JP2011251968A - ＨＩＶ感染の治療のためのβ−Ｌ−２’−デオキシ−ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

【課題】ＨＩＶに対して活性のある化合物および医薬組成物を提供する。
【解決手段】下式化合物

【選択図】なし

Description

（発明の背景）
本発明は、単独または組み合わせのどちらかで、それを必要とする宿主に、本明細書で開示さた活性化合物、またはこれらの化合物の１つの薬理学的に許容されたプロドラッグまたは塩の１つまたはそれ以上の有効なＨＩＶ治療量を投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルス（また「ＨＩＶ」とも呼ばれる）の治療のための方法の領域内である。

１９８１年に、先天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が、ヒト免疫系にひどく傷害を生じさせ、ほとんど例外なく死を導く疾患として同定された。１９８３年に、ＡＩＤＳの病因がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であることが特定された。

１９８５年に、合成ヌクレオシド３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）がヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害することが報告された。それ以来、（−）−β−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、β−２’，３’−ジデオキシ−３’−チア−５−フルオロシチジン（ＦＴＣ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）および２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）を含む多くの他の合成ヌクレオシドがＨＩＶに対して効果的であることが証明されてきた。５’−酸リン酸への細胞質キナーゼによる細胞リン酸化の後に、これらの合成ヌクレオシドをウイルスＤＮＡの伸張している鎖内に組み込まれ、これが３’−ヒドロキシ基がないことから鎖末端をもたらす。これらはまたウイルス酵素逆転写酵素も阻害できる。

さまざまな合成ヌクレオシドの、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＩＶの複製の阻害における成功により、多くの研究員が、ヌクレオシドの３’位の炭素原子をヘテロ原子に置換したヌクレオシドを設計し、試験するようになった。ＢｉｏＣｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．に付与された欧州特許第０ ３３７ ７１３号および米国特許第５，０４１，４４９号は、抗ウイルス活性を示すラセミ体２−置換−４−置換−１，３−ジオキソランを開示している。これもＢｉｏＣｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ．に付与された米国特許第５，０４７，４０７号および欧州特許第０ ３８２ ５２６号は、多くのラセミ体２−置換−５−置換−１，３−オキサチオランヌクレオシドが抗ウイルス活性を持つことを開示しており、とりわけ２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＢＣＨ−１８９と表記する）のラセミ体混合物が毒性は少ないが、ＡＺＴとほぼ同様のＨＩＶに対する活性を持つことを報告している。Ｌｉｏｔｔａらに付与された米国特許第５，５３９，１１６号によって示された、３ＴＣとして知られるラセミ化合物ＢＣＨ−１８９の（−）−エナンチオマーは、最近ＡＺＴとの組み合わせで、米国でヒトのＨＩＶの治療のために販売されている。

シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（「ＦＴＣ」）が強力なＨＩＶ活性を持つことも開示されてきた。Ｓｃｈｉｎａｚｉらの「シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンのラセミ混合物およびエナンチオマーによるヒト免疫不全ウイルスの選択的阻害（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓｅｓ ｂｙ Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｏｆ ｃｉｓ−５−Ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１，３−Ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］Ｃｙｔｏｓｉｎｅ） Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，１９９２，ｐｐ．２４２３−２４３１。また米国特許第５，２１０，０８５号、第５，８１４，６３９号、第５，７２８，５７５号、第５，８２７７２７号、第５，９１４，３３１号、第ＷＯ９１／１１１８６号、第ＷＯ９２／１４７４３号も参照のこと。

Ｅｍｏｒｙ大学、ＵＡＢ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎおよびＣｅｎｔｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅによって出願された第ＷＯ９６／４０１６４号は、Ｂ型肝炎の処置のための多くのβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシヌクレオチドを開示している。

これもＥｍｏｒｙ大学、ＵＡＢ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎおよびＣｅｎｔｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅによって出願された第ＷＯ９５／０７２８７号は、ＨＩＶ感染の治療のための２’または３’デオキシおよび２’，３’−ジデオキシ−β−Ｌ−ペントフラノシルヌクレオシドを開示している。

Ｇｅｎｅｎｃｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，およびＬｉｐｉｔｅｋ，Ｉｎｃ．によって出願された第ＷＯ９６／１３５１２号は、抗癌剤および殺ウイルス剤としてのＬ−リボフラノシルヌクレオシドの調製を開示している。

第ＷＯ９５／３２９８４号は免疫抑制剤として ヌクレオシド一リン酸の脂質エステルを開示している。

第ＤＥ４２２４７３７号は、シトシンヌクレオシドとその薬理学的使用を開示している。

Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（７）、１４７７−８１頁，１９９４でＴｓａｉらは抗ＨＩＶ薬剤２’−β−Ｄ−Ｆ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類似体の、ミトコンドリアＤＮＡの細胞含量および乳酸産出における効果を開示している。

Ｇａｌｖｅｚ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．（１９９４），３５（５），１１９８−２０３は、β−Ｄ−３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンの分子評価を開示している。

Ｍａｈｍｏｕｄｉａｎ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８（１），４３−６（１９９１）は、β−Ｄ−３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンのようなＨＩＶ薬剤の定量的構造−活性相関解析を開示している。

米国特許第５，７０３，０５８号は、ＨＩＶおよびＨＢＶ感染の処置のための（５−カルボキシミドまたは５−フルオロ）−（２’，３’−不飽和または３’−改変）ピリミジンヌクレオシドを開示している。

ＬｉｎらはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１（２），３３６−３４０（１９８８）にてβ−Ｄ−ヌクレオシドのさまざまな３’−アジド類似体の合成および抗ウイルス活性を開示している。

後天性免疫不全症候群およびＡＩＤＳ関連複合体が世界規模で伝染レベルに達し、感染した患者に悲惨な影響を持つという事実を考えると、宿主への毒性が少ない、これらの疾患を治療するための新規の効果的な薬剤を提供する強い必要性が残っている。

ＨＩＶに感染したヒト患者または他の宿主動物の治療のための化合物および方法を提供することが本発明の目的である。

欧州特許第０３３７７１３号明細書 米国特許第５，０４１，４４９号明細書 米国特許第５，０４７，４０７号明細書 欧州特許第０３８２５２６号明細書 米国特許第５，５３９，１１６号明細書 米国特許第５，２１０，０８５号明細書 米国特許第５，８１４，６３９号明細書 米国特許第５，７２８，５７５号明細書 米国特許第５，８２７，７２７号明細書 米国特許第５，９１４，３３１号明細書 国際公開第９１／１１１８６号 国際公開第９２／１４７４３号 国際公開第９６／４０１６４号 国際公開第９５／０７２８７号 国際公開第９６／１３５１２号 国際公開第９５／３２９８４号 独国特許発明第４２２４７３７号明細書 米国特許第５，７０３，０５８号明細書

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，１９９２，ｐｐ．２４２３−２４３１ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（７）、１４７７−８１頁，１９９４ Ｇａｌｖｅｚ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．（１９９４），３５（５），１１９８−２０３ Ｍａｈｍｏｕｄｉａｎ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８（１），４３−６（１９９１） ＬｉｎらＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１（２），３３６−３４０（１９８８）

（発明の要約）
ヒトおよび他の宿主動物でのＨＩＶ感染の治療のための方法は、任意に医薬的に許容可能な担体中で、単独または他の抗ＨＩＶ剤との組み合わせまたは交互のいずれかで、β−Ｌ−（２’または３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンヌクレオチド、または安定化リン酸を含む医薬的に許容可能なその塩、エステルまたはプロドラッグの効果的なＨＩＶ処理量を宿主に投与することを含んで開示する。好ましい実施形態において、２’または３’−アジド基はリボシル配座である。

開示されたβ−Ｌ−（２’または３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンヌクレオシドまたは医薬的に許容可能な塩、エステル、またはプロドラッグまたはこれらの化合物を含む医薬的に許容可能な処方は、ＨＩＶ感染および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ−関連複合体（ＡＲＣ）、持続性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）、ＡＩＤＳ−関連神経状態、抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ−陽性状態、カポージ肉腫、血小板減少プルプレアおよび日和見感染のような他の関連状態の予防および治療で有用である。これらの化合物または製剤はまた、抗ＨＩＶ抗体またはＨＩＶ抗原陽性の個人またはＨＩＶに暴露されてきた個人での臨床的疾患の発展を防止するかまたは妨害するために予防的に使用することができる。

一つの実施形態において、活性化合物は、式

（式中、ＲはＨ、アシル、一リン酸、二リン酸または三リン酸、または（安定したヌクレオチドプロドラッグを形成するために）安定リン酸誘導体であり、Ｒ’はＨ、アシルまたはアルキルである）の、β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグである。

他の実施形態において、活性化合物は、式

（式中、ＲはＨ、アシル、一リン酸、二リン酸または三リン酸、または（安定したヌクレオチドプロドラッグを形成するために）安定リン酸誘導体であり、Ｒ’はＨ、アシルまたはアルキルである）のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン（Ｌ−３’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグである。

他の実施形態において、Ｌ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣヌクレオシドを、以下でさらに詳細に記述したようなＨＩＶに対する活性を示す一つまたはそれ以上の化合物と交互にまたは組み合わせで投与する。一般的に、交互治療の間には効果的な用量のそれぞれの薬剤を連続して投与する一方で、組み合わせ治療の場合、効果的な用量の二つまたはそれ以上の薬剤を一緒に投与する。用量は薬剤の吸収、不活性化および排出速度および当業者に公知の他の因子に依存する。用量値はまた軽減すべき状態のひどさによって変化する可能性があること注意すべきである。さらに、特定の対象に対して、特定の用量管理およびスケジュールを、個々の必要性および投与するかまたは組成物の投与を管理している人物の専門的な判断に従ってそのうち調製されるべきであることも理解されるべきである。１つの好適な実施形態において、化合物はＡＺＤＵとの組合せで投与する。

図１は３’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的な反応図式の図解である。 図２は２’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的な反応図式の図解である。 図３はβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン（Ｌ−３’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 図４はβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。

（発明の詳細な記述）
ヒトまたは他の宿主動物でのＨＩＶ感染の処置のための方法を、任意に医薬的に許容可能な担体中で、単独または他の抗ＨＩＶ剤との組み合わせまたは交互のいずれかで、β−Ｌ−（２’または３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンヌクレオチド（以下「Ｌ−（２’または３’）−Ａ−５ＦｄｄＣ」と表す）、または安定化リン酸を含む医薬的に許容可能なその塩、エステルまたはプロドラッグの効果的なＨＩＶ処理量を宿主に投与することを含んで開示する。

