JP2010513384A

JP2010513384A - スピロ−ピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP2010513384A
Application number: JP2009542006A
Authority: JP
Inventors: ビサンツ，カテリーナ; グルントショーバー，クリストフ; マシャードリ，ラファエロ; ラトニ，アサヌ; ロジャース−エバンス，マーク; シュニダー，パトリック
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-12-22
Filing date: 2007-12-13
Publication date: 2010-04-30
Also published as: EP2535329A3; WO2008077810A2; TW200833697A; RU2009123133A; CN101563324A; WO2008077810A3; EP2535329A2; MX2009006454A; US20080153862A1; PE20081833A1; NO20092149L; CL2007003720A1; US20080153861A1; CA2673307A1; US20080153863A1; US8084609B2; EP2097376A2; KR20090082502A; AR064481A1; AU2007338115A1

Abstract

本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なスピロ−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び抑鬱障害並びに他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で記述される（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^７〜Ｒ^９、Ｒ^７’、Ｒ^８’、Ｘ及びＹは、明細書で定義されたとおりである）。

Description

本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なスピロ−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び抑鬱障害並びに他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。

特に、本発明は、一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｘは、Ｏであり、Ｙは、Ｃ＝Ｏであるか、
Ｘは、Ｏであり、Ｙは、ＣＨ_２であるか、
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＮＲ^６であるか、
Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｙは、Ｏであるか、又は
Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨであるか、若しくは
Ｘ−Ｙは、ＣＨ_２−ＣＨ_２であるか、又は
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｏであるか、若しくは
Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｙは、ＮＲ^６であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、
水素、
ハロ、
場合によりＯＨで置換されている、Ｃ_１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、
場合によりＯＨで置換されている、Ｃ_１−６−アルコキシ
ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシであり；
Ｒ^５及びＲ^５’は、各々独立に、水素又はメチルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、Ｒ^８’、及びＲ^９は、各々独立に、
水素、
ハロ、
ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、
Ｃ_１−６−アルキル、
Ｃ_１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、
ニトロ、若しくは
シアノから選択されるか、
又はＲ^７及びＲ^８、Ｒ^７’及びＲ^８’、Ｒ^８及びＲ^９若しくはＲ^８’及びＲ^９は、一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成する｛ここで、
−Ｒ^７−Ｒ^８−又は−Ｒ^７’−Ｒ^８’−は、
−Ｎ（Ｒ^１０）−Ｎ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１０）−
（式中、Ｒ^１０は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｎ（Ｒ^１１）−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^１２）−
（式中、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｃ（Ｒ^１５）−
（式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される）、
−Ｏ−（ＣＲ^１６Ｒ^１６’）_ｎ−Ｏ−
（式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ^１６及びＲ^１６’は、各々独立に、水素、ハロ又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｎ（Ｒ^１７）−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^１７）−
（式中、Ｒ^１７は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、又は
−Ｎ（Ｒ^１８）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１８）−
（式中、Ｒ^１８は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）である｝］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

式（Ｉ）の化合物は、下記の方法により、実施例中に記載の方法により、又は類似の方法により製造することができる。ここの反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されているか、或いは下記の方法に類似する方法より、本文中で引用した参照文献中若しくは実施例中に記載の方法により、若しくはこの分野で公知の方法により調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、薬学的活性を有し、特にそれらは、Ｖ１ａ受容体活性のモジュレーターである。より特定的には、その化合物は、Ｖ１ａ受容体のアンタゴニストである。

バソプレシンは、主として視床下部室傍核により産生される９アミノ酸ペプチドである。全てクラスＩＧタンパク質共役受容体に属する、３種のバソプレシン受容体が知られている。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣において発現し、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体において発現し、Ｖ２受容体は、腎臓で発現して、そこで水排出を調節して、バソプレシンの抗利尿作用に介在する。

末梢において、バソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を促進する。脳において、バソプレシンは、神経修飾物質として作用し、そしてストレス時に扁桃で上昇する（Ebner, K., C.T. Wotjakら (2002) . "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳において、そして特に扁桃、外側中隔及び海馬のような辺縁系領域（不安の調節において重要な役割を果たしている）において広く発現する。実際に、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱において不安行動の減少を示す（Bielsky, I.F., S.B. Huら (2003) "Profound Impairment in Social Recognition Mice." Neuropsychopharmacology）。中隔へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を用いるＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションもまた不安行動の減少を引き起こす（Landgraf, R., R. Gerstbergerら (1995) "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces casopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39）。

Ｖ１ａ受容体はまた、孤束核において血圧及び心拍を中枢性に調節することにより、脳におけるバソプレシンの心血管作用に介在している（Michelini, L.C.とM. Morris (1999) "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211）。末梢において、これは、血管平滑筋の収縮を誘導し、そしてＶ１ａ受容体の慢性抑制は、心筋梗塞ラットにおいて血行動態パラメーターを改善する（Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizenら (2002) "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41）。

したがって、本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体活性のモジュレーターとして、特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。このようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の症状における処置薬として有用である。本発明に関して好ましい適用症は、不安及び抑鬱障害の処置である。

本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、分岐状又は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を表す。用語「Ｃ_１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体のペンチル類などを意味する。Ｃ_１−６−アルキルの好ましい下位群は、Ｃ_１−４−アルキル、すなわち、１〜４個の炭素原子を有するものである。

本発明において、用語「アルキレン」は、直鎖状又は分岐状の飽和二価炭化水素基を表す。特に、「Ｃ_１−６−アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルプロピレン等を意味する。

本明細書において、用語「アルコキシ」及び「Ｃ_１−６−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、上で定義されたとおりのアルキル又はＣ_１−６−アルキルである）を表す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等である。Ｃ_１−６−アルコキシの好ましい下位群及び更により好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び／又はエトキシである。

