JP2010514718A

JP2010514718A - シクロアルキルアミン置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体

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Publication number: JP2010514718A
Application number: JP2009543374A
Authority: JP
Inventors: オリヴァー・プレッテンブルク; アルミン・ホーフマイスター; ヨッヘン・ゲルリッツァー; マティーアス・レーン
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2006-12-27
Filing date: 2007-12-19
Publication date: 2010-05-06
Anticipated expiration: 2027-12-19
Also published as: NO20092431L; ES2364511T3; MX2009005828A; JP5318778B2; EP2125744A1; DE602007013950D1; ATE505458T1; AU2007338409A1; CO6210725A2; KR20090103903A; US20100056568A1; CA2673919A1; CN101573338A; HK1138583A1; IL199536A; CN101573338B; WO2008077553A1; DK2125744T3; MY148514A; RU2009128688A

Abstract

本発明は、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に関連する疾患の治療及び／又は予防に対して有用な、式（Ｉ）の６−置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体、及びそのような化合物を含む組成物に関する。
【化１】

Description

本発明は、特許請求の範囲に記載の新規なイソキノリン及びイソキノリノン誘導体、それらの製造、及びＲｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。

アゴニスト刺激による小分子ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性ＧＤＰ結合型から活性ＧＴＰ結合型へのＲｈｏＡの変換をもたらし、それに続くＲｈｏキナーゼへの結合及び活性化を引き起こす。２つのアイソフォームとして、Ｒｈｏキナーゼ１及びＲｈｏキナーゼ２が公知である。Ｒｈｏキナーゼ２は血管平滑筋細胞及び内皮細胞に発現する。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏキナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化媒介阻害を通して平滑筋細胞のカルシウム感作を引き起こし、それによってミオシン調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを導く（非特許文献１）。

Ｒｈｏキナーゼが、筋原性緊張及び平滑筋高収縮性の発生（非特許文献２）、気管支平滑筋収縮（非特許文献３）、喘息（非特許文献４、５）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献６）、高血圧症、肺高血圧症（非特許文献７、８）及び高眼圧症及び眼圧の調節（非特許文献９）、内皮機能不全（非特許文献１０）、アンギナ（非特許文献１１、１２）、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）（非特許文献１３）、心筋梗塞（非特許文献１４、１５）、心肥大及び心不全（非特許文献１６、１７、１８）、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（非特許文献１９、２０、２１）、糖尿病、糖尿病合併症、グルコース利用及びメタボリックシンドローム（非特許文献２２、２３）、性的機能不全、例えば陰茎勃起障害（非特許文献２４）、網膜症、炎症、免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、内分泌機能異常、例えば高アルドステロン症、神経変性及び脊髄損傷などの中枢神経系障害（非特許文献２５）、脳虚血（非特許文献２６、２７、２８、２９）、脳血管攣縮（非特許文献３０、３１）、疼痛、例えば神経因性疼痛（非特許文献３２、３３）、細菌による消化管感染症（特許文献１）、癌発生及び進行、Ｒｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖と転移を阻害することが示されている新形成（非特許文献３４、３５）、血管新生（非特許文献３６、３７）、血管平滑筋細胞増殖と運動性（非特許文献３８、３９）、内皮細胞増殖、内皮細胞退縮及び運動性（非特許文献４０）、ストレス線維形成（非特許文献４１、４２）、血栓疾患（非特許文献４３、４４、４５、４６）及び白血球凝集（非特許文献４７、４８、４９）、及び骨吸収（非特許文献５０）、ＮａＨ交換輸送系活性化（非特許文献５１）、アルツハイマー病（非特許文献５２）、アデュシン活性化（非特許文献５３）を含む血管収縮に、並びにＳＲＥＢ（ステロール応答結合要素）シグナル伝達及び脂質代謝に対するその作用（非特許文献５４）に、関与することは公知である。

従って、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に対して阻害作用を有する化合物は、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移のように、一次及び二次疾患の原因としてＲｈｏキナーゼを含む心血管及び非心血管疾患の治療及び／又は予防に有用である。

特許文献２には、神経保護剤として有用な、−（ＣＨ₂）_1-6−Ｏ−（ＣＨ₂）_0-6−、−（ＣＨ₂）_0-6−Ｓ−（ＣＨ₂）_0-6−又は−（ＣＨ₂）_0-6−が結合したヘテロ環基で、場合により置換されたイソキノリン−５−スルホンアミド誘導体が記載されている。

特許文献３には、イソキノリン環の１位に、エーテル又はエステル基を有する、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤ファスジルのプロドラッグが記載されている。

特許文献４には、細菌感染の治療に有用な、−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₁₀）アルキル−ヘテロアリールで置換したシクロヘキシル誘導体が一般的に記載されている。

特許文献５には、胃炎、癌又は潰瘍などの、Helicobacter pylori菌で引き起こされる疾患の治療用として有用なイソキノリン誘導体が記載されている。このイソキノリン誘導体は、１位がＯＨで置換され、そして好ましくは、５位がＸ−［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）］_0-1−Ｙ（ここで、Ｘは酸素であり、Ｙはアリール又はヘテロ環基である）で置換されてもよい。

Hagiharaらは、Helicobacter pylori菌で引き起こされる感染症の治療用として、６−ベンジルオキシ−イソキノリンを開示している（非特許文献５５）。

特許文献６には、細胞増殖を阻害するのに有用なＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤としての、式「ＡｒＩ−Ｘ−ＡｒＩＩ」（ここで、Ｘは、（ＣＨＲ₁）_m−Ｚ−（ＣＨＲ₁）_n、例えばＺ−ＣＨ₂であり、そしてＺは、Ｏであり、Ｒ₁は水素又はアルキルであり、ＡｒＩはとりわけ場合により置換されるイソキノロンであり、そしてＡｒＩＩはとりわけ場合により置換されるＣ₃−Ｃ₇単環飽和ヘテロ環系である）の化合物が、一般的に記載されている。

特許文献７では、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などの治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノロン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、６位において場合により（ＣＲ^eＲ^f）_pＯＲ⁴³基［ここで、ｐは０であってよく、そしてＲ⁴³は、例えば場合によりＮＲ⁵¹Ｒ⁵²で置換された（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル残基であり、ここでＲ⁵¹及びＲ⁵²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルなどであってよく；又はＲ⁴³は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されるＲ⁸¹基である］で置換され；そして、４位において直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。

特許文献８には、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全の治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノリン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、１位においてヒドロキシル基で置換されてもよく、そして、６位において、場合により（ＣＲ^eｆ^f）_pＯＲ⁴³基［ここで、ｐは０であってもよく、そしてＲ⁴³は、例えば場合によりＮＲ⁵¹Ｒ⁵²で置換された（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル残基であり、ここでＲ⁵¹及びＲ⁵²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルなどであってよく；又は、Ｒ⁴³は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の、不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されたＲ⁸¹基である］で置換され；そして、４位において、直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。

特許文献９には、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤として、以下の式：

のイソキノロン誘導体が、一般的に記載されている。

国際公開公報第９８／０６４３３号国際公開公報第０１／６４２３８号国際公開公報第２００４／１０６３２５号（Schering AG）国際公開公報第２００１／０３９７２６号特開平１０−第０８７６２９号米国特許第５４８０８８３号国際公開公報第２００５／０３０７９１号（Merck & Co.）国際公開公報第２００５／０３０１３０号（Merck & Co.）国際公開公報第０３／０５３３３０号（Ube）国際公開公報第００／２４７１８号（Akzo）欧州特許出願第５４１５５９（Ａ１）号（Asahi）