本明細書で記述した化合物は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ− 関連複合体（ＡＲＣ）、持続性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）、ＡＩＤＳ−関連神経状態、抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ−陽性状態、カポージ肉腫、血小板減少プルプレアおよび日和見感染を含むＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連状態を処置するために使用できる。本発明の方法には、抗ＨＩＶ抗体またはＨＩＶ抗原陽性の個人、またはＨＩＶに曝露されてきた個人における臨床的疾患の発展を防止するかまたは妨害するための予防的なＬ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣの使用が含まれる。

本明細書で使用するとき、用語「実質的に単一イソマーの形態で（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍ ｏｆ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｉｓｏｍｅｒ）」「実質的に〜なしの（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ ｏｆ）」または「実質的に〜の非存在下で（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ）」は、少なくともおよそ９５％が示された立体配置であることを表す。

本明細書で使用するとき、用語アルキルは、特に明記しない限り、Ｃ_１〜Ｃ_１０の飽和直鎖、分岐鎖または環状、第一級、第二級、または第三級炭化水素を示し、とりわけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、シクロへキシル、シクロへキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルを含む。アルキル基は任意に、１つまたはそれ以上の、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、またはホスホン酸塩からなる群より選択した部分で置換してよく、保護されず、または必要に応じて、たとえばＧｒｅｅｎｅら「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１で説かれているように当業者に対して公知のように保護してよい。本明細書で使用するとき、用語低アルキルは、特に言及しない限り、Ｃ_１〜Ｃ_４エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル基を表す。本明細書で使用するとき、用語アシルは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’の部分を表し、式中、Ｒ’はアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ヘテロ芳香性、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアリールアルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル、任意にハロゲンで置換されたフェニルを含むアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはアミノ酸の残基である。用語アシルはとりわけ、アセチル、プロピニル、ブチリル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、コハク酸水素、３−クロロ安息香酸、ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、メシレート、プロピニル、バレリル、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸を含むが、これらに限定はしない。

Ｌ−（２’または３’）−Ａ−５ＦｄｄＣヌクレオシドは、たとえば酸ハライドまたは酸無水物のような好適なエステル化剤との反応によって、医薬的に許容可能なエステルに変換できる。ヌクレオシドまたはその医薬的に許容可能なプロドラッグは、従来の方法で、たとえば好適な塩基または酸で処理することでその医学的に許容可能な塩に変換できる。前記エステルまたは塩はたとえば加水分解によって親ヌクレオシドに変換できる。

本明細書で使用するとき、用語医薬的に許容可能な塩または複合体は、親化合物の望ましい生物学的活性を残し、可能ならば、望ましくない毒性効果が最小であるＬ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣの塩または複合体を表す。そのような塩の非限定的な例は、（ａ）無機塩（たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成した酸添加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、スクシニル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイル酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸のような有機酸と形成した塩、（ｂ）ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどのようなカチオンと、またはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、アンモニウムまたはエチレンジアミンから形成した有機カチオンと形成した塩基添加塩、または（ｃ）タンニン酸亜鉛などの（ａ）および（ｂ）の混合物である。

本明細書で使用するとき、用語プロドラックは、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与においてヌクレオシドに変換するか、またはそれ自身で活性を持つ化合物を表す。非限定的な例には、本明細書で記述したような医薬的に許容可能な塩（あるいは「生理学的に許容可能な塩（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｙ ａｃｃｅｐｔａｌｌｅ ｓａｌｔｓ）」と表す）および活性化合物の５’およびＮ^４アシル化またはアルキル化誘導体、および５’−一リン酸、二リン酸、または三リン酸誘導体または安定化リン酸プロドラッグ（あるいは「生理学的または医薬的に許容可能な誘導体（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）」として表す）またはリン酸脂質プロドラッグである。

活性化合物の、とりわけＮ^４および５’−Ｏ位での改変が、バイオアベイラビリティおよび活性種の代謝速度に影響を与えることができ、したがって、活性種の送達における制御を提供することができる。

本発明の好ましい実施形態は、ヒトまたは他の宿主細胞でのＨＩＶ感染の治療のための方法であって、任意に医薬的に許容可能な担体中で、有効量のＬ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣおよびＬ−３’−Ａ−５−ＦｄｄＣからなる群より選択したＬ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣヌクレオシド、またはリン酸塩、５’および／またはＮ^４アルキル化またはアシル化誘導体を含むその医薬的に許容可能なプロドラッグ、またはその医薬的に許容可能な塩の１つまたはそれ以上を投与することを含む。本発明の化合物は、抗ＨＩＶ活性を持つか、抗ＨＩＶ活性を表す化合物または化合物群に代謝されるかどちらかである。好ましい実施形態において、Ｌ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣヌクレオシドは本質的に単一イソマーの形態で、すなわち少なくともおよそ９５％が示した立体配座で投与する。

組合せまたは交互治療
ＨＩＶの薬剤耐性変異体が抗ウイルス剤での長い治療の後に現れてくることが認識されてきた。薬物耐性はほとんど典型的に、ウイルスのライフサイクルで使用されたタンパク質をコードしている遺伝子の変異導入によって起こる。最近、ＨＩＶ感染に対する薬物の効力は化合物を第二の、できれば第三の基本薬物によって引き起こされる異なる変異導入を誘導する抗ウイルス化合物と組合せで、または交互に投与することで引き延ばし、増加させ、回復させることができることが示されてきた。あるいは、薬物の薬物動態学、体内分布または他のパラメータを、そのような組合せまたは交互治療によって変更することができる。一般的に、ウイルスに対して多重の刺激性ストレスを誘導するので、組合せ治療は交互治療よりも典型的に好ましい。

１つの実施形態において、ＨＩＶの治療のための第二の抗ウイルス剤は、逆転写酵素阻害剤（「ＲＴＩ」）であり得、合成ヌクレオシド（「ＮＲＴＩ」）または非ヌクレオシド化合物（「ＮＮＲＴＩ」）のどちらかであり得る。代替の実施形態において、ＨＩＶの場合、第二（または第三）の抗ウイルス剤はプロテアーゼ阻害剤であり得る。他の実施形態において、第二（第三）の化合物はピロリン酸類似体または融合結合阻害剤であり得る。多くの抗ウイルス化合物に関してｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで収集した耐性データを編集したリストが、Ｓｃｈｉｎａｚｉら，薬物耐性に関連したレトロウイルス遺伝子での変異（Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｇｅｎｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｎｅｗｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １（４），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ １９９６で見ることができる。

本明細書に開示されたＨＩＶ治療に対する化合物と組合せで、または交互に使用できる抗ウイルス剤の好ましい例には、２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）、２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（３ＴＣ）の（−）−エナンチオマー、カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣ、Ｄ４Ｔ、ＣＳ−９２（３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチル−シチジン）およびβ−Ｄ−ジオキソールアニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソールアニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、β−Ｄ−ジオキソールアニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）のようなβ−Ｄ−ジオキソランヌクレオシド、ＭＫＣ−４４２（６−ベンジル−１−（エトキシメチル）−５−イソプロピルウラシルが含まれる。

好ましいプロテアーゼ阻害剤には、クリキソバン（Ｍｅｒｃｋ）、ネルフィナビル（Ａｇｏｕｒｏｎ）、リトナビル（Ａｂｂｏｔ）、サクイナビル（Ｒｏｃｈｅ）およびＤＭＰ−４５０（ＤｕＰｏｎｔ Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。