本明細書において、用語「チオアルキル」及び「Ｃ_１−６−チオアルキル」は、基Ｒ’−Ｓ−（式中、Ｒ’は、上で定義されたとおりのアルキル又はＣ_１−６−アルキルである）を表す。

用語「Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル」及び「ＯＨで置換されているＣ_１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシル基で置換されている、上で定義されたとおりのＣ_１−６−アルキルを意味する。

用語「Ｃ_１−６−シアノアルキル」及び「ＣＮで置換されているＣ_１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がＣＮ基で置換されている、上で定義されたとおりのＣ_１−６−アルキルを意味する。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。

用語「ハロ−Ｃ_１−６−アルキル」は、「Ｃ_１−６−ハロアルキル」又は「ハロで置換されているＣ_１−６−アルキル」と同義であり、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置換されている、上で定義されたとおりのＣ_１−６−アルキルを意味する。ハロ−Ｃ_１−６−アルキルの例として、限定されないが、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、並びに本明細書に後述の実施例により具体的に例示されているそれらの基が挙げられる。好ましいハロ−Ｃ_１−６−アルキル基は、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又はエチルである。

用語「ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、「Ｃ_１−６−ハロアルコキシ」又は「ハロで置換されているＣ_１−６−アルコキシ」と同義であり、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置換されている、上で定義されたとおりのＣ_１−６−アルコキシを意味する。好ましいハロゲン化アルコキシ基は、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又はエトキシである。

用語「Ｃ_２−１２−アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖状又は分岐状の炭化水素残基を意味する。Ｃ_２−１２−アルケニルの好ましい下位群は、Ｃ_２−６−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、並びに本明細書に後述の実施例により具体的に例示されているものである。

用語「１以上の」置換基は、好ましくは、環あたり、１、２又は３個の場合による置換基を意味する。

用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような、無機及び有機酸との塩を包含する。

用語「一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成する」は、互いにオルト位に位置するフェニル環の残基が、フェニル部分に縮合した環を形成しうることを意味する。

本発明は、更に、本明細書中の個々の光学異性体並びにそれらのラセミ及び非ラセミ混合物を含む。

詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、水素、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、又は場合によりＯＨで置換されている、Ｃ_１−６−アルコキシである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^１は、水素又はハロ、好ましくは水素又はフルオロである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^２は、水素、ハロ又はＣ_１−６−アルコキシ；好ましくは水素、フルオロ、ブロモ又はメトキシである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^３は、水素、ハロ又は場合によりＯＨで置換されているＣ_１−６−アルコキシ；好ましくは水素、クロロ、ブロモ、メトキシ又は−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＨである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^４は、水素又はＣ_１−６−アルキル；好ましくは水素又はメチルである。

本発明の特定の実施態様において、全てのＲ^１〜Ｒ^４は、水素である。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^１〜Ｒ^４の１個の残基は、ハロであり、他は、水素である。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^１〜Ｒ^４の１個の残基は、Ｃ_１−６−アルキルであり、好ましくはメチルであり、他は、水素である。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^１〜Ｒ^４の１個の残基は、場合によりＯＨで置換されているＣ_１−６−アルコキシであり、好ましくはメトキシ又は−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＨであり、他は、水素である。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^５及びＲ^５’は、双方とも水素であり、本発明の他の実施態様において、Ｒ^５及びＲ^５’は、双方ともメチルであり、本発明の他の実施態様において、Ｒ^５は、水素であり、Ｒ^５’は、メチルである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^５は、水素であり、Ｒ^５’は、メチルであり、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、Ｃ＝Ｏである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６−アルキルであり、好ましくは水素である。

本発明の特定の実施態様において、双方のＲ^７及びＲ^７’は、水素である。

本発明の特定の実施態様において、双方のＲ^７及びＲ^７’は、水素であり、他は、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^７及びＲ^７’は、各々独立に、水素又はハロである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^７及びＲ^７’の一方は、水素であり、他はハロ、好ましくはクロロである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^８及びＲ^８’の各々は、独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^８及びＲ^８’は、各々独立に、水素、ハロ、又はＣ_１−６−アルコキシ、好ましくは水素、クロロ、エトキシ又はメトキシである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^７及びＲ^８又はＲ^７’及びＲ^８’は、一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成する｛ここで、
−Ｒ^７−Ｒ^８−又は−Ｒ^７’−Ｒ^８’−は、
−Ｎ（Ｒ^１０）−Ｎ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１０）−
（式中、Ｒ^１０は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｎ（Ｒ^１１）−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^１２）−
（式中、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｃ（Ｒ^１５）−
（式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される）、
−Ｏ−（ＣＲ^１６Ｒ^１６’）_ｎ−Ｏ−
（式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ^１６及びＲ^１６’は、各々独立に、水素、ハロ又はＣ_１−６−アルキルである）、又は
−Ｎ（Ｒ^１７）−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^１７）−
（式中、Ｒ^１７は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）である｝。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^７及びＲ^８は、一緒に結合して、上記のフェニル部分と共に環を形成し、且つ
Ｒ^９、Ｒ^８’及びＲ^７’は、水素であるか、又は
Ｒ^９及びＲ^７’は、水素であり、Ｒ^８’は、ハロ、好ましくはクロロであるか、又は
Ｒ^９及びＲ^７’は、水素であり、Ｒ^８’は、Ｃ_１−６−アルコキシ、好ましくはエトキシ又はメトキシである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^７’及びＲ^８’は、一緒に結合して、上記のフェニル部分と共に環を形成し、且つ
Ｒ^９、Ｒ^８及びＲ^７は、水素であるか、又は
Ｒ^９及びＲ^７は、水素であり、Ｒ^８は、ハロ、好ましくはクロロであるか、又は
Ｒ^９及びＲ^７は、水素であり、Ｒ^８は、Ｃ_１−６−アルコキシ、好ましくはエトキシ又はメトキシである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^７及びＲ^８は、ハロ、好ましくはクロロであり、Ｒ^９、Ｒ^７’及びＲ^８’は、水素である。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^９は、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^９は、水素、ハロ、又はＣ_１−６−アルキル、好ましくは水素、クロロ又はｔｅｒｔ−ブチルである。

