JP2010533715A - 複素環系ｐｋｂ調節剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）が介在する疾患を治療する上で有用な式Ｉの複素環化合物およびそれの組成物（可変要素は式（Ｉ）について本明細書で提供される定義を有する。）に関するものである。本発明は、異常細胞増殖、癌、炎症および代謝障害関連の疾患状態を治療する上での、そのような化合物およびそれの組成物の治療的使用に関するものでもある。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２００７年７月１７日出願の米国暫定特許出願第６０／９５９９７２号（それは、参照により、あたかも本明細書に完全に記載されているように、その全体が本明細書において組み込まれる。）の恩恵を主張するものである。

本発明は、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）が介在する疾患の治療に有用な複素環化合物に関する。本発明は、異常細胞増殖、癌、炎症および代謝障害に関連する病態の治療における、そのような化合物およびそれの組成物の治療上の使用に関するものでもある。

タンパク質キナーゼは、多種多様な細胞プロセスの調節において中心的役割を果たし、細胞機能の制御を維持するタンパク質の大きなファミリーである。そのようなキナーゼを一部挙げると、ａｂ１、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＢ、ＰＫＡ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＲＡＫ、ＰＲＫ２、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｐ７０Ｓ６、ＲＯＣＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、Ｚａｐ７０などがある。そのようなキナーゼの阻害は、重要な治療手法になっている。

ＡＫＴ（タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）またはＲＡＣ−ＰＫとも称される。）は、３種類のアイソフォームＡＫＴ１／ＰＫＢα／ＲＡＣ−ＰＫα、ＡＫＴ２／ＰＫＢα／ＲＡＣ−ＰＫβ、ＡＫＴ３／ＰＫＢγ／ＲＡＣ−ＰＫγを含めて、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼであることが確認された（Testa et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 10983-10985；Brazil et al., Trends Biochem Sci., 2001, 11, 657-64；Lawlor et al., J. Cell Sci., 2001, 114, 2903-2910；Cheng, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 9267-9271；Brodbeck, et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 9133-9136）。ＰＫＢは、腫瘍増殖およびアポトーシスの阻害に関して、ＩＧＦ−１および他の成長因子の多数の作用に介在する（Nicholson, et al., Cell. Signal., 2002, 14, 381-395）。ＰＫＢは、細胞増殖、アポトーシス、およびインシュリンに対する応答において重要な役割を果たす。これらの理由により、ＰＫＢの調節は、腫瘍形成、異常細胞増殖および糖尿病の治療において重要である。

ＰＫＢの分子構造は、ポリペプチドのカルボキシ末端近くの調節部位、トレオニンを含む活性化ループを有する触媒ドメイン、およびアミノ末端プレクストリン相同ドメインを含む。プレクストリン相同ドメインは、リン脂質と相互作用して酵素を細胞膜に固定し、ＰＫＢの活性化を誘発する。プレクストリン相同ドメインの働きには、ホスファチジルイノシトール３キナーゼＰＩ３Ｋによる、すなわち、活性化受容体チロシンキナーゼ、特にＩＧＦ−１Ｒと結合するＳＨ２ドメインタンパク質を介した、ホスファチジルイノシトールのＤ−３位におけるリン酸化が必要である。特に、ホスホイノシトール３キナーゼは、受容体チロシンキナーゼによって活性化されると、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸およびホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸の合成を触媒する。プレクストリン相同ドメインは、３−ホスホイノシチドと結合する。３−ホスホイノシチドは、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）などの成長因子による刺激を受けると、ＰＩ３Ｋによって合成される（Kulik et al., Mol. Cell. Biol., 1997, 17, 1595-1606；Hemmings, Science, 1997, 275, 628-630；Datta, et al., Genes Dev., 1999, 13, 2905-2927）。プレクストリン相同ドメインに結合した脂質は、原形質膜へのＰＫＢの転位を促進する。ＰＫＢは、ＰＫＢアイソフォームα、βおよびγに対してそれぞれＴｈｒ３０８、Ｔｈｒ３０９およびＴｈｒ３０５における、別のタンパク質キナーゼＰＤＫ１によるリン酸化によって更に活性化される。活性化の第３の段階は、ＰＫＢα、βおよびγの各Ｃ末端部においてそれぞれＳｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４またはＳｅｒ４７２をリン酸化するキナーゼによって触媒される。Ｓｅｒ４７３キナーゼ活性は、原形質膜と関連することが確認され、ＰＫＢおよびＰＤＫ１キナーゼ活性によるものではない（Hill et al., Current Biology, 2002, 12, 1251-1255；Hresko et al., J. Biol. Chem., 2003, 278, 21615-21622）。このプロセスによって完全活性型ＰＫＢが産生される。

ＰＫＢは、Ｄ−３ホスホイノシチド特異的ホスファターゼＰＴＥＮを阻害することによっても活性化され得る。ＰＴＥＮは、遺伝子変化のために、前立腺癌を含めて多数の癌において一般に不活性化される膜結合ＦＹＶＥフィンガーホスファターゼである（Besson, et al., Eur. J. Biochem., 1999, 263, 605-611；Li, et al., Cancer Res., 1997, 57, 2124-2129）。

ＰＫＢの触媒ドメインは、標的タンパク質中のセリンまたはトレオニンのリン酸化を招く。

ＰＫＢは、活性化されると、増殖、細胞増殖および延命などの幾つかの細胞機能に介在する。アデノウイルスを用いて冠内にａｋｔ遺伝子を導入すると、心臓におけるイン・ビボでの虚血再潅流障害後の梗塞の大きさが制限される（Miao et al., J. Mol. Cell. Cardiol, 2000, 32, 2397-2402）。ＰＫＢの抗アポトーシス機能は、ＢＡＤ、カスパーゼ９、ＩＫＫ−およびフォークヘッド転写因子ＦＫＨＲＬ１などのアポトーシス調節分子をリン酸化するその能力によってもたらされると報告されている（Datta et al, p. 2905）。ＰＫＢシグナル伝達は、臓器の大きさの生理的調節（Verdu, et al, Nat. Cell Biol., 1999, 1, 500-506）、グルコースホメオスタシス（Czech, et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 1865-1868）、血管運動緊張（Luo, et al. J. Clin. Invest. 1999, 106, 493-499）および血管新生（Kureishi, et al., Nat. Med., 2000, 6, 1004-1010）にも関係づけられる。

ＰＫＢ調節の変化は、傷害と疾患の両方で現れ、最も重要な役割は癌におけるものである。ＰＫＢキナーゼ活性は、ＰＴＥＮの変異、ＰＩ３−キナーゼの変異および過剰発現、ならびに受容体チロシンキナーゼの過剰発現とともに、腫瘍において恒常的に活性化される。ＰＫＢは、成長因子シグナル伝達に応じた正常な細胞機能の媒介物質でもある。ＰＫＢ遺伝子の発現は、ヒト卵巣癌の症例の１５％において増幅されることが認められている（Cheng, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 9267-9271）。ＰＫＢは、膵癌の１２％において過剰発現されることも認められている（Cheng, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, 93, 3636-3641）。特に、ＰＫＢβは、卵巣癌の１２％、未分化腫瘍の５０％において過剰発現され、ＰＫＢが腫瘍の攻撃性と関連し得ることが示唆される（Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 1995, 64, 280-285）。ＰＫＢは、正常な細胞機能の媒介物質でもある（Khwaja, Nature, 1999, 401, 33-34；Yuan, et al., Oncogene, 2000, 19, 2324-2330；Namikawa, et al., J. Neurosci., 2000, 20, 2875-2886）。

成長の増大およびアポトーシスの阻害におけるＰＫＢの役割の解明は、ＢＡＤ、フォークヘッド（ＦＯＸＯファミリー）、ＧＳＫ３、ツベリン（ＴＳＣ２）、ｐ２７Ｋｉｐ１、ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１、Ｒａｆ、カスパーゼ９およびＭｄｍ２などのＰＫＢの多数のタンパク質基質のために複雑である（Lin, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2001, 98, 7200-7205；Blume-Jensen, et al., Nature 2001, 411, 355-365；Vivanco, et al., Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 489-501）。

各種ＰＫＢは、哺乳動物細胞タイプが異なるとその存在量が変わる。例えば、ＰＫＢβは、褐色脂肪を含めて、高インシュリン応答性組織において特に豊富であり、ＰＫＢαは、組織の多くで広範に発現され、ＰＫＢγは、脳および精巣において豊富である。

小分子によるＰＫＢの調節は、１種類以上のＰＫＢに結合し、それを活性化または阻害する化合物を特定することによって実施することができる。２００４年６月２４日に公開されたカオ（Cao）らの米国公開第２００４／０１２２０１６号は、ある種のチオフェン誘導体およびチオフェン類似体をタンパク質キナーゼ阻害剤として開示している。特に、この開示は、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）、およびタンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリー構成員の阻害剤として有効な組成物を扱う（同上、４ページ）。キナーゼのＡＧＣサブファミリーとしては、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）、ＰＤＫ、ｐ７０^Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０^Ｓ６Ｋ−２、ＰＫＢなどが挙げられる（同上）。

トリシリビンは、ＰＢＫβ過剰発現細胞、形質転換細胞における細胞増殖を阻害し、濃度５０ｎＭで有効であることが報告されている（Yang et al., Cancer Res., 2004, 64, 4394-4399）。

他の研究では、１９９３年８月３日発行の米国特許第５２３２９２１号が、コリン作動系に活性であるチアゾール誘導体を開示している。この特許はＰＫＢの調節を扱っていない。

２００５年１月６日に公開された米国特許公開第２００５／０００４１３４号は、ある種のチアゾール誘導体、チアゾール誘導体を得る方法、およびチアゾール誘導体を含む薬剤組成物を開示している。この誘導体は、心疾患、循環障害、中枢神経系変性疾患、呼吸器障害、および利尿治療が適切である多数の疾患の予防および／または治療に有用であるアデノシン拮抗物質として記述されている。

国際公開第０３／０６８２２７号では、チアゾール誘導体が合成され、５−ＨＴ２ｂ受容体の拮抗作用によって軽減される症状の治療に使用されている。２００５年２月に公開された米国特許公開第２００５／００３８０５９号では、チアゾリル置換アミノピリミジンも製造され、殺真菌剤として試験されている。サンナー（Sanner）らによってもチアゾール誘導体が合成され、ｃｄｋ５、ｃｄｋ２およびＧＳＫ−３阻害活性を有することが示された（２００３年４月２４日公開の米国特許公開第２００３／００７８２５２号）。

ＰＫＢが介在する疾患の治療に有用であるチアジアゾール化合物が、２００６年４月２７日公開のＷＯ２００６／０４４８６０および２００６年６月１３日公開の米国特許出願公開第２００６／０１５４９６１号（これらはいずれも、参照により、本明細書に具体的に記載されているかのように、それらの全体が本明細書において組み込まれる。）に開示されている。ＰＫＢが介在する疾患の治療に有用なチアゾール化合物が、２００７年６月２６日公開の米国特許出願公開第２００７／０１７３５０６号（これは、参照により、本明細書に具体的に記載されているかのように、その全体が本明細書において組み込まれる。）に開示されている。各種複素環化合物が、２００８年３月２７日公開のＷＯ２００８／０３６３０８に開示されており、ＰＫＢ経路を阻害する上で有用と報告されている。

米国特許出願公開第２００４／０１２２０１６号 米国特許第５２３２９２１号 米国特許出願公開第２００５／０００４１３４号 国際公開第０３／０６８２２７号 米国特許出願公開第２００５／００３８０５９号 米国特許出願公開第２００３／００７８２５２号 国際公開第２００６／０４４８６０号 米国特許出願公開第２００６／０１５４９６１号 米国特許出願公開第２００７／０１７３５０６号 国際公開第２００８／０３６３０８号

Testa et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 10983-10985. Brazil et al., Trends Biochem Sci., 2001, 11, 657-64. Lawlor et al., J. Cell Sci., 2001, 114, 2903-2910. Cheng, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 9267-9271. Brodbeck, et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 9133-9136. Nicholson, et al., Cell. Signal., 2002, 14, 381-395. Kulik et al., Mol. Cell. Biol., 1997, 17, 1595-1606. Hemmings, Science, 1997, 275, 628-630. Datta, et al., Genes Dev., 1999, 13, 2905-2927. Hill et al., Current Biology, 2002, 12, 1251-1255. Hresko et al., J. Biol. Chem., 2003, 278, 21615-21622. Besson, et al., Eur. J. Biochem., 1999, 263, 605-611. Li, et al., Cancer Res., 1997, 57, 2124-2129. Miao et al., J. Mol. Cell. Cardiol, 2000, 32, 2397-2402. Verdu, et al, Nat. Cell Biol., 1999, 1, 500-506. Czech, et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 1865-1868. Luo, et al. J. Clin. Invest. 1999, 106, 493-499. Kureishi, et al., Nat. Med., 2000, 6, 1004-1010. Cheng, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 9267-9271. Cheng, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, 93, 3636-3641. Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 1995, 64, 280-285. Khwaja, Nature, 1999, 401, 33-34. Yuan, et al., Oncogene, 2000, 19, 2324-2330. Namikawa, et al., J. Neurosci., 2000, 20, 2875-2886. Lin, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2001, 98, 7200-7205. Blume-Jensen, et al., Nature 2001, 411, 355-365. Vivanco, et al., Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 489-501. Yang et al., Cancer Res., 2004, 64, 4394-4399.

ＰＫＢの調節に使用することができ、ＰＫＢに関連した種々の症状の治療に使用することができる新しい化合物が求められている。

本発明は、ＰＫＢが介在する疾患または症状の治療に有用である新規化合物を包含する。本発明は、癌などの異常細胞増殖に関連する病態、糖尿病などの代謝疾患状態、または炎症の治療における、そのような化合物およびその組成物の治療上の使用も包含する。本発明は、さらに、本発明の化合物を含む薬剤組成物、ならびに種々の症状および病態を治療するための医薬品の製造における本化合物の使用も提供する。

１態様において本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩、水和物、立体異性体もしくは混合物を含む。

式中、
Ｙは、

から選択され、
波線は、Ｘへの結合箇所を示し、
Ｄは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；
Ｅは、ＮまたはＣから選択され；
Ｋは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；
Ｇは、ＮまたはＣから選択され：
Ｊは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；さらに、
Ｄ、Ｅ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの少なくとも一つがＣ以外であり；
ＤがＮであり、ＥがＣであり、ＧがＣであり、ＪがＣである場合、ＫはＳ以外であり；
ＤがＮであり、ＪがＮであり、ＥがＣであり、ＧがＣである場合、ＫはＳ以外であり；
Ｄ、ＫおよびＪのうちの０または１個がＯまたはＳから選択され；
Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの少なくとも２個がＣであり；
点線は環原子間の第２の結合が存在していても良いことを示し；
環Ａは２個の二重結合を含み；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ^１０）−または−ＣＲ^１０ａＲ^１０ｂ−であり；
Ｒ^１は、ＪがＯまたはＳである場合は非存在であり；または
Ｒ^１は、ＪがＮの場合は−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＣＨＲ^１２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ^１１、−ＣＨＲ^１２−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルケニル）、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^１１、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルから選択され；またはＪがＮであり、ＪとＧの間の結合またはＪとＤの間の結合のうちのいずれかが二重結合である場合、Ｒ^１は非存在であり；または
Ｒ^１は、ＪがＣである場合、−Ｈ、ハロ、−ＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＣＨＲ^１２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ^１１、−ＣＨＲ^１２−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ≡Ｎ、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルケニル）、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^１１、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環から選択され；
Ｒ^２は、炭素環系であるか複素環系であり；
Ｒ^３は、ＫがＳまたはＯである場合は非存在であり；または
Ｒ^３は、ＫがＮである場合、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；またはＫがＮであり、ＫとＥの間の結合またはＫとＧの間の結合のいずれかが二重結合である場合、非存在であり；またはＲ^３は、ＫがＣである場合、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；
Ｒ^４は、ＤがＳまたはＯである場合は非存在であり；または
Ｒ^４は、ＤがＮである場合は−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；またはＤがＮであり、ＤとＥの間の結合またはＤとＪの間の結合のいずれかが二重結合である場合、非存在であり；または
Ｒ^４は、ＤがＣである場合−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；
Ｒ^５は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ、−Ｃ（Ｏ）_２（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ（アリール）、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ（シクロアルキル）または−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ（複素環）であり；
Ｒ^６およびＲ^１０は各場合で、独立に−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）から選択され；
Ｒ^７は、−Ｈ、−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１であり；
Ｒ^８は、−ＨまたはＣ−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^９は、−Ｈ、−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１であり；
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは独立に、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、ＮＲ^５Ｒ^６または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）から選択され；
Ｒ^１１は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、シクロアルキルまたは複素環から選択され；
Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は各場合で独立に、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールから選択され；
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各ｔは独立に、０、１、２または３から選択され；
さらには、
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環部分のそれぞれならびに複素環および炭素環は、独立に、
アミノ、
Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、
ハロによって置換されていても良いＣ_１−Ｃ_６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルまたは
−ＮＨＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）
から選択される１から５個の置換基によって置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ、−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル（これらはそれぞれ、１以上のヘテロ原子によって中断されていても良い）、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
オキソ、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−（Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル）複素環または−（Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル）シクロアルキルまたは−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。

一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記式Ｉ′を有する。

一部の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ^１０）−である。一部のそのような実施形態において、Ｒ^１０はＨである。他の実施形態において、Ｒ^１０はメチル、エチル、プロピルまたはブチル基などのＣ_１−Ｃ_４アルキル基である。一部のそのような実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉ′を有する。

他の実施形態において、Ｘは−ＣＲ^１０ａＲ^１０ｂ−である。一部のそのような実施形態において、ｒＲ^１０ａまたはＲ^１０ｂのうちの少なくとも一つがＨである。一部のそのような実施形態において、Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂの両方がＨである。一部のそのような実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉ′を有する。

他の実施形態において、Ｙは下記式を有する。

他の実施形態において、Ｙは下記式を有する。

他の実施形態において、Ｙは下記式を有する。

他の実施形態において、Ｙは下記式を有する。

上記のもののいずれかの一部の実施形態において、Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの２個がＣであり、Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の３個がＣ以外である。他の実施形態において、Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの３個がＣであり、Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の２個がＣ以外である。さらに他の実施形態において、Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの４個がＣであり、Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の１個がＣ以外である。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記のもののいずれかから選択される式を有する。

そのような実施形態の一部の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＡ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＢ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＣを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＤ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＥ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＦ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＧ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＨ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＪ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＫ′を有する。さらに別の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＡ′、ＩＢ′、ＩＣ、ＩＤ′またはＩＥ′を有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記のいずれかから選択される式を有する。

そのような実施形態の一部の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＡを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＢを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＣを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＤを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＥを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＦを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＧを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＨを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＪを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＫを有する。さらに別の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥを有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記のもののいずれかから選択される式を有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記のもののいずれかから選択される式を有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記に示した式ＩＩＩＡを有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記に示した式ＩＩＩＢを有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記に示した式ＩＩＩＣを有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記に示した式ＩＩＩＤを有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記に示した式ＩＩＩＥを有する。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^１は−Ｈである。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^３は非存在であるか、−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ^３は−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ベンジル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２から選択される。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^４は非存在であるか、−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ^４は−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルから選択される。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^７は−ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである一部のそのような実施形態において、Ｒ^７は−Ｈまたはメチルである。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^８は−Ｈである。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^９は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ^９は−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１から選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ^９は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、１−ヒドロキシエチルまたはメトキシメトキシから選択される。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｚは、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピリジルまたは置換されていても良いチオフェニルから選択される。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｚは、それぞれが−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃｌ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）から選択される１から３個の置換基で置換されていても良いフェニル、インドリル、ナフチル、ピリジルまたはチオフェニルから選択される。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｚは、フェニル、インドリル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−（３−クロロプロポキシ）フェニル、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルまたは４位で−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−フェニルによって置換されているフェニルから選択される。

上記実施形態と矛盾しないそれらのいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^１０はＨである。

上記の実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれＨである。

一部の実施形態において、Ｒ^７は−ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^８は−Ｈであり、Ｒ^９は−Ｈ、−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１である。一部のそのような実施形態において、Ｒ^９は−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１である。一部のそのような実施形態において、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^１０はいずれもＨである。

一部の実施形態において、Ｒ^９は−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１である。一部のそのような実施形態において、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^１０はいずれもＨである。

他の実施形態において、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^１０はいずれもＨである。

上記の実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^２の炭素環系または複素環系は、少なくとも一つの芳香環を含む。一部の実施形態において、Ｒ^２は置換されていても良いフェニル、ピリジル、インダゾリル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、ベンゾチアゾロニル、ジヒドロキノリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、インドリノニル、ベンゾイミダゾロニル、フタラジニル、ナフチリジニル、チエノピリジニル、ベンゾジオキソリル、イソインドリノニル、キナゾリニルまたはシンノリニルから選択される。上記の実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^２は、下記の基のうちの一つから選択され、それらの基は置換されていても良く、波線は環Ａへの結合箇所を示す。

上記の実施形態のいずれとも矛盾しない他の実施形態において、Ｒ^２は下記の基のうちの一つから選択され、波線は環Ａへの結合箇所を示す。

上記の実施形態のいずれとも矛盾しない一部の実施形態において。他の実施形態において、Ｒ^１は−Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、シクロプロピル、フラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、ピリジル、オキサゾリル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２または下記の基のうちの一つから選択される基から選択され、下記において波線は環Ａへの結合箇所を示す。

別の態様において、本発明は、上記の式または実施形態のいずれかの化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物を含む。一実施形態において、前記製薬上許容される塩は、トリフルオロ酢酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムから選択される。

別の態様において、本発明は、製薬上許容される担体と上記の式もしくは実施形態のいずれかの化合物および／または前記実施形態のいずれかの化合物のいずれかの塩を含むを含む医薬組成物を含む。一部の実施形態において、本発明は、本発明の実施形態のいずれかの方法のいずれかを実施するための医薬品の製造における、実施形態のいずれかの化合物の使用も提供する。かかる組成物および医薬品は、１以上の別の治療薬を更に含み得る。従って、一部の実施形態において、組成物または医薬品は、少なくとも１種類の別の治療薬を含む。

別の態様において、本発明は、治療上有効量の上記の式もしくは実施形態のいずれかの化合物または本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物におけるキナーゼによって媒介される障害を治療する方法を含む。一部の実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるキナーゼによって媒介される障害を治療するための、上記の式もしくは実施形態のいずれかの化合物または本発明の医薬組成物の使用を提供する。障害には、ＩＧＦ−１Ｒ、インシュリン受容体、ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、ＥＧＦＲ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＦＫＨＲ、ＴＳＣ１／２、ＳＧＫ、ＬＣＫ、ＢＴＫ、Ｅｒｋ、ＭＳＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ、ｐ３８、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＲＯＣＫ２、ＧＳＫ３またはＣＤＫ複合体などのキナーゼが介在する障害であることができる。一部の実施形態において、障害にはＰＫＢが介在し、一部の実施形態においてＰＫＢαが介在する。一部の実施形態において、前記方法は、ＰＫＢの選択的阻害を含む。一部のかかる実施形態において、方法は、ＰＫＢαの選択的阻害を含む。

別の実施形態において、本発明は、選択的キナーゼ活性を有する前記実施形態のいずれかの化合物のいずれかを包含する。すなわち、それら化合物は、１種類の特異的キナーゼに対してかなりの活性を有する一方で、異なるキナーゼに対してはそれよりも小さい、または最低限の活性しか持たない。一部の実施形態において、化合物は選択的ＰＫＢ阻害活性を有する。一部のかかる実施形態において、化合物は選択的ＰＫＢα阻害活性を有する。別の実施形態において、本発明は、キナーゼ活性を選択的に阻害するための本発明の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または医薬組成物の使用を提供する。一部の実施形態において、ＰＫＢが選択的に阻害される。一部のかかる実施形態において、ＰＫＢαが選択的に阻害される。

一実施形態において、本発明は、治療を要する哺乳動物において、増殖関連障害を治療する方法を提供する。かかる方法は、治療上有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物またはその化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する段階を有する。本発明の別の実施形態は、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を治療を要する対象に投与することによって異常細胞増殖を治療する段階を有する。一部の実施形態において、本発明は、異常細胞増殖を治療するための本発明の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または医薬組成物の使用を提供する。異常細胞増殖は、良性増殖または悪性増殖であることができる。特に、異常細胞増殖は、癌、肉腫、リンパ腫または白血病であることができる。この方法の一実施形態において、異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫または上記癌の１以上の組合せなどの癌であるが、これらだけに限定されるものではない。本発明の方法は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、腎癌、膵癌、黒色腫、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、肉腫、胃癌、胆管癌、中皮腫または前立腺癌からなる群から選択される癌の患者の治療も含む。前記方法の別の実施形態において、前記異常細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄などの良性増殖性疾患であるが、これらに限定されるものではない。

別の実施形態において、本発明は、糖尿病、炎症および代謝障害から選択される病態または症状の治療のために、治療上有効量の前記実施形態のいずれかの化合物を哺乳動物に投与する方法を含む。別の実施形態において、本発明は、糖尿病、炎症および代謝障害から選択される病態または症状の治療のための前記実施形態のいずれかまたは本発明の医薬組成物の使用を提供する。