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本発明の実施態様は、式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ₁は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ₂であり；
Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ₂；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ₄は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ₅は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ＮＨ₂；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ₂Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
であり；

Ｒ₆及びＲ₆’は、互いに独立に、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ₆及びＲ₆’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ₇は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ＮＨ₂；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ₂Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ’；
ＳＯ₂−ＮＨ₂；
ＳＯ₂−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
であり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｓ（ＣＨ₂）_p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p、ＳＯ₂（ＣＨ₂）_p、ＮＨ（ＣＨ₂）_p、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（ＣＨ₂）_p、Ｎ（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル−（ＣＨ₂）_p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−（ＣＨ₂）_p又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ₂）_pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
であり；
Ｒ’’は、
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ_xＲ_y；
であり；そして、ここで、

Ｒ_x及びＲ_yは、互いに独立に、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］₂；又は
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環］₂；
であり；
ここで、残基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₆’、Ｒ₇及びＲ₈における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃又はＣＯＮ（ＣＨ₃）₂で置換されても良く；
ここで、残基Ｒ₂〜Ｒ₈におけるアルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ₃〜Ｒ₈における（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＰＯ₃Ｈ₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ₂）、ＮＨ₂、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で置換され、
ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環は、１〜３回、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから独立に選択される基で置換されても良く；
又はここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、隣接してＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成し；
そしてここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよい〕；
の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。

本発明の１つの実施態様において、Ｒ₁はＨであり、そして本化合物は式（ＩＩ）：

で特徴付けられる。

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁はＯＨであり、そして本化合物は式（ＩＩＩ）：

で特徴付けられる。

Ｒ１がＯＨである式（Ｉ）のイソキノリン誘導体は、対応する互変異性体の１−イソキノロン誘導体をも含み、それは式（ＩＩＩ’）で特徴付けられる。

この互変異性体も、また、本発明の実施態様である。

更なる実施態様において、Ｒ₁はＮＨ₂であり、そして本化合物は式（ＩＶ）：

で特徴付けられる。

以下の実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）及び（ＩＶ）の化合物について言及する。

Ｒ₁は、好ましくは、Ｈ又はＯＨである。

Ｒ₃は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である。より好ましくは、Ｒ₃は、Ｈ又はＮＨＲ’’である。最も好ましくは、Ｒ₃は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルであり、特に好ましくは、Ｈ、Ｎ原子を１つ若しくはそれ以上含むＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルである。最も特に好ましくは、Ｒ₃はＨである。

Ｒ３置換基の例は、以下の基：

である。

好ましくは、Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである。より好ましくは、Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ₄は、Ｈである。

好ましくは、Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’である。より好ましくは、Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’ある。最も好ましくは、Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールである。最も特に好ましくは、Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。

Ｒ₅の例は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジル、ニトリル、ニトロ、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、ベンジル、２−プロペニル、ｓ−ブテニル、シクロプロピル、テトラゾール、アミノ、４−メトキシ−アニリン又はＮ−アセチルであり、好ましくは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。より好ましくは、Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、メチル又はエチルであり、最も好ましくは、Ｒ₅はＨである。

好ましくは、Ｒ₆及びＲ₆’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ’、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂又はＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'であり；又は
Ｒ₆及びＲ₆’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基を形成する。

更に好ましい実施態様において、Ｒ₆及びＲ₆’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；又は
Ｒ₆及びＲ₆’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基を形成する。

より好ましい実施態様において、Ｒ₆は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルであり；そして
Ｒ₆’は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；又は、
Ｒ₆及びＲ₆’は、それが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基を形成する。

更により好ましい実施態様において、Ｒ₆は，Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、そしてＲ₆’は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環であり；又は
Ｒ₆及びＲ₆’は、それが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基を形成する。

更に特に好ましい実施態様において、Ｒ₆は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そしてＲ₆’は、
Ｈ；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；又は
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
であり；
又はＲ₆及びＲ₆’は、それが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基を形成する。

好ましくは、形成したヘテロ環基は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、又はピペラジノである。より好ましくは、ヘテロ環基は、モルホリノ又はピペラジニルである。

最も好ましい実施態様において、Ｒ₆は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、そしてＲ₆’は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルである。

更に最も好ましい実施態様において、Ｒ₆はＨであり、そしてＲ₆’はＨであり、好ましくは無置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は好ましくは無置換（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルである。特に好ましくは、Ｒ₆及びＲ₆’は、Ｈである。

これらの実施態様の例としては、Ｒ₆又はＲ₆’は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、ブチル、ペンチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、又は以下の基：

から成るグループから選択される置換基である。

アステリスク（^*）は、結合がアミンのＮ原子に連結する位置を示す。

好ましくは、Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ₇は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルであり、最も特に好ましいＲ₇は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシである。最も格別に好ましいＲ₇は、Ｈである。

Ｒ₈は、好ましくはＨ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。より好ましいＲ₈は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである。最も好ましいＲ₈は、Ｈである。

好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである。より好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、メチル又はエチルである。最も好ましいＲ₂はＨである。Ｒ₂は、連結基Ｌが結合する位置を含んで、環のいかなる炭素原子にも結合できる。

好ましくは、ｎは１、２又は３である。より好ましくは、ｎは１又は２である。最も好ましくは、ｎは１である。

好ましくは、ｍは２、３又は４である。より好ましくは、ｍは３である。更なる実施態様において、ｍは１、２、４又は５である。

連結基Ｌは、環炭素原子を経由して環のいかなる位置にも結合可能である。好ましい実施態様において、ｍは３であり、そしてＬは、全ての立体化学形態で、アミノシクロヘキサン環の４位に結合し、

又はＬは、アミノシクロヘキサン環の３位に結合する。

特に好ましい実施態様において、Ｌはアミノシクロヘキサン環の４−位に結合する。

更なるＬの実施態様において、Ｌは、Ｓ（ＣＨ₂）_p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p又はＳＯ₂（ＣＨ₂）_pである。別の実施態様において、Ｌは、ＮＨ（ＣＨ₂）_p、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（ＣＨ₂）_p、Ｎ（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル−（ＣＨ₂）_p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−（ＣＨ₂）_p、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−アリール］−（ＣＨ₂）_p又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−（Ｃ₁−Ｃ₆）ヘテロ環］−（ＣＨ₂）_pであり、ＮＨ（ＣＨ₂）_p、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（ＣＨ₂）_pがより好ましい。好ましいＮ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、より好ましくはメチル又はエチルを有し、メチルを有するのがさらにより好ましい。なお更に好ましくは、Ｌは、Ｓ（ＣＨ₂）_p又はＮＨ（ＣＨ₂）_pである。好ましいＮ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、より好ましくは、ＮＣＨ₃又はＮＣＨ₂ＣＨ₃であり、ＮＣＨ₃はより好ましい。最も好ましくは、Ｌは、Ｓ又はＮＨである。

好ましくは、ｐは、０、１、２又は３であり、より好ましくは、０又は１であり、０が最も好ましい。

より好ましくは、ｍは３であり、そしてＬは、Ｓ又はＮＨであり、そしてアミノシクロヘキサン環の４−位に結合する。

残基Ｒ₂〜Ｒ₈におけるアルキル又はアルキレンは、場合により、ハロゲンで１回又はそれ以上置換できる。好ましくは、アルキル又はアルキレンは、クロロ又はブロモから選択されるハロゲンで１〜３回置換されるが、フルオロで１回又はそれ以上置換されても良く、例えばペルフルオロ化されても良い。好ましくは、ハロゲンはフルオロである。より好ましいアルキル又はアルキレンは、ハロゲン化されない。