本発明の特定の実施態様において、
Ｒ^８及びＲ^９又はＲ^８’及びＲ^９は、一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成する｛ここで、
−Ｒ^８−Ｒ^９−又は−Ｒ^８’−Ｒ^９−は、
−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｃ（Ｒ^１５）−
（式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される）、
−Ｎ（Ｒ^１８）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１８）−
（式中、Ｒ^１８は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）である｝。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^８及びＲ^９は、一緒に結合して、上記のフェニル部分と共に環を形成し、且つ
Ｒ^７、Ｒ^８’及びＲ^７’は、水素である。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^８’及びＲ^９は、一緒に結合して、上記のフェニル部分と共に環を形成し、且つ
Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^７’は、水素である。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^８及びＲ^９は、ハロ、好ましくはクロロであり、Ｒ^７、Ｒ^７’及びＲ^８’は、水素である。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^８’及びＲ^９は、ハロ、好ましくはクロロであり、Ｒ^７、Ｒ^７’及びＲ^８”は、水素である。

本発明の特定の実施態様において、Ｒ^９は、Ｃ_１−６−アルキル又はハロ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル又はクロロであり、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、水素である。

本発明の好ましい化合物は、
Ｒ^８及びＲ^９が、ハロであるか、又は
Ｒ^８及びＲ^９が、一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成し｛ここで、
−Ｒ^８−Ｒ^９−は、
−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｃ（Ｒ^１５）−
（式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される）である｝、
Ｒ^７、Ｒ^７’及びＲ^８’は、水素である、式（Ｉ）のそれらである。

本発明の好ましい化合物は、
Ｒ^８’及びＲ^９が、ハロであるか、又は
Ｒ^８’及びＲ^９が、一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成し｛ここで、
−Ｒ^８’−Ｒ^９−は、
−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｃ（Ｒ^１５）−
（式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される）である｝、
Ｒ^７、Ｒ^７’及びＲ^８は、水素である、式（Ｉ）のそれらである。
好ましくは、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、Ｒ^８’及びＲ^９は、同時に水素ではない。

本発明の特定の実施態様は、一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｘは、Ｏであり、Ｙは、Ｃ＝Ｏであるか、
Ｘは、Ｏであり、Ｙは、ＣＨ_２であるか、
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＮＲ^６であるか、
Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｙは、Ｏであるか、又は
Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨであるか、若しくは
Ｘ−Ｙは、ＣＨ_２−ＣＨ_２であるか、又は
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｏであるか、若しくは
Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｙは、ＮＲ^６であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、
水素、
ハロ、
場合によりＯＨで置換されている、Ｃ_１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、
場合によりＯＨで置換されている、Ｃ_１−６−アルコキシ
ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシであり；
Ｒ^５及びＲ^５’は、各々独立に、水素又はメチルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^７及びＲ^７’は、各々独立に、
水素、
ハロ、
ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、
Ｃ_１−６−アルキル、
Ｃ_１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、
ニトロ、若しくは
シアノから選択され；
Ｒ^８及びＲ^８’は、各々独立に、
水素、
ハロ、
Ｃ_１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、
Ｃ_１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、
ニトロ、若しくは
シアノから選択され；
Ｒ^７及びＲ^８若しくはＲ^７’及びＲ^８’は、一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成し｛ここで、
−Ｒ^７−Ｒ^８−又は−Ｒ^７’−Ｒ^８’−は、
−Ｎ（Ｒ^１０）−Ｎ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１０）−
（式中、Ｒ^１０は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｎ（Ｒ^１１）−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^１２）−
（式中、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｃ（Ｒ^１５）−
（式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される）、
−Ｏ−（ＣＲ^１６Ｒ^１６’）_ｎ−Ｏ−
（式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ^１６及びＲ^１６’は、各々独立に、水素、ハロ又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｎ（Ｒ^１７）−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^１７）−
（式中、Ｒ^１７は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）である｝、
Ｒ^９は、水素、
ハロ、
Ｃ_１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、
Ｃ_１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、
ニトロ、若しくは
シアノであり；
Ｒ^８及びＲ^９若しくはＲ^８’及びＲ^９は、一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成する｛ここで、
−Ｒ^８−Ｒ^９−又は−Ｒ^８’−Ｒ^９−は、
−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｃ（Ｒ^１５）−
（式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される）、
−Ｎ（Ｒ^１８）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１８）−
（式中、Ｒ^１８は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）である｝］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｘは、Ｏであり、Ｙは、Ｃ＝Ｏであるか、
Ｘは、Ｏであり、Ｙは、ＣＨ_２であるか、
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＮＲ^６であるか、
Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｙは、Ｏであるか、又は
Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨであるか、若しくは
Ｘ−Ｙは、ＣＨ_２−ＣＨ_２であるか、又は
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｏであるか、若しくは
Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｙは、ＮＲ^６であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、
水素、
ハロ、又は
場合によりＯＨで置換されている、Ｃ_１−６−アルコキシであり；
Ｒ^５及びＲ^５’は、各々独立に、水素又はメチルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^７及びＲ^７’は、各々独立に、水素、又はハロであり；
Ｒ^８及びＲ^８’は、各々独立に、水素、ハロ、又はＣ_１−６−アルコキシであり；
Ｒ^７及びＲ^８又はＲ^７’及びＲ^８’は、一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成し｛ここで、
−Ｒ^７−Ｒ^８−又は−Ｒ^７’−Ｒ^８’−は、
−Ｎ（Ｒ^１０）−Ｎ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１０）−
（式中、Ｒ^１０は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｎ（Ｒ^１１）−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^１２）−
（式中、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｃ（Ｒ^１５）−
（式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される）、
−Ｏ−（ＣＲ^１６Ｒ^１６’）_ｎ−Ｏ−
（式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ^１６及びＲ^１６’は、各々独立に、水素、ハロ又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｎ（Ｒ^１７）−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^１７）−
（式中、Ｒ^１７は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）である｝、
Ｒ^９は、水素、ハロ、又はＣ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^８及びＲ^９又はＲ^８’及びＲ^９は、一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成する｛ここで、
−Ｒ^８−Ｒ^９−又は−Ｒ^８’−Ｒ^９−は、
−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｃ（Ｒ^１５）−
（式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される）、
−Ｎ（Ｒ^１８）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１８）−
（式中、Ｒ^１８は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）である｝］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ−ａ）：

