JP2011136973A - 安定なエダラボン含有水性製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】エダラボン含有水性製剤を長期間安定な製剤とし、かつ使い勝手に優れる製剤を提供すること。また、エダラボン含有水性製剤のプレミックス製剤を安定に収納した、プラスチック製のボトル、バッグまたはプレフィルドシリンジ製剤を提供すること。
【解決手段】本発明は抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩を含有せず、高圧蒸気滅菌された注射液が充填されたプラスチック製容器と脱酸素剤とが酸素難透過性包材に封入されてなる、エダラボンを含有する水性製剤である。
【選択図】なし

Description

本発明は、脳梗塞による機能障害の改善のために使用されているフリーラジカルスカベンジャーであるエダラボンを含有する安定な水性製剤に関する。

エダラボンは、脳梗塞による機能障害の改善のためのフリーラジカルスカベンジャーとしてガラスアンプルに充填された水性注射剤として販売されている。エダラボン含有水性製剤を投与する場合には、輸液剤に混注して点滴注射されるが、糖類を含む輸液剤に混注するとエダラボンの濃度低下を起こすため、生理食塩水で希釈して用いられている。エダラボン含有水性製剤は、エダラボンの安定化を図るため製剤中に、亜硫酸およびこの塩及びシステインを抗酸化剤として添加して酸素に対する高い親和性を抑制している（特許文献１）。近年、ガラスアンプルに充填されていた水性製剤は緊急時にも迅速な対応が可能なプレフィルドシリンジ製剤化が、さらに使用後の廃棄物が少なく、処理も容易なプラスチック製のプレフィルドシリンジ製剤化が試みられてきている。また、上述のエダラボン含有水性製剤のように、使用に際して予め輸液剤等に混合し希釈して投与される製剤のなかには、始めから希釈された薬剤濃度でバッグやボトル形態のプラスチック製輸液剤容器に充填されたプレミックス製剤化が試みられてきている（特許文献２）

特公平７−１２１８６１号公報 特開２００９−８４２０３号公報

本発明の目的は、エダラボン含有水性製剤を安定に収納するプラスチック製のボトル、バッグまたはプレフィルドシリンジ製剤を提供することである。また、抗酸化剤として使用されている亜硫酸およびこの塩は、アレルギー反応を起こす成分として知られている。１００人に１人は亜硫酸塩に対する異常な反応を抱えており、喘息を抱える人々の５％は亜硫酸塩に対するひどい反応を起こす危険性もある。抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩を使用せず、安定で長期間にわたって室温保管可能なエダラボン含有水性製剤を提供することを目的とするものである。

上記課題に鑑み、エダラボン自体の分解を抑制するとともに、エダラボンと他の成分との付加反応生成物の生成を抑制すべく、鋭意検討した結果、本発明者らは、亜硫酸およびこの塩の抗酸化剤を処方から抜くことでエダラボン水性製剤の安定性を保つとともに、抗酸化剤で酸素吸収する役割を脱酸素剤にて担うことを試み本発明を完成するに至った。
即ち、上記課題は、以下の（１）〜（４）によって解決される。
（１）エダラボンを含有し、抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩を含有せず、注射液が充填されたプラスチック製容器と脱酸素剤とが酸素難透過性包材に封入されてなることを特徴とするエダラボン含有水性製剤。
（２）前記プラスチック製容器が、ボトル、バッグまたはプレフィルドシリンジである上記（１）に記載のエダラボン含有水性製剤。
（３）前記水性製剤は高圧蒸気滅菌されたものである上記（１）または（２）に記載のエダラボン含有水性製剤。
（４）前記酸素難透過性包材は遮光性を有するものである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のエダラボン含有水性製剤。

本発明は、抗酸化剤としての亜硫酸およびこの塩を不含とし、エダラボン等との付加反応生成物の生成を抑制するとともに、酸化反応の抑制が、室温下において長期間維持されることを可能とし、室温保存可能なエダラボン水性製剤を提供するものである。また、容器がプラスチック製であるので、破損のおそれもなく、ガラスフレークが注射液に混入するおそれもなくなり、医療現場に更なる安全と安心を提供するものである。

本発明によって提供されるエダラボン含有水性製剤は、エダラボンを含有する水性製剤を収納する容器の少なくとも一部が、プラスチック製容器に充填密封されている。エダラボン含有水性製剤は、「ラジカット（登録商標）注」の名称で注射剤が販売（三菱ウェルファーマ（株））されている。本発明のエダラボン含有水性製剤は、既に販売されている上記注射剤と主薬であるエダラボンの濃度が同じものと、直接投与するのに適した濃度まで生理食塩水で希釈した状態で製剤化されたプレミックスタイプの水性製剤も含んだ用語である。
本発明における、プレミックスタイプの水性製剤のエダラボン濃度は０．０６〜０．６ｍｇ／ｍＬ、水性製剤の液量は５０〜５００ｍＬであることが好ましい。本発明のエダラボン水性製剤は、抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩を含有しないエダラボン溶液からなる水性製剤をプラスチック製容器に充填し、密封したものを高圧蒸気滅菌したのち、脱酸素剤とともに酸素難透過性材に封入したもので、エダラボンの分解物や付加反応生成物の生成が抑制された安定な注射液製剤である。