残基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₆’、Ｒ₇及びＲ₈において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃又はＣＯＮ（ＣＨ₃）₂から独立して選択される基で置換されてもよい。置換される場合、置換基の数は、好ましくは１、２、３又は４個の間にある。より好ましくは、１又は２個であり、１個は更により好ましい。好ましくは、アルキレン又はシクロアルキルは、置換されない。より好ましくは、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、置換されない。好ましくは、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇及びＲ₈におけるアルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。更なる実施態様において、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₆’、Ｒ₇及びＲ₈におけるアルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物に含まれる１つ又はそれ以上又は全ての基は、互いに独立に、上記で特定される基の、任意の好ましい、より好ましい若しくは最も好ましい定義、又はその基の定義及び上記で特定された好ましい定義の全ての組合せによって構成される、任意の１つ若しくはいくつかの特定された意味、本発明の主題であるより好ましい若しくは最も好ましい意味及び／若しくは特定された意味を有することができる。また、全ての好ましい実施態様に関して、本発明には、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、及び任意の比率での立体異性体の混合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。

上記に例示された置換基において、記号「^*−」は、置換基の結合点を示し、例えばＲ₃置換基が以下の基：

であり、そしてｍが３の場合、式：

の化合物を意味する。

好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ₂は、水素、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環であり；
Ｒ₆及びＲ₆’は、互いに独立に、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
又はＲ₆及びＲ₆’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロ環基を形成する。
Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｓ（ＣＨ₂）_p、ＮＨ（ＣＨ₂）_p又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（ＣＨ₂）_pであり；そして
ｐは、０、１又は２である；
化合物、及びそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。

更に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ₂は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₃は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記に定義した通りであり；
Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₅は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環であり；
Ｒ₆及びＲ₆’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−Ｒ'；Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｓ（ＣＨ₂）_p又はＮＨ（ＣＨ₂）_pであり；
ｐは、０又は１である；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。

特に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₃は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₅は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールであり；
Ｒ₆は、Ｈ、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₆’は、Ｈ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレンフェニルであり；
Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールであり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；そして
Ｌは、Ｓ又はＮＨである；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。

１つの実施態様において、本発明は、以下の化合物：
２６）［４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３５）Ｎ−イソキノリン−６−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
３６）６−ｔｒａｎｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３７）６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３８）６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３９）６−ｔｒａｎｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４０）６−ｃｉｓ−（２−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４３）６−ｔｒａｎｓ−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４４）６−ｃｉｓ−（４−ジエチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４５）６−ｃｉｓ−（４−エチル−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４６）６−ｃｉｓ−（４−ジプロピル−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４７）６−ｃｉｓ−（４−プロピル−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４８）６−ｃｉｓ−（４−ベンジル−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４９）６−ｃｉｓ−（４−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５０）６−ｃｉｓ−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５１）６−ｃｉｓ−［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５２）６−ｃｉｓ−｛４−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルアミノ｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５３）６−ｃｉｓ−（４−シクロプロピルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５４）６−ｃｉｓ−（４−ジシクロプロピル−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５５）７−クロロ−６−ｃｉｓ−（４−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５６）７−クロロ−６−ｃｉｓ−（４−ジエチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５７）７−クロロ−６−ｔｒａｎｓ−（４−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６１）ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン；
６２）ｃｉｓ−４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン；又は
６４）６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシルスルファニル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
から独立に選択される式（Ｉ）の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。

本発明のいずれかの実施態様におけると同様に、本発明化合物の、好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又は典型的な定義を含む前述の実施態様において、１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された任意の好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又はその定義によって構成され、及び上記で特定された任意の１つ又はいくつかの意味を有することができる。

イソキノリンの置換パターンは、ＩＵＰＡＣの規則に基づいて付番される。

「式（Ｉ）の化合物」という全ての言及は、これ以降、上で記載した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩI），（ＩＩＩ’）又は（ＩＶ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、及び／又はそれらの立体異性体、多形体及び溶媒和物を意味する。本明細書に記載した生理学的機能性誘導体もまた含まれる。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、RemingtonのPharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))に記載されている有機及び無機の両方の塩を意味する。物理的、化学的安定性及び溶解性の故に、酸性基にとっては、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が好ましく；塩基性基にとっては、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩、又はカルボン酸若しくはスルホン酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、及び天然の塩基又はカルボン酸のアミノ酸の塩が好ましい。立体異性体を含んで、塩の生成が可能な式（Ｉ）の化合物からの薬学的に許容される塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、カーボネート、ビカーボネート、アルコラート及びアンモニアなどの塩基性試薬と安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩、又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成し、又は有機塩基、例えばトリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール、又はその他塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチン若しくはアルギニンと塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩は、また、強酸で製造することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸の塩、及び例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩がある。

薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も、同様に、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための、及び／又は非治療用途、例えば、イン・ビトロ用途への使用のための有用な中間体として、本発明の構成の範囲内に属する。

本明細書で使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される任意の誘導体、例えばヒトのような哺乳類に投与した場合、式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝物を（直接に又は間接に）形成することができる、Ｎ−オキシド体を意味する。

生理学的機能性誘導体としては、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても、そうでなくても良い。

本発明は、それらの立体異性体の形態における式（Ｉ）の化合物に関し、これらの化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物を含む。

本発明の化合物は、また、種々の多形の形態、例えば非晶性、結晶性の多形の形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形の形態は、本発明の構成の範囲内に属し、そして本発明の更なる側面でもある。

基又は置換基が、式（Ｉ）の化合物内に１回以上現れる場合、それらは、全て、互いに独立に、記載の意味を有し、そして同一であっても、異なっていても良い。

用語（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、及びそれらに対応するアルキレン置換基は、線状、即ち、直鎖状又は分枝鎖状であっても良く、そして１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を、それぞれ有する炭化水素残基として当然に理解される。このことは、また、アルキル基が別の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基（Ｏ−アルキル）、Ｓ−アルキル又は−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基又はアリールアルキル基の場合にも、当てはまる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル；全てのこれらの基のｎ−異性体：イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル又はアルキレン基は、特に他の記述がない限り、１回又はそれ以上ハロゲン化されても良く、例えばアルキル基はフッ素化、例えばペルフルオロ化されても良い。ハロゲン化アルキルの例としては、ＣＦ₃及びＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃又は−Ｏ−（ＣＦ₂）₂−Ｏ−がある。

アルケニルとしては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルがある。

アルキニルとしては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。

（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルなどの、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有するシクロアルキル基であり、それはまた置換されていてもよく、及び／又は例えばシクロペンテニル又はシクロヘキセニルのように１又は２個の二重結合（不飽和シクロアルキル基）を含んでいてもよく、任意の炭素原子を経由して結合可能である。

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基は、芳香族環、又は縮合した、さもなくば連結した２つの芳香族環を含む環系、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン１オン−イル基を意味する。好ましい（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基は、フェニルである。