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５’及びＲ^７〜Ｒ^９は、上記の任意の組み合わせで定義されたとおりである）
の化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ−ｂ）：

本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ−ｃ）：

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^９は、上記の任意の組み合わせで定義されたとおりである）
の化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ−ｄ）：

本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ−ｅ）：

本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ−ｆ）：

本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ−ｇ）：

本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ−ｈ）：

式（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｈ）の任意の化合物は、上記の残基Ｒ^１〜Ｒ^９の任意の残基又は組み合わせと組み合わせうる。

好ましい化合物は、式（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｆ）のそれらである。

本発明の好ましい化合物は、実施例のそれらである。より好ましいものは、以下の化合物：
６−メトキシ−１’−（２−ナフトイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
５−ブロモ−１’−（２−ナフトイル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
１’−（２−ナフトイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］、及び
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］
である。

本発明はまた、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）の化合物を包含する。

本発明はまた、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）の化合物を含む医薬組成物を包含する。医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を、さらに含んでもよい。

本発明は更に、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である医薬の製造のための、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）の化合物の使用を包含する。

特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：

の化合物を、式（ＩＩＩ−ｂ）：

の酸塩化物と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１０並びにＸ及びＹは、上で定義されたとおりである）を得る工程を含む方法に従って製造することができる。

の化合物を、式（ＩＩＩ−ａ）：

の酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１０並びにＸ及びＹは、上で定義されたとおりである）を得る工程を含む方法に従って製造することができる。

一般式（Ｉ）の化合物の合成は、以下及び実施例中でより詳細に記載する。

本発明の化合物は、下記のようにして検出しうる、Ｖ１ａ活性を示す。

Ｖ１ａ活性
材料と方法：
ヒトＶ１ａ受容体は、ヒト肝臓の全ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローン化した。コード配列は、増幅した配列の同一性を確認するために配列決定した後、発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明の化合物の親和性を証明するために、結合試験を実施した。細胞膜は、発現ベクターで一過性にトランスフェクトし、２０リットル発酵槽で培養したＨＥＫ２９３細胞から、下記のプロトコールで調製した。

細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷溶解（Lysis）緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ2 ＋プロテアーゼインヒビターの完全カクテル（Roche Diagnostics））３０mlに再懸濁した。ポリトロン（Polytron）で１分間ホモジェナイズし、氷上で８０％の強度で２×２分間、超音波処理した（バイブラセル（Vibracell）超音波処理器）。この調製物を、４℃、５００ｇで２０分間遠心分離し、ペレットを廃棄し、上清を４℃、４３，０００ｇで１時間、遠心分離（１９，０００rpm）した。ペレットを溶解緩衝液１２．５ml＋２０％ショ糖１２．５mlに再懸濁し、ポリトロンを用いて１〜２分間ホモジナイズした。タンパク質濃度は、ブラッドフォード（Bradford）法により測定し、使用時までアリコートを−８０℃で貯蔵した。結合試験には、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）６０mgを、混合しながら、結合緩衝液（５０mMトリス、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ2、１０mM ＭｇＣｌ2）中の膜のアリコートと１５分間混合した。ビーズ／膜混合物５０ulを、次いで、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals）５０ulを加えた。全結合測定には、結合緩衝液１００ulをそれぞれのウェルに加え、非特異的結合には、８．４mM冷バソプレシン１００ulを、そして化合物の試験には、２％ＤＭＳＯ中の各化合物の連続希釈液１００ulを加えた。プレートを室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分間遠心分離し、パッカード・トップカウント（Packard Top-Count）で計数を行った。非特異的結合のカウントを、各ウェルから差し引き、データは、１００％に設定した最大特異的結合に対して正規化した。ＩＣ50を算出するために、非線形回帰モデル（ＸＬフィット（XLfit））を用いて曲線をフィットさせ、チェン・プルソフ（Cheng-Prussoff）式を用いてＫｉを算出した。

式Ｉ及びＩａ〜Ｉｆの化合物及び薬学的に使用しうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。

式Ｉ、Ｉａ〜Ｉｇの化合物及び薬学的に使用しうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。

軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。

液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。

注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。

坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。

更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。

投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。

下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。

実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠剤
活性物質５
乳糖４５
トウモロコシデンプン１５
微晶質セルロース３４
ステアリン酸マグネシウム１
錠剤重量１００

実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性物質１０
乳糖１５５
トウモロコシデンプン３０
タルク５
カプセル充填重量２００

活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクをそれに加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
mg／坐剤
活性物質１５
坐剤用錬剤１２８５
合計１３００

坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。

下記で、式（Ｉ）の化合物の合成が更に例示されている：

下記一般スキームＡは、一般手順１による、本発明の化合物の調製の一例である：

一般手順Ｉ−酸クロリドを用いるアミドカップリング：
ＤＭＦ中の、アミン（１当量）、酸クロリド（１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．５当量）の溶液を室温で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。