本発明の任意のβーＬ−（２’または３−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンと組合せで、または交互に投与できる化合物の非限定的な例には、（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−シクロプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール琥珀酸塩（「１５９２」、カルボビル類似体、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、３ＴＣ：（−）−β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ａ−ＡＰＡ Ｒ１８８９３：ａ−ニトロ−アニリノ−フェニルアセタミド、Ａ−７７００３：Ｃ２対称性に基づいたプロテアーゼ阻害剤（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−７５９２５：Ｃ２対称性に基づいたプロテアーゼ阻害剤（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＡＰ−ＢＨＡＰ：ビスへテロアリールピペラジン類似体（Ｕｐｊｏｈｎ）、ＡＢＴ−５３８：Ｃ２対称性に基づいたプロテアーゼ阻害剤（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡｚｄｄＵ：３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、ＡＺＴ：３’−アジド−３’−デオキシチミジン（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＡＺＴ−ｐ−ｄｄＩ：３’−アジド−３’−デオキシチミジイル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシイノシン酸（Ｉｖａｘ）、ＢＨＡＰ：ビスへテロアリールピペリジン、ＢＩＬＡ１９０６：Ｎ−｛１Ｓ−［［［３−［２Ｓ−｛（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝−４Ｒ−］３−ピリジニルメチル）チオ］−１−ピペリジニル］−２Ｒ−ヒドロキシ−１Ｓ−（フェニルメチル）−プロピル］アミノ］カルボニル］−２−メチルプロピル｝−２−キノリンカルボキシアミド（Ｂｉｏ Ｍｅｇａ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＡ ２１８５：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１−［２Ｓ−［（２−２，６−ジメチルフェノキシ）−１−オキソエチル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］４Ｒ−ピリジニルチオ）−２−ピペリジンカルボキシアミド（Ｂｉｏ Ｍｅｇａ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭ＋５１．０８３６：チアゾロ−イソインドリノン誘導体、ＢＭＳ １８６，３１８：アミノジオール誘導ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ）、ｄ４ＡＰＩ：９−［２，５−ジヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラネル］アデニン（Ｇｉｌｅａｄ）、ｄ４Ｃ：２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシシチジン、ｄ４Ｔ：２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ）、ｄｄＣ：２’，３’−ジデオキシシチジン（Ｒｏｃｈｅ）、ｄｄＩ：２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ）、ＤＭＰ−２２６：１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン、ＤＭＰ−４５０：｛［４Ｒ−（４−ａ，５−ａ，６−ｂ，７−ｂ）］−ヘキサヒドロ−５，６−ビス（ヒドロキシ）−１，３−ビス（３−アミノ）フェニル］メチル）−４，７−ビス（フェニルメチル）−２Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−オン｝−ビスメシラート（Ａｖｉｄ）、ＤＸＧ：（−）−β−Ｄ−ジオキシラン−グアノシン（Ｔｒｉａｎｇｌｅ）、ＥＢＵ−ｄＭ：５−メチル−１−エトキシメチル−６（３，５−ジメチルベンジル）ウラシル、Ｅ−ＥＢＵ：５−エチル−１−エトキシメチル−６−ベンジルウラシル、ＤＳ：デキストラン硫酸、Ｅ−ＥＰＳｅＵ：１−（エトキシメチル）−（６−フェニルセレニル）−５−エチルウラシル、Ｅ−ＥＰＵ：１−（エトキシメチル）−（６−フェニル−チオ）−５−エチルウラシル、ＦＴＣ：β−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（Ｔｒｉａｎｇｌｅ）、ＨＢＹ０９７：Ｓ−４−イソプロポキシカルボニル−６−メトキシ−３−（メチルチオ−メチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン、ＨＥＰＴ：１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］６−（フェニルチオ）チミン、ＨＩＶ−１：ヒト免疫不全ウイルス１型、ＪＭ２７６３：１，１’−（１，３−プロパンジイル）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ＪＭ３１００：１，１’−［１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ＫＮＩ−２７２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸含有トリペプチド、Ｌ−６９７，５９３：５−エチル−６−メチル−３−（２−フタリミド−エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、Ｌ−７３５，５２４：ヒドロキシ−アミノペンタンアミドＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６９７，６６１：３−｛［（−４，７−ジクロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、Ｌ−ＦＤＤＣ：（−）−β−Ｌ−５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン、Ｌ−ＦＤＯＣ：（−）−β−Ｌ−５−フルオロ−ジオキソランシトシン、ＭＫＣ４４２：６−ベンジル−１−エトキシメチル−５−イソプロピルウラシル（Ｉ−ＥＢＵ、Ｔｒｉａｎｇｌｅ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ネビラピン（Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）：１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリドール［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］ジアゼピン−６−オン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＮＳＣ６４８４００：１−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−（アルファ−ピリジルチオ）ウラシル（Ｅ−ＢＰＴＵ）、Ｐ９９４１：［２−ピリジルアセチル−ＩｌｅＰｈｅＡｌａ−ｙ（ＣＨＯＨ）］２（Ｄｕｐｏｎｔ Ｍｅｒｃｋ）、ＰＦＡ：ホスホノギ酸（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ、Ａｓｔｒａ）、ＰＭＥＡ：９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＭＰＡ：（Ｒ）−９−（２−ホスホニルーメトキシプロピル）アデニン（Ｇｉｌｅａｄ）、Ｒｏ ３１−８９５９：ヒドロキシエチルアミン誘導ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＰＩ−３１２：ペプチジルプロテアーゼ阻害剤、１−［（３ｓ）−３−（ｎ−アルファ−ベンジルオキシカルボニル）−１−アスパラギニル）−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−プロリンアミド、２７２０：６−クロロ−３，３−ジメチル−４−（イソプロペニルオキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２（１Ｈ）チオン、ＳＣ−５２１５１：ヒドロキシエチル尿素等配電子体プロテアーゼ阻害剤（Ｓｅａｒｌｅ）、ＳＣ−５５３８９Ａ：ヒドロキシエチル−尿素等配電子体プロテアーゼ阻害剤（Ｓｅａｒｌｅ）、ＴＩＢＯ Ｒ８２１５０：（＋）−（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＴＩＢＯ ８２９１３：（＋）−（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−９−クロロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１ｊｋ］−［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＴＳＡＯ−ｍ３Ｔ：［２’，５’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’スピロ−５’−（４’−アミノ−１’，２’−オキサチオール−２’，２’−ジオキシド）］−ｂ−Ｄ−ペントフラノシル−Ｎ３−メチルチミン、Ｕ９０１５２：１−［３−［（１−メチルエチル）−アミノ］−２−ピリジニル］−４−［［５−［（メチルスルホニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２イル］カルボニル］ピペラジン、ＵＣ：チオカルボキサニリド誘導体（Ｕｎｉｒｏｙａｌ）、ＵＣ−７８１＝Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−フラノカルボチオアミド、ＵＣ−８２＝Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−チオフェンカルボチオアミド、ＶＢ １１，３２８：ヒドロキシエチル−スルホンアミドプロテアーゼ阻害剤（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−４７８：ヒドロキシエチルスルホンアミドプロテアーゼ阻害剤（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＸＭ ３２３：環状尿素プロテアーゼ阻害剤（Ｄｕｐｏｎｔ Ｍｅｒｃｋ）またはＤＭＰ−２６６（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ，Ｓｕｓｔｉｖａ）が含まれる。

活性化合物の調製
立体化学
ヌクレオシドの糖またはジオキソラニル部分（以下一般的に糖部分と記す）の１’および４’炭素はキラルであるので、その非水素置換物（それぞれＣＨ_２ＯＲおよびピリミジンまたはプリン残基）は、糖環系に関してシス（同じ側）またはトランス（反対側）のどちらかであり得る。したがって、４つの光学的イソマーを、（Ｃ１’とＣ４’原子の間の「第一」酸素が後ろにあるように水平面で糖部分を方向付けした場合）以下の配座によって表すことができる。「β」または「シス」（両方の群が「上」であり、通常存在するヌクレオシドの配座、すなわちＤ配座に相当する）、「β」またはシス（両方の群が「下」であり、通常はとらない配座、すなわちＬ配座）、「α」または「トランス」（Ｃ２置換が「上」でＣ５置換が「下」である）およびトランス（Ｃ２置換が「下」で、Ｃ５置換が「上」）。

本発明の活性ヌクレオシドは、アジド基がリボシル配座である、β−Ｌ−配座である。

ヌクレオチドプロドラッグ
本明細書で記述した任意のヌクレオシドは、活性、バイオアベイラビリティ、安定性を増加させるために、さもなくばヌクレオシドの特性を変えるために、安定化したヌクレオチドプロドラッグとして投与してよい。多くのヌクレオチドプロドラッグリガンドが公知である。、一般的に、ヌクレオシドの一、二、または三リン酸のアルキル化、アシル化または他の脂質親和性改変によりヌクレオチドの安定性が増加する可能性がある。リン酸部分上の１つまたはそれ以上の水素を置換できる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖、１，２−ジアシルグリセロールおよびアルコールを含む炭化水素である。多くはＲ．Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１−１７に記述されている。これらの任意のものは望ましい効果を発揮するために開示したヌクレオシドと組み合わせて使用してよい。

１つの実施形態において、Ｌ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣヌクレオシドが５’−ヒドロキシル脂質親和性プロドラッグ、すなわち５’−エーテル脂質または５’−ホスホエーテル脂質として提供される。ヌクレオシド内に、好ましくはヌクレオシドまたは脂質親和性調製品の５’−ＯＨ位で共有的に組み込むことができる、公的な脂質親和性置換基を開示している米国特許の非限定的な例には、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２日、Ｙａｔｖｉｎら）、第５，１９４，６５４号（１９９３年６月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎら）、第５，４１１，９４７号（１９９５年６月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）、第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）、第５，５４３，３９１号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）および第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日、Ｂａｓａｖａら）が含まれる。

本発明のＬ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣヌクレオシド誘導体に結合できる脂質親和性置換基または脂質親和性調製物を開示する外国特許明細書には、第ＷＯ８９／０２７３３号、第ＷＯ９０／００５５５号、第ＷＯ９１／１６９２０号、第ＷＯ９１／１８９１４号、第ＷＯ９３／００９１０号、第ＷＯ９４／２６２７３号、第ＷＯ９６／１５１３２号、欧州特許第ＥＰ ０ ３５０ ２８７号、第ＥＰ ９３９１７０５４．４号および第ＷＯ９１／１９７２１号が含まれる。