（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基は、１個又はそれ以上の炭素原子が、１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子、又は異なったヘテロ原子の組合せで置き換えられ得る、単環又は二環系を意味する。ヘテロ環残基は、いかなる位置においても、例えば１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位においても結合可能である。（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基は、（１）芳香族［＝ヘテロアリール基］又は（２）飽和型、又は（３）芳香族／飽和混合型であっても良い。

好適な（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、クロメン−２−オンイル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル，１，２，５−オキサジアゾリル，１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロリニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルが挙げられる。ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルのいずれをも意味する。チエニルは、２−チエニル及び３−チエニルの両者を意味する。フリルは、２−及び３−フリルの両者を意味する。また、含まれるものにはこれらの化合物の対応するＮ−オキシド体、例えば１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルがある。

（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環残基における置換は、空いている炭素原子又は窒素原子上で起こり得る。

（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環残基の好ましい例は、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チエニル、ベンゾフリル、キノリニル、テトラゾリル及びトリアゾリルである。好ましい（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基は、（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロ環基である。

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基は、無置換、又は特に他の記述がない限り、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＰＯ₃Ｈ₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ₂）、ＮＨ₂、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で、１回又はそれ以上、好ましくは１〜３回置換され、ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから独立に選択される基で１〜３回置換されても良く；又はここで（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ基で、隣接して置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成する。（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、アリール又はヘテロ環を含む基で更に置換されなくともよい。

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基に対する好ましい置換基としては、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＮ、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＳＯ₂Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールがあり、ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、更に１〜３回、好ましくは１回、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールで置換されても良く、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ基で隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールに対するより好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、特にＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃；Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＣＨ₃；Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＯＣＨ₃；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、特にＣＨ₃又はＣＦ₃；Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、特にＯ−ＣＨ₃；ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、特にＳＯ₂−ＣＨ₃若しくはＳＯ₂−ＣＦ₃；又はＳＯ₂Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、特にＳＯ₂Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃）₂である。

一置換フェニル基において、置換基は、２−位、３−位、４−位に位置することが可能であり、３−位及び４−位が好ましい。フェニル基が２個の置換基を有る場合、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位に位置することが可能である。３個の置換基を有するフェニル基において、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に位置することが可能である。

フェニル基に関する上記の説明は、フェニル基から誘導される二価の対応する基、例えば無置換、又は置換された１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであるフェニレン基にも当てはまる。上記の説明は、また、アリールアルキレン基におけるアリールサブ基にも、対応して当てはまる。無置換、又はアリールサブ基及びアルキレンサブ基に置換されたアリールアルキレン基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。

（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基についての好ましい置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−フェニル、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり、ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、更に、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールで置換されても良く、又は、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏにより、隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子に結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基に対するより好ましい置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロゲン又はフェニルであり、ここで、フェニルは、更に１〜３回、好ましくは１回、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されても良い。

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基の、一般的な及び好ましい置換基は、上に記載したＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、ｎ、ｍ及びＬの一般的な及び好ましい定義と組み合わせても良い。

従って本発明は、また、医薬（又は薬剤）として使用するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグに関し、そしてまた、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に関連する疾患即ち高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性の腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作（stroke）、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん及びそれらの転移を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。

更に本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の有効量、並びに及び薬学的に許容される担体、即ち１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加物（又は添加剤）を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。

薬剤は、例えばピル、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、コーティング錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤及びゼラチン軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール混合物の形態で、経口投与することができる。また一方、投与は直腸経由で、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下経由で、注射用液剤若しくは注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはロッド剤、又は経皮的に若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で、又は他の方法により、例えばエアゾール剤若しくは鼻スプレー剤の形態でも実施可能である。

本発明の薬剤は、それ自体公知で当業者によく知られた方法で製造されるが、薬学的に許容される不活性な無機及び／又は有機担体物質及び／又は添加物が式（Ｉ）の化合物及び／又はその（それらの）薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠及びゼラチン硬カプセルの製造では、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル及び坐剤の担体物質は、例えば脂肪、ろう、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油などである。液剤、例えば注射用液剤、又は乳剤若しくはシロップ剤の製造に好適な担体物質は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント剤又はロッド剤に好適な担体物質は、例えばグリコール酸と乳酸との共重合体である。薬剤は、通常約０.５から９０質量％の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む。薬剤中の式（Ｉ）の活性成分及び／又はその薬学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常約０.５から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約５００ｍｇである。

式（Ｉ）の活性成分及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び担体物質に加えて、薬剤は、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの１つ又はそれ以上の添加物を含む。それらは、２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含むこともできる。薬剤が２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む場合には、個々の化合物の選択は薬剤の特定の全体の薬理学的プロファイルを目標とすることができる。例えば、より短時間作用型の高活性化合物はより低活性の長時間作用型化合物と併用してもよい。式（Ｉ）の化合物における置換基の選択に関して許容される柔軟性は、化合物の生物学的又は物理化学的性質の少なからぬコントロールを可能にし、それゆえこのような所望化合物の選択を可能にする。更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩に加えて、薬剤は１つ又はそれ以上の他の治療的又は予防的活性成分を含むこともできる。

式（Ｉ）の化合物を使用する場合、医師には通例で知られているように、その用量は広い限界内で変動可能であり、各個体の症例において個体の状態（condition）に適しているものでなければならない。それは、例えば使用される特定の化合物、治療しようとする疾患の性質と重度、投与様式とスケジュール、又は急性若しくは慢性状態を治療するのか、若しくは予防を行なうのかに依存する。適切な用量は、医学分野で公知の臨床的方法を用いて確立することができる。一般的に、約７５ｋｇの体重の成人で所望する結果を達成するための１日用量は、約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０.１から約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０.１から約１０ｍｇ／ｋｇである（各場合で体重ｋｇ当りのｍｇとして）。１日用量は分割することができ、特に比較的大量の投与のケースでは、幾つかの、例えば２、３又は４回の部分投与に分割可能である。例によって、個体の挙動に依存して、適応の１日用量から上方又は下方にずらすことが必要なこともあり得る。

更に、式（Ｉ）の化合物は、他の化合物、特に式Ｉの化合物から得られる他の薬剤活性成分の、製造用の合成中間体として使用することができ、その成分は、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式（Ｉ）の化合物から取得することができる。

一般に、カップリング反応で得られる生成物中になお存在する保護基は、次いで標準操作によって除去される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基を保護する形態の１つであるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸による処理で脱保護することができ、即ちアミノ基に変換することができる。既に説明したように、カップリング反応後は、官能基も好適な前駆体基から生成し得る。加えて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はプロドラッグへの変換も、次いで公知の方法により行うことができる。

一般に、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の最終化合物又は中間体を含む反応混合物は後処理され、所望の場合、生成物は次いで当業者に公知の通常の方法で精製される。例えば、合成化合物は、結晶化、クロマトグラフィー若しくは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、又は例えば化合物のサイズ、電荷又は疎水性に基づく他の分離法などの既知の方法を用いて精製することができる。同様に、アミノ酸配列解析、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析法（ＭＳ）などのよく知られた方法を、本発明の化合物を確認するのに使用することができる。

イソキノリン類及びイソキノリノン類は、様々な方法を経由して合成し得る。以下の一般的スキームはイソキノロン類を得る幾つかの可能な方法を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。