下記一般スキームＢは、一般手順２による、本発明の化合物の調整の一例である：

一般手順２−カルボン酸を用いるアミドカップリング：
ＤＭＦ中の酸（１当量）及びＨＡＴＵ（１当量）の溶液を室温で３０分間振とうし、次にＤＭＦ中のアミン（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）の溶液を加え、混合物を室温で２時間振とうする。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。

実施例
実施例１
６−メトキシ−１’−（２−ナフトイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン：

一般手順Ｉ記載のアミドカップリング：
−アミン：６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（EP 722941に記載）
−酸クロリド：ナフタレン−２−カルボニルクロリド
ES-MS m/e(%):388.4(M+H⁺)

実施例２
１’−（４−tert−ブチルベンゾイル）−６−クロロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順Ｉ記載のアミドカップリング：
−アミン：６−クロロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（EP 722941に記載）
−酸クロリド：４−tert−ブチル−ベンゾイルクロリド
ES-MS m/e(%):398.4(M+H⁺)

実施例３
Rac−（１Ｒ，３’Ｓ）−１’−（４−tert−ブチルベンゾイル）−３’−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順Ｉ記載のアミドカップリング：
− アミン：rac−（１Ｒ，３’Ｓ）−３’−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（WO 9929696に記載）
− 酸クロリド：４−tert−ブチル−ベンゾイルクロリド
ES-MS m/e(%):378.5(M+H⁺)

実施例４
１’−（４−tert−ブチルベンゾイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順Ｉ記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（Journal of Organic Chemistry (1976), 41(15）, 2628-33に記載）
−酸クロリド：４−tert−ブチル−ベンゾイルクロリド
ES-MS m/e(%):364.5(M+H⁺)

実施例５
５−メトキシ−１’−（２−ナフトイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順Ｉ記載のアミドカップリング：
−アミン：５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（EP 722941に記載）
−酸クロリド：ナフタレン−２−カルボニルクロリド
ES-MS m/e(%):388.5(M+H⁺)

実施例６
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（Journal of Organic Chemistry(1976),41(15),2628-33に記載）
−酸：３，４−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):376.4(M+H⁺)

実施例７
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（EP 722941に記載）
−酸：３，４−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):406.4(M+H⁺)

実施例８
６−クロロ−１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：６−クロロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（EP 722941に記載）
−酸：３，４−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):410.3(M+H⁺)

実施例９
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（EP 722941）
−酸：３，４−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):406.4(M+H⁺)

実施例１０
５−ブロモ−１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（本明細書に記載）
−酸：３，４−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):456.3(M+H⁺)

５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの合成を下記（３）に記載する：

１の調製：１’−メチル−（５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン）：
ブチルリチウム（ヘキサン中の１．４７Ｍ溶液９７．２ml、１４３mmol）を、乾燥ＴＨＦ（３００ml）中の２，５−ジブロモ−安息香酸（２０ｇ、７２mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で３．５時間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ヘキサン（４０ml）中のＮ−メチルピペリドン（１１．３１ｇ、９９mmol）の溶液を、反応混合物に−７８℃で３０分間滴下した。反応混合物を室温にして、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水（５００ml）及びエーテル（３００ml）の混合物に加えた。水層をエーテル（５×１５０ml）で抽出し、濃ＨＣＩ（ｐＨ２〜３に）で酸性化し、エーテル（２×１５０ml）で抽出した。酸性溶液を１時間沸騰し、次に０〜５℃に冷却して、ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性（ｐＨ９〜１０に）にした。冷溶液をクロロホルム（５×３００ml）で急速に抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を水（１５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中のメタノール（０．５％〜２．５％）で溶離するシリカゲル（１００−２００）カラムクロマトグラフィーにより精製し、１（４．２ｇ、２０％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.71 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 35.95, 46.05, 51.42, 84.00, 122.54, 122.97, 127.52, 128.64, 137.06, 152.24, 167.77

２の調製：１’−シアノ−（５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン）：
クロロホルム（５０ml）中の１（３．０ｇ、１０mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、クロロホルム（１００ml）中の臭化シアン（１２．１６ｇ、１２０mmol）の撹拌した沸騰溶液に滴下し、得られた溶液を一晩還流した。反応混合物を冷却し、５％ＨＣｌ２５ml、次に水２０mlで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中のメタノール（０．５％〜１．０％）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００）により精製して、純粋な生成物（１．６ｇ、５１％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.72 (d, J = 14.2Hz, 2H), 2.24-2.32 (m, 2H), 3.37-3.59 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.7Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7Hz, 1H)

３の調製：（５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン）：
２（１．０ｇ、３．２mmnol）及び２０％ＨＣＩ（１２ml）の混合物を、窒素雰囲気下、６時間加熱還流した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、ｐＨをＮａＯＨ水溶液で９〜１０に調整して、クロロホルム（３×５０ml）で急速に抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を蒸留したヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させ、純粋な生成物（０．６４ｇ、７０％）を得た。IR (KBr) 3333.84, 2905.3, 2835.25, 2811.07, 2749.38, 1756.04, 1470.28, 1415.14, 1271.03, 1196.28, 1083.84, 929.07, 831.50, 792.35, 734.78, 691.24, 548.46, 534.50 cm-1. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.66-1.72 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.7Hz, 1H). 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 6.33, 42.49, 85.23, 122.61, 122.93, 127.39, 128.64, 137.07, 152.44, 167.91. FIA-MS: 282.1 and 284.1; C12 H1279BrNO2 [MH+] requires 282.1. 融点：１６２〜１６３℃

実施例１１
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（WO 2001014376に記載）
−酸：３，４−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):394.3(M+H⁺)

実施例１２
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（WO 2001014376に記載）
−酸：３，４−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):436.4(M+H⁺)