Ｌ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣヌクレオシドのさらなる非限定的例は、以下の発行物で記述されたような置換物を含むものである。これらの誘導したヌクレオシドは、テキストで示したような指示に対してまたはさもなければ抗ＨＩＶ剤のようなものを含む抗ウイルス剤として使用してよい。Ｈｏ，Ｄ．Ｈ．Ｗ．（１９７３）ヒトおよびマウスの組織での１ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンのキナーゼおよびデアミナーゼの分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｄｅａｍｉｎａｓｅ ｏｆ １ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｆ ｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ．）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３３，２８１６−２８２０、Ｈｏｌｙ，Ａ（１９９３）イソ極性リン酸改変ヌクレオチド類似体（Ｉｓｏｐｏｌａｒ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ．）Ｉｎ：Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ（Ｅｄ．），Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｖｏｌ．Ｉ，ＪＡＩ Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．１７９−２３１、Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｎｅｃｈａｅｖ，Ａ．，ａｎｄ Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９７９ａ）コルチゾールおよびコルチゾンの１ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン共役物の合成および抗腫瘍活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ １ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ．）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８８，１２２３−１２２９、Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｎｅｃｈａｅｖ，Ａ．，Ｋｉｒｉｓｉｔｓ，Ａ．Ｊ．Ｂｕｃｈｈｅｉｔ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９８０）強力な抗腫瘍剤としてのヌクレオシド共役物。３．コルチコステロイドおよび選択脂質親和性アルコールの１−（ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン共役物の合成および抗腫瘍活性（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ．３．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ １−（ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｃｙｔｏｓｉｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ａｌｃｏｈｏｌｓ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８，１７１−１７７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．，Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．Ｂ．Ｍ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ，Ｈ．ａｎｄ Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．（１９９０）アジドチミジンおよび他の抗ウイルスヌクレオシドのリン脂質類似体の合成および抗レトロウイルス活性（Ｓｙｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，６１１２−６１１７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｃａｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．（１９９１）ホスファチジルアジドチミジン：ＣＥＭ細胞での抗レトロウイルス活性の機構（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ＣＥＭ ｃｅｌｌｓ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６，１１７１４−１１７１７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｃ．，Ｇａｒｄｅｎｅｒ，Ｍ．（１９９４ａ）Ｂ型肝炎感染細胞でのホスファチジル−ジデオキシシチジンの抗ウイルス活性およびマウスでの肝取り込みの増加（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌ−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｄｉｎｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｈａｐａｔｉｃ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ｍｉｃｅ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２４，５９−６７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．，Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｃ．Ｎ．Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ，Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｊ．，Ｒｉｃｃｉ，Ｊ．，Ｇａｒｄｅｎｅｒ，Ｍ．Ｆ．Ｓｅｌｌｅｓｅｔｈ，Ｄ．Ｗ．ａｎｄ Ｅｌｌｉｓ，Ｍ．Ｎ．（１９９４ｂ）ホスファチジルアジドチミジンおよびホスファチジル−ｄｄＣ：マウスリンパ組織での取り込みおよびヒト免疫不全ウイルス感染細胞およびラッシャー白血病ウイルス感染マウスでのウイルス活性の査定（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｄｙｌ−ｄｄＣ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｎ ｒａｕｓｃｈｅｒ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍｉｃｅ．）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３８，２７９２−２７９７、Ｈｕｎｓｔｏｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ａ．ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．，ａｎｄ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９８４）２’−デオキシ−５−フルオロウリジン由来の環状リン酸トリエステルの合成および生物学的特性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｔｒｉｅｓｔｅｒｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ２’−ｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，４４０−４４４、Ｊｉ．Ｙ．Ｈ．，Ｍｏｏｇ，Ｃ．，Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｇ．，Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｐ．ａｎｄ Ｌｕｕ，Ｂ．（１９９０）、強力な抗腫瘍剤としての７ｂ−ヒドロキシコレステロールの、およびピリジンヌクレオシドの一リン酸ジエステル：抗腫瘍活性の合成および予備評価（Ｍｏｎｏｐｈｏｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ７ｂ−ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ：ｓｙｎｔｈｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２２６４−２２７０、Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ．，ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ ＤｅＣｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９８４）ヌクレオシド環状ホスホルアミドの合成、特性および生物学的活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｏｒａｍｉｄａｔｅｓ．）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１４７１−１４７４、Ｊｕｏｄｋａ，Ｂ．Ａ．ａｎｄ Ｓｍａｒｔ，Ｊ．（１９７４）ジトリボヌクレオシドａ（Ｐ→Ｎ）アミノ酸誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉｔｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａ（Ｐ→Ｎ） ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．）Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３９，３６３−９６８、Ｋａｔａｏｋａ，Ｓ．，Ｉｍａｉ，Ｊ．，Ｙａｍａｊｉ，Ｎ．，Ｋａｔｏ，Ｍ．，Ｓａｉｔｏ，Ｍ．，Ｋａｗａｄａ，Ｔ．ａｎｄ Ｉｍａｉ，Ｓ．（１９８９）アルキル化ｃＡＭＰ誘導体；選択的合成および生物学的活性（Ａｌｋｙｌａｔｅｄ ｃＡＭＰ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｙｍ．Ｓｅｒ．，２１，１−２、Ｋａｔａｏｋａ，Ｓ．，Ｕｃｈｉｄａ，Ｒ．ａｎｄ Ｙａｍａｊｉ，Ｎ．（１９９１）アデノシン３’，５’環状リン酸（ｃＡＭＰ）ベンジルおよびメチルトリエステルの便利な合成（Ａ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ３’，５’ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｃＡＭＰ） ｂｅｎｚｙｌ ａｎｄ ｍｅｔｈｙｌ ｔｒｉｅｓｔｅｒｓ．）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３２，１３５１−１３５６、Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．，Ｈａｒｖｅｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．Ｃ．Ｎ．Ｍ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．，Ｔａｙｌｏｒ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｄ．，Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ（１９９２）ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＨＩＶおよびＵＬＶに対するジドブジンホスホルアミド酸およびホスホロジアミド酸酸誘導体の抗ウイルス効果の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ＨＩＶ ａｎｄ ＵＬＶ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３，１０７−１１２、Ｋｏｄａｍａ，Ｋ．，Ｍｏｒｏｚｕｍｉ、Ｍ．，Ｓａｉｔｏｈ，Ｋ．Ｉ．，Ｋｕｎｉｎａｋａ，Ｈ．，Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｈ．ａｎｄ Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．（１９８９）１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルリン酸の抗腫瘍活性および薬理学；１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの経口活性誘導体（Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ−５’−ｓｔｅａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ．）Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８０，６７９−６８５、Ｋｏｒｔｙ，Ｍ．ａｎｄ Ｅｎｇｅｌｓ，Ｊ．（１９７９）ギニーブタ心室心筋におけるアデノシン−およびグアノシン−３’，５’−リンおよび酸ベンジルエステルの効果（Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ− ａｎｄ ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ３’，５’−ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｎｄ ａｃｉｄ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．）Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１０，１０３−１１１、Ｋｕｍａｒ，Ａ．，Ｇｏｅ，Ｐ．Ｌ．，Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９０）環状ホスホルアミド酸ヌクレオシド誘導体の合成および生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２３６８−２３７５、ＬｅＢｅｃ，Ｃ．，ａｎｄ Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９９１）抗癌プロドラッグとしての５−フルオロウリジンおよびアラビノシチジンの脂質親和性リン酸トリエステル誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｉｅｓｔｅｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ａｒａｂｉｎｏｃｙｔｉｄｉｎｅ ａｓ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｄｒｕｇｓ．）
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，６５５３−６５５６、Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．，Ｂａｒｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．ａｎｄ Ｃｏｈｅｎ，Ｓ．Ｓ．（１９６０）大腸菌による外来より供給したヌクレオチドの代謝（Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｅｘｏｇｅｎｏｕｓｌｙ ｓｕｐｐｌｉｅｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｂｙ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３５，４５７−４６５、Ｌｕｃｔｈｙ，Ｊ．，Ｖｏｎ Ｄａｅｎｉｋｅｎ，Ａ．，Ｆｒｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｊ．Ｍａｎｔｈｅｙ，Ｂ．，Ｚｗｅｉｆｅｌ，Ｊ．，Ｓｃｈｌａｔｔｅｒ，Ｃ．ａｎｄ Ｂｅｎｎ，Ｍ．Ｈ．（１９８１）３つ通常存在するシアノエピチオアルカンの合成と毒性特性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｃｙａｎｏｅｐｉｔｈｉｏａｌｋａｎｅｓ．）Ｍｉｔｔ．Ｇｅｇ．Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｅｌｕｎｔｅｒｓ．Ｈｙｇ．７２，１３１−１３３（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．９５，１２７０９３）、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．Ｔｏｌｌｅｒｆｉｅｌｄ，Ｓ．Ｍ．ａｎｄ Ｒｉｌｅｙ，Ｐ．Ａ．（１９８９）抗ウイルス薬剤Ａｒａのリン酸トリエステル誘導体の合成および生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｉｅｓｔｅｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ ｄｒｕｇ Ａｒａ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１７，６０６５−６０７５、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｇａｌｐｉｎ，Ｓ．Ａ．，Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９０ａ）抗ＨＩＶ化合物としての３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）の新規ホスホルアミド誘導体の合成および評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ） ａｓ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１，１０７−１１３、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｒ．Ｎｉｃｋｓｏｎ、Ｃ．ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９０ｂ）ＡＺＴおよびｄｄＣｙｄの新規置換リン酸ジアルキル誘導体の合成および抗ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｄｉａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＡＺＴ ａｎｄ ｄｄＣｙｄ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１，３５５−３６０、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｒ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９０ｃ）潜在的な抗ＡＩＤＳ薬物としての３’−改変ヌクレオシドの新規リン酸ジアルキル誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｄｉａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ３’−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉ−ＡＩＤＳ ｄｒｕｇｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１，２５−３３、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９１）３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）のハロアルキルホスホルアミド誘導体の合成および抗ＨＩＶ活性；トリクロロエチルメトキシアラニル化合物の強力な活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｈａｌｏａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ）；ｐｏｔｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙａｌａｎｉｎｙｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１５，２５５−２６３、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．，Ｍａｈｍｏｏｄ，Ｎ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ Ｈａｙ，Ａ．Ｊ．（１９９２）ＡＺＴのアリールリン酸誘導体はＡＺＴの活性に抵抗性の細胞株での抗ＨＩＶ−１に対する活性を残している（Ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＡＺＴ ｒｅｔａｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ＨＩＶ−１ ｉｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ＡＺＴ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１７，３１１−３２１、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．，Ｃｈｏｉ，Ｓ．Ｍ．，Ｋｉｎｃｈｉｇｔｏｎ，Ｄ．ａｎｄ Ｏ’Ｃｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｊ．（１９９３ａ）ＨＩＶの阻害剤としてのＡＺＴのホスホルアミド誘導体；カルボキシル末端での研究（Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＡＺＴ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＨＩＶ；ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙｌ ｔｅｒｍｉｎｕｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４，９７−１０１、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９３ｂ）ＡＺＴのリン酸アリール誘導体による生物活性ＡＺＴヌクレオチドの細胞内送達（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ＡＺＴ ｎｕｃｌｅｏｔｄｅｓ ｂｙ ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＡＺＴ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，１０４８−１０５２。

