JP2010512377A - ケモカイン受容体５仲介疾患の処置に使用するためのピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン(Ｉ)：

または薬学的に許容されるその塩、ならびにそのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物のＣＣＲ５介在疾患状態の処置における使用に関する。

Description

本発明は、薬剤活性を有するピペリジン化合物、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬組成物および活性治療剤としてのそのような化合物の使用に関する。

ケモカイン類は、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引き寄せるために種々の細胞により遊離され、また免疫系の細胞の成熟にも役割を有する走化性サイトカイン類である。ケモカイン類は、喘息およびアレルギー性疾患を含む種々の疾患および障害における免疫および炎症性応答、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病理学において重要な役割を有する。これらの小さな、分泌性分子は、保存されている４個のシステインモチーフにより特徴付けられる、増え続けている８−１４kDaタンパク質のスーパーファミリーである。本ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーの２個の大きな群に分類できる。これらは、システイン残基のＮＨ−近位対間の一アミノ酸挿入および配列類似性に基づき区別される。

Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン類は、数種の好中球の強力な化学誘引物質およびアクティベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)を含む。

Ｃ−Ｃケモカイン類は、好中球ではなく、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質、例えばヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)を含む。

研究で、ケモカイン類の作用は、Ｇタンパク質共役受容体、とりわけ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼ばれる受容体により介在されることが証明されている。これらの受容体は、これらの受容体を調節する医薬が、上記のような障害および疾患の処置において有用であるため、医薬開発の良好な標的を代表する。

ＣＣＲ５受容体は、Ｔリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリアおよび他の細胞型上に発現される。これらは、数種のケモカイン類、主に“regulated on activation normal T-cell expressed and secreted”(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ)、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βおよび単球化学誘引物質タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を検出し、応答する。

これは、免疫系の細胞の、疾患部位への補充をもたらす。多くの疾患において、組織損傷に、直接的または間接的に関与しているのは、ＣＣＲ５発現細胞である。その結果、これらの細胞の補充の阻害は、広範な疾患において有益である。

ＣＣＲ５はまたＨＩＶ−１および他のウイルスに対する共受容体であり、これらのウイルスが細胞内に入ることを可能にする。本受容体のＣＣＲ５アンタゴニストでの遮断またはＣＣＲ５アゴニストでの受容体内在化の誘発は、細胞をウイルス感染から保護する。

薬学的に活性なピペリジン誘導体がＰＣＴ／ＳＥ２００５／０００５７４(ＷＯ２００５／１０１９８９)に開示されている。開示されている化合物の一つは４−{(１Ｒ,３Ｓ／Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジンであり、それは２個の異なるジアステレオ異性体(比較化合物Ａ)として開示されている。本発明の化合物は、比較化合物Ａの活性ジアステレオ異性体を超える特に有利な効能および／またはＤＭＰＫ特性(例えばラットおよびイヌのような、しかにこれに限定されない動物種におけるクリアランスおよびバイオアベイラビリティ)を有する。

本発明は、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン(Ｉ)：

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

適当な薬学的に許容される塩は、酸付加塩(付加物)、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはギ酸塩を含む。

本発明の化合物は溶媒和物(例えば水和物)として存在でき、本発明は全てのそのような溶媒和物を包含する。

本発明の化合物は、ＰＣＴ／ＳＥ２００５／０００５７４(ＷＯ２００５／１０１９８９)に開示された適当な方法により製造できる。

例えば、本発明の化合物は、式(II)：

の化合物と式(III)：

の化合物を、適当なトリアゾール(例えば１,２,３−トリアゾールまたはベンゾトリアゾールの存在下で反応させ)、続いて適当な有機金属試薬(例えばメチルマグネシウムブロマイド)と反応させることにより製造できる。

式(III)の化合物は、式(IV)：

の化合物からの保護基(ＰＧ)の保護基の除去により製造でき、例えばＰＧがベンジルオキシルカルボニルまたはベンジルであるとき、除去は水素化(例えばパラジウム／炭素触媒存在下の水素)により行うことができ；ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであるとき、除去は酸(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸)での処理により行うことができる。

式(IV)の化合物は、式(Ｖ)

〔式中、Ｒはイソプロピルまたはエチルである。〕
の化合物から、最初にアミドを、例えば、五塩化リンで活性化させ、そのように形成した生産物を適当なアシルヒドラジドと反応させ、次いで、酸の存在下、高温で(例えば還流トルエン中酢酸)の存在下で結晶化させることによる、“ワン・ポット”、２工程法を使用して製造できる。

本発明の化合物は、式(VI)：

〔式中、ＬＧは脱離基である。〕
の化合物の、式(III)の化合物での、適当な塩基(例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミン)の存在下、適当な溶媒(例えばアセトニトリルまたはＴＨＦ)中、室温(例えば１０−３０℃)でのアルキル化により製造できる。