スキーム１：

好適に置換されたアルデヒド、例えば互いに独立に、好適な位置で結合したハロゲン、アルキル、アルコキシ又はハロゲンであるＸ又はＹにより置換されたアルデヒドは、例えばトルエンスルホン酸又は別の適切な酸による酸触媒下で、ＴＨＦ、クロロホルム又はトルエンのような溶媒中で、例えばアミノアセトアルデヒドのアセタールのような好適な化合物と反応させることによりイミン（ｉｉ）（ここで、Ｑ’は、例えばメチル又はエチルであってもよい）を生成させることができ、このイミンは、さらに、種々の方法によって環化してイソキノリン（ｉｉｉ）にすることができる。これは、例えば周囲温度から１００℃の範囲の温度で、四塩化チタン、ハロゲン化第一鉄、ハロゲン化アルミニウムなどの好適なルイス酸によるルイス酸触媒反応によって、又は水素化ホウ素ナトリウムのような好適な還元剤の作用によってイミンを対応するアミンに還元し、該アミンを好適な酸クロライドとの反応によってアミド又はスルホンアミドに変換し、続いて適切なルイス酸の作用によって環化してイソキノリンにすることによって、なすことができる。次いで、イソキノリン（ｉｉｉ）自体を、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸又はその他のような好適な酸化剤の作用により、室温又は昇温下で、対応するＮ−オキシド（ｉｖ）に変換することができる。次にＮ−オキシド（ｉｖ）は、それを五塩化リンの存在下又は不存在下でオキシ塩化リンのような試薬と反応させることによって１−クロロ−イソキノリン誘導体（ｖ）に変換することができる。この誘導体（ｖ）は、それを次いで水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はその他のような好適な溶媒中で、メタノール、エタノール又はベンジルアルコールのような様々なアルコールＱ−ＯＨと反応させることによって、好適な１−アルコキシ−誘導体に変えることができる。代替方法として、（ｖ）は、酢酸アンモニウムのような試薬と反応させることによって、イソキノリノン誘導体（ｖｉｉ）に直接変換することができる。

記載された反応系列の中で好適なブロモ誘導体を採用して、６−ブロモ−イソキノリン又は６−ブロモ−イソキノロンを得ることができる。

スキーム２：

代替方法として、好適な３−ホルミル化又はアシル化フルオロベンゼン（ｖｉｉｉ）（ここで、ｚは、例えばＨ、又はメチル若しくはエチルのようなアルキルである）を、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、トリエチルホスホノアセテートのような試薬と反応させることによって対応する桂皮酸エステルを得、このエステルを、続いて好適な溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような好適な塩基の作用によって開裂して酸（ｉｘ）を生成させることによって、イソキノリノンを得ることができる。次いで、（ｉｘ）は公知の方法によって対応する酸クロリドに変換することができ、この酸クロリドは、エーテル、クロロホルム又はアセトンのような好適な溶媒中、水の存在下又は不存在下で、アジ化ナトリウムと反応させることによって酸アジドに変換することができる。次いで対応するアジドは、ジフェニルメタン又はジフェニルエーテルのような好適な溶媒中、好適な温度で反応させることによって、イソキノリノン（ｘ）に変換することができる。

スキーム３：

上記で得られた６−フルオロ−イソキノロン（又は、代わりに対応するイソキノリンｉｉｉ）、例えば（ｖｉ）は、ＤＢＵ、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、好適なＰ₁／Ｐ₂置換チオール又はアミン（ここで、Ｐ₁／Ｐ₂は、互いに独立に、例えば水素、アルキル又はＢｏｃ若しくはフタロイルのような保護基である）と反応させて、対応するアルキルチオ又はアルキルアミノ置換誘導体（ｘｉ）を得ることができる。結局のところ、この変換は合成の初期の段階で実施することができる（例えば、好適な中間体を反応させることによって）。当然ながら、これには、未保護イソキノロンの場合、塩基の存在下で、好適に置換されたハロゲン化されたアルキル又はベンジルとの反応のような好適な方法によって、イソキノロン部分の窒素又は酸素の保護を必要とする場合もある。

アミン置換の場合は、反応は、また、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒、例えばＢＩＮＡＰのようなリガンド及び炭酸セシウムのような塩基の存在下に、好適なブロモ誘導体を所定のアミンと反応させることによって完結することができる。

この方法に経て得られた（ｘｉ）のような生成物は、次いで遊離させるか、又は適切なアミノ官能基が存在する場合は、好適な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、且つモレキュラーシーブのような水吸収剤又は好適なオルトエステルの存在下で、好適なアルデヒド又はケトンと反応させることができる。このアミノ基は、例えばＢｏｃ基の酸による除去のように、初期の段階で遊離させなければならない場合もある。更に、アミノ基は、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下で好適な酸クロリドと反応させることによって、又はトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基、及びＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ又はＴＯＴＵのようなカップリング試薬の存在下で、好適なカルボン酸と反応させることによって、アシル化することができる。

保護イソキノロンを使用する場合、所望のイソキノロン（ｘｉｉ）を遊離させるためには使用した保護基の開裂が必要である。しかしながら、この遊離は、使用されるアルデヒド／ケトン及び使用される保護基の特性に応じて、還元的アミノ化の工程の前又は後で行なうことができる。

（ｘｉｉ）のようなイソキノロン誘導体は、遊離塩基として、又は例えば塩酸塩、臭化素酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩又はフマル酸塩のような様々な塩として得ることができる。得られた塩は、それらをイオン交換クロマトグラフィーで処理するか、又は例えばアルカリ水で処理し、その後、例えばメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル又はイソプロパノール／ジクロロメタン混合物などの好適な有機溶媒を用いて抽出し、続いて蒸発乾固する、のいずれかにより、対応する遊離塩基に変換することができる。

上記したようなイソキノリン誘導体の製造のための一般法は、式（Ｉ）の化合物の製造に容易に適合させることができる。以下の実施例において、本発明の化合物の製造は、より詳細に概説される。

従って、以下の実施例は本発明の一部であり、本発明を説明することを目的とするものであるが、本発明を限定することを目的とするものではない。

当然ながら、本発明の様々な実施態様の活性に実質的に影響を与えない変更も、本明細書に開示された発明の範囲内に含まれる。

（４−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１）

４−ブロモベンズアルデヒド（５０ｇ、２７０．２ミリモル）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解し、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール（２８．４ｇ、２７０．２ミリモル）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５.１ｇ、２７．０ミリモル）を加えた後、ディーン・スターク装置で還流下にて反応混合物を加熱した。４時間後、この反応混合物を室温に冷却し、飽和ＨａＨＣＯ₃溶液（２×）及びＨ₂Ｏで洗浄した。水層を合わせてトルエンで抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５．１１ｇ、１３５．１ミリモル）を少量ずつ加えた。室温で２時間攪拌して一夜放置した後、酢酸（５．０ｍｌ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、Ｈ₂Ｏで２回洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた後、標題化合物（６０．５ｇ）を粗生成物として得た。この化合物は、更に精製することなく使用した。Ｒ_t＝０．８０分（方法Ｃ）。検出質量：２７４．１／２７６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）

（４−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１、粗生成物）をジクロロメタン／ピリジン（８：１）（２７０ｍｇ）に溶解した。０℃でジクロロメタン（１００ｍｌ）中ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（７６.０ｇ、３８６．４ミリモル）の溶液を加え、この溶液を室温で攪拌した。３時間後、この反応混合物を２ＮのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。最終的なシリカゲルクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル４：１）により、標題化合物（５９．９ｇ）を得た。Ｒ_t＝１．８２分（方法Ｃ）。検出質量：３９６.１／３９８．１（Ｍ−ＯＭｅ^-）。