他の実施形態でのＬ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣヌクレオシドは、以下の参考文献で開示されたように、５’エーテル脂質または５’−リン脂質エーテルとして提供できる。Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｅ．Ｌｅａｋｅ，Ａ．Ｒａｂｅｎ，Ｍｏｄｅｓｔ Ｅ．Ｊ．，Ｄ．Ｌ．Ｗ．，ａｎｄ Ｃ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ．１９９０ 感染性ＨＩＶ−１産物を阻害し、防御ウイルス構造を誘導する新規膜相互作用エーテル脂質類似体（Ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｔｈａｔ ｉｎｈｉｂｉｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ＨＩＶ−１ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｖｉｒｕｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．）ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ．６：４９１−５０１、Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ Ｃ．Ｊ．，Ｓ．Ｌ．ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．Ｇｕｍｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ，Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ，Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ，Ｎ．ｌｙｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ，Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，ａｎｄ Ｅ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ．１９９１−抗ＨＩＶ活性に対する新規エーテル脂質ヌクレオシド共役物の合成および評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３４：１４０８−１４１４、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ Ｗｉｊｋ，ａｎｄ Ｈ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ．１９９２ ３ｌ−デオキシチミジン二リン酸ジミリストイルグリセロール、３ｌ−デオキシチミジンの脂質プロドラッグによるＣＥＭおよびＨＴ４−６Ｃでのヒト免疫不全ウイルス１型複製の阻害の顕著な抑制（Ｇｒｅａｔｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ＣＥＭ ａｎｄ ＨＴ４−６Ｃ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ３ｌ−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ａ ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ｏｆ ３ｌ−ｄｅｏｘｙｔｙｍｉｄｉｎｅ．）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，３６：２０２５−２０２９、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ，ａｎｄ Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ．１９９０ アジドチミジンおよび他の抗ウイルスヌクレオシドのリン脂質類似体の合成および抗レトロウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：６１１２−７。
ヌクレオシド環状３’、５’−一リン酸のリン酸環にするチェアー−ツイスト平衡の問題。チミジンフェニル環状３’，５’−一リン酸のジアステレオマーの^１ＨＮＭＲおよびｘ線結晶学研究（Ｔｈｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｉｒ−ｔｗｉｓｔ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｉｎｇｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｙｃｌｉｃ ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ．（^１ＨＮＭＲ ａｎｄ ｘ−ｒａｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｓ ｏｆ ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｐｈｅｎｙｌ ｃｙｃｌｉｃ ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ．）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９，４０５８−４０６４、Ｎｅｒｂｏｎｎｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｓ．，Ｎａｒｇｅｏｔ，Ｊ．ａｎｄ Ｌｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ａ．（１９８４）新規光学活性可能環状ヌクレオチドは、環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ濃度の細胞内急増を引き起こす（Ｎｅｗ ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｊｕｍｐｓ ｉｎ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｓ．）Ｎａｔｕｒｅ ３０１，７４−７６、Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｍ．Ｈｅｒｖｅ，Ｍ．，Ｄｅｂｏｕｚｙ，Ｊ．Ｃ．，Ｇｕｅｒｒａ，Ｆ．Ｉ．，Ｇｏｕｙｅｔｔｅ，Ｃ．，Ｄｕｐｒａｚ，Ｂ．ａｎｄ Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９８９）チミジンのグリコシルリン脂質のＮＭＲによる合成および経膜的輸送研究（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｂｙ ＮＭＲ ｏｆ ａ ｇｌｙｃｏｓｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｏｆ ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ．）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１，４２７０−４２７７、Ｏｈｎｏ，Ｒ．，Ｔａｔｓｕｍｉ，Ｎ．，Ｈｉｒａｎｏ，Ｍ．，Ｉｍａｉ，Ｋ．Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｋｏｓａｋａ，Ｍ．，Ｔａｋａｔｕｓｋｉ，Ｋ．Ｙａｍａｙａ，Ｔ．，Ｔｏｙａｍａ，Ｋ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．，Ｍａｓａｏｋａ，Ｔ．，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｏｈｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｉ．，Ｙａｍａｄａ，Ｋ．ａｎｄ Ｋｉｍｕｒａ，Ｊ．（１９９１）１−ｂ−Ｄ−ラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルリン酸の経口投与による脊髄形成異常症候群の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｗｉｔｈ ｏｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ １−ｂ−Ｄ−ｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ−５’−ｓｔｅａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ．）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ４８，４５１−４５５、Ｐａｌｏｍｉｎｏ，Ｅ．，Ｋｅｓｓｌｅ，Ｄ．ａｎｄ Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｊ．Ｐ．（１９８９）２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの脳への維持送達のためのジヒドロピリジン担体系（Ａ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｒｒｉｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，６２−６２５、Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｂａｒｎｅｙ，Ｓ．，Ｗｉｔｔｒｏｃｋ，Ｒ．，Ｃｌａｒｋ，Ｐ．Ｈ．，Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．，Ｐｅｔｅｗａｙ，Ｓ．Ｒ．，Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ，Ｈ．Ｔ．，Ｂａｉｌｅｙ，Ｓ．Ｍ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．，Ｈａｒｎｄｅｎ，Ｍ．Ｒ．Ａｓｈｔｏｎ，Ｒ．，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｄ．，Ｈａｒｖｅｙ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｇ．（１９９３）マウスでのラッシャーネズミ白血病ウイルスに対するＢＲＬ４７９２３およびその経口プロドラッグ、ＳＢ２０３６５７Ａの活性（Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＢＲＬ４７９２３ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｒａｌ ｐｒｏｄｒｕｇ，ＳＢ２０３６５７Ａ ａｇａｉｎｓｔ ａ ｒａｕｓｃｈｅｒ ｍｕｒｉｎｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２０（Ｓｕｐｐｌ．Ｉ）．８４、Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｍａｒａｓｃｏ，Ｃ．Ｊ．，Ｊｒ．，Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｌ．，Ｇｕｍｕｓ，Ｆ．，Ｓｕｒｌｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｉｓｈａｑ，Ｋ．Ｓ．，Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．Ｉｙｅｒ，Ｎ．，Ｗａｌｌｅｎ，Ｃ．Ａ．，Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｏｄｅｓｔ，Ｅ．Ｊ．（１９９１）抗ＨＩＶ−１活性に関する新規エーテル脂質ヌクレシド共役物の合成および評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ＨＩＶ−１ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，１４０８−１４１４、Ｐｏｍｐｏｎ，Ａ．，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．，Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．，Ｋａｈｎ，Ｓ．ａｎｄ Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．（１９９４）細胞抽出内および細胞培養培地内でのアジドチミジン−５’−一リン酸のモノ−およびビス（ピバロイルオキシメチル）エステルの分解経路；オンラインＩＳＲＰ−クリーニングＨＰＬＣ技術の適用（Ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｎｏ− ａｎｄ ｂｉｓ（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ−５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｎ ｃｅｌｌ ｅｘｔｒａｃｔ ａｎｄ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉｕｍ；ａｎ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｎ−ｌｉｎｅ ＩＳＲＰ−ｃｌｅａｎｉｎｇ’ＨＰＬＣ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５，９１−９８、Ｐｏｓｔｅｍａｒｋ，Ｔ．（１９７４）環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ．）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，２３−３３、Ｐｒｉｓｂｅ，Ｅ．Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｍ．，ＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｐ．Ｃ．，Ｂａｒｋｅｒ，Ｍ．Ｆ．，Ｓｍｅｅ，Ｄ．Ｆ．Ｄｕｋｅ，Ａ．Ｅ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｔ．Ｒ．ａｎｄ Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．（１９８６）９−［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニンのリン酸塩およびリン酸塩誘導体の合成と抗ヘルペスウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ９−［（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］ｇｕａｎｉｎｅ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，６７１−６７５、Ｐｕｃｃｈ，Ｆ．，Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．，Ｐｏｍｐｏｎ，Ａ．，Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ａ．Ｍ．Ｄｉｒｎ，Ａ．ａｎｄ Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．（１９９３）リダクターゼ仲介活性化工程を介したヌクレオシド一リン酸の細胞内送達（Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２２，１５５−１７４、Ｐｕｇａｅｖａ，Ｖ．Ｐ．，Ｋｌｏｃｈｋｅｖａ，Ｓ．Ｉ．，Ｍａｓｈｉｂｉｔｓ，Ｆ．Ｄ．ａｎｄ Ｅｉｚｅｎｇａｒｔ，Ｒ．Ｓ．（１９６９）産業大気におけるエチレンスルフィドに関する毒性学的査定および健康標準格付け（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｎｄａｒｄ ｒａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｕｌｆｉｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ．）Ｇｉｇ．Ｔｒｆ．Ｐｒｏｆ．Ｚａｂｏｌ．１３，４７−４８（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．７２，２１２）、Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．（１９８４）レトロウイルスおよび腫瘍の阻害剤としてのヌクレオチド類似体の潜在能力（Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｏｔｉａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｓ．）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１−１８、Ｒｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．，Ｋｉｍ．Ｓ．Ｈ．，Ｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｗｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．（１９８２）潜在的プロドラッグとしての１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよびそのＮ^４−アシルおよび２，２’−アンヒドロ−３’０−アシル誘導体の脂質親和性５’−（アルキルリン酸）エステル（Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ５’−（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ）ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ Ｎ^４−ａｃｙｌ ａｎｄ ２，２’−ａｎｈｙｄｒｏ−３’０−ａｃｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｒｏｄｒｕｇ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１７１−１７８、Ｒｏｓｓ，Ｗ．（１９６１）グルコース前処理に引き続く塩基性側鎖を持つ芳香族窒素マスタードに対する歩行者集団の感受性の増加（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｗａｌｋｅｒ ｔｕｒｎｏｕｔ ｔｏｗａｒｄｓ ａｒｏｍａｔｉｃ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄｓ ｃａｒｒｙｉｎｇ ｂａｓｉｃ ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．８，２３５−２４０、Ｒｙｕ，Ｅ．Ｋ．，Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ｊ．Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ｔ．，ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．，Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．ａｎｄ Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９８２）リン脂質−ヌクレオシド共役物。３．１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン ５’−二リン酸［−］，２−ジアシルグリセロールの合成と予備生物学的評価（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．３．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ５’−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ［−］，２−ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１３２２−１３２９、Ｓａｆｆｈｉｌｌ，Ｒ．ａｎｄ Ｈｕｍｅ，Ｗ．Ｊ．（１９８６）異なる供給源からの血清による５−ヨードデオキシウリジンおよび５−ブロモデオキシウリジンの分解およびＤＮＡ内への組み込みのためのこれらの化合物の使用に関するその重要性（Ｔｈｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ｉｏｄｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ５−ｂｒｏｍｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ ｂｙ ｓｅｒｕｍ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｏｕｒｃｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ＤＮＡ．）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．５７，３４７−３５５、Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．，Ｍｏｒｏｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｋｏｄａｍａ，Ｋ．，Ｍａｃｈｉｄａ，Ｊ．，Ｋｕｎｉｎａｋａ，Ａ．ａｎｄ Ｙｓｈｉｎｏ，Ｈ．（１９８０）合成ヌクレオシドおよびヌクレオチド。ＸＶＩ．１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン ５’−アルキルまたはアリールリン酸の系列の合成および生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．ＸＶＩ．Ｓｙｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ５’−ａｌｋｙｌ ｏｒ ａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ．）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８，２９１５−２９２３、Ｓａｓｔｒｙ，Ｊ．Ｋ．，Ｎｅｈｅｔｅ，Ｐ．Ｎ．，Ｋｈａｎ，Ｓ．，Ｎｏｗａｋ，Ｂ．Ｊ．，Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ｗ．，Ａｒｌｉｎｇｈａｕｓ，Ｒ．Ｂ．
ａｎｄ Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．（１９９２）膜透過性ジデオキシウリジン５’−一リン酸類似体はヒト免疫不全ウイルス感染を阻害する（Ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ ５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１，４４１−４４５、Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｐ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｊ．Ａｒｉｍｉｌｌｉ，Ｍ．Ｎ．，Ｌｏｕｉｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｌｅｅ，Ｗ．Ａ．ａｎｄ Ｃｕｎｄｙ，Ｋ．Ｃ．（１９９４）オススプラグ−ダウレイラットでのＰＭＥＡプロドラッグからのＰＭＥＡの経口バイオアベイラビリティ（Ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＰＭＥＡ ｆｒｏｍ ＰＭＥＡ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ ｍａｌｅ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ．）９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ ＡＡＰＳ Ｍｅｅｔｉｎｇ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（要約）、Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．，Ｕｅｄａ，Ｓ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｆｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ａｎｄ Ｕｅｄａ，Ｔ．（１９８７）酵素的二相反応による５’−ホスファチジルヌクレオシドの容易な一段階合成（Ａ ｆａｃｉｌｅ ｏｎｅ−ｓｔｅｐ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ５’−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｂｙ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｔｗｏ−ｐｈａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２８，１９９−２０２、Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．，Ｉｔｏｈ，Ｈ．，Ｕｅｄａ，Ｓ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｋｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．，Ｔｓｕｊｉｎｏ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ａｎｄ Ｕｅｄａ，Ｔ．（１９８８）５’−（３−ｓｎ−ホスファチジル）ヌクレオシドの容易な酵素的合成およびその抗白血病活性（Ａ ｆａｃｉｌｅ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ５’−（３−ｓｎ−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｃｙｌ）ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ ａｃｔｖｉｔｉｅｓ．）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６，２０９−２１７。一つの好適なリン酸プロドラッグ基はＳ−アシル−２−チオエチル基、または「ＳＡＴＥ」として表すものである。

