘ）（例えば、水性またはヒドロアルコール溶液として約５％〜約１０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で）；およびポリビニルアルコール（例えば水溶液において約５％〜約２０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で）が挙げられる。他の補助剤もまた、本発明の本実施態様の微小粒子のコアを処方するのに使用可能であり、その非制限的例として、硫酸カルシウムＮＦ、二塩基性リン酸カルシウムＮＦ、三塩基性硫酸カルシウムＮＦ、澱粉、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、加工澱粉、ラクトース、スクロースなど、ＳＴＡ−ＲＸ（商標）、ＡＶＩＣＥＬ（商標）、ＳＯＬＫＡ−ＦＬＯＣ（商標）ＢＷ４０、アルギン酸、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（商標）、ＡＵＴＯＴＡＢ（商標）、グアールガム、カオリンＶＥＣＧＵＭ（商標）、およびベントナイトが挙げられる。これらの補助剤は、約２０％ｗ／ｗまで使用可能であり、また所定の実施態様では約３％〜約５％ｗ／ｗの量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在する。
ブプロピオン臭化水素酸塩および甘味がある化合物を含んでなるコアを有するこれらの実施態様の予言的実施例として、次の手順を使用して、ブプロピオン臭化水素酸塩を造粒することができる：ポリビニルピロリドンＫ−３０ＵＳＰ（約２４０．０ｇｍ）を、撹拌しながら蒸留水（約１，８９０．０ｇｍ）に溶解する。マンニトール粉末ＵＳＰ（約１１，１６０ｇｍ）およびブプロピオン臭化水素酸塩（約６００．０ｇｍ）をＺａｎｃｈｅｔｔａ５０リットル造粒装置／プロセッサーに置く。チョッパーおよび約２００ｒｐｍに調整したプロペラによる粉体の最初の２分間の乾燥混合後、エア駆動噴霧システムを使用して、ポリビニルピロリドンＫ−３０溶液を混合粉体層に緩徐に噴霧する。溶液添加の時間を含む造粒の合計時間は、およそ８分間である。造粒のエンドポイントは、目視および得られる材料の粘稠度によって決定される。次いで、材料をトレイに解放し、供給される乾燥気体を利用し、約６時間の間、約０．０８パーセント以下の水分含有量まで、約８０℃で乾燥する。次いで、乾燥した材料を、Ｕ．Ｓ．番号４０（４２０ミクロン）スクリーンを具備したハンマーミル（前方刃）を介して通過させる。
本発明の他の実施態様は、薬物が少なくとも部分的に微小粒子コア内に局在されるが、即時放出が可能であるブプロピオン臭化水素酸塩の微小粒子への組み合わされた造粒およびコーティングに関与する。これを行うために、最初に、ブプロピオン臭化水素酸塩と顆粒崩壊剤とを乾燥混合し；次いで、粒子を共に結合させて、粒体を生じさせることが可能な少なくとも１つのバインダーを含んでなる賦形剤の混合物の存在下で、得られる粉体を造粒し；次いで、このようにして形成される粒体を、少なくとも１つのコーティング剤および膜崩壊剤を含んでなる懸濁液で噴霧し；次いで、得られるコーティングされた顆粒を乾燥する。造粒工程において使用されるバインダーの主な機能は、粒子を共に結合させることであるが、それにもかかわらず、それは、常に、形成される粒体を部分的にコーティングするため、その限りにおいて、実際の造粒とコーティング工程との間の差異は相対論的である。同様に、実際のコーティング工程において使用されるコーティング剤の主な機能は、粒体のそれぞれの最終コーティングを完了させることであるが、しかし、顆粒凝集の機構によって、それは、コーティングされた他の粒体に恣意的に結合する。バインダーおよびコーティング剤は、セルロースポリマーおよびアクリル系ポリマーを含んでなる群から選択される。しかし、バインダーおよびコーティング剤は、同じ群の化合物から選択されるが、それにもかかわらず、それらは、先に記載のようなそれらの機能において相互に異なる。有利に選択され得るセルロースポリマーの中には、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはそれらの混合物がある。有利に選択され得るアクリル系ポリマーの中には、アンモニオ−メタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬまたはＲＳ）、ポリアクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ）およびメタクリル酸コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬまたはＳ）がある。少なくとも１つの実施態様では、バインダーはコーティング剤と同じ性質である。ブプロピオン臭化水素酸塩の放出をさらに加速するために、コーティング懸濁液はまた、その固有の溶解特性のために、膜コーティングの穿孔を生じる透過剤を含んでなり、それ故、ブプロピオン臭化水素酸塩を放出させることが可能である。透過剤の非制限的例として、ポビドンおよびその誘導体、ポリエチレングリコール、シリカ、ポリオールおよび低粘度セルロースポリマーが挙げられる。その粘度が約６センチポアズに等しいヒプロメロースのようなタイプのポリマーが、例えば、低粘度セルロースポリマーとして使用される。少なくとも１つの実施態様では、初期の粉体の乾燥混合ならびに造粒、コーティングおよび乾燥工程が、流動層において実施される。この場合、初期の粉体混合物は、少なくともバインダーを含んでなる賦形剤混合物で前記粉体を噴霧することによって造粒する前に、最初に流動化され、次いで、得られる粒体は、コーティング懸濁液で噴霧することによってコーティングされ、最終的に形成されるコーティングされた粒体は、流動層において乾燥される。少なくとも１つの実施態様では、造粒工程中に使用される賦形剤およびコーティング工程中に使用されるコーティング懸濁液の混合物は、単一の混合物を形成する。この場合、造粒工程は、混合物の噴霧の速度および前記混合物の霧化圧のような異なるパラメータを変動することによって、噴霧工程と識別することができる。従って、造粒工程中は、賦形剤の混合物のうちのいくつかのみが使用される一方、他の部分は、コーティング工程中に使用され得る。従って、コーティング懸濁液の噴霧速度は、コーティング工程中よりも造粒工程中の方が高いが、コーティング懸濁液の霧化圧は、コーティング工程中よりも造粒工程中の方が低い。実際には、例えば、造粒工程中のＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ１などのタイプの流動層デバイスの研究室スケールでは、コーティング懸濁液の噴霧の速度は約１０グラム／分〜約２５グラム／分の間（その間のすべての値および範囲を含む）であり、霧化圧は約１バール〜約１．８バールの間（その間のすべての値および範囲を含む）である。コーティング工程中、コーティング懸濁液の噴霧の速度は約５グラム／分〜約１５グラム／分の間（その間のすべての値および範囲を含む）である一方、霧化圧は約１．５バール〜約２．５バールの間（その間のすべての値および範囲を含む）である。少なくとも１つの実施態様では、賦形剤の混合物の約１０％〜約２０％（その間のすべての値および範囲を含む）が造粒工程中に噴霧され、残りがコーティング工程中に噴霧される。
薬物が少なくとも部分的に微小粒子コア内に局在されるが、即時放出が可能であるブプロピオン臭化水素酸塩の微小粒子への組み合わされた造粒およびコーティングに関与するこれらの実施態様の予言的実施例として、微小粒子は、次のプロセスにしたがって製造され得る。造粒溶液が約２７３ｇのエチルアルコールに約４８ｇのエチルセルロースを溶解することによって最初に調製する。次いで、コーティング懸濁液が、約１９００ｇのエチルアルコールにおいて、約９７ｇのエチルセルロース、約２８．５ｇのポリエチレングリコール６０００、約２６ｇのクロスカルメロースナトリウム、約１０ｇの沈降シリカおよび約２７．５ｇのアスパルテームを、均質な懸濁液が得られるまで混合することによって調製される。次いで、約７００グラムのブプロピオン臭化水素酸塩および約３５グラムのＡｃｄｉｓｏｌよりなる粉体混合物が流動化される。次いで、約１５〜約２０分間の間、約２５グラム／分の噴霧速度および約０．８バールの懸濁液霧化圧で造粒溶液を噴霧することによって造粒が開始される。次いで、実際のコーティングは、約１時間３０分間、約１５〜約２０グラム／分の噴霧速度および約１．５バールの懸濁液噴霧圧でコーティング懸濁液を噴霧することによって実施される。
本発明の他の実施態様は、ブプロピオン臭化水素酸塩材料をコーティングし、それによって、薬物含有微小粒子を形成させることに関与する。これを達成するためのそのような１つのプロセスは、以下に関与する：
個々の粒体を得るために、有効な成分および補助剤の粉体混合物を混和ならびに流動化すること、
加温条件下で、ベヘン酸とアルコールとのエステルまたはパルミチン酸／ステアリン酸とアルコールとのエステルのいずれかを含んでなる脂質マトリックス薬剤を個別に液化すること、
個々の粒体に対して脂質マトリックス薬剤を噴霧することによって、加温条件下で流動化粉体混合物をコーティングすること、
脂質マトリックス薬剤を凝固させるために、組み合わされた生成物の温度を低下させること。
それが湿潤経路または溶媒経路造粒工程を必要とせず、それ故、最終製品における毒性残余の存在による任意の危険性を免れることが可能であるため、このプロセスは、蒸発相または乾燥相を必要としない。さらに、溶媒の痕跡の定量的決定（極めて効果であり得る分析）を行う必要はない。本発明のこの実施態様のプロセスに従えば、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出プロファイルを変動するために、いくらかのパラメータ（その調節特徴が簡単であることに変わりはない）を変動することによって、噴霧条件およびそれ故コーティング特徴を改変することができる。従って、粒体の周りの脂質マトリックス薬剤の均質なフィルムの形成を促進するために、噴霧気圧を増加することができる。有利なことに、脂質マトリックス薬剤の噴霧の速度は、同時に減少することができる。この場合、ブプロピオン臭化水素酸塩放出プロファイル、即ち、時間の関数としての溶解の百分率が得られ、これは、薬物の徐放性に対応して、低くあり得る。対照的に、粒体の相互の凝集を促進するために、噴霧気圧を減少することができる。有利なことに、脂質マトリックス薬剤の噴霧の速度は、同時に増加することができる。この場合、得られる粒体の放出プロファイルを得ることができ、これは、ブプロピオン臭化水素酸塩の迅速放出に対応して高い。実際には、用いられる粉体の塊に対応して、脂質マトリックス薬剤の噴霧の速度の値は、粒体の周りの均質なフィルムの形成を促進することが所望される場合よりも、粒体の相互の凝集を促進することが所望される場合に、２〜４倍になり得る。一方、噴霧気圧の値は、粒体の周りの均質なフィルムの形成を促進することが所望される場合よりも粒体の相互の凝集を促進することが所望される場合に、１〜２倍になり得る。これらの実施態様を製造するためのプロセスに従って、所定の薬物放出プロファイルを決定した後、噴霧気圧およびコーティング段階を通しての噴霧速度の値を変動することが可能であり、粒体の周りの均質なフィルムの形成を促進するか、または流体の凝集を促進することを可能にする。一旦、噴霧気圧の持続の配列および噴霧速度が決定されると、継続かつ自動的にコーティング操作を行うことができる。これらの実施態様を製造するプロセスの別の特徴に従えば、液化マトリックス薬剤の混合および噴霧気体の温度は、脂質マトリックス薬剤の融解温度より約３５℃〜約６０℃だけ大きい。同様に、流動化気体の温度および粉体のそれは、脂質マトリックス薬剤の融解温度にプラスまたはマイナス約１０℃でおよそ等しい。さらに、個々の粒体の混合物を得るために、空気作動流動層デバイスまたはタービンデバイスを使用することができる。さらに、脂質マトリックス薬剤は、気体噴霧技術、即ち、圧縮気体の存在下における液体噴霧によって、噴霧することができる。少なくとも１つの実施態様に従えば、薬物および補助剤を含んでなる粉体が利用される。言い換えれば、粉体の組み合わされた構成分を混合し、流動体化した後、脂質マトリックス薬剤は、得られる個々の粒体に対して噴霧される。得られるコーティングされた粒体の付着を回避するために、すべての粒体が処置される場合であろうと、または粒体の一部のみが処置される場合であろうと、粒体の潤滑の段階が、コーティング段階と、薬学的形態にする段階との間に挿入される。さらに、医薬組成物のより大きな安定性を得るため、即ち、経時的なブプロピオン臭化水素酸塩の放出に関連する改変を最小限にするために、本実施例の所定の実施態様において得られる顆粒または錠剤は、オーブンにおいて、少なくとも約８時間、約４５℃〜約６０℃の間の温度で；および所定の実施態様では、約５５℃で、成熟段階に供され得る。
ブプロピオン臭化水素酸塩材料をコーティングすることによって形成されるこれらの薬物含有微小粒子実施態様の予言的実施例として、薬物含有微小粒子は、次のプロセスに従って、製造することができる：ブプロピオン臭化水素酸塩；無水リン酸二カルシウム；およびポリビニルピロリドンを含んでなる粉体の混合物を調製する。顆粒のバッチは、次の段階を含んでなるプロセスによって調製される：得られる粉体の混合物を篩い分けし；個々の粒体を得るために、空気作動流動層によって加熱しながら前記粉体を混合し；脂質マトリックス薬剤（ベヘン酸グリセリル、例えばＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８０ＡＴＯ）を個別に約１２０℃で液化する；脂質マトリックス薬剤を、加熱された粉体混合物に対して噴霧し、脂質マトリックス薬剤を凝固させるために、最終的に、温度を低下させる。これらの段階は、粒体の周りの均質なフィルムの形成を促進するためか、または以下の表に従う粒体の凝集を促進するためのいずれかで、多様なパラメータを変動しながら行われる；
Figure 2011500865
ブプロピオン臭化水素酸塩材料をコーティングし、それによって、薬物含有微小粒子を形成するための本発明の別の実施態様は、その後、錠剤に組み入れられ得るコーティングされた微結晶の形成に関与する。適切なポリマーの選択を介して、前記コーティングされたまたはコーティングされていない微結晶およびマイクロ顆粒は、多粒子錠の形態で形成された後、それらの初期の特性（この中には、ブプロピオン臭化水素酸塩の味のマスキング、胃耐性および制御型放出が含まれる）を保存するという事実により、微結晶は、胃耐性および制御型放出のような様々な特徴を所有し得る。本実施例の所定の実施態様では、従来の流動化に基づくコーティング装置におけるブプロピオン臭化水素酸塩のコーティングのために、次の非制限的リストを選択することができる：エチルセルロース（ＥＣ）；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ゼラチン；ゼラチン／アカシア（Ａｃａｃｉａ）；ゼラチン／アカシア（Ａｃａｃｉａ）／ビニルメチルエーテル無水マレイン酸；ゼラチン／アカシア（Ａｃａｃｉａ）／エチレン無水マレイン酸；カルボキシルメチルセルロース；ポリビニルアルコール；セルロースアセテートフタレート；ニトロセルロース；シェラック；蝋；ポリメタクリレートポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬまたは両方の組み合わせ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ ＮＥ３０Ｄ；ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（商標）ＳＲ３０Ｄ；ならびにそれらの混合物。
薬物層型微小粒子
所定の実施態様の薬物層型微小粒子は、ノンパレイユ球（例えば糖球）などの不活粒子またはコアをブプロピオン臭化水素酸塩およびポリマーバインダーでコーティングすることによって作製され得る。薬物層型微小粒子の所定の実施態様では、不活コアは、セルロース球または二酸化ケイ素などの水不溶性材料を含む。他の実施態様では、不活コアは、澱粉、塩または糖球などの水溶性材料を含む。不活コアは、約１００ミクロン〜約２０００ミクロンの範囲の直径（その間のすべての値および範囲を含む）を有し得る。例えば、所定の実施態様では、不活コアの直径は約１５０ミクロン〜約１５００ミクロンの範囲である。少なくとも１つの実施態様では、不活コアは、約６２．５％以上および約９１．５％以下のスクロース（その間のすべての値および範囲を含む）を含有する糖球ＮＦである。少なくとも１つの実施態様では、不活コアは、実質的に、一貫したバルク密度、低い摩損度、および低いダスト発生特性を有する。少なくとも１つの実施態様では、不活コアは、浸透剤およびポリマー結合剤を含んでなる浸透圧性サブコートでコーティングされる。さらに、不活コアは、はじめに、シールコートでコーティングされ、さらに一貫したコア表面を提供し、任意の浸透圧効果を最小限にすることができる。シールコート層は、薬物、ポリマーバインダー、および任意のポリマーフィルム層の適用前に、コアに適用することができる。少なくとも１つの実施態様では、シールコート層は、実質的に、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出を改変しない。シールコートにおいて使用することができる適切なシーラントの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレートポリマー、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、キサンタンガム、およびそれらの混合物のような透過性または可溶性薬剤が挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、シールコートにおいて使用されるシーラントは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。シーラントのプロセス可能性を改善するために、他の薬剤を添加することもできる。そのような薬剤の例として、タルク、コロイダルシリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粉末シリカ、ヒュームドシリカ、モノステアリン酸グリセロール、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらの混合物が挙げられる。シールコート層は、流動層コーター（例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング）を使用する溶液（例えば、水性）または懸濁液から、またはパンコーティングシステムにおいて、適用され得る。かかるシールコートコーティングの例は市販されている（例えば、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ Ｙ−１−７０００およびＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＯＹ／Ｂ／２８９２０Ｗｈｉｔｅ）。
これらの薬物層型実施態様の結合剤は、ブプロピオン臭化水素酸塩層を不活コアまたはコアのシールコートに付着させるために使用される。所定の実施態様では、結合剤は水溶性であり、ブプロピオン臭化水素酸塩層を不活コアに付着させるために十分に高い付着性を所有し、不活コアとブプロピオン臭化水素酸塩との間の実質的な付着を提供するのに適切な粘度を所有する。他の実施態様では、結合剤は水不溶性である。少なくとも１つの実施態様では、結合剤は、エチルセルロース、ポリメタクリレートポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４など）、ヒドロキシエチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、約２０℃で約１〜５０ｃｐｓ；約２０℃で約２〜１２ｃｐｓ；または約２０℃で約４〜６ｃｐｓの粘度）、ヒドロキシプロピルセルロースポリメタクリレート、またはそれらの混合物である。例えば、ブプロピオン臭化水素酸塩のためのバインダーの組成物は、コアの全重量の百分率として表して、所定の実施態様では約１％〜約２５％ｗ／ｗ（その間のすべての値および範囲を含む）；他の実施態様では約２％〜約１０％ｗ／ｗ；およびさらに他の実施態様では約３％〜約５％ｗ／ｗである。
溶媒は、ブプロピオン臭化水素酸塩を不活コアに適用するために使用することができ、その例として、エタノール、イソプロパノールのような低級アルコールならびにアルコール／水混合物、アセトンおよび塩素化炭化水素が挙げられる。
薬物層型微小粒子は、バインダーおよびブプロピオン臭化水素酸塩の懸濁液または溶液を形成し、次いで、流動層コーティングまたはパンコーティングのような当該分野において公知の重層技術のいずれかを使用して、不活もしくはサブコーティングされたコアに懸濁液または溶液を重層することによって、調製することができる。これは、単一のコーティングにおいて生じ得るか、またはプロセスは、場合により、間に乾燥／蒸発工程を伴って、複数の層において行われ得る。このプロセスは、所望される量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有する微小粒子を生成し、インビボ投与時にその所望される用量および放出を達成するように、行うことができる。
所定の実施態様では、薬物層型微小粒子は、例えば、以下の仮想実験における手順を使用して、製造することができる：ブプロピオン臭化水素酸塩（約２．８ｋｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５）（約０．４０ｋｇ）を、水およびイソプロピルアルコールの混合物に溶解する。次いで、有効な薬物溶液を、Ｗｕｒｓｔｅｒ挿入物を伴う流動層プロセッサーにおいて、糖球３０／３５（約１．０６ｋｇ）に対して噴霧することができる。次いで、活性なコア微小粒子を、乾燥減量が約１％未満になるまで、流動層プロセッサーにおいて乾燥することができる。次いで、ブプロピオン微小粒子を、１６メッシュスクリーンおよび３０メッシュスクリーンを介して通過させることができ、１６メッシュより小さくかつ３０メッシュより大きい微小粒子を回収することができる。
微小粒子味マスキング性コーティング
本発明の微小粒子は、それぞれ、少なくとも１つの味マスキング性コーティングでコーティングすることができる。味マスキング性コーティングは、微小粒子における有効な薬物の味を遮蔽することができる。少なくとも１つの実施態様では、味マスキング性コーティング製剤は、ポリマー成分を含有する。本発明の目的に一致する他の賦形剤もまた、味マスキング性コーティングにおいて使用することができることが想定される。
少なくとも１つの実施態様では、味マスキング性コーティングは、使用前に有機溶媒に可溶化された乾燥ポリマー（例えばＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））としてまたは水性分散体として使用可能なエチルセルロースなどのポリマーを含有する。エチルセルロースの１つの市販の水性分散体は、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）である。ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）は、水非混和性有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、次いで、それを、界面活性剤および安定剤の存在下で水中に乳化することによって、調製することができる。均質化してサブミクロン液滴を作製した後、擬ラテックスから減圧下で有機溶媒をエバポレートする。製造段階中、可塑剤は擬ラテックスに組み入れられない。従って、それをコーティングとして使用する前に、使用前にＡＱＵＡＣＯＡＴを適切な可塑剤と緊密に混合する。エチルセルロースの別の水性分散体は、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）として市販されている。この生成物は、製造プロセス中に可塑剤を分散体に組み入れることによって調製することができる。ポリマー、可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチル）、および安定剤（例えば、オレイン酸）のホットメルトを、均質な混合物として調製し、次いで、アルカリ溶液で希釈して、基体に直接適用することができる水性分散体を得る。
他の実施態様では、ポリメタクリレートアクリル系ポリマーは、味マスキング性ポリマーとして使用され得る。少なくとも１つの実施態様では、味マスキング性コーティングは水性分散体の形態で使用されるアクリル樹脂ラッカーである（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）またはＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標））。さらなる実施態様では、アクリルコーティングは２種のアクリル樹脂ラッカー（例えば、それぞれＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）の混合物を含有する。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳは、低含有量の第四級アンモニウム基を伴うアクリルおよびメタクリルエステルのコポリマーであり、アンモニウム基対残りの中性（メタ）アクリルエステルのモル比は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬにおいて１：２０およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳにおいて１：４０である。平均分子量は１５０，０００である。コード表示ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの薬物の透過特性を指す。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液に不溶性である。しかし、それらから形成されるコーティングは、水溶液ならびに消化液において膨潤性および透過性である。所定の実施態様のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散体または溶液は、最終的に所望の薬物溶解プロファイルを有する味マスキング性コーティングを得るために、所望される任意の比で共に混合され得る。所定の実施態様では、製剤は、例えば、１００％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ；５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬと５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ；および１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬと９０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳから誘導されるコーティングから得られ得る。
他の実施態様では、味マスキング性ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステル（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ）に基づく特徴のカチオン性であるアクリル系ポリマーであり得る。本発明の疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥなどのポリ（メタ）アクリレートに基づく中性コポリマーをさらに含み得る。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄラッカーフィルムは、水および消化液に不溶性であるが、透過性および膨潤性がある。
他の実施態様では、味マスキング性ポリマーは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ、ＢＡＳＦ）の分散体である。
他の実施態様では、味マスキング性ポリマーは、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）のようなポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたポリビニルアセテートであり得る。
他の味マスキング性ポリマーとして、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ヒドロキシエチルセルロース；ゼラチン；ゼラチン／アカシア（Ａｃａｃｉａ）；ゼラチン／アカシア（Ａｃａｃｉａ）／ビニルメチルエーテル無水マレイン酸；ゼラチン／アカシア（Ａｃａｃｉａ）／エチレン無水マレイン酸；カルボキシルメチルセルロース；ポリビニルアルコール；ニトロセルロース；ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー；シェラック；蝋およびそれらの混合物が挙げられる。
味マスキング性コーティングは、１つもしくはそれ以上の有機または水性の溶媒溶液あるいは懸濁液由来の微小粒子に適用することができる。少なくとも１つの実施態様では、味マスキング性コーティングを適用するために使用することができる有機溶媒として、１つもしくはそれ以上のアセトン、エタノール、イソプロパノールのような低級アルコールおよびアルコール／水混合物、塩素化炭化水素などが挙げられる。本発明の微小粒子を味マスキング性コーティングでコーティングするために使用されるデバイスとして、流動層コーティングデバイスのような薬学的プロセシングにおいて従来使用されるようなものが挙げられる。微小粒子に適用されるコーティングは、機能性ポリマー以外の成分を含有することができる。１つもしくはそれ以上の着色剤、風味付け剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）、甘味剤もまた、味マスキング性コーティングにおいて使用することができる。
いくつかの実施態様では、微小粒子からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度に影響を及ぼすために、孔形成物を味マスキング性コートに封入することができる。他の実施態様では、孔形成物は味マスキング性コートに含まれない。孔形成物は、無機系または有機系であり、使用環境においてコーティングから溶解、抽出、または浸出させることができる粒状材料のような材料を含むことができる。使用環境における液体への暴露時に、例えば、孔形成物を溶解し、環境液体で満たすチャンネルおよび孔を形成させることができる。
例えば、所定の実施態様の孔形成物は、製剤の放出特徴を改変するために、１つもしくはそれ以上の水溶性親水性ポリマーを含んでなることができる。形成物として使用される適切な親水性ポリマーの例として、ヒドロキシメチルセルロース、セルロースエーテルおよびこれらのポリマーのタンパク質誘導性材料、セルロースエーテル、例えばヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。また、合成水溶性ポリマーを使用することができ、例えば、その例として、ポリビニルピロリドン、架橋型ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドなど、水溶性ポリデキストロース、糖類および多糖類、例えば、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、およびソルビトールおよびこれらの混合物を挙げることができる。少なくとも１つの実施態様では、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる。
味マスキング性コートを含有する所定の実施態様において使用され得る孔形成剤の他の非制限的例として、アルカリ金属塩、例えば、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびそれらの混合物が挙げられる。孔形成固体はまた、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）、およびＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）などの使用環境下で可溶性であるポリマーであり得る。さらに、孔形成剤は、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ（ａ−ｗ）アルキレンジオールおよびそれらの混合物を抱持する。本発明の製剤において有用であり得る他の孔形成物として、澱粉、加工澱粉、および澱粉誘導体、次のものを含むがこれらに限定されないガム、キサンタンガム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、ベントナイト、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、寒天、グアー、ローカストビーンガム、アラビアガム、マルメロ（ｑｕｉｎｃｅ）、オオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）、アマニ種子、オクラガム、アラビノグラクタン（ａｒａｂｉｎｏｇｌａｃｔｉｎ）、ペクチン、トラガント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリンなど、架橋型リビニルピロリドン、イオン交換樹脂、例えば、カリウムポリメタクリレート、カラギーナン、κ−カラギーナン、λカラギーナン、カラヤガム（ｇｕｍ ｋａｒａｙａ）、生合成ガムなどが挙げられる。他の孔形成物として、使用環境において微小孔層を作製するのに有用な材料、例えば、ポリマー鎖においてカーボネート基が繰り返し存在するカルボン酸の線状ポリエステルからなるポリカーボネート、微孔性材料、例えば、ビスフェノール、微孔性ポリ（ビニルクロリド）、微孔性ポリアミド、微孔性モダクリルコポリマー、微孔性スチレン−アクリル系およびそのコポリマー、多孔性ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、アルキレンポリオールによるジカルボン酸または無水物のエステル化によって調製されるポリエステル、ポリ（アルキレンスルフィド）、フェノール系、ポリエステル、非対称多孔性ポリマー、架橋型オレフィンポリマー、減少したバルク密度を有する親水性微孔性ホモポリマー、コポリマーまたはインターポリマー、および他の類似の材料、ポリ（ウレタン）、架橋型鎖伸長型ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固体架橋型ポリ（ビニルピロリドン）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
一般に、本発明の所定の実施態様の味マスキング性コーティングに含まれる孔形成物の量は、ポリマーおよび孔形成物の組み合わされた量に対して約０．１％〜約８０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）であり得る。それが味マスキング性ポリマーの乾燥重量に関連するときの孔形成物の百分率は、コーティング微小粒子の薬物放出特性に対して影響を及ぼし得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性孔形成剤を使用する少なくとも１つの実施態様では、約１０：１〜約１：１の間（その間のすべての値および範囲を含む）の味マスキング性ポリマー：孔形成剤乾燥重量比が存在し得る。所定の実施態様では、味マスキング性ポリマー：孔形成剤乾燥重量比は、約８：１〜約１．５：１、および他の実施態様では約６：１〜約２：１である。味マスキング性ポリマーとしてＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄおよび水溶性孔形成剤としてＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ６０６Ｇなどのヒドロキシプロピルメチルセルロース（約５ｃｐｓ粘度（２％水溶液中））を使用する少なくとも１つの実施態様では、約２：１の味マスキング性ポリマー：孔形成剤乾燥重量比が存在する。
味マスキング性コーティングにおいて使用することができる着色剤として、食品、薬品および化粧品着色料（ＦＤ＆Ｃ）、薬品および化粧品着色料（Ｄ＆Ｃ）または外部薬品および化粧品着色料（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。これらの着色料は、染料、レーキ、ならびに所定の天然および誘導された着色剤である。有用なレーキとして、水酸化アルミニウムまたは他の適切なキャリアに吸収された染料が挙げられる。
味マスキング性コーティングにおいて使用することができる風味付け剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）として、天然および合成の風味付け液が挙げられる。そのような風味付け剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）の例示的リストとして、揮発油、合成香油、風味付け芳香剤、オイル、液、オレオレジンならびに植物、葉、花、果実、茎およびそれらの組み合わせから誘導される抽出物が挙げられる。これらの非制限的代表的リストとして、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツのような柑橘系のオイル、ならびにリンゴ、ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットを含む果実精油、または他の果実風味付けが挙げられる。他の有用な風味付け剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）として、ベンズアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；シトラール、即ち、α−シトラール（レモン、ライム）；ネラール、即ち、β−シトラール（レモン、ライム）；デカナール（オレンジ、レモン）；アルデヒドＣ−８（柑橘類）；アルデヒドＣ−９（柑橘類）；アルデヒドＣ−１２（柑橘類）；トリルアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；２，６−ジメチルオクタナール（熟していない果実）；２−ドデナール（２−ｄｏｄｅｎａｌ）（柑橘類のマンデリン）；それらの混合物などのようなアルデヒドならびにエステルが挙げられる。