６−ブロモ−イソキノリン（３）

ジクロロメタン（４００ｍｌ）中ＡｌＣｌ₃（９５．２ｇ、６９９．５ミリモル）の懸濁液に、機械攪拌しながら、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）（５９．９ｇ、１３９．８ミリモル）の溶液を加え、反応液を室温で４時間攪拌した。一夜放置した後、反応混合物を氷上に注ぎ、有機層を分離し、ジクロロメタンで水層を２回抽出した。ジクロロメタン溶液を合わせて１ＮのＮａＯＨ（２×）及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２×）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥し溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル１：１）により精製して、標題化合物（１７．５ｇ）を得た。Ｒ_t＝０．６８分（方法Ｃ）。検出質量：２０８．１／２１０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−ブロモ−イソキノリン２−オキシド（４）

ジクロロメタン（８００ｍｌ）中６−ブロモ−イソキノリン（３）（５１．０ｇ、２４５．１ミリモル）の溶液に、機械攪拌しながら、３−クロロ−過安息香酸（７０％）（９０．６ｇ、３６７．６ミリモル）を加えた。室温で４時間攪拌し、一夜放置した後、２つの透明な層が得られるまで、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加えた。ジクロロメタン溶液を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。水層をクロロホルム／イソプロパノール（３：１）で抽出し、有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液で再び洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物（５３．０ｇ）は、更に精製することなく使用した。Ｒ_t＝０．８９分（方法Ｃ）。検出質量：２２６．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（５）

６−ブロモ−イソキノリン２−オキシド（４）（５３．０ｇ、２３６．ミリモル）を、半分ずつＰＯＣｌ₃（４００ｍｌ）中還流下で加熱した。４時間後、反応液を室温に冷却し、機械攪拌しながら注意深く氷上に注いだ。水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて、標題化合物（４２．８ｇ）を得、この化合物を更に精製することなく使用した。Ｒ_t＝１．６４分（方法Ｃ）。検出質量：２４２．１／２４４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−ブロモ−２Ｈ−イソキノロン−オン（６）

酢酸（７００ｍｌ）中６−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（５）（４２．８、１７３．５ミリモル）の溶液に、酢酸アンモニウム（１３３．６ｇ、１．７４モル）を加えた。１００℃で３時間攪拌後、この溶液を室温に冷却し、少量となるまで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ₂Ｏに注ぎ、懸濁液を数分間攪拌した。沈殿物を濾過により単離し、乾燥して、標題化合物（収量：２８．２ｇ）を得た。Ｒ_t＝１．３０分（方法Ｂ）。検出質量：２２４．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。

（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（７）

４−ブロモ−３−クロロ−ベンズアルデヒドを出発物質として、（４−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒ_t＝０．９４分（方法Ｃ）。検出質量：３０８．３／３１０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（８）

（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（７）を出発物質として、Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）について記載したプロトコルにより、標題化合物を製造した。Ｒ_t＝１．９３分（方法Ｃ）。検出質量：４３０．３／４３２．３（Ｍ−ＯＭｅ^-）。

６−ブロモ−クロロ−イソキノリン（９）

Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（８）を出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン（３）について記載したプロトコルにより、標題化合物を合成した。Ｒ_t＝１．０２分（方法Ｃ）。検出質量：２４２．２／２４４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−ブロモ−７−クロロ−イソキノリン２−オキシド（１０）

６−ブロモ−７−クロロ−イソキノリン（９）を出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン２−オキシド（４）について記載した方法により、標題化合物を合成した。Ｒ_t＝１．０５分（方法Ｃ）。検出質量：２５８．１／２６０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−ブロモ−１，７−ジクロロ−イソキノリン（１１）

６−ブロモ−７−クロロ−イソキノリン２−オキシド（１０）を出発物質として、６−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（５）について記載した方法により、所望の６−ブロモ−１，７−ジクロロ−イソキノリンを製造した。Ｒ_t＝１．８５分（方法Ｃ）。検出質量：２７６．１／２７８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２）

６−ブロモ−１，７−ジクロロ−イソキノリン（１１）を出発物質として、６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒ_t＝１．２６分（方法Ｃ）。検出質量：２５８．２／２６０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３）

ジメチルアセトアミド（２００ｍｌ）に６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−オン（６）（２８．１８ｇ、１２５．８ミリモル）を溶解し、室温で水素化ナトリウム（６０％）（７．５５ｇ、１８８．７ミリモル）を加えた。３０分間攪拌後、４−メトキシ−ベンジルクロリド（２９．９４ｇ、１８８．７ミリモル）を加え、完全な変換が認められるまで室温で攪拌を継続した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃に溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。最終的な精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにより行った。Ｒ_t＝１．９３分（方法Ｂ）。検出質量：３４４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−ブロモ−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１４）

６−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２）を出発物質として、６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒ_t＝２．１２分（方法Ｂ）。検出質量：３７８．１／３８０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

１−ベンジルオキシ−６−ブロモ−イソキノリン（１５）

トルエン（１５０ｍｌ）中６−ブロモ−２Ｈ−イソキノロン−オン（６）（３．９３ｇ、１７．５ミリモル）の溶液に、Ａｇ₂ＣＯ₃（１２．１３ｇ、４４．０ミリモル）及びベンジルブロミド（３．６０ｇ、２１．１ミリモル）を加えた。反応混合物を１．５時間還流し、その後室温に冷却した。溶液を濾過した。濾液をＨ₂Ｏで洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。最終的な精製は、分取型ＨＰＬＣにより行った。Ｒ_t＝２．４７分（方法Ｂ）。検出質量：３１４．１／３１６．５（Ｍ＋Ｈ⁺）。

（４−フルオロ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１６）

４−フルオロ−３−クロロ−ベンズアルデヒドを出発物質として、（４−ブロモ−ベンジル）−（２,２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒ_t＝１．０．８１分（方法Ｃ）。検出質量：２４８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（１７）

（４−フルオロ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１６）を出発物質として、Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）について記載したプロトコルにより、標題化合物を製造した。Ｒ_t＝１．８０分（方法Ｃ）。検出質量：３７０．２（Ｍ−ＯＭｅ^-）。

６−フルオロ−７−クロロ−イソキノリン（１８）

Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（１７）を出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン（３）について記載したプロトコルにより、標題化合物を合成した。Ｒ_t＝０．７３分（方法Ｃ）。検出質量：１８２．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−フルオロ−７−クロロ−イソキノリン２−オキシド（１９）

６−フルオロ−７−イソキノリン（１８）を出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン２−オキシド（４）について記載した方法により、標題化合物を合成した。Ｒ_t＝０．８７分（方法Ｃ）。検出質量：１９８．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−フルオロ−１，７−ジクロロ−イソキノリン（２０）

６−フルオロ−７−イソキノリン２−オキシド（１９）を出発物質として、６−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（５）について記載した方法により、所望の６−フルオロ−１，７−ジクロロ−イソキノリンを合成した。Ｒ_t＝２．３４分（方法Ｂ）。検出質量：
２１６．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−フルオロ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２１）

６−フルオロ−１，７−ジクロロ−イソキノリン（２０）を出発物質として、６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６）について記載した方法により、標題化合物を合成した。Ｒ_t＝1．３１分（方法Ｂ）。検出質量：２３９．１（Ｍ＋Ｈ⁺＋ＡＣＮ）。