別の実施形態において、本発明は、治療上もしくは予防上有効量の前記実施形態のいずれかの化合物と、製薬上許容される賦形剤、担体または媒体とを治療または予防を要する患者に投与する段階を有する、患者における癌を治療または予防する方法を包含する。別の実施形態において、本発明は、ヒト癌患者などの患者において、癌を治療または予防するための前記実施形態のいずれかの化合物または本発明の医薬組成物の使用を提供する。一部の実施形態において、前記癌は腫瘍である。

別の態様において、本発明は、治療上もしくは予防上有効量の前記実施形態のいずれかの化合物ならびに少なくとも１種類の別の治療薬とを治療または予防を要する患者に投与する段階を有する、患者における癌を治療または予防する方法を包含する。

本発明の更なる目的、特徴および効果は、以下の詳細な説明から明らかになる。

１．１：定義
以下の用語を本明細書で使用する場合、以下で定義するように使用する。

「含む」および「含めて」という用語は、本明細書では制限のない、非限定的な意味で使用する。例えば、ＡおよびＢを含む組成物は、Ｃ、ＤおよびＥなどの他の成分を含むこともできる。

本明細書では、別段の断りがない限り、「アルキル」という用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から１０個の炭素原子、最も好ましくは１から４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の非環状飽和炭化水素を意味する。代表的飽和直鎖アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、−ｎ−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。飽和分枝アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。アルキル基は、ある数の炭素原子を有するように指定することができる。例えば、１から８個の炭素原子を有するアルキル基はＣ_１−Ｃ_８アルキル基と表すことができ、１から６個の炭素原子を有するアルキル基はＣ_１−Ｃ_６アルキル基と表すことができる。かかる用語を、「−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール」という用語におけるように、他の用語と併せて用いるときには、「−」の記号は、分子の残りの部分との結合点を示し、アルキル基の水素の１個が、アリール基との結合で置換されたことを示す。例えば、−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）アリールとしては、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ_３などの基が挙げられる。

そのように命名されたとき、アルキル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ原子などの１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい。アルキル基へのヘテロ原子の挿入によって、ヘテロアルキル基が形成される。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳ原子である。「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、別段の断りがない限り、炭素原子とＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子とを含む、安定な直鎖基、分枝鎖基またはこれらの組合せを意味する。窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基中の任意の場所に位置し得る。例としては、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３が挙げられる。例えば−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３におけるように、最高２個のヘテロ原子が連続することができ、または互いに隣接し得る。（Ｃ_２−Ｃ_８）などの接頭辞を用いてヘテロアルキル基を表すときには、炭素数（この例では２から８）は、ヘテロ原子も含むものとする。例えば、Ｃ_２−ヘテロアルキル基は、例えば、−ＣＨ_２ＯＨ（１個の炭素原子と、炭素原子を置換する１個のヘテロ原子）および−ＣＨ_２ＳＨを含むものとする。

ヘテロアルキル基の定義を更に説明すると、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基である。例えば、（Ｃ_２−Ｃ_５）オキシアルキルは、例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３（２個の炭素原子と、炭素原子を置換した１個の酸素とを有するＣ_３−オキシアルキル基）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどを含むものとする。

本明細書では、別段の断りがない限り、「アルケニル」という用語は、２から２０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを有する直鎖または分岐の非環状不飽和炭化水素を意味する。好ましくは、アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有し、最も好ましくは２から４個の炭素原子を有する。直鎖アルケニルの例としては、−ブタ−３−エン、−ヘキサ−４−エンおよび−オクタ−１−エンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。分枝鎖アルケニルの例としては、−２−メチル−ブタ−２−エン、−１−メチル−ヘキサ−４−エンおよび−４−エチル−オクタ−１−エンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、置換されていてもいなくてもよい。アルケニル基は、ある数の炭素原子を有するように指定することができる。例えば、２から８個の炭素原子を有するアルケニル基はＣ_２−Ｃ_８アルケニル基と表すことができ、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基はＣ_２−Ｃ_６アルケニル基と表すことができる。

本明細書では、別段の断りがない限り、「アルキニル」という用語は、１個以上の炭素−炭素単結合が同数の炭素−炭素三重結合で置換されたアルキル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも２個の炭素原子を含まなければならず、置換されていてもいなくてもよい。アルキニル基は、ある数の炭素原子を有するように指定することができる。例えば、２から８個の炭素原子を有するアルキニル基はＣ_２−Ｃ_８アルキニル基と表すことができ、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基はＣ_２−Ｃ_６アルキニル基と表すことができる。

本明細書では、「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）などのハロゲン原子を意味する。

本明細書では、別段の断りがない限り、「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子である。ハロアルキル基中のハロゲン原子の数は、１から（２ｍ′＋１）の範囲であり得る。ここで、ｍ′は、アルキル基中の炭素原子の総数である。例えば、「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとする。従って、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２から（２ｍ′＋１）個のハロゲン原子で置換されたアルキル）を含む。「パーハロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、（２ｍ′＋１）個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。ここで、ｍ′は、アルキル基中の炭素原子の総数である。例えば、「パーハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むものとする。

本明細書では「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。

本明細書では「ニトロ」という用語は、−ＮＯ_２基を意味する。

本明細書では「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。

本明細書では「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。

本明細書では、別段の断りがない限り、「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上の水素がヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味する。

「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの構造を意味する。ここで、アルキルは上記意味を有する。

「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の水素がハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味する。

「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、１個以上の水素がヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基を意味する。

「アミノ」という用語は、−ＮＨ_２基を意味する。

「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、式−ＮＨ−アルキルおよび−Ｎ（アルキル）アルキルの構造を意味する。ここで、アルキルは上記で定義の通りである。ジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同じでも異なっていてもよい。

本明細書では「炭素環系」および「炭素環式」という用語は、全ての環員が炭素原子である環系を意味する。炭素環系は代表的には、３から１４個の環原子を含む。炭素環系は、芳香族でも非芳香族でもよい。炭素環系は、シクロアルキル環を含み、縮合環系も含み得る。縮合炭素環系の例としては、デカリン、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン、ナフタレン、インデンおよびアダマンタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。炭素環系中の環原子は、置換されていてもいなくてもよい。

本明細書では「複素環系」、「複素環式」および「複素環」という用語は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である炭素環系を意味する。一部の実施形態において、複素環系は１から４個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳ原子から選択される。複素環系は、１個の環を含むことができ、または縮合環系を含むことができる。例を挙げると、複素環系は、縮合した２個の６員環を含むことができ、または縮合した１個の５員環と１個の６員環を含むことができるが、これらに限定されるものではない。複素環系は、芳香族でも非芳香族でもよく、不飽和でも、部分不飽和でも、飽和でもよい。複素環系中の環原子は、置換されていてもいなくてもよい。

本明細書では、別段の断りがない限り、「アリール」という用語は、６から１４個の環原子を含み、少なくとも１個の環が芳香族である、炭素環または環系を意味する。炭素環式アリール基の環原子はすべて炭素原子である。アリール基としては、単環式基、二環式基、三環式基などが挙げられ、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなど（これに限定されるものではない）のベンゾ縮合炭素環式部分などがある。一部の実施形態において、アリール基は単環式環であり、または二環式環である。代表的なアリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、置換されていなくても置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」という用語は、芳香族であろうとなかろうと、任意の環中の環炭素原子の１個以上（ただし、全部ではない。）がヘテロ原子で置換された、アリール基を意味する。例えば、ピリジンは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香環とベンゼンが縮合した化合物であるヘテロアリール基である。ヘテロ原子の例としてはＮ、Ｏ、ＳおよびＳｉがある。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳである。ヘテロアリール基は、置換されていなくても置換されていてもよい。アリール基およびヘテロアリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、ジベンゾフリル、２−チエニル（２−チオフェニル）、３−チエニル（３−チオフェニル）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルおよび８−キノリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。他のヘテロアリール基の例としては、ピリジル、インダゾリル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、ベンゾチアゾロニル、ジヒドロキノリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、インドリノニル、ベンゾイミダゾロニル、フタラジニル、ナフチリジニル、チエノピリジニル、ベンゾジオキソリル、イソインドリノニル、キナゾリニルまたはシンノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。非芳香環を含むアリール基およびヘテロアリール基中の非芳香環は、例えばベンゾ［ｄ］チアゾル−２（３Ｈ）−オニル基など（これに限定されるものではない）の基中のオキソ（＝Ｏ）基を含めて、本明細書に記載の各種の基で置換されていても良い。

「シクロアルキル」という用語は、３から２０個の環炭素原子、一部の実施形態において、３から１０個の環、３から８個、または３から６個の炭素原子を有する少なくとも１個の環を形成する、不飽和または飽和の炭化水素を意味する。シクロアルキル基中の環は芳香族ではない。シクロアルキル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。

本明細書に記載のように、本発明の化合物は、上記で説明したように、または本発明の特定の分類、下位分類および種類によって例示するように、１以上の置換基で置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という表現は、「置換されていてもいなくても」という表現と区別なく使用されることは明らかであろう。一般に、「置換」という用語は、「されていてもよい」という用語が付いていてもいなくても、所定の構造中の水素基が指定の置換基で置き換わっていることを指す。別段の断りがない限り、置換されていてもよい基は、基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、指定の基から選択される１個を超える置換基で任意の所定構造中の１個を超える位置を置換し得るときには、置換基は、位置ごとに同じでも異なっていてもよい。本発明によって予想される置換基の組合せは、安定な化合物または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組合せであることが好ましい。

「ＰＫＢ」という用語は、ＡＫＴとも称されるタンパク質キナーゼＢを指す。

「治療」という用語は、
（ｉ）疾患、障害および／または症状に罹患しやすい傾向にあるが、罹患しているとまだ診断されていなくてもよい哺乳動物において、疾患、障害または症状の発生を予防すること、
（ｉｉ）疾患、障害または症状を抑制すること、すなわち、その発生を抑止すること、ならびに
（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害および／または症状、またはその症候の１つ以上を後退させること
を指す。

「予防」という用語は、本明細書に示す疾患に罹患していると診断された哺乳動物、またはかかる疾患を発症するリスクがある哺乳動物において、そのような疾患を予防する本発明の化合物または組成物の能力を指す。この用語は、疾患にすでに罹患した哺乳動物、または疾患の症候を有する哺乳動物において、疾患の更なる進行を防止することも包含する。

「哺乳動物」という用語は、非ヒト動物またはヒトを指す。

本明細書では「患者」または「対象」という用語は、キメラおよびトランスジェニックの動物および哺乳動物を含めて、動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなど）または哺乳動物を意味する。癌の治療または予防においては、「患者」または「対象」という用語は、好ましくはサルまたはヒト、最も好ましくはヒトを意味する。ある具体的な実施形態において、患者または対象は癌に罹患している。

本明細書では、「治療上有効量」とは、癌などの症状もしくは疾患の治療もしくは予防において利点を得るのに十分である、症状もしくは疾患に関連する症候を遅延もしくは最小化するのに十分である、または疾患もしくはその原因を治癒もしくは改善するのに十分である、本発明の化合物またはそのプロドラッグの量を指す。特に、治療上有効量は、治療上の有益性をイン・ビボで得るのに十分な量を意味する。本発明の化合物の量に関連して使用されるこの用語は、治療全体を改善する、疾患の症候もしくは原因を抑制もしくは回避する、または別の治療薬の治療効力もしくは別の治療薬との相乗作用を高める、無毒の量を好ましくは包含する。

本明細書では「予防上有効量」とは、癌などの症状もしくは疾患、または癌の再発もしくは転移を防止するのに十分である、本発明の化合物または他の活性成分の量を指す。予防上有効量は、初期の疾患、または疾患の再発もしくは拡散を防止するのに十分な量を意味し得る。この用語は、予防全体を改善する、または別の予防薬もしくは治療薬の予防効力または別の予防薬もしくは治療薬との相乗作用を高める、無毒の量を好ましくは包含する。

本明細書では「併用で」とは、１種類を超える予防薬および／または治療薬の同時使用または順次使用を指す。薬剤は、それぞれの効果が相加的または相乗的であるように選択し、投与することができる。

本明細書では「製薬上許容される塩」という用語は、無機および有機の酸および塩基などの製薬上許容される無毒の酸または塩基から製造された塩を指す。式Ｉまたは式ＩＩの化合物が塩基である場合、所望の製薬上許容される塩は、当分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル（pyranosidyl）酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などの有機酸で、遊離塩基を処理することによって製造することができる。式Ｉまたは式ＩＩの化合物が酸である場合、所望の製薬上許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、アミン（１級、２級または３級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機の塩基で遊離酸を処理することによって製造することができる。適切な塩の例を挙げると、グリシン、アルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、１級アミン、２級アミン、３級アミン、およびピペリジン、モルホリン、ピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩などがある。

化合物の中性型は、従来の方法に従って、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することによって、塩から再生することができる。化合物の親型は、本発明では、極性溶媒溶解性などある種の物性が種々の塩型とは異なるが、その他の点では塩は化合物の親型と等価である。

塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型である化合物も提供する。「プロドラッグ」という用語は、投与後に治療上有効な異なる化学物質に変換される化学物質を意味するものとする。本明細書に記載された化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化して本発明の化合物を与える化合物である。また、プロドラッグは、生体外環境において、化学または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、経皮貼付剤貯留部に入れたときに、適切な酵素または化学試薬を用いて本発明の化合物に徐々に変換することができる。プロドラッグは、一部の状況においては親薬剤よりも容易に投与することができるので、有用であることが多い。例えば、親薬剤が経口投与によって生物学的に利用できない場合でも、プロドラッグを経口投与によって生物学的に利用することができる。プロドラッグは、医薬組成物への溶解性を親薬剤よりも改善することもできる。プロドラッグの加水分解的開裂または酸化活性化によるものなど、多種多様なプロドラッグ誘導体が当分野で公知である。プロドラッグの例としては、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸になる本発明の化合物などがある。別の例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。

本明細書では「溶媒和物」とは、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を更に含む、本発明の化合物またはその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。

本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、従ってラセミ体およびラセミ混合物、スカレミック（scalemic）混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマーならびにジアステレオマー混合物として存在し得る。これらの化合物のそのような異性体はいずれも、本発明に明確に含まれる。

本明細書では別段の断りがない限り、「光学的に純粋」または「立体異性体的に純粋」という用語は、化合物の１種類の立体異性体を含むが、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。代表的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１種類の立体異性体と約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含み、より好ましくは約９０重量％を超えるその化合物の１種類の立体異性体と約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含み、更に好ましくは約９５重量％を超えるその化合物の１種類の立体異性体と約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含み、最も好ましくは約９７重量％を超えるその化合物の１種類の立体異性体と約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含む。本発明は、かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、およびそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物のエナンチオマーの等量または非等量を含む混合物を、本発明の方法および組成物に使用することができる。これらの異性体は、不斉合成することができ、またはキラルカラムもしくはキラル分割剤などの標準技術によって分割することができる（例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H., et al. (1997) Tetrahedron 33:2725；Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照する。）。

本発明の化合物は互変異性を示し得る。本明細書に記載の構造式は、可能な全互変異体型を明示することができないが、理解すべき点として、これらの構造は、示した化合物の全互変異体型を表すものであって、式の図によって示された特定の化合物形態のみに限定すべきではない。

本発明のある種の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態として存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される用途に対して等価であり、本発明の範囲内にあるものとする。

本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１個以上において、天然と異なる比率の原子同位体も含み得る。例えば、本化合物は、例えばトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）、炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射能標識することができる。放射能標識化合物は、治療薬または予防薬、研究試薬、例えばアッセイ試薬、および診断薬、例えば、イン・ビボでの造影剤として有用である。本発明の化合物の全同位体変種は、放射性であってもなくても、本発明の範囲に包含されるものとする。

１．２：化合物
本明細書に記載の化合物は、ＰＫＢなどの種々のキナーゼが介在する疾患または症状の治療に有用である。本発明は、癌などの異常細胞増殖に関連する病態、糖尿病などの代謝疾患状態または炎症の治療における、そのような化合物およびそれの組成物の治療上の使用を包含する。本発明は、さらに、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに各種の症状および病態を治療するための医薬品、薬剤または組成物の製造における本化合物の使用も提供する。

１態様において本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩、水和物、立体異性体もしくは混合物を含む。

式中、
Ｙは、

から選択され、
波線は、Ｘへの結合箇所を示し、
Ｄは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；
Ｅは、ＮまたはＣから選択され；
Ｋは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；
Ｇは、ＮまたはＣから選択され：
Ｊは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；さらに、
Ｄ、Ｅ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの少なくとも一つがＣ以外であり；
ＤがＮであり、ＥがＣであり、ＧがＣであり、ＪがＣである場合、ＫはＳ以外であり；
ＤがＮであり、ＪがＮであり、ＥがＣであり、ＧがＣである場合、ＫはＳ以外であり；
Ｄ、ＫおよびＪのうちの０または１個がＯまたはＳから選択され；
Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの少なくとも２個がＣであり；
点線は環原子間の第２の結合が存在していても良いことを示し；
環Ａは２個の二重結合を含み；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ^１０）−または−ＣＲ^１０ａＲ^１０ｂ−であり；
Ｒ^１は、ＪがＯまたはＳである場合は非存在であり；または
Ｒ^１は、ＪがＮの場合は−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＣＨＲ^１２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ^１１、−ＣＨＲ^１２−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルケニル）、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^１１、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルから選択され；またはＪがＮであり、ＪとＧの間の結合またはＪとＤの間の結合のうちのいずれかが二重結合である場合、Ｒ^１は非存在であり；または
Ｒ^１は、ＪがＣである場合、−Ｈ、ハロ、−ＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＣＨＲ^１２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ^１１、−ＣＨＲ^１２−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ≡Ｎ、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルケニル）、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^１１、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環から選択され；
Ｒ^２は、炭素環系であるか複素環系であり；
Ｒ^３は、ＫがＳまたはＯである場合は非存在であり；または
Ｒ^３は、ＫがＮである場合、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；またはＫがＮであり、ＫとＥの間の結合またはＫとＧの間の結合のいずれかが二重結合である場合、非存在であり；またはＲ^３は、ＫがＣである場合、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；
Ｒ^４は、ＤがＳまたはＯである場合は非存在であり；または
Ｒ^４は、ＤがＮである場合は−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；またはＤがＮであり、ＤとＥの間の結合またはＤとＪの間の結合のいずれかが二重結合である場合、非存在であり；または
Ｒ^４は、ＤがＣである場合−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；
Ｒ^５は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ、−Ｃ（Ｏ）_２（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ（アリール）、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ^１３Ｒ^l４）_ｔ（シクロアルキル）または−（ＣＲ^l３Ｒ^１４）_ｔ（複素環）であり；
Ｒ^６およびＲ^１０は各場合で、独立に−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）から選択され；
Ｒ^７は、−Ｈ、−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１であり；
Ｒ^８は、−ＨまたはＣ−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^９は、−Ｈ、−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１であり；
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは独立に、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、ＮＲ^５Ｒ^６または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）から選択され；
Ｒ^１１は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、シクロアルキルまたは複素環から選択され；
Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は各場合で独立に、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールから選択され；
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各ｔは独立に、０、１、２または３から選択され；
さらには、
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環部分のそれぞれならびに複素環および炭素環は、独立に、
アミノ、
Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、
ハロによって置換されていても良いＣ_１−Ｃ_６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルまたは
−ＮＨＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）
から選択される１から５個の置換基によって置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ、−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル（これらはそれぞれ、１以上のヘテロ原子によって中断されていても良い）、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
オキソ、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−（Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル）複素環または−（Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル）シクロアルキルまたは−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。

一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記式Ｉ′を有する。

一部の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ^１０）−である。一部のそのような実施形態において、Ｒ^１０はＨである。他の実施形態において、Ｒ^１０はメチル、エチル、プロピルまたはブチル基などのＣ_１−Ｃ_４アルキル基である。一部のそのような実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉ′を有する。

他の実施形態において、Ｘは−ＣＲ^１０ａＲ^１０ｂ−である。一部のそのような実施形態において、ｒＲ^１０ａまたはＲ^１０ｂのうちの少なくとも一つがＨである。一部のそのような実施形態において、Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂの両方がＨである。一部のそのような実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉ′を有する。

他の実施形態において、Ｙは下記式を有する。

他の実施形態において、Ｙは下記式を有する。

他の実施形態において、Ｙは下記式を有する。

他の実施形態において、Ｙは下記式を有する。

上記のもののいずれかの一部の実施形態において、Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの２個がＣであり、Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の３個がＣ以外である。他の実施形態において、Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの３個がＣであり、Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の２個がＣ以外である。さらに他の実施形態において、Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの４個がＣであり、Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の１個がＣ以外である。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記のもののいずれかから選択される式を有する。

そのような実施形態の一部の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＡ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＢ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＣを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＤ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＥ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＦ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＧ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＨ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＪ′を有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＫ′を有する。さらに別の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＡ′、ＩＢ′、ＩＣ、ＩＤ′またはＩＥ′を有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記のいずれかから選択される式を有する。

そのような実施形態の一部の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＡを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＢを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＣを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＤを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＥを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＦを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＧを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＨを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＪを有する。他の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＫを有する。さらに別の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥを有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記のもののいずれかから選択される式を有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記のもののいずれかから選択される式を有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記に示した式ＩＩＩＡを有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記に示した式ＩＩＩＢを有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記に示した式ＩＩＩＣを有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記に示した式ＩＩＩＤを有する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記に示した式ＩＩＩＥを有する。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^１は−Ｈである。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^３は非存在であるか、−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ^３は−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ベンジル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２から選択される。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^４は非存在であるか、−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ^４は−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルから選択される。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^７は−ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである一部のそのような実施形態において、Ｒ^７は−Ｈまたはメチルである。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^８は−Ｈである。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^９は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ^９は−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１から選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ^９は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、１−ヒドロキシエチルまたはメトキシメトキシから選択される。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｚは、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピリジルまたは置換されていても良いチオフェニルから選択される。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｚは、それぞれが−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃｌ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）から選択される１から３個の置換基で置換されていても良いフェニル、インドリル、ナフチル、ピリジルまたはチオフェニルから選択される。

上記実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｚは、フェニル、インドリル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−（３−クロロプロポキシ）フェニル、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルまたは４位で−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−フェニルによって置換されているフェニルから選択される。

上記実施形態と矛盾しないそれらのいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^１０はＨである。

上記の実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれＨである。

一部の実施形態において、Ｒ^７は−ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^８は−Ｈであり、Ｒ^９は−Ｈ、−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１である。一部のそのような実施形態において、Ｒ^９は−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１である。一部のそのような実施形態において、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^１０はいずれもＨである。

一部の実施形態において、Ｒ^９は−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１である。一部のそのような実施形態において、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^１０はいずれもＨである。

他の実施形態において、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^１０はいずれもＨである。

上記の実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^２の炭素環系または複素環系は、少なくとも一つの芳香環を含む。そのような実施形態において、前記芳香環は炭素環であることができるか、その芳香環はピリジン環またはピリミジン環でのように（それらに限定されるものではない）１以上のヘテロ原子を含むことができる。一部の実施形態において、Ｒ^２の炭素環系または複素環系中の前記少なくとも１個の芳香環は、フェニル環であるか、ピリジル環である。一部の実施形態において、Ｒ^２の炭素環系または複素環系は芳香環を含むものであり、その芳香環は式Ｉの構造で示したＡ環に結合している。一部の実施形態において、Ｒ^２の炭素環系または複素環系は、少なくとも２個の環を含む縮合環系である。一部のそのような実施形態において、Ｒ^２は２個の６員環または１個の６員環および１個の５員環を含む複素環系である。一部の実施形態において、Ｒ^２は２個の環を含む炭素環系もしくは複素環系である。一部のそのような実施形態において、Ｒ^２は両方の環が芳香族である二環系である。他のそのような実施形態において、Ｒ^２は、環のうちの１個が芳香族であり、他方の環が芳香族ではない二環系である。

一部の実施形態において、Ｒ^２は置換されていても良いフェニル、ピリジル、インダゾリル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、ベンゾチアゾロニル、ジヒドロキノリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、インドリノニル、ベンゾイミダゾロニル、フタラジニル、ナフチリジニル、チエノピリジニル、ベンゾジオキソリル、イソインドリノニル、キナゾリニルまたはシンノリニルから選択される。

上記の実施形態のいずれかの一部の実施形態において、Ｒ^２は、下記の基のうちの一つから選択され、それらの基は置換されていても良く、波線は環Ａへの結合箇所を示す。

上記の実施形態のいずれとも矛盾しない他の実施形態において、Ｒ^２は下記の基のうちの一つから選択され、波線は環Ａへの結合箇所を示す。

上記の実施形態のいずれとも矛盾しない一部の実施形態において、他の実施形態において、Ｒ^１は−Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、シクロプロピル、フラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、ピリジル、オキサゾリル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２または下記の基のうちの一つから選択される基から選択され、下記において波線は環Ａへの結合箇所を示す。