味マスキング性コーティングにおいて使用することができる甘味剤として、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびそれらの混合物（キャリアとして使用されない場合）；サッカリンおよびナトリウム塩のようなその多様な塩；アスパルテームのようなジペプチド甘味剤；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン；ステビア・レバウディアナ（Ｓｔｅｖａ Ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）（ステビオシド）；スクラロースのようなクロロ誘導体またはスクロース；ならびにソルビトール、マンニトール、キシリトールなどのような糖アルコールが挙げられる。また、硬化澱粉加水分解物ならびに３，６−ジヒドロ−６−メチル−１−１−１，２，３−オキサチアジン−４−１−２，２−ジオキシド、特に、そのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、ならびにナトリウムおよびカルシウム塩のような合成甘味剤も想定される。甘味剤は、単独またはそれらの任意の組み合わせで使用することができる。
微小粒子味マスキング性コートはまた、潤滑剤、乳化薬剤、消泡剤、可塑剤、溶媒などのような１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。
潤滑剤は、製造中のコーティング微小粒子の摩擦を減少するのに役立たせるために封入することができる。本発明の味マスキング性コートにおいて使用することができる潤滑剤として、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽質性鉱物油、ベヘン酸グリセリルのような蝋脂肪酸エステル（即ち、ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（商標））、ＳＴＥＡＲ−Ｏ−ＷＥＴ（商標）、ＭＹＶＡＴＥＸ（商標）ＴＬおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも１つの実施態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびそれらの混合物から選択される。これらの潤滑剤の組み合わせは操作可能である。潤滑剤は、味マスキング性コートにおけるポリマー乾燥重量の約１重量％〜約１００重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）でそれぞれ存在し得る。例えば、潤滑剤は、味マスキング性ポリマーが親水性孔形成剤を伴うＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄである所定の実施態様ではポリマー乾燥重量の約１重量％〜約３０重量％の量で存在し、他の実施態様では約２％〜約２０％、およびさらに他の実施態様では微小粒子味マスキング性コート乾燥重量の約１０重量％で存在する。味マスキング性ポリマーがエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）ＰＲ１００、ＰＲ４５、ＰＲ２０、ＰＲ１０もしくはＰＲ７ポリマー、またはそれらの混合物）である別の実施態様では、潤滑剤は、微小粒子味マスキング性コート乾燥重量の約１０％〜約１００重量％、別の実施態様では約２０％〜約８０％、および別の実施態様では微小粒子味マスキング性コート乾燥重量の約５０重量％の量で存在し得る。他の実施態様では、味マスキングコートは孔形成剤を含まない。
乳化剤（乳化薬剤またはエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）とも呼ばれる）は、コートの製造中実際のの乳化を容易にし、また、製品の貯蔵寿命中のエマルジョン安定性を確実にするために微小粒子味マスキング性コートに封入することができる。微小粒子味マスキング性コート組成物に有用な乳化剤として、天然に存在する材料および多糖のようなそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル、（例えば、モノオレイン酸ソルビタンもしくはＳＰＡＮ（商標）８０）、およびポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）８０）が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤の組み合わせは操作可能である。少なくとも１つの実施態様では、乳化剤はＴＷＥＥＮ（商標）８０である。乳化剤は、微小粒子味マスキング性ポリマー乾燥重量の約０．０１％〜約５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）の量で存在することができる。例えば、所定の実施態様では、乳化剤は、約０．０５％〜約３％の量で存在し；他の実施態様では、約０．０８％〜約１．５％、およびなお他の実施態様では、微小粒子味マスキング性ポリマー乾燥重量の約０．１重量％で存在する。
消泡剤は、コートの製造中の泡沫または泡を減少するために、微小粒子味マスキング性コートに封入することができる。コート組成物に有用な消泡剤として、シメチコン、ポリグリコール、シリコンオイル、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも１つの実施態様では、消泡剤はシメチコンＣ（Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ Ｃ）である。消泡剤は、微小粒子味マスキング性コート重量の約０．１％〜約１０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、消泡剤は、微小粒子味マスキング性ポリマー乾燥重量の、所定の実施態様では約０．２％〜約５％、他の実施態様では約０．３％〜約１％、およびさらに他の実施態様では約０．６重量％の量で存在する。
製造中に増加された可撓性および耐久性を提供するために、微小粒子味マスキング性コートに可塑剤を含ませることができる。所定の実施態様の微小粒子味マスキング性コートにおいて使用することができる可塑剤として、アセチル化モノグリセリド；クエン酸アセチルトリブチル、グリコール酸ブチルフタリルブチル；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；グリコール酸エチルフタリルエチル；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；トリプロピオン；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール；ヒマシ油；菜種油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、三酪酸グリセロール、およびそれらの混合物が挙げられる。可塑剤は、味マスキング性ポリマー乾燥重量の約１％〜約８０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在することができる。例えば、所定の実施態様では、可塑剤は、約５％〜約５０％の量で存在し、他の実施態様では、約１０％〜約４０％、およびなお他の実施態様では、味マスキング性ポリマー乾燥重量の約２０％で存在する。
ポリマーの選択、ポリマー：孔形成物の比、および微小粒子製剤の全表面積に依存して、味マスキング性コーティングは、微小粒子の約１％〜約９０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在することができる。有効な味マスキングを達成するために、味マスキング性コーティングの所定の厚さを達成しなければならないため、製造中に使用される味マスキング性ポリマーコーティングの量は、コーティングを必要とするコーティングされていない微小粒子のバッチの全表面積に関連する。味マスキング性ポリマー表面積適用範囲は、約０．５ｍｇ／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／ｃｍ２の範囲（その間のすべての値および範囲を含む）であり得る。例えば、所定の実施態様では、味マスキング性ポリマーの表面積適用範囲は、約０．６ｍｇ／ｃｍ２〜約１０ｍｇ／ｃｍ２、および他の実施態様では、約１ｍｇ／ｃｍ２〜約５ｍｇ／ｃｍ２である。本発明の少なくとも１つの実施態様では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅは、約４ｍｇ／ｃｍ２の表面積適用範囲で味マスキング性ポリマーとして用いられる。多粒子バッチの全表面積を評価する１つのアプローチは、平行に配列された毛管を介する層流の数理モデルに基づくＢｌａｉｎｅ（ＡＳＴＭ Ｄｅｓ．Ｃ２０５−５５）に従う透過方法である。
微小粒子の全表面積の正確な決定が存在しないときは、適用すべき味マスキング性ポリマーの量は、コーティングされていない微小粒子の百分率として表現することができる。例えば、味マスキング性コーティングは、微小粒子の、所定の実施態様では約５重量％〜約６０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）、他の実施態様では約１０重量％〜約４０重量％、およびさらに他の実施態様では、マトリックスの約１５重量％〜約３５重量％の量で存在する。少なくとも１つの実施態様では、味マスキング性コーティングは微小粒子の約３０重量％の量で存在する。
所定の実施態様では、（味マスキング性コーティングを伴うまたは伴わない）微小粒子の直径は約５０μｍ〜約８００μｍの範囲（その間のすべての値および範囲を含む）である。例えば、微小粒子の直径は、所定の実施態様では約１００μｍ〜約６００μｍ、および他の実施態様では約１５０μｍ〜約４５０μｍの範囲である。
微小粒子制御放出性コート
本発明の微小粒子は、それぞれ、少なくとも１つの制御放出性コートでコーティングすることができる。本明細書において使用する用語「微小粒子制御放出性コート」は、それぞれの微小粒子を実質的に取り囲む制御放出性コートを指す。微小粒子制御放出性コートは、微小粒子からのブプロピオン臭化水素酸塩の制御型放出を達成するように設計される。例えば、微小粒子制御放出性コートは、胃のｐＨで低い溶解度を伴う腸溶性コートであり得、胃の管腔における薬物放出を減少または最小限にする一方、十二指腸における薬物放出を容易にするｐＨ依存的溶解度を所有する。別の実施態様では、制御放出性コートは、溶解媒体のｐＨに非依存的、あるいは依存的である予め決定された遅延時間（ｌａｇｔｉｍｅ）を伴うブプロピオン臭化水素酸塩の遅延放出を提供する遅延放出コーティングであり得る。例えば、ｐＨ非依存的拡散ポリマーを使用して、微小粒子制御型放出コートの厚さを増加することにより、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間の遅延時間が得られ得る。あるいは、所定のｐＨより上で可溶性になる制御型放出ポリマーが選択され得る。そのようなシステムからの薬物放出は、選択されたポリマーの所定のｐＨを超えるまで、減少または最小限にされる。いずれかのアプローチによって、予め決定された遅延の後、例えば、即時放出パルスの約１時間内、あるいは、長時間、例えば、約３〜約２４時間にわたって、薬物が放出される。他の実施態様では、微小粒子制御放出性コートは、ｐＨに非依存的であり、それ故、投与の約３〜約２４時間後に生じるブプロピオン臭化水素酸塩の実質的に完全な放出を伴う持続放出プロファイルを容易にする拡散バリアを提供することができる。少なくとも１つの実施態様では、微小粒子制御放出性コートは、投与後約２４時間内の実質的に十分な放出を伴う微小粒子からのブプロピオン臭化水素酸塩の遅延および持続放出を提供する。
所定の実施態様では、微小粒子制御放出性コートは、いずれの孔形成物の使用も必要としない微小粒子からのブプロピオン臭化水素酸塩の実質的に完全な放出を提供することができる。微小粒子制御放出性コートにおいて必要とされない不必要な孔形成物として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような親水性ポリマーが挙げられる。
微小粒子制御放出性コートは、ブプロピオン臭化水素酸塩の制御型放出を達成するのに十分な量の少なくとも１つのポリマーを含む。本発明の少なくとも１つの実施態様では、制御放出性ポリマーはアクリル系ポリマーである。適切なアクリル系ポリマーとして、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ならびにグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
少なくとも１つの実施態様では、制御放出性コートは重合可能な第四級アンモニウム化合物を含んでなり、その非制限的例として、アクリル酸ならびにメタクリル酸の四級化アミノアルキルエステルおよびアミノアルキルアミド、例えば、β−メタクリル−オキシエチル−トリメチル−アンモニウムメトスルフェート、β−アクリルオキシ−プロピル−トリメチル−アンモニウムクロリド、トリメチルアミノメチル−メタクリルアミドメトスルフェートおよびこれらの混合物が挙げられる。第四級アンモニウム原子はまた、メタクリルオキシエチルメチル−モルホリニウムクロリドもしくは対応するピペリジニウム塩におけるような複素環の部分であり得、またはそれは、ポリグリコールエーテル基のようなヘテロ原子を含有する基を介してアクリル酸基あるいはメタクリル酸基に接続され得る。さらに適切な重合可能な第四級アンモニウム化合物として、メチル−ビニルピリジニウム塩のような四級化ビニル置換窒素ヘテロ環、四級化アミノカルボン酸のビニルエステル、およびスチリルトリアルキルアンモニウム塩が挙げられる。本発明において有用な他の重合可能な第四級アンモニウム化合物として、アクリル−およびメタクリル−オキシエチルトリメチル−アンモニウムクロリドおよびメトスルフェート、ベンジルジメチルアンモニウムエチル−メタクリレートクロリド、ジエチルメチルアンモニウムエチル−アクリレートおよび−メタクリレートメトスルフェート、Ｎ−トリメチルアンモニウムプロピルメタクリルアミドクロリド、Ｎ−トリメチルアンモニウム−２，２−ジメチルプロピル−１−メタクリレートクロリドおよびこれらの混合物が挙げられる。
少なくとも１つの実施態様では、制御放出性コートのポリマーは、１つもしくはそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーからなるアクリル系ポリマーである。アンモニオメタクリレートコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよびＲＬ）が、ＮＦ ＸＶＩＩにおいて、低い含有量の第四級アンモニウムを伴うアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全に重合されたコポリマーとして記載されている。ブプロピオン臭化水素酸塩のような所定の治療有効な薬剤のための所望の溶解プロファイルを得るために、いくつかの実施態様では、異なる物理特性を有する２つもしくはそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組み入れることが役立つかもしれない。例えば、第四級アンモニウム基対中性の（メタ）アクリル酸エステルの分子比を変更することによって、得られる制御放出性コートの透過特性を改変することができることが公知である。
本発明の他の実施態様では、アクリル系ポリマーコーティングは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステル（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ）から合成されるアニオン性ポリマーなどのその透過性がｐＨ依存的であるポリマーをさらに含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌは、酸および純水において不溶性であるが、ｐＨ５．０を超えると透過性が増加してくる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓも、ｐＨ７を超えると透過性が増加してくることを除いて、同様である。疎水性アクリル系ポリマーコーティングはまた、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性のメタクリル酸エステル（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ）に基づく特徴のカチオン性であるポリマーを含むことができる。所定の実施態様の疎水性アクリル系ポリマーコーティングはまた、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥなどのポリ（メチル）アクリレートに基づく中性コポリマーを含み得る。
本発明の他の実施態様では、制御放出性ポリマーは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えばＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ）の分散体である。他の実施態様では、制御放出性ポリマーは、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄなどのポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたポリビニルアセテートであり得る。溶解プロファイルは、コーティングに含まれる異なるアクリル樹脂ラッカーの相対量を変えることによって変更することができる。また、所定の実施態様における重合可能な透過性増強剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）対中性の（メタ）アクリル酸エステルのモル比を変えることによって、得られるコーティングの透過特性（および従って、溶解プロファイル）を改変することができる。
少なくとも１つの実施態様では、制御放出性ポリマーは、使用前に有機溶媒に可溶化された乾燥ポリマー（例えばＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））としてまたは水性分散体として使用可能なエチルセルロースである。エチルセルロースの１つの市販の水性分散体は、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）である。ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）は、水非混和性有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、次いで、それを、界面活性剤および安定剤の存在下で水中に乳化することによって、調製することができる。均質化してサブミクロン液滴を作製した後、擬ラテックスから減圧下で有機溶媒をエバポレートする。製造段階中、可塑剤は擬ラテックスに組み入れられない。従って、それをコーティングとして使用する前に、使用前にＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）を適切な可塑剤と緊密に混合する。エチルセルロースの別の水性分散体は、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）である。この生成物は、製造プロセス中に可塑剤を分散体に組み入れることによって調製することができる。ポリマー、可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチル）、および安定剤（例えば、オレイン酸）のホットメルトを、均質な混合物として調製し、次いで、アルカリ溶液で希釈して、基体に直接適用することができる水性分散体を得る。
微小粒子制御放出性コートにおいて使用することができるポリマーの他の例として、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、シェラック；ヒドロゲルおよびゲル形成材料、例えば、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、澱粉、ならびに水の吸着およびポリマーマトリックスの膨張を容易にするように架橋の程度が低いセルロースを基材とする架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋澱粉、結晶セルロース、キチン、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアガム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、（膨潤性親水性ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（分子量約５ｋ〜約５０００ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量約１０ｋ〜約３６０ｋ）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、ゼイン、ポリアミド、低級な酢酸残基を有するポリビニルアルコール、寒天およびカルボキシルメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ペクチン（分子量約３０ｋ〜約３００ｋ）、多糖類、例えば、寒天、アカシア、カラヤ、トラガント、アルギン類およびグアー、ポリアクリルアミド、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ポリエチレンオキシド（分子量約１００ｋ〜約５０００ｋ）、ＡＱＵＡＫＥＥＰ（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋されたポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、親水性ポリマー、例えば、多糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシルメチルセルロース、セルロースエーテル、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、ゼラチン、澱粉、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、天然ガム類、レシチン、ペクチン、アルギン酸塩、アルギン酸アンモニア（ａｍｍｏｎｉａ ａｌｇｉｎａｔｅ）、ナトリウム、カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、ならびにガム、例えば、アラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガント、カラギーン、グアー、キサンタン、スクレログルカンならびにその混合物および混和物が挙げられる。
少なくとも１つの実施態様では、微小粒子の制御放出性コートは、胃腸管内での粘膜付着（ｍｕｃｏａｄｈｓｉｏｎ）を容易にすることができるポリマーを含んでなる。粘膜付着のために使用することができるポリマーの非制限的例として、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）、ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）、ゼラチンおよび他の天然または合成ポリマーが挙げられる。
少なくとも１つの実施態様では、微小粒子は、以下、すなわち、制御型放出コート組成物の乾燥物の約５０重量％〜約９０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）（例えば約５０重量％〜約８０重量％）の量で存在し、少なくとも１つの非水溶性セルロース誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、またはそれらの混合物）を含む消化管の液において不溶性である少なくとも１つのフィルム形成ポリマー；制御型放出コート組成物の乾燥物の約２重量％〜約２５重量％（その間のすべての値および範囲を含む）（例えば約５重量％〜約１５重量％）の量で存在し、少なくとも１つのポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアリド、ポリ−Ｎ−ビニル−ラクタム、ポリビニルピロリドン、またはそれらの混合物を含む少なくとも１つの窒素含有ポリマー；場合により、制御型放出コート組成物の乾燥物の約２重量％〜約２０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）（例えば約４重量％〜約１５重量％）の量で存在し、少なくとも１つの次の化合物：グリセロールエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、クチン、またはそれらの混合物を含む可塑剤；制御型放出コート組成物の乾燥物の約２重量％〜約２０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）（例えば約４重量％〜約１５重量％）の量で存在し、脂肪酸（例えば、ステアリン酸、オレイン酸、およびそれらの混合物）のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩などのアニオン性界面活性剤、および／またはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体などの非イオン性界面活性剤、および／またはステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛およびそれらの混合物）、フマル酸ステアリル（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルおよびそれらの混合物）などの潤滑剤；ならびにそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤および／または潤滑剤；からなる制御型放出コートでコーティングされ、ここで、コーティング微小粒子は、少なくとも約５時間の間、所定の実施態様では少なくとも約７時間、および所定の他の実施態様では約８時間〜約２４時間の間の小腸における保持、小腸におけるその時間の少なくとも一部の間でのブプロピオン臭化水素酸塩の吸収を可能にするように設計される。
本発明の本実施態様の予言的実施例では、微小粒子は、流動層コーター内で以下のコーティング溶液でコーティングされる。
エチルセルロース：約４４．７ｇ
ＰＶＰ：約４．８ｇ
ヒマシ油：約４．８ｇ
ステアリン酸マグネシウム：約６．１ｇ
アセトン：約４７９ｇ
イソプラノール（Ｉｓｏｐｒａｎｏｌ）：約５３ｇ
本発明の他の実施態様では、制御型放出製剤からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出は、さらに影響を受け得、即ち、１つもしくはそれ以上の孔形成物の制御放出性コートへの添加によって、所望される速度に調整し得、ここで、孔形成物は、無機系または有機系であり得、使用環境において制御放出性コートから溶解、抽出または浸出させることができる材料を含むことができる。使用環境における液体への暴露時に、例えば、孔形成物を溶解し、環境液体で満たすチャンネルおよび孔を形成させる。例えば、孔形成物は、製剤の放出特徴を改変するために、１つもしくはそれ以上の水溶性親水性ポリマーを含むことができる。適切な親水性ポリマーの非制限的例として、ヒドロキシメチルセルロース、セルロースエーテルおよびこれらのポリマーのタンパク質誘導性材料、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロース）、ならびにこれらの混合物が挙げられる。また、合成水溶性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、架橋型ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、水溶性ポリデキストロース、糖類および多糖類、例えば、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ソルビトール、ならびにこれらの混合物を使用することができる。少なくとも１つの実施態様では、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。孔形成物の他の例として、アルカリ金属塩、例えば、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物が挙げられる。孔形成固体はまた、ＣＡＲＢＯＷＡＸＥＳ（登録商標）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）などのような使用環境において可溶性であるポリマーであり得る。可能な孔形成物は、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ（ａ−ｗ）アルキレンジオール、およびそれらの混合物を抱持する。本発明の製剤において有用であり得る他の孔形成物として、澱粉、加工澱粉、および澱粉誘導体、次のものを含むがこれらに限定されないガム、キサンタンガム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、ベントナイト、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、寒天、グアー、ローカストビーンガム、アラビアガム、マルメロ（ｑｕｉｎｃｅ）、オオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）、アマニ種子、オクラガム、アラビノグラクタン（ａｒａｂｉｎｏｇｌａｃｔｉｎ）、ペクチン、トラガント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリンなど、架橋型リビニルピロリドン、イオン交換樹脂、例えば、カリウムポリメタクリレート、カラギーナン、κ−カラギーナン、λ−カラギーナン、カラヤガム（ｇｕｍ ｋａｒａｙａ）、生合成ガム、およびそれらの混合物が挙げられる。他の孔形成物として、使用環境において微小孔層を作製するのに有用な材料、例えば、ポリマー鎖においてカーボネート基が繰り返し存在するカルボン酸の線状ポリエステルからなるポリカーボネート、微孔性材料、例えば、ビスフェノール、微孔性ポリ（ビニルクロリド）、微孔性ポリアミド、微孔性モダクリルコポリマー、微孔性スチレン−アクリル系およびそのコポリマー、多孔性ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、アルキレンポリオールによるジカルボン酸または無水物のエステル化によって調製されるポリエステル、ポリ（アルキレンスルフィド）、フェノール系、ポリエステル、非対称多孔性ポリマー、架橋型オレフィンポリマー、減少したバルク密度を有する親水性微孔性ホモポリマー、コポリマーまたはインターポリマー、および他の類似の材料、ポリ（ウレタン）、架橋型鎖伸長型ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固体架橋型ポリ（ビニルピロリドン）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
他の実施態様では、界面活性剤または発泡性基剤を制御放出性コートに封入することができ、これは、表面張力の影響を減少することができ、所定の実施態様では、克服することができる。さらに、所定の実施態様の制御放出性コートとして、１つもしくはそれ以上の浸透圧調整剤（即ち、外液に対して浸透圧勾配を提供することによって、デバイスから有効な薬剤を浸透圧的に送達することができる）、膨潤剤（即ち、水において多様な膨潤速度を伴う親水性の薬学的に許容可能な化合物を含むことができるが、これらに限定されない）、または他の薬学的に許容可能な薬剤（即ち、不透過性コーティングの破壊を引き起こすことなく、環境液体の進入を容易にするのに十分な量で提供される）を挙げることができる。所定の実施態様の制御放出性コートにおいて使用することができる界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、または両性であり得る。そのような界面活性剤の非制限的例として、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリソルベート、プルロニック、カリウムラウレート、およびそれらの混合物が挙げられる。所定の実施態様の制御放出性コートにおいて使用することができる発泡性基剤の非制限的例として、炭酸グリシンナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、およびそれらの混合物が挙げられる。所定の実施態様の制御放出性コートにおいて使用することができる浸透圧調整剤の非制限的例として、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、硫酸ナトリウム、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、尿素、当該分野において公知の他の有機および無機化合物、ならびにそれらの混合物が挙げられる。膨潤剤として：少なくとも約１０重量％（ｗｔ／ｗｔ）より大きいかもしくは等しい、少なくとも約１５重量％（ｗｔ／ｗｔ）より大きいかもしくは等しい、または少なくとも約２０重量％（ｗｔ／ｗｔ）より大きいかもしくは等しい約２５℃での水における膨潤速度あるいは膨潤量を有する少なくとも１つの薬学的に許容可能な親水性化合物を挙げることができるが、これらに限定されない。本発明の所定の実施態様の制御放出性コートにおいて使用することができる膨潤剤の非制限的例として、架橋型ポリビニルピロリドン（例えば、ポリプラスドン、クロスポビドンおよびそれらの混合物）、架橋型カルボキシアルキルセルロース、架橋型カルボキシメチルセルロース（例えば、架橋型クロスカルメロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびそれらの混合物）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物）、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）、加工澱粉（例えば、グリナトリウムコーレート）、澱粉または天然の澱粉（例えば、トウモロコシ、コムギ、イネ、ポテトおよびそれらの混合物）、セルロース（即ち、粉体形態もしくは微結晶形態にあり得るがそれらに限定されない）、アルギン酸ナトリウム、ポラクリンカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎｅ）、ならびに対応するそれらの混和物または混合物を含むことができるが、これらに限定されない高分子量の親水性ポリマー（即ち、１００，０００ダルトンより大きいかもしくは等しくあり得るが、これに限定されない）が挙げられる。他の実施態様では、膨潤剤の非制限的例として、次の部分集合の化合物：架橋型ポリビニルピロリドン（例えば、ポリプラスドン、クロスポビドンもしくはそれらの混合物）、架橋型カルボキシアルキルセルロース（例えば、架橋型クロスカルメロースナトリウムのような架橋型カルボキシメチルセルロース）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。他の実施態様では、膨潤剤は、窒素含有ポリマーであり得、その非制限的例として、ポリビニルピロリドン、架橋型ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物を挙げることができる。本発明の所定の実施態様の制御放出性コートにおける膨潤剤の濃度は、微小粒子の約３％〜約４０重量％（その間のすべての値および範囲を含む）であり得る。例えば、所定の実施態様では、制御放出性コートにおける膨潤剤の濃度は、約４％〜約３０％、および他の実施態様では、微小粒子の約５％〜約２５重量％である。
所定の実施態様では、本発明の目的に一致する１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、制御放出性コートにおいて使用することができ、例えば、潤滑剤、乳化剤、消泡剤、および／または可塑剤がある。
潤滑剤は、製造中のコーティング微小粒子の摩擦を減少するのに役立たせるために、制御放出性コートに封入することができる。本発明の所定の実施態様の制御放出性コートにおいて使用することができる潤滑剤として、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽質性鉱物油、ベヘン酸グリセリルのような蝋脂肪酸エステル（例えば、ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（商標））、ＳＴＥＡＲ−Ｏ−ＷＥＴ（商標）およびＭＹＶＡＴＥＸ（商標）ＴＬが挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも１つの実施態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびそれらの混合物から選択される。これらの潤滑剤の組み合わせは操作可能である。潤滑剤は、それぞれ、制御型放出コート乾燥重量の約１重量％〜約１００重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、潤滑剤は、制御放出性ポリマーが疎水性孔形成剤を伴うＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄである所定の実施態様では制御型放出コート乾燥重量の約１重量％〜約３０重量％、他の実施態様では約２％〜約２０％、およびさらに他の実施態様では微小粒子制御型放出コート乾燥重量の約１０重量％の量で存在する。潤滑剤は、制御放出性ポリマーがエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）ＰＲ１００、ＰＲ４５、ＰＲ２０、ＰＲ１０もしくはＰＲ７ポリマー、またはそれらの混合物）である別の実施態様では微小粒子制御型放出コート乾燥重量の約１０重量％〜約１００重量％、別の実施態様では約２０％〜約８０％、およびさらに別の実施態様では微小粒子制御型放出コート乾燥重量の約５０重量％で存在し得る。