６−フルオロ−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２）

６−フルオロ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２１）を出発物質として、６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３）について記載した方法により、標題化合物を合成した。Ｒ_t＝1．９４分（方法Ｂ）。検出質量：３１８．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

（４−フルオロ−３−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（２３）

４−フルオロ−３−ブロモ−ベンズアルデヒドを出発物質として、（４−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒ_t＝１．０１分（方法Ｂ）。検出質量：２９２．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

Ｎ−（４−フルオロ−３−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（２４）

（４−フルオロ−３−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（２３）を出発物質として、Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−ベンゼンスルホンアミド（２）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒ_t＝２．１６分（方法Ｂ）。検出質量：４１４．１（Ｍ−ＯＭｅ^-）。

６−フルオロ−７−ブロモ−イソキノリン（２５）

Ｎ−（４−フルオロ−３−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（２４）を出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン（３）について記載した方法により、標題化合物を合成した。Ｒ_t＝０．８０分（方法Ｂ）。検出質量：２２６．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。

ハートウィッグ・ブッフバルト（Hartwig-Buckwald）アミノ化反応の一般法Ａ：
アリールブロミド（１．０当量）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１．５当量）、及びアミン（１．２当量）をトルエンに溶解した。アミンを塩として用いた場合、更なる当量のＣｓ₂ＣＯ₃を用いた。更に、臭化アリールを塩（イソキノリンのＨＣｌ−又はＴＦＡ−塩）として使用した場合は、更に１当量のＣｓ₂ＣＯ₃を追加して使用した。溶液はアルゴンで脱気し、フラッシングした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．０３当量）及びＢＩＮＡＰ（０．０４５当量）を加え、反応が完了するか、又はこれ以上向上が達成できなくなるまで、この溶液を１００℃で加熱した。生成物を単離するため、この溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。一般法Ａに従って、以下の化合物を合成した（表１）：

Ｂｏｃ基の脱保護のための一般法Ｂ：
Ｂｏｃ−保護化合物をメタノールに溶解し、同容積の２ＮのＨＣｌを加えた。完全な変換が確認されるまで、この溶液を室温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＨ₂Ｏに溶解した。最後に凍結乾燥を行って所望の生成物を塩酸塩として得た。一般手順Ａに従って、以下の化合物を塩酸塩として合成した（表２）。

ＰＭＢ保護化合物の脱保護のための一般法Ｃ：
ＰＭＢ−及びＢｏｃ−保護化合物の場合、出発物質をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１時間攪拌し、次いでマイクロ波中１４０℃で３時間加熱した。単離のため、この溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を合わせて蒸発させ、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。いくつかのケースでは、この生成物を、２ＮのＨＣｌに溶解し、蒸発させた。水溶液を最後に凍結乾燥した後、これらの所望の生成物を塩酸塩として単離した。

一般法Ｃに従って、以下の化合物を合成した（表３）。

還元的アミノ化の一般法Ｄ：
出発物質（１当量）を無水メタノールに溶解した。乾燥したばかりのモレキュラーシーブ（４オングストローム）、トリエチルアミン（２．０当量）、酢酸（１０．０当量）、カルボニル化合物（３．０〜６．０当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０当量）を加えた後、混合物を室温で攪拌した。変換を完全に完結させるため、場合により、反応混合物を７０℃（浴温度）に加熱するか、又は更なる当量のカルボニル化合物及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。生成物を単離するため、溶液を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させた。これにより所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを２ＮのＨＣｌに溶解し、蒸発させた。この水溶液を最後に凍結乾燥した後、所望の生成物を塩酸塩として単離した。一般法Ｄに従って、以下の化合物を塩酸塩として合成した（表４）。

ｔｒａｎｓ−２−（４−ヒドロキシ−シクロへキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（５８）

ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（５ｇ、３３ミリモル）、無水フタル酸（４．８８ｇ）及びトリブチルアミン（７．８５ｍｌ）を、１５０℃で１０時間攪拌した。混合物をジクロロメタンに溶解し、１ＮのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で処理した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。シルカゲル（５０％酢酸エチル／ヘプタン）による精製で所期の化合物（４．８ｇ）を得た。

ｃｉｓ−チオ酢酸４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシルエステル（５９）

ｔｒａｎｓ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（５８）（３ｇ、１２．２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１３．１ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（５５ｍｌ）に溶解した。０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（２ｍｌ、１２．２ミリモル）（１５分間）、その後チオ酢酸（８７３μｌ、１２．２ミリモル）を加え、室温で一夜攪拌を継続した。揮発性物質を全て蒸発させた後、残留物をシリカゲル（２％〜１０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、所期の化合物（２．５６ｇ）を得た。

ｃｉｓ−２−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン（６０）

ｃｉｓ−チオ酢酸４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシルエステル（５９）（４５４ｍｇ、１．５ミリモル）及び６−フルオロ−７−クロロ−イソキノリン（１８）（２７３ｍｇ、１．５ミリモル）を、脱気したＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＤＢＵ（６７５μｌ、３ミリモル）を加えた後、混合物を７８℃で７時間加熱した。混合物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル（３０％〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、所期の化合物（２２０ｍｇ）を得た。

ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン）（６１）

メタノール（５ｍｌ）中のｃｉｓ−２−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン（６０）（２２０ｍｇ、０．５２ミリモル）を、完全な変換が完結するまで室温でヒドラジン水和物（２５０μｌ）を用いて処理した。蒸発後、残留物をＨＰＬＣにより精製した。ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン（１３１ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を２ＮのＨＣｌに溶解した。最後に凍結乾燥して、標題化合物（９５ｍｇ）を塩酸塩として得ることができた。Ｒ_t＝０．８２分（方法Ｂ）。検出質量：２９３．１／２９５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

ｃｉｓ−４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン・塩酸塩（６２）

６−フルオロ−７−ブロモイソキノリン（２５）を出発物質として、ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン）（６１）について記載したのと同じ反応順序により、フタロイル保護中間体を経由して、標題化合物を塩酸塩として得ることができた。Ｒ_t＝０．８１分（方法Ｂ）。検出質量：３３７．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシルスルファニル）−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６３）

７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２）を出発物質として、ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン（６１）について記載したのと同じ反応順序で、フタロイル保護中間体を経由して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得ることができた。

６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシルスルファニル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６４）

６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシルスルファニル）−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６３）（３４ｍｇ、０．０８ミリモル）をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解し、マイクロ波中、１５０℃で１．５時間加熱した。蒸発後、残留物を１ＮのＨＣｌに溶解し、ジクロロメタンで抽出し、凍結乾燥した。所望の生成物（１１ｍｇ）を塩酸塩として得ることができた。Ｒ_t＝０．９７分（方法Ｂ）。検出質量：３０９．１／３１１．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

ＬＣ／ＭＳ−方法：
方法Ａ：
固定相： Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）
流速：１ｍＬ／分
方法Ｂ:
固定相： Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）
流速：１ｍＬ／分
方法Ｃ：
固定相： Col YMC Jsphere ODS H80、２０×２
グラジエント：ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
４：９６（０分）〜９５：５（２．０分）〜９５：５（２．４分）
流速：１ｍＬ／分