別の態様において、本発明は、上記の式または実施形態のいずれかの化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和化合物を含む。一実施形態において、前記製薬上許容される塩は、トリフルオロ酢酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムから選択される。

一実施形態において、本発明は、個別にもしくは群の１構成員として実施例記載されたり表１に示された例示化合物のいずれか一つもしくはそれらの全てから選択される１以上の化合物またはそれの製薬上許容される塩、水和物もしくは立体異性体を含むものである。一部の実施形態において、実施形態の変形形態のいずれかに相当する例示化合物の群のいずれかを選択する。

別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物の製薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。一実施形態において、前記製薬上許容される塩は、塩化物またはトリフルオロ酢酸塩から選択される。一部のそのような実施形態において、前記塩は、トリフルオロ酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムまたは塩酸塩である。

１．３：医薬組成物および製剤
その実施形態のいずれかの化合物または製薬上許容されるその塩、水和物もしくは立体異性体を使用して、医薬組成物、および単一の単位製剤を製造することができる。従って、一部の実施形態において、本発明は、いずれかの実施形態の化合物または製薬上許容されるその塩、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および個々の製剤は、経口、粘膜（舌下、頬、直腸、鼻または膣など）、非経口（皮下、筋肉、ボラス注射、動脈または静脈など）、経皮または局所投与に適切であることができる。本発明の医薬組成物および製剤は代表的には、１種類以上の製薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤も含む。無菌製剤も想到される。

本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を（必要であれば指定量で）含む製造物および指定成分を組み合わせて直接的または間接的に得られる製造物を包含するものとする。「製薬上許容される」担体、賦形剤または希釈剤という用語は、担体、賦形剤または希釈剤が、製剤の他の成分と適合し、その被投与者に無害であることを意味する。組成物製剤は、本発明の化合物（本明細書において、有効成分と称する。）の１以上の薬物動態特性（例えば、経口生物学的利用能、膜透過性）を改善することができる。

本発明の医薬組成物は、簡便には単位製剤とすることができ、当業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。いずれの方法も、実施形態のいずれかの化合物などの有効成分を、１種類以上の補助成分を構成する担体と組み合わせる段階を含む。一般に、医薬組成物は、液体担体、微粉担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に合わせ、次いで必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。医薬組成物は、対象において所望の効果をもたらすだけの量の対象活性化合物を含む。

一部の実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩、水和物もしくは立体異性体と、少なくとも１種類の別の治療薬とを含む。別の治療薬の例としては、上記治療薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。そのような組成物は、１種類以上の製薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでいても良い。

本発明の製剤の組成、形状および種類は代表的には、その用途に応じて変わる。例えば、疾患または関連疾患の急性期治療に使用する製剤は、それが含む有効成分の１種類以上を、同じ疾患の慢性期治療に使用する製剤よりも多く含み得る。同様に、非経口製剤は、それが含む有効成分の１種類以上を、同じ疾患または障害の治療に使用する経口製剤よりも少ない量で含み得る。本発明に包含される具体的な製剤が互いに変わるこれらの方法および他の方法は、当業者であれば容易に理解するものである。例えば、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA 2000）を参照する。製剤の例としては、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ；舐剤；分散液；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；散剤；包帯；クリーム；硬膏剤；液剤；貼付剤；エアロゾル（例えば、点鼻薬または吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水系もしくは非水系の懸濁液、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液）、液剤およびエリキシル剤などの患者への経口もしくは粘膜投与に適した液体製剤；患者への非経口投与に特に適した液体製剤、ならびに再生することで患者への非経口投与に適した液体製剤を与えることができる無菌固体（例えば、結晶固体または非晶質固体）などがあるが、これらに限定されるものではない。

有効成分を含む医薬組成物は、経口用途に適した製剤、例えば、錠剤、トローチ、舐剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性散剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤であることができる。経口用組成物は、医薬組成物製造分野で公知である任意の方法によって製造することができる。そのような組成物は、製薬上優れた口当たりの良い製造物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から選択される１以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した他の無毒の製薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアガム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤はコーティングされていなくてもよいか、公知の技術によってコーティングして、消化管内での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用を得ることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質を使用することができる。錠剤は、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の技術によってコーティングして、放出を制御する浸透圧治療錠剤（osmotic therapeutic tablet）を形成することもできる。

経口製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤とすることもでき、有効成分が水または油系媒体、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤とすることもできる。

水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性材料を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿展剤は、天然リン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、または脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートであることができる。水系懸濁液は、１種類以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、およびショ糖、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤も含むことができる。

油系懸濁液は、植物油中に、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることによって製剤することができる。油系懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上述した甘味剤などの甘味剤および香味剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。

水を添加することによって水系懸濁液を製造するのに適した分散性散剤および粒剤によって、分散剤または湿展剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤と混合された有効成分が提供される。適切な分散剤または湿展剤および懸濁剤は上述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在し得る。

本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油層は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアガムまたはトラガカントガム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであることができる。乳濁液は、甘味剤および香味剤も含むことができる。

シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖とともに製剤することができる。そのような製剤は、粘滑薬、保存剤、香味剤および着色剤も含むことができる。

医薬組成物は、無菌注射用の水系もしくは油脂系の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述の適切な分散剤または湿展剤および懸濁剤を用いて公知技術によって製剤することができる。無菌注射製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の無菌注射液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。これに関しては、合成モノまたはジグリセリドなどの、あらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用することができる。

医薬組成物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であることから直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を製造することができる。かかる材料としては、例えばカカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。

局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤、懸濁液などを使用する。本明細書では、局所投与は、洗口剤および含嗽剤の使用も含むものとする。

賦形剤の量および種類と同様に、製剤中の有効成分の量および具体的な種類は、患者への投与経路（これに限定されるものではない）などの要素に応じて異なり得る。しかしながら、本発明の代表的な製剤は、約０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を与える０．１ｍｇから１５００ｍｇ／単位の量の本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩、水和物もしくは立体異性体を含む。

本発明はさらに、医薬組成物または医薬品の製造における、その実施形態のいずれかの化合物または製薬上許容されるその塩、水和物もしくは立体異性体の使用も提供する。一部の実施形態において、その組成物または医薬品を用いて、ＰＫＢなどのキナーゼが介在する疾患を治療することができる。一部の実施形態において、疾患にはＰＫＢαが介在する。一部の実施形態において、疾患は癌であり、一部のかかる実施形態において、癌は固形腫瘍である。

１．４：疾患状態の治療および予防の方法
本発明の化合物を用いて、種々のキナーゼ関連障害を治療または予防することができる。従って本発明は、かかる障害を治療または予防する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、治療上有効量の本発明の実施形態のいずれかの化合物または医薬組成物を対象に投与する段階を有する、対象におけるキナーゼが介在する障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、対象は哺乳動物であり、一部のかかる実施形態において、ヒトである。一部の実施形態において、障害は、ＩＧＦ−１Ｒ、インシュリン受容体、ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、ＥＧＦＲ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＦＫＨＲ、ＴＳＣ１／２、ＳＧＫ、ＬＣＫ、ＢＴＫ、Ｅｒｋ、ＭＳＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ、ｐ３８、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＲＯＣＫ２、ＧＳＫ３またはＣＤＫ複合体が介在するものである。一部のかかる実施形態において、障害にはＰＫＢが介在する。一部のかかる実施形態において、化合物または医薬組成物の投与によって、投与後に、対象において、ＰＫＢ（ＰＫＢαの場合もある。）が選択的に阻害される。一部の実施形態において、障害は癌である。従って、本発明は、癌などのＰＫＢが介在する疾患状態を治療または予防する方法を提供する。一部の実施形態において、癌は固形腫瘍などの腫瘍である。

本発明の化合物を用いて、増殖関連障害を治療することもできる。従って本発明は、さらに、対象におけるそのような増殖関連障害を治療する方法も提供する。そのような方法は、治療上有効量の実施形態のいずれかの化合物または医薬組成物をそれを必要とする対象に投与する段階を有する。一部の実施形態において、対象は哺乳動物である。一部のかかる実施形態において、哺乳動物はヒトである。一部の実施形態において、増殖関連障害は異常細胞増殖である。別の実施形態において、障害は炎症または炎症関連障害である。更に別の実施形態において、障害は糖尿病などの代謝疾患である。更に別の実施形態において、障害は癌である。一部のかかる実施形態において、癌は固形腫瘍である。

癌または他の疾患もしくは症状の急性期または慢性期の治療または予防における、本発明の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の予防用量または治療用量の大小は、状態の性質および悪性度、ならびに有効成分を投与する経路に応じて変わる。用量または一部の症例では投与回数は、治療すべき状態、個々の患者の年齢、体重および応答に応じても変わる。好適な投与法は、そのような要因を十分に考慮して、当業者が容易に選択することができる。一実施形態において、投与される用量は、使用する具体的化合物、ならびに患者の体重および状態に応じて決まる。一般に、１日当たりの用量は、約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１から２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１から約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。癌に罹患したヒトの治療の場合、約０．１ｍｇから約１５ｇ／日を１日約１から４回投与し、好ましくは１０ｍｇから１２ｇ／日、より好ましくは４０ｍｇから５００ｍｇ／日を投与する。一実施形態において、本発明の化合物４０ｍｇから５００ｍｇ／日を１日に約１から４回投与する。さらに、推奨１日量を、単剤としてまたは他の治療薬との併用で周期的に投与することができる。一実施形態において、１日量を単回投与または等量の分割用量で投与する。関連する実施形態において、推奨１日量を１週間当たり１、２、３、４または５回投与することができる。

本発明の化合物は、その化合物を患者の全身に分布させるように投与することができる。従って、一部の実施形態において、本発明の化合物を投与して全身作用を生じさせる。

本発明の化合物は、例えば皮膚または食道癌の到達可能域の治療において、患部に直接投与することもできる。

上記で示したように、本発明の化合物は、経口、粘膜（舌下、口腔、直腸、鼻または膣など）、非経口（皮下、筋肉、ボラス注射、動脈または静脈など）、経皮または局所投与によって投与することができる。一部の実施形態において、本発明の化合物を、粘膜（舌下、口腔、直腸、鼻または膣など）、非経口（皮下、筋肉、ボラス注射、動脈または静脈など）、経皮または局所投与によって投与する。別の実施形態において、本発明の化合物を経口投与する。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は経口投与しない。

当業者には容易に理解されるように、治療上有効量を変えて、種々の症状に適用することができる。同様に、そのような症状の治療または予防には十分であるが、従来の療法に関連する有害効果を引き起こさないような量、またはその有害効果を軽減するには十分な量も、上記投与量および投与回数計画に包含される。

本発明の一部の方法は、本発明の化合物と別の治療薬（すなわち、本発明の化合物以外の治療薬）の投与を含む。従って、本発明の化合物は、少なくとも１種類の他の治療薬と併用し得る。別の治療薬の例としては、抗生物質、制吐剤、抗鬱薬、抗真菌剤、抗炎症薬、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、細胞毒性薬および他の抗癌剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモンおよびサイトカインなどがあるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において本発明は、抗癌活性を示す別の治療薬の投与を包含する。別の実施形態において、細胞傷害活性を示す別の治療薬を癌患者などの対象に投与する。

本発明の化合物と他の治療薬は、相加的に、または好ましくは相乗的に作用し得る。一部の実施形態において、本発明の化合物を含む組成物を別の治療薬の投与と同時に投与する。別の治療薬は、同じ組成物の一部とすることができ、または本発明の化合物を含む組成物とは異なる組成物中とすることができる。別の実施形態において、本発明の化合物を別の治療薬の投与前または投与後に投与する。さらに別の実施形態において、本発明の化合物を、別の治療薬による治療を受けた履歴のない患者または現在受けていない患者に投与する。本発明の化合物は、放射線療法を受けたことがある対象者、現在受けている対象者または受ける予定の対象者に投与することができる。一部のかかる実施形態において、対象者は癌患者である。

治療薬は、併用投与するときには、同時投与されるか異なる時間で順次投与される別個の組成物として処方することができるか、単一組成物として投与することができる。本発明の化合物と別の薬剤の使用を定義する上での「共療法（co-therapy）」（または「併用療法」）という表現は、これらの活性薬剤を一定の比で含む単一カプセル剤、各薬剤に対する個別の複数のカプセル剤など、薬物組合せの有益な効果をもたらす投与法における各薬剤の順次投与を包含し、これらの薬剤の実質的な同時投与も同様に包含するものとする。具体的には、本発明の化合物の投与は、腫瘍形成の予防または治療において、放射線療法、細胞分裂抑制剤または細胞毒性薬などの当業者に公知の別の療法と併用することができる。

一定用量として製剤する場合、そのような組合せ製造物は、本発明の化合物を許容される用量範囲内で使用する。式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、組合せ製剤が不適当であるときには、公知の抗癌剤または細胞毒性薬と順次投与することもできる。本発明においては、投与順序には限定はなく、本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性薬の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。

複合薬化学療法による腫瘍形成の治療に選択され得る、商業用途、臨床評価および前臨床の開発において利用可能な抗腫瘍薬が多数ある。そのような抗腫瘍薬は、いくつかの主要なカテゴリー、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤および種々の薬剤カテゴリーに類別される。

本発明の化合物と併用し得る第１の抗腫瘍薬ファミリーは、代謝拮抗剤型／チミジラートシンターゼ阻害抗腫瘍薬からなる。適切な代謝拮抗抗腫瘍薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、チバガイギー（Ciba-Geigy）ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスファートステアラート、シタラビン複合体、リリー（Lilly）ＤＡＴＨＦ、メレル・ダウ（Merrel Dow）ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉冨ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカム（Wellcome）ＥＨＮＡ、メルク社（Merck & Co.）ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２′−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキサート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＭＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランベルト（Warner-Lambert）ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント（Erbamont）ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン（uricytin）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物と併用し得る第２の抗腫瘍薬ファミリーは、アルキル化型抗腫瘍薬からなる。適切なアルキル化型抗腫瘍薬は、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン−１３９、キノイン−１５３、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・シアナミドＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Sanofi）ＣＹ−２３３、シプラタート（cyplatate）、デグッサ（Degussa）Ｄ−１９−３８４、住友（Sumimoto）ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金系細胞分裂抑制剤、エルバ（Erba）ジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン、エルバモント（Erbamont）ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、ユニメド（Unimed）Ｇ−６−Ｍ、キノイン（Chinoin）ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョン（Upjohn）ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、プロター（Proter）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクライン（SmithKline）ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモールからなる群から選択することができるが、これらに限定することはできない。

本発明の化合物と併用し得る第３の抗腫瘍薬ファミリーは、抗生物質型抗腫瘍薬からなる。適切な抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（actinoplanone）、エルバモントＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ビスカベリン、ブリストル・マイヤーズ（Bristol-Myers）ＢＬ−６８５９、ブリストル・マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストル・マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストル・マイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストル・マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストル・マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケアマイシン（calichemycin）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ditrisarubicin）Ｂ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン（esorubicin）、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、エルバモントＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、フォストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（glidobactin）、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン（grincamycin）、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジンズ（kesarirhodins）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、アメリカン・シアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（neomactin）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル（SRI International）ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキザウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダナイシン（pyrindanycin）Ａ、トビシ（Tobishi）ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン（rodorubicin）、シバノミシン（sibanomicin）、シウェンマイシン（siwenmycin）、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（sorangicin）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（terpentecin）、スラジン（thrazine）、トリクロザリン（tricrozarin）Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉冨Ｙ−２５０２４およびゾルビシンからなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物と併用し得る第４の抗腫瘍薬ファミリーは、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、バイオテク（Biotec）ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンギジオスタット（Angiostat）、アンキノマイシン、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、ヘンケル（Henkel）ＡＰＤ、アフィジコリングリシナート、アスパラギナーゼ、アバロール（Avarol）、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン（benfluron）、ベンゾトリプト、イプセン−ボーフール（Ipsen-Beaufour）ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストル−マイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスター・ボロン（Vestar boron）−１０、ブロモフォスファミド（bromofosfamide）、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン（chlorsulfaquinoxalone）、ケメス（Chemes）ＣＨＸ−２０５３、ケメックス（Chemex）ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランベルトＣＩ−９２１、ワーナー−ランベルトＣＩ−９３７、ワーナー−ランベルトＣＩ−９４１、ワーナー−ランベルトＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Contracan）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラダーム（curaderm）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（cytocytin）、メルツ（Merz）Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレアート、ダカルバジン、デートリプチニウム（datelliptinium）、ディデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセル・エリプラビン（elliprabin）、エリプチニウム（elliptinium）アセタート、ツムラＥＰＭＴＣ、エポシロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（genkwadaphnin）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、ラモー（Ramot）Ｋ−４７７、大塚（Otsuak）Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、メクト社（MECT Corp）ＫＩ−８１１０、アメリカン・シアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、ルントベック（Lundbeck）ＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（marycin）、メレル・ダウＭＤＬ−２７０４８、メドコ（Medco）ＭＥＤＲ−３４０、マーバロン（merbarone）、メロシアニン（merocyanlne）誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラー・ジェネティクス（Molecular Genetics）ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（minactivin）、メトナフィド、ミトキドン モピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサン（Normosang）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、アクゾ（Akzo）Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランベルトＰＤ−１３１１４１、ピエール・ファブレ（Pierre Fabre）ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（polypreic acid）、エファモル・ポルフィリン、プロビマン（probimane）、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン（Invitrom）プロテアーゼネキシンＩ、トビシＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（restrictin）−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、ローヌ・プーランＲＰ−４９５３２、ローヌ・プーランＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファーム（SeaPharm）ＳＰ−１００９４、スパトール（spatol）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、スチポルジオン（Stypoldione）、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（thaliblastine）、イーストマン・コダック（Eastman Kodak）ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン（Topostin）、帝人ＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、イーストマン・コダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（vinestramide）、ビノレルビン、ビントリプトール（vintriptol）、ビンゾリジン（vinzolidine）、ウィザノライドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるチューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン剤などの種々の抗腫瘍薬ファミリーからなるものであるが、これらに限定されるものではない。

あるいは、本発明の化合物は、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレライド、アナストロゾール、アンセル（ANCER）、アンセスチム、アルグラビン（ARGLABIN）、三酸化二ひ素、ＢＡＭ００２（ノベロス（Novelos））、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスファート、ＤＡ３０３０（Dong-A）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキサカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドホスファート、エキセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンホスファート、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブ ゾガミシン（zogamicin）、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン（glycopine）、ゴセレリン、ヘプタプラチン（heptaplatin）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトタンパク質、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル（natural）、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナンスルファート、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム、不適性二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球形成促進タンパク質、ＮＳＣ ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリスルファートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、レキシドロナムサマリウム（１５３Ｓｍ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツヅマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメクス、ぼうこう癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン（VIRULIZIN）、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Aeterna）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Genta）、ＡＰＣ８０１５（デンドレオン（Dendreon））、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド（dexaminoglutethimide）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Elan）、ＥＭ８００（Endorecherche）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（アムジェン）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Vical）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ ８６２（Cytran）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（iproxifene）、ＬＤＩ２００（Milkhaus）、レリジスチム（leridistim）、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Biomira）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Medarex）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（CRC Technology）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Trilex）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Techniclone）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Antisoma）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ（mitumomab）、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Galderma）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（SR Pharma）、ＳＵ５４１６（SUGEN）、ＴＡ０７７（田辺）、テトラチオモリブダート、タリブラスチン（thaliblastine）、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Biomira）、黒色腫ワクチン（New York University）、黒色腫ワクチン（Sloan Kettering Institute）、黒色腫オンコライセート（oncolysate）ワクチン（New York Medical College）、ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（Royal Newcastle Hospital）、バルスポダールなどの他の抗新生物剤との併用療法に使用することもできる。

本発明の化合物は、さらに、ＶＥＧＦＲ阻害剤とも併用し得る。以下の特許および特許出願に記載の他の化合物を併用療法に使用することができる：ＵＳ６２５８８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６２３５７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６６３０５００、ＵＳ６５１５００４、ＵＳ６７１３４８５、ＵＳ５５２１１８４、ＵＳ５７７０５９９、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５９９０１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１。

一部の実施形態において、組合せは、少なくとも１種類の抗血管新生剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤は、これらに限定されるものではないが、イン・ビトロで合成された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにこれらの組合せおよび複合体を含む。薬剤は、作働物質、拮抗物質、アロステリック調節因子、毒素であることができ、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用し（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）、それによって細胞死を促進もしくは細胞増殖を停止させることができる。

抗腫瘍剤の例としては、乳癌および他の形態の癌の治療に使用することができるハーセプチン（商標名）（トラスツヅマブ）、リツキサン（商標名）（リツキシマブ）、ゼバリン（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、非ホジキンリンパ腫および他の形態の癌の治療に使用することができるリンフォシド（LYMPHOCIDE；商標名）（エピラツズマブ）、慢性骨髄性白血病および消化管間質腫瘍の治療に使用することができるグリーバック（GLEEVAC；商標名）、ならびに非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができるベクザー（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）が挙げられる。

抗血管新生剤の例としては、エルビタックス（商標名）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害薬（例：キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、アバスチン（商標名）、ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標名）などの抗ＶＥＧＦ剤（例：ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそれのリガンド結合領域）、抗ＶＥＧＦ受容体剤（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）などのＥＧＦＲ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、イレッサ（商標名）（ゲフィチニブ）、タルセバ（商標名）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例：それらまたはそれらの受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合領域、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋ）、および抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）などがある。本発明の医薬組成物は、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子とも称される。）の拮抗薬などの増殖因子に特異的に結合し、それの活性を阻害する１以上の薬剤（例：抗体、抗原結合領域または可溶性受容体）、およびそれの受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域を含むこともできる。

他の血管新生阻害薬には、キャンパス、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬（セレッティ（Ceretti）ら、米国公開番号２００３／０１６２７１２；米国特許第６４１３９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬；ウィリー（Wiley）の米国特許第６７２７２２５号参照）、インテグリンのそれのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリンフドメイン（ファンスロー（Fanslow）ら、米国公開番号２００２／００４２３６８号）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５９８１２４５号；５７２８８１３号；５９６９１１０号；６５９６８５２号；６２３２４４７号；６０５７１２４号およびそれらの対応特許群）、および抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗薬（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域）ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）などがある。