乳化剤（乳化薬剤またはエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）とも呼ばれる）は、コートの製造中実際のの乳化を容易にし、また、製品の貯蔵寿命中のエマルジョン安定性を確実にするために微小粒子制御放出性コートに封入することができる。微小粒子制御放出性コート組成物に有用な乳化剤として、天然に存在する材料および多糖のようなそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル、（例えば、モノオレイン酸ソルビタンもしくはＳＰＡＮ（商標）８０）、およびポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）８０）が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤の組み合わせは操作可能である。少なくとも１つの実施態様では、乳化剤はＴＷＥＥＮ（商標）８０である。乳化剤は、微小粒子制御型放出コート乾燥重量の約０．０１重量％〜約５重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、乳化剤は、微小粒子制御型放出コート乾燥重量の、所定の実施態様では約０．０５重量％〜約３重量％、他の実施態様では約０．０８重量％〜約１．５重量％、およびさらに他の実施態様では約０．１重量％の量で存在する。
消泡剤は、コートの製造中の泡沫または泡を減少するために、微小粒子制御放出性コートに封入することができる。コート組成物に有用な消泡剤として、シメチコン、ポリグリコールおよびシリコンオイルが挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも１つの実施態様では、消泡剤はシメチコンＣ（Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ Ｃ）である。消泡剤は、微小粒子制御型放出コート重量の約０．１％〜約１０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、消泡剤は、微小粒子制御型放出コート乾燥重量の、所定の実施態様では約０．２％〜約５％、他の実施態様では約０．３％〜約１％、およびさらに他の実施態様では約０．６重量％の量で存在する。
可塑剤は、製造中の簡便なプロセシングのためのコートにおいて使用されるポリマーの特性および特徴を改変する（例えば、製造中に増加された可撓性および耐久性を提供する）ために、微小粒子制御放出性コートに封入することができる。本明細書において使用する用語「可塑剤」は、本発明において使用されるポリマーもしくはバインダーを可塑化または軟化することが可能な任意の化合物を含む。一旦コートが製造されると、所定の可塑剤は、使用環境におけるコートの親水性を増加するために機能することができる。コートの製造中に、可塑剤は、ポリマーまたはバインダーの融解温度もしくはガラス転移温度（軟化点温度）を低下させることができる。低分子量ＰＥＧのような可塑剤の添加は、一般的に、それらが含まれるポリマーの平均分子量の分布を拡げ、それによって、そのガラス転移温度または軟化点を低下させる。可塑剤はまた、一般的に、ポリマーの粘性を減少することができる。微小粒子制御放出性コートにおいて使用することができる可塑剤の非制限的例として、アセチル化モノグリセリド；クエン酸アセチルトリブチル、グリコール酸ブチルフタリルブチル；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；グリコール酸エチルフタリルエチル；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；トリプロピオン；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール；ヒマシ油；菜種油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、三酪酸グリセロール、およびそれらの混合物が挙げられる。可塑剤は、制御型放出コート乾燥重量の約１％〜約８０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、可塑剤は、制御型放出コート乾燥重量の、所定の実施態様では約５％〜約５０％の量で存在し、他の実施態様では約１０％〜約４０％、およびさらに他の実施態様では約２０％で存在する。
制御型放出コートは、ポリマーの選択、ポリマー：孔形成剤の比、および微小粒子製剤の全表面積に依存して、微小粒子の約１重量％〜約１００重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。所望される溶解プロファイルを得るため、制御型放出コーティングの所定の厚さを得る必要があることから、製造中に要求されるポリマーコーティングの量は、コーティングを必要とするコーティングされていない微小粒子のバッチの全表面積に関連する。制御放出性ポリマー表面積適用範囲は、約０．５ｍｇ／ｃｍ２〜約３０ｍｇ／ｃｍ２の範囲（その間のすべての値および範囲を含む）であり得る。例えば、制御放出性ポリマーの表面積適用範囲は、所定の実施態様では約０．６ｍｇ／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／ｃｍ２、および他の実施態様では約１ｍｇ／ｃｍ２〜約５ｍｇ／ｃｍ２である。本発明の少なくとも１つの実施態様では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄは、約１０ｍｇ／ｃｍ２の表面積適用範囲で制御放出性ポリマーとして使用される。多粒子バッチの全表面積を評価するための１つのアプローチは、平行に配列された毛管を介する層流の数理モデルに基づくＢｌａｉｎｅ（ＡＳＴＭ Ｄｅｓ．Ｃ２０５−５５）に従う透過方法である。適用すべき制御放出性ポリマーの量は、微小粒子の全表面積の正確な決定の非存在下で、コーティングされていない微小粒子の百分率として表され得る。
制御放出性ポリマーは、所望される制御型放出プロファイルに依存して、コーティング微小粒子の約１％〜約９９重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、ポリマーは、コーティング微小粒子の、所定の実施態様では約５重量％〜約８０重量％、および他の実施態様では約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する。制御放出性ポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ、またはそれらの混合物である少なくとも１つの実施態様では、ポリマーは、コーティング微小粒子の、約１％〜約５０％、他の実施態様では約５％〜約３０％、およびさらに他の実施態様では約１５重量％の量で存在する。制御放出性ポリマーがエチルセルロースである少なくとも１つの実施態様では、ポリマーは、コーティング微小粒子の約１重量％〜約９９重量％、他の実施態様では約５％〜約５０％、およびさらに他の実施態様ではコーティング微小粒子の約２０重量％の量で存在する。制御放出性ポリマーがＥＴＨＯＣＥＬ（商標）である少なくとも１つの実施態様では、エチルセルロースＰＲ１００、ＰＲ４５、ＰＲ２０、ＰＲ１０、ＰＲ７等級のポリマー、またはそれらの混合物である少なくとも１つの実施態様では、ポリマーは、コーティング微小粒子の約５重量％〜約３０重量％、他の実施態様では約１０％〜約２５％、およびさらに他の実施態様ではコーティング微小粒子の約２０重量％の量で存在する。
所定の実施態様では、（制御型放出コートを伴うまたは伴わない）微小粒子の直径は、約５０μｍ〜約８００μｍの範囲（その間のすべての値および範囲を含む）であり得る。例えば、微小粒子の直径は、所定の実施態様では約１００μｍ〜約６００μｍ、および他の実施態様では約１５０μｍ〜約４５０μｍの範囲である。
代替的実施態様では、本発明の目的に一致する他の賦形剤もまた、微小粒子制御型放出コートにおいて使用され得ることが想定される。
少なくとも１つの実施態様では、微小粒子制御型放出コートは、乾燥制御型放出コート組成物の重量百分率として表される場合、約９６％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、約１．９％ステアリン酸マグネシウム、約１．９％タルク、約０．０４％ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、および約０．１９％シメチコンＣを含む。別の実施態様では、微小粒子制御型放出コートは、乾燥制御型放出コート組成物の重量百分率として表される場合、約６８％エチルセルロース、約１７％モノステアリン酸グリセリルおよび約１５％クエン酸アセチルトリブチルを含む。
所定の実施態様では、微小粒子制御型放出コートは、本明細書に記載の方法のいずれか１つにしたがって作製され得る。
微小粒子制御型放出コートにおける製造プロセスは、以下のとおりであり得る。水が、約１５％および約８５％の２つの部分に分割される。次いで、消泡剤および乳化剤が１５％水部分に添加され、約３００ｒｐｍで混合され、部分Ａが形成される。少なくとも１つの実施態様では、消泡剤はシメチコンＣであり、乳化剤はＴＷＥＥＭ（商標）８０である。次いで、第１の潤滑剤が８５％水部分に添加され、約９５００ｒｐｍで混合され、部分Ｂが形成される。少なくとも１つの実施態様では、第１の潤滑剤はタルクである。次いで、部分Ａが部分Ｂと混合され、第２の潤滑剤が緩徐に添加され、約７００ｒｐｍで一晩混合される。少なくとも１つの実施態様では、第２の潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。最終的に、中性エステルコポリマーの水性分散体が添加され、約５００ｒｐｍで約３０分間混合される。少なくとも１つの実施態様では、中性エステルコポリマーの水性分散体はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄである。次いで、得られる制御型放出コート溶液を使用し、次のパラメータにより、約３５％重量増加まで、微小粒子がコーティングされ得る。すなわち、約１０℃〜約６０℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約２０℃〜約４０℃、および少なくとも１つの実施態様では約２５℃〜約３５℃の入口温度；約１０℃〜約６０℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約２０℃〜約４０℃、および少なくとも１つの実施態様では約２５℃〜約３５℃の出口温度；約１０℃〜約６０℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約１５℃〜約３５℃、および少なくとも１つの実施態様では約２２℃〜約２７℃の製品温度；約１０ｃｍ／時〜約１８０ｃｍ／時（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約４０ｃｍ／時〜約１２０ｃｍ／時、および少なくとも１つの実施態様では約６０ｃｍ／時〜約８０ｃｍ／時の風量；ならびに約０．５バール〜約４．５バール（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約１バール〜約３バール、および少なくとも１つの実施態様では約２バールの霧化圧。次いで、得られる制御型放出コーティング微小粒子が、コーティングチャンバから解放され、次のパラメータでオーブン硬化され得る。すなわち、約２０℃〜約６５℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約３０℃〜約５５℃、および少なくとも１つの実施態様では約４０℃の硬化温度；および約２時間〜約１２０時間（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約１０時間〜約４０時間、および少なくとも１つの実施態様では約２４時間の硬化時間。本発明の目的に一致する微小粒子制御型放出コートの製剤を生じる他の任意の技術もまた使用され得る。
微小粒子剤形
ブプロピオン臭化水素酸塩、球状化助剤、および他の賦形剤を含有する組成物から作製される微小粒子が制御放出性ポリマーでコーティングされる場合、高度に有用な剤形が生じる。次いで、制御型放出コーティング微小粒子は、賦形剤集塊および／または他の薬学的賦形剤と組み合わせられ、錠剤に圧縮され得る。従来の錠剤は、既知の圧縮技術を使用して、適切な賦形剤と共にコーティング微小粒子を圧縮することによって製造され得る。制御型放出コーティング微小粒子の溶解プロファイルは、微小粒子の錠剤への圧縮による実質的な影響を受けない。得られる剤形は、賦形剤集塊の使用に関するプロセシングの平易性および制御型放出コーティング微小粒子に関連する放出特性を享受する。あるいは、コーティング微小粒子を、カプセルに充填することができる。
本発明に従う投与形態は、経口投与に適切である。所定の実施態様では、投与形態は錠剤およびカプセルである。しかし、本発明の組成物はまた、ペレット、ビーズまたはマイクロタブレットの形を取ることができ、次いで、カプセルに包装するかまたは単一の固体剤形に圧縮することができる。本発明において開示する他の固体経口用剤形は、そのような固体経口用剤形は、商業的製造により困難であり得るという事実にもかかわらず、当業者によって調製することができる。
本発明はまた、様々な異なる放出プロファイルを提供するための剤形への異なるコーティングを施した微小粒子の組み合わせを想定している。例えば、所定の実施態様では、遅延放出プロファイルを伴う微小粒子は、多成分制御型放出ブプロピオン製剤を提供するための持続放出プロファイルを有する他の微小粒子と組み合わせることができる。さらに、他の実施態様は、即時放出ブプロピオンの１つもしくはそれ以上のさらなる成分を含むことができる。即時放出ブプロピオン成分は、コーティングされていないブプロピオン微小粒子または粉体；当業者に公知であるＯＰＡＤＲＹ（登録商標）タイプコーティングのような高度に可溶性の即時放出コーティング、もしくは上記のいずれかの組み合わせによってコーティングされたブプロピオン微小粒子の形態をとることができる。次いで、複数の成分を、所望される比で共に混和し、カプセル内に置くか、または錠剤に形成することができる。多成分制御型放出ブプロピオン製剤の例は、米国特許第６，９０５，７０８号明細書に記載されている。
用量輸送技術
本発明はまた、液体との混合でブプロピオン臭化水素酸塩を含有する微小粒子を送達するための経口送達システムを想定している。例えば、中空薬物製剤チャンバを含んでなる経口送達システムが提供される。少なくとも１つの実施態様では、チャンバは、第１の端部および第２の端部を有し、微小粒子の形態で製剤を含有する。薬物製剤は、ブプロピオン臭化水素酸塩を含んでなる。システムは、チャンバの第１の端部に液体通過薬物製剤保持子をさらに含んでなる。保持子は、チャンバへの液体の進入を可能にする一方、第１の端部からの微小粒子の放出を防止する。他の実施態様では、チャンバ内に含有される微小粒子は、ブプロピオン臭化水素酸塩および少なくとも１つの他の薬物を含んでなる。
本発明の所定の実施態様は、液体との混合でブプロピオン臭化水素酸塩製剤を含有する微小粒子を経口的に送達するための方法をさらに提供する。方法は、薬物送達デバイスの中空送達チャンバへブプロピオン臭化水素酸塩製剤の微小粒子を挿入することに関与する。チャンバは、第１の端部および第２の端部を有する。チャンバの第１の端部は、液体通過薬物製剤保持子を有する。薬物送達デバイスは、第１および第２の端部を有する。薬物送達デバイスの第１の端部は液体に挿入され、第２の端部は患者の口部に挿入される。次いで、患者は、デバイスの第２の端部へ吸引を適用し、液体およびブプロピオン臭化水素酸塩製剤の微小粒子の患者の口部への送達を引き起こす。
本明細書において使用する用語「薬物製剤保持子」は、薬物製剤のデバイスからの通過を防止するバルブ、プラグまたは制限部などを指す。「液体通過薬物製剤保持子」とは、液体を通過させるが、送達デバイスに含有される薬物製剤のような他の成分を通過させないバルブ、プラグまたは制限部を意図する。
本発明の本実施態様の分配デバイスは、カプセルもしくは錠剤のような固体経口用剤形を使用するのに不便または危険である場合の使用が認められる。デバイスは、高齢または小児の患者集団において特に有用であり得るが、それらはまた、膨潤性カプセルまたは錠剤に困難を伴うヒトにも有用であり得る。単一の送達デバイスまたはいくらかのデバイスは、治療プログラム中の患者に投与することができる。
一般的に、デバイスは、液体における設置の前に、調製された形態にある。少なくとも１つの実施態様では、分配デバイスは、第１の末端および第２の末端を伴う中空の薬物製剤チャンバを含んでなる。薬物製剤および液体通過薬物製剤は、チャンバ内で組み合わされる。液体通過薬物製剤保持子は、制限部および一方向プラグを含んでなる。開放部の直径はプラグより小さい。少なくとも１つの実施態様では、制限部は、チャンバの端部をクリンプすることによって、作製される。チャンバの第２の端部は、プラグの放出を防止するための薬物製剤保持子を有する。少なくとも１つの実施態様では、保持子は、チャンバの端部をクリンプすることによって、調製される。次いで、ブプロピオン臭化水素酸塩の微小粒子は、チャンバに置かれる。使用前に薬物製剤の放出を防止するために、端部キャップをチャンバの第２の端部上に置く。調製された形態で、プラグは、実質的にチャンバの第１の端部をシールし、それによって、第１の端部からの薬物製剤の消失を防止する。
デバイスは、その中で混合しようとする有効な薬物ならびに液体希釈剤の両方と物理的および／または化学的に適合可能である任意の適切な材料から形成され得る。所定の実施態様では、薬物製剤チャンバ、長形の管状メンバー、端部キャップおよびタブを含むデバイスを形成するための代表的材料として、紙、プラスチック、例えば、プロピレン／スチレンコポリマー、ポリプロピレン、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。デバイスは、約３ｍｍ〜約８ｍｍの間の内径（その間のすべての値および範囲を含む）および約０．１ｍｍ〜約０．４ｍｍの間の壁厚（その間のすべての値および範囲を含む）を有し得る。デバイスは、約１０ｃｍ〜約３０ｃｍの間の長さ（その間のすべての値および範囲を含む）であり得る。
液体通過薬物製剤保持子は、液体媒体の自由な流動を可能にするが、送達前のデバイスからの薬物製剤の通過を阻止する。保持子が一方向プラグまたはバルブを含んでなる場合、プラグまたはバルブは、大気圧でストロー管でシールする。吸引が適用される場合、液体はプラグの周りおよび薬物製剤チャンバに引き出される。さらに、プラグは、薬物製剤が口腔に送達されるときに、それが頂部に上がるように、１未満の密度を有する。吸引がもはや適用されない場合、プラグは、輸送中にそれが到達する最も高い位置で保持される。プラグは、ＥＴＨＡＦＯＡＭ（登録商標）のようなクローズドセルポリエチレンフォームから調製され得る。一方向プラグの他の形態は、エラストマー材料のバルーン、一方向の機械的ボールバルブなどであり得る。
薬物製剤チャンバを介する輸送によって薬物製剤を懸濁するために使用することができる液体の例として、水、液分、乳汁、ソーダ、コーヒー、茶などのような口に合う任意の液体が挙げられる。液体の薬物製剤との適合性を確実にするように注意すべきである。
少なくとも１つの実施態様では、本発明に従う用量輸送送達デバイスは、以下のとおりに調製することができる。約０．２１インチの内径および約８インチの長さを伴う大型サイズのストロー管を１つの端部でヒートシールする。「一方向」プラグが逸出し得ないように、シールを部分的に切り離した。部分的にシールされた端部を、１号サイズのハードゼラチンカプセルの半分に収める。次いで、微小粒子を、ストロー管の開放端部の内部に置く。クローズドセルポリエチレンフォーム（例えばＭＩＣＲＯＦＯＡＭ（登録商標））から作製された「一方向」プラグを微調整して、ストロー管の内側にぴったり合わせる。次いで、プラグを微小粒子の頂部のストロー管の内部に置く。操作中に、ストロー管のプラグ端部をコップ１杯分の水の中に置き、ストロー管の頂部の保護ゼラチンカプセルを取り出す。ストロー管の部分的にシールされた端部を介して緩徐に吸引を適用することによって、微小粒子は後部に吸引され、容易に嚥下される。
浸透圧性剤形
浸透圧性剤形、浸透圧性送達デバイス、放出調整浸透圧性剤形、または浸透制御型徐放性システムは、本明細書において交換可能に使用される用語であり、浸透によって作製される圧力または拡張する材料への液体の浸透および分散によってブプロピオン臭化水素酸塩を強制的に分散し、ブプロピオン臭化水素酸塩を浸透圧性剤形から強制的に分散させる剤形を意味するものと規定される。浸透は、低濃度の溶質を伴うコンパートメントから高濃度の溶質を伴うコンパートメントへの溶媒の流動として規定され得る。２つのコンパートメントは、溶質ではなく溶媒（液体、水性媒体、もしくは生物学的液体）の流動を可能にする膜、壁、またはコートによって分離される。かかる膜の非制限的例として、例えば、半透膜、微孔性、非対称膜が挙げられ、該非対称膜は、透過性、半透過性、穿孔型、または非穿孔型であり得る。かかる膜は、浸透圧ポンプ、拡散または拡散および浸透圧ポンプの組み合わされた機構により、ブプロピオン臭化水素酸塩を送達し得る。したがって、原則として、ブプロピオン臭化水素酸塩の浸透制御型放出は、水性媒体の浸透圧性剤形への浸透輸送、それに続く、ブプロピオン臭化水素酸塩の溶解、ならびに半透膜における少なくとも１つの通路を介する溶液の浸透圧ポンプまたは半透膜を介する浸透および分散の組み合わせによるブプロピオン臭化水素酸塩の飽和溶液の以後の輸送に関与する。
所望されるインビトロ放出速度およびインビトロでの薬物動態学的パラメータは、例えば、コアを形成するために使用されるブプロピオン臭化水素酸塩の量、コアを形成するために使用される薬学的に許容可能な賦形剤の量、コアを形成するために使用される薬学的に許容可能な賦形剤のタイプ、例えば、浸透圧調整剤（浸透圧調整剤、浸透圧有効溶質、浸透圧有効化合物および浸透剤という用語は、本明細書において交換可能に使用される）、オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ならびにそれらの任意の組み合わせのようなコアを形成するために使用される他の任意の材料の量もしくはタイプのようないくらかの要因によって影響を受け得ることが当業者に周知である。放出プロファイルはまた、コアを被覆する半透膜を形成するために使用される材料または半透膜に対する制御型放出コーティング（例えば、徐放性コート）のような任意のコーティングを形成するのに使用される材料によって影響を受け得る。したがって、これらの要因を念頭に置くと、浸透デバイスは、例えば、水９００ｍｌ、０．１Ｎ ＨＣｌ、０．１Ｎ ＨＣｌ＋０．１％セトリミド、ＵＳＰ緩衝液ｐＨ１．５、酢酸緩衝液ｐＨ４．５、リン酸緩衝液、ｐＨ６．５またはリン酸緩衝液ｐＨ７．４中、７５ｒｐｍ、３７℃±０．５℃でＵＳＰ１型装置（回転バスケット法）の使用によって測定される場合、所定の実施態様では、約２時間後、約０〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように設計され得る。あるいは、溶解は、ＳＧＦ ｐＨ１．２、ｐＨ４．５での酢酸緩衝液またはｐＨ６．８でのリン酸緩衝液のようなＵＳＰ−３媒体において生じ得る。
浸透デバイスはまた、例えば上記において同定されるかまたは当該分野において公知の溶解媒体を使用してアッセイする場合、約２時間後に約４０％以下、約４時間後に約４０％〜約７５％、約８時間後に少なくとも約７５％、および約１６時間後に少なくとも約８５％のインビトロ放出を得るように設計され得る。
本発明の所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩および１つもしくはそれ以上の賦形剤を含んでなるコアを有する浸透圧性剤形が提供される。少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形は浸透圧調整剤を含んでなる。浸透圧性送達システムは、例えば、微小粒子を含有する錠剤またはカプセルの形態であり得る。
所定の実施態様では、浸透圧性剤形のコアは、水膨潤性ポリマーを含んでなり、その非制限的例として、ヒドロキシプロピルセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレンオキシド、およびそれらの混合物が挙げられる。バインダーを浸透圧性剤形の所定の実施態様のコアに封入して、コアの機械的強度を増加することができる。バインダーの非制限的例として、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリエチレンオキシドポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、マルトデキストリン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、カルボマー、カラギーン（ｃａｒａｇｈｅｅｎ）、澱粉誘導体、およびこれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、錠剤製造中に固体と鋳型壁との間の減少した摩擦を提供するために、浸透圧性剤形の所定の実施態様に封入することができる。潤滑剤の非制限的例として、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、タルク、鉱油、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、およびそれらの混合物が挙げられる。他の実施態様では、本発明の目的に一致するさらなる不活な賦形剤はまた、浸透圧性剤形のコアに封入して、調製を容易にし、および／または本明細書に記載の最終浸透圧性剤形の患者受容性を改善することができる。適切な不活な賦形剤も当業者に周知であり、関連文献、例えば、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅら、第４版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００３年）において見出すことができる。
少なくとも１つの実施態様では、放出調整浸透圧性剤形は、治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含んでなり、拡散による半透膜、ならびに／あるいは浸透圧ポンピングによる膜における少なくとも１つの通路を介して、コアからブプロピオン臭化水素酸塩を強制的に分散させることによって、ブプロピオン臭化水素酸塩を放出し、それは、（ｉ）全体的もしくは部分的に、浸透、即ち、液体、溶媒、生物学的液体もしくは水性媒体の正の静水圧によりコアにおいて生成される圧力によるおよび／または全体的にもしくは部分的に、ブプロピオン臭化水素酸塩を剤形のコアから強制的に分散させる膨潤性材料の拡張によってであり、ならびに（ｉｉ）剤形が、約２時間後に約０〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後に約１５％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、８時間後、約４０％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、および１６時間後、８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように処方される。
少なくとも１つの実施態様では、放出調整剤形は、治療有効量で存在するブプロピオン臭化水素酸塩を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に実質的に含有する均質な固体コアを含む浸透圧性送達デバイスを含み、前記コアは、剤形が、約２時間後に約０〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後に約１５％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように、少なくとも１つの通路を介するかまたは浸透および拡散の組み合わせによるコアへの水性液体の進入ならびにコアから剤形の外部へのブプロピオン臭化水素酸塩の送達を可能にする半透膜によって取り囲まれる。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出速度については、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの実施態様では、放出調整剤形は多粒子剤形を含んでなり、各微小粒子は浸透圧性送達デバイスを含んでなり、各微小粒子は、ブプロピオン臭化水素酸塩を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に実質的に含んでなる均質な固体コアを含んでなり、各微小粒子の前記コアは、膜に孔形成剤を含めることによって半透膜に形成される複数の孔を介するか、またはブプロピオン臭化水素酸塩の送達のためにコアとデバイスの外側とのコミュニケーションを可能にするような浸透および拡散の組み合わせによるコアへの水性液体の進入ならびにコアから剤形の外部へのブプロピオン臭化水素酸塩の送達を可能にする半透膜によって取り囲まれ、剤形が、治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含んでなり、約２時間後に約０〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後に約１５％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、および約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるか、インビトロ放出速度を示すように処方される。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出速度については、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの実施態様では、放出調整剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は浸透圧性送達デバイスを含み、各微小粒子は、ブプロピオン臭化水素酸塩を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、浸透圧調整剤および／またはオスモポリマーとの混合で実質的に含有する均質な固体コアを含み、各微小粒子の前記コアは、膜における孔形成剤の封入によって半透膜において形成される複数の孔を介するか、またはブプロピオン臭化水素酸塩の送達のためにコアとデバイスの外側とのコミュニケーションを可能にするような浸透および拡散の組み合わせによるコアへの水性液体の進入ならびにコアから剤形の外部へのブプロピオン臭化水素酸塩の送達を可能にする半透膜によって取り囲まれ、剤形が、治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有し、約２時間後、約０〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように処方される。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出速度は、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの実施態様では、放出調整剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は、ブプロピオン臭化水素酸塩を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に、浸透圧調整剤、および／またはオスモポリマー、および／または吸収促進剤との混合で実質的に含有する均質な固体コアを含み、前記微小粒子は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に錠剤に圧縮され、前記錠剤は、半透膜における少なくとも１つの通路を介する、および／またはブプロピオン臭化水素酸塩の送達のために錠剤内部と錠剤の外部とのコミュニケーションを可能にするような半透膜を介する拡散によるコアへの水性液体の進入ならびに錠剤内部から剤形の外部へのブプロピオン臭化水素酸塩の送達を可能にする半透膜によって取り囲まれ、剤形が、治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有し、約２時間後、約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように処方される。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、および約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの実施態様では、放出調整剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は、ブプロピオン臭化水素酸塩を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に実質的に含有する少なくとも１つの層でコーティングされた糖球またはノンパレイユビーズを含み、前記少なくとも１つの層は、膜における孔形成剤の封入によって半透膜において形成される複数の孔を介するか、および／またはブプロピオン臭化水素酸塩の送達のためにコアとデバイスの外側とのコミュニケーションを可能にするような拡散による層への水性液体の進入ならびに層から剤形の外部へのブプロピオン臭化水素酸塩の送達を可能にする半透膜によって取り囲まれ、剤形が、治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有し、約２時間後、約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように処方される。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜７５％が放出され、８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの実施態様では、放出調整剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は、ブプロピオン臭化水素酸塩を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、浸透圧調整剤および／もしくはオスモポリマーとの混合で実質的に含有する少なくとも１つの層でコーティングされた糖球またはノンパレイユビーズを含み、前記少なくとも１つの層は、膜における孔形成剤の封入によって半透膜において形成される複数の孔を介するか、および／またはブプロピオン臭化水素酸塩の送達のためにコアとデバイスの外側とのコミュニケーションを可能にするような拡散による層への水性液体の進入ならびに層から剤形の外部へのブプロピオン臭化水素酸塩の送達を可能にする半透膜によって取り囲まれ、剤形が、治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有し、約２時間後、約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように処方される。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの実施態様では、放出調整剤形は、治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を、浸透圧調整剤、および／またはオスモポリマー、および／または吸収促進剤との混合で含有する均質なコアを含む放出調整浸透圧性剤形を含み、前記コアは、例えば、半透膜における少なくとも１つの通路を介する、および／またはブプロピオン臭化水素酸塩の送達のためにコアと剤形の外側とのコミュニケーションを可能にするような膜を介する拡散によるコアへの水性液体の進入ならびにコアから剤形の外部へのブプロピオン臭化水素酸塩の送達を可能にする半透膜などの非毒性の壁、膜またはコートによって取り囲まれ、剤形が、約２時間後、約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように処方される。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの実施態様では、放出調整剤形は、２つもしくはそれ以上の層を伴う固体コアを生じるために、層型接触配列において治療有効量で存在するブプロピオン臭化水素酸塩を、膨潤性材料組成物と共に含有する浸透圧性送達デバイスを含み、該コアは、例えば、半透膜における少なくとも１つの通路を介する、またはブプロピオン臭化水素酸塩の送達のためにコアと剤形の外側とのコミュニケーションを可能にするような膜を介する浸透および拡散によるコアへの水性液体の進入ならびにコアから剤形の外部へのブプロピオン臭化水素酸塩の送達を可能にする半透膜などの非毒性の壁、膜またはコートによって取り囲まれ、剤形が、約２時間後、約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように処方される。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの実施態様では、放出調整剤形は、コアおよび前記コアを取り囲む膜を含む浸透圧性送達デバイスを含み、前記コアは、治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩、および場合によりブプロピオン臭化水素酸塩をデバイスから強制的に分散させるための少なくとも１つの手段を含み、前記膜は、ブプロピオン臭化水素酸塩のデバイスからの退出のための少なくとも１つの手段を含み、前記デバイスは、デバイスが水性媒体中にある場合、ブプロピオン臭化水素酸塩、ならびに場合により、ブプロピオン臭化水素酸塩をデバイスから強制的に分散させるための少なくとも１つの手段およびブプロピオン臭化水素酸塩のデバイスからの退出のための少なくとも１つの手段が協同して機能し、約２時間後、約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように処方される。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの実施態様では、放出調整剤形は、コアおよび前記コアを取り囲む膜を含む浸透圧性送達デバイスを含み、前記コアは、治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩、膜の内側の静水圧を増加するための少なくとも１つの手段、および場合によりブプロピオン臭化水素酸塩をデバイスから強制的に分散させるための少なくとも１つの手段を含み、前記膜は、ブプロピオン臭化水素酸塩のデバイスからの退出のための少なくとも１つの手段を含み、前記デバイスは、デバイスが水性媒体中にある場合、膜の内側の静水圧を増加するための少なくとも１つの手段、ならびに場合により、ブプロピオン臭化水素酸塩をデバイスから強制的に分散させるための少なくとも１つの手段およびブプロピオン臭化水素酸塩の退出のための少なくとも１つの手段が協同して機能し、約２時間後、約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように処方される。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