Ｒｈｏキナーゼ阻害の測定
Ｒｈｏキナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ₅₀値を以下のプロトコールに従って測定した。
活性ヒト組換えＲＯＣＫＩＩ（Ｎ−末端Ｈｉｓ６標識組換えヒトＲＯＣＫ−ＩＩ残基１１−５５２）は、Upsate Ltd.社（Dundee、英国）から購入した。ペプチド基質、フルオレセイン−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＯＨはJPT Peptide Technologies社（Berlin、ドイツ）から入手した。アデノシン−５′−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）、Ｂｒｉｊ−３５及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）は、Sigma‐Aldrich社（Munich、ドイツ）から購入した。トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、塩化マグネシウム、ＮａＯＨ、１ＭのＨＣｌ及びＥＤＴＡはMerck Biosciences社（Darmstadt、ドイツ）から入手した。「完全」プロテアーゼ阻害剤は、Roche Diagnostics社（Mannheim、ドイツ）からのものであった。

試験化合物を、緩衝液１（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、２ｍＭのＤＴＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ及び３％ＤＭＳＯ）中で適切な濃度に希釈した。ＲＯＣＫＩＩ酵素は、緩衝液２（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７.
４、５ｍＭＭｇＣｌ₂、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）中で１００ｎｇ／ｍｌの濃度に希釈した。ペプチド基質及びＡＴＰを緩衝液２中で、それぞれ３μＭ及び１２０μＭの濃度に希釈した。２μｌの化合物を、３８４ウェルの小容量マイクロタイタープレート（Greiner社（Bio‐One、Frickenhausen、ドイツ)）中で２μｌの希釈酵素と混合し、そしてペプチド基質とＡＴＰを含有する２μｌの溶液の添加によって酵素反応を開始した。３２℃で６０分インキュベーションした後、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７.４、０．０１５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５、４５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．２２７％のチップコーティング試薬１（Caliper Lifescience Inc社（Hopkinton、ＭＡ））を含有する溶液（２０μｌ）の添加により反応を停止した。次いで基質ペプチドのリン酸化を、基本的にPommereau et al (J.Biomol. Screening 9 (5), 409-416, 2004)によって記述された通りCaliper 3000装置で検出した。分離条件は以下の通りである：圧力−１.３ｐｓｉ、上流電圧−１５６２Ｖ、下流電圧−５００Ｖ、試料シップ時間−２００ｍｓ。陽性対照（化合物の代わりに緩衝液１）及び陰性対照（化合物の代わりに緩衝液１及びＲＯＣＫＩＩの代わりに緩衝液２）を各プレートで並列に作動させた。

以下の生成物／化合物を、上記実施例で得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を用いることによって上記のアッセイで試験し、以下の活性を測定した。

得られた活性は、以下のようにＩＣ₅₀の負の１０を底とする対数（ｐＩＣ₅₀）で表示される。
＋：ｐＩＣ₅₀ ≦ ３.０
＋＋：３.０ ≦ ｐＩＣ₅₀ ＜４.０
＋＋＋：４.０ ≦ ｐＩＣ₅₀ ＜５.０
＋＋＋＋：５.０ ≦ ｐＩＣ₅₀ ＜６.０
＋＋＋＋＋：６.０ ≦ ｐＩＣ₅₀

Claims

式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ₁は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ₂であり；
Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ₂；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ₄は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ₅は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ＮＨ₂；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ₂Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
であり；
Ｒ₆及びＲ₆’は、互いに独立に、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ₆及びＲ₆’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ₇は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ＮＨ₂；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ₂Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ’；
ＳＯ₂−ＮＨ₂；
ＳＯ₂−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
であり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｓ（ＣＨ₂）_p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p、ＳＯ₂（ＣＨ₂）_p、ＮＨ（ＣＨ₂）_p、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（ＣＨ₂）_p、Ｎ（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル−（ＣＨ₂）_p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−（ＣＨ₂）_p又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ₂）_pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
であり；
Ｒ’’は、
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ_xＲ_y；
であり；そして
ここで、
Ｒ_x及びＲ_yは、互いに独立に、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］₂；又は
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環］₂；
であり；
ここで、残基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₆’、Ｒ₇及びＲ₈における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃又はＣＯＮ（ＣＨ₃）₂で置換されても良く；
ここで、残基Ｒ₂〜Ｒ₈におけるアルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ₃〜Ｒ₈における（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＰＯ₃Ｈ₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ₂）、ＮＨ₂、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で置換され、
ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環は、１〜３回、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから独立に選択される基で置換されても良く；
又はここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、隣接してＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成し；
そして、ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよい〕；
の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ₁はＨであり、そして、式（ＩＩ）：

で特徴付けられる化合物。
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ₁はＯＨであり、そして、式（ＩＩＩ）：

で特徴付けられる化合物。
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ₁はＯＨであり、そして、式（ＩＩＩ’）：

で特徴付けられる化合物。
Ｒ₁がＮＨ₂である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ₃がＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₃がＨ又はＮＨＲ’’である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₃がＨ；ＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₃がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₈がＨ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₈がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₈がＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₄がＨ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₄がＨ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₄がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₅がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₅がＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₅がＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₅がＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₅がＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₅がＨ、ハロゲン、メチル又はエチルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₅がＨである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₇がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₇がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₇がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₇がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₇がＨである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
ｍが２、３又は４である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
ｍが３である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₂がＨ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₂がＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₂がＨ、メチル又はエチルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
ｎが１、２又は３である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
ｎが１又は２である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
ｎが１である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ₆及びＲ₆’は、互いに独立に、
Ｈ；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'；
であり；
又は、Ｒ₆及びＲ₆’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ₆及びＲ₆’は、互いに独立に、
Ｈ；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
であり；
又は、Ｒ₆及びＲ₆’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ₆は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルであり、そして
Ｒ₆’は、
Ｈ；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
であり；又は
Ｒ₆及びＲ₆’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ₆は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そして
Ｒ₆’は、
Ｈ；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
であり；又は
Ｒ₆及びＲ₆’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ₆は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そして
Ｒ₆ ’は、
Ｈ；
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；又は
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環；
であり；
又は、Ｒ₆及びＲ₆’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
Ｒ₆がＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、そしてＲ₆’がＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₆がＨであり、そしてＲ₆’がＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ₆及びＲ₆’がＨである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
ｍが３であり、そしてＬがアミノシクロヘキサン環の３−位又は４−位に結合している、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
ｍが３であり、そしてＬがアミノシクロヘキサン環の４−位に結合している、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
ＬがＳ（ＣＨ₂）_p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p又はＳＯ₂（ＣＨ₂）_pである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
ＬがＮＨ（ＣＨ₂）_p、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（ＣＨ₂）_pである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
ｐが０である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ₂は、水素、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環であり；
Ｒ₆及びＲ₆’は、互いに独立して、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
又は、Ｒ₆及びＲ₆’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｌは、Ｓ（ＣＨ₂）_p、ＮＨ（ＣＨ₂）_p又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル−（ＣＨ₂）_pであり；そして
ｐは、０、１又は２である；
化合物。
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ₂は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₃は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記の通りに定義され；
Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₅は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロ環であり；
Ｒ₆及びＲ₆’は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｌは、Ｓ（ＣＨ₂）_p又はＮＨ（ＣＨ₂）_pであり；そして
ｐは、０又は１である；
化合物。
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₃は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₅は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールであり；
Ｒ₆は、Ｈ、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₆’は、Ｈ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−Ｒ'；Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−フェニルであり；
Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールであり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；そして
Ｌは、Ｓ又はＮＨである；
化合物。
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用。
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用であって、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための使用。
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量、生理学的に許容される添加剤及び担体、並びに必要に応じて更なる添加物及び／又は他の活性成分を含む薬剤。