追加の抗血管新生／抗腫瘍薬には、ＳＤ−７７８４（Pfizer、ＵＳＡ）；シレンギチド（cilengitide）（Merck KGaA、ドイツ、ＥＰＯ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム（Gilead Sciences、ＵＳＡ）；アルファスタチン（Alphastatin）（BioActa、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ（Celgene、ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）；イロマスタット（Arriva、ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ（emaxanib）（Pfizer、ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ（Novartis、スイス）；２−メトキシエストラジオール（EntreMed、ＵＳＡ）；ＴＬＣＥＬＬ−１２（Elan、アイルランド）；酢酸アネコルタブ（Alcon、ＵＳＡ）；α−Ｄ１４８Ｍａｂ（Amgen、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５（Cephalon、ＵＳＡ）；抗ＶｎＭａｂ（Crucell、オランダ）ＤＡＣ：抗血管新生剤（ConjuChem、カナダ）；アンギオシジン（Angiocidin）（InKine Pharmaceutical、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０（Kyowa Hakko、日本）；ＳＵ−０８７９（Pfizer、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７（Novartis、スイス、ＥＰ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴテクノロジー（Ariad、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ（Johnson & Johnson、ＵＳＡ）；フィブリノゲンＥ断片（BioActa、ＵＫ）；血管新生阻害薬（Trigen、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５（Encysive Pharmaceuticals、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６（Pfizer、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７（Abbott、ＵＳＡ）；メタスタチン（EntreMed、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬（Tripep、スウェーデン）；マスピン（Sosei、日本）；２−メトキシエストラジオール（Oncology Sciences Corporation、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００（IVAX、ＵＳＡ）；ベネフィン（Lane Labs、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３（ツムラ、日本）；ＴＡＮ−１１２０（タケダ、日本）；ＦＲ−１１１１４２（フジサワ、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４（RepliGen、ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）；血管内皮増殖因子拮抗薬（Borean、デンマーク）；癌療法（University of South Carolina、ＵＳＡ）；ベバシツマブ（ｐＩＮＮ）（Genentech、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬（SUGEN、ＵＳＡ）；ＸＬ７８４（Exelixis、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７（Exelixis、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン、第２世代（Applied Molecular Evolution、ＵＳＡおよびMedImmune、ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症（Oxford BioMedica、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Lilly、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５（Cephalon、ＵＳＡおよびSanofi-Synthelabo、フランス）；ＢＣ１（Genoa Institute of Cancer Research、イタリア）；血管新生阻害薬（Alchemia、オーストラリア）；ＶＥＧＦ拮抗薬（Regeneron、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ由来抗血管新生剤（XOMA、ＵＳＡ）；ＰＩ８８（Progen、オーストラリア）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Merck KGaA、ドイツ；Munich Technical University、ドイツ、Scripps Clinic and Research Foundation、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）（Aventis、フランス）；ＡＶＥ８０６２（味の素、日本）； ＡＳ１４０４（Cancer Research Laboratory、ニュージーランド）； ＳＧ２９２（Telios、ＵＳＡ）；エンドスタチン（Boston Childrens Hospital、ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１（Attenuon、ＵＳＡ）；アンギオスタチン（Boston Childrens Hospital、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール（Boston Childrens Hospital、ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４（AstraZeneca、ＵＫ）；ＺＤ６１２６（Angiogene Pharmaceuticals、ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８（Praecis、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５（AstraZeneca、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１（AstraZeneca、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Novartis、スイスおよびSchering AG、ドイツ）；組織因子経路阻害薬（EntreMed、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Gilead Sciences、ＵＳＡ）；キサントリゾール（Yonsei University、韓国）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ−２（Scripps Clinic and Research Foundation、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Supratek、カナダ）；ＳＤＸ１０３（University of California、サンジエゴ、ＵＳＡ）；ＰＸ４７８（ProlX、ＵＳＡ）；メタスタチン（EntreMed、ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Harvard University、ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８（SUGEN、ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３（OXiGENE、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン類（Dimensional Pharmaceuticals、ＵＳＡ）；モツポラミン（motuporamine）Ｃ（British Columbia University、カナダ）；ＣＤＰ７９１（Celltech Group、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（GlaxoSmithKline、ＵＫ）；Ｅ７８２０（エーザイ、日本）；ＣＹＣ３８１（Harvard University、ＵＳＡ）；ＡＥ９４１（Aeterna、カナダ）；ワクチン、血管新生（EntreMed、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害薬（Dendreon、ＵＳＡ）；オグルファニド（oglufanide）（ｐＩＮＮ）（Melmotte、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害薬（Xenova、ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４（Cephalon、ＵＳＡ）；ＢＡＹＲＥＳ２６２２（Bayer、ドイツ）；アンギオシジン（InKine、ＵＳＡ）；Ａ６（Angstrom、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２（Korea Research Institute of Chemical Technology、韓国）；ＧＷ２２８６（GlaxoSmithKline、ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１（ExonHit、フランス）；ＣＰ８６８５９６（Pfizer、ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９（OSI、ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２（Pfizer、ＵＳＡ）；７８６０３４（GlaxoSmithKline、ＵＫ）；ＫＲＮ６３３（キリンビール、日本）；薬物送達系、眼内、２−メトキシエストラジオール（EntreMed、ＵＳＡ）；アンジネックス（Maastricht University、オランダおよびMinnesota University、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０（Abbott、ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３（Novartis、スイス）；ＶＥＧＩ（ProteomTech、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子−α阻害薬（National Institute on Aging、ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８（Pfizer、ＵＳＡおよびSUGEN、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８（Abbott、ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Yantai Rongchang、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ（Boston Childrens Hospital、ＵＳＡおよびEntreMed、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ImClone Systems、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β１（Protein Design、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害薬（Celltech Group、ＵＫおよびJohnson & Johnson、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６（South Florida University、ＵＳＡおよびYale University、ＵＳＡ）；ＣＳ７０６（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Arizona State University、ＵＳＡ）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ（IBEX、カナダ）；ＢＡＹＲＥＳ２６９０（Bayer、ドイツ）；ＡＧＭ１４７０（Harvard University、ＵＳＡ、タケダ、日本およびTAP、ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５（Agouron、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデン酸塩（University of Michigan、ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００（Wayne State University、ＵＳＡ）ＣＶ２４７（Ivy Medical、ＵＫ）；ＣＫＤ７３２（Chong Kun Dang、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子（Xenova、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（日本新薬、日本）；ＲＧ１３５７７（Aventis、フランス）；ＷＸ３６０（Wilex、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Genaera、ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０（Sirna、ＵＳＡ）；癌療法（Marinova、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害薬（InSight、イスラエル）；ＫＬ３１０６（Kolon、韓国）；ホオノキオール（Emory University、ＵＳＡ）；ＺＫＣＤＫ（Schering AG、ドイツ；ＺＫアンギオ（ZK Angio）（Schering AG、ドイツ）；ＺＫ２２９５６１（Novartis、スイスおよびSchering AG、ドイツ）；ＸＭＰ３００（XOMA、ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２（大正、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節剤（Pharmacopeia、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗薬（ImClone Systems、ＵＳＡ）；バソスタチン（National Institutes of Health、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１（ImClone System、ＵＳＡ）；ＴＺ９３（ツムラ、日本）；タムスタチン（Beth Israel Hospital、ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Merck & Co、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド類（Regeneron、ＵＳＡ）；およびトロンボスポンジン１阻害薬（Allegheny Health, Education and Research Foundation、ＵＳＡ）などがある。

あるいは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ拮抗薬などの他の抗腫瘍薬、ｐ３８阻害薬、ＫＤＲ阻害薬、ＥＧＦ阻害薬およびＣＤＫ阻害薬などの他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、金属基質（metallomatrix）プロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ類またはα_νβ_３阻害薬との併用療法で用いることもできる。

２．作業例
下記の合成図式、および本明細書で詳述する個々の実施例に従って、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を調製した。ケムドロー（Chemdraw）ウルトラ（Ultra）バージョン８．０７を用いて化合物を命名した。これらの図式および実施例は、単なる説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

別段の断りがない限り、全材料を供給業者から入手し、更に精製せずに使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンなどの脱水溶媒は、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Company）から得た。空気または水分に対して不安定な化合物を含むすべての反応を、窒素雰囲気下で実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、アルドリッチ・ケミカル社シリカゲル（２００から４００メッシュ、６０Å）またはバイオテージ（Biotage）充填済みカラムを用いて実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、アナルテク（Analtech）ゲルＴＬＣプレート（２５０μ）を用いて実施した。分取ＴＬＣは、アナルテクシリカゲルプレート（１０００から２０００μ）を用いて実施した。分取ＨＰＬＣは、０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮを移動相として有するバリアン（Varian）、島津（Shimadzu）、ベックマン（Beckman）またはウォーターズ（Waters）ＨＰＬＣシステムによって実施した。流量は２０ｍＬ／分であり、勾配法を使用した。４００ＭＨｚで運転した超伝導ＦＴ ＮＭＲ分光計、またはバリアン３００ＭＨｚ装置を用いて、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準から低磁場方向へのｐｐｍ単位で表す。化合物はすべてその指定構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。パーキンエルマー（Perkin Elmer）−ＳＣＩＥＸＡＰＩ１６５エレクトロスプレー質量分析計（正および／または負）、またはエレクトロスプレーイオン化と四重極検出とを備えたＨＰ１１００ＭＳＤＬＣ−ＭＳを用いて、質量スペクトル（ＭＳ）を得た。別段の断りがない限り、部数はすべて重量単位であり、温度は摂氏度である。

以下の略語を用いる：ＡｃＯＨ（酢酸）、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ_２Ｏ（Ｂｏｃ無水物）、Ｂｒ_２（臭素）、ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）、ＣＨ_３ＣＮまたはＡＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＩ（ヨードメタンまたはヨウ化メチル）、ＣＣｌ_４（四塩化炭素）、ＣＨＣｌ_３（クロロホルム）、ＣＤＣｌ_３（重水素化クロロホルム）、ＣＤＩ（１，１′−カルボニルジイミダゾール）、ＣＤ_３ＯＤ（ｄ_４−メタノール）、ＣＯ_２（二酸化炭素）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（炭酸セシウム）、ＣｕＩ（ヨウ化銅）、ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ｄｐｐｆ（１，１−ジフェニルホスフィノフェロセン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３（エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｆｅ（鉄）、ｇ（グラム）、ｈ（時間）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート）、Ｈ_２（水素）、Ｈ_２Ｏ（水）、ＨＣｌ（塩酸）、Ｈ_２ＳＯ_４（硫酸）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｋ_２ＣＯ_３（炭酸カリウム）、ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）、ＬｉＣｌ（塩化リチウム）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ_４（硫酸マグネシウム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ_３（炭酸水素ナトリウム）、Ｎａ_２ＣＯ_３（炭酸ナトリウム）、ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルシラザン）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＮａＢＨ_４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＨ_４Ｃｌ（塩化アンモニウム）、Ｐｄ／Ｃ（炭素担持パラジウム）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン））、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（パラジウムジベンジリデンアセトン）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、塩化パラジウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（水酸化パラジウム）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（酢酸パラジウム）、ＰＭＢ（パラメトキシベンジル）、ＰＰｈ_３（トリフェニルホスフィン）、ＲＴ（室温）、ＳｉＯ_２（シリカ）、ＳＯＣｌ_２（塩化チオニル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）およびＺｎ（亜鉛）。

多くの例が本発明の化合物におけるＹの各種の側鎖および各種のＲ^１およびＲ^２基の合成を示すＵＳ２００７／０１７３５０６に開示されており、これらの基のある種のチアゾール化合物への組み込み方を、本発明の複素環核で用いることができる。

実施例

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
この化合物は、図式１に示した方法に従って合成した。

丸底フラスコ中にて、イソキノリン−６−カルボヒドラジド：ゲートウェイ・ケミカル・テクノロジー社（Gateway Chemical Technology, Inc.）から購入したイソキノリン−６−カルボン酸（１．２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣＤＩ（１．６８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、無水ヒドラジン（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、残った残留物を水２０ｍＬと混合した。濾過、水での洗浄および風乾後、オフホワイト固体を所望の生成物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：１８８．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
３Ｍのブロモホルモニトリル（０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）（アルドリッチから市販）ＤＣＭ中溶液を、ＤＣＭ １０ｍＬ中のイミダゾール（０．１５７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）（アルドリッチから市販）と混合した。混合物を加熱し、丸底フラスコ中にて還流に３０分間維持した。ＤＣＭを減圧下に除去した後、ＴＨＦ ５０ｍＬに懸濁させたイソキノリン−６−カルボヒドラジド（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。混合物を加熱し、還流状態に３時間維持した。ＴＨＦを除去した後、残った残留物を水１０ｍＬと混合し、濾過した。水での洗浄および風乾後に、白色固体を所望の生成物として得た。（０．１０７ｇ、９６％）ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２１３．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート
１リットル丸底フラスコ中、ペプテク（Peptech）から購入した（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ＣＡＳ番号１１４８７３−０７−３）（３０．００ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ３００ｍＬに溶かし、アセトン−ドライアイス浴中にて冷却して−１０℃とした。４−メチルモルホリン（９．５４ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）（アルドリッチから市販）を１回で加えた。この混合物に、クロルギ酸エチル（１９．５６ｇ、１８０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を−１０℃で４５分間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ_４を１回で加えた。氷水浴に切り換えることで反応フラスコを冷却して０℃とした。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を、滴下漏斗を用いて１時間かけてゆっくり加えた。添加後、混合物を、０℃から室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を再度冷却して０℃とし、１Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬを注意深く加えることで反応停止した。反応停止後、冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を濾過した。得られた固体を、濾液がＵＶ活性でなくなるまでＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下に留去した後、粗生成物をＥｔＯＡｃに再度溶かした。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒除去後、粗生成物について、溶離液としてＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行った。生成物を白色固体として単離した（１５ｇ、収率６３％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２６４．０（１００％、Ｍ−５５）。

（Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサイド
１０００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ ２００ｍＬ中の塩化チオニル（２２．４０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら冷却して−４０℃と−５０℃の間とした。浴温を−４０から−５０℃に維持しながら、ＤＣＭ ２００ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート（２４．００ｇ、７５．２３ｍｍｏｌ）をフラスコに滴下した。ピリジン（３０．００ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、冷却浴を外し、得られた混合物をさらに３時間撹拌した。そのＤＣＭ溶液を蒸留水で３回、ブラインで１回洗浄した。溶媒除去後、残留物についてシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行って、白色固体を２種類のジアステレオマーの混合物として得た（２３．３ｇ、収率８５％）。混合物を次の段階で直接用いた。

（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイド
５００ｍＬ丸底フラスコ中、（Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサイド（４．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ ６０ｍＬに溶かした。過ヨウ素酸ナトリウム（１０．７ｇ、５０．４４ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬに溶かし、前記ＡＣＮ溶液に加えた。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１３．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、次にＥｔＯＡｃ１０ｍＬを加えた。最終的な溶媒比は、ＣＨ_３ＣＮ：水：ＥｔＯＡｃ＝３０：１０：５であった。フラスコを氷水浴で冷却し、混合物を、０℃から室温で１８時間にわたって高撹拌した。反応混合物を濾紙で濾過し、得られた固体を、それの溶液がＵＶ活性でなくなるまでＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残った残留物をＤＣＭに再溶解させた。ＤＣＭ溶液をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒除去後、白色固体粉末を純粋な生成物として得た（４．５１ｇ、収率９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．５３（ｓ、９Ｈ）３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、９．１９Ｈｚ、１Ｈ）３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、４．７０Ｈｚ、１Ｈ）４．２９（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）４．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２８、９．１９、５．２８Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート
５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（０．０８３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍＬ中の（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイド（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．３８１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で３時間撹拌し、次に６０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下に除去した後、残った残留物を１Ｎ ＨＣｌで３０分間処理した。それをＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ＥｔＯＡｃを除去した後、残った残留物について、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムを行った。白色固体を所望の生成物として得た（０．０４０ｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：５１４．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート（０．０４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２ｍＬ中のＴＦＡ２ｍＬで３０分間処理した。溶媒除去後、残った残留物を２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで塩基性とし、分取ＴＬＣプレートに負荷した。ＴＬＣプレートを、５％の［２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭで展開した。白色固体を所望の生成物として得た（２０ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４１４．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、７．５３Ｈｚ、１Ｈ）２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）３．３０−３．３７（ｍ、２Ｈ）３．３９−３．４５（ｍ、１Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）８．１０−８．１５（ｍ、１Ｈ）８．１６−８．２０（ｍ、１Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）９．２４（ｓ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４１７．２（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．６１（ｓ、３Ｈ）２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５６、８．８５Ｈｚ、１Ｈ）２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５６、４．９０Ｈｚ、１Ｈ）３．４９（ｓ、１Ｈ）３．６９−３．７９（ｍ、１Ｈ）４．２０−４．２９（ｍ、１Ｈ）４．３２−４．４１（ｍ、１Ｈ）４．９９（ｂ、２Ｈ）７．３９−７．５３（ｍ、５Ｈ）７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、１．５１Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）。この化合物は、イソキノリン−６−カルボン酸に代えて原料として３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を用い、図式１で実施例１について記載の方法と同様にして合成した。図式２に示した方法に従って、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を製造した。側鎖を導入するため、（Ｓ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドを用いたが、それは、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸に代えて３Ｂサイエンティフィック社（3B Scientific Corporation）製品リスト（注文番号３Ｂ３−０１５７０３）から市販の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を用いて、図式１で（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドについて記載の方法と同様にして製造した。

５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−メタノール
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（アルドリッから市販チ）（１５０．０ｇ、７３９ｍｍｏｌ）を２リットル丸底フラスコに入れた。フラスコ中の反応混合物を氷水浴に浸漬した。メチルマグネシウムブロマイド（２７０ｍＬ、８１２ｍｍｏｌ）を、によって滴下漏斗滴下した。添加完了後に、反応混合物を１時間撹拌した。反応完了後、混合物を氷水５００ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム２５０ｍＬにゆっくり投入した。得られた水溶液を、分液漏斗中にてエーテルで抽出した（８００ｍＬで２回）。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒除去によって生成物を得た（１５０ｇ、収率＝９３％）。その生成物を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。

１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン
５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−メタノール（５０．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ３００ｍＬとともに、２リットル丸底フラスコに入れた。粉砕した二クロム酸ピリジニウム（１７１．０ｇ、４５６ｍｍｏｌ）および粉末モレキュラーシーブス（１０ｇ）をいずれもフラスコに入れた。不均一反応混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトで濾過し、エーテルで洗浄した（５００ｍＬで３回）。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、短いシリカゲル層（長さ３インチ）を通して溶離した。得られた生成物（４２．０ｇ、収率＝８４％）をつぎの段階で用いた。

５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（６６．０ｇ、３０４ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン３５０ｍＬを１リットル丸底フラスコに入れた。得られた反応混合物を１１７℃で５時間還流させた。この期間後、反応混合物を放冷して室温とし、過剰のヒドラジンを減圧下に留去して白色固体を得た。水４００ｍＬを得られた固体に注ぎ、水を濾過によって除去した。固体を水４００ｍＬで２回洗浄した。痕跡量のヒドラジンを除去するため、白色固体をＥｔＯＡｃ６００ｍＬに取り、水３００ｍＬで２回および飽和ブライン溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒除去によって、所望の生成物を白色非晶質固体として得た（６０．０ｇ、収率＝９４％）。生成物を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。

３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
内部温度計およびオーバーヘッド撹拌モーターを取り付けた三頸丸底フラスコに、ＴＨＦ６００ｍＬを入れ、冷却して−７８℃とした。そのフラスコにｔ−ＢｕＬｉ（１．７ＭのＴＨＦ中溶液、２００ｍＬ、０．３４０ｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ２００ｍＬ中の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（２２．４ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を、滴下漏斗によって滴下した。添加速度は綿密にモニタリングして、内部温度が−７０℃以下に留まるようにした。得られた橙赤色溶液を３０分間撹拌し、その時点で混合物にＣＯ_２を吹き込んだ。白色沈殿が認められた。２０分後、氷浴を外し、昇温させて室温とした。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物に水を加えた（最初に４０ｍＬと次にさらに２００ｍＬ）。得られた二相混合物について、減圧下に部分濃縮して、最初の有機部分の約７５％を除去した。二相溶液を滴下漏斗に移し、有機相を２Ｍ ＮａＯＨ １００ｍＬで抽出した。合わせた水系抽出液をエーテルで洗浄しおよび濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝２．０の酸性とした。沈殿が生成し始め、混合物を冷却して０℃として沈殿を完了させた。得られた固体を濾過し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、五酸化リンにて１６０℃で真空乾燥して、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１８．１ｇ、収率９６％）をピンク／ベージュ固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：１７７．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．６１（ｓ、３Ｈ）３．３３（ｂ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。

（２Ｒ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−アミン
この化合物は、図式３に示した方法に従って合成した。

イソキノリン−６−カルボニトリル
マイクロ波加熱管中にて、ゲートウェイ・ケミカル・テクノロジー社から購入した６−ブロモイソキノリン（０．８７６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ５ｍＬ中のＣｕＣＮ（１．１２ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）と混合した。管をマイクロ波下に加熱して１５０℃として１時間経過させ、１７０℃で１時間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。溶媒除去後、残った残留物を、溶離液として５％［２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを用いてシリカゲル層に通した。粗生成物（１００ｍｇ）を、次の段階でそのまま用いた。

Ｎ′−ヒドロキシイソキノリン−６−カルボキサミジン
Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４ｇ）存在下にＭｅＯＨ１０ｍＬ中にて、イソキノリン−６−カルボニトリルを、Ｈ_２ＮＯＨ・ＨＣｌ（０．１２ｇ）により、室温で１２時間、５０℃で３時間処理した。反応混合物をセライト層で濾過した。溶媒除去後、残った残留物について５％［２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液］／ＤＣＭを用いる短いシリカゲル層のクロマトグラフィーを行って、純粋な生成物を得た（０．０６７ｇ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：１８８．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカーバメート
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（Smrcina, M. et al. Facile stereoselective synthesis of gamma-substituted gamma-amino acids from the corresponding alpha-amino acids, Tetrahedron (1997), 53(38), 12867-12874（参照によって、あたかも具体的に本明細書に記載されているかのように、それの全体が、全てに関して本明細書に組み込まれるものとする。）に記載の手順に従って製造）およびＣＤＩ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ ５ｍＬとともに丸底フラスコ中で混合した。混合物を５分間超音波処理して懸濁液とした。ＤＭＦ５ｍＬに溶かしたＮ−ヒドロキシイソキノリン−６−カルボキサミジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を前記フラスコに加え、得られた混合物を５分間超音波処理した。懸濁液を１００℃油浴で３時間加熱した。溶媒除去後、残った残留物をＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ＥｔＯＡｃを除去した後、残った残留物について、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム分離を行って、所望の生成物を白色固体として得た（１６ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：５１３．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

（２Ｒ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカーバメート（０．０１６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ１ｍＬ中にてＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で１時間処理した。溶媒を除去し、残った残留物を２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで塩基性とした後、残留物について、溶離液として３％［２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを用いるシリカゲル層での精製を行って、オフホワイト固体を所望の生成物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４１３．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．０７−２．１８（ｍ、１Ｈ）２．２２（ｓ、１Ｈ）２．９５−３．０３（ｍ、１Ｈ）３．０５−３．１３（ｍ、１Ｈ）３．１７−３．２８（ｍ、２Ｈ）３．４８−３．５８（ｍ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）８．２３−８．３１（ｍ、２Ｈ）８．５４（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｓ、１Ｈ）９．３３（ｓ、１Ｈ）。

（２Ｓ）−１−（３−（イソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−アミン
この化合物は、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸に代えて３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸（注文番号３Ｂ３−０１３８１６）を用い、実施例３と同様の方法で製造した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３９９．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、８．０２Ｈｚ、１Ｈ）２．９７−３．０６（ｍ、２Ｈ）３．１３−３．２１（ｍ、１Ｈ）３．７１−３．７８（ｍ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６０（ｔ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、２Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．５８−８．６３（ｍ、２Ｈ）９．３２（ｓ、１Ｈ）。

（１Ｓ）−１−（３−（イソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン
この化合物は、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸に代えてペプテックから購入した（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ＣＡＳ番号．１１４８７３−０７−３）を用いて、実施例と同様の方法で製造した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３８５．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、８．０２Ｈｚ、１Ｈ）３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）４．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）７．５８（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）８．５９−８．６４（ｍ、２Ｈ）９．３３（ｓ、１Ｈ）。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（イソキノリン−６−イル）オキサゾール−２−アミン
この化合物は、図式４に示した方法に従って製造した。

６−ビニルイソキノリン
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、６−ブロモイソキノリン（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）（カールキシン（Kalexsyn）製品リストから市販、注文番号２００３−００５）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶かした。ビニルトリブチルスタンナン（９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３ｇ、２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して生成物を得た（３．０ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：１５６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

イソキノリン−６−カルボアルデヒド
１５０ｍＬ丸底フラスコに、６−ビニルイソキノリン（２．４７ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３５ｍＬ）／ＤＣＭ（３５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を冷却して−７８℃とした。反応液を、青色が消えなくなるまでオゾン処理し、次に窒素ガスを溶液に１５分間吹き込んで、オゾンをパージした。反応液を固体重炭酸ナトリウム（１．５ｇ）およびジメチルスルフィド（３．２ｍＬ、０．２ｍＬ／原料ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、残留生成物であるイソキノリン−６−カルボアルデヒド（２．３５ｇ、収率９４％）を、それ以上操作せずに用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：１５８．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

６−（オキサゾール−５−イル）イソキノリン
１５０ｍＬ丸底フラスコに、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３．５０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨを加え、次にナトリウムメトキシド（１１．０ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−６−カルボアルデヒドのＭｅＯＨ溶液（２．３５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約１時間還流撹拌し、次にＬＣＭＳを行った。水（５０ｍＬ）を加え、ＭｅＯＨを減圧下に除去した。懸濁液を冷却して０℃とし、得られた沈殿を濾過し、真空乾燥機で終夜乾燥させて、６−（オキサゾール−５−イル）イソキノリン（２．５０ｇ、収率８５％）を黄褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

６−（２−ヨードオキサゾール−５−イル）イソキノリン
１５０ｍＬ丸底フラスコに、６−（オキサゾール−５−イル）イソキノリン（０．５０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を−７８℃で撹拌した。溶液に、注射器でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ中有溶液（３．０６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ））を滴下し、反応液を−７８℃で１時間撹拌した。１，２−ジヨードエタン（０．８２６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、反応液を昇温させて室温として１時間経過させた。反応液をエーテルおよび飽和チオ硫酸ナトリウムの１：１混合物に投入した。約１００ｍｇを、バリアンＨＰＬＣ、５％から７０％ＡＣＮ／水、６０分間操作で精製して、純粋な化合物６８ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３２３（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．１９（ｓ、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（イソキノリン−６−イル）オキサゾール−２−アミン
ガラス製マイクロ波反応容器に６−（２−ヨードオキサゾール−５−イル）イソキノリン（０．１０ｇ、３１０μｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．２８ｍＬ、２１７μｍｏｌ）およびＮＭＰ（２．００ｍＬ）を入れた。反応混合物を撹拌し、スミス・シンセサイザー（Smith Synthesizer；登録商標）マイクロ波リアクター（Personal Chemistry. Inc., Upssala, Sweden）で１６５℃にて１０分間加熱した。残留生成物をシリカゲル層に吸着させ、１％から１０％の［２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭの勾配で溶離を行う２段Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）でのクロマトグラフィーを行って、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（イソキノリン−６−イル）オキサゾール−２−アミンを得た（９８ｍｇ、収率９５％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３３２．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ９．１２（ｓ、１Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）４．４７（ｓ、２Ｈ）３．７７（ｓ、３Ｈ）。