本発明の所定の実施態様は、ＦＤＡガイドラインに従って、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（商標）ＥＲまたはＺＹＢＡＮ（商標）／ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（商標）ＳＲに生物学的に同等である１日１回のブプロピオン臭化水素酸塩持続放出製剤（それを必要とする被験体に１日１回投与される場合）であって、ここで、含有されるブプロピオン臭化水素酸塩は、同様の条件に暴露される場合、例えば、加速貯蔵条件下（例えば４０℃、７５％相対湿度）で、１０日間、１３日間、１４日間、２０日間、２４日間、１箇月間、２箇月間、３箇月間、４箇月間、５箇月間、６箇月間、もしくはそれ以上貯蔵される場合での、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（商標）ＥＲまたはＺＹＢＡＮ（商標）に含有される等モル量のブプロピオン塩酸塩より安定である、上記製剤に関する。少なくとも１つの実施態様では、本発明は、ブプロピオン塩酸塩製剤に生物学的に同等な１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇのブロピオン臭化水素酸塩製剤を包含する。
少なくとも１つの実施態様は、局所的、例えば経粘膜または経皮的に投与され得るブプロピオン臭化水素酸塩を含有する局所製剤に関する。特に、少なくとも１つの実施態様は、潜在的に、ニコチンなどの別の有効な薬物を含み得る局所的に投与可能なゲルおよびパッチタイプの送達デバイスを抱持する。
少なくとも１つの実施態様は、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する吸入可能な肺送達可能な組成物に関し、それはそれを必要とする被験体への肺送達を介して投与され得る。これらの組成物は、当該分野において公知のエアゾル技術に従って生成され得る。
少なくとも１つの実施態様は、有効量のブプロピオン臭化水素酸塩および薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含んでなる注入可能な組成物に関する。
少なくとも１つの実施態様は、上記の浸透圧性剤形のいずれか１つを、そのような１日１回の投与を必要とする患者に投与することを含んでなる病態を処置する方法に関する。
少なくとも１つの実施態様は、病態の処置または管理のために、ブプロピオン臭化水素酸塩をヒトの胃腸管に投与するための方法に関し、ここで方法は、（ａ）ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する放出調整剤形を経口的にヒトに進入させるステップと、ここで放出調整剤形は浸透圧性剤形を含み、（ｂ）治療応答用量で浸透圧性剤形からブプロピオン臭化水素酸塩を投与し、浸透圧性剤形が、２時間後に約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後に約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後に約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後に約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すような病態の処置または管理を提示するステップと、を含む。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの実施態様は、病態の処置または管理のために、ブプロピオン臭化水素酸塩をヒトの胃腸管に投与するための方法に関し、ここで方法は、（ａ）コアおよび前記コアを取り囲む膜を含む放出調整剤形を経口的にヒトに進入させるステップと、ここで前記コアは、ブプロピオン臭化水素酸塩、および場合によりブプロピオン臭化水素酸塩をデバイスから強制的に分散させるための手段を含み、前記膜は、ブプロピオン臭化水素酸塩の剤形からの退出のための少なくとも１つの手段を含み、（ｂ）剤形が水性媒体中にある場合、ブプロピオン臭化水素酸塩、および場合によりブプロピオン臭化水素酸塩を強制的に分散させるための手段およびブプロピオン臭化水素酸塩の退出のための少なくとも１つの手段が協同して機能し、約２時間後に約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後に約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、および約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように処方される剤形由来のブプロピオン臭化水素酸塩を投与するステップと、を含む。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの実施態様は、病態の処置または管理のために、ブプロピオン臭化水素酸をヒトの胃腸管に投与するための方法に関し、ここで方法は、（ａ）コアおよび前記コアを取り囲む膜を含む放出調整剤形を経口的にヒトに進入させるステップと、ここで前記コアは、ブプロピオン臭化水素酸、コア内の静水圧を増加するための手段および場合によりブプロピオン臭化水素酸をデバイスから強制的に分散させるための手段を含み、前記膜は、ブプロピオン臭化水素酸の剤形からの退出のための少なくとも１つの手段を含み、（ｂ）剤形が水性媒体中にある場合、ブプロピオン臭化水素酸、コア内の静水圧を増加するための手段、および場合によりブプロピオン臭化水素酸を強制的に分散させるための手段およびブプロピオン臭化水素酸の退出のための少なくとも１つの手段が協同して機能し、約２時間後に約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸が放出され、約４時間後に約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸が放出され、約８時間後に約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸が放出され、また約１６時間後に約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸が放出されるようなインビトロ放出速度を示すように処方される剤形由来のブプロピオン臭化水素酸塩を投与するステップと、を含む。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの他の実施態様では、浸透圧性剤形は、即時放出コートからのブプロピオン臭化水素酸塩の即時放出のための即時放出コートをさらに含む。即時放出コートを含む実施態様では、浸透圧性剤形は、約２時間後、約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示す。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの他の実施態様では、浸透圧性剤形は、半透膜またはコートを被覆する不活性水溶性コートをさらに含む。この不活性水溶性コートは、第１の外部液において不透過性であり得る一方、第２の外部液に可溶性である。不活性水溶性コートを含む実施態様では、浸透圧性剤形は、約２時間後、約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示す。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの他の実施態様では、浸透圧性剤形は、浸透圧性サブコートをさらに含む。浸透圧性サブコートを含む所定の実施態様では、浸透圧性剤形は、約２時間後、約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、および約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示す。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの他の実施態様では、浸透圧性剤形は、制御型放出コートをさらに含む。浸透圧性剤形の制御型放出コートは、例えば、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出の制御、延期、および／または遅延を施し得る。制御型放出コートを含む所定の実施態様では、浸透圧性剤形は、約２時間後、約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出されるようなインビトロ放出速度を示す。少なくとも１つのかかる実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出プロファイルは、約２時間後、約４０％以下が放出され、約４時間後、約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後、少なくとも約７５％が放出され、また約１６時間後、少なくとも約８５％が放出される程度である。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形の制御放出性コートは、腸液、胃液より高いｐＨを有する液の実質的にｐＨ中性または塩基性の液において可溶性もしくは腐食性であるが、胃液または酸性液体ではほとんどの部分が不溶性である材料を含んでなる。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形の制御放出性コートは、少なくとも１つの水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーおよび少なくとも１つの水溶性ポリマーを含んでなる。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形の制御放出性コートは、少なくとも１つの水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーおよび少なくとも１つの水溶性ポリマーならびに場合により、少なくとも１つの可塑剤を含んでなる。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形の制御放出性コートは、少なくとも１つの水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも１つの水溶性ポリマーおよびブプロピオン臭化水素酸塩の浸透圧性剤形のコアからの退出のための少なくとも１つの手段を含んでなる。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形の制御放出性コートは、少なくとも１つの水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも１つの水溶性ポリマーおよび少なくとも１つの通路を含んでなる。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形の制御放出性コートは、少なくとも１つの水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも１つの水溶性ポリマーおよび少なくとも１つの可塑剤を含んでなる。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形の制御放出性コートは、少なくとも１つの水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも１つの水溶性ポリマー、場合により、少なくとも１つの可塑剤、およびブプロピオン臭化水素酸塩の浸透圧性剤形のコアからの退出のための少なくとも１つの手段を含んでなる。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形の制御放出性コートは、少なくとも１つの水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも１つの水溶性ポリマー、場合により、少なくとも１つの可塑剤、および少なくとも１つの通路を含んでなる。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形の制御放出性コートは、何ら官能基を伴わない中性エステルコポリマーの水性分散体；約５５℃を超える融点を有するポリグリコール、１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、および場合により、ブプロピオン臭化水素酸塩の浸透圧性剤形のコアからの退出のための少なくとも１つの手段を含んでなる。この制御放出性コートは、ポリグリコールの融点に少なくとも等しいかもしくはそれを超える温度で硬化される。
少なくとも１つの他の実施態様では、浸透圧性剤形の制御放出性コートは、少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含んでなる。
所定の実施態様において、膜または壁は、水性媒体の通過に対して透過性であり、コアに存在するブプロピオン臭化水素酸塩の通過に対して透過性ではない。膜は、例えば、半透膜、あるいは透過性、半透過性、穿孔型、もしくは非穿孔型であり得、浸透圧ポンプ、または拡散および浸透圧ポンプの組み合わされた機構によってブプロピオン臭化水素酸塩を送達し得る非対称膜であり得る。そのような膜の構造的完全性は、ブプロピオン臭化水素酸塩の送達の間中、実質的に無傷（ｉｎｔａｃｔ）を好ましくは保持する。「実質的に無傷（ｉｎｔａｃｔ）」とは、膜の半透過性特性がブプロピオン臭化水素酸塩の送達の間中に損なわれないことを意味する。
所定の実施態様の浸透圧性剤形の半透膜は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、少なくとも１つのポリマー、蝋、またはそれらの組み合わせを含んでなるが、セラミックス、金属またはガラスのような適切に処置された無機材料を使用することができる。半透膜が、少なくとも１つのポリマーを含んでなる場合、少なくとも１つのポリマーまたはポリマーの組み合わせの分子量は、好ましくはポリマーまたはポリマーの組み合わせが、使用、即ち、インビトロおよびインビボの両方での温度において固体であるようなものである。
所定の実施態様では、浸透圧性剤形の半透膜に含まれる少なくとも１つのポリマーは、例えば、セルロースアセテート、セルロースアセテートアセトアセテート、セルロースアセテートベゼンゾエート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートブチレートスルフェート、セルロースアセテートブチレートブチレートバレレート、セルロースアセテートカプレート、セルロースアセテートカプロエート、セルロースアセテートカプリレート、セルロースアセテートカルボキシメトキシプロピオネート、セルロースアセテートクロロアセテート、セルロースアセテートジメタアミノアセテート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートジメチルスルファメート、セルロースジパルミテート、セルロースアセテートジプロピルスルファメート、セルロースアセテートエトキシアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートエチルカルボネート、セルロースアセテートエチルオキサレート、セルロースアセテートフロエート、セルロースアセテートヘプタノエート、セルロースアセテートペプチレート、セルロースアセテートイソブチレート、セルロースアセテートラウレート、セルロースアセテートメタクリレート、セルロースアセテートメトキシアセテート、セルロースアセテートメチルカルバルネート、セルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースアセテートミリステート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースアセテートパルミテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネートスルフェート、セルロースアセテートプロピオネートバレレート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートスルフェート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートトリプロピオネート、セルロースアセテートバレレート、セルロースベンゾエート、セルロースブチレートナフチレート、セルロースブチレート、セルロースクロロベンゾエート、セルロースシアノアセテート、セルロースジカプリレート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタネート、セルロースジペンタンレート、セルロースホルメート、セルロースメタクリレート、セルロースメトキシベンゾエート、セルロースニトレート、セルロースニトロベンゾエート、セルロースホスフェート（ナトリウム塩）、セルロースホスフィネート、セルロースホスフィット、セルロースホスホネート、セルロースプロピオネート、セルロースプロピオネートクロトネート、セルロースプロピオネートイソブチレート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースステアレート、セルローススルフェート（ナトリウム塩）、セルローストリアセテート、セルローストリカプリレート、セルローストリホルメート、セルローストリヘプタノエート、セルローストリヘプチレート、セルローストリラウレート、セルローストリミリステート、セルローストリニトレート、セルローストリオクタノエート、セルローストリパルミテート、セルローストリプロピオネート、セルローストリスクシネート、セルローストリバレレート、セルロースバレレートパルミテートのようなセルロースエステル；例えば、２−シアノエチルセルロース、２−ヒドロキシブチルメチルセルロース、２−ヒドロキシエチルセルロース、２−ヒドロキシエチルエチルセルロース、２−ヒドロキシメチルセルロース、２−ヒドロキシプロピルセルロース、２−ヒドロキシプロピルセルロースアセテート、ジメトキシエチルセルロースアセテート、エチル２−ヒドロキシルエチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルローススルフェート、エチルセルロースジメチルスルファメート、メチルセルロース、メチルセルロースアセテート、メチルシアノエチルセルロース、カルボキシメチル２−ヒドロキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロースエーテル；例えば、ポリエーテルスルホンのようなポリスルホン；ポリカーボネート；ポリウレタン；ポリビニルアセテート；ポリビニルアルコール；ポリエステル；ポリエチレン、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリプロピレン、ポリ（１，２−ジメチル−１−ブテニレン）、ポリ（１−ブロモ−１−ブテニレン）、ポリ（１，ブテン）、ポリ（１−クロロ−１−ブテニレン）、ポリ（１−デシル−１−ブテニレン）、ポリ（１−ヘキサン）、ポリ（１−イソプロピル−１−ブテニレン）、ポリ（１−ペンテン）、ポリ（３−ビニルピレン）、ポリ（４−メトキシ１−ブテニレン）、ポリ（エチレン−コ−メチルスチレン）、ポリ塩化ビニル、ポリ（エチレン−コ−テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレン−テレフタレート）、ポリ（ドデカフルオロブトキシルエチレン）、ポリ（ヘキサフルオロプロリレン）、ポリ（ヘキシルオキシエチレン）、ポリ（イソブテン）、ポリ（イソブテン−コ−イソプレン）、ポリ（イソプレン）、ポリ−ブタジエン、ポリ［（ペンタフルオロエチル）エチレン］、ポリ［２−エチルヘキシルオキシ）エチレン］、ポリ（ブチルエチレン）、ポリ（ｔｅｒｔブチルエチレン）、ポリ（シクロヘキシルエチレン）、ポリ［（シクロヘキシルメチル）エチレン］、ポリ（シクロペンチルエチレン）、ポリ（デシルエチレン）、ポリ−（ドデシルエチレン）、ポリ（ネオペンチルエチレン）、ポリ（プロピルエチレン）のようなポリアルケン；例えば、ポリ（２，４−ジメチルスチレン）、ポリ（３−メチルスチレン）、ポリ（４−メトキシスチレン）、ポリ（４−メトキシスチレン−ｓｔａｔ−スチレン）、ポリ（４−メチルスチレン）、ポリ（イソペンチルスチレン）、ポリ（イソプロピルスチレン）のようなポリスチレン、例えば、ポリ（ベンゾイルエチレン）、ポリ（ブトキシエチレン）、ポリ（クロロプレン）、ポリ（シクロへキシルオキシエチレン）、ポリ（デシルオキシエチレン）、ポリ（ジクロロエチレン）、ポリ（ジフルオロエチレン）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（ビニルトリメチルスチレン）のようなポリビニルエステルまたはポリビニルエーテル；例えば、ポリ（ジメチルシロキサン）のようなポリシロキサン；例えば、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）高級アルキルエステル、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ヘキサデシルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート）、ポリ−（メチルアクリレート−コ−スチレン）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチル−アクリレート）、ポリ（シクロドデシルアクリレート）、ポリ（ベンジルアクリレート）、ポリ（ブチルアクリレート）、ポリ（ｓｅｃブチルアクリレート）、ポリ（ヘキシルアクリレート）、ポリ（オクチルアクリレート）、ポリ（デシルアクリレート）、ポリ（ドデシルアクリレート）、ポリ（２−メチルブチルアクリレート）、ポリ（アダマンチルメタクリレート）、ポリ（ベンジルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（オクチルメタクリレート）、アクリル樹脂のようなポリアクリル酸誘導体；例えば、ポリ（イミノアジポイルイミノドデカメチレン）、ポリ（イミノアジポイルイミノヘキサメチレン）のようなポリアミド、例えば、ポリ（オクチルオキシエチレン）、ポリ（オキシフェニルエチレン）、ポリ（オキシプロピレン）、ポリ（ペンチルオキシエチレン）、ポリ（フェノキシスチレン）、ポリ（ｓｅｃブトキシルエチレン）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブトキシエチレン）のようなポリエーテル；およびそれらの組み合わせであり得る。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形の半透膜に含まれる少なくとも１つの蝋は、例えば、イボタ蝋、蜜蝋、鯨蝋、脂および羊毛蝋のような昆虫および動物の蝋；例えば、タケの葉の蝋、キャンデリラ蝋、カルナウバ蝋、ハゼ蝋、オーリキュリー（ｏｕｒｉｃｕｒｙ）蝋、ホホバ蝋、ベイベリー蝋、ベイマツの蝋、綿蝋、クランベリーの蝋、ケープベリー（ｃａｐｅ ｂｅｒｒｙ）の蝋、米糠蝋（ｒｉｃｅ−ｂｒａｎ ｗａｘ）、カスター蝋、トウモロコシ蝋、硬化植物油（例えば、ヒマ（ｃａｓｔｏｒ）、ヤシ、綿実、ダイズ）、モロコシ（ｓｏｒｇｈｕｍ ｇｒａｉｎ）の蝋、スパニッシュ・モス（Ｓｐａｎｉｓｈ ｍｏｓｓ）の蝋、サトウキビ蝋、カランダ蝋、晒蝋（ｂｌｅａｃｈｅｄ ｗａｘ）、アフリカハネガヤ（Ｅｓｐａｒｔｏ）蝋、亜麻蝋、マダガスカル（Ｍａｄａｇａｓｃａｒ）ワックス、オレンジ果皮蝋、シェラック蝋、サイザルアサの蝋および米蝋（ｒｉｃｅ ｗａｘ）のような植物蝋；例えば、モンタン蝋、ピート蝋、石蝋、石油由来セレシン（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｃｅｒｅｓｉｎ）、オゾケライト蝋、微結晶蝋およびパラフィンのような鉱物蝋；例えば、ポリエチレン蝋、フィッシャー・トロプシュ（Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｔｒｏｐｓｃｈ）蝋、化学的に改変された炭化水素蝋、セチルエステル蝋のような合成蝋；およびそれらの組み合わせであり得る。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形の半透膜は、少なくとも１つのポリマー、蝋、またはそれらの組み合わせおよび場合により、少なくとも１つの賦形剤の組み合わせを含んでなることができる。
拡散および浸透圧ポンプの組み合わされた機構によって制御された様式で、膜または壁を介してブプロピオン臭化水素酸塩が放出される実施態様では、膜または壁は、少なくとも１つの上記のポリマーおよび／または蝋あるいは例えば、セルロースエステル、メタクリレート塩のコポリマーのようなポリマーの組み合わせおよび場合により、可塑剤を含んでなることができる。
浸透圧性剤形のための膜の製造において使用されるポリ（メタクリレート）コポリマー塩は、例えば、水および消化液において不溶性であり得るが、異なる程度で透過性である。そのようなコポリマーの例には、ポリ（アンモニウムメタクリレート）コポリマーＲＬ（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ）、ポリ（アンモニウムメタクリレート）コポリマー（タイプＡ−ＵＳＰ／ＮＦ）、ポリ（アミノアルキルメタクリレート）コポリマーＲＬ−ＪＳＰ Ｉ）、および（エチルアクリレート）−（メチルメタクリレート）−［（トリメチルアンモニウム）−エチルメタクリレート］（１：２；０．２）コポリマー、ＭＷ１５０，０００がある。かかるコポリマーの他の例として、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００：固体ポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２．５：溶媒中１２．５％溶液、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ：３０％水性分散体、および他の等価な製品が挙げられる。以下のポリ（アンモニウムメタクリレート）コポリマー、すなわち、アンモニウムメタクリレートコポリマーＲＳ（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）、ポリ（アンモニウムメタクリレート）コポリマー（タイプＢ−ＵＳＰ／ＮＦ）、ポリ（アミノアルキルメタクリレート）コポリマー（ＲＳＬ−ＪＳＰ Ｉ）、（エチルアクリレート）−（メチルメタクリレート）−［（トリメチルアンモニウム）−エチルメタクリレート］（１：２：０．１）コポリマー、ＰＭ１５０，０００もまた使用可能である。所定のポリマーとして、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００：固体ポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１２．５：溶媒中１２．５％溶液、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ：３０％水性分散体および他の等価な製品が挙げられる。ＲＬは容易に水を透過させる一方、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳは水を透過させ難い。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳの両方の混合物を用いることによって、インビトロ溶解速度およびインビボ薬物動態学的パラメータを達成するための所望される程度の透過性を有する膜を調製することができる。
可塑剤の使用は随意的であるが、必要であれば、浸透圧性剤形のコートおよび／またはコアの製造中の簡便なプロセシングのための浸透圧性剤形のコートまたはコアにおいて使用されるポリマーの特性ならびに特徴を改変するために所定の実施態様の浸透圧性剤形に封入することができる。本明細書において使用する用語「可塑剤」は、本発明において使用されるポリマーもしくはバインダーを可塑化または軟化することが可能な任意の化合物を含む。一旦、コートまたは膜が製造されると、所定の可塑剤は、使用環境における浸透圧性剤形のコートおよび／またはコアの親水性を増加するように機能することができる。コートの製造中に、可塑剤は、ポリマーまたはバインダーの融解温度もしくはガラス転移温度（軟化点温度）を低下させる。低分子量ＰＥＧのような可塑剤は、ポリマーと一緒に含められ、そのガラス転移温度または軟化点を低下させる。可塑剤はまた、ポリマーの粘性を減少することができる。可塑剤は、いくつかの特に有利な物理特性を本発明の浸透デバイスに付与することができる。
本発明の所定の実施態様の浸透圧性剤形において有用な可塑剤として、例えば、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、オイル、小さな有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、シングルブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ｔｅｔｒａエチレングリコールおよび他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ラクテート、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、グリコール酸アリルおよびそれらの混合物を挙げることができる。また、可塑剤の組み合わせが本製剤において使用され得ることは想定されることであり、本発明の範囲内にある。ＰＥＧに基づく可塑剤は市販されているか、またはＰｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ） Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ編；Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ）において開示されるような様々な方法によって作製することができる。一旦、浸透圧性剤形が製造されると、所定の可塑剤は、使用環境（それはインビトロであってももしくはインビボであってもよい）における浸透圧性剤形のコートおよび／またはコアの親水性を増加するように機能することができる。従って、所定の可塑剤は、流動促進剤として機能することができる。
セルロースエステル：メタクリレート塩のコポリマー：浸透圧性剤形の可塑剤の比は、例えば、約１重量％〜約９９重量％のセルロースエステル：約０．５重量％〜約８４重量％のメタクリレート塩のコポリマー：約０．５重量％〜約１５重量％の可塑剤であり得る（その間のすべての値および範囲を含む）。壁を含むすべての成分の全重量パーセントは１００％である。
上記の浸透圧性剤形の半透膜とは別に、非対称膜もまた、ブプロピオン臭化水素酸塩の制御型放出が上記のインビトロ放出速度および病態の処置または管理のための治療便益性のあるインビボ薬物動態学的パラメータを提供するために、浸透圧性剤形のコアを取り囲むために使用することができる。そのような非対称膜は、透過性、半透過性、穿孔型、もしくは非穿孔型であり得、浸透圧ポンプ、拡散または拡散および浸透圧ポンプの組み合わされた機構によってブプロピオン臭化水素酸塩を送達し得る。浸透または拡散浸透ポンプの組み合わせによる１つもしくはそれ以上の非対称膜を介する有効薬物の制御型放出のための非対称膜の製造およびその使用については公知である。
浸透圧性剤形の所定の実施態様では、半透膜は、流動促進剤、またはチャネリング剤をさらに含んでなることができる。「流動促進剤」または「チャネリング剤」は、浸透圧性剤形が、浸透により半透膜における少なくとも１つの通路を介して、または半透膜を介する浸透および拡散によって、実質的にすべてのブプロピオン臭化水素酸塩を分散させることを可能にするために、コアに吸収される液体の容積を増加するように機能する任意の材料である。流動促進剤は、溶解し、半透膜において進路を形成して、液体が、コアに進入して、浸透圧調整剤（存在する場合）と共にコアにおいてブプロピオン臭化水素酸塩を溶解するようにするが、ブプロピオン臭化水素酸塩の退出を許容しない。流動促進剤は、コアに吸収される液体の容積の増加を許容するが、ブプロピオン臭化水素酸塩の退出を許容しない任意の水溶性材料または腸溶性材料であり得る。そのような材料は、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、メタクリル系コポリマー、およびそれらの組み合わせであり得る。いくつかの可塑剤もまた、浸透圧性剤形の半透膜および／またはコアの親水性を増加することによって、流動促進剤として機能することができる。流動促進剤またはチャネリング剤はまた、流動促進剤またはチャネリング剤が十分な量で使用される場合、ブプロピオン臭化水素酸塩のコアからの退出のための手段として機能することができる。
本明細書において使用する表現「通路」は、浸透圧性剤形のコアからのブプロピオン臭化水素酸塩の計量された放出に適切な手段および方法を含んでなる。ブプロピオン臭化水素酸塩の退出のための手段は、オリフィス、穴、アパーチャ、孔、多孔性エレメント、中空線維、毛細管、多孔性オーバーレイ、またはブプロピオン臭化水素酸塩の浸透圧制御型放出を提供する多孔性エレメントを含む少なくとも１つの通路を含んでなる。退出のための手段は、線状または曲状であり得る。退出のための手段は、少なくとも１つの定寸された通路を生じるために、半透膜の弱められた区域、または腐食するかもしくは使用の液体環境において壁から浸出される材料を含む。ブプロピオン臭化水素酸塩の退出のための手段は、半透膜から浸出する場合、ブプロピオン臭化水素酸塩の浸透圧性剤形のコアからの退出に適切な通路を形成する任意の浸出可能な材料を含んでなることができる。そのような浸出可能な材料は、例えば、半透膜における浸出可能なポリ（グリコール）酸もしくはポリ（乳）酸ポリマー、ゼラチン状フィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、浸出可能な多糖、塩、酸化物、ソルビトール、スクロースまたはこれらの混合物を含んでなることができる。退出のための手段はまた、十分量で存在する場合、流動促進剤またはチャネリング剤を含んでなることができる。退出のための手段は、剤形からのブプロピオン臭化水素酸塩の計量された放出のために、円形、三角形、正方形および楕円形のような制御型放出ディメンションを所有する。ブプロピオン臭化水素酸塩の退出の手段のディメンションは、退出のための手段を介してブプロピオン臭化水素酸塩を通過させるようなサイズに仕上げられる。剤形は、壁の単一の面または１を超える面に対して離れた関係で隔てられた１つもしくはそれ以上の手段で構築することができる。
表現「液体環境」は、胃腸管を含むヒト患者におけるような水性または生物学的液体を示す。退出のための手段は、浸透圧性剤形を形成させるために使用されるパンチの上部パンチの内面と一体をなす、例えば、円筒形もしくは円錐台形ピンのようなブプロピオン臭化水素酸塩の退出のための手段を形成するための、例えば、機械的穿孔、レーザー穿孔による、または打錠パンチの内部に対して適切なサイズに仕上げられた突起を使用することによるような、例えば、半透膜が浸透圧性剤形のコアに適用された後の機械的手段によって、実施することができる。あるいは、ブプロピオン臭化水素酸塩の退出のための手段は、半透膜が浸透圧性剤形のコアに適用される前に、浸出可能な材料または孔形成剤を半透過性組成物に組み入れることによって、形成させることができる。ブプロピオン臭化水素酸塩の退出のための手段は、上記の異なる退出手段の組み合わせを含んでなることができる。浸透圧性剤形は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれ以上の退出手段を含むブプロピオン塩の退出のための１を超える手段を含んでなることができ、浸透圧性剤形の任意の場所に形成させることができる。退出のための手段の多様な位置については開示されている。ブプロピオン臭化水素酸塩の退出のための手段のタイプ、数、およびディメンションは、剤形が本明細書に記載の所望されるインビトロ放出速度を示すようなものであり、薬剤送達分野における当業者による日常的実験によって、決定することができる。退出のための手段および退出のための手段を形成するための装置は既知である。