３’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的工程を図１に示す。２’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的工程を図２に示す。β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンの詳細な合成は図３および以下の実施例１で提供する。β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンの詳細な合成を図４および以下の実施例２で提供する。

実施例１ β−Ｌ−（３’アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン
融点をＧａｌｌｅｎｋａ融点ＭＦＢ−５９５−０１０Ｍ器具上でオープンキャピラリーチューブ内で測定し、未修正にする。ＵＶ吸収スペクトルをＵｖｉｋｏｎ９３１（ＫＯＮＴＲＯＮ）スペクトロメーター上でエタノール中記録した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを室温にて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ２５０または４００スペクトロメーターでＤＭＳＯ−ｄ_６内で行った。化学シフトをｐｐｍで与え、ＤＭＳＯ−ｄ_５を対照として２．４９ｐｐｍに設定した。重水素交換、デカップリング実験または２Ｄ−ＣＯＳＹをプロトンアサイメントを確かめるために行った。シグナル多重度をｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（クアドルプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（マルチプレット）で表した。すべてのＪ値はＨｚである。ＦＡＢ質量スペクトルをＪＥＯＬ ＤＸ ３００質量スペクトロメーターで陽イオン（ＦＡＢ＞０）または陰イオン（ＦＡＢ＜０）モードにて記録した。マトリックスは３−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）またはグリセロールおよびチオグリセロール（ＧＴ）の混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）であった。特異的旋回をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１分光偏光計（パス長１ｃｍ）で測定し、１０^−１ｄｅｇ ｃｍ^２ｇ^−１の単位で与えた。元素分析を「Ｓｅｒｖｉｃｅ ｄｅ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｅｓ ｄｕ ＣＮＲＳ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｄｅ Ｖｅｍａｉｓｏｎ」（Ｆｒａｎｃｅ）によって行った。元素または画分の記号によって示した解析は理論値の±０．４％内であった。薄層クロマトグラフィーをシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ，Ａｒｔ．５５５４）の前コートしたアルミニウムシート上で行い、産物の視覚化をＵＶ吸光度によって行い、続いて１０％エタノール硫酸で焦がし、熱した。カラムクロマトグラフィーを大気圧で、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ，Ａｒｔ．９３８５）で行った。

１−（２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル（２）
５−フルオロウラシル（５．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流下１８時間、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、２６０ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで処理した。室温への冷却後、混合液を減圧下蒸発させ、無色油として得た残さを無水１，２−ジクロロエタン（２６０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に無水１，２−ジクロロエタン（１３０ｍＬ）中の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−キシロフラノース１（１１．３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）［参考文献：Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．、Ｂｅｒｇｏｇｎｅ，Ｍ．−Ｃ．、Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．−Ｌ．，「５つの天然の核酸塩基のβ−Ｌ−キシロフラノシルヌクレオシドの合成および抗ウイルス性評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ β−Ｌ−Ｘｙｌｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｖｅ Ｎａｔｕｒａｌｌｙ Ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｂａｓｅｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３０（Ｏｃｔ．−Ｎｏｖ．）、１２２９−１２３３］を加え、次いでトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＭＳＴｆ、９．３ｍＬ、５１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴン大気下で室温にて６時間攪拌し、次いでクロロホルム（１Ｌ）で希釈し、同量の飽和水和炭酸水素ナトリウム溶液、および最後に水（２×８００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（０−４％）の段階的勾配］によって精製し、白色泡として２を得た（１１．０ｇ、８４％収率）。融点＝９６−９８℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２２８ｎｍ（ε＝２５９００）２６６ｎｍ（ε＝９０００）、λ_ｍｉｎ＝２５０ｎｍ（ε＝７２００）。

１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル ３

ヒドラジン水和物（２．８０ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を、酢酸（３５ｍＬ）およびピリジン（１５０ｍＬ）中の１−（２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル２（９．８０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。アセトン（５０ｍＬ）を加え、混合液を２時間攪拌した。反応混合液を少量まで濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）間で分配した。層を分離し、有機相を飽和水和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、最後に水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（０−５％）の段階的勾配］によって精製し、純粋な３を得（７．８２ｇ、８７％）、塩化メチレンから結晶化した。融点＝９３−９７℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２２７ｎｍ（ε＝２２８００）２６７ｎｍ（ε＝８２００）、λ_ｍｉｎ＝２４９ｎｍ（ε＝５９００）。

１−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル ５

無水アセトニトリル（６５０ｍＬ）中の１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フロロウラシル ３（１５．４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−フェニルクロロチオノギ酸（６．８０ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１２．０ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間、アルゴン下室温で攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残さを塩化メチレン（３５０ｍＬ）に溶解し、有機溶液を連続して水（２×２５０ｍＬ）、氷冷０．５Ｎ塩化水素酸（２５０ｍＬ）および水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗精製物質４を数回無水ジオキサンと共に共蒸発し、この溶媒（２６５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液にアルゴン下でトリス（トリメチルシリル）シランヒドリド（１２．１ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）およびα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、１．７４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を加熱し、１００℃で２．５時間アルゴン下攪拌し、次いで室温まで冷却し、減圧下蒸発させた。この残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中メタノール（０−２％）の段階的勾配］によって精製し、純粋な５を得（１３．０ｇ、８７％）、ジエチルエーテル／メタノール混合液から結晶化した。融点＝１８２−１８４℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２２９ｎｍ（ε＝２５８００）２６９ｎｍ（ε＝９３００）、λ_ｍｉｎ＝２５１ｎｍ（ε＝６５００）。

１−（２−デオキシ−３，５−ジ−ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−４−チオ−５−フルオロウラシル ６

Ｌａｗｅｓｓｏｎ（Ｌａｗｓｓｏｎ）試薬（３．１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の５（５．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応液を還流下で一晩攪拌した。次いでこの溶媒を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中メタノール（０−２％）の段階的勾配］によって精製し、黄色泡として４−チオ中間体６を得た（８０％収率）。融点＝１７８−１７９℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２３０ｎｍ（ε＝２４９００）、２７３ｎｍ（ε＝６９００）、３３３ｎｍ（ε＝１９２００）、λ_ｍｉｎ＝２５８ｎｍ（ε＝５９００）、２８９ｎｍ（ε＝５３００）。

１−（２−デオキシ−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ７

（すでに−１０℃で飽和し、しっかりと停止した）メタノールアンモニア（６０ｍＬ）中のこの４−チオ中間体６（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を３時間、ステンレス−鉄噴射容器内で１００℃にて熱し、次いで０℃まで冷却した。この溶液を減圧下乾燥するまで蒸発させ、残さを何回かエタノールと共に共蒸発させた。未精製物質を水に溶解し、得られた溶液を４回塩化メチレンで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（３−２０％）の段階的勾配］によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットＭｉｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、酢酸エチル／メタノール混合液から結晶化し、０．４４ｇの７を得た。融点＝１９９−２０１℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２２６ｎｍ（ε＝７７００）、２８１ｎｍ（ε＝８５００）、λ_ｍｉｎ＝２６２ｎｍ（ε＝６３００）。

１−（２−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ８

乾燥ピリジン（３５ｍＬ）中の７（１．６９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン大気下でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．３５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合液を室温にて５時間攪拌した。次いで、この混合液を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（２−１０％）の段階的勾配］によって精製し、白色固体として純粋な８を得た（２．９４ｇ、８７％）。融点＝１７７−１７９℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４１ｎｍ（ε９９００）、２８２ｎｍ（ε１００００）、λ_ｍｉｎ２２６ｎｍ（ε８２００）、２６３ｎｍ（ε７６００）。

１−（２−デオキシ−３−Ｏ−メシル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ９

乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の８（０．７０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン大気下で攪拌し、０℃まで冷却した。塩化メタンスルフォニル（ＭｓＣｌ、０．４６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合液を０℃にて５時間攪拌した。次いでこの混合液を氷／水（１００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、５％水和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：トルエン中メタノール（８−１２％）の段階的勾配］によって精製し、白色固体として純粋な９を得た（０．５６ｇ、６５％）。融点８３−８４℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４２ｎｍ（ε８５００）、２８２ｎｍ（ε８８００）、λ_ｍｉｎ２２５ｎｍ（ε６４００）、２６４ｎｍ（ε６３００）。

１−（２，３−ジデオキシ−３−アジド−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン １０

無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の９（５２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％メタノールでしめらせたリチウムアジド（３００ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を２．５時間１００℃で攪拌し、次いで室温まで冷却し、氷／水（２００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（４％）］によって精製し、ジエチルエーテル／メタノール混合液より結晶化して、純粋な１０を得た（３２７ｍｇ、７２％）。融点１４６−１４７℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４３ｎｍ（ε８７００）、２８３ｎｍ（ε８４００）、λ_ｍｉｎ２２６ｎｍ（ε７２００）、２６４ｎｍ（ε６７００）。

１−（２，３−ジデオキシ−３−アジド−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン １１ （３’−Ｎ_３−β−Ｌ−５−ＦｄｄＣ）

１Ｍのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムトリフルオリド（ＴＢＡＦ／ＴＨＦ、１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１０（２９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合液を室温で１．５時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（４−８％）の段階的勾配］によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットＭｉｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、エタノールより結晶化して、純粋な１１を得た（１９９ｍｇ、９６％）。融点１８８−１８９℃（液体：Ｄ−エナンチオマーに対して融点１６４−１６６℃）、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４３ｎｍ（ε８７００）、２８３ｎｍ（ε８１００）、λ_ｍｉｎ２２６ｎｍ（ε７１００）、２６４ｎｍ（ε６５００）。

実施例２ β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンの調製
使用した一般的な手順および器具は、３’イソマー（３’−Ｎ_３−β−Ｌ−ＦｄｄＣ）の合成の実験的プロトコール部分での実施例１で記述した。

１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンキソイル−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １３

５−フルオロウラシル（５．１５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、２５７ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで、還流下１８時間処理した。室温まで冷却した後、この混合液を減圧下で蒸発し、無色油として得られた残さを無水１，２−ジクロロエタン（２９０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に無水１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−エリスロ−ペントフラノース １２（８．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）［参考文献：Ｍａｔｈｅ，Ｃ．，Ｐｈ．Ｄ．Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ ｄｅ Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ ＩＩ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｅｔ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｄｕ Ｌａｎｇｕｅｄｏｃ，Ｍｏｎｔｅｐｅｌｌｉｅｒ（Ｆｒａｎｃｅ），１９９４年９月１３日、Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．，Ｍａｔｈｅ，Ｃ．，Ｂｅｒｇｏｇｎｅ，Ｍ．−Ｃ．，Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ａ．Ｍ．，Ｋｉｍ，Ａ．，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，Ｊ．Ｐ．，Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．，Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．，「２’−および／または３’−デオキシ−β−Ｌ−ペントフラノシルヌクレオシド誘導体：立体特異的合成および抗ウイルス活性（２’−ａｎｄ／ｏｒ ３’−ｄｅｏｘｙ−β−Ｌ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）」Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９４，１４（３−５），６１１−６１７］を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタン硫酸（ＴＭＳＴｆ、９．６ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴン大気下、室温で５時間攪拌し、次いでクロロホルム（２００ｍＬ）で希釈し、同用量の飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：メチレンクロリド中メタノール（０−６％）の段階的勾配］によって精製し、トルエンから結晶化して純粋な１３を得た（８．５９ｇ、８３％）。融点＝６５−６８℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２２８ｎｍ（ε１１２００）、２６８ｎｍ（ε１４０００）、λ_ｍｉｎ２４２ｎｍ（ε７８００）。

１−（３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １４

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１７５ｍＬ）中の１３（５．９０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２．８４ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５時間室温で攪拌し、次いでＤｏｗｅｘ ５０ Ｗ Ｘ ２（Ｈ^＋型）を添加して中和した。この樹脂を濾過し、温メタノールで洗浄し、合わせた濾液を、乾燥するまで蒸発させた。残さのシリカゲル［溶出：メチレンクロリド中メタノール（０−８％）の段階的勾配］上のカラムクロマトグラフィーにより、メチレンクロリド／メタノールから結晶化して１４（４．１１ｇ、７８％）を得た。融点１５４−１５６℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２２６ｎｍ（ε２３０００）、２６８ｎｍ（ε１６０００）、λ_ｍｉｎ２４６ｎｍ（ε８９００）。

１−（３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １５

ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３．５３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（０．２３５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を、無水ベンゼン（５０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）およびピリジン（０．４６ｍＬ）中の１４（２．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液をアルゴン下で４時間、室温で攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。メタノール（４．６ｍＬ）中に溶解したシュウ酸（１．５４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１時間攪拌し、次いで濾過して沈殿したジシクロへキシルウレア（ＤＣＵ）を取り除いた。濾液を食塩水（３×３００ｍＬ）、飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）、最後に水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さを何回か無水エタノールと共に共蒸発させ、無水エタノール（３１ｍＬ）および無水ベンゼン（１５ｍＬ）の混合液に溶解した。次いで得られた溶液を０℃まで冷却し、ホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ_４、０．３２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をアルゴン下で１時間、室温にて攪拌し、濾過した酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。濾液を飽和した水和塩化ナトリウム溶液（３×３００ｍＬ）、および水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（０−６％）の段階的勾配］によって精製し、白色泡として純粋な１５を得た（１．１０ｇ、５５％）。融点１７１−１７２℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２２８ｎｍ（ε１４７００）、２７０ｎｍ（ε９１００）、λ_ｍｉｎ２４８ｎｍ（ε５０００）。

１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １６

無水酢酸（０．８８ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下、乾燥ピリジン（５０ｍＬ）中の１５（２．５０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合液を室温で２２時間攪拌した。次いでエタノールを加え、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：メチレンクロリド中のメタノール（０−２％）の段階的勾配］によって精製し、白色泡として純粋な１６を得た（２．６９ｇ、９６％）。融点＝６８−７０℃（泡）、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝３２９ｎｍ（ε＝１５０００）、２６７ｎｍ（ε＝８８００）、λ_ｍｉｎ＝２４８ｎｍ（ε＝５６００）。

１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−４−チオ−５−フルオロウラシル １７

Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をアルゴン下、無水１，２−ジクロロエタン（１６５ｍＬ）中の１６（２．６３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合液を還流下で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：メチレンクロリド中のメタノール（０−３％）の段階的勾配］によって精製し、黄色泡として４−チオ誘導体１７を得た（２．６５ｇ、９６％収率）。融点＝７８−７９℃（泡）、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２３０ｎｍ（ε＝１５９００）、３３４ｎｍ（ε＝１５６００）、λ_ｍｉｎ＝２８８ｎｍ（ε＝３２００）。

１−（３−デオキシ−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル−５−フルオロシトシン １８

（先に−１０℃で飽和し、完全に停止した）メタノールアンモニア（４４ｍＬ）中の４−チオ誘導体１７（０．８６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を３時間、ステンレス−鉄噴射容器内で１００℃にて熱し、次いで０℃まで冷却した。この溶液を減圧下乾燥するまで蒸発させ、残さを何回かエタノールと共に共蒸発させた。未精製物質を水に溶解し、得られた溶液を４回塩化メチレンで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中メタノール（３−１２％）の段階的勾配］によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットＭｉｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、酢酸エチル／メタノール混合液から結晶化し、０．４６ｇの１８を得た（８６％収率）。融点＝１３７−１３８℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２４０ｎｍ（ε＝８３００）、２８４ｎｍ（ε＝８１００）、λ_ｍｉｎ＝２２６ｎｍ（ε＝７３００）、２６３ｎｍ（ε＝５５００）。

１−（３−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン １９

乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の１８（１．３８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン大気下でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．１０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合液を室温にて１０時間攪拌した。次いで、この混合液を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（２−１０％）の段階的勾配］によって精製し、白色固体として純粋な１９を得た（１．７４ｇ、８６％収率）。融点２０２−２０４℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４１ｎｍ（ε７８００）、２８４ｎｍ（ε７８００）、λ_ｍｉｎ２２６ｎｍ（ε６６００）、２６３ｎｍ（ε５４００）。

１−（３−デオキシ−２−Ｏ−メシル−５−Ｏ−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ２０

乾燥ピリジン（８０ｍＬ）中の１９（１．７０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン大気下で攪拌し、０℃まで冷却した。塩化メタンスルフォニル（ＭｓＣｌ、１．２１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下し加え、この反応混合液を０℃にて５時間攪拌した。次いでこの混合液を氷／水（３００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、５％水和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：トルエン中メタノール（８−１２％）の段階的勾配］によって精製し、白色固体として純粋な２０を得た（１．４１ｇ、６８％収率）。融点７５−７６℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４３ｎｍ（ε８１００）、２８２ｎｍ（ε７３００）、λ_ｍｉｎ２２５ｎｍ（ε６０００）、２６５ｎｍ（ε６０００）。

１−（２，３−ジデオキシ−２−アジド−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ２１

無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の２０（４４２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％メタノールでしめらせたリチウムアジド（２６５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を２．５時間１００℃で攪拌し、次いで室温まで冷却し、氷／水（２００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集め、飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（４％）］によって精製し、白色固体として、純粋な２１を得た（２９１ｍｇ、７５％収率）。融点１４７−１４８℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４２ｎｍ（ε７７００）、２８３ｎｍ（ε７４００）、λ_ｍｉｎ２２６ｎｍ（ε６６００）、２６４ｎｍ（ε５８００）。

１−（２，３−ジデオキシ−２−アジド−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ２２ （２’−Ｎ_３−β−Ｌ−５−ＦｄｄＣ）

１Ｍのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムトリフルオリド（ＴＢＡＦ／ＴＨＦ、１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２１（４８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合液を室温で１．５時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（４−８％）の段階的勾配］によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットＭｉｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、エタノールより結晶化して、純粋な２２を得た（３０４ｍｇ、９０％収率）。融点２１９−２２１℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４１ｎｍ（ε７７００）、２８４ｎｍ（ε７３００）、λ_ｍｉｎ２２５ｎｍ（ε６５００）、２６３ｎｍ（ε５４００）。

活性化合物の抗ＨＩＶ活性
抗ウイルス組成物はさまざまな実験技術によってＨＩＶの阻害に関してｉｎ ｖｉｔｒｏで選別できる。１つのそのような技術にはヒト抹消血単核（ＰＢＭ）細胞でのウイルス複製の阻害を測定することが含まれる。産出されたウイルスの量は、細胞培養培地に存在する、レトロウイルスで見られる酵素であるウイルスがコードしている逆転写酵素（ＲＴ）の量を測定することで決定する。

Ｂ型肝炎およびＨＩＶ−１セロネガティブ健常ドナーからの３日経過した植物性赤血球凝集素刺激ＰＢＭ細胞（１０^６細胞／ｍｌ）にｍｌあたり５０％組織培養感染実施（ＴＩＣＤ５０）の約１００倍の濃度でＨＩＶ−１（株ＬＡＶ）を感染させ、さまざまな濃度の抗ウイルス化合物の存在下および非存在下で培養した。

感染のおよそ１時間後、試験すべき化合物（培地中最終濃度の２倍）を含むかまたは化合物を含まない培地をフラスコに加えた（５ｍｌ、最終容量１０ｍｌ）。ＡＺＴを陽性対照として使用した。細胞にウイルス（約２×１０^５ｄｐｍ／ｍｌ、逆転写酵素アッセイによって決定）を曝露し、次いでＣＯ_２インキュベーター内に静置した。ＨＩＶ−１（株ＬＡＶ）はＣｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ａｔｌａｎｔａ，Ｇｅｏｒｇｉａより入手した。ＰＢＭ細胞を培養するため、ウイルスを回収するため、逆転写酵素活性を測定するために使用した方法は、菌類ゾーン（ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）は培地中に含まなかった（Ｓｃｈｉｎａｚｉら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３２，１７８４−１７８７（１９８８）；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ。Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３４：１０６１−１０６７（１９９０）を参照のこと）ことを除いて、ＭｃＤｏｕｇａｌら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．Ｍｅｔｈ．７６，１７１−１８３，１９８５）およびＳｐｉｒａら，（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｔｈ．２５，９７−９９，１９８７）によって記述されたものであった。