適切な５−アリール−２−ヨードオキサゾールを原料とし、図式４と同様の方法で、下記の化合物を製造した。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−フェニルオキサゾール−２−アミン
この化合物は、イソキノリン−６−カルボアルデヒドに代えてアルドリッチから市販のベンズアルデヒドを用いて図式４に従って製造した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２８１．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ、４Ｈ）７．２１（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｓ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）５．３０（ｓ、１Ｈ）４．８８（ｓ、１Ｈ）４．５１（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−２−アミン
この化合物は、イソキノリン−６−カルボアルデヒドに代えてアルドリッチから市販のイソニコチンアルデヒドを用いて図式４に従って製造した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２８２．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．５３（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）７．２３−７．３６（ｍ、５Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）５．２２−５．３２（ｍ、１Ｈ）４．５３（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−２−アミン
この化合物は、図式５に示した方法に従って製造した。

３−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
１５０ｍＬ丸底フラスコに、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１．４６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨと次にナトリウムメトキシド（４．６０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００７／１２４２８８の方法に従って製造）のＭｅＯＨ溶液を加えた。溶液を約１時間還流撹拌し、次にＬＣＭＳを行った。水（５０ｍＬ）を加え、ＭｅＯＨを減圧下に除去した。懸濁液を冷却して０℃とし、得られた沈殿を濾過し、真空乾燥機で終夜乾燥して、３−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．０１ｇ、収率８１％）を黄褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２００（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

５−（２−ヨードオキサゾール−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
１５０ｍＬ丸底フラスコに、３−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．９０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で撹拌した。溶液に、注射器によってリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ中溶液（１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ））を滴下し、反応液を−７８℃で１時間撹拌した。１，２−ジヨードエタン（５．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を滴下し、反応液を昇温させて室温として１時間経過させた。反応液をエーテルおよび飽和チオ硫酸ナトリウムの１：１混合物に投入した。粗生成物をシリカゲル層に吸着させ、１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）でのクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物を黄褐色粉末として得た（１．０１ｇ、収率６９％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３２５（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−２−アミン
ガラス製マイクロ波反応容器に、５−（２−ヨードオキサゾール−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．４０ｇ、１２３μｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．１３ｍＬ、８６２０μｍｏｌ）およびＮＭＰ（２．０ｍＬ）を入れた。反応混合物を撹拌し、１６５℃で１０分間にわたり、スミス・シンセサイザー（登録商標）マイクロ波リアクター（Personal Chemistry Inc., Upssala, Sweden）中で加熱した。粗生成物をシリカゲル層に吸着させ、１％から１０％［２Ｍ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ］／ＤＣＭの勾配で溶離を行う２段のＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）でクロマトグラフィー精製して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−２−アミンを得た（４２２ｍｇ、収率９８％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３５５（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）７．７６（ｓ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．４８−７．５７（ｍ、１Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ、１Ｈ）７．２６−７．３４（ｍ、２Ｈ）６．９６−７．０２（ｍ、１Ｈ）６．８０−６．９１（ｍ、２Ｈ）４．４２（ｓ、２Ｈ）３．７５（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、３Ｈ）３．３０（ｓ、３Ｈ）。

５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−２−アミン
ガラス製マイクロ波反応容器にＮ−（４−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−２−アミン（１９６ｍｇ、５８７μｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ）を入れた。反応混合物を撹拌し、１５０℃で６分間にわたりスミス・シンセサイザー（登録商標）マイクロ波リアクター（Personal Chemistry Inc., Upssala, Sweden）で加熱した。トルエンを加え、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物を得た。残留物を２．０Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨおよび１Ｎ ＮａＯＨで処理し、得られた沈殿を濾過して黄色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート
この中間体は、文献（Bioorg. Med. Chem., 14(2), 418-425; 2006；参照によって、あたかも本明細書に記載されているかのように全体が本明細書に組み込まれるものとする。）に記載のような標準的な手順を用いて、５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−２−アミンの（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ペプテックから購入した（ＣＡＳ番号１１４８７３−０７−３））とのＤＣ−ＨＯＢｔカップリングによって製造した。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−２−アミン
この化合物は、ＬＡＨによるｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメートの還元とそれに続くＴＦＡ処理によって合成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４１６（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ６．３１（ｓ、１Ｈ）６．１２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）５．９１−６．０３（ｍ、４Ｈ）５．７５（ｓ、１Ｈ）２．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．１４、４．４０Ｈｚ、１Ｈ）２．０７−２．１５（ｍ、１Ｈ）１．９７−２．０７（ｍ、１Ｈ）１．５６−１．６４（ｍ、１Ｈ）１．５４（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−ベンジル−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−２−アミン
５−（２−ヨードオキサゾール−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール、図式５から標題化合物を製造した。ガラス製マイクロ波反応容器に、５−（２−ヨードオキサゾール−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．０５０ｇ、１５４μｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．１２０ｍＬ、１１００μｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）を入れた。反応混合物を撹拌し、１６５℃で１０分間にわたりスミス・シンセサイザー（登録商標）マイクロ波リアクター（Personal Chemistry Inc., Upssala, Sweden）で加熱した。得られた生成物をシリカゲル層に吸着させ、１％から１０％［２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭの勾配で溶離を行うＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）でのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た（１４ｍｇ、収率３０％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３０５（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．６９（ｓ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｍ、２Ｈ）７．３１（ｍ、２Ｈ）７．２２（ｍ、１Ｈ）７．１４（ｓ、１Ｈ）４．４４（ｓ、２Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、図式６に示した方法に従って合成した。

イソキノリン−６−カルボン酸メチル
ゲートウェイ・ケミカル・テクノロジー社から購入した６−ブロモイソキノリン（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の１：１ＤＭＦ：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（５．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。容器に３００ｋＰａの一酸化炭素を入れた。容器をパージした。この導入／パージの手順を３回繰り返し、容器に３００ｋＰａのＣＯを入れ、加熱して１００℃とした。１５時間後、ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したと判断された。反応液をセライトで濾過し（ＥｔＯＡｃで溶離）、得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ２５０ｍＬに取り、水で３回、ブラインで１回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、イソキノリン−６−カルボン酸メチルを白色粉末として得た（７．０ｇ、収率７８％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩＥＳ）ｍ／ｚ１８８［Ｍ＋１^＋］。

３−（イソキノリン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリル
ＡＣＮ（１．８ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２５ｍＬ、１．７Ｍヘプタン中溶液）を加えた。２０分後、イソキノリン−６−カルボン酸メチル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬ中でゆっくり加えた。１時間後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１００ｍＬで反応停止し、昇温させて室温とした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブライン１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮によって、３−（イソキノリン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た（２．１ｇ、粗収率１００％）。そうして得られた生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
３−（イソキノリン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、水６０ｍＬ中の酢酸ナトリウム（５．３ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流した。３時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ３００ｍＬで希釈した。混合物を分液漏斗に移し、水５０ｍＬで３回、ブライン５０ｍＬで１回洗浄した。残った液体をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン（０．９６ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）。

アリル３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イルカーバメート
３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１４ｍＬ）中溶液に０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１．７ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ中溶液）を注射器によって滴下した。混合物を１時間撹拌した。ピロ炭酸ジアリル（０．５３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１５ｍＬで反応停止した。混合物を水１５ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。混合物を分配し、水系部分をＤＣＭ１０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した。溶媒を、高真空下でのロータリーエバポレータ留去によって除去した（残留ＤＭＦを除去するため）。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、アリル３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イルカーバメート（０．２５ｇ、収率６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．０５−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１５．６、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。

２−プロペン−１−イル（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピル）（３−（６−イソキノリニル）−５−イソオキサゾリル）カーバメート
アリル３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イルカーバメート（０．０５５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して５０℃とした。（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイド（０．０９７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ０．７５ｍＬ中でゆっくり加えた。３０分後、反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬで希釈した。１０％ＨＣｌ １０ｍＬを注意深く加えた。３０分後、反応液を５％ＮａＯＨ水溶液１５ｍＬで希釈した。二相混合物を分配し、水層部分をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽出液を水１０ｍＬで２回およびブライン１５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮と、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、所望の付加物（０．０９５ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドは、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸に代えて３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販の（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（注文番号３Ｂ３−０１１４３４）を用い、図式１での（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドについて記載の方法と同様にして製造した。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
２−プロペン−１−イル（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピル）（３−（６−イソキノリニル）−５−イソオキサゾリル）カーバメート（０．０９５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（０．１１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５８ｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液５ｍＬで反応停止し、二相混合物を２時間撹拌した。混合物を分配し、水層部分をＤＣＭ５ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮によって残留物を得て、それをＤＣＭ３ｍＬに取り、ＴＦＡ０．５ｍＬを加えた。３０分後、反応液をＤＣＭ２０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。５％ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬを加え、二相混合物を激しく振盪し、分配した。水層部分をＤＣＭ１５ｍＬで２回抽出し、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮と、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２．５％から７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を行って、Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン（０．０２５ｇ、収率３９％）を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、３．４５−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドに代えて（Ｓ）−４−（４−ブロモベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドを用い、実施例１１と同様の方法で合成した。（Ｓ）−４−（４−ブロモベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドは、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸に代えて３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販の（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（注文番号３Ｂ３−０１２６５６）を用い、図式１での（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドについて記載の方法と同様にして製造した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４２３、４２５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、３．３４−３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドに代えて（Ｓ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドを用い、実施例１１と同様の方法で合成した。（Ｓ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドは、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸に代えて３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（注文番号３Ｂ３−０１５７０３）を用い、図式１で（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドについて記載の方法と同様にして製造した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．４５（ｍ、４Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、３．３４−３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドに代えて図式１で製造された（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドを用い、実施例１１と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ ＥＳ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４８、（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、３．４５４．２６（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドに代えて（Ｓ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドを用い実施例１１と同様の方法で合成した。（Ｓ）−４−ベンジル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドは、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸に代えてアクロス・オーガニクス（Acros Organics）から市販の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（フェニル）プロパン酸（注文番号２７５６４）を用い、図式１で（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドについて記載の方法と同様にして製造した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドに代えて（Ｓ）−４−（３−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドを用い、実施例１１と同様の方法で合成した。（Ｓ）−４−（３−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドは、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸に代えて３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸（注文番号３Ｂ３−０１５７０２）を用い、図式１で（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドについて記載の方法と同様にして製造した。ＭＳｍ／ｚ：３７９、３８１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８，４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２１（ｍ、４Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、３．３０−３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）−４−メチルイソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、アセトニトリルに代えてプロピオニトリルを用い、実施例１５と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ ＥＳ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．４７−３．２６（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドに代えて（Ｓ）−４−（２−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドを用い、実施例１１と同様の方法で合成した。（Ｓ）−４−（２−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドは、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸に代えて３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−クロロフェニル）プロパン酸（注文番号３Ｂ３−０７００９４）を用い、図式１で（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドについて記載の方法と同様にして製造した。ＭＳｍ／ｚ：３７９、３８１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．２３（ｍ、４Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）プロピル）−３−
（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドに代えて（Ｓ）−４−（２−ナフタレニルメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドを用い、実施例１１と同様の方法で合成した。（Ｓ）−４−（２−ナフタレニルメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドは、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸に代えて３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパン酸（注文番号３Ｂ３−０５６８８２）を用い、図式１で（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドについて記載の方法と同様にして製造した。ＭＳｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、３．３７−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−アミン
この化合物は、図式７に示した方法に従って合成した。

６−（２−（トリメチルシリル）エチニル）イソキノリン
６−ブロモイソキノリン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）（ゲートウェイ・ケミカル・テクノロジー社から市販）のＥｔ_３Ｎ（４５ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．３４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に１分間窒素を吹き込むことで、混合物を脱気した。エチニルトリメチルシラン（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して５０℃とした。１時間後、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−（２−（トリメチルシリル）エチニル）イソキノリンを得た（２．２ｇ、収率１００％）。

６−エチニルイソキノリン
６−（２−（トリメチルシリル）エチニル）イソキノリン（２．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬおよび水５０ｍＬで希釈した。混合物を分配し、水層部分をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮と次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、６−エチニルイソキノリン（１．３ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、１Ｈ）。

３−（イソキノリン−６−イル）プロピオロニトリル
６−エチニルイソキノリン（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（０．７８ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ中溶液）を加えた。５分後、混合物を昇温させて０℃とした。混合物を３０分間撹拌し、冷却して−７８℃とした。トシルシアニド（０．１８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応液を昇温させて０℃とし、１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１０ｍＬで反応停止した。二相混合物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブライン１５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮と次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（イソキノリン−６−イル）プロピオロニトリル（０．０６５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た。

５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−アミン
３−（イソキノリン−６−イル）プロピオロニトリル（０．０６０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ３．０ｍＬに懸濁させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１０％ＮａＯＨ水溶液１．５ｍＬ中の混合物に加えた。溶液は直ちに透明明黄色に変わった。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。混合物を水３ｍＬおよびブライン５ｍＬで洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−アミン（０．０７０ｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）。

アリル５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−イルカーバメート
５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−アミン（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（０．５７ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ中溶液）を加えた。混合物を２０分間撹拌した。１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−カルボン酸アリル（０．１４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）（文献（Katritzky, A. et al., Phys. Org. Chem., 1993, 6(10), 567-73；参照により、あたかも具体的に本明細書に記載されているように全てに関して参照によって本明細書に組み込まれる。）に記載の方法に従って製造）を混合物に加えた。混合物を２０分間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液５ｍＬで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで３回抽出し、合わせた有機抽出液をブライン２０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮と次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、アリル５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−イルカーバメート（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．０３−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。

２−プロペン−１−イル（５−（６−イソキノリニル）−３−イソオキサゾリル）（（２Ｓ）−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）カーバメート
アリル５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−イルカーバメート（０．０３０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．００４９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイド（０．０７７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（図式１に示した方法に従って製造）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ５ｍＬに取った。１０％ＨＣｌ水溶液５ｍＬを加え、混合物を１時間撹拌した。この期間中に沈殿が生成した。５％ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬを加えて沈殿を溶解させ、二相混合物を分液漏斗で分配した。水層部分をＥｔＯＡｃ５ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブライン５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮と次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、所望の付加物（０．０３１ｇ、収率５１％）を白色固体として得た。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−イルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート
前記の生成物（０．０３１ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＮ（Ｈ）ＯＴＭＳ（０．０２８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルメタンスルホネート（０．０２６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．００３０ｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、追加のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４ ０．００６ｇを加えた。混合物を１２時間撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液５ｍＬで反応停止した。１５分後、沈殿が生成していた。反応液をＤＣＭ５ｍＬおよび５％ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬで希釈して、沈殿を溶解させた。混合物を分配し、水層部分をＤＣＭ１０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮によって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−イルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート（０．０２７ｇ、収率１００％）を得た。その生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−イルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート（０．０２７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈した。混合物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液１０ｍＬで２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮と次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−アミン（０．０１３ｇ、収率６０％）を透明油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、３．４５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄｔ、１．８Ｈｚ、６．７Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−アミン
この化合物は、（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドに代えて（Ｓ）−４−（３−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドを用い、実施例２０と同様の方法で合成した。（Ｓ）−４−（３−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドは、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸に代えて３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸（注文番号３Ｂ３−０１５７０２）を用い、図式１で（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドについて記載の方法と同様にして製造した。ＭＳｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１４．３Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−３−アミン
この化合物は、（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドに代えて（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドを用い、実施例２０と同様の方法で合成した。（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドは、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸に代えて３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（注文番号３Ｂ３−０１１４３４）を用い、図式１で（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドについて記載の方法と同様にして製造した。ＭＳｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、３．５６−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）。

（２Ｒ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）−１−フェニルブタン−２−アミン
この化合物は、図式８および図式９に示した方法に従って合成した。

（Ｅ）−イソキノリン−６−カルボアルデヒドオキシム
イソキノリン−６−カルボアルデヒド（２．４８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）（実施例６で示した方法で製造）の１：２ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１６０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、５０重量％ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３．２ｍＬ、アルデヒド１ｍｍｏｌ当たり０．２ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、この時点で１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨを約６に調節した。得られた二相混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ １５０ｍＬで４回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。減圧下での濃縮により、（Ｅ）−イソキノリン−６−カルボアルデヒドオキシム（２．１４ｇ、収率７８．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、５．９Ｈｚ、１Ｈ）。

６−（５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール−３−イル）イソキノリン
（Ｅ）−イソキノリン−６−カルボアルデヒドオキシム（２．１４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に０℃で、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１．６６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）（アルドリッチから市販）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、加熱して５０℃とした。２．５時間後、ＤＭＦをロータリーエバポレータで除去した。残留物をＴＨＦ １００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この混合物に、トリブチル（エチニル）スタンナン（４．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）（アルドリッチから市販）を加えた。ＴＥＡ（３．８１ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１２時間かけて徐々に昇温させて室温とした。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液５０ｍＬで反応停止し、水５０ｍＬで希釈した。混合物を分液漏斗中で分配した。水層部分をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで２回抽出し、合わせた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮と次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、６−（５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール−３−イル）イソキノリン（１．８７ｇ、収率３１．０％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．３８（ｑ、７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、７．２Ｈｚ、９Ｈ）。

６−（５−ヨードイソオキサゾール−３−イル）イソキノリン
密閉可能な管中、６−（５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール−３−イル）イソキノリン（１．００ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にヨウ素（０．５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、油浴に浸漬することで加熱して８０℃とした。１２時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、６−（５−ヨードイソオキサゾール−３−イル）イソキノリン（０．６０ｇ、収率９０％）を灰色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−フェニルブタ−３−イン−２−イルカーバメート
ジアゾメチルホスホン酸ジメチル（０．６０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）（ブラウンらの報告（Brown, D. et al., J. Org. Chem., 1996, 61(7), 2540-1；参照により、あたかも本明細書に具体的に記載されているかのように、全体があらゆる点で本明細書に組み込まれる。）に記載の方法に従って製造）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ２ｍＬ中で（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパナール（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販（注文番号３Ｂ３−０１５６８４））を加えた。混合物を１０分間撹拌し、昇温させて−３５℃とし、１時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ水溶液１０ｍＬで反応停止し、１５分間撹拌した。二相混合物を水１０ｍＬで希釈し、分液漏斗中で分配した。水層部分をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をでブライン２５ｍＬ洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮と次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２．５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−フェニルブタ−３−イン−２−イルカーバメートを得た（０．１８ｇ、収率３７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．４０−７．２３（ｍ、５Ｈ）、４．８１−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）−１−フェニルブタ−３−イン−２−イルカーバメート
密閉可能な管中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−フェニルブタ−３−イン−２−イルカーバメート（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔ_３Ｎ（６ｍＬ）中溶液に、６−（５−ヨードイソオキサゾール−３−イル）イソキノリン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．０１９ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１６ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、加熱して６５℃として１２時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）−１−フェニルブタ−３−イン−２−イルカーバメート（０．１２ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．２０−８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．０９−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、５．０５−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８６−４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）−１−フェニルブタ−３−イン−２−イルカーバメート（０．０８９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム／炭素（．０８９ｇ）を加えた。水素を反応混合物に５分間吹き込んだ。反応液を水素の風船雰囲気下に２時間保持した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）−１−フェニルブタン−２−イルカーバメートを精製せずに用いた。

（２Ｒ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）−１−フェニルブタン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート（０．０８９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ １ｍＬを加えた。３０分後、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。残留物を２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨに取り、アミンを遊離塩基とした。減圧下での濃縮とそれに続くシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、（２Ｒ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）−１−フェニルブタン−２−アミン（０．０１５ｇ、収率２２％）褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．５８−８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、３．６１−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１９−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．１６−２．０３（ｍ、２Ｈ）。

（２Ｒ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパナールに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート（文献（Lescop, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(23), 5176-5181；参照により、あたかも本明細書に具体的に記載されているかのように、全体が本明細書に組み込まれるものとする。）に記載の方法に従って製造）を用い、実施例２３と同様の方法で合成した。ＭＳｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．１７−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７７（ｍ、１Ｈ）。

（２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパナールに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イルカーバメート（文献（Lescop, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(23), 5176-5181；参照により、あたかも本明細書に具体的に記載されているかのように、全体が本明細書に組み込まれるものとする。）に記載の方法に従って製造）を用い、実施例２３と同様の方法で合成した。ＭＳｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．４０（広いｓ、１Ｈ）、３．１１−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ、２Ｈ）。

（２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパナールに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イルカーバメート（文献（Lescop, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(23), 5176-5181；参照により、あたかも本明細書に具体的に記載されているかのように、全体が本明細書に組み込まれるものとする。）に記載の方法に従って製造）を用い、実施例２３と同様の方法で合成した。ＭＳｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．１４−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ、１Ｈ）。

（２Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパナールに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−（２−クロロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート（文献（Lescop, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(23), 5176-5181；参照により、あたかも本明細書に具体的に記載されているかのように、全体が本明細書に組み込まれるものとする。）に記載の方法に従って製造）を用い、実施例２３と同様の方法で合成した。ＭＳｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、３．６１（広いｓ、１Ｈ）、３．３４−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ、２Ｈ）。

（２Ｓ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパナールに代えて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート（文献（Lescop, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(23), 5176-5181；参照により、あたかも本明細書に具体的に記載されているかのように、全体があらゆる点で本明細書に組み込まれるものとする。）に記載の方法に従って製造）を用い、実施例２３と同様の方法で合成した。ＭＳｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．１７−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７７（ｍ、１Ｈ）。

（２Ｒ）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパナールに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート（文献（Lescop, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(23), 5176-5181；参照により、あたかも本明細書に具体的に記載されているかのように、全体があらゆる点で本明細書に組み込まれるものとする。）に記載の方法に従って製造）を用い、実施例２３と同様の方法で合成した。ＭＳｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４２（ｍ、４Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．１３−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ、１Ｈ）。

（２Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパナールに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イルカーバメート（文献（Lescop, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(23), 5176-5181；参照により、あたかも本明細書に具体的に記載されているかのように、全体があらゆる点で本明細書に組み込まれるものとする。）に記載の方法に従って製造）を用い、実施例２３と同様の方法で合成した。ＭＳｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．１５−２．７１（ｍ、５Ｈ）、２．００−１．７５（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジル−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、アセトニトリルに代えて市販の３−フェニルプロピオニトリル（アクロス・オーガニクス（Acros Organics）から市販；注文番号１７３９９）を原料として、Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミンと同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．８、１Ｈ）、７．１５−７．４２（ｍ、１０Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、図式１０に示した方法に従って合成した。

アリル（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）カーバメート
２５ｍＬの丸底フラスコに、室温でアリル３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イルカーバメート（６８ｍｇ、２３０μｍｏｌ）（実施例１１に示した方法で製造）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−７−ウンデセン（６．８μＬ、４６μｍｏｌ）およびＤＭＦ２ｍＬを加えた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（１−（４−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（９８ｍｇ、２７６μｍｏｌ）（米国特許公開第ＵＳ２００７／０１７３５０６号（参照により、あたかも本明細書に具体的に記載されているかのように、全体があらゆる点で本明細書に組み込まれるものとする。）に記載の方法に従って製造）を、反応混合物に滴下した。３時間後、水１０ｍＬを加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出した。抽出液を合わせ、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アリル（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）カーバメート（１３０ｍｇ、収率８６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：６５３（Ｍ＋１）。

Ｎ−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イルアミノ）プロパン−２−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
アリル（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）カーバメート（１００ｍｇ、１５３μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．３ｍｇ、４．６μｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２７ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２．５ｍＬで反応停止し、二相混合物を２時間撹拌した。混合物を分配し、水層部分をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＬＣによって精製して、Ｎ−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イルアミノ）プロパン−２−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、収率８６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋１）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イルアミノ）プロパン−２−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、１３２μｍｏｌ）、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（２０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）（アルドリッチから市販）、２−メルカプトエタノール（１０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）およびＤＭＦ２ｍＬを加えた。２時間後、反応混合物を分取ＬＣによって直接精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン（３８ｍｇ、収率７５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７−８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、１．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−ベンジル−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
アリル３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イルカーバメートに代えた図式６によるアリル４−ベンジル−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イルカーバメートの製造で、アセトニトリルに代えて３−フェニルプロピオニトリル（アクロス・オーガニクスから市販；注文番号１７３９９）を用いた以外は、実施例３２と同様の方法で、この化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．２４（ｍ、８Ｈ）、３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−イソブチル−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
アリル３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イルカーバメートに代えた図式６によるアリル４−イソブチル−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イルカーバメートの製造で、アセトニトリルに代えて４−メチルペンタンニトリル（ＴＣＩアメリカ・オーガニック・ケミカルズ（TCI America Organic Chemicals）から市販；注文番号Ｍ０４５８）を用いた以外は、実施例３２と同様の方法で、この化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、．５７（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｄｔ、Ｊ＝１３．６０、６．７０Ｈｚ、１Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、６Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−（２−アミノエチル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、図式１１に従って合成した。

ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノプロピルカーバメート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピルカーバメート（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販；注文番号３Ｂ３−０７３７３０）、シアン化カリウム（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ １００ｍＬを加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで２回抽出した。抽出液を合わせ、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノプロピルカーバメート（１．７ｇ、収率５５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：１８５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミノ）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）エチルカーバメート
アリル３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−イルカーバメートに代えた図式６による２−プロペン−１−イル（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−３−（６−イソキノリニル）−５−イソオキサゾリル）カーバメートの製造で、アセトニトリルに代えてｔｅｒｔ−ブチル３−シアノプロピルカーバメートを用いた以外は、実施例３２と同様の方法で、この化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１−８．５７（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．２４（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−（２−アミノエチル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミノ）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−４−イル）エチルカーバメート（１１ｍｇ、２１μｍｏｌ）を加えた。５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ ２ｍＬを反応混合物に滴下した。１０分後、ＬＣ−ＭＳで、ＢＯＣ基が脱離していることが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、分取ＬＣによって精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−（２−アミノエチル）−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン（７ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．６６（ｍ、２Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｔｄ、Ｊ＝１４．４８、７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２Ｈ）。

Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ベンジル−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
この化合物は、下記の２段階に従って合成した。

１−（４−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン
２５ｍＬ丸底フラスコに、アジリジン（１０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド（４５ｍｇ、２３４μｍｏｌ）およびクロロホルム２ｍＬを加えた。１０分後、ＬＣ−ＭＳで、所望の生成物が生成していることが示された。反応混合物を減圧下に濃縮して標題化合物の粗生成物を得て、それを直接次の段階で用いた。ＭＳｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）。

Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ベンジル−３−（イソキノリン−６−イル）イソオキサゾール−５−アミン
（Ｓ）−３−（（１−（４−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドールに代えて１−（４−ニトロフェニルスルホニル）アジリジンを用いた以外は、実施例３３と同様の方法で、この化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．２４（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ），３．２３（ｔ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ）。

（２Ｓ）−４−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−アミン
図式１２に示したように、市販の（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸塩酸塩［PepTech Corporation, 20 Mall Road, Suite 460, Burlington, MA, 01803 USA）および５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール［Fisher Scientific, 2000 Park Lane Drive, Pittsburgh, PA 15275, USA］を原料として、実施例３７を合成した。５−エチニル−１Ｈ−インダゾールの２段階合成は、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールに代えて５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを用い、実施例３８に必要な５−エチニル−３−メチル−１Ｈ−インダゾールと同様にして行った。

（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オール
（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸塩酸塩（９５０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（３６２ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。Ｉ_２（９７４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で２０分間かけて加えた。冷却浴を外し、反応液を終夜加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、ガス発生が停止するまでＭｅＯＨで注意深く加水分解した。透明溶液を減圧下に溶媒留去し、ＫＯＨ（２０％、水溶液）２０ｍＬを加え、反応液を３時間撹拌した。反応液をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒留去した。標題化合物を白色固体として得て、それ以上精製せずに次の反応で用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２３４．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカーバメート
（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オールをＴＨＦ ５ｍＬに溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３（１Ｍ、水溶液）４ｍＬおよびＢＯＣ_２Ｏを加えた。反応液を終夜撹拌し、酸性とした（約ｐＨ２）。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒留去した。標題化合物を白色固体として得て、それ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３３３．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカーバメートをＤＣＭ６０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。ＭｓＣｌ（７７３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１．５時間撹拌した。ＮａＣｌ（飽和、水溶液）を加え、混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒留去した。標題化合物をオフホワイト固体として得て、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４１１．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカーバメート
前記反応からのメタンスルホン酸（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルをＤＭＦ ２５ｍＬに溶かし、ＮａＮ_３（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して７０℃として４時間経過させ、冷却し戻して室温とした。水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒留去した。ガラスカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２５９．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

（２Ｓ）−４−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−アミン
５−エチニル−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカーバメート（１４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１／１）２ｍＬに溶かし、ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（１．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日間撹拌し、ＤＣＭ １０ｍＬを加え、相を分離した。水相をＤＣＭ５０ｍＬで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒留去した。ＢＯＣ保護中間体を、分取ＴＬＣ（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ ４ｍＬで２時間処理した。トルエン（３０ｍＬ）を加え、混合物を溶媒留去した。残留物を再度ＭｅＯＨ ２ｍＬに溶かし、ＮａＯＨ（５Ｍ、水溶液）３滴を加え、溶液を精製用に分取ＴＬＣプレートに乗せた（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。標題化合物４ｍｇを（０．０１ｍｍｏｌ）、無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４０１．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．２５−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１７−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．７６、１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．０５（ｍ、１Ｈ）。

（２Ｓ）−４−（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−アミン
（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸塩酸塩および５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールに代えて市販の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［J & W PharmLab, LLC, 1300 W Steet Road, #1 Morrisville, PA 19067-3620, USA］を用い、図式１２に示した方法に従って、実施例３７と同様の方法で、実施例３８を合成した。

３−メチル−５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．７２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ）_２（１．１４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（３．５ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）をＥｔ_３Ｎ １８０ｍＬに溶かし、終夜還流させた。混合物を冷却して室温とし、濾過し、溶媒留去した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に取り、再度濾過し、溶媒留去した。そうして得られた生成物を、ガラスカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。標題化合物を暗色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２２９．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

５−エチニル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
３−メチル−５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール（８２０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２０ｍＬに溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３（４．９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ ２００ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、溶媒留去した。混合物をガラスカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：１５７．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

（２Ｓ）−４−（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−アミン
実施例３７下に記載のものと同様の環化条件を用い、標題化合物を無色フィルム状物として得た（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４１５．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．２４−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．６７、１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２−４．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．０３（ｍ、１Ｈ）。

（２Ｓ）−４−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−フェニルブタン−２−アミン
（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸塩酸塩に代えた市販の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブタン酸（ペプテク社から市販）および５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを原料として、図式１２に示したように、実施例３７と同様にして実施例３９を合成した。必要な（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−１−フェニルブタン−２−イルカーバメートの合成は、一つの追加のＢＯＣ脱保護段階を含めて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカーバメート（実施例３７および３８）に関して記載の方法と同様にして行った。

（Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタン酸
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブタン酸（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ２０ｍＬに溶かし、ＴＦＡ６ｍＬを室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、混合物をトルエン２５ｍＬ（それぞれ）と３回共沸させた。そうして得られた生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：１７９．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

（２Ｓ）−４−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−フェニルブタン−２−アミン
実施例３７下に記載のものと同様の環化条件を用い、標題化合物を白色固体（６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３３３．２（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．９２−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝６．７２、６．７２、６．７２Ｈｚ、２Ｈ）。

（２Ｓ）−４−（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−フェニルブタン−２−アミン
（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸塩酸塩に代えた市販の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブタン酸および５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールを原料とし、図式１２に示した方法に従って、実施例３７と同様にして、実施例４０を合成した。実施例３７下に記載のものと同様の環化条件を用い、標題化合物を白色固体（５５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３４７．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３９（ｍ、５Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝６．７８、６．７８、６．７８Ｈｚ、２Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−２−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−５−アミン・トリフルオロ酢酸塩
ＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）４２９．１３５５３、実測値４２９．１３６０３。図式１３に示したように、市販の２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸エチル塩酸塩（アルドリッチ）を原料として、実施例４１を合成した。

２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸
２５ｍＬ丸底フラスコに０℃で、２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．６３３ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）（アルドリッチから市販）、ＭｅＯＨ（４．２５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．５Ｍ、１．８８ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ ３．５ｍＬを加えたところ、白色沈殿が生成した。ＭｅＯＨをロータリーエバポレータによって留去した。白色固体を水（２０ｍＬ）で超音波処理し、水（５０ｍＬ）での洗浄を行いながら濾過した。固体取得物を６０℃で真空乾燥して、生成物（０．６９ｇ、７９％）を白色結晶固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２０８（１００％、Ｍ−Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−イルカーバメート
２５０ｍＬ丸底フラスコに、スパチュラで粉砕して粉末とした２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸（２．２９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を入れた。ｔ−ブタノール（１２．２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、固体を迅速に溶解させた。ジフェニルホスホリルアジド（２．６１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをラバーセプタムで密閉し、密閉したフラスコを加熱して８０℃とした。１０時間後、混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。有機層をシリカゲル層で溶媒留去し、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２．０２ｇ、収率６６％）をオフホワイト結晶固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２７９（１００％、Ｍ−Ｈ）。

１，１−ジメチルエチル（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）（（２Ｓ）−２−（（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−カーバメート
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−イルカーバメート（０．７５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２６．９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて５０℃とし、４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル２，２−ジオキサイド（１．１３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、図式１）をＤＭＦ１０ｍＬ中でゆっくり加えた。１時間後、混合物を冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（５０ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲル層で溶媒留去し、２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．４２ｇ、収率９１％）を白色非晶質固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：５８２（１００％、Ｍ＋Ｈ）。

１，１−ジメチルエチル（（２Ｓ）−２−（（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）カルボニル）−アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）（２−（６−イソキノリニル）−１，３−チアゾール−５−イル）カーバメート
２５ｍＬガラス製マイクロ波反応容器に、イソキノリン−６−イルボロン酸（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）（米国特許公開番号ＵＳ２００７／０１７３５０６（参照により、あたかも本明細書に具体的に記載されているかのように、全体があらゆる点で本明細書に組み込まれるものとする。）に記載の方法に従って製造）、１，１−ジメチルエチル（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）（（２Ｓ）−２−（（（（１、１−ジメチルエチル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）カーバメート（０．２００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ジｔブチルフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（０．０１９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）ならびに脱気ＡＣＮ（３．４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）および水（１．５００ｍＬ）を入れた。反応混合物を撹拌し、ディスカバー（Discover；登録商標）型マイクロ波リアクター（CEM, Matthews, NC）中にて１００℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲル層で溶媒留去し、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物（８．９ｍｇ、収率４．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：６２９（１００％、Ｍ＋Ｈ）。

トリフルオロ酢酸Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−２−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−５−アミン
１，１−ジメチルエチル（（２Ｓ）−２−（（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）カルボニル）−アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）（２−（６−イソキノリニル）−１，３−チアゾール−５−イル）カーバメート（８．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の入った２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒留去した。粗生成物を、フェノメネクス・ジェミニ（Phenomenex Gemini）カラム［１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ／［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ］、１５分間かけての５％から１００％の勾配］を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（４．９ｍｇ、収率６４％）を褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ３．１１−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、３Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）４２９．１３５５３、実測値４２９．１３６０３。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
この化合物は、（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドに代えて（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイド（図式１）を用い、実施例４６と同様にして製造した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３７８．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．６０（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカーバメート
３，５−ジクロロ−１，２，４−チアジアゾール（４．２２ｇ、２７ｍｍｏｌ）（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販；注文番号３Ｂ３−０７７９６６）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２７ｍＬ、２．０Ｍ）を室温で加えた。混合物を同じ温度で４時間撹拌した。揮発性材料を除去し、得られた白色沈殿にＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（８．７ｇ、８２ｍｍｏｌ）と次にＢＯＣ_２Ｏ（１３ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃で終夜加熱し、冷却し、濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を残留物に加え、塩を濾過した。有機相をＳｉＯ_２と混合し、溶媒留去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（純粋なヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２３６．７（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．５０（ｓ、１Ｈ）１．５７（ｓ、９Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカーバメートによる環状スルフアミデートの開環
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカーバメート（１８０ｍｇ、７６４μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４９８ｍｇ、１５２７μｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ、３８７４５μｍｏｌ）中懸濁液を撹拌しながら、それに（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイド（３７９ｍｇ、９９３μｍｏｌ、図式１）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、得られた混合物を同じ温度でさらに３０分間撹拌した。得られた混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、若干酸性となるまで１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で反応停止した。混合物を室温で３０分間高撹拌し、分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して粗残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ・システム（ISCO Combiflash system）、純粋ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た（５１％、回転異性体の混合物）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：５３７．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−３−（イソキノリン−６−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
実施例４１のものと同様のカップリング−脱保護手順を用い、上記で得られた生成物およびイソキノリン−６−イルボロン酸塩酸塩（米国特許公開ＵＳ２００７／０１７３５０６（参照により、あたかも本明細書に具体的に記載されているかのように、全体があらゆる点で本明細書に組み込まれるものとする。）に記載の方法に従って製造）から標題化合物を製造し、生成物を白色固体として単離した（２段階で５１％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４３０．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ９．２６（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）３．３８−３．６８（ｍ、３Ｈ）２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）２．７８−２．８８（ｍ、１Ｈ）。

５−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）インドリン−２−オン
イソキノリン−６−イルボロン酸塩酸塩に代えて５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（米国特許公開番号ＵＳ２００７／０１７３５０６に記載の方法に従って製造）を用い、実施例４３について記載の方法と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４３４．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．８９−８．２６（ｍ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）３．５４−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．３８−３．５２（ｍ、３Ｈ）２．９８（ｍ、１Ｈ）２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．８０、６．２７Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
イソキノリン−６−イルボロン酸に代えて５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（実施例３７に関して製造したもの）を用い、実施例４３について記載の方法と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４１９．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．６５（ｓ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．８１（ｍ、２Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）３．３５−３．５７（ｍ、３Ｈ）３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３０、４．７７Ｈｚ、１Ｈ）２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５５、７．５３Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−１−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ウィリアムスら（Williams, J. P. et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 5780-5793；参照によって、あたかも本明細書に具体的に記載されているかのように、全体が全ての点に関して本明細書に組み込まれるものとする。）の手順に従って合成した４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを原料として、図式１４に示した方法に従って、この化合物を合成した。

６−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５１０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、６−ブロモイソキノリン（３７５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）（ゲートウェイ・ケミカル・テクノロジー社から市販）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６５ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（１５３ｍｇ、３６０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中混合物を、密閉バイアル中にて１０５℃で６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬで２回）および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。得られた黄色固体をＤＣＭに溶かし、シリカゲル上で溶媒留去し、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージＳｉ４０＋Ｍ、２０％から５０％アセトン／ヘキサン）によって精製して、６−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン（３７４ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２４１．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．７６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）。

１−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
６−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン（３６７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および１０重量％パラジウム／活性炭（１６３ｍｇ、１５３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で４時間にわたり、水素雰囲気下に撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、それをＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄し、および合わせた濾液を減圧下に濃縮した。得られた黄色固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、シリカゲル上で溶媒留去し、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージＳｉ４０＋Ｍ、３％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２６４ｍｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２１１．２（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−１−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散品（９．６ｍｇ、２５１μｍｏｌ）を、１−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４４ｍｇ、２０９μｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイド（１０９ｍｇ、３１４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に室温で加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（１５ｍＬで４回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。得られた黄色固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。トルエン（３ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。得られた橙赤色油状物をＤＣＭに溶かし、シリカゲル層上で溶媒留去し、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージＳｉ２５＋Ｍ、５％から１０％の２Ｎ ＮＨ_３／［ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−１−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１８ｍｇ、収率２３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４１２．２（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．５４（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）。（Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイドは、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸に代えて（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販（注文番号３Ｂ３−０１１４３４））を用い、図式１で（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキサイドについて記載の方法と同様にして製造した。

５−（３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン
グアニジン塩酸塩（１３．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにトリクロロメタンスルフェニルクロライド（１５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくり加えた。混合物をさらに冷却して−２０℃とし、ＮａＯＨ（５４ｇ、１３４５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５５ｍＬ）中溶液を、温度が−１０℃以下に保たれるような速度で滴下した。添加完了後、橙赤色混合物全体を−１０℃でさらに３時間撹拌し、終夜でゆっくり昇温させて室温とした。混合物全体をセライトで濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、水で分配した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た。エーテル−ヘキサン洗浄によって分析サンプルを取得して、オフホワイト固体を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：１３６．７（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ４．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルカーバメート
５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン（０．９３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ_２Ｏ（２．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）溶液を撹拌しながら、それに水素化ナトリウム（６０％）（０．５５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液および水（それぞれ２０ｍＬ）で注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ・システム、純粋ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物（０．８７ｇ、５４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：１８０．６（１００％、（Ｍ^＋＋Ｈ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ（１．５５、ｓ、９Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルカーバメートによる環状スルフアミデートの開環
実施例４３に記載の手順と同様の手順によって標題化合物を製造し、無色泡状物として単離した（４６％、回転異性体の混合物）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：５３７．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

５−（３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
実施例４１で前述の方法と同様のカップリング−脱保護手順により、上記で得られた生成物および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（米国特許公開番号ＵＳ２００７／０１７３５０６に記載の方法に従って製造）から標題化合物を製造し、白色固体として単離した（２段階で９％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４３４．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ７．８２（ｓ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１２．８０、３．７６Ｈｚ、１Ｈ）３．３５−３．４５（ｍ、２Ｈ）３．３３−３．３７（ｍ、２Ｈ）３．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．５５、５．５２Ｈｚ、１Ｈ）２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３０、７．２８Ｈｚ、１Ｈ）。

５−（５−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−２−オン
この化合物は、図式１５および１６に示した方法に従って合成した。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（１６．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販（注文番号３Ｂ３−００７１９９））、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（７．６ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９．１ｇ、７４ｍｍｏｌ）を冷却して−５℃とした。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−（（シクロヘキシルイミノ）メチレン）−シクロヘキサンアミン（１１ｇ、５３ｍｍｏｌ）を４０分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を５％ＫＨＳＯ_４で４回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。所望の生成物を白色非晶質固体（２１．０ｇ、９５％）として得た。それ以上精製を行わず、反応液をつぎの段階で用いた。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート（２２．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を冷却して−５℃とした。酢酸（３２ｇ、５２７ｍｍｏｌ）を１回で加え、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（４．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を約４０分間かけて固体として少量ずつ加えた。反応混合物をさらに４０分間撹拌し、反応混合物を冷凍庫で終夜保存し、ブライン（１５０ｍＬで３回）および水（１００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。所望の生成物を白色非晶質固体（２１．０ｇ、９８％）として得た。それ以上の精製を行わず、反応液を次の段階で用いた。

（Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート（１０．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を１０５℃で３時間加熱した。ヘキサンを加え、混合物を超音波処理した。得られた固体を濾過した。所望の生成物を白色非晶質固体（２１．０ｇ、収率９８％）として得た。それ以上の精製を行わず、反応液を次の段階で用いた。

（４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸
（Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をアセトン２５ｍＬおよび１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍＬに溶かした。得られた混合物を３０分間撹拌した。アセトンを除去し、混合物を５．０Ｍ ＨＣｌで酸性とした。得られた固体を濾過し、水で２回洗浄した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒（１０：１比、総体積ヘキサン：１００ｍＬ）から再結晶した。溶液を冷却した後、結晶がゆっくり現れ、その溶液を冷凍庫に２時間入れた。固体の濾過によって、所望の化合物を白色結晶固体として得た（３．９ｇ、９３％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３８４．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｎａ）。

Ｎ′−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−５−カルボキサミジン
５−シアノオキシインドール（５．００ｇ、３２ｍｍｏｌ）（コンビ−ブロックス（Combi-Blocks）カタログから市販（注文番号ＩＮ−００７３））、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を加熱して６５℃とした。１２時間後、反応は完結した。混合物を冷却し、懸濁液を濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ ５０ｍＬで洗浄した。固体を５００ｍＬ丸底フラスコに移し入れ、蒸留水２００ｍＬを加えた。得られた懸濁液を５分間超音波処理した。濾過により、所望の化合物をオフホワイト固体として得た（５．３ｇ、８８％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：１９２．０（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ′−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−５−カルボキサミジノ）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−イルカーバメート
ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２５４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および図式１５で製造した（４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸（５６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ丸底フラスコ中にてＤＭＦ ５ｍＬと混合した。混合物を５０℃で１時間加熱し、冷却して室温とした。Ｎ′−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−５−カルボキサミジン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。得られた混合物を終夜撹拌した。ＤＭＦ溶媒を減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬを固体残留物に加えた。得られた残留物を超音波処理し、濾過して、所望の化合物を白色固体として得た（４６０ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：５３５．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（２−オキソインドリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカーバメート
ベンゼン（５０ｍＬ）およびＮＭＰ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ′−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−５−カルボキサミジノ）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−イルカーバメート（３５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１１０℃で５時間加熱した。反応液を冷却し、溶媒留去した。得られた残留物に蒸留水３０ｍＬを加えた。懸濁液が生成し、それを濾過によって回収した。得られた固体を蒸留水１０ｍＬで洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た（２２１ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：５１７．２（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

５−（５−（（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（２−オキソインドリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカーバメート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ ５．０ｍＬに溶かし、ＴＦＡ ５．０ｍＬを加えた。室温で３０分間撹拌後、溶媒留去し、残留物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬに取った。得られた溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬおよび５％炭酸ナトリウム水溶液３０ｍＬを加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、生成物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、８１％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４１７．１（１００％、Ｍ^＋＋Ｈ）。

５−（５−（（Ｓ）−１−アミノ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−２−オン
（４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸に代えて（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を用い、実施例４８と同様の方法で、この化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３８９．１（１００％、Ｍ＋Ｈ^＋）。（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸は、３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販されていた（注文番号３Ｂ３−００７１９９）。

６−（１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
この化合物は、図式１７に示した方法に従って合成した。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イルカーバメート
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン酸（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）（サイエンティフィック社製品リストから市販３Ｂ（注文番号３Ｂ３−０１３６８９））およびＮ−メチルモルホリン（０．３５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）中混合物に−１０℃で、クロルギ酸イソブチル（０．４２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、濾過してアミン塩を除去した。濾液を冷却して−１０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の水溶液（水３ｍＬ）を加えた。追加の水を加え、混合物を濾過して、生成物を白色固体として回収した（６８６ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｎａ^＋）。この手順は、文献（Rodriguez, M., Llinares, M., Doulut, S., Heitz, A., Martinez, J., Tet. Lett. 1991, 32, 923；参照によって本明細書に組み込まれる。）から作り上げたものである。

メタンスルホン酸（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−クロロフェニル）ブチル
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イルカーバメート（６８６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９９μＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に−８℃で、メタンスルホニルクロライド（２１４μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。昇温させて室温とした後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（２回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を明黄色固体として得た（８１５ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）ブタン−２−イルカーバメート
４−ブロモピラゾール（１．２６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．６６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、メタンスルホン酸（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−クロロフェニル）ブチル（２．７０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（２回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％から２５％）によって精製して、生成物をオフホワイト固体として得た（２．８６ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４２８、４３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
ビス（ピナコラト）ジボロン（３．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）（アクロス・オーガニクスから市販（注文番号２９７２６））、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．６５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびジオキサン５ｍＬを、スミス・シンセサイザー（登録商標）マイクロ波リアクター（Personal Chemistry Inc., Upssala, Sweden）で１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をシリカゲルに吸着させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を白色固体として得た（２．０ｇ、収率６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍｄ１．５８（ｓ、１２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−４−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イルカーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）ブタン−２−イルカーバメート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１８３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−メチルビフェニル（３４．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４２．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（７：２：３、４ｍＬ）中混合物を、バイオテージ・イニシエータ（Initiator；登録商標）マイクロ波装置にて１３０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。そうして得られた取得物を、それ以上精製せずに用いた。

６−（１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−４−（４−（２−オキソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イルカーバメートをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧蒸留によって濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス・シナージ（Synergi）４ｍ ＭａｘＲＰ８０Ａカラム、１５０×２１ｍｍ、２０ｍＬ／分、１０％から９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＴＦＡ、１０．５分間の勾配）で部分的に精製した。サンプルを減圧蒸留によって濃縮した後、残留物をＭｅＯＨに溶かし、アジレント・アキュボンド（Agilent AccuBOND）ＩＩＳＣＸ固相抽出カラムに乗せた。ＭｅＯＨで洗浄した後、所望の化合物を２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶離した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ_３／［ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］０％から５％）を用いて部分的に精製した。残留物を、ＳＦＣクロマトグラフィー（プリンストン（Princeton）クロマトグラフィーピリジンカラム２１×２５０ｍｍ、５μｍ、６５ｍＬ／分、４０℃、出口圧１０ＭＰａ（１００バール）、２２０ｎｍ、１０％から５０％のＭｅＯＨ２％ＤＥＡ／ＣＯ_２、５分間の勾配）で精製して、黄褐色フィルム状物を得た（７．１ｍｇ、４％）。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２０Ｈ_２０ＣｌＮ_４Ｏ_２ ^＋の計算値：３８３．１２６９、実測値：３８３．１２６８。

５−（１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
この化合物は、６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンに代えて３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販（注文番号３Ｂ３−００１９５３）の５−ブロモオキシインドールを用い、実施例５０と同様の方法で製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２１Ｈ_２２ＣｌＮ_４Ｏ^＋の計算値：３８１．１４７７、実測値：３８１．１４７７。

（２Ｓ）−４−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）ブタン−２−アミン
この化合物は、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンに代えてＵＳ２００７／０１７３５０６に記載の方法と同様にして製造した５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用い、実施例５０と同様にして製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＮ_５ ^＋の計算値：３６６．１４８０、実測値：３６６．１４７７。

（２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−４−（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン
この化合物は、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンに代えて３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＵＳ２００７／０１７３５０６に示した方法に従って製造）を用い、実施例５０と同様にして製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２１Ｈ_２３ＣｌＮ_５ ^＋の計算値：３８０．１６３７、実測値：３８０．１６３１。

６−（１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
この化合物は、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンに代えて１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを用い、実施例５０と同様にして製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２１Ｈ_２３ＣｌＮ_５Ｏ^＋の計算値：３９６．１５８６、実測値：３９６．１５８７。１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、図式１８に示した方法に従って製造した。