浸透デバイスは、腸液、胃液より高いｐＨを有する液の実質的にｐＨ中性または塩基性の液において可溶性もしくは腐食性であるが、胃液または酸性液体ではほとんどの部分が不溶性である腸溶または遅延放出コートを含んでなる半透膜を取り囲む制御放出性コートをさらに含んでなることができる。多種多様な他のポリマー材料が、これらの多様な溶解特性を所有することが公知である。そのような他のポリマー材料として、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメレテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｅｔａｔｅ）（ＣＡＴ）、ポリ（ビニルアセテート）フタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ）、ポリ（メタクリレートエチルアクリレート）（１：１）コポリマー（ＭＡ−ＥＡ）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：１）コポリマー（ＭＡ−ＭＭＡ）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：２）コポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ−３０−Ｄ（ＭＡ−ＥＡ、１：１）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ−１００−５５（ＭＡ−ＥＡ、１：１）、ハイシルオキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ｈｙｃｉｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）（ＨＰＭＣＡＳ）、ＣＯＡＴＥＲＩＣ（登録商標）（ＰＶＡＰ）、ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）（ＣＡＰ）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＨＰＭＣＡＳ）およびそれらの組み合わせが挙げられる。腸溶性コートはまた、溶解補助剤、安定性改変剤、および生体吸収促進剤を含んでなることができる。
少なくとも１つの実施態様では、所定の浸透圧性剤形の制御型放出コートは、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース（例えばＭＣＣ、ＡＶＩＣＥＬ（商標））、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）（６０：４０）コポリマー（ＥＶＡＣ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ＭＭＡ、Ｎ，Ｎ’−ビス（メタクリロイルオキシエチルオキシカルボニルアミノ）−アゾベンゼンの存在下で合成されたＨＥＭＡ：ＭＭＡ：ＭＡのターポリマー、アゾポリマー、腸溶性コーティングされた時限放出システム（ＴＩＭＥ ＣＬＯＣＫ（登録商標））、カルシウムぺクチネート（ｃａｌｃｉｕｍ ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）およびそれらの混合物などの材料を含む。
所定の実施態様の浸透圧性剤形の制御型放出コートにおいて使用可能なポリマーは、例えば、半透過性の壁を介する透過を回避する胃液の作用に対して抵抗する腸溶性材料であり得る一方、剤形のコアにおける１つもしくはそれ以上の材料は、腸管において可溶化され、それにより浸透圧性剤形における浸透圧ポンプによるコアにおけるブプロピオン臭化水素酸塩の送達を開始させる。この種の要件に適応する材料は、例えばポリ（ビニルピロリドン）−ビニルアセテートコポリマー（例えばＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４）であり得、ステアリン酸マグネシウムおよび他の類似の賦形剤と混合される。コートはまた、ポビドン（例えばＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）Ｋ３０）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ−１５）を含有し得る。材料は、所望される溶液粘度に従って異なる濃度のポリマーを有する溶液において調製され得る。例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）Ｋ３０の１０％Ｐ／Ｖ水溶液は２０℃で約５．５〜約８．５ｃｐｓの粘度を有し、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ−１５の２％Ｐ／Ｖ水溶液は２０℃で約１３〜約１８ｃｐｓの粘度を有する。
所定の実施態様の浸透圧性剤形の制御放出性コートは、胃において、および錠剤が胃に滞在する時間の間、溶解せず、崩壊せず、またはそれらの構造的完全性を変更しない次のような１つもしくはそれ以上の材料を含んでなることができる：例えば、（ａ）ケラチン、ケラチンサリダック−トルー（ｓａｒｉｄａｒａｃ−ｔｏｌｕ）、ザロール（ｓａｌｏｌ）（フェニルサリシレート）、ザロール（ｓａｌｏｌ）β−ナフチルベンゾエートおよびアセトタンニン、ペルーバルサム（ｂａｌｓａｍ ｏｆ Ｐｅｒｕ）を伴うザロール（ｓａｌｏｌ）、トルー（ｔｏｌｕ）を伴うザロール（ｓａｌｏｌ）、マスティックガム（ｇｕｍ ｍａｓｔｉｃ）を伴うザロール（ｓａｌｏｌ）、ザロール（ｓａｌｏｌ）およびステアリン酸、ならびにザロール（ｓａｌｏｌ）およびシェラックの群から選択されるメンバー；（ｂ）ホルマリン処理したタンパク質、ホルマリン処理したゼラチン、およびホルマリン処理した架橋型ゼラチンならびに交換樹脂の群から選択されるメンバー；（ｃ）ミリスチン酸−硬化ヒマシ油−コレステロール、ステアリン酸−羊脂、ステアリン酸−トルーバルサム（ｂａｌｓａｍ ｏｆ ｔｏｌｕ）、およびステアリン酸−ヒマシ油の群から選択されるメンバー；（ｄ）シェラック、アンモニア化シェラック、アンモニア化シェラック−ザロール（ｓａｌｏｌ）、シェラック−羊毛脂、シェラック−アセチルアルコール、シェラック−ステアリン酸−トルーバルサム（ｂａｌｓａｍ ｏｆ ｔｏｌｕ）、およびシェラックｎ−ブチルステアレートの群から選択されるメンバー；（ｅ）アビエチン酸、メチルアビエテート、ベンゾイン、トルーバルサム（ｂａｌｓａｍ ｏｆ ｔｏｌｕ）、サンダラック（ｓａｎｄａｒａｃ）、トルー（ｔｏｌｕ）を伴うマスティック（ｍａｓｔｉｃ）、およびトルー（ｔｏｌｕ）を伴うマスティック（ｍａｓｔｉｃ）、ならびにアセチルアルコールを伴うマスティック（ｍａｓｔｉｃ）の群から選択されるメンバー；（ｆ）メタクリレート酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されるアニオン性ポリマーによって提示されるアクリル樹脂、メタクリルおよびメタクリル酸ならびにメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーアクリル樹脂、アルクアクリル酸およびアルクアクリル酸アルキルエステルのコポリマー、アクリル樹脂、例えば、約１５０，０００分子量のジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、約１３５，０００分子量のメタクリル酸−メチルメタクリレート５０：５０コポリマー、約１３５，０００ｍｏｌ．ｗｔ．のメタクリル酸−メチルメタクリレート−３０：７０−コポリマー、約７５０，０００ｍｏｌ．ｗｔ．のメタクリル酸−ジメチルアミノエチル−メタクリレート−エチルアクリレート、約１，０００，０００ｍｏｌ．ｗｔ．のメタクリル酸−メチルメタクリレート−エチルアクリレート、および約５５０，０００ｍｏｌ．ｗｔのエチルアクリレート−メチルメタクリレート−エチルアクリレート；ならびに（ｇ）セルロースアセチルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートナトリウム、セルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、メチルセルロースフタレート、セルロースエステル−エーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートのアルカリ塩、セルロースアセテートフタレートのアルカリ土類塩、セルロースアセテートフタレートのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのアンモニウム塩、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ポリビニルアセテートフタレートフタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジアルキル（ここで、アルキルは、約１〜約７直鎖および分岐鎖のアルキル基を含んでなる）、アリールフタレート、ならびに当業者に公知の他の材料の群から選択される腸溶性組成物。それらの組み合わせは操作可能である。
したがって、少なくとも１つの他の実施態様では、所定の実施態様の浸透圧性剤形の制御型放出コートは、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー、水溶性ポリマー、ならびに場合により可塑剤および／または孔形成剤を含有する。制御型放出コートの製造に有用な水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーは、例えば、エチルセルロースＰＲ１００等級、エチルセルロースＰＲ２０等級およびセルロースエステル、ポリビニルアルコール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるエチルセルロースなどのセルロースエーテルであり得る。制御型放出コートに有用な水溶性ポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの任意の組み合わせであり得る。
当業者であれば、ブプロピオン臭化水素酸塩について本明細書に記載の所望されるインビトロ放出速度は、浸透圧性剤形のコアに適用されるコーティングの透過性および／または量を制御することによって、達成することができることを理解するであろう。制御放出性コートの透過性は、水不溶性、水透過性フィルム形成ポリマー：水溶性ポリマー：場合により可塑剤の比および／または浸透圧性剤形のコアに適用されるコーティングの量を変動することによって、変更することができる。より延期された放出は、一般的に、より多量の水不溶性、水透過性フィルム形成ポリマーによって得られる。他の賦形剤の浸透圧性剤形のコアへの添加もまた、制御放出性コートの透過性を変更し得る。膨潤性ポリマーが柔軟性の低いコートに及ぼす圧力はコートを破断し得るため、例えば、浸透圧性剤形のコアが膨潤性ポリマーを含んでなる場合、制御放出性コートにおける可塑剤の量を増加して、コートをより柔軟にすることができる。さらに、水不溶性水透過性フィルム形成ポリマーおよび水溶性ポリマーの割合はまた、より速いまたはより遅いインビトロでの溶解が所望されるかどうかに依存して、変更し得る。
少なくとも１つの他の実施態様では、浸透圧性剤形の制御放出性コートは、何ら官能基を伴わない中性エステルコポリマーの水性分散体；約５５℃を超える融点を有するポリグリコール、および１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなり、ポリグリコールの融点に少なくとも等しいかもしくはそれを超える温度で硬化される。かかるコーティング製剤の製造および使用については既知である。簡単に説明すると、コートを含む何ら官能基を伴わない中性エステルコポリマーの例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、またはそれらの混合物であり得る。このコートは、胃腸液と接触する場合のコートの浸潤を促進するための親水性薬剤を含んでなることができる。そのような親水性薬剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびそれらの組み合わせのような親水性水溶性ポリマーが挙げられる。ポリグリコールは、例えば、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール２００００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびポリオキシエチレンステアレート、およびこれらの組み合わせの群から選択することができる。浸透圧性剤形のこの制御型放出コートは孔形成剤をさらに含有し得る。少なくとも１つの実施態様では、孔形成剤は、水性分散体において十分に不溶性であり、かつ使用環境下で十分に可溶性である。かかるコートを生成するための方法は既知である。
本発明の所定の実施態様の浸透圧性剤形の所定の実施態様の制御型放出コートは、ブプロピオン臭化水素酸塩の制御型放出を達成するのに十分な量の少なくとも１つのポリマーを含む。これらの実施態様の制御型放出コートにおいて使用可能なポリマーの例として、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アンモニオメタクリレートコポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよびＲＬ、ポリアクリル酸ならびにポリアクリレートおよびメタクリレートコポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＳおよびＬ、ジエチルアミノポリビニルアセテートアセタール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、シェラック；ヒドロゲルおよびゲル形成材料、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、澱粉、ならびに水の吸着およびポリマーマトリックスの膨張を促進するように架橋の程度が低いセルロースを基材とする架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋澱粉、微結晶セルロース、キチン、アミノアクリル−メタクリレートコポリマー（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ−ＰＭ）、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアガム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、（膨潤性親水性ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（分子量約５ｋ〜約５０００ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量約１０ｋ〜約３６０ｋ）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、低級な酢酸残基を有するポリビニルアルコール、寒天およびカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ペクチン（分子量約３０ｋ〜約３００ｋ）、多糖類、例えば、寒天、アカシア、カラヤ、トラガント、アルギン類およびグアー、ポリアクリルアミド、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ポリエチレンオキシド（分子量約１００ｋ〜約５０００ｋ）、ＡＱＵＡＫＥＥＰ（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋されたポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、ナトリウム澱粉グリコレート（例えばＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））；親水性ポリマー、例えば、多糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシルメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド（例えばＰＯＬＹＯＸ）、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、ゼラチン、コラーゲン、澱粉、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ガム類、レシチン、ペクチン、アルギン酸塩、アルギン酸アンモニア（ａｍｍｏｎｉａ ａｌｇｉｎａｔｅ）、ナトリウム、カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、ならびにガム、例えば、アラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガント、カラギーン、グアー、キサンタン、スクレログルカン、ならびにそれらの混合物および混和物が挙げられる。本発明の浸透圧性剤形の少なくとも１つの実施態様では、ポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）、またはそれらの混合物などのアクリレート分散体である。ポリマーは、所望される制御型放出プロファイルに依存して、制御型放出コートの約２０重量％〜約９０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、ポリマーは、浸透圧性剤形の所定の実施態様では約５０％〜約９５％、他の実施態様では約６０％〜約９０％、およびさらに他の実施態様では制御型放出コート重量の約７５％の量で存在する。
本発明の浸透圧性剤形の所定の実施態様の制御放出性コートはまた、潤滑剤、乳化剤、消泡剤、可塑剤、溶媒などのような１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。
潤滑剤は、製造中のコーティング微小粒子の摩擦を減少するのに役立たせるために、本発明の浸透圧性剤形の所定の実施態様の制御放出性コートに封入することができる。制御放出性コートにおいて使用することができる潤滑剤として、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽質性鉱物油、ベヘン酸グリセリルのような蝋脂肪酸エステル（即ち、ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（商標））、ＳＴＥＡＲ−Ｏ−ＷＥＴ（商標）およびＭＹＶＡＴＥＸ（商標）ＴＬを挙げることができるが、これらに限定されない。これらの潤滑剤の組み合わせは操作可能である。少なくとも１つの実施態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびそれらの混合物から選択される。潤滑剤は、それぞれ制御型放出コート重量の約０．１％〜約８０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、潤滑剤は、制御型放出コート重量の、所定の実施態様では約０．５％〜約２０％、他の実施態様では約０．８％〜約１０％、およびさらに他の実施態様では約１．５％の量で存在する。
乳化剤（乳化薬剤またはエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）とも呼ばれる）は、コートの製造中実際のの乳化を容易にし、また、製品の貯蔵寿命中のエマルジョン安定性を増加または確実にするために、本発明の所定の実施態様の浸透圧性剤形の制御放出性コートに含まれ得る。浸透圧性剤形の制御放出性コート組成物に有用な乳化剤として、天然に存在する材料および多糖のようなそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル、（例えば、モノオレイン酸ソルビタンもしくはＳＰＡＮ（商標）８０）、およびポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）８０）が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤の組み合わせは操作可能である。乳化剤は、制御型放出コート重量の約０．０１％〜約０．２５％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、乳化剤は、制御型放出コート重量の、所定の実施態様では約０．０１％〜約０．１５％、他の実施態様では約０．０１％〜約０．０７％、およびさらに他の実施態様では約０．０３％の量で存在する。
消泡剤は、コートの製造中での起泡または発泡を低減するために、本発明の所定の実施態様の浸透圧性剤形の制御型放出コートに封入され得る。浸透圧性剤形の制御型放出コート組成物に有用な消泡剤として、シメチコン、ポリグリコール、シリコンオイル、およびそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。少なくとも１つの実施態様では、消泡剤はシメチコンＣである。消泡剤は、制御型放出コート重量の約０．０１％〜約１０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、消泡剤は、制御型放出コート重量の、所定の実施態様では約０．０５％〜約１％、他の実施態様では約０．１％〜約０．３％、およびさらに他の実施態様では約０．１５％の量で存在する。
所定の実施態様では、本発明の目的に一致する他の賦形剤もまた浸透圧性剤形の制御型放出コートにおいて使用可能であると考えられる。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性剤形の制御型放出コートは、制御型放出コート組成物の約７５重量％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、約１．５重量％ステアリン酸マグネシウム、約１．５重量％タルク、約０．０３重量％ＴＷＥＥＮ（商標）８０、約０．１５重量％シメチコンＣ、および約２１．８２重量％水を含む。
所定の実施態様の浸透圧性剤形は、本明細書に記載の方法のいずれか１つに従って作製され得る。本発明の浸透圧性剤形の所定の実施態様の予言的実施例では、浸透圧性剤形の制御放出性コートのための製造プロセスは、仮定的に次のとおりであり得る：水を、約１５％および約８５％の２つの部分に分割する。次いで、消泡剤および乳化剤を１５％水部分に添加し、約３００ｒｐｍで混合して、部分Ａを形成する。少なくとも１つの実施態様では、消泡剤はシメチコンＣ（Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ Ｃ）であり、乳化剤はＴＷＥＥＮ（商標）８０である。次いで、第１の潤滑剤を８５％水部分に添加し、約９５００ｒｐｍで混合して、部分Ｂを形成する。少なくとも１つの実施態様では、第１の潤滑剤はタルクである。次いで、部分Ａを部分Ｂと混合し、第２の潤滑剤は、緩徐に添加し、約７００ｒｐｍで１晩混合する。少なくとも１つの実施態様では、第２の潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。最終的に、中性エステルコポリマーの水性分散体を添加し、約３０分間、約５００ｒｐｍで混合する。少なくとも１つの実施態様では、中性エステルコポリマーの水性分散体はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄである。次いで、得られるコート溶液を使用し、次のパラメータにより、約３５％重量増加まで浸透圧性サブコートの微小粒子のコーティングが可能である。約１０℃〜約６０℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約２０℃〜約４０℃、および少なくとも１つの実施態様では約２５℃〜約３５℃の入口温度；約１０℃〜約６０℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約２０℃〜約４０℃、および少なくとも１つの実施態様では約２５℃〜約３５℃の出口温度；約１０℃〜約６０℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約１５℃〜約３５℃、および少なくとも１つの実施態様では約２２℃〜約２７℃の製品温度；約１０ｃｍ／時〜約１８０ｃｍ／時（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約４０ｃｍ／時〜約１２０ｃｍ／時、および少なくとも１つの実施態様では約６０ｃｍ／時〜約８０ｃｍ／時の風量；ならびに約０．５バール〜約４．５バール（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約１バール〜約３バール、および少なくとも１つの実施態様では約２バールの霧化圧。次いで、得られるコーティング微小粒子は、コーティングチャンバから解放され、次のパラメータでオーブン硬化され得る。約２０℃〜約６５℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約３０℃〜約５５℃、および少なくとも１つの実施態様では約４０℃の硬化温度；および約２時間〜約１２０時間（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約１０時間〜約４０時間、および少なくとも１つの実施態様では約２４時間の硬化時間。本発明の目的に一致する浸透圧性剤形の制御型放出コートのコーティング製剤を生じる他の任意の技術もまた使用され得る。
少なくとも１つの他の実施態様では、浸透圧性剤形は、半透膜と制御放出性コートとの間で水溶性または迅速に溶解するコートを含んでなる。迅速に溶解するコートは、口腔および／または胃、十二指腸、空腸もしくは小腸上部のようなＧＩ管上部において可溶性であり得る。水溶性コートの製造に適切な材料は既知である。所定の実施態様では、迅速に溶解するコートは、唾液、胃液、または酸性の液体において可溶性であり得る。水溶性コートまたは層を作製するのに適切である材料は、例えば、カラギーナン、フコイダン、ガティガム、トラガント、アラビノガラクタン、ペクチンおよびキサンタンのような水溶性多糖ガム；アルギン酸ナトリウム、トラガカンチンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒａｇａｃａｎｔｈｉｎ）、およびガッタテガムナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｇｕｍ ｇｈａｔｔａｔｅ）のような多糖ガムの水溶性塩；例えば、ハイドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性ヒドロキシアルキルセルロース（ここで、アルキルメンバーは１〜７個の炭素の直鎖または分岐鎖である）；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシブチルメチルセルロースの群から選択されるメンバーのような例えば、メチルセルロースおよびそのヒドロキシアルキルメチルセルロースセルロース誘導体のような合成水溶性セルロースを基材とする層形成物；クロスカルメロースナトリウム；カルボキシメチルセルロースナトリウムのような他のセルロースポリマー；ならびにこれらの混合物を含んでなることができる。この目的のために使用することができたの層形成材料として、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ゼラチンとポリビニル−ピロリドンとの混和物、ゼラチン、グルコース、糖類、ポビドン、コポビドン、ポリ（ビニルピロリドン）−ポリ（ビニルアセテート）コポリマーおよびこれらの混合物が挙げられる。水溶性コーティングは、所定の実施態様において水溶性コーティングが挙動する方法を変更することができる薬学的賦形剤を含有することができる。当業者であれば、上記の材料がフィルム形成ポリマーを含むことを理解するであろう。半透過性の壁を被覆し、本発明の浸透圧性剤形の通路を阻止する不活性水溶性コートは、選択的溶解もしくは腐食を介して、通路を非阻止型にし、それ故に、浸透圧性送達のプロセスを開始させることができる合成または天然の材料から作製される。この水溶性コートは、第１の外部液に対して不透過性であり得る一方、第２の外部液に可溶性である。この特性は、所望されるインビトロ放出速度を達成するように浸透圧性剤形からのブプロピオン臭化水素酸塩の制御型および選択的放出を達成するのに役立ち得る。
浸透圧性剤形のコアが浸透圧調整剤を含まない実施態様では、浸透圧性剤形は、浸透圧性剤形のコアを取り囲むことができる浸透圧性サブコートを含んでなることができる。浸透圧性サブコートは、少なくとも１つの浸透剤および少なくとも１つの親水性ポリマーを含んでなる。これらの実施態様の浸透圧性サブコートは、実質的に個別のコンパートメント／層への浸透剤からのブプロピオン臭化水素酸塩の実質的な分離を提供する。この分離は、ブプロピオン臭化水素酸塩と浸透圧調整剤との間、および／またはブプロピオン臭化水素酸塩と制御型放出コートの成分との間での考えられる好ましくない相互作用を低下させることにより、ブプロピオン臭化水素酸塩の安定性を潜在的に高め得る。例えば、浸透圧調整剤は、本質的に吸湿性であり得、ブプロピオン臭化水素酸塩の分解をもたらし得る水を引き付け得る。これらの実施態様の浸透剤が実質的にブプロピオン臭化水素酸塩から分離され得ることから、ブプロピオン臭化水素酸塩は、浸透圧調整剤によって引き出される水による分解を受け難い傾向があり得る。制御型放出コートは、少なくとも１つの制御放出性ポリマーおよび場合により可塑剤を含有する。浸透圧性剤形のコーティングされたコアは、カプセルに充填することができるか、あるいは、適切な賦形剤を使用して、錠剤に圧縮することができる。これらの実施態様では、浸透圧性剤形は、拡散および浸透を利用して、薬物放出を制御することができ、持続放出および／または遅延放出剤形に組み入れることができる。さらに、所定の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出の浸透圧勾配および速度は、浸透圧性サブコートの周囲のシールコートの必要性を伴わずに、浸透剤のレベルおよび／または浸透圧性サブコートにおける親水性ポリマーのレベルを変動することによって、制御することができる。
本発明の所定の実施態様の浸透圧性サブコートにおいて使用される親水性ポリマーは、浸透剤のキャリアとして機能する。所定の実施態様では、浸透圧性サブコートにおける親水性ポリマーは、実質的に薬物放出に影響を及ぼさない。少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性サブコートにおいて使用される親水性ポリマーは、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出に対する拡散バリアとして作用しない。少なくとも１つの実施態様では、浸透剤の放出プロファイルは、ブプロピオン臭化水素酸塩の放出プロファイルと実質的に同じである。本発明の浸透圧性サブコートにおいて有用なそのような親水性ポリマーとして、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリメタクリレート、エチルセルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性サブコートの親水性ポリマーは、低分子量および低粘度の親水性ポリマーである。多種多様な低分子量および低粘度の親水性ポリマーを、浸透圧性サブコートにおいて使用することができる。浸透圧性サブコートにおいて使用することができるＨＰＭＣポリマーの例として、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（登録商標）６０６、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（登録商標）６０６Ｇ、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（登録商標）６０３、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ３、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ６、およびそれらの混合物が挙げられる。浸透圧性サブコートの親水性ポリマーは、浸透圧性サブコート組成物の約１重量％〜約３０重量％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、親水性ポリマーは、浸透圧性サブコート組成物の、所定の実施態様では約１％〜約２０％、他の実施態様では約３％〜約１０％、およびさらに他の実施態様では約７重量％の量で存在する。
少なくとも１つの実施態様では、浸透圧性サブコートは、浸透圧性サブコート組成物の重量で約７％ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（登録商標）６０６、約１％塩化ナトリウム、および約９２％水を含有する。
浸透圧性サブコートを生成するための１つの方法は、以下のとおりであり得る。少なくとも１つの浸透剤、例えば、塩化ナトリウムを水に溶解する。次いで、浸透剤および水の溶液を約６０℃に加熱する。次いで、親水性ポリマーを、徐々に溶液に添加する。磁気スターラーを使用して、浸透剤および水の溶液への親水性ポリマーの混合を援助することができる。次いで、得られる浸透圧性サブコーティング溶液を使用して、Ｇｌａｔｔ（独国）またはＡｅｒｏｍａｔｉｃ（瑞国）によって製造される造粒装置のような流動層造粒装置において、所望される重量増加まで、浸透圧性剤形のコアをコーティングすることができる。約１０℃〜約７０℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約３０℃〜約５５℃、および少なくとも１つの実施態様では約４０℃〜約４５℃の入口温度；約１０℃〜約７０℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約２０℃〜約４５℃、および少なくとも１つの実施態様では約３０℃〜約３５℃の出口温度；約１０℃〜約７０℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約２０℃〜約４５℃、および少なくとも１つの実施態様では約３０℃〜約３５℃の製品温度；約１０ｃｍ／時〜約１８０ｃｍ／時（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約４０ｃｍ／時〜約１２０ｃｍ／時、および少なくとも１つの実施態様では約６０ｃｍ／時〜約８０ｃｍ／時の風量；約０．５バール〜約４．５バール（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約１バール〜約３バール、および少なくとも１つの実施態様では約２バールの霧化圧；約１０℃〜約７０℃（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約２０℃〜約５０℃、および少なくとも１つの実施態様では約３０℃〜約４０℃の硬化温度；ならびに約５分間〜約７２０分間（その間のすべての値および範囲を含む）、所定の実施態様では約１０分間〜約１２０分間、および少なくとも１つの実施態様では約３０分間の硬化時間。本発明の目的に一致する浸透圧性サブコートのコーティング製剤を生じる他の任意の技術もまた、使用することができる。
コア、半透膜および／または水溶性膜および／または少なくとも１つの制御型放出コートおよび／または浸透圧性サブコートにおける成分の比ならびに適用される様々な膜またはコートの量が変動し、主に半透膜の表面を超える拡散または主に半透膜における少なくとも１つの通路を介する浸透圧ポンプのいずれかや、それらの組み合わせによってブプロピオン臭化水素酸塩の送達が制御可能であることから、剤形は、放出調整、制御型放出、持続放出、徐放性、長期放出、二相性放出、遅延放出プロファイルまたは放出プロファイルの組み合わせを示すことが可能であり、それにより、ブプロピオン臭化水素酸塩のインビトロ放出速度は、約２時間後、約０重量％〜約２０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約４時間後、約１５重量％〜約４５重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、約８時間後、約４０重量％〜約９０重量％のブプロピオン臭化水素酸塩が放出され、また約１６時間後、約８０重量％を超えるブプロピオン臭化水素酸塩が放出される程度である。ブプロピオン臭化水素酸塩の退出の態様が複数の孔を含む実施態様では、所望されるインビトロ溶解速度を得るために用いられる孔形成剤の量は、薬物送達技術分野の当業者によって容易に決定され得る。
浸透圧性剤形の少なくとも１つの実施態様では、コアは、ブプロピオン臭化水素酸塩をコア乾燥重量の約４０％〜約９９％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で含有する。例えば、所定の実施態様では、コアは、ブプロピオン臭化水素酸塩を、コア乾燥重量の約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％もしくは約９９％の量で含有する。