６日目に、細胞および上清を１５ｍｌチューブに移し、約９００ｇにて１０分間遠心した。５ｍｌの上清を取り出し、ウイルスを４０，０００ｒｐｍにて３０分間の遠心（Ｂｅｃｋｍａｎ ７０．１ Ｔｉローター）で濃縮した。可溶化したウイルスペレットを逆転写酵素の濃度の決定のために処理した。結果はｄｐｍ／標本にした上清のｍｌで示した。少量の上清（１ｍｌ）からのウイルスもまた可溶化および逆転写酵素濃度の決定の前に遠心によって濃縮してよい。

有効量（ＥＣ_５０）濃度を有効量法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３０，４９１−４９８（１９８６））によって決定した。簡単に記すと、逆転写酵素の測定から決定したウイルスのパーセント阻害を化合物のマイクロモル濃度に対してプロットする。ＥＣ_５０は、ウイルスの増殖が５０％阻害される化合物の濃度である。

マイトジェン刺激非感染ヒトＰＢＭ細胞（３．８×１０^５細胞／ｍｌ）を、上記抗ウイルスアッセイで使用したものと同様の条件下で薬物の存在下、非存在下にて培養した。細胞を、Ｓｃｈｉｎａｚｉら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２２（３），４９９（１９８２）によって記述されたように血球計算版およびトリパンブルー排除方法を用いて６日後に計数した。ＩＣ_５０は正常細胞増殖の５０％が阻害される化合物濃度である。

実施例３ β−Ｌ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣの抗ＨＩＶ活性
Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣおよびＬ−３’−Ａ−５−ＦｄｄＣの抗ＨＩＶ活性をＣＭＥ細胞およびＰＢＭ細胞で試験した。結果は表１に示す。

医薬的組成物の調製
ＡＩＤＳを含む本明細書で記述した任意の疾患を患っているヒトは、医薬的に許容可能な担体または希釈剤の存在下での本明細書で記述したような効果的治療量のβ−Ｌ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣまたはその医薬的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することで処置できる。活性物質は、液体または固体形態で、たとえば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下または局所のような任意の適切な経路によって投与できる。

活性化合物には、処置した患者に重篤な毒性効果を引き起こすことなく、ｉｎ ｖｉｖｏでのウイルスの複製を阻害するような治療的に有効量の化合物を患者に送達するのに十分な量で、医薬的に許容可能な担体または希釈液中に含まれる。

「阻害量（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｍｏｕｎｔ）」は、たとえば本明細書で記述したもののようなアッセイによって測定したような阻害効果を発揮するのに十分な活性成分の量を意味する。

以上で言及した状態すべてに対する化合物の好ましい用量は一日あたり約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに一般的には一日あたり０．１〜約１００ｍｇ／レシピエントのキログラム体重の範囲である可能性がある。医薬的に許容可能なプロドラッグの効果的な用量範囲は、送達すべき親ヌクレオチドの重量に基づいて計算してよい。プロドラッグがそれ自身で活性を示す場合、効果用量はプロドラッグの重量を用いて、または当業者に公知の他の方法によって上述にように見積もってよい。

化合物は、ユニット用量形態あたり活性成分を７−３０００ｍｇ、好ましくは７０−１４００ｍｇ含むものを限定はされないが含む、任意の好適な用量形態で従来通り投与する。５０〜１０００ｍｇの経口用量が通常一般的であり、さらに典型的には５０〜５００ｍｇである。

典型的には、活性成分は、約０．２〜７０μＭ、好ましくは約１．０〜１０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。このことは、たとえば任意に食塩水中で活性成分の０．１〜５％の静脈内注射によって成し遂げられてよく、または活性成分のボーラスで投与されてよい。

薬物組成物内の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化および排出速度および当業者に公知の他の因子に依存する可能性がある。用量値はまた軽減すべき状態のひどさによって変化する可能性があることが気づかれるべきである。さらに、特定の対象に対して、特定の用量管理を、個々の必要性および投与するかまたは組成物の投与を管理している人物の職業的な判断に従ってそのうち調整されるべきであること、および本明細書で列記した濃度範囲は例であるのみであり、請求した組成物の範囲または実践を限定する意図はないことも理解されるべきである。活性成分は一度に投与してよく、またはさまざまな時間間隔で投与するようにいくらかの小用量に分割してもよい。

活性化合物の好ましい投与方法は経口である。経口組成物は一般的に不活性希釈剤または可食担体を含む。これらはゼラチンカプセルに包むか、錠剤中に圧縮されてよい。経口治療投与の目的のために、活性成分は賦形剤を組み込んでよく、錠剤、トローチまたはカプセルの形態で使用できる。薬理学的に適合性の結合剤および／またはアジュバント物質が組成物の部分として含まれてよい。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチおよび類似のものには任意の以下の成分または同様の特性の化合物が含まれてよい。微晶性セルロース、ゴムトラガカントまたはゼラチンのような結合剤、デンプンまたはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはトウモロコシデンプンのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステローテス（Ｓｔｅｒｏｔｓ）のような潤滑剤、コロイドシリコンジオキシドのような潤滑剤、スクロースまたはサッカリンのような甘味料、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ甘味料のような甘味剤。用量ユニット形態がカプセルの場合、上記の型の物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでよい。さらに用量ユニット形態は、たとえば糖、セラック、または他の腸溶性薬剤のコーティングなどの用量ユニットの物質形態を改変するさまざまな他の物質を含んでよい。

化合物はエリキシル、懸濁液、シロップ、水、チューイングガムまたは類似のものの成分として含まれてよい。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、特定の保存剤、色素および着色料、香味料を含んでよい。

化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体または塩は、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、プロテアーゼ阻害剤、または他のヌクレオシドまたは非ヌクレオシド抗ウイルス剤のような、望ましい作用を減じない他の活性物質と、または望ましい作用を補足する物質と混合することができる。非経口、皮内、皮下または局所投与で使用する溶液または懸濁液には、以下の化合物を含んでよい。注射のための水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グレセリン、ポリエチレングリコール、または他の合成溶媒のような無菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤、酢酸、クエン酸またはリン酸のような緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張性の調整のための薬剤。親調製品はガラスまたはプラスチックでできたアンプル、使い捨てシリンジまたは多重用量バイアルに封入してよい。

静脈内で投与する場合、好ましい担体は生理学的食塩水またはリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）である。

好ましい実施形態において、活性化合物は、埋め込みおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出処方のような、体による素早い除去に対して化合物を保護する可能性のある担体で調製する。酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリラセティック酸のような生物分解可能、生物適応性ポリマーを使用してよい。そのような製剤の調製のための方法は当業者に対して明らかであろう。物質はまた、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより商業的に入手できる。

（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を感染させた細胞を標的としたリポソームを含む）リポソーム懸濁液はまた医薬的に許容可能な担体として好ましい。これらは、たとえば米国特許第４，５２２，８１１号に記述されたような当業者に公知の方法にしたがって調製してよい。たとえばリポソーム処方は、次いで蒸発させる無機溶媒中の（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコレステロールのような）好ましい脂質に溶解し、容器の表面上で望ましい脂質の薄いフィルムの後ろに残るように調製してよい。次いで活性化合物またはその一リン酸、二リン酸、および／または三リン酸誘導体を容器内に導入する。次いでこの容器を、容器の側面より液体物質をとり、脂質凝集を分散させるように手で攪拌し、これによってリポソーム懸濁液を形成する。

本発明はその好ましい実施形態に関して記述してきた。本発明の変形、改変が本発明の以上の詳細な記述から当業者に明らかであろう。これらの変形および改変のすべてが本発明の範囲内であることが意図されている。

Claims (30)

1. 宿主のＨＩＶ感染を治療するための方法であって、式
   

   

   （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、またはアルキルである）の有効量のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグを投与することを含む前記方法。
2. ＲがＨである、請求項１に記載の方法。
3. Ｒがアシルである、請求項１に記載の方法。
4. Ｒが一リン酸である、請求項１に記載の方法。
5. Ｒが二リン酸である、請求項１に記載の方法。
6. Ｒが三リン酸である、請求項１に記載の方法。
7. Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項１に記載の方法。
8. 宿主のＨＩＶ感染を処置するための方法であって、式
   

   

   （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）の有効量のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグを投与することを含む前記方法。
9. ＲがＨである、請求項８に記載の方法。
10. Ｒがアシルである、請求項８に記載の方法。
11. Ｒが一リン酸である、請求項８に記載の方法。
12. Ｒが二リン酸である、請求項８に記載の方法。
13. Ｒが三リン酸である、請求項８に記載の方法。
14. Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項８に記載の方法。
15. ヒトまたは他の宿主動物でのＨＩＶ感染の処置のための、式
    

    

    （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。
16. ヒトまたは他の宿主動物でのＨＩＶ感染の処置のための、式
    

    

    （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。
17. ヒトまたは他の宿主動物でのＨＩＶ感染の処置のための薬剤を製造するための、式
    

    

    （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。
18. ヒトまたは他の宿主動物でのＨＩＶ感染の処置のための薬剤を合成するための、式
    

    

    （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。
19. Ｒ’がＨで、ＲがＨである、請求項１に記載の方法。
20. Ｒ’がＨである、請求項１に記載の方法。
21. Ｒ’がアシルで、ＲがＨである、請求項１に記載の方法。
22. Ｒ’がアシルである、請求項１に記載の方法。
23. Ｒ’がアルキルでＲがＨである、請求項１に記載の方法。
24. Ｒ’がアルキルである、請求項１に記載の方法。
25. Ｒ’がＨで、ＲがＨである、請求項８に記載の方法。
26. Ｒ’がＨである、請求項８に記載の方法。
27. Ｒ’がアシルで、ＲがＨである、請求項８に記載の方法。
28. Ｒ’がアシルである、請求項８に記載の方法。
29. Ｒ’がアルキルでＲがＨである、請求項８に記載の方法。
30. Ｒ’がアルキルである、請求項８に記載の方法。

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