（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン）：６の調製

４の調製：１’−メチル−６−（２−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン：
乾燥ＴＨＦ（２００ml）中の置換された２−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸（１０．９ｇ、５０mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中１．６Ｍ）（１００mmol）を−７８℃で滴下し（３時間）、得られた溶液を同じ温度で更に２時間撹拌した。乾燥ヘキサン（２５ml）中の新たに蒸留したＮ−メチル４−ピペリドン６（７．９１ｇ、７０mmol）を同じ温度で３０分間かけて加えた。混合物を次に室温で撹拌し、最終的にエーテル（２００ml）及び水（３００ml）に加えた。塩基（水性）層をエーテル（５×１００ml）で抽出し、水層を濃塩酸（ｐＨ２〜３）で酸性化し、エーテルで抽出した。水溶液を１時間沸騰し、次に０〜５℃に冷却し、冷水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ９〜１０）にした。冷溶液をクロロホルム（５×２００ml）で急速に抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、明黄色の固体を得て、それを、３０−５０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶離する中性アルミナで精製して、白色の固体として９１．７５ｇ（１５％）を得た。1H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ1.68-1.75 (m, 2H), 2.18-2.19 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.44-2.52 (m, 2H), 2.68-2.84 (m, 2H), 2.84-2.85 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H); FIA-MS: 236 (M + 1)

５の調製：１’−シアノ−６−（２−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン：
乾燥クロロホルム（１０ml）中のＮ−メチル化ラクトン９（１．１７ｇ、５mmol）の溶液に、臭化シアン（６０mnol）を加え、得られた溶液を３６時間還流した。反応混合物を５％ＨＣＩ（５ml）、次に水（２．５ml）で抽出した。クロロホルム溶液を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濃縮し、淡黄色の固体を得て、それを、１％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離するＳｉＯ_２でのクロマトグラフィーに付し、白色の固体として５８５８mg（７０％）を得た。1H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ1.72-1.76 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 4H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.11-7.28 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H); IR (KBr): 3492, 3043, 2216, 1760, 1602, 1478 cm-1

６の調製：６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン）：
Ｎ−シアノラクトン５（１．２３ｇ、５mmol）を、エチレングリコール（５ml）及び水酸化ナトリウム（０．８２ｇ、２０．５mmol）で、１３０℃にて１５〜２０分加熱した。大部分のエチレングリコールを蒸留により高真空下で除去した。残留反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで繰り返し抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮し、半固体の材料を得て、それをＮＨ_３（水性）を含む５〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離するＡｌ_２Ｏ_３カラムで精製し、ＣＲＩ１０７２の７８９mg（６０％）を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ1.47-1.50 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H, 2.79-2.85 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 4.12-4.14 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C-NMR (d6-DMSO, 100 MHz): δ35.9, 42.3, 59.3, 70.4, 84.6, 106.4, 116.6, 117.0, 126.8, 156.9, 163.9, 168.5; FIA-MS: 264.3 (M + 1).

実施例１３
１’−（２，３−ジクロロベンゾイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン：

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（Journal of Organic Chemistry(1976),41(15),2628-33に記載）
−酸：２，３−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):376.4(M+H⁺)

実施例１４
１’−（２，３−ジクロロベンゾイル）−６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（EP 722941に記載）
−酸：２，３−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):406.4(M+H⁺)

実施例１５
６−クロロ−１’−（２，３−ジクロロベンゾイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：６−クロロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（EP 722941に記載）
−酸：２，３−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):410.2(M+H⁺)

実施例１６
１’−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（EP 722941に記載）
−酸：２，３−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):406.4(M+H⁺)

実施例１７
１’−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（WO 2001014376に記載）
−酸：２，３−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):394.3(M+H⁺)

実施例１８
１’−（２，３−ジクロロベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
− アミン：６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（本明細書に記載）
−酸：２，３−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):436.4(M+H⁺)

実施例１９
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（Journal of Organic Chemistry(1976),41(15),2628-33に記載）
−酸：５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸（WO 2006013048に記載）
ES-MS m/e(%):382.4(M+H⁺)

実施例２０
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）カルボニル］−６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（EP 722941に記載）
−酸：５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸（WO 2006013048に記載）
ES-MS m/e(%):412.4(M+H⁺)

実施例２１
１’−（１−ナフトイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（CAS 38309-60-3）
−酸：ナフタレン−１−カルボン酸
ES-MS m/e(%):344.4(M+H⁺)

実施例２２
４−フルオロ−１’−（１−ナフトイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：４−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
（Journal of Medicinal Chemistry(1995),38(11),2009-17に従って調製）
−酸：ナフタレン−１−カルボン酸
ES-MS m/e(%):362.3(M+H⁺)

実施例２３
１’−（２−エトキシ−１−ナフトイル）−４−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：４−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Journal of Medicinal Chemistry(1995),38(11),2009-17に従って調製）
−酸：２−エトキシナフタレン−１−カルボン酸（CAS 2224-00-2）
ES-MS m/e(%):406.5(M+H⁺)

実施例２４
１’−（２−エトキシ−１−ナフトイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（CAS 38309-60-3）
−酸：２−エトキシナフタレン−１−カルボン酸（CA 2224-00-2）
ES-MS m/e(%):388.3(M+H⁺)

実施例２５
１’−（４−tert−ブチルベンゾイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］

一般手順１記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（CAS 38309-60-3）
−酸：４−tert−ブチル−ベンゾイルクロリド
ES-MS m/e(%):350.5(M+H⁺)

実施例２６
１’−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］

一般手順１記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（CAS 38309-60-3）
−酸：２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボニルクロリド（CAS 143096-86-0）
ES-MS m/e(%):374.4(M+H⁺)

実施例２７
１’−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（CAS 38309-60-3）
−酸：５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（本明細書で調製）
ES-MS m/e(%):363.5(M+H⁺)