所定の実施態様では、浸透圧性剤形のコアは、膜コート内部の静水圧を増加するための少なくとも１つの手段を含んでなる。膜またはコートは、半透膜、制御放出性コート、水溶性コート、浸透圧性サブコート、もしくはそれらの組み合わせであり得る。浸透圧性剤形のコアは、水がコアに浸入するための正味の駆動力が存在するように、使用環境における周囲のものより有効な浸透圧を有する。膜コート内部の静水圧を増加するための少なくとも１つの手段は、浸透圧性剤形のコアの浸透圧を増加する任意の材料であり得る。膜コート内部の静水圧を増加するための少なくとも１つの手段は、例えば、ブプロピオン臭化水素酸塩、浸透圧調整剤、例えば、オスモポリマーのような水および／または生物学的水性液体と相互作用し、膨潤し、それらの構造内の水を保持し得る任意の材料、ならびにそれらの任意の組み合わせであり得る。浸透圧調整剤は可溶性または膨潤性であり得る。浸透圧有効溶質の例は、無機および有機塩ならびに糖である。ブプロピオン臭化水素酸塩は、それ自体、浸透圧調整剤であり得、または例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、乳酸カルシウム、ｄ−マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、水溶性の酸、アルコール、界面活性剤、およびラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、フルクトース、アルギン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、カラギーナン、フコイダン、ファーセルラン、ラミナラン、イバラノリ（ｈｙｐｎｅａ）、アラビアガム、ガティガム、カラヤガム（ｇｕｍ ｋａｒａｙａ）、ローカストビーンガム、ペクチン、澱粉のような炭水化物ならびにそれらの混合物のような１つもしくはそれ以上の他の浸透圧調整剤と組み合わされ得る。所定の実施態様では、コアは、浸透圧調整剤を、コア乾燥重量の約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９５％の量で含有する。
本発明の所定の実施態様において有用な浸透圧調整剤は、使用外部環境から浸透圧性剤形への水の輸送のための浸透圧勾配を生じ得る任意の薬剤であり得る。浸透圧調整剤はまた、浸透圧有効化合物、浸透圧性溶質、および浸透圧性液体吸収剤としても公知である。本発明の所定の実施態様において有用な浸透圧調整剤は水性および生物学的液体において可溶性であり、例えば、イオン化化合物、本質的に極性の化合物、無機ならびに有機の酸、塩基および塩である。少なくとも１つの実施態様では、浸透圧調整剤は固体であり、溶解して、浸透圧性剤形に吸収される液体を伴う溶液を形成する。多種多様な浸透圧調整剤を使用して、浸透圧性剤形のコアからブプロピオン臭化水素酸塩を駆動するために使用される浸透圧勾配を提供することができる。浸透圧調整剤として有用な無機塩の例として、塩化リチウム、硫酸リチウム、リン酸リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。浸透圧調整剤として有用な有機酸の塩の例として、クエン酸ナトリウム、酒石酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ａｃｉｄ ｔａｒｔｒａｔｅ）、重酒石酸カリウム、重酒石酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。浸透圧調整剤として有用なイオン化可能な固体酸の例として、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、タルトロン酸、イタコン酸、アジピン酸、コハク酸、メサコン酸、およびそれらの混合物が挙げられる。浸透圧調整剤として有用な他の化合物の例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、乳酸化ルシウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、ソルビトール、およびラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ラクトース一水和物のような炭水化物、フルクトースグルコースの混和物ならびにそれらの混合物が挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、重硫酸ナトリウム、酒石酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ａｃｉｄ ｔａｒｔｒａｔｅ）、クエン酸、マンニトール、スクロースおよびそれらの混合物から選択される。これらの浸透圧調整剤の組み合わせは許容される。浸透圧調整剤は、剤形重量の約０．１％〜約５０％の量（その間のすべての値および範囲を含む）で存在し得る。例えば、浸透圧調整剤は、剤形重量の、所定の実施態様では約１％〜約４０％、他の実施態様では約１％〜約２０％の量で存在する。
所定の実施態様では、静水圧を増加するための少なくとも１つの手段は、浸透圧調整剤に加えて、水および／または生物学的水性液体と相互作用し、膨潤し、それらの構造内の水を保持し得る任意の材料を含んでなることができる。静水圧を増加するための少なくとも１つの手段がオスモポリマーである所定の実施態様では、当該物は僅かに架橋された形または非架橋型であり得る。オスモポリマーとして使用すべき非架橋型ポリマーは、水および／または生物学的水性液体と接触される場合、好ましくは水に溶解せず、従って、それらの物理的完全性を維持する。そのようなポリマーは、例えば、ポリアクリル酸誘導体（例えば、ポリアクリレート、ポリ−メチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）高級アルキルエステル、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ヘキサデシルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート−コ−スチレン）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチル−アクリレート）、ポリ（シクロドデシルアクリレート）、ポリ（ベンジルアクリレート）、ポリ（ブチルアクリレート）、ポリ（ｓｅｃブチルアクリレート）、ポリ（ヘキシルアクリレート）、ポリ（オクチルアクリレート）、ポリ（デシルアクリレート）、ポリ（ドデシルアクリレート）、ポリ（２−メチルブチルアクリレート）、ポリ（アダマンチルメタクリレート）、ポリ（ベンジルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（オクチルメタクリレート）、アクリル樹脂）、ポリアクリルアミド、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、天然に存在する樹脂、例えば、多糖（例えば、デキストラン、水溶性ガム、澱粉、化学的に加工された澱粉）、セルロース誘導体（例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル、化学修飾されたセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびメチルセルロース）、澱粉、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）、酸性カルボキシポリマー、ＣＹＡＮＡＭＥＲ（商標）、ポリアクリルアミド、架橋型水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー、ＧＯＯＤ−ＲＩＴＥ（商標）、ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシド、澱粉グラフトコポリマー、ＡＱＵＡ−ＫＥＥＰＳ（商標）、アクリレートポリマー、ジエステル架橋型ポリグルカン、ならびにそれらの任意の組み合わせの群から選択することができる。
所定の実施態様では、浸透圧性剤形のコアは、ブプロピオン臭化水素酸塩をコアから剤形の外部へ強制的に分散させるための手段をさらに含んでなる。ブプロピオン臭化水素酸塩を強制的に分散させるための少なくとも１つの手段は、水および／または生物学的水性液体において膨潤し、その構造内において水の有意な画分を保持し得、水および／または生物学的水性液体には溶解しない任意の材料、気体を発生するための手段、浸透圧有効溶質またはそれらの任意の組み合わせであり得、場合により、使用される特定の手段に依存して、膜またはコートによって取り囲まれ得る。膜またはコートは、例えば、ブプロピオン臭化水素酸塩、気体および化合物の通過に対して本質的に不透過性であり、水および／または生物学的水性液体の通過に対して透過性である膜またはコートであり得る。そのようなコートまたは膜は、例えば、半透膜、微孔性、非対称膜を含んでなり、該非対称膜は、透過性、半透過性、穿孔型、または非穿孔型であり得る。少なくとも１つの実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を浸透圧性剤形のコアから強制的に分散させるための少なくとも１つの手段は、気体を発生させるための手段を含んでなり、該気体を発生させるための手段は、例えば、半透膜によって取り囲まれる。操作では、気体発生手段が、水および／または生物学的水性液体を吸収する場合、気体を発生させるための手段が反応し、気体を発生させ、それによって、ブプロピオン臭化水素酸塩を強制的に分散させるための少なくとも１つの手段を一方向的または多方向的に拡大および拡張する。気体を発生させるための手段は、液体の存在下で反応して、例えば、二酸化炭素のような気体を形成することができる、例えば、少なくとも１つの固体酸化合物および少なくとも１つの固体塩基化合物のような発泡を生じることができる任意の化合物（単数または複数）を含んでなる。酸化合物の例として、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、イタコン酸、マレイン酸、クエン酸、アジピン酸、コハク酸およびメサコン酸のような有機酸、ならびにスルファミン酸またはリン酸のような無機酸、またクエン酸一ナトリウム、酒石酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ａｃｉｄ ｔａｒｔｒａｔｅ）および重酒石酸カリウムのような酸性塩が挙げられる。塩基性化合物としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩のような金属炭酸および重炭酸塩が挙げられる。酸性および塩基性材料は、約１対約２００部の少なくとも１つの酸性化合物対少なくとも１つの塩基性化合物または約１対約２００部の少なくとも１つの塩基性化合物対少なくとも１つの酸性化合物の間の任意の簡便な割合で使用することができる。気体を発生させるための手段については公知である。
少なくとも１つの実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を浸透圧性剤形のコアから強制的に分散させるための少なくとも１つの手段は、水および／または生物学的水性液体において膨潤し、その構造内において水の有意な画分を保持し得、水および／または生物学的水性液体には溶解しない例えば、ヒドロゲルのような任意の材料を含んでなる。ヒドロゲルは、液体の存在下で溶解を伴わずに高い程度で膨潤する、例えば、軽度に架橋された親水性ポリマーを含み、通常、５倍〜５０倍の容積増加を示す。ヒドロゲルの非制限的例として、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、高分子電解質錯体、コポリマーにおいて１モルの無水マレイン酸あたり約０．００１〜約０．５モルのポリ不飽和架橋剤で架橋された無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはイソブチレンとの微粉化されたコポリマーの分散体の形成によって生成される水不溶性、水膨潤性コポリマー、水膨潤性ポリマーまたはＮ−ビニルラクタム、半固体架橋型ポリ（ビニルピロリドン）、ジエステル架橋型ポリグルカンヒドロゲル、複素環Ｎ−ビニルモノマーのアニオン性ヒドロゲル、イオノゲニック（ｉｏｎｏｇｅｎｉｃ）親水性ゲル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。オスモポリマーおよびヒドロゲルのいくつかは交換可能である。そのような手段は、場合により、ブプロピオン臭化水素酸塩、および化合物の通過に対して不透過性の膜またはコートによって被覆され得、水および／または生物学的水性液体の通過に透過性である。そのようなコートまたは膜は、例えば、半透膜、微孔性、非対称膜を含んでなり、該非対称膜は、透過性、半透過性、穿孔型、または非穿孔型であり得る。
少なくとも１つの他の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を浸透圧性剤形のコアから強制的に分散させるための少なくとも１つの手段は、ブプロピオン臭化水素酸塩、および化合物の通過に対して不透過性の膜またはコートによって取り囲まれる少なくとも１つの浸透圧有効溶質を含んでなり、水および／または水性生物学的液体の通過に透過性であり、このため、浸透圧有効溶質は、膜またはコートを超える浸透圧勾配を示す。そのようなコートまたは膜は、例えば、半透膜、微孔性、非対称膜を含んでなり、該非対称膜は、透過性、半透過性、穿孔型、または非穿孔型であり得る。浸透圧有効溶質として、例えば、上記の浸透圧調整剤が挙げられる。
ブプロピオン臭化水素酸塩を強制的に分散させるための手段が膜またはコートによって分散される浸透圧性剤形の実施態様では、少なくとも１つの可塑剤を膜組成物に添加して、膜またはコートに可撓性および伸縮性を付与することができる。ブプロピオン臭化水素酸塩を強制的に分散させるための手段が気体を発生させるための手段を含む実施態様では、膜またはコートは、ブプロピオン臭化水素酸塩の送達の間中に膜またはコートの破裂を防止するように好ましくは伸縮可能である。かかる膜またはコートを製造する方法は既知である。これらの実施態様において使用することができる可塑剤として、例えば、環式および非環式の可塑剤、フタル酸塩、リン酸塩、クエン酸、アジピン酸塩、酒石酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グリセロレート、安息香酸塩、ミリスチン酸塩、スルホンアミド、ハロゲン化フェニル、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（アルキレンジオール）、アルキレングリコールのポリエステル、フタル酸ジアルキル、フタル酸ジシクロアルキル、フタル酸ジアリールおよび混合型フタル酸アルキル−アリール、例えば、フタル酸ジメチル、フタル酸ジプロピル、フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）、フタル酸ジ−イソプロピル、フタル酸ジアミルおよびフタル酸ジカプリル；リン酸アルキルおよびアリール、例えば、リン酸トリブチル、リン酸トリオクチル、リン酸トリクレシル、リン酸トリオクチル、リン酸トリクレシルおよびリン酸トリフェニル；クエン酸アルキルおよびクエン酸エステル、例えば、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、およびクエン酸アセチルトリエチル；アジピン酸アルキル、例えば、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジエチルおよびアジピン酸ジ（２−メトキシエチル）；酒石酸ジアルキル、例えば、酒石酸ジエチルおよび酒石酸ジブチル；セバシン酸アルキル、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジプロピルおよびセバシン酸ジノニル；コハク酸アルキル、例えば、コハク酸ジエチルおよびコハク酸ジブチル；グリコール酸アルキル、アルキルグリセロレート、グリコールエステルおよびグリセロールエステル、例えば、二酢酸グリセロール、三酢酸グリセロール、グリセロールモノラクテートジアセテート、グリコール酸メチルフタリルエチル、グリコール酸ブチルフタリルブチル、二酢酸エチレングリコール、二酪酸エチレングリコール、二酢酸トリエチレングリコール、二酪酸トリエチレングリコール、二プロピオン酸トリエチレングリコールならびにこれらの混合物が挙げられる。他の可塑剤として、カンフル、Ｎ−エチル（ｏ−およびｐ−トルエン）スルホンアミド、塩化ビフェニル、ベンゾフェノン、Ｎ−シクロヘキシル−ｐ−トルエンスルホンアミド、置換エポキシド、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
ブプロピオン臭化水素酸塩を浸透圧性剤形の所定の実施態様のコアから強制的に分散させるための少なくとも１つの手段は、それが、浸透圧性剤形のコア内のおよそ中心に局在し、ブプロピオン臭化水素酸塩を含んでなる層によって取り囲まれるように、局在され得る。あるいは、浸透圧性剤形のコアは、第１の層がブプロピオン塩、浸透圧調整剤および／またはオスモポリマーならびに場合により、ブプロピオン臭化水素酸塩を強制的に分散させるための手段を含んでなる第２の層に隣接する少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる少なくとも２つの層を含んでなる。あるいは、浸透圧性剤形のコアは、ブプロピオン臭化水素酸塩を含んでなる層がブプロピオン臭化水素酸塩を浸透圧性剤形から強制的に分散させるための手段の２つの層の間に介在する多層型構造を含んでなる。
組み合わせ
本発明はまた、ブプロピオン臭化水素酸塩と少なくとも１つの他の薬物との組み合わせを想定している。例えば、ブプロピオン臭化水素酸塩の第１の成分、および少なくとも１つの他の薬物の第２の成分を含んでなる組成物が提供され、ここで、２つの成分は、病態の処置において有効な量で存在する。本発明はさらに、有効量の少なくとも１つの他の薬物の組み合わせで、有効量の第１の成分のブプロピオン臭化水素酸塩を患者に投与することを含んでなる、病態を処置するための方法を提供する。当業者であれば、どの薬物の組み合わせた許容可能であるかを知っているか、または既知の方法によって、それを決定することができる。第２の薬物として選択され得る薬物のタイプとして、例えば、他の抑制薬、抗不安剤、ステロイドおよび非ステロイド系炎症薬（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｉｅｓ）、ＳＳＲＩ、セロトニンレセプター作用薬、抗片頭痛剤、抗疼痛剤、制吐剤、ニコチンのような乱用を処置するための薬物、食欲調節物質、抗ウイルス剤、血管拡張薬、抗疼痛剤などが挙げられる。例えば、他の薬物は：モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、三環系抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害薬、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、アミノケトン、セロトニン拮抗薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、二重再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン増強剤、セロトニン活性増強剤、ドーパミン活性増強剤、およびそれらの組み合わせから選択される抗うつ薬であり得る。ブプロピオン臭化水素酸塩と組み合わせることができる他の薬物の例として、シタロプラム、エスシタロプラム、ベンラファキシン、クロザピン、メルペロン、アンペロジド、イロペリドン、リスペリドン、クエチアペン（ｑｕｅｔｉａｐｅｎｅ）、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、レボキセチン、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、ガバペンチン、バルプロ酸、アミトリプチリン、ロフェプラミン、フルボキサミン、イミプラミン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、ＳＡＭ−Ｅ、ブスピロンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。少なくとも１つの実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩およびシタロプラムの組み合わせが提供される。少なくとも１つの他の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩およびエスシタロプラムの組み合わせが提供される。少なくとも１つの他の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩およびベンラファキシンの組み合わせが提供される。少なくとも１つの他の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩およびクエチアピンの組み合わせが提供される。
所定の実施態様では、組み合わせ生成物は、少なくとも１つの他の薬物を含有するオーバーコートを提供することによって作製され得る。例えば、所定の実施態様はブプロピオン臭化水素酸塩を含むコアを含むことが可能であり、ここでコアは、制御型放出コートによって実質的に取り囲まれ、次いで少なくとも１つの他の薬物を含有するオーバーコートによって実質的に取り囲まれる。所定の実施態様では、オーバーコートは他の薬物の即時放出を提供する。他の薬物に加え、オーバーコートは少なくとも１つの低粘度親水性ポリマーを含み得る。低粘度ポリマーは、オーバーコートからの他の薬物の即時放出を提供する。少なくとも１つの実施態様では、オーバーコートにおいて使用される低粘度ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。オーバーコートはまた、タルクなどの潤滑剤を含み得る。例えば、かかる実施態様は、薬物放出の第１の相におけるオーバーコートからの少なくとも１つの他の薬物の即時放出、次いで薬物放出の第２の相における制御型放出コーティングコアからのブプロピオン臭化水素酸塩の後続する制御型放出を提供し得る。
さらに、異なる機能的コーティングを伴うそれぞれの本発明の微小粒子の組み合わせは、剤形において一緒に組み合わせることができる。例えば、第１のグループの非コーティング、味マスキング性型または腸溶性コーティング微小粒子と、第２のグループの遅延または持続放出コーティング微小粒子とを組み合わせることによって、パルス薬物放出プロファイルまたは時間療法プロファイル達成することができる（例えば、米国特許第５，２６０，０６８号明細書、同第６，２７０，８０５号明細書、同第６，９２６，９０９号明細書、米国特許出願公開第２００２／００９８２３２号明細書、同第２００４／０１９７４０５号明細書、同第６，６３５，２８４号明細書、または同第６，２２８，３９８号明細書を参照のこと）。
他の実施態様では、組み合わせは、少なくとも２つの異なる微小粒子を含み得る。例えば、組み合わせは、ブプロピオン臭化水素酸塩の制御型放出を提供する第１の群の微小粒子と、他の薬物の即時放出を提供する第２の群の微小粒子を含み得る。微小粒子はカプセル製剤中に結合され得る。
本明細書では、本発明の多様な特徴および成分のうちの特定の組み合わせのみについて考察してきたるが、当業者であれば、開示した特徴および成分の所望する部分集合ならびに／あるいはこれらの特徴および成分の代替的組み合わせを、所望するとおりに使用することができることを理解するであろう。
以下に記載の非制限的例から認められるとおり、本発明のコーティングはかなり多能である。例えば、遅延時間のための長さおよび時間は、水和の比および制御放出性コートの厚さによって制御することができる。所望される制御型放出薬物プロファイルを達成することができるように、水和の比および制御放出性コートの透過性を調節することが可能である。これは所望される制御型放出プロファイルに依存するため、一般に好適な制御放出性コートの厚さは存在しない。制御放出性コートの厚さと組み合わされた他のパラメータは、制御放出性コート組成物の１つもしくはそれ以上の成分の濃度を変動すること、硬化温度およびコーティング錠微小粒子を硬化するための時間の長さを変動すること、ならびに所定の実施態様では、浸透剤のレベルを変動することを含む。当業者であれば、所望される制御型放出プロファイルについて変化するためのパラメータまたはパラメータの組み合わせがどれかを知っているであろう。
安定性試験
ブプロピオン臭化水素酸塩およびブプロピオン臭化水素酸塩を含有する組成物の増強された安定性は、特にブプロピオン塩酸塩およびブプロピオン塩酸塩を含有する組成物とそれぞれ比較される場合、有効医薬品成分（ＡＰＩ）単独に対して賦形剤の存在下および錠剤（例えば徐放性錠剤）の形態で実施される分解試験から明白である。結果は、以下の実施例および例えば米国特許第７，２４１，８０５号明細書（その内容は参考として本明細書中に援用される）においてより詳細に記載される。
臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、トシル酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩を含むいくつかのブプロピオン塩の安定性の比較が、約４０℃および約７５％相対湿度で様々な期間（例えば１０日間、１３日間、１４日間、２０日間、２４日間、もしくは３２日間）保持された安定性チャンバ内の開放および密閉バイアルの双方にこれらの塩を入れることによって行われた。塩の安定性を、ＨＰＬＣ分析によって決定される主な分解産物の形成および安定性チャンバにおける特定の期間後のＡＰＩの効力％（もしくはアッセイ）に基づいて評価した。水、エタノールおよびイソプロピルアルコールのような溶媒の添加の影響についても試験した。
結果は、意外にも、様々な期間後、ブプロピオンの臭化水素酸塩が、特に塩酸塩と比較される場合、平均で、最少量の分解産物を示したことを示す。したがって、ブプロピオン臭化水素酸塩は、塩酸塩に対する安定性の増大を示した。
さらなる安定性試験が、強力分解試験においてブプロピオン臭化水素酸塩とブプロピオン塩酸塩とを直接比較することによって実施された。これらの試験は、約４０℃および約７５％相対湿度に保持された安定性チャンバ内の密閉ボトルにおいて実施された。特定の時間に、ボトル中の材料が、分解産物の存在および効力％（アッセイ％）について分析された。意外にも、ブプロピオン塩酸塩に対してブプロピオン臭化水素酸塩の方が、不純物の量が一般により少なく、効力％が一般により高いことが見出された。
また、強力分解試験が、薬学的製剤において使用される標準的な賦形剤の存在下で、ブプロピオン臭化水素酸塩およびブプロピオン塩酸塩ＡＰＩに対して実施された。主な分解産物の量が、約５５℃、約５５℃および１００％相対湿度、および約１０５℃での処置の約２４および約４８時間後に観察された。それはまた同様に、意外にも、ブプロピオン臭化水素酸塩が、これらの条件下で、最少量の分解（ブプロピオン分解不純物の形成によって決定される）を示すことが見出された。
ブプロピオン臭化水素酸塩およびブプロピオン塩酸塩の錠剤製剤の安定性についても比較された。両方の塩について、制御型放出コート（例えばＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）または「ＥＣ」コート）を有する単一コーティング錠ならびに二重コーティング錠（制御放出性および水分バリアコートを伴う）が評価された。錠剤は、個々に開放ディッシュに置かれ、安定性チャンバ内で約４０℃および約７５％相対湿度の加速条件に暴露された。１３日および２０日後、試料はアッセイされ、不純物分析が行われた。単一コーティングされたブプロピオン塩酸塩錠では、主な分解不純物３−ＣＢＺおよび８５２Ｕ７７はそれぞれ約０．１２％および約０．３８％であったが、ブプロピオン臭化水素酸塩錠では、これらの値はそれぞれ約０．０７％および約０．４９％であった。他の分解不純物および全不明物は両方の生成物で酷似していたが、臭化水素酸塩生成物のアッセイ値は塩酸塩より高かった。アッセイおよび不純物レベルにおける差は、二重コーティング錠生成物においてはより有意であった。同じ期間の試験においては、ブプロピオン塩酸塩のアッセイ値はより低く（ブプロピオン臭化水素酸塩における約９８．６％に対して約９５．５％）、分解および全不明物のレベルはブプロピオン臭化水素酸塩（３−ＣＢＺ：約０．１２％、８５２Ｕ７７：約０．４１％、８２７Ｕ７６：約０．０５％、および全体で約０．７５％）より高かった（３−ＣＢＺ：約０．２８％、８５２Ｕ７７：約１．２３％、８２７Ｕ７６：約０．１０％、および全体で約１．７３％）。
本明細書中で実施された安定性試験は、特にブプロピオン塩酸塩と比較される場合でのブプロピオン臭化水素酸塩の想定外の増強された安定性を示している。この増強された安定性は、ＡＰＩ形態単独、ＡＰＩ形態＋賦形剤、および徐放性および増強型吸収錠剤の場合に見られる。ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する薬学的製剤の増強された安定性は、ブプロピオン塩酸塩製剤と比較される場合、増強された貯蔵寿命およびより高い温度および湿度レベルでの保存に耐える能力を提供することになる。
多型
有機分子が固体形態に結晶化し得ることは周知である。さらに、同じ有機化合物は、結晶産物が形成される条件に依存して、固体形態で異なる結晶配列を仮定し得る。この現象は多型として一般に公知である。ブプロピオン臭化水素酸塩の多型を探求するための試験を行った。この試験において得られる生成物の結晶形態を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって決定した。ＲＩＧＡＫＵミニフレックス装置（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｃｕ Ｋ∝、発生装置３０ＫＶ、フィルターＮｉ）を使用して、ＰＸＲＤデータを得た。結果は、例えば米国特許第７，２４１，８０５号明細書（その内容は参考として本明細書中に援用される）中に記載されている。
さらなる実施態様
本明細書に記載されかつ本明細書により可能になる本発明のさらなる実施態様は、以下を含む。
所定の実施態様は、ブプロピオン臭化水素酸塩および３’−クロロ−２−ブロモ−プロピオフェノンを含む。３’−クロロ−２−ブロモ−プロピオフェノンは、ブプロピオン臭化水素酸塩の調製に関連した不純物である。所定の実施態様では、３’−クロロ−２−ブロモ−プロピオフェノンは、非遺伝毒性である量、または場合によって薬品における約１．５μｇ／日以下（「ＮＭＴ」）の日常的な暴露をもたらすことになる量で存在する。所定の実施態様は、約１．５μｇ未満の３’−クロロ−２−ブロモ−プロピオフェノンを含有する。例えば、所定の実施態様では、３’−クロロ−２−ブロモ−プロピオフェノン不純物は、約１．５μｇ、１．４μｇ、１．３μｇ、１．２μｇ、１．１μｇ、１．０μｇ、０．９μｇ、０．８μｇ、０．７μｇ、０．６μｇ、０．５μｇ、０．４μｇ、０．３μｇ、０．２μｇ、０．１μｇ、０．０９μｇ、０．０８μｇ、０．０７μｇ、０．０６μｇ、０．０５μｇ、０．０４μｇ、０．０３μｇ、０．０２μｇ、もしくは０．０１μｇ未満（その間のすべての値および部分範囲を含む）の量で存在する。少なくとも１つの実施態様では、３’−クロロ−２−ブロモ−プロピオフェノン不純物は、検出限界が１．０μｇまたは１ｐｐｍである検出できない量で存在する。
所定の実施態様では、３−クロロ安息香酸の分解産物は、薬品において約０．７％以下に限られる。少なくとも１つの実施態様では、３−クロロ安息香酸分解産物は、約０．５％以下まで、組成物中に限られる。少なくとも１つのさらなる実施態様では、３−クロロ安息香酸分解産物は、約０．３％以下まで、組成物中に限られる。
所定の実施態様では、薬品中の水分含有量は、約２．０％以下まで限られる。所定の実施態様では、水分含有量は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ装置およびＵＰＳ Ｍｅｔｈｏｄ １を用いて密閉容器内で保存される場合、約１分の保存時間後、約２．０％以下まで限られる。例えば、所定の実施態様では、水分含有量は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ装置およびＵＳＰ Ｍｅｔｈｏｄ １を用いて密閉容器内で保存される場合、約１分の保存時間後、約２．０％、１．９％、１．８％、１．７％、１．６％、１．５％１．４％、１．３％、１．２％、１．１％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、もしくは０．１％未満（その間のすべての値および部分範囲を含む）である。
別の実施態様では、（ｉ）コアおよび（ｉｉ）制御型放出コートを含む錠剤であって、前記コアは、
（ａ）ブプロピオンＨＢｒ；
（ｂ）バインダー（例えばポリビニルアルコール）；および
（ｃ）潤滑剤（例えばベヘン酸グリセリル−ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８）；
を含有し、前記制御型放出コート（例えば「ＳＭＡＲＴＣＯＡＴ」）は、
（ｄ）水不溶性水透過性フィルム形成ポリマー（例えばエチルセルロースのグレードＰＲ１００）；
（ｅ）可塑剤（例えばポリエチレングリコール４０００、セバシン酸ジブチル、またはそれらの混合物）；
（ｆ）水溶性ポリマー（例えばポリビニルピロリドン−ＰＯＶＩＤＯＮＥ（登録商標）ＵＳＰ）；
を含有し、ここで制御型放出コートにおける（ｄ）：（ｅ）：（ｆ）の比＝約３：１：４〜約５：１：２；または約７：２：６〜約１９：５：１８；または約１３：４：１２；または約１３：６：１６；
錠剤は、場合により水分バリアコートをさらに含み、
前記任意の水分バリアコートは、
（ｇ）腸溶性ポリマー（例えば、メタクリル酸コポリマータイプＣ−ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ−５５などのアクリル系ポリマー）；
（ｈ）透過促進剤（例えば二酸化ケイ素−ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ）；および
（ｉ）可塑剤（任意）〜（例えばクエン酸トリエチルおよびポリエチレングリコール４０００−ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標）４０００の混合物）
を含有する、錠剤が存在する。
別の実施態様では、５２２ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物が存在し、ここで前記組成物は、
約２時間〜約７時間の平均Ｔｍａｘ、
約１１３ｎｇ／ｍｌ〜約２３９ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、
約１８ｎｇ／ｍｌ〜約４４ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および
約１２３６ｎｇ−ｈｒ／ｍｌ〜約２２２４ｎｇ−ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ０−ｔ
から選択されるインビボ血漿プロファイルをもたらす。
別の実施態様では、３４８ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物が存在し、ここで前記組成物は、
約２時間〜約７時間の平均Ｔｍａｘ、
約９６ｎｇ／ｍｌ〜約１７２ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、
約１７ｎｇ／ｍｌ〜約３６ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および
約１０６３ｎｇ−ｈｒ／ｍｌ〜約１７５５ｎｇ−ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ０−ｔ
から選択されるインビボ血漿プロファイルをもたらす。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物が存在し、前記組成物は約２時間〜約７時間の平均Ｔｍａｘを提供する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物が存在し、前記組成物はブプロピオン塩酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物の平均Ｔｍａｘに実質的に等しい平均Ｔｍａｘを提供する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物が存在し、前記組成物はブプロピオン塩酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物の平均Ｔｍａｘの約８０％〜約１２５％の平均Ｔｍａｘを提供する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物が存在し、前記組成物はブプロピオン塩酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物の平均Ｃｍａｘに実質的に等しい平均Ｃｍａｘを提供する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物が存在し、前記組成物はブプロピオン塩酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物の平均Ｃｍａｘの約８０％〜約１２５％である平均Ｃｍａｘを提供する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物が存在し、前記組成物はブプロピオン塩酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物の平均Ｃｍｉｎに実質的に等しい平均Ｃｍｉｎを提供する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物が存在し、前記組成物はブプロピオン塩酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物の平均Ｃｍｉｎの約８０％〜約１２５％である平均Ｃｍｉｎを提供する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物が存在し、前記組成物はブプロピオン塩酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物の平均ＡＵＣ０−ｔに実質的に等しいＡＵＣ０−ｔを提供する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物が存在し、前記組成物はブプロピオン塩酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物の平均ＡＵＣ０−ｔの約８０％〜約１２５％の平均ＡＵＣ０−ｔを提供する。