本発明のプラスチック容器は、ボトル、バッグあるいはプレフィルドシリンジのいずれの形状でもよく、水性製剤の液量、適用の部位・方法によって適宜選択できる。本発明におけるプラスチック製容器としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、環状オレフィンホモポリマー、環状オレフィンコポリマー等の酸素透過性プラスチックを用いることができる。ボトル、バッグあるいはプレフィルトシリンジは、射出成形、ブロー成形、インフレーション成形などの公知の各種成形手段と必要に応じてヒートシール、高周波融着あるいは超音波融着等の公知の各種シール手段を組み合わせるなど、公知の方法で製造することができる。なおバッグは柔軟であることが望ましい。

本発明のプラスチック容器であるボトルのゴム栓、バッグの排出口のゴム栓あるいはプレフィルドシリンジのガスケットなどプラスチック容器に備えられたゴム状弾性体は、エラストマー、イソプレンゴムあるいはブチルゴムで形成するのが、エダラボンの安定性の面から好ましい。
本発明のプラスチック容器であるボトルのゴム栓、バッグの排出口のゴム栓あるいはプレフィルドシリンジのガスケットなどのゴム状弾性体の少なくともエダラボン含有水性製剤と接触する面は、フッ素系樹脂あるいはパリレン樹脂等で被覆することが好ましい。

本発明において使用される包材は酸素難透過性を有するものであり、該包材を形成する材料は、酸素透過性が無いか、あっても極めて低いものであり、例えば、アルミニウム箔、アルミ蒸着フィルム、酸化アルミ蒸着フィルム、酸化珪素蒸着フィルム、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリ塩化ビニリデン、等をガスバリア層として有するラミネートフィルム、または積層シートが挙げられる。積層シートとしては特開２００８−２９７４２３号公報等に開示されている公知の方法を用いて行うことができる。包装体としたとき包材の外から内部を視認する必要がある場合は、酸化アルミ蒸着フィルム、酸化珪素蒸着フィルム、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリ塩化ビニリデン、等の透明性の高いガスバリア層を採用することが好ましいが、必要に応じアルミニウム箔やアルミ蒸着フィルム等を採用して遮光包材とすることもできる。酸素透過性は空間容積の酸素濃度を０．１ｖ／ｖ％・２４ｈ以下とする仕様が望ましい。
脱酸素剤としては、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄などの鉄化合物を有効成分とするもの等を利用できる。その市販品としては、エージレス（三菱ガス化学（株）製）、モジュラン（日本化薬（株）製）およびセキュール（日本曹達（株）製）等が挙げられる。

本発明では、上記した脱酸素剤と共に抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩を含有しないエダラボン水性製剤を充填したプラスチック容器を酸素難透過性包材で密封することで、該水性製剤内の溶存酸素等の酸素を徐々に除去することでエダラボンの酸化分解を抑制し、上述したように抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩を含んでいないのでエダラボン等との付加反応生成物の生成も起こらず、室温下であっても長期にわたる保存安定化を可能としている。

本発明における水性製剤中や容器内の空間部に存在する酸素による酸化を防ぐためには、調剤工程・充填工程・滅菌工程を例えば以下（１）〜（３）のようにすることが望ましい。
（１）水性製剤を窒素等の不活性ガスでバブリングし、調剤時の溶存酸素を０．１〜２．０ｐｐｍとする。
（２）エダラボン水性製剤を充填するプラスチック容器への充填を窒素等の不活性ガス雰囲気下で行い、容器ヘッドスペース酸素濃度を１．０〜４．０％とする。
（３）高圧蒸気滅菌中の圧力調整はエアーを用いず窒素等の不活性ガスを用いる。
また、充填後高圧蒸気滅菌をしない場合は、エダラボン調剤液を窒素等の不活性ガスでバブリングし、調剤時の溶存酸素を０．１〜２．０ｐｐｍとした後０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いて無菌ろ過して得たエダラボン水性製剤を、アイソレーター等を用いて無菌操作し、無菌保証されているプラスチック製容器への充填を窒素などの不活性ガス雰囲気下で行い、容器ヘッドスペース酸素濃度を１．０〜４．０％となるように調整しゴム栓体で密封する。該水性製剤を充填したプラスチック容器を脱酸素財と共に酸素難透過脱酸包材で密封する。