６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、３８ｍｍｏｌ）（Puwen Zhang, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11(2001) 2747-2750；参照によって本明細書に組み込まれる。）および無水炭酸二ナトリウム（３．２ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ ２００ｍＬ中で混合した。この混合物に、硫酸ジメチル（１５ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に取り、１８時間放置した。溶媒を留去し、残留物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）から磨砕して、生成物を白色固体として得た（８．７ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：２２７、２２９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
酢酸カリウム（６．４ｇ、６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４．９４ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ２０ｍＬ中で混合し、混合物を１分間の窒素吹き込みで脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．８０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８０℃で２０時間加熱した。混合物をジエチルエーテル２００ｍＬと飽和塩化アンモニウム２０ｍＬとの間で分配した。そのエーテル溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し（４回）、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をＭｅＯＨから結晶化した。母液を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。回収した取得物を合わせて、生成物を白色固体として得た（３．５ｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−４−（４−（３−フルオロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン
この化合物は、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンに代えて３−フルオロイソキノリン−６−イルボロン酸を用い、実施例５０と同様にして製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２２Ｈ_２１ＣｌＦＮ_４ ^＋の計算値：３９５．１４３３、実測値：３９５．１４３２。３−フルオロイソキノリン−６−イルボロン酸は、図式１９に示した方法に従って製造した。

４−ブロモ−２−（シアノメチル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（４７．２ｇ、１．１８ｍｏｌ）をＤＭＳＯ ３２０ｍＬに懸濁させ、氷水浴で冷却して０℃とした。ＤＭＳＯが凍結し始めるとともに、混合物は粘稠になった。シアノ酢酸メチル（１０４ｍＬ、１．１８ｍｏｌ）をゆっくり加えたところ、若干の温度上昇があり、それによってより容易に撹拌可能な溶液となった。混合物を室温で３０分間撹拌し。４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１１８ｇ、５９０ｍｍｏｌ）（アクロス・オーガニクスから市販（注文番号２９０４９））を、ＤＭＳＯ ５００ｍＬ中溶液としてカニューレによって加えた。混合物を加熱して内部温度９０℃とした。混合物を冷却し、終夜放置した。水１．２リットルを反応混合物に加えた。混合物を加熱して、３時間かけて内部温度を１０４℃とした。水２．３リットルを加え、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を冷却して５℃とし、０．２Ｎ ＨＣｌ ７００ｍＬを加えた。混合物を５℃で３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物を得た（１０２ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：２２３、２２１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

１，６−ジブロモイソキノリン−３−アミン
４−ブロモ−２−（シアノメチル）ベンゾニトリル（７５ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を２，２−ジクロロ酢酸（１５０ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を氷水浴にて冷却して０℃とした。黄色沈殿が溶液から崩壊（crash）して黄色スラリーが生じるまで、ＨＢｒ（２７．５ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を低温溶液に吹き込んだ。スラリーにさらに５分間ＨＢｒを吹き込んだ。１時間かけて溶液を昇温させて室温とした。次に、氷水浴にてスラリーを再冷却して０℃とし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。混合物を５℃で２０分間撹拌した。濾過によって生成物を黄色固体として回収した（４２ｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

６−ブロモイソキノリン−３−アミン
１，６−ジブロモイソキノリン−３−アミン（１３．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１０．８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、３５０ｍＬネジキャップ式フラスコに入れて密閉し、５０℃で４８時間加熱した。その反応液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３．０ｇ）を加え、混合物を５０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過し、最小量のＤＭＦで洗浄し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、生成物を黄色非晶質固体として得た（１０．４ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：２２２．９、２２４．９［Ｍ＋１］。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）。

６−ブロモ−３−フルオロイソキノリン
６−ブロモイソキノリン−３−アミン（０．７１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のピリジン・フッ化水素酸塩（１０ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）中混合物に−７８℃で、亜硝酸ナトリウム（０．２６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。反応混合物を４０分間かけて昇温させて室温とした。混合物を氷浴に投入し、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨを＞９に調節した。混合物を濾過して、黄色−紫色固体を回収した。固体を、撹拌しながらＥｔＯＡｃおよび水に溶かした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ−ＭｅＯＨに取り、シリカゲルに吸着させた。ＥｔＯＡｃ０％から７％／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって、生成物を得た（５００ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：２２６、２２８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

３−フルオロイソキノリン−６−イルボロン酸
６−ブロモ−３−フルオロイソキノリン（９．１０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリエチル（１１．８ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とした。ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中溶液５０．３ｍＬ、８０．５ｍｍｏｌ）を４５分間かけて滴下した。添加の途中で、溶液は無色から明黄褐色に変色した。溶液を−７８℃で３時間撹拌した。−７８℃の冷却浴に入れた状態で混合物をＨＣｌ（５Ｎ、１２０ｍＬ）で反応停止し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。固体残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で磨砕し、固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た（６．０ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：１９２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−４−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン
この化合物は、図式２０に示した方法に従って合成した。

６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン
６−ブロモイソキノリン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）（カールキシン製品リストから市販（注文番号２００３−００５））、ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５６０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）（アクロス・オーガニクスから市販（注文番号３８２９４））、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７６４ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝７：２：３（４ｍＬ）中混合物を、バイオテージ・イニシエータ（登録商標）マイクロ波装置にて１４０℃で１０分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、２５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、シリカゲルに吸着させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝０％から５０％）を用いて精製して、生成物をオフホワイト固体として得た（１７７ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−４−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イルカーバメート
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４−クロロフェニル）ブチル（３２７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）（図式１５に示した方法に従って製造）および炭酸セシウム（４３４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝０％から４０％）を用いて精製して、生成物を黄褐色固体として得た（３２４ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−４−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−４−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イルカーバメート（３２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５．００ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。減圧蒸留によって濃縮した後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス・シナージ４ｍＭａｘＲＰ８０Ａカラム、１５０×２１ｍｍ、２０ｍＬ／分、１０％から９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、１０．５分間の勾配）によって精製して、生成物をオフホワイト固体として得た（１６５ｍｇ、６５％）。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_４ ^＋の計算値：３７７．１５３５、実測値：３７７．１５３１。

（２Ｓ）−４−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン酸に代えてＢｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販（注文番号３Ｂ３−０１３８１６））を用い、実施例５６と同様の方法で製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_４ ^＋の計算値：４１１．１７９１、実測値：４１１．１７９０。

（２Ｓ）−４−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ｐ−トリルブタン−２−アミン
この化合物は、（５）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン酸に代えてＢｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−メチルフェニル）ブタン酸（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販（注文番号３Ｂ３−０１３７８０））を用い、実施例５６と同様の方法で製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_４ ^＋の計算値：３５７．２０７４、実測値：３５７．２０６９。

（２Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン酸に代えてＢｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）ブタン酸（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販（３Ｂ３−０１３７５９））を用い、実施例５６と同様の方法で製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_４ ^＋の計算値：３７７．１５２７、実測値：３７７．１５２３。

（２Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン酸に代えてＢｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン酸（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販（注文番号３Ｂ３−０１３７９６））を用い、実施例５６と同様の方法で製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２２Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_４ ^＋の計算値：４１１．１１３８、実測値：４１１．１１３２。

（２Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン酸に代えてＢｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタン酸（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販（注文番号３Ｂ３−０１３７９９））を用い、実施例５６と同様の方法で製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_４ ^＋の計算値：３７９．１７２９、実測値：３７９．１７２４。

（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン酸に代えてＢｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販（注文番号３Ｂ３−０１３６７１））を用い、実施例５６と同様の方法で製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_４ ^＋の計算値：３６１．１８２３、実測値：３６１．１８１８。

（２Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン酸に代えてＢｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ブタン酸（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販（注文番号３Ｂ３−０１３７９３））を用い、実施例５６と同様の方法で製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２２Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_４ ^＋の計算値：４１１．１１３８、実測値：４１１．１１３４。

（２Ｓ）−４−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−フェニルブタン−２−アミン
この化合物は、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン酸に代えて（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−４−フェニル酪酸（サイエンティフィック社製品リストから市販３Ｂ（注文番号３Ｂ３−０３４８７０））を用い、実施例５６と同様の方法で製造した。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_４ ^＋の計算値：３４３．１９１７、実測値：３４３．１９２０。

（２Ｓ）−１−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロパン−２−アミン
この化合物は、図式２１に示した方法に従って製造した。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパン−２−イルカーバメート
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（図式２０に示した方法に従って製造）、（４Ｓ）−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキサイド（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（図式１に示した方法に従って製造）および炭酸セシウム（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝０％から２５％）を用いて精製して、生成物をオフホワイト固体として得た（９７ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（２Ｓ）−１−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロパン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカーバメート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５．００ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。減圧蒸留によって濃縮した後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス・シナージ４ｍＭａｘＲＰ８０Ａカラム、１５０×２１ｍｍ、２０ｍＬ／分、１０％から９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、１０．５分間の勾配）によって精製して、生成物をオフホワイト固体として得た（４１ｍｇ、５７％）。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）；Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_４ ^＋の計算値：３９７．１６３５、実測値：３９７．１６４２。

（２Ｒ）−４−（５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−アミン
この化合物は、図式２２に示した方法に従って製造した。

ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−３−ヒドラジノ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロピル）カーバメート
（Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ、４ｍｍｏｌ）（図式１５に示した方法に従って製造）を、５０℃にてＴＨＦ中で３０分間にわたりヒドラジン（０．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去によって、所望の生成物を白色非晶質固体として得た（１．２７ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ^＋）。

ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−４−（２−（６−イソキノリニルカルボニル）ヒドラジノ）−４−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブチル）カーバメート
イソキノリン−６−カルボン酸（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）（アスタテク（AstaTech）製品リストから市販（注文番号６２８７４））およびＨＡＴＵ（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ ０．２１ｍＬとともにＤＭＦ １０ｍＬ中で混合した。混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−３−ヒドラジノ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロピル）カーバメート（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ ０．２１ｍＬのＤＭＦ溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶かし、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去し、残留物をＤＣＭで磨砕して、生成物をオフホワイト固体として得た（０．４５ｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−４−（２−（６−イソキノリニルカルボニル）ヒドラジノ）−４−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブチル）カーバメート（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０７０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ_４０．５ｍＬを、窒素下にＴＨＦ １０ｍＬ中にて５０℃で２０時間加熱した。ＤＤＥＡ０．２ｍＬを加え、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（３回）。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を白色固体として得た（０．０６ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（２Ｒ）−４−（５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカーバメート（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ １０ｍＬ中にてＴＦＡ１０ｍＬとともに１時間撹拌した。溶媒除去後、残った残留物を２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで塩基性とし、シリカゲルでのクロマトグラフィー（４％ＤＣＭ中の２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（０．０４５ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ１．８７−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、１個のＨが不明瞭であった。

（２Ｒ）−４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−アミン・２トリフルオロ酢酸塩
この化合物は、図式２３および２４に示した方法に従って製造した。

（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル
亜鉛（１２ｇ、１８６ｍｍｏｌ）およびメチレンジブロマイド（１．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４５ｍＬ）中にて９０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、トリメチルシリルクロライド（０．２４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ １５ｍＬ中のＢｏｃ−３−ヨード−１−アラニン・メチルエステル（１３ｇ、４０ｍｍｏｌ）（３Ｂサイエンティフィック社製品リストから市販（注文番号３Ｂ３−０６３３１２））を、１回で加えた。室温で４時間撹拌後、ＤＭＦ ２０ｍＬ中のジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（７．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）（３Ｂサイエンティフィック製品リストから市販（注文番号３Ｂ３−００９３１２））を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、有機層を飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を黄褐色固体として得た（４．０ｇ、３７％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３４９．１（１００％、Ｍ＋Ｈ^＋）。

（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
ＬｉＯＨ溶液（１．０Ｍの１：１：１水：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ中溶液、７５ｍＬ）に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル（３．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物中の有機溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し（１００ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去して、生成物を白色固体として得た（２．４ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３３５．０（１００％、Ｍ＋Ｈ^＋）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イルカーバメート
ＤＣＭ ３０ｍＬ中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を氷−水−塩化ナトリウム浴（−５℃）で冷却した。ＤＣＭ ５０ｍＬ中のＮ−（（シクロヘキシルイミノ）メチレン）シクロヘキサンアミン（１．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を約４０分以内で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を５％ＫＨＳＯ_４（５０ｍＬで４回）およびブラインで１回で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒除去後、生成物を白色固体として得た（３．０ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４６１．０（１００％、Ｍ＋Ｈ^＋）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イルカーバメート
ＤＣＭ １００ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサｎ−５−イル）−１−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イルカーバメートを冷却して−５℃とした。酢酸（４．４５ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた混合物を５分間撹拌し。水素化ホウ素ナトリウム（０．６３７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、少量ずつ４０分間かけて加えた。さらに４０分間撹拌後、反応混合物をブライン（１５０ｍＬで３回）および水（１００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒除去後、所望の生成物化合物（２．５ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４４７．０（１００％、Ｍ＋Ｈ^＋）。

（Ｒ）−２−オキソ−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン１００ｍＬ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イルカーバメート（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、１０５℃で８時間加熱した。溶媒除去後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物（１．３ｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３４５．０（１００％、Ｍ＋Ｈ^＋）。

（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（２Ｓ、５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−２−オキソ−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９４ｍｇ、２０１６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、４０３１μｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。得られた黄色固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのジアステレオマー混合物（６３２ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３４７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ヘキサ−５−イン−２−イルカーバメート
リン酸１−ジアゾ−２−オキソプロピルジメチル（５０５ｍｇ、２６２７μｍｏｌ）（ＴＣＩアメリカ・オーガニック・ケミカルズ製品リストから市販（注文番号Ｄ３５４６））、次にＫ_２ＣＯ_３（５４５ｍｇ、３９４１μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５５ｍｇ、１３１４μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物に室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。得られた黄色固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ヘキサ−５−イン−２−イルカーバメート（２８４ｍｇ、６３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

５−アジド−１Ｈ−インダゾール
無希釈の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７０μＬ、５６３３μｍｏｌ）を、５−アミノインダゾール（５００ｍｇ、３７５５μｍｏｌ）（ＶＷＲケミカル（VWR Chemical）カタログから市販（注文番号ＡＡＡＬ０６７０５−１４））のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中懸濁液に０℃で加え、次にトリメチルシリルアジド（５９８μＬ４５０６μｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で５分間、室温で１８時間、そして５０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた褐色残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−アジド−１Ｈ−インダゾール（４５６ｍｇ、７６％）を金色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：１６０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−イルカーバメート
５−アジド−１Ｈ−インダゾール（１２６ｍｇ、７８９μｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ヘキサ−５−イン−２−イルカーバメート（２７０ｍｇ、７８９μｍｏｌ）、ＣｕＳＯ_４（６．３ｍｇ、３９μｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ、７９μｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１、２ｍＬ）中混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。得られた黄色固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−イルカーバメート（８５ｍｇ、２１％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：５０２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（２Ｒ）−４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−アミン・２トリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ（１ｍＬ、１３４６２μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−イルカーバメート（７５ｍｇ、１５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた黄色油状物を逆相ＨＰＬＣ（島津バリアン（Shimadsu Valiant）、フェノメネクス・ジェミニＣ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、１０％から７０％Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（２Ｒ）−４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−アミン・２トリフルオロ酢酸塩（８６ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ２．１２（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（５重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｔ、Ｊ＝９．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）７．７９−７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。

異なる複素環核を有する本発明の各種化合物を、下記図式に記載の方法に従って製造することができる。これらの手順を用いて、非常に多様な化合物を合成可能であることは明らかであろう。例えば、当業者には明らかなように、ｐ−メトキシフェニル基を、フェニルまた多くの他のモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されたフェニル基に置き換えることができる。さらに、ｐ−メトキシフェニル基は、ナフチル基、ピリジル基など（これらに限定されるものではない）の非常に多様な他のアリールおよびヘテロアリール基で置き換わっていても良いことは明らかであろう。同様に、イソキノリン基は、当業者には明らかなように、各種の他の基で置き換わっていることができる。

５−アミノ２，５−置換オキサゾール核を有する化合物は、図式１′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（カールキシンから入手可能）をリチウム化し、カルボキシル化することで、化合物Ｂを得る。化合物Ｂを、化合物Ｃに変換する。化合物Ｃを、公知の手順（″Synthesis of 2-aryl- and 5-alkyl-2-aryloxazoles from 2-aryl-5-bromooxazoles″; Kashima, Choji; Arao, Hideki, Synthesis, 1989, pages 873-874）により、化合物Ｄに変換する。公知の手順（″New Ammonia equivalents for the Pd-catalyzed amination of aryl halides″; Buchwald, S. L., et al., Org. Lett., 2001, pages 3417-3419）により、化合物Ｄのアミノ化を行って化合物Ｅを得る。化合物Ｅを化合物Ｆ（ペプテクから入手可能）とカップリングさせて、化合物Ｇを得ることができる。化合物Ｇを水素化リチウムアルミニウムで還元し、ＴＦＡで処理して化合物Ｈを得る。

２，５置換オキサゾール核を有する化合物は、図式２′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書において前述）について、化合物Ｂ（本明細書に記載のアルデヒド−アルキニル化手順を用いて製造）とのパラジウム介在による交差カップリングを行って、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃを、パラジウムおよび水素、次にＴＦＡで処理して、化合物Ｄを得ることができる。

５−アミノ−３，５−置換１，２，４−オキサジアゾール核を有する化合物は、図式３′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）をリチウム化し、ＤＭＦで反応停止することで、化合物Ｂを得ることができる。化合物Ｂは、公知の方法を用いて化合物Ｃに変換することができる（″Novel 1,2,4-oxadiazoles and 1,2,4-thiadiazoles as dual 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitors″, Unangst, P.C.; et. al.; J. Med. Chem., 1992, pages 3691-3698）。化合物Ｃを化合物Ｄ（本明細書で前述）とカップリングさせて、化合物Ｅを得ることができる。化合物Ｅを水素化リチウムアルミニウムおよびＴＦＡで処理することで、化合物Ｆを得ることができる。

３−アミノ−３，５−置換−１，２，４−オキサジアゾール核を有する化合物は、図式４′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、シアン化亜鉛とのパラジウム介在カップリングとそれに続く酸性ＭｅＯＨによる処理によって、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂは、公知の手順（″Novel 1,2,4-oxadiazoles and 1,2,4-thiadiazoles as dual 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitors″, Unangst, P.C.; et. al.; J. Med. Chem., 1992, pages 3691-3698）を用いて化合物Ｃに変換することができる。化合物Ｃを化合物Ｄ（本明細書で前述）とカップリングさせて、化合物Ｅを得ることができる。化合物Ｅを水素化リチウムアルミニウムおよびＴＦＡで処理して、化合物Ｆを得ることができる。

３，５置換１，２，４−オキサジアゾール核を有する化合物は、図式５′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）によって、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄをパラジウムおよび水素と次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅを得ることができる。

３−アミノ３，５置換フラン核を有する化合物は、図式６′に記載の方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）について、化合物Ｂとのパラジウム介在交差カップリングと、それに続く臭素化を行って、化合物Ｃを形成することができる（"General facile synthesis of 2,5-diarylheteropentalenes", Vachal, P.T.; et. al. Tetrahedron Lett., 2004, pages 7157-7161）。化合物Ｃのパラジウム介在アミノ化により、化合物Ｄを得ることができる（本明細書で前述の手順の手順）。化合物Ｄの化合物Ｅとのカップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｆを得ることができる。化合物Ｆを水素化リチウムアルミニウムで処理し、次にＴＦＡで処理することで、化合物Ｇを得ることができる。

２，４置換フラン核を有する化合物は、図式７′に記載の方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）について化合物Ｂとのパラジウム介在交差カップリング（本明細書で前述）を行って、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃのパラジウムおよび水素、次にＴＦＡによる処理によって、化合物Ｄを得ることができる。

２−アミノ２，５置換フラン核を有する化合物は、図式８′に記載の方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）について、化合物Ｂ（メイブリッジ（Maybridge）から入手可能）とのパラジウム介在交差カップリングと次に臭素化を行って、化合物Ｃを得ることができる（″Dicationic DNA-targeted antiprotozoal agents: Naphthalene replacement of benzimidazole″; Chackal-Catoen, S.M.; et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, pages 7434-7445）。化合物Ｃのパラジウム介在アミノ化により、化合物Ｄを得ることができる（本明細書で前述の手順）。化合物Ｄの化合物Ｅとのカップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｆを得ることができる。化合物Ｆの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理によって、化合物Ｇを得ることができる。

２，５置換フラン核を有する化合物は、図式９′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）について化合物Ｂとのパラジウム介在交差カップリング（本明細書で前述）を行って、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃの水素下でのパラジウムによる処理と次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｄを得ることができる。

２−アミノ２，５置換チオフェン核を有する化合物は、図式１０′に記載の方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）について、化合物Ｂ（アクロス（Acros）から入手可能）とのパラジウム介在交差カップリングと次に臭素化を行って、化合物Ｃを形成することができる（″Synthesis, Self-Assembly, and Characterization of Supramolecular Polymers from Electroactive Dendron Rodcoil Molecules″; Messmore, B.W.,; et. al., J. Am. Chem. Soc, 2004, pages 14452-14458）。化合物Ｃのパラジウム介在アミノ化により、化合物Ｄを得ることができる（本明細書で前述の手順）。化合物 Ｄの化合物Ｅとのカップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｆを得ることができる。化合物Ｆの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｇを得ることができる。

２，５置換チオフェン核を有する化合物は、図式１１′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）について、化合物Ｂとのパラジウム介在交差カップリング（本明細書で前述）を行って、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃの水素下でのパラジウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｄを得ることができる。

２−アミノ２，４置換チオフェン核を有する化合物は、図式１２′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、公開されている手順（″Aqueous DMF-potassium carbonate as a substitute for thallium and silver additives in the palladium-catalyzed conversion of aryl bromides to acetyl arenes″, Vallin, K.S.A.; et. al., J. Org. Chem., 2001, pages 4340-4343）に従って、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂは、公開されている手順（Aryl alkyl ketones in a one-pot Gewald synthesis of 2-aminothiophenes", Tormyshev, V.M.; et. al., Synlett., 2006, pages 2559-2564）に従って、化合物Ｃに変換することができる。化合物Ｃは、公開されている手順（″Reactions of 2- thiophenamines with hydrazine″, Gewald, K., Chem. Ber., 1988, pages 573-575）に従って、化合物Ｄに変換することができる。化合物Ｄを化合物Ｅとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｆを得ることができる。化合物Ｆの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｇを得ることができる。

２，４置換チオフェン核を有する化合物は、図式１３′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｄが得られる。化合物Ｄを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅが得られる。

３−アミノ３，５置換チオフェン核を有する化合物は、図式１４′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）について、化合物Ｂ（アクロスから入手可能）とのパラジウム介在交差カップリングを行って、化合物Ｃを得ることができる（″Structure-activity relationship of triaryl propionic acid analogues on the huma EP₃ Prostanoid Receptor″, Gallant, M. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, pages 3813-3816）。化合物Ｃのパラジウム介在アミノ化により、化合物Ｄを得ることができる（本明細書で前述の手順）。化合物Ｄの化合物Ｅとのカップリング（本明細書で前述） により、化合物Ｆを得ることができる。化合物Ｆの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｇを得ることができる。

２，４置換チオフェン核を有する化合物は、図式１５′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）の化合物Ｂ（本明細書で前述）とのパラジウム介在カップリングによって、化合物Ｃが得られる。化合物Ｃを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｄが得られる。

２−アミノ２，４置換チアゾール核を有する化合物は、図式１６′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）の化合物Ｂとのパラジウム介在カップリング（″Investigations of the halogen dance reaction on N- substituted 2-thiazolamines″, Stanetty, P.; et. al., J. Org. Chem., 2005, 567-574）により、化合物Ｃを得ることができる。化合物ＣのＴＦＡによる処理によって、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄの化合物Ｅとのカップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｆを得ることができる。化合物Ｆの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｇを得ることができる。

２，４置換チアゾール核を有する化合物は、図式１７′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｄが得られる。化合物Ｄを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅが得られる。

４−アミノ２，４置換チアゾール核を有する化合物は、図式１８′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（マトリクス（Matrix）から入手可能）を化合物Ｂとカップリングさせて、（本明細書で前述）、化合物Ｃを得ることができる（″Synthesis of 2′-substituted 2,4′-bithiazoles by regioselective cross-coupling reactions″, Bach, T. et. al., J. Org. Chem., 2002, pages 5789-5795）。化合物Ｃのパラジウム介在アミノ化により、化合物Ｄを得ることができる（本明細書で前述の手順）。化合物Ｄの化合物Ｅとのカップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｆを得ることができる。化合物Ｆの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｇを得ることができる。

２，４置換チアゾール核を有する化合物は、図式１９′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）の化合物Ｂ（本明細書で前述）とのパラジウム介在カップリングにより、化合物Ｃが得られる。化合物Ｃをパラジウムおよび水素と次にＴＦＡで処理して、化合物Ｄを得ることができる。