５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸の調製：

ＴＨＦ中の７−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（WO 2002028861に記載）の溶液を、ｎ−ヘキサン（１．６Ｍ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液２当量で５℃にて処理し、３０分後この温度で−７５℃に冷却した。ドライアイス（過剰量）を加え、１５分後混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に抽出した後、蒸発させて所望の生成物を得た。
ES-MS m/e(%):192.1(M+H⁺)

実施例２８
１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（CAS 38309-60-3）
−酸：３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（CAS 46006-36-4）
ES-MS m/e(%):334.4(M+H⁺)

実施例２９
１’−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（CAS 38309-60-3）
−酸：１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（CAS 1670-83-3）
ES-MS m/e(%):333.5(M+H⁺)

実施例３０
１’−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルカルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（CAS 38309-60-3）
−酸：ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（CAS 5768-39-8）
ES-MS m/e(%):338.4(M+H⁺)

実施例３１
３，３−ジメチル−６−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（CAS 38309-60-3）
−酸：３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（EP 344634に記載）
ES-MS m/e(%):377.5(M+H⁺)

実施例３２
５−ブロモ−１’−（４−tert−ブチルベンゾイル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書に記載の調製）
−酸：４−tert−ブチル−安息香酸
ES-MS m/e(%):441.5(M+H⁺)

５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン

１，５−ジクロロ−３−メチル−３−アザペンタン塩酸塩８：ギ酸（１０．０ｇ；０．２mol）及び３７％ホルムアルデヒド（２０ml）を、還流冷却器を備えた２５０ml丸底フラスコ中で混合した。１，５−ジクロロ−３−アザペタン塩酸塩（１７．０ｇ；０．１mol）を加え、溶液を１００℃で磁気撹拌し、加熱した。３時間後、温度を１２０℃に２０分間上昇させ、最終的に室温に冷えるにまかせ、その後溶媒を真空下で蒸発させ、８を白色の固体として定量的収率で得た。¹HNMR (CD₃OD, 400MHz) δ3.0 (s, 3 H); 3.45 (br s, 2 H); 3.62(br s, 2 H); 4.07(br s, 4 H)

１’−（メチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン１０：
ＴＨＦ（５００ml）中のオキシインドール９（６．２５ｇ、４７mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、それに、ＴＨＦ（３００ml）中のナトリウムヘキサメチルジシラジド（４３ｇ、２３５mmol）の溶液をＮ_２雰囲気下で滴下した。−７８℃で４５分間撹拌した後、Ｎ−メチルビス（２−クロロメチル）アミン塩酸塩（９ｇ、４７mmol）を固体として加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、及び室温で２４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（９０ml）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機抽出物をブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、勾配）に付し、固体６ｇ（５７％）として１０を得た。¹HNMR (CD₃OD, 400MHz)δ1.84(m, 2 H); 2.51(m, 2 H); 2.62 (s, 3H); 3.02(m, 2 H); 3.37(m, 2H); 6.82(d, 1 H, J = 7.68 Hz); 6.94(t, 1 H, J = 7.58 Hz); 7.12 (t, 1 H, J = 7.7 Hz); 7.26 (d, 1 H, J = 9 Hz); 9.27(br s, 1H)

５−ブロモ−１’−（メチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（１１）：
ＣＨ_３ＣＮ（１００ml）及びＭｅＯＨ（５ml）中の１’−（メチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（６．３ｇ、２９．１mmol）の溶液を−５℃に冷却し、ＮＢＳ（７．８ｇ、４４mmol）を撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、固体として６ｇを得た。固体の化合物を酢酸エチル（６００ml）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。真空下で溶媒を蒸発させ、１１４．２ｇ（４７％）を得た。¹HNMR (CD₃OD, 400MHz)δ7.51(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.93(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.86(m, 4H)

５−ブロモ−１’−（シアノ）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（１２）：
５−ブロモ−１’−（メチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン１１（４．６ｇ、１５．６mmol）をクロロホルム（７００ml）に溶解し、ＣＮＢｒ（２２ｇ、２０９．５mmol）で室温にて処理した。混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、塩化メチレン（３００ml）で希釈して、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２×１００ml）で洗浄した。混合物を乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、固体３．９ｇ（８２％）として７を得た。¹HNMR (CDCl₃, 400MHz)δ7.52 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.37(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83(m, 2H), 3.41(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.86(m, 2H)

５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（１３）：
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−シアノ１２（３．３ｇ、１０．８mmol）をエチレングリコール（１０ml）に懸濁した。混合物をＮａＯＨ（１．８ｇ、４５mmol）中で処理し、１３０℃に１５分間加熱した。それを塩化メチレン（５００ml）で希釈し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３（２×１００ｍ）水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、明セラミック白色の固体１．８ｇ（６０％）、融点２５６〜２５８℃として１３を得た。¹HNMR (DMSO-d₆, 400MHz)δ10.6(br s, 1H, NH), 7.57(d, J = 1.84Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.2Hz, 1H), 6.79(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H, NH), 3.06(m, 2H), 2.84(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.55(m, 2H), ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100MHz) d 180.93, 140.64, 137.98, 130.42, 126.75, 113.20, 111.45, 46.24, 40.92, 32.94. Anal.Calcd for C₁₂H₁₃BrN₂O: C, 51.26; H, 4.66; N, 9.9 実測値： C, 50.87; H, 4.91; N, 9.67

実施例３３
５−ブロモ−１’−（２−ナフトイル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書に記載の調製）
−酸：ナフタレン−２−カルボン酸
ES-MS m/e(%):435.4(M+H⁺)

実施例３４
１’−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（１，５−ジクロロ−３−メチル−３−アザペンタン塩酸塩から出発して、５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンと同様に調製）
−酸：４−クロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):355.4(M+H⁺)