本発明は、エダラボンを含有する水性製剤を、プラスチック製容器に収納したエダラボン含有水性製剤であるので、既にガラスアンプルに充填されて製造されているエダラボン製剤と同じ濃度の水性製剤はもとより、エダラボン濃度の薄いプレミックスタイプの水性製剤においてもエダラボンの実質的な変質や含有量の低下のない安定性に優れたエダラボン水性製剤が提供できる。

次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。
（実施例１）
（エダラボン含有水性製剤の調製）
エダラボン１．５ｇ、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物０．５ｇ、塩化ナトリウム６．７５ｇ、リン酸２．１ｇを注射用水８５０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを３．７に調整した後、注射用水にて全量を１Ｌとし、エダラボン１．５ｍｇ／ｍＬ濃度の水溶液を得た。この溶液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いて無菌ろ過し、エダラボン含有水性製剤を調製した。
（エダラボン・プレミックス製剤の調製）
上記で調製したエダラボン含有水性製剤に、０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過した生理食塩水を加え、エダラボン０．２５ｍｇ／ｍＬのプレミックス製剤を調製した。
上記の両調製時とも窒素気流下で行い、注射用水及び生理食塩水は窒素をバブリングし、調製した製剤の容器への充填時及び滅菌時にも同程度の注意を払って酸素管理を十分に行った。
エダラボン・プレミックス製剤を２０ｍＬ容量の以下のシート構成からなる注射剤容器に２０ｍＬ充填し、排出口のゴム栓にはフッ素系樹脂で被覆されたイソプレン系ゴムを使用し、常法により高圧蒸気滅菌をして、軟質バッグ製剤を製した。ついで、以下のシート構成からなる包装用ボトム材容器に脱酸素剤（商品名：エージレス、三菱ガス化学株式会社製）と共に軟質バッグ製剤を納め、エチレンビニルアルコール共重合体製ガスバリア層を有するラミネートフィルムからなる酸素難透過性包材とをヒートシールすることにより密封包装して、エダラボン水性製剤包装体とした。
注射剤容器、外層：ポリプロピレン系樹脂（１００μｍ）／中間層：環状オレフィンホモポリマー（３０μｍ）／内層：ポリプロピレン系樹脂（１００μｍ）
包装用ボトム材容器、外層：ポリプロピレン系樹脂（４００μｍ）／接着層：接着性樹脂（２０μｍ／中間層：エチレンビニルアルコール共重合体（４０μｍ）／接着層：接着性樹脂（２０μｍ）／内層：ポリプロピレン系樹脂（４００μｍ）

（比較例１）実施例１において、エダラボン含有水性製剤の調製をする際、亜硫酸水素ナトリウム１．０ｇを同時に加えた以外は、実施例１と同様にして製造し、エダラボン水性製剤包装体とした。

（試験例１）実施例１および比較例１で得られたエダラボン水性製剤包装体をそれぞれ、４０℃、７５％ＲＨ条件下にて保存し、製造直後の試験開始時、試験開始より１週間経過後、２週間経過後、３週間経過後、３箇月経過後、６箇月経過後の各時点でのエダラボンの含量（％）ＨＰＬＣを用いて以下の条件にて測定し、その結果を表１に示した（表中、値はｎ＝３の平均値，単位は％）。
また、含量測定と同時に各時点での不純物量を測定し、表２に示した（表中、値はｎ＝３の平均値，単位は％）。さらに、ｐＨの結果は、表３に示すとおりであった。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）。
カラム：内径約４ｍｍ、長さ約１５ｃｍのステンレス管に５ｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したものを５０℃付近の一定温度で使用。
移動相：１０ｍＭ酢酸水溶液・メタノール混液（３：１）をアンモニア水でｐＨ５．５に調整した溶液。
流量：エダラボンの保持時間が約８分になるように調整した。

表１の結果、実施例１、比較例１の製剤は、ともに保存条件下６箇月間にわたって有意な含量低下は認められなかった。された。しかし、表２の結果、比較例１においては３ヶ月経過後および６箇月経過後の不純物の発生が認められ、エダラボン分解物あるいは付加反応生成物の生成が示唆された。表３の結果からは、６箇月間経過後のｐＨの変化は、ほとんどなかったことが確認された。測定の結果により、抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩が不含でも、エダラボンの濃度が薄いプレミックスタイプの水性製剤において、安定性が保てることが明らかとなった。

Claims (4)

1. エダラボンを含有し、抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩を含有せず、注射液が充填されたプラスチック製容器と脱酸素剤とが酸素難透過性包材に封入されてなることを特徴とするエダラボン含有水性製剤。
2. 前記プラスチック製容器が、ボトル、バッグまたはプレフィルドシリンジである請求項１に記載のエダラボン含有水性製剤。
3. 前記水性製剤は高圧蒸気滅菌されたものである請求項１〜２のいずれかに記載のエダラボン含有水性製剤。
4. 前記酸素難透過性包材は遮光性を有するものである請求項１〜３のいずれかに記載のエダラボン含有水性製剤。