５−アミノ−３，５置換１，２，４−チアジアゾール核を有する化合物は、図式２０′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、パラジウム介在シアノ化と次にナトリウムメトキシドおよび塩化アンモニウムによる処理により、化合物Ｂに変換することができる（″Structure-activity relationships of thiazole and thiadiazole derivatives as potent and selective human adenosine A₃ receptor antagonists″, Jung, K-Y.; et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 613-623）。化合物Ｂは、ＣＣｌ_３ＳＣｌで処理することで、化合物Ｃに変換することができる（前記文献を参照）。化合物Ｃは、アンモニアで処理することで、化合物Ｄに変換することができる。化合物Ｄの化合物Ｅとのカップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｆを得ることができる。化合物Ｆの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｇを得ることができる。

３，５置換１，２，４−チアジアゾール核を有する化合物は、図式２１′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）の化合物Ｂ（本明細書で前述）とのパラジウム介在カップリングにより、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｄを得る。

３−アミノ−３，５置換１，２，４−チアジアゾール核を有する化合物は、図式Ｘに示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（マイルストン・ファーテク（Milestone PharTech）から入手可能）について、化合物Ｂとのパラジウム介在交差カップリング（本明細書で前述）を行って、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃを化合物Ｄとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｅを得ることができる。化合物Ｅの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｆを得ることができる。

３，５置換１，２，４−チアジアゾール核を有する化合物は、図式２３′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅを得ることができる。

３−アミノ１，３置換ピロール核を有する化合物は、図式２４′に示した方法で合成することができる。化合物Ａ（タイガー・ファーマ（Tyger Pharma）から入手可能）を化合物Ｂとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｃを得ることができる（″Preparation of N-aryl piperazines and other N-aryl compounds from aryl bromides as scaffolds of bioactive compounds″ Pujol, M. D. et al, Tetrahedron, 2006, 9010-9016）。化合物Ｃは、クルティウス転位とそれに続くパラジウムおよび水素による処理によって、化合物Ｄに変換することができる（″Synthesis and in vitro antimycobacterial activity of novel 3-(1H-pyrrol-1-yl)-2-oxazolidinone analogues of PNU-100480″ Sbardella, G., et. al.; Bio. Org. Med. Chem. Lett., 2004, 1537-1541）。化合物Ｄを化合物Ｅとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｆを得ることができる。化合物Ｆの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｇを得ることができる。

１，３置換ピロール核を有する化合物は、図式２５′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅを得ることができる。

２−アミノ２，４置換Ｎ（Ｈ）ピロール核を有する化合物は、図式２６′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（アシムケム（Asymchem）から入手可能）について化合物Ｂとのパラジウム介在カップリングを行って、化合物Ｃを得ることができる。合物Ｃをトリイソプロピルシリルクロライドおよび水素化ナトリウムと次に水溶液水酸化リチウムで処理して、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄについてクルティウス転位とそれに続くパラジウムおよび水素による処理を行って、化合物Ｅを得ることができる。化合物Ｅを化合物Ｆとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｇを得ることができる。化合物Ｇの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｈを得ることができる。

２アミノ２，４置換Ｎ（Ｍｅ）ピロール核を有する化合物は、に図式２７′示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）を水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルと次に水溶液水酸化リチウムで処理して、化合物Ｂを得ることができる。化合物Ｂについてクルティウス転位とそれに続くパラジウムおよび水素による処理を行って、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃを化合物Ｄとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｅを得ることができる。化合物Ｅの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｆを得ることができる。

２，４置換Ｎ（Ｈ）ピロール核を有する化合物は、図式２８′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄを、水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅが得られる。

２，４置換Ｎ（Ｍｅ）ピロール核を有する化合物は、図式２９′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅを得ることができる。

２−アミノ２，５置換Ｎ（Ｈ）ピロール核を有する化合物は、図式３０′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）について化合物Ｂとのパラジウム介在交差カップリング（″Novel pyrrole-containing progesterone receptor modulators″, Collins, M.A., et. al., Biior Med. Chem Lett., 2004, pages 2185-2189）と次にＮ−ブロモコハク酸イミドによる処理を行って、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃは、化合物Ｄに変換することができる（本明細書で前述の手順）。化合物Ｄを化合物Ｅとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｆを得ることができる。化合物Ｆの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｇを得ることができる。

２−アミノ２，５置換Ｎ（Ｍｅ）ピロール核を有する化合物は、図式３１′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）を、トリフルオロ酢酸と次に水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理して、化合物Ｂを得ることができる。化合物Ｂは、化合物Ｃに変換することができる（本明細書で前述の手順）。化合物Ｃを化合物Ｄとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｅを得ることができる。化合物Ｅの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｆを得ることができる。

２，５置換Ｎ（Ｈ）ピロール核を有する化合物は、図式３２′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）の化合物Ｂ（本明細書で前述）とのパラジウム介在カップリングにより、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｄを得ることができる。

２，５置換Ｎ（Ｍｅ）ピロール核を有する化合物は、図式３３′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）の化合物Ｂ（本明細書で前述）とのパラジウム介在カップリングにより、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｄを得ることができる。

４−アミノ１，４−置換イミダゾール核を有する化合物は、図式３４′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（″Formation and spectroscopic characterization of the dioxygen adduct of a heme-Cu complex possessing a cross-linked tyrosine-histidine mimic: modeling the active site of cytochrome c oxidase″, Liu, J-G, et. al., Chem. Comm., 2004, pages 120-121）について、化合物Ｂとのパラジウム介在交差カップリング（本明細書で前述）を行って、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃをフッ化テトラブチルアンモニウムと次に二酸化マンガン（manganese dioxane）および亜塩素酸ナトリウムで処理して、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄについてクルティウス転位とそれに続くパラジウムおよび水素による処理を行って、化合物Ｅを得ることができる。化合物Ｅを化合物Ｆ（本明細書で前述）とカップリングさせて、化合物Ｇを得ることができる。化合物Ｇの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｈを得ることができる。

化合物１，４置換イミダゾール核を有するは、図式３５′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｄが得られる。化合物Ｄを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅが得得られる。

３−アミノ３，５置換１，２，４−トリアゾール核を有する化合物は、図式３６′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（ティムテク社（TimTec Corporation）から入手可能）を化合物Ｂとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃをパラジウムおよび水素で処理して、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄを化合物Ｅとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｆを得ることができる。化合物Ｆの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｇを得ることができる。

３，５置換１，２，４トリアゾール核を有する化合物は、図式３７′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｄが得られる。化合物Ｄを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅを得ることができる。

３−アミノ１，３置換ピラゾール核を有する化合物は、図式３８′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（アルドリッチから入手可能）について、化合物Ｂとの銅介在カップリング（本明細書で前述）を行って、化合物Ｃを得ることができる（″Copper-diamine-catalyzed N-arylation of pyrroles, pyrazoles, indazoles, imidazoles, and triazoles″ Buchwald, S. L., et. al., J. Org. Chem., 2004, pages 5578-5587）。化合物Ｃを化合物Ｄとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｅを得ることができる。化合物Ｅの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｆを得ることができる。

１，３置換ピラゾール核を有する化合物は、図式３９′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅを得ることができる。

１，４置換１，２，３−トリアゾール核を有する化合物は、図式４０′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書に記載の方法により市販のアミノ酸［ペプテク社］から合成）を、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルと縮合させて、化合物Ｂを得ることができる。化合物Ｂの水素化アルミニウムジイソブチルと次に１パラジウムおよび水素による処理により、化合物Ｃを得ることができる。化合物Ｃをデス−マーチン試薬と次にジメチルジアゾメチルホスホネートおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによって処理することで、化合物Ｄを得ることができる。公知の手順（″Conversions of primary amines to azides by n-butyllithium and azidotris(diethylamino)phosphonium bromide″, Klump, S. P. et. al., Tetrahedron Lett., 2002, pages 8421-8423）に従って、化合物Ｅ（Ｊ＆Ｗファーマラブ（J & W Pharmalab）から入手可能）を化合物Ｆに変換することができる。化合物Ｆを化合物Ｄおよび銅（Ｉ）（″Stabilization of G-quadruplex DNA by highly selective ligands via click chemistry″, Moorhouse, A. D.; el. al., J. Am. Chem. Soc, 2006, paegs 15972-15973″）と次にＴＦＡで処理して、化合物Ｇを得ることができる。

２−アミノ２，５置換１Ｎ（Ｈ）イミダゾール核を有する化合物は、図式４１′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドで処理し、次に公知の手順（″A simple and practical synthesis of 2-aminoimidazoles″ Little, T.L., J. Org. Chem., 1994, pages 7299-7305）を行うことで、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂを化合物Ｃ（本明細書で前述）とカップリングさせて、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｅを得ることができる。

２，５置換１Ｎ（Ｈ）イミダゾール核を有する化合物は、図式４２′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅを得ることができる。

２−アミノ−２，５置換１Ｎ（Ｍｅ）イミダゾール核を有する化合物は、図式４３′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）をＮ−メチルピリミジン−２−アミンと次にヒドラジンで処理して、化合物Ｂを得ることができる（″Efficient One-Pot, Two-Step, Microwave-Assisted Procedure for the Synthesis of Polysubstituted 2-Aminoimidazoles″, Ermolat′ev, D. S.; et. al., Org. Lett. 2006, pages 5781-15784）。化合物Ｂを化合物Ｃとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｅを得ることができる。

２，５置換１Ｎ（Ｍｅ）イミダゾール核を有する化合物は、図式４４′に示した方法に従って製造することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄを水素下でのパラジウムと次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅを得ることができる。

２−アミノ−２，５置換３−Ｎ（Ｍｅ）イミダゾール核を有する化合物は、図式４５′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）についてビニルトリブチルスズとのパラジウム介在交差カップリングとそれに続くオゾン分解を行って、化合物Ｂを得ることができる。化合物Ｂは、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライドおよび塩基で処理し、次に臭素で処理することで化合物Ｃとすることができる（″Bromoalkoxystyrenes″, Jacobs, T. L., et. al., J. Am. Chem. Soc, 1953, pages 5500-5504）。化合物ＣをＮ−メチルピリミジン−２−アミンと次にヒドラジンで処理して、化合物Ｄを得ることができる（本明細書で前述の手順）。化合物Ｄを化合物Ｅとカップリングさせて（本明細書で前述）、化合物Ｆを得ることができる。化合物Ｆの水素化リチウムアルミニウムと次にＴＦＡによる処理により、化合物Ｇを得ることができる。

２，５置換３−Ｎ（Ｍｅ）イミダゾール核を有する化合物は、図式４６′に示した方法に従って合成することができる。化合物Ａ（本明細書で前述）は、化合物Ｂに変換することができる。化合物Ｂの化合物Ｃとのパラジウム介在カップリング（本明細書で前述）により、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄをパラジウムおよび水素と次にＴＦＡで処理して、化合物Ｅを得ることができる。

１，４置換ピラゾール核を有する化合物は、図式４７′に示した方法に従って得ることができる。化合物Ａ（本明細書で前述）について、ハイドロボレーション／酸化（″Preparation of 3 -Substituted (E)-1-Alkenylboronic Esters″, Hoffmann, R.W., et. al., Synthesis, 1988, pages 103-106）と、次に得られたアルデヒドの還元と得られるアルコールのブロマイドへの変換を行って、化合物Ｂを得ることができる。化合物Ｃ（アルドリッチから入手可能）を水酸化カリウムおよび化合物Ｂで処理して、化合物Ｄを得ることができる（″Synthesis of pinacol esters of 1-alkyl-1H-pyrazol-5-yl- and 1-alkyl-1H-pyrazol-4-ylboronic acids″, Ivachtchenko, A.V.; et. al., J. Heterocyclic. Chem. 2004, pages 931-939）。次に、化合物Ｄを化合物Ｅに変換することができる。化合物Ｅについて、化合物Ｆとのパラジウム介在交差カップリング（本明細書で前述）を行って、化合物Ｇを得ることができる。化合物ＧのＴＦＡによる処理により、化合物Ｈを得ることができる。

２．１：ＰＫＢアッセイ試験
ＰＫＢ活性を評価するキナーゼアッセイは、活性ＰＫＢ酵素、ＰＫＢ特異的基質およびＰ３３標識ＡＴＰを含む。２つの形態のＰＫＢα酵素、すなわち、完全長ＰＫＢαと、プレクストリンドメイン（アミノ酸１から１１７）を除去したＰＫＢαのキナーゼドメインとを使用した。いずれのＰＫＢ酵素も、アップステート・セル・シグナリング・ソリューションズ（Upstate cell signalling solutions）から得た（カタログ番号１４−２７６および１４−３４１）。使用したＰＫＢ基質は、オバタたの報告（Obata et al., J. Biol. Chem. 275(46), 36108-36115 (2000)）に記載の合成ペプチド（ＡＲＫＲＥＲＴＹＳＦＧＨＨＡ（配列番号１））である。リン酸化基質をホスホセルロース膜フィルタープレート（ミリポア（MILLIPORE））によって捕捉し、ウォラック・マイクロベータ（Wallac Microbeta）液体シンチレーションカウンター（パーキン・エルマー）によって測定した。表１に、ＰＫＢαに関して、各実施例について得られたＩＣ_５０値を示す。

細胞のＰＫＢ活性を、ＰＴＥＮヌルヒト乳房腫瘍細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＵ８７−ＭＧで評価した。ＰＫＢ基質ＰＲＡＳ４０、ＦＫＨＲＬ１、ＧＳＫ３ａ／ｂおよびツベリンのリン酸化状態を、ホスホ特異抗体（Invitrogen, Cell signaling technology）を利用した免疫測定法によって測定した。

細胞生存に対するＰＫＢの阻害効果を、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、Ｕ８７−ＭＧ、ＬＮ−２２９、ＰＣ３、ＤＵ１４５（これらに限定されるものではない）などの広範囲のヒト腫瘍細胞系において測定した。細胞を通常の増殖培地中で７２時間処理し、細胞生存率をアラマー・ブルー（Alamar Blue；Invitrogen）によって測定した。

イン・ビボでの腫瘍増殖に対するＰＫＢの阻害効果を、確立されたＵ８７ＭＧ異種移植片モデルでおいて評価する。右側腹部にＵ８７ＭＧ腫瘍（約２００ｍｍ^３）を有する胸腺欠損ヌードマウスを、化合物を用いて、１５、３０および６０ｍｇ／ｋｇ／日（ｎ＝１０）の用量で１７日間経口的に処理する。腫瘍体積および体重を週２回測定する。データを平均±標準誤差として表し、時間の関数としてプロットする。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）、続いて多重比較のシェフェ事後検定によって、効果の統計的有意性を評価する。腫瘍の静止（stasis）および退行を観察する。

上記の表の各化合物ならびににそれの互変異体、塩、中性型、水和物などの溶媒和物、および立体異性体は、個別にも、ある群の構成員としても好ましい。これら化合物中の可変要素のいずれかに対応するこれら化合物中の各基も好ましい。

以上、本発明の関係する重要な特徴を説明した。当業者には明らかなように、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明について多くの改変および変更を行うことが可能である。本明細書に記載の具体的な実施形態は単なる例として提供するものであって、本発明は、そのような特許請求の範囲の権利が与えられる全範囲の均等物とともに、添付の特許請求の範囲の条件によってのみ限定されるべきものである。

本明細書で引用されたいずれの参考文献も、あたかも本明細書に具体的に示したかのように全体があらゆる点で、そして個々の刊行物または特許もしくは特許出願が参照により、あらゆる点でその全体が組み込まれているように具体的かつ個別に指示されたと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (59)

1. 下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物、立体異性体もしくは混合物
   

   

   ［式中、
   Ｙは、
   

   

   

   から選択され、
   波線は、Ｘへの結合箇所を示し、
   Ｄは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；
   Ｅは、ＮまたはＣから選択され；
   Ｋは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；
   Ｇは、ＮまたはＣから選択され：
   Ｊは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；ならびにさらに、
   Ｄ、Ｅ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの少なくとも一つがＣ以外であり；
   ＤがＮであり、ＥがＣであり、ＧがＣであり、ならびにＪがＣである場合、ＫはＳ以外であり；
   ＤがＮであり、ＪがＮであり、ＥがＣであり、ならびにＧがＣである場合、ＫはＳ以外であり；
   Ｄ、ＫおよびＪのうちの０または１個がＯまたはＳから選択され；
   Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの少なくとも２個がＣであり；
   点線は環原子間の第２の結合が存在していても良いことを示し；
   環Ａは２個の二重結合を含み；
   Ｘは、−Ｎ（Ｒ^１０）−または−ＣＲ^１０ａＲ^１０ｂ−であり；
   Ｒ^１は、ＪがＯまたはＳである場合は非存在であり；または
   Ｒ^１は、ＪがＮの場合は−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＣＨＲ^１２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ^１１、−ＣＨＲ^１２−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルケニル）、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^１１、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルから選択され；またはＪがＮであり、ならびにＪとＧの間の結合またはＪとＤの間の結合のうちのいずれかが二重結合である場合、Ｒ^１は非存在であり；または
   Ｒ^１は、ＪがＣである場合、−Ｈ、ハロ、−ＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−Ｏ−Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＣＨＲ^１２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ^１１、−ＣＨＲ^１２−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ≡Ｎ、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルケニル）、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル）−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^１１、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環から選択され；
   Ｒ^２は、炭素環系であるか複素環系であり；
   Ｒ^３は、ＫがＳまたはＯである場合は非存在であり；または
   Ｒ^３は、ＫがＮである場合、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；またはＫがＮであり、ＫとＥの間の結合またはＫとＧの間の結合のいずれかが二重結合である場合、非存在であり；または
   Ｒ^３は、ＫがＣである場合、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；
   Ｒ^４は、ＤがＳまたはＯである場合は非存在であり；または
   Ｒ^４は、ＤがＮである場合は−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；またはＤがＮであり、ＤとＥの間の結合またはＤとＪの間の結合のいずれかが二重結合である場合、非存在であり；または
   Ｒ^４は、ＤがＣである場合−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；
   Ｒ^５は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ、−Ｃ（Ｏ）_２（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ（アリール）、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ（シクロアルキル）または−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔ（複素環）であり；
   Ｒ^６およびＲ^１０は各場合で、独立に−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）から選択され；
   Ｒ^７は、−Ｈ、−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１であり；
   Ｒ^８は、−ＨまたはＣ−Ｃ_６アルキルであり；
   Ｒ^９は、−Ｈ、−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１であり；
   Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは独立に、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、ＮＲ^５Ｒ^６または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）から選択され；
   Ｒ^１１は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、シクロアルキルまたは複素環から選択され；
   Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は各場合で独立に、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールから選択され；
   Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
   各ｔは独立に、０、１、２または３から選択され；
   ならびにさらには、
   上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環部分のそれぞれならびに複素環および炭素環は、独立に、
   アミノ、
   Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、
   ハロによって置換されていても良いＣ_１−Ｃ_６アルキル、
   アリール、
   ハロ、
   ヒドロキシル、
   ヘテロアリール、
   Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルまたは
   −ＮＨＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）
   から選択される１から５個の置換基によって置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環、
   Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ、−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル（これらはそれぞれ、１以上のヘテロ原子によって中断されていても良い。）、
   シアノ、
   ハロ、
   ヒドロキシル、
   ニトロ、
   オキソ、
   −ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−（Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル）複素環または−（Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル）シクロアルキルまたは−Ｏ−アリール
   から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。］。
2. 化合物が下記式Ｉ′
   

   

   を有する請求項１の化合物。
3. Ｘが−Ｎ（Ｒ^１０）−である請求項１または請求項２の化合物。
4. Ｘが−ＣＲ^１０ａＲ^１０ｂ−である請求項１または請求項２の化合物。
5. Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの２個がＣであり、ならびにＥ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の３個がＣ以外である請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
6. Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの３個がＣであり、ならびにＥ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の２個がＣ以外である請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
7. Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの４個がＣであり、ならびにＥ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の１個がＣ以外である請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
8. 化合物が、
   

   

   

   

   

   から選択される式を有する請求項１から３のうちのいずれか一項の化合物。
9. 化合物が式ＩＡを有する請求項８の化合物。
10. 化合物が式ＩＢを有する請求項８の化合物。
11. 化合物が式ＩＣを有する請求項８の化合物。
12. 化合物が式ＩＤを有する請求項８の化合物。
13. 化合物が式ＩＥを有する請求項８の化合物。
14. 化合物が式ＩＫを有する請求項８の化合物。
15. 化合物が、
    

    

    

    

    

    

    

    から選択される式を有する請求項１から３のうちのいずれか一項の化合物。
16. 式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＡ
    

    

    を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
17. 式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＢ
    

    

    を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
18. 式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＣ
    

    

    を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
19. 式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＤ
    

    

    を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
20. 式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＥ
    

    

    を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
21. Ｒ^１が−Ｈである請求項１の化合物。
22. Ｒ^７が−ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項１から２１のうちのいずれか一項の化合物。
23. Ｒ^７が−Ｈまたはメチルである請求項２２の化合物。
24. Ｒ^８が−Ｈである請求項１から２３のうちのいずれか一項の化合物。
25. Ｒ^９が−Ｈである請求項１から２４のうちのいずれか一項の化合物。
26. Ｒ^９が−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１である請求項１から２４のうちのいずれか一項の化合物。
27. Ｒ^９が−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、１−ヒドロキシエチルまたはメトキシメトキシから選択される請求項１から２４のうちのいずれか一項の化合物。
28. Ｚが置換されていても良いフェニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピリジルまたは置換されていても良いチオフェニルから選択される請求項１から２７のうちのいずれか一項の化合物。
29. Ｚがフェニル、インドリル、ナフチル、ピリジルまたはチオフェニルであり、それらがそれぞれ−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃｌ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い請求項２８の化合物。
30. Ｚが、フェニル、インドリル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−（３−クロロプロポキシ）フェニル、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−フェニルにより４位で置換されているフェニルから選択される請求項２８の化合物。
31. Ｒ^１０がＨである請求項１から３および請求項５から３０のうちのいずれか一項の化合物。
32. Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれＨである請求項１から３１のうちのいずれか一項の化合物。
33. Ｒ^７が−ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^８が−Ｈであり、ならびにＲ^９が−Ｈ、−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１である請求項１から３のうちのいずれか一項の化合物。
34. Ｒ^９が−ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｒ^１１または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１である請求項３３の化合物。
35. Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^１０がいずれもＨである請求項３４の化合物。
36. Ｒ^２の炭素環系または複素環系が少なくとも１個の芳香環を有する請求項１から３５のうちのいずれか一項の化合物。
37. Ｒ^２が、置換されていても良いフェニル、ピリジル、インダゾリル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、ベンゾチアゾロニル、ジヒドロキノリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、インドリノニル、ベンゾイミダゾロニル、フタラジニル、ナフチリジニル、チエノピリジニル、ベンゾジオキソリル、イソインドリノニル、キナゾリニルまたはシンノリニルから選択される請求項１から３５のうちのいずれか一項の化合物。
38. Ｒ^２が、下記の基のいずれかから選択される請求項１から３５のうちのいずれか一項の化合物
    

    

    

    （基は置換されていても良く、ならびに波線は環Ａへの結合箇所を示す。）。
39. Ｒ^２が、下記の基のいずれかから選択される請求項１から３５のうちのいずれか一項の化合物
    

    

    

    

    （波線は環Ａへの結合箇所を示す。）。
40. Ｒ^１が、−Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、シクロプロピル、フラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、ピリジル、オキサゾリル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２または下記の基のいずれかから選択される基から選択される請求項１から３９のうちのいずれか一項の化合物
    

    

    （波線は環Ａへの結合箇所を示す。）。
41. 製薬上許容される担体および請求項１から４０のうちのいずれか一項の化合物を含む医薬組成物。
42. 少なくとも１種類の別の治療薬をさらに含む請求項４１の組成物。
43. 治療上有効量の請求項１から４０のうちのいずれか一項の化合物または請求項４１もしくは請求項４２の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物でのキナーゼ介在障害の治療方法。
44. 障害にＩＧＦ−ＩＲ、インシュリン受容体、ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、ＥＧＦＲ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＦＫＨＲ、ＴＳＣ１／２、ＳＧＫ、ＬＣＫ、ＢＴＫ、Ｅｒｋ、ＭＳＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ、ｐ３８、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＲＯＣＫ２、ＧＳＫ３またはＣＤＫ複合体が介在する請求項４３の方法。
45. 障害にＰＫＢが介在する請求項４３の方法。
46. 方法がＰＫＢの選択的阻害を含む請求項４５の方法。
47. 方法がＰＫＢαの選択的阻害を含む請求項４３の方法。
48. 障害が癌である請求項４３の方法。
49. 治療上有効量の請求項１から４０のうちのいずれか一項の化合物または請求項４１もしくは請求項４２の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物での増殖関連障害の治療方法。
50. 障害が異常細胞増殖である請求項４９の方法。
51. 障害が炎症または炎症関連障害である請求項４９の方法。
52. 障害が代謝疾患である請求項４９の方法。
53. 代謝疾患が糖尿病である請求項５２の方法。
54. 障害が癌である請求項４９の方法。
55. 癌が固形腫瘍である請求項５４の方法。
56. ＰＫＢが介在する疾患を治療するための医薬製造における請求項１から４０のうちのいずれか一項の化合物の使用。
57. 疾患にＰＫＢαが介在する請求項５６の使用。
58. 疾患が癌である請求項５６の使用。
59. 癌が固形腫瘍である請求項５８の使用。