別の実施態様では、放出調整医薬組成物であって、
治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコア、および
水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含有する制御型放出ポリマーコート
を含み、
前記コートは前記コアの少なくとも一部を取り囲み、かつ
７５ｒｐｍおよび３７±０．５℃でのＵＳＰ装置Ｉを用い、少なくとも５％エタノールの存在下、約０時間〜約１６時間のある時点で放出されるブプロピオン臭化水素酸塩の量は、７５ｒｐｍおよび３７±０．５℃でのＵＳＰ装置１を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ中、同時点で放出されるブプロピオン臭化水素酸塩の量よりも少ない、
放出調整医薬組成物が存在する。
別の実施態様では、放出調整医薬組成物であって、
治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコア、および
水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含有する制御型放出ポリマーコート
を含み、
前記コートは前記コアの少なくとも一部を取り囲み、かつ
７５ｒｐｍおよび３７±０．５℃でのＵＳＰ装置Ｉを用い、少なくとも５％エタノールの存在下、約０時間〜約１６時間のある時点で放出されるブプロピオン臭化水素酸塩の量は、７５ｒｐｍおよび３７±０．５℃でのＵＳＰ装置１を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ中、同時点で放出されるブプロピオン臭化水素酸塩の量の約１２５％未満である、
放出調整医薬組成物が存在する。
別の実施態様では、放出調整医薬組成物であって、
治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコア、および
水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含有する制御型放出ポリマーコート
を含み、
前記コートは前記コアを少なくとも部分的に取り囲み、かつ
過量放出は４０％ＥｔＯＨを伴う０．１Ｎ ＨＣｌの存在下で生じない、
放出調整医薬組成物が存在する。
別の実施態様では、過量放出を低下させる方法であって、
治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコア、および
水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含有する制御型放出ポリマーコート
を含む放出調整医薬組成物を被験体に投与するステップを含み、
前記コートは前記コアを少なくとも部分的に取り囲む、方法が存在する。
別の実施態様では、５２２ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物であって、
約２時間〜約７時間の平均Ｔｍａｘ、
約１１５ｎｇ／ｍｌ〜約２３５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、
約２０ｎｇ／ｍｌ〜約４０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および
約１２４０ｎｇ−ｈｒ／ｍｌ〜約２２２０ｎｇ−ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ０−２４ｈｒ
から選択されるインビボ血漿プロファイルを提供する、医薬組成物が存在する。
別の実施態様では、５２２ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物であって、
約４時間の平均Ｔｍａｘ、
約２００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、および
約２０００ｎｇ−ｈｒ／ｍｌを超える平均ＡＵＣ０−２４ｈｒ
から選択されるインビボ血漿プロファイルを提供する、医薬組成物が存在する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物であって、ブプロピオン臭化水素酸塩ではなくブプロピオン塩酸塩を含有する同じ１日１回の放出調整医薬組成物の平均Ｔｍａｘに実質的に等しい平均Ｔｍａｘを提供する、１日１回の放出調整医薬組成物が存在する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する１日１回の放出調整医薬組成物であって、ブプロピオン臭化水素酸塩ではなくブプロピオン塩酸塩を含有する同じ１日１回の放出調整医薬組成物の平均Ｔｍａｘの約８０％〜約１２５％の平均Ｔｍａｘを提供する、１日１回の放出調整医薬組成物が存在する。
別の実施態様では、放出調整錠剤であって、
（ｉ）
（ａ）治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩、
（ｂ）バインダー、および
（ｃ）潤滑剤
を含有するコアと、
（ｉｉ）前記コアを少なくとも部分的に取り囲む制御放出性ポリマーコートと、
を含み、
前記放出調整錠剤は、前記放出調整錠剤からの前記ブプロピオン臭化水素酸塩の約２４時間にわたる制御型放出をもたらし、かつ
前記放出調整錠剤は、ブプロピオン臭化水素酸塩ではなく等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の放出調整錠剤（それぞれが約２５℃および約６０％の相対湿度で少なくとも約１２箇月間貯蔵される場合）と比較される場合、改善された安定性を有する、
放出調整錠剤が存在する。
別の実施態様では、経口投与に適切である放出調整ブプロピオン臭化水素酸塩錠であって、
（ｉ）
（ａ）治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩、
（ｂ）バインダー、および
（ｃ）潤滑剤
を含有するコアと、
（ｉｉ）前記コアを少なくとも部分的に取り囲む制御型放出ポリマーコートと、
（ｉｉｉ）３−クロロ安息香酸の８２７Ｕ７６、２０Ｕ７８、８５２Ｕ７７、およびそれらの混合物から選択される分解産物と、
を含み、
前記放出調整ブプロピオン臭化水素酸塩錠は、ブプロピオン臭化水素酸塩ではなく等モル量のブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の放出調整錠剤と比べて少ない前記分解産物を含有し、
放出調整ブプロピオン臭化水素酸塩錠およびブプロピオン塩酸塩を含有するその他の類似または同一の放出調整錠剤はそれぞれ、錠剤製剤後、２５℃および６０％相対湿度で少なくとも約１２箇月間貯蔵される、
放出調整ブプロピオン臭化水素酸塩錠が存在する。
別の実施態様では、放出調整錠剤であって、
治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有し、
ここで前記放出調整錠剤の製剤の約１２箇月後、７５ｒｐｍの回転速度を伴うＵＳＰ１型装置を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ９００ｍｌ中、約３７±０．５℃で、前記ブプロピオン臭化水素酸塩の約０％〜４０％が２時間後に放出され、前記ブプロピオン臭化水素酸塩の約４０％〜約７５％が４時間後に放出され、前記ブプロピオン臭化水素酸塩の約７５％以上が８時間後に放出され、また前記ブプロピオン臭化水素酸塩の約８５％以上が１６時間後に放出される、
放出調整錠剤が存在する。
別の実施態様では、放出調整医薬組成物であって、
（ｉ）治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコア、および
（ｉｉ）水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含有する制御型放出ポリマーコート
を含み、
前記コートは前記コアを少なくとも部分的に取り囲み、かつ
前記組成物はアルコール誘発性過量放出に耐性がある、
放出調整医薬組成物が存在する。
別の実施態様では、放出調整医薬組成物であって、
（ｉ）治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコア、および
（ｉｉ）水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含有する制御型放出ポリマーコート
を含み、
前記コートは前記コアを少なくとも部分的に取り囲み、かつ
アルコールを含有する溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度は、アルコールを含有しない溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度より遅い、
放出調整医薬組成物が存在する。
別の実施態様では、放出調整医薬組成物であって、
（ｉ）治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコア、および
（ｉｉ）水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含有する制御型放出ポリマーコート
を含み、
前記コートは前記コアを少なくとも部分的に取り囲み、かつ
７５ｒｐｍでのＵＳＰ１型装置を用い、約４０％ＥｔＯＨおよび６０％ ０．１Ｎ ＨＣｌを含有する溶解媒体中、約０時間〜約１６時間のある時点で放出されるブプロピオン臭化水素酸塩の量は、７５ｒｐｍでのＵＳＰ１型装置を用い、約１００％ ０．１Ｎ ＨＣｌを含有する溶解媒体中、同時点で放出されるブプロピオン臭化水素酸塩の量以下である、
放出調整医薬組成物が存在する。
別の実施態様では、放出調整医薬組成物であって、
（ｉ）治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコア、および
（ｉｉ）水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含有する制御型放出ポリマーコート
を含み、
前記コートは前記コアを少なくとも部分的に取り囲み、かつ
７５ｒｐｍでのＵＳＰ１型装置を用い、約４０％ＥｔＯＨおよび６０％ ０．１Ｎ ＨＣｌを含有する溶解媒体中、約０分〜約１２０分のある時点で放出されるブプロピオン臭化水素酸塩の量は、７５ｒｐｍでのＵＳＰ１型装置を用い、約１００％ ０．１Ｎ ＨＣｌを含有する溶解媒体中、同時点で放出されるブプロピオン臭化水素酸塩の量以下である、
放出調整医薬組成物が存在する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のアルコール誘発性過量放出に耐性を示す方法であって、
（ｉ）治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコア、および
（ｉｉ）水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含有する制御型放出ポリマーコート
を含み、
前記コートは前記コアを少なくとも部分的に取り囲む、
放出調整医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、方法が存在する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩のアルコール誘発性過量放出の危険性がありかつブプロピオン処置を必要とする被験体を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコア、および
（ｉｉ）水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含有する制御型放出ポリマーコート
を含み、
前記コートは前記コアを少なくとも部分的に取り囲む、
放出調整医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、方法が存在する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩および３’−クロロ−２−ブロモ−プロピオフェノンを含有する組成物が存在する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩および約１．５μｇ未満の３’−クロロ−２−ブロモ−プロピオフェノンを含有する組成物が存在する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩および約１．０μｇ未満の３’−クロロ−２−ブロモ−プロピオフェノンを含有する組成物が存在する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩を含有する放出調整組成物であって、ここで水分含有量は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ装置、ＵＳＰ方法１を用いて閉容器内で貯蔵される場合、約１分の貯蔵時間後、前記組成物中で約２．０％以下である、放出調整組成物が存在する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する組成物であって、ここでブプロピオン臭化水素酸塩の量は１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇから選択される、組成物が存在する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する放出調整錠剤であって、ここでブプロピオン臭化水素酸塩の量は１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇから選択される、放出調整錠剤が存在する。
別の実施態様では、ブプロピオン臭化水素酸塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する放出調整錠剤であって、ここでブプロピオン臭化水素酸塩の量は１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇから選択され、かつブプロピオン臭化水素酸塩はコア上部に制御型放出コーティングをさらに含む錠剤のコア内部に含有される、放出調整錠剤が存在する。
別の実施態様では、少なくともブプロピオン臭化水素酸塩を、以下の表中のＡ、ＢおよびＣで挙げられる１種以上の追加的成分と混合され、以下の表中のＡ、ＢおよびＣの中の１つにおいて指定される濃度で含有する組成物が存在する。
Figure 2011500865
別の実施態様では、少なくとも約５２２ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する組成物が存在する。本実施態様の他の態様では、組成物は錠剤形態である。本実施態様の他の態様では、組成物は放出調整製剤である。本実施態様の他の態様では、組成物は錠剤形態であり、かつブプロピオン臭化水素酸塩はコア上部にコーティングをさらに含む錠剤のコア内部に含有される。本実施態様の他の態様では、コーティングは制御型放出コーティングである。
図４２〜４７は、０．１Ｎ ＨＣｌ中；エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）；エタノール（２０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（８０％）；ならびにエタノール（５％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（９５％）における（ポリマー制御型放出コートでコーティングされた）ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠（ロット番号０７Ｂ０７７Ｐ）の溶解プロファイルに関するデータを含む。このデータ（図４２〜４６）は、少なくとも１つの実施形態では、ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠組成物が、エタノール（５％〜４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌからなる第１の溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００％）からなる第２の溶解媒体中の同一のブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠組成物からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度の約１．１倍より遅いかもしくはそれに等しい速度で放出することを示す。このデータ（図４７）はまた、少なくとも１つの実施形態では、ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠組成物が、エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌからなる第１の溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜２４時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００％）からなる第２の溶解媒体中の同一のブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠組成物からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度より遅い速度で放出することを示す。
図３５および３７および５３は、０．１Ｎ ＨＣｌ；エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）；エタノール（２０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（８０％）；ならびにエタノール（５％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（９５％）における（ポリマー制御型放出コートでコーティングされた）ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠（ロット番号０６Ｃ６１１）の溶解プロファイルに関するデータを含む。このデータは、少なくとも１つの実施形態では、ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠組成物が、エタノール（５％〜４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌからなる第１の溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００％）からなる第２の溶解媒体中の同一のブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠組成物からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度の約１．１倍より遅いかもしくはそれに等しい速度で放出することを示す。
図３６および３８および５３は、０．１Ｎ ＨＣｌ；エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）；エタノール（２０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（８０％）；ならびにエタノール（５％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（９５％）における（ポリマー制御型放出コートでコーティングされた）ブプロピオン臭化水素酸塩３４８ｍｇ錠（ロット番号０６Ｃ４６８）の溶解プロファイルに関するデータを含む。このデータは、少なくとも１つの実施形態では、ブプロピオン臭化水素酸塩３４８ｍｇ錠組成物が、エタノール（５％〜４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌからなる第１の溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００％）からなる第２の溶解媒体中の同一のブプロピオン臭化水素酸塩３４８ｍｇ錠組成物からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度の約１．１倍より遅いかもしくはそれに等しい速度で放出することを示す。
表３９および図２２および２８は、０．１Ｎ ＨＣｌ；エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）；エタノール（２０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（８０％）；ならびにエタノール（５％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（９５％）における（ポリマー制御型放出コートでコーティングされた）ブプロピオン臭化水素酸塩５２２ｍｇ錠（ロット番号０６Ｍ３７８）の溶解プロファイルに関するデータを含む。このデータは、少なくとも１つの実施形態では、ブプロピオン臭化水素酸塩５２２ｍｇ錠組成物が、エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）からなる第１の溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜１６時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００％）からなる第２の溶解媒体中の同一のブプロピオン臭化水素酸塩５２２ｍｇ錠組成物からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度より遅い速度で放出することを示す。
図２３および４８〜５２は、０．１Ｎ ＨＣｌ；エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）；エタノール（２０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（８０％）；ならびにエタノール（５％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（９５％）における（ポリマー制御型放出コートでコーティングされた）ブプロピオン臭化水素酸塩５２２ｍｇ錠（ロット番号０６Ｍ３７８）の溶解プロファイルに関するデータを含む。このデータは、少なくとも１つの実施形態では、ブプロピオン臭化水素酸塩５２２ｍｇ錠組成物が、エタノール（５％〜４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌからなる第１の溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００％）からなる第２の溶解媒体中の同一のブプロピオン臭化水素酸塩５２２ｍｇ錠組成物からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度より遅いかもしくはそれに等しい速度で放出することを示す。
表４０および図２８および３３は、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜１０時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ；ならびにエタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）におけるブプロピオン塩酸塩１５０ｍｇのＥＣでコーティングされた（すなわちエチルセルロースを含有する単一の制御型放出コーティングでコーティングされた）錠剤（ロット番号０６Ｋ４９５）の溶解プロファイルに関するデータを含む。
表４１および図３４は、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜１０時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ；ならびにエタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）におけるブプロピオン塩酸塩３００ｍｇのＥＣでコーティングされた（すなわちエチルセルロースを含有する単一の制御型放出コーティングでコーティングされた）錠剤（ロット番号０６Ｋ４３０）の溶解プロファイルに関するデータを含む。
表４２および図３５は、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜１０時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ；ならびにエタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）におけるブプロピオン塩酸塩３００ｍｇのＥＣでコーティングされた（すなわちエチルセルロースを含有する単一の制御型放出コーティングでコーティングされた）錠剤（ロット番号０６Ｋ４３０）および（ＸＬ制御放出性コートでコーティングされた）ブプロピオン臭化水素酸塩３４８ｍｇ錠（ロット番号０６Ｃ４６８）の溶解プロファイルに関するデータを含む。
表４３および図３６は、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜１０時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ；ならびにエタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）におけるブプロピオン塩酸塩３００ｍｇのＥＣでコーティングされた（すなわちエチルセルロースを含有する単一の制御型放出コーティングでコーティングされた）錠剤（ロット番号０６Ｋ４３０）およびＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）ＸＬ３００ｍｇ錠（すなわちエチルセルロースを含有する制御型放出コーティングおよび水分バリアコートでコーティングされたブプロピオン塩酸塩錠）（ロット番号０６Ａ１８４）の溶解プロファイルに関するデータを含む。
表４４（ａ）〜４４（ｊ）および図２９〜３２は、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ；エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）；エタノール（２０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（８０％）；ならびにエタノール（５％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（９５％）におけるＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）ＸＬ１５０ｍｇ錠（ロット番号０６Ｋ１４７）およびＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）ＸＬ３００ｍｇ錠（ロット番号０６Ｊ３７０）（すなわちエチルセルロースを含有する制御型放出コーティングおよび水分バリアコートでコーティングされたブプロピオン塩酸塩錠）の溶解プロファイルに関するデータを含む。
表４５および図３７は、０．１Ｎ ＨＣｌ；ならびにエタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）における（ポリマー制御型放出コートでコーティングされた）ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠（ロット番号０７Ｂ０７７Ｐ）および（ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠中で使用される場合と同一のポリマー制御型放出コート組成物でコーティングされた）ブプロピオン塩酸塩１５０ｍｇ錠（ロット番号ＢＵＰ−１５０−０８−０７）の溶解プロファイルに関するデータを含む。このデータは、少なくとも１つの実施形態では、ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠組成物が、エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）からなる第１の溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜２４時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００％）からなる第２の溶解媒体中の同一のブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠組成物からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度より遅い速度で放出することを示す。このデータはまた、少なくとも１つの実施形態では、ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠が、エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）からなる溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜１６時間の時間をかけて測定された、エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）からなる同一の溶解媒体中の、ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠中で使用される場合と同一のポリマー制御型放出コート組成物を含有するブプロピオン塩酸塩１５０ｍｇ錠からのブプロピオン塩酸塩の放出の速度より遅い速度で放出することを示す。
表４６および図３８は、０．１Ｎ ＨＣｌ；ならびにエタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）における（ポリマー制御型放出コートでコーティングされた）ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠（ロット番号０７Ｂ０７７Ｐ）および（ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠中で使用される場合と同一のポリマー制御型放出コート組成物でコーティングされた）ブプロピオン塩酸塩１５０ｍｇ錠（ロット番号ＢＵＰ−１５０−０８−０７）の溶解プロファイルに関するデータを含む。このデータは、少なくとも１つの実施形態では、ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠組成物が、エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）からなる第１の溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００％）からなる第２の溶解媒体中の同一のブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠組成物からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度より遅い速度で放出することを示す。このデータはまた、少なくとも１つの実施形態では、ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠が、エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）からなる溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、７５ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜２時間の時間をかけて測定された、エタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）からなる同一の溶解媒体中の、ブプロピオン臭化水素酸塩１７４ｍｇ錠中で使用される場合と同一のポリマー制御型放出コート組成物を含有するブプロピオン塩酸塩１５０ｍｇ錠からのブプロピオン塩酸塩の放出の速度より遅い速度で放出することを示す。
以下の実施例は、非限定的であり、本発明の特定の実施形態の様々な態様の代表的なものである。
実施例１：ブプロピオンＨＢＲ塩の調製
ブプロピオンＨＢｒ塩を、スキーム１に示される方法に従って調製した。
Figure 2011500865
（ａ）臭素化および濃縮反応
３−クロロ−プロピオフェノン出発物質を、制御された条件下で臭素を滴下することによって、塩化メチレンにおいて臭素化した。反応終了時に、母液を処理し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアミンに臭素誘導性溶液（ｂｒｏｍｏｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を移すことによって、第２反応を実行した。第２の置換反応（ｔｅｒｔ−ブチルアミンのアミノ基を臭素原子に置換する）は最終ブプロピオン分子を形成する。母液の処理後、ブプロピオントルエン溶液を得た。溶媒をエバポレートし、ブプロピオンをイソプロパノールに溶解した。イソプロパノール溶液から、臭化水素ガスによって、臭化水素酸塩を沈殿させた。沈殿終了時に、生成物を遠心分離し、イソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥機の排気が認められたら、それを二重ポリエチレン袋内のＫｒａｆｔドラムに解放した。
最後の仕上げ工程では、上記の中間体を篩い分けして、二重ポリエチレン袋内のＫｒａｆｔドラムにおいて包装された最終産物を得た。
Ｆｉｓｏｎｓ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｓｅｒ ＥＡ１１０８を使用して、ブプロピオンＨＢｒの元素分析を行った。結果はブプロピオンＨＢｒの分子式と一致した。
実施例２：ブプロピオンＨＢｒ徐放性（ＸＬ）錠剤
本実施例の目的は、ブプロピオンＨＢｒ ＸＬ（１７４および３４８ｍｇ）の開発について説明することであった。造粒、打錠およびコーティングについて、本実施例を通して、すべて記載する。どの製剤が所望される結果を生じるかを決定するために、コア、エチルセルロースコーティングしたコアおよび最終コーティング錠に対して、インビトロ試験を行った。
それらの構造式から、ブプロピオンＨＣｌとブプロピオンＨＢｒとの間の差異は塩であることが観察できる。もちろん、これは異なる分子量を生じる。しかし、これらの差異を本試験において考慮し、溶解試験を使用して、ブプロピオンＨＣｌに対するインビトロでの相関関係結果を得るために、改変を行った。
１５０ｍｇのブプロピオンＨＣｌを、ブプロピオンのその放出について試験した場合、放出された基本値は１３０ｍｇであったことを予め観察した。しかし、１５０ｍｇのブプロピオンＨＢｒを試験した場合、放出された基本値は僅か１１２ｍｇであった。従って、基本値を１１２ｍｇから目標であった１３０ｍｇに増加するために、ブプロピオンＨＢｒの量を増加した。試験は、１７４ｍｇのブプロピオンＨＢｒが１３０ｍｇの放出基本値を生じたが、従って、これが、１５０ｍｇブプロピオンＨＢｒに対立して、１７４ｍｇを使用した理由であることを示した。
ブプロピオンＨＢｒ ＸＬ−造粒プロセス
ブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の調製に使用される製造プロセスの概要を図１に示す。
次の材料を、ブプロピオンＨＢｒ ＥＡ錠の即時放出コアの造粒に使用した：ブプロピオンＨＢｒ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および精製水。一旦造粒したら、潤滑剤（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８）を添加し、製剤を完了した。
各試験を、５部に分割した。各製剤におけるＡＰＩの百分率は９３．７５％であり；各製剤におけるＰＶＡの百分率は３．１２５％であった。部あたりの各試験の分解の概要を表１に記載する。
ＰＶＡを、磁気スターラーを使用して精製水に溶解し、澄明な無色溶液を作製した。
ＮＩＲＯ流動層を使用して、泥漿化として公知のプロセスで、ＰＶＡ溶液によりブプロピオンＨＢｒ顆粒を造粒した。図２は造粒手順の概要を示す。
ブプロピオンＨＢｒを流動層に局在させ、造粒を開始した。指針として使用した仕様を表２に列挙する。
各造粒後に、水分分析装置を使用して、乾燥減量を決定した。１ｇのサンプルを採取し、水分分析装置に充填した。サンプルを５分間、１０５℃の温度で処理した。
各バッチ部の造粒の完了時に、５つの部をともに組み合わせた。それらを、メッシュ番号１４（１．４ｍｍ）を使用して、手動でスクリーニングし、任意のオーバーサイズの造粒を、２ｍｍスクリーンを具備したＣｏｍｉｌを介して通過させた。
ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８を、製剤において潤滑剤として使用した。スクリーニングしたブプロピオンＨＢｒ顆粒およびＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８を、Ｖブレンダーに局在させ、５分間、混和した。ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８は製剤の３．１２５％を構成した。最終顆粒バッチサイズを表３に記載する。
ブプロピオンＨＢｒ ＸＬ−打錠プロセス
Ｂｅｔａ Ｐｒｅｓｓを使用して、ブプロピオンＨＢｒ錠を圧縮した。錠剤の用量１７４ｍｇまたは３４８ｍｇに依存して、異なる型押しセットを使用した。７ｍｍパンチを使用して１７４ｍｇ錠を圧縮し、９ｍｍおよび１０ｍｍパンチを使用して３４８ｍｇ錠を圧縮した。型押しは、それぞれの処理の前に研磨した。
錠剤重量は、１７４ｍｇ用量錠では１８５．６ｍｇおよび３４８ｍｇ用量錠では３７１．２ｍｇと決定された。用量重量へのこれらの調整は、ブプロピオンＨＢｒがブプロピオンＨＣｌの代わりに使用されていた事実を補償するために行った。個々の錠剤重量は±５％の管理限界を有し、平均錠剤重量は（１０個の錠剤を使用して）±３％の管理限界を有した。
硬度計を使用して、直径に沿って錠剤を２つの等しい半体に切断するのに必要とされる負荷（破壊強度）を決定した。予め決定された範囲で硬度の仕様が設定され、１７４ｍｇおよび３４８錠の両方については６．０〜１２．０ＳＣであった。
摩損度試験器において、４分間、２５ｒｐｍで、６．５ｇの重量に等しい錠剤を使用して、摩損度を決定した。試験の前後に錠剤を除塵した。バッチを受理または拒絶するために０．８％未満の重量減少を基準として使用した。
表４は、錠剤プレス設定の仕様を概要する。すべての仕様は、すべてのバッチを通して、範囲内および割り当てられた設定で保持された。
表５は、すべてのバッチの圧縮を通して一定に保持された使用を概要する。
図２に示されるフローチャートは、打錠プロセスに至るおよび該打錠プロセスを含む工程について記載している。図３は打錠手順の概要を示す。
ブプロピオンＨＢｒ ＸＬ−コーティングプロセス
ブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠のコーティングに使用されるコーティングプロセスの概要を図４に示す。第１のコートは、放出を制御するエチルセルロース（例えばＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））コートであり、続いて、水分バリアとして作用する最終コートである。
ブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠のエチルセルロースコーティングおよび最終コーティングについては、１５インチＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍを使用した。装着型噴霧ノズルおよびプロペラミキサーも使用した。
いくらかのエチルセルロースコーティング溶液を展開し、ブプロピオンＨＢｒ錠をコーティングするために使用した。エチルセルロースコーティング層を、表６に列挙した製剤の１つを含有する錠剤に置いた。
製剤１では、エチルアルコール９５％およびＩＰＡ９９％を、ステンレス鋼製容器に共に合わせた。撹拌しながら、ＰＥＧ４０００を添加し、溶解させた。一旦溶解したら、エチルセルロース（例えばＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））を添加し、３０分間そのまま撹拌した。次いで、ポビドンを溶液に添加し、１晩（１５〜２０時間）混合した。
製剤２では、ＰＥＧ４０００を、セバシン酸ジブチルを伴うビーカーに置き、それが溶解するまで撹拌した。ＰＥＧ４０００を完全に溶解させるために、エチルアルコール９５％をそれに応じて添加した。個別のステンレス鋼製容器において、残りのエチルアルコール９５％を置き、撹拌しながら、エチルセルロースを添加し、３０分間、撹拌した。その後、ポビドンを添加し、１晩（１５〜２０時間）撹拌させた。
製剤３では、エチルアルコール９５％をステンレス鋼製容器に置いた。撹拌しながら、ＰＥＧ４０００を添加し、溶解させた。一旦溶解したら、エチルセルロースを添加し、３０分間そのまま撹拌した。次いで、ポビドンを溶液に添加し、１晩（１５〜２０時間）混合した。
それらがエチルセルロースコートで最初にコーティングされた後、２つの最終コーティング溶液を展開し、ブプロピオンＨＢｒ錠をコーティングするために使用した。
表７に示される以下の製剤のうちの１つを使用して、最終コートで錠剤をコーティングした。
製剤Ａでは、精製水をガラスビーカーに置き、Ｃｈｒｏｍａ−Ｔｏｎｅ ＤＥＢ５１５６−ＣＬＥを添加して、１５分間、混合させた。使用前に、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）をメッシュスクリーン（番号６０）を介して、通過させた。この後、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）をビーカーに添加し、１５分間を超えて撹拌した。
製剤Ｂでは、精製水の部１をガラスビーカー内に置き、それに、ＰＥＧ４０００を添加して、それが完全に溶解するまで（５分間）混合させた。次いで、クエン酸トリエチルを添加し、さらに５分間、そのまま混合させた。一旦溶解したら、次いで、溶液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）懸濁液に添加し、４５分間、そのまま撹拌した。使用前に、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）をメッシュスクリーン（番号６０）を介して、通過させた。個別のビーカーにおいて、精製水の部２を、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰに添加し、それが完全に溶解するまで（１０分間）混合した。最後に、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）懸濁液に添加し、そのままさらに１０分間、撹拌した。
表８は、エチルセルロースコーティングプロセスにおいてモニターした仕様およびそれらの範囲を概要する。
表９は、最終コーティングプロセスにおいてモニターした仕様およびそれらの範囲を概要する。
ブプロピオンＨＢｒコアに対するインビトロ試験
溶解を、ブプロピオンＨＢｒコア、異なる重量増加のエチルセルロースコーティングされたコアおよび異なる重量増加の最終コーティング錠に対して実施した。ＵＳＰ−１方法を使用して、これらの試験を行った。９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌおよび７５ｒｐｍの速度を使用して、溶解試験を実施した。１６時間の間、毎時間サンプルを採取した。サンプリング時間ポイントに対して溶解したＡＰＩの累積パーセントをプロットすることによって、溶解プロファイルを得た。すべての実験を通して、シンク条件を維持した。
いくらかの試験では、ＵＳＰ−３方法を使用して、溶解試験を行った。これらの溶解試験は、次の中断を伴って、合計１６時間実施した：０．５％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を伴うｐＨ１．２の９００ｍＬの人工胃液（ＳＧＦ）を使用する２時間、続いて、４．５のｐＨの９００ｍＬの酢酸緩衝液において２時間、続いて、６．８のｐＨの９００ｍＬのリン酸緩衝液人工腸液（ＳＩＦ）において１２時間。比較を行うために、これらの結果を、インビボデータおよびブプロピオンＨＣｌデータと共にプロットした。
バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−００９−５に対する試験
ＮＩＲＯ流動層を使用して、製剤を造粒した。造粒が完了した後、バッチをスクリーニングし、次いで、圧縮前に、潤滑剤（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８）を添加した。９ｍｍおよび１０ｍｍの標準的な円形凹面状型押しを伴うＢｅｔａプレスを使用して、最終混和物を３４８ｍｇ錠に圧縮した。表１０は、３４８ｍｇ錠の造粒における各材料の量を記載している。第１の圧縮処理を行い、溶解に対する硬度の効果があればそれを決定するように、異なる硬度を伴う錠剤を生成した（図５）。それらの放出を決定するために、３４８ｍｇコアに対して溶解を行った（図６）。
造粒結果は、平均造粒時間が２．０時間であり、平均ＬＯＤ％が０．３４５％であることを示す。表１１および１２は、それぞれ９ｍｍおよび１０ｍｍ型押しを使用して、圧縮プロセスにおいてモニターしたパラメータの理論および実際の値を概要する。
これらの試験について錠剤硬度を決定するために、異なる硬度値の錠剤を圧縮し、それらに対して溶解を行い、差異について調べた。
４ｋｐ、６〜７ｋｐおよび９〜１０ｋｐの硬度を伴う錠剤を圧縮し、それぞれの溶解プロファイルを図５に示した。３つの異なる硬度範囲の間には、有意差が存在しないことが観察された。
３４８ｍｇ（図６）および１７４ｍｇコア（図７）の溶解プロファイルは、コアが１時間以内に、ＡＰＩのおよそ１００パーセントを放出していたことを示した。
また、これらの錠剤が、９ｍｍコアと比較する場合、それらのより大きな表面積のため、より迅速に放出するかどうかを調べるために、１０ｍｍ、３４８ｍｇコアの溶解の溶解を行った（図７）。
９ｍｍおよび１０ｍｍコアの溶解結果を比較する場合（図８）、１０ｍｍコアは、９ｍｍコアとの差異を示さなかった。従って、１０ｍｍコアは、もはや製造せず、または本試験において使用しなかった。
バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−０２１−５に対する試験
ＮＩＲＯ流動層を使用して、製剤を造粒した。７ｍｍの標準的な円形凹面状型押しを伴うＢｅｔａプレスを使用して、最終混和物を１７４ｍｇ錠に圧縮した。表１３は、１７４ｍｇ錠の造粒における各材料の量を記載している。３４８および１７４ｍｇ錠が同じ組成および量の各材料を有すること；唯一の変動は錠剤重量であり、圧縮段階で調整されることが留意された。それらの放出について調べるために、１７４ｍｇコアに対して溶解を行った（図９）。
造粒結果は、造粒時間が２時間６分間であり、平均ＬＯＤ％が０．２６％であることを示す。表１４は、７ｍｍ型押しを使用して、圧縮プロセスにおいてモニターしたパラメータの理論および実際の値を概要する。
１７４ｍｇ（図９）の溶解プロファイルは、コアが１時間以内に、ＡＰＩのおよそ１００パーセントを放出していたことを示した。
バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０１３−５に対する試験
３４８ｍｇ錠を使用して、エチルセルロース（例えばＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）または「ＥＣ」）コーティング、続いて、最終コーティングを、Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔを使用して、錠剤に噴霧した。
エチルセルロースコーティングにおいて使用される材料、全溶液に対するそれらの寄与パーセント、バッチにおけるそれぞれの量および溶液中の固体の百分率を、すべて表１５に列挙した。
パラメータは次のとおりである：噴霧速度：１３ｇ／分；パン速度：１２．０ｒｐｍ；入口気体：５０℃；製品温度：３５℃±５℃；および吹出し風量：２００ＣＦＷ。
３２ｍｇの重量増加を伴う錠剤をコーティングするのに、２時間および２５分間を所要した。２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、および３４ｍｇ重量増加において錠剤重量を取得し、表１６に記録した。
溶解プロファイル（図１０）は、３４ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティングを伴う錠剤が、他と比較した場合、最も緩徐にブプロピオンＨＢｒを放出したこと、および２８ｍｇ重量増加を伴う錠剤が、他の重量増加と比較した場合、最も速くブプロピオンＨＢｒを放出したことを示す。
最終コーティングにおいて使用される材料、全溶液に対するそれらの寄与パーセント、バッチにおけるそれぞれの量、固体寄与のグラムでの量および溶液中の固体の百分率を、すべて表１７に列挙した。
パラメータは次のとおりである：噴霧速度：６ｇ／分；パン速度：１２．０ｒｐｍ；入口気体：４０℃；製品温度：３５℃±５℃；および吹出し風量：２００ＣＦＷ。
この試験の処理後、それが引き起こした製剤の問題により、Ｃｈｒｏｍａ−Ｔｏｎｅは、もはや使用しなかった。第１に、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）、ＰＥＧおよびクエン酸トリエチル比が変動され得なかったため、それは、その非可撓性により、製剤の組成を制限する。第２に、溶液が発泡および凝固したため、次に、それが再凝固しないように、コーティング溶液を作製するためのプロセスを、本来の形から変更する原因になった。しかし、Ｃｈｒｏｍａ−Ｔｏｎｅはなお、製剤のための選択肢と考えられ得るが、ブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠を適応させるために、異なる等級および混合物を使用および作製する必要があろう。
７ｍｇ重量増加の最終コーティング溶液を錠剤に添加するのに、３１分間を所要した。
４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇおよび７ｍｇ重量増加において錠剤重量を取得し、表１８に記録した。
溶解プロファイル（図１１）は、７ｍｇ重量増加の最終コーティングを伴う錠剤が、他の２つの重量増加（５ｍｇおよび６ｍｇ重量増加）と比較した場合、最も緩徐に放出したことを示す。
バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０１８−５に対する試験
３４８ｍｇ錠を使用して、エチルセルロースコーティング、続いて、最終コーティングを、Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔを使用して、錠剤に噴霧した。
エチルセルロース（例えばＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））コーティングにおいて使用される材料、全溶液に対するそれらの寄与パーセント、バッチにおけるそれぞれの量および溶液中の固体の百分率を、すべて表１９に列挙した。
パラメータは次のとおりである：噴霧速度：１３ｇ／分；パン速度：１２．０ｒｐｍ；入口気体：５０℃；製品温度：３５℃±５℃；および吹出し風量：２００ＣＦＷ。
この試験のコーティングプロセスは、３２ｍｇ重量増加を得るのに２時間および１３分間を所要した。２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、および３２ｍｇ重量増加において錠剤重量を取得し、表２０に記録した。
図１２は、３０ｍｇおよび３２ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティング溶液による錠剤がほとんど同じ速度で放出したことを示す。３２ｍｇ重量増加を伴う錠剤は、溶解の最初の５時間において、３０ｍｇ重量増加を伴う錠剤より緩徐に放出した。６時間後、３２ｍｇ重量増加を伴う錠剤は、３０ｍｇ重量増加を伴うそれらより僅かに迅速に放出した。ｆ２類似因子により、両方の重量増加の放出速度が類似した（９１．３２％）ことが確認された。
最終コーティングにおいて使用される材料、全溶液に対するそれらの寄与パーセント、バッチにおけるそれぞれの量、固体寄与のグラムでの量および溶液中の固体の百分率を、すべて表２１に列挙した。
パラメータは次のとおりである：噴霧速度：６ｇ／分；パン速度：１２．０ｒｐｍ；入口気体：４０℃；製品温度：３５℃±５℃；および吹出し風量：２００ＣＦＷ。
７ｍｇ重量増加の最終コーティング溶液を錠剤に添加するのに、４１分間を所要した。４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、および７ｍｇ重量増加において錠剤重量を取得し、表２２に記録した。
図１３は、７ｍｇ重量増加の最終コーティングを伴う錠剤の放出プロファイルを示す。
バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−１７４ｍｇ−０２２−５に対する試験
１７４ｍｇ錠を使用して、エチルセルロースコーティング、続いて、最終コーティングを、Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔを使用して、錠剤に噴霧した。
エチルセルロース（例えばＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））コーティングにおいて使用される材料、全溶液に対するそれらの寄与パーセント、バッチにおけるそれぞれの量および溶液中の固体の百分率を、すべて表２３に列挙した。
パラメータは次のとおりである：噴霧速度：１３ｇ／分；パン速度：１２．０ｒｐｍ；入口気体：５０℃；製品温度：３５℃±５℃；および吹出し風量：２００ＣＦＷ。
３０ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティング溶液を錠剤に添加するのに、４時間および３０分間を所要した。２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、および３０ｍｇ重量増加において錠剤重量を取得し、表２４に記録した。
図１４は、エチルセルロースコーティングの異なる重量増加（２２ｍｇ、２４ｍｇ、２８ｍｇおよび３０ｍｇ重量増加）を伴うサンプルの％溶解を示す。グラフから、３０ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティングを伴う錠剤が他の重量増加より緩徐に放出したことは明白であった。３０ｍｇおよび２８ｍｇ重量増加を伴う錠剤の放出速度を比較する場合、放出において認められる僅かな差異のみが存在する。ｆ２類似因子により、２つの放出の類似性（９２．３４％）が確認された。
最終コーティングにおいて使用される材料、全溶液に対するそれらの寄与パーセント、バッチにおけるそれぞれの量、固体寄与のグラムでの量および溶液中の固体の百分率を、すべて表２５に列挙した。
パラメータは次のとおりである：噴霧速度：６ｇ／分；パン速度：１２．０ｒｐｍ；入口気体：４０℃；製品温度：３５℃±５℃；および吹出し風量：２００ＣＦＷ。
７ｍｇ重量増加の最終コーティング溶液を錠剤に添加するのに、１時間および２６分間を所要した。４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、および７ｍｇ重量増加において錠剤重量を取得し、表２６に記録した。
溶解プロファイル（図１５）は、７ｍｇ重量増加の最終コーティングを伴う錠剤が、５ｍｇおよび６ｍｇ重量増加との比較において、最も緩徐に放出したことを示す。
バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０２３−５に対する試験
３４８ｍｇ錠を使用して、エチルセルロースコーティングを、Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔを使用して、錠剤に噴霧した。
エチルセルロース（例えばＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））コーティングにおいて使用される材料、全溶液に対するそれらの寄与パーセント、バッチにおけるそれぞれの量および溶液中の固体の百分率を、すべて表２７に列挙した。
パラメータは次のとおりである：噴霧速度：１３ｇ／分；パン速度：１２．０ｒｐｍ；入口気体：５０℃；製品温度：３５℃±５℃；および吹出し風量：２００ＣＦＷ。
３２ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティング溶液を錠剤に添加するのに、２時間および１６分間を所要した。２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、および３２ｍｇ重量増加において錠剤重量を取得し、表２８に記録した。
溶解プロファイル（図１６）は、３２ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティングを伴う錠剤が２６ｍｇ、２８ｍｇおよび３０ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティングと伴う錠剤と比較した場合、最も遅い速度で放出したことを示す。
バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０２５−５に対する試験
３４８ｍｇ錠を使用して、エチルセルロースコーティング、続いて、最終コーティングを、Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔを使用して、錠剤に噴霧した。
エチルセルロース（例えばＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）または「ＥＣ」）コーティングにおいて使用される材料、全溶液に対するそれらの寄与パーセント、バッチにおけるそれぞれの量および溶液中の固体の百分率を、すべて表２９に列挙した。
パラメータは次のとおりである：噴霧速度：１３ｇ／分；パン速度：１２．０ｒｐｍ；入口気体：５０℃；製品温度：３５℃±５℃；および吹出し風量：２００ＣＦＷ。
３２ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティング溶液を錠剤に添加するのに、２時間および１３分間を所要した。２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、および３２ｍｇ重量増加において錠剤重量を取得し、表３０に記録した。
溶解プロファイル（図１７）は、３２ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティングを伴う錠剤が、２６ｍｇ重量増加を伴う比較する場合、開始時にはより緩徐に、および次いで、７時間後にはより迅速に放出したことを示す。３２ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティングを伴う錠剤を、３０ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティングを伴うそれらと比較する場合、３２ｍｇ重量増加を伴う錠剤は１０時間まで緩徐に放出した。ｆ２類似因子は、３０ｍｇおよび３２ｍｇ重量増加を伴う錠剤が事実上類似した（９３．７２％）ことを示した。
最終コーティングにおいて使用される材料、全溶液に対するそれらの寄与パーセント、バッチにおけるそれぞれの量、固体寄与のグラムでの量および溶液中の固体の百分率を、すべて表３１に列挙した。
パラメータは次のとおりである：噴霧速度：６ｇ／分；パン速度：１２．０ｒｐｍ；入口気体：４０℃；製品温度：３５℃±５℃；および吹出し風量：２００ＣＦＷ。
このバッチでは、溶液中の固体成分のそれぞれから固体の百分率を変えることによって、コーティング溶液を変更した。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）固体寄与の百分率を、６５％から５６．５％へ減少した。ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標）ならびにクエン酸トリエチルの百分率を、それぞれ、２５％、６．６５％および３．３９％から３０％、９％および４．５％へ増加した。
７ｍｇ重量増加の最終コーティング溶液を錠剤に添加するのに、４０分間を要した。４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇおよび７ｍｇ重量増加において錠剤重量を取得し、記録した（表３２）。
溶解プロファイル（図１８）は、７ｍｇ重量増加を伴う錠剤が、試験した３つのサンプルのうち最も緩徐に放出したことを示す。しかし、ｆ２算出は、６ｍｇ重量増加を伴う錠剤が、７ｍｇ重量増加の最終コーティングを伴うそれらと同様に放出した（９３．３３％）ことを示した。
バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−３４８ｍｇ−０２６−５に対する試験
３４８ｍｇ錠を使用して、エチルセルロースコーティングを、Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔを使用して、錠剤に噴霧した。
エチルセルロース（例えばＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）または「ＥＣ」）コーティングにおいて使用される材料、全溶液に対するそれらの寄与パーセント、バッチにおけるそれぞれの量および溶液中の固体の百分率を、すべて表３３に列挙した。
パラメータは次のとおりである：噴霧速度：１３ｇ／分；パン速度：１２．０ｒｐｍ；入口気体：５０℃；製品温度：３５℃±５℃；および吹出し風量：２００ＣＦＷ。
３２ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティング溶液を錠剤に添加するのに、２時間および１１分間を所要した。２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、および３２ｍｇ重量増加において錠剤重量を取得し、表３４に記録した。
溶解プロファイル（図１９）は、３２ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティングを伴う錠剤が、より低い重量増加のエチルセルロースコーティング（２６ｍｇ、２８ｍｇおよび３０ｍｇ）を伴う他の３つのサンプルと比較した場合、最も緩徐に放出したことを示す。
バッチＢＵＰ−ＨＢｒ−ＸＬ−１７４ｍｇ−０２７−５に対する試験
１７４ｍｇ錠を使用して、エチルセルロースコーティング、続いて、最終コーティングを、Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔを使用して、錠剤に噴霧した。
エチルセルロース（例えばＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）または「ＥＣ」）コーティングにおいて使用される材料、全溶液に対するそれらの寄与パーセント、バッチにおけるそれぞれの量および溶液中の固体の百分率を、すべて表３５に列挙した。
パラメータは次のとおりである：噴霧速度：１３ｇ／分；パン速度：１２．０ｒｐｍ；入口気体：５０℃；製品温度：３５℃±５℃；および吹出し風量：２００ＣＦＷ。
３２ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティング溶液を錠剤に添加するのに、３時間および２９分間を所要した。２２ｍｇ、２４ｍｇ、および２６ｍｇ重量増加において錠剤重量を取得し、表３６に記録した。
溶解プロファイル（図２０）は、２６ｍｇ重量増加のエチルセルロースコーティングを伴う錠剤が、試験した３つのサンプルのうち最も緩徐に放出したことを示す。
最終コーティングにおいて使用される材料、全溶液に対するそれらの寄与パーセント、バッチにおけるそれぞれにおける量、固体寄与のグラムでの量および溶液中の固体の百分率を、すべて表３７に列挙した。
パラメータは次のとおりである：噴霧速度：６ｇ／分；パン速度：１２．０ｒｐｍ；入口気体：４０℃；製品温度：３５℃±５℃；および吹出し風量：２００ＣＦＷ。
７ｍｇ重量増加の最終コーティング溶液を錠剤に添加するのに、１時間および１７分間を所要した。４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、および７ｍｇ重量増加において錠剤重量を取得し、表３８に記録した。
溶解プロファイル（図２１）は、７ｍｇ重量増加の最終コーティングを伴う錠剤が、初期は、４ｍｇ、５ｍｇおよび６ｍｇ重量増加を伴う錠剤よりも緩徐に放出したことを示す。しかし、およそ１２時間において、４つのすべてのサンプルが、同様に放出していた。
実施例３：溶解試験
以下の溶解試験において使用されるブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠を、０．８ｍｍのノズルを伴うトップスプレー技術を用い、ポリビニルアルコールの水溶液を用いた流動層におけるブプロピオンＨＢｒの造粒によって調製した。造粒および乾燥の後、顆粒を１．４ｍｍの篩いを介してスクリーニングし、ブレンダー内でベヘン酸グリセリル潤滑剤（例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ）と混和し、バルク混合物を生成する。次いで、バルク混合物を、Ｆｅｔｔｅ２２００錠剤プレス機を使用して錠剤に圧縮する。次いで、錠剤を、錠剤コーティング装置で、粉末分散単位を用いてエチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（例えばポビドン）が取り込まれている、１９０〜２００プルーフのエチルアルコール中のセバシン酸ジブチルおよびポリエチレングリコール４０００の均質化された（ＤｅＢｅｅホモジナイザー）混合物の混合によって調製されたコーティング溶液でコーティングし、カルナウバ蝋でコーティングした。
溶解試験を、試験試料を、自動化ＵＳＰ１型溶解装置（Ｂａｓｋｅｔ）内の３７℃±−０．５℃での０．１Ｎ ＨＣｌ ９００ｍｌ中に７５ｒｐｍで撹拌しながら入れることによって実施した。試料および標準の活性ブプロピオン臭化水素酸塩を、２５２ｎｍの波長でのＵＶ分光光度計で分析した。インビトロ溶解実験を、７５ｒｐｍの回転速度、３７℃±０．５℃の温度、溶解媒体９００ｍｌ、および２５２ｎｍのＵＶ波長での検出を伴うＵＳＰ１型装置を使用し、１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇのブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠について実施した。溶解媒体は、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００％）；０．１Ｎ ＨＣｌ（９５％）でのエタノール（５％）；０．１Ｎ ＨＣｌ（８０％）でのエタノール（２０％）；および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）でのエタノール（４０％）を含んだ。溶解実験では、アルコール誘発性過量放出の上記の剤形に対するリスクについて検討した。２時間後、０．１Ｎ ＨＣｌ、０．１Ｎ ＨＣｌでの５％エタノール、０．１Ｎ ＨＣｌでの２０％エタノール、および０．１Ｎ ＨＣｌでの４０％エタノールにおける１２の錠剤のすべての剤形；１６時間後、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでの４０％エタノールにおける５２２ｍｇのブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の中の６つ；ならびに２０時間後、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌでの４０％エタノールにおける１７４ｍｇおよび３４８ｍｇのブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の中の６つについて、溶解データを得た。溶解プロファイルは、ブプロピオンＨＢｒ製剤の放出速度プロファイルが、１００％ ０．１Ｎ ＨＣｌにおける同じ剤形の放出速度プロファイルと比較する場合、アルコール（例えば４０％エタノール）の存在下でより遅いことを示した。さらに、様々な媒体におけるブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の溶解プロファイルについて検討した。例えば、１７４ｍｇおよび３４８ｍｇのブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の溶解プロファイルを、次の媒体、つまり０．１Ｎ ＨＣｌ、水、酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）、リン酸緩衝液（ｐＨ６．２）、０．１Ｎ ＨＣｌでの５％エタノール、０．１Ｎ ＨＣｌでの２０％エタノール、および０．１Ｎ ＨＣｌでの４０％エタノールにおいて測定した。さらに、５２２ｍｇのブプロピオンＨＢｒ ＸＬ錠の溶解プロファイルを、次の媒体、つまり０．１Ｎ ＨＣｌ、０．１Ｎ ＨＣｌでの５％エタノール、０．１Ｎ ＨＣｌでの２０％エタノール、および０．１Ｎ ＨＣｌでの４０％エタノールにおいて測定した。
さらに、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００％）ならびにエタノール（４０％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）における１７４ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩錠の溶解プロファイルを、０〜２時間および０〜２４時間の時間をかけて測定し、７５ｒｐｍの回転速度、３７℃±０．５℃の温度、溶解媒体９００ｍｌ、および２５２ｎｍのＵＶ波長での検出を伴うＵＳＰ１型装置を使用して測定し、かつ、０〜２時間および０〜１６時間の時間をかけて測定した、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００％）および０．１Ｎ ＨＣｌ（６０％）でのエタノール（４０％）の同じ溶解媒体における１５０ｍｇのブプロピオン塩酸塩錠の溶解プロファイルと比較し、ここではブプロピオン塩酸塩錠は、ブプロピオン臭化水素酸塩錠において使用される場合と同一の制御型放出ポリマーコーティングを有した。結果を図２２〜２７に示す。
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Claims (9)

  1. 放出調整ブプロピオン臭化水素酸塩組成物であって、
    治療有効量のブプロピオン臭化水素酸塩を含有するコア、および
    水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含有する制御型放出ポリマーコート
    を含み、
    前記コートは前記コアを少なくとも部分的に取り囲み、かつ
    前記組成物は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％〜４０％ ｖ／ｖエタノールからなる第１の溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、７５ｒｐｍおよび３７±０．５℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌからなる第２の溶解媒体中の同一の放出調整医薬組成物からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度の約１．１倍より遅いかもしくはそれに等しい速度で放出する、組成物。
  2. 前記組成物が、０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％〜４０％ ｖ／ｖエタノールからなる第１の溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、０．１Ｎ ＨＣｌからなる第２の溶解媒体中の同一の放出調整組成物からのブプロピオン臭化水素酸塩の放出の速度より遅いかもしくはそれに等しい速度で放出する、請求項１に記載の放出調整組成物。
  3. 前記第１の溶解媒体が０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％ ｖ／ｖエタノールからなる、請求項２に記載の放出調整組成物。
  4. 前記第１の溶解媒体が０．１Ｎ ＨＣｌおよび４０％ ｖ／ｖエタノールからなる、請求項２に記載の放出調整組成物。
  5. 前記時間が０〜１６時間である、請求項１に記載の放出調整組成物。
  6. 前記組成物が、１７４ｍｇ、３４８ｍｇまたは５２２ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩を含有する錠剤である、請求項１に記載の放出調整組成物。
  7. 前記組成物が、０．１Ｎ ＨＣｌおよび４０％ ｖ／ｖエタノールからなる溶解媒体中のブプロピオン臭化水素酸塩を、７５ｒｐｍおよび３７±０．５℃でのＵＳＰ装置Ｉを使用して測定され、少なくとも０〜２時間の時間をかけて測定された、０．１Ｎ ＨＣｌおよび４０％ ｖ／ｖエタノールからなる同一の溶解媒体中の放出調整ブプロピオン塩酸塩組成物からのブプロピオン塩酸塩の放出の速度より遅い速度で放出し、
    前記放出調整ブプロピオン塩酸塩組成物は、
    ブプロピオン塩酸塩を、前記放出調整ブプロピオン臭化水素酸塩組成物中のブプロピオン臭化水素酸塩の量に対する等モル量で含有するコア、および
    前記ブプロピオン臭化水素酸塩組成物中で使用される水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを含有する前記同一の制御型放出ポリマーコート
    を含み、前記コートは前記放出調整ブプロピオン塩酸塩組成物の前記コアを少なくとも部分的に取り囲む、
    請求項１に記載の放出調整ブプロピオン臭化水素酸塩組成物。
  8. 患者におけるブプロピオン臭化水素酸塩のアルコール誘発性過量放出を低減する方法であって、患者に請求項１に記載の放出調整医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  9. 前記組成物が、１７４ｍｇ、３４８ｍｇまたは５２２ｍｇのブプロピオン臭化水素酸塩を含有する錠剤である、請求項８に記載の方法。
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