実施例３５
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（CAS 38309-60-3）
−酸：３，４−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):362.4(M+H⁺)

実施例３６
１’−（２−ナフトイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（CAS 33042-66-9）
−酸：ナフタレン−２−カルボン酸
ES-MS m/e(%):340.5(M+H⁺)

実施例３７
１’−（４−tert−ブチルベンゾイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（CAS 33042-66-9）
−酸：４−tert−ブチル−安息香酸
ES-MS m/e(%):346.5(M+H⁺)

実施例３８
１’−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）カルボニル］スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（CAS 33042-66-9）
−酸：２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボニルクロリド（CAS 143096-86-0）
ES-MS m/e(%):370.4(M+H⁺)

実施例３９
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（CAS33042-66-9）
−酸：３，４−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):358.4(M+H⁺)

実施例４０
１’−（２，３−ジクロロベンゾイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（CAS 33042-66-9）
−酸：２，３−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):358.4(M+H⁺)

実施例４１
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）カルボニル］スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（CAS 33042-66-9）
−酸：５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸（WO 2006013048に記載）
ES-MS m/e(%):364.4(M+H⁺)

実施例４２
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（CAS 428-38-6）
−酸：３，４−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):360.4(M+H⁺)

実施例４３
１’−（２，３−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］

一般手順２記載のアミドカップリング：
−アミン：２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（CAS 428-38-6）
−酸：２，３−ジクロロ−安息香酸
ES-MS m/e(%):360.4(M+H⁺)

Claims

一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｘは、Ｏであり、Ｙは、Ｃ＝Ｏであるか、
Ｘは、Ｏであり、Ｙは、ＣＨ_２であるか、
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＮＲ^６であるか、
Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｙは、Ｏであるか、又は
Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨであるか、若しくは
Ｘ−Ｙは、ＣＨ_２−ＣＨ_２であるか、又は
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｏであるか、若しくは
Ｘは、ＣＨ_２であり、Ｙは、ＮＲ^６であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、
水素、
ハロ、
場合によりＯＨで置換されている、Ｃ_１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、
場合によりＯＨで置換されている、Ｃ_１−６−アルコキシ、又は
ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシであり；
Ｒ^５及びＲ^５’は、各々独立に、水素又はメチルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、Ｒ^８’、及びＲ^９は、各々独立に、
水素、
ハロ、
ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、
Ｃ_１−６−アルキル、
Ｃ_１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、
ニトロ、若しくは
シアノから選択されるか、
又はＲ^７及びＲ^８、Ｒ^７’及びＲ^８’、Ｒ^８及びＲ^９若しくはＲ^８’及びＲ^９は、一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成する｛ここで、
−Ｒ^７−Ｒ^８−又は−Ｒ^７’−Ｒ^８’−は、
−Ｎ（Ｒ^１０）−Ｎ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１０）−
（式中、Ｒ^１０は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｎ（Ｒ^１１）−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^１２）−
（式中、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｃ（Ｒ^１５）−
（式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される）、
−Ｏ−（ＣＲ^１６Ｒ^１６’）_ｎ−Ｏ−
（式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ^１６及びＲ^１６’は、各々独立に、水素、ハロ又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｎ（Ｒ^１７）−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^１７）−
（式中、Ｒ^１７は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、又は
−Ｎ（Ｒ^１８）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１８）−
（式中、Ｒ^１８は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）である｝］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立に、
水素、
ハロ、
Ｃ_１−６−アルキル、又は
場合によりＯＨで置換されている、Ｃ_１−６−アルコキシである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^７及びＲ^７’が、各々独立に、水素又はハロである、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^８及びＲ^８’が、各々独立に、水素、ハロ又はＣ_１−６−アルコキシである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^７及びＲ^８又はＲ^７’及びＲ^８’が、一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成する｛ここで、
−Ｒ^７−Ｒ^８−又は−Ｒ^７’−Ｒ^８’−は、
−Ｎ（Ｒ^１０）−Ｎ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１０）−
（式中、Ｒ^１０は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｎ（Ｒ^１１）−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^１２）−
（式中、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）、
−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｃ（Ｒ^１５）−
（式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される）、
−Ｏ−（ＣＲ^１６Ｒ^１６’）_ｎ−Ｏ−
（式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ^１６及びＲ^１６’は、各々独立に、水素、ハロ又はＣ_１−６−アルキルである）、又は
−Ｎ（Ｒ^１７）−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ^１７）−
（式中、Ｒ^１７は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）である｝、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^９が、水素、ハロ又はＣ_１−６−アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^８及びＲ^９又はＲ^８’及びＲ^９が、一緒に結合して、フェニル部分と共に環を形成する｛ここで、
−Ｒ^８−Ｒ^９−又は−Ｒ^８’−Ｒ^９−は、
−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｃ（Ｒ^１５）−
（式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立に、水素、ハロ、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される）、
−Ｎ（Ｒ^１８）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１８）−
（式中、Ｒ^１８は、水素又はＣ_１−６−アルキルである）である｝、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
６−メトキシ−１’−（２−ナフトイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
５−ブロモ−１’−（２−ナフトイル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
１’−（２−ナフトイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］、又は
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］
から選択される、式（Ｉ）の化合物。
式（ＩＩ）：

の化合物を、式（ＩＩＩ−ｂ）：

の酸塩化物と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１０並びにＸ及びＹは、請求項１に定義されたとおりである）を得る工程を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
式（ＩＩ）：

の化合物を、式（ＩＩＩ−ａ）：

の酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１０並びにＸ及びＹは、請求項１に定義されたとおりである）を得る工程を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
請求項９及び１０のいずれか一項記載の方法により得られる式（Ｉ）の化合物。
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項１３記載の医薬組成物。
医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項１５記載の使用。
本明細書に上述の発明。