本発明の化合物は、式(VII)：

の化合物の、式(III)の化合物での、還元剤(例えばＮａＢＨ(ＯＡｃ)_３であって、ここで、ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ_３である)および適当なルイス酸(例えばＴｉ(ＯＰｒ)_４)の存在下、適当な溶媒(ＥｔＯＨ)中の還元的アミノ化により製造できる。

これらの製造用の出発物質は、市販されているか、文献法により、文献法を適合させて、またはここに記載の方法を適合させて製造できる。

本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５)活性のモジュレーター(例えばアゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニスト)としての活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性または過増殖性疾患、または免疫学的に仲介される疾患(移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用し得る。

本発明の化合物はまたウイルス(例えばヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ))の標的細胞への侵入の阻害においても価値を有し、それ故ウイルス(例えばＨＩＶ)の感染の予防、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の処置および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／または処置に価値を有する。

本発明のさらなる特性に従い、治療(予防を含む)による温血動物(例えばヒト)の処置方法において使用するための、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

本発明のさらなる特性に従い、処置を必要とするヒトのような温血動物におけるケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ５受容体活性)を調節する方法であって、該動物に有効量の４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法が提供される。

本発明はまた、医薬として、例えば移植拒絶反応、呼吸器疾患、乾癬またはリウマチ性関節炎(例えばリウマチ性関節炎)の処置用医薬としての、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。[呼吸器疾患は、例えば、ＣＯＰＤ、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏反応性)}または鼻炎{乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む、急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎；クループ性、線維素性または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎を含む、膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎}であり；そして特に喘息または鼻炎である]。

他の局面において、本発明は、治療(例えばヒトのような温血動物における例えばケモカイン受容体活性(ＣＣＲ５受容体活性(例えばリウマチ性関節炎)の調節)において使用するための医薬の製造における、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

本発明はまた、医薬、例えばリウマチ性関節炎処置用医薬として使用するための、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

本発明は、さらに、ヒトのような温血動物における、次のものの処置において使用するための医薬の製造における、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する：
(１)(呼吸管)次のものを含む気道の閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏反応性)}；気管支炎{例えば好酸球性気管支炎}；乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む、急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎；クループ性、線維素性または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎を含む、膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動性鼻炎を含む、季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻のポリープ症；類繊維肺(fibroid lung)または特発性間質性肺炎；

(２)(骨および関節)リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症を含む、関節炎(arthritides)；

(３)(傷害[例えば運動傷害]または疾患による疼痛および筋骨格障害の結合組織リモデリング)関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；

(４)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎 紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季結膜炎；

(５)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、刺激性腸疾患または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；

(６)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜後の、急性および慢性拒絶；または慢性移植片対宿主病；および／または

(７)(他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡障害(例えばエリテマトーデスまたは全身性狼瘡)、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑または月経周期異常。

本発明は、さらに、ヒトのような温血動物におけるケモカイン介在疾患状態(例えばＣＣＲ５介在疾患状態)の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩を、ヒトのような温血動物の治療的処置、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５受容体)活性の調節に使用するために、該成分は、通常標準薬務に従い、医薬組成物として製剤される。

それ故、他の局面において、本発明は、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジンと、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与の形式によって、本医薬組成物、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ(例えば０.１０〜５０％ｗ)の４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジンを含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。

本発明の医薬組成物は、処置を望む疾患状態に対して標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道へまたは皮膚へ)、経口、直腸または非経腸投与で投与してよい。これらの目的のために、本発明の化合物を当分野で既知の手段で、例えば、エアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤、顆粒剤、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐薬、軟膏、クリーム、滴剤および滅菌注射用水性または油性溶液または懸濁液の形に製剤してよい。

本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形態の経口投与に適当なもの、例えば０.１mg〜１ｇの４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジンを含む、錠剤またはカプセル剤である。

他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、関節内、皮下または筋肉内注射に適当なものである。

各患者に、０.０１mgkg^−１〜１００mgkg^−１の本化合物、例えば０.１mgkg^−１〜２０mgkg^−１の範囲の本発明物の、例えば、静脈内、関節内、皮下または筋肉内投与量を投与してよく、本組成物は１日１〜４回投与する。静脈内、関節内、皮下および筋肉内投与量は、ボーラス注射の手段により投与してよい。あるいは、静脈内投与量を、一定時間の連続輸液により投与してよい。あるいは各患者は、非経腸投与量とおおよそ等量の１日経口投与量を摂取してよく、本組成物は１日１〜４回投与する。

以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物(以後化合物Ｘ)を含む代表的医薬投与形を説明する：

緩衝剤、薬学的に許容される共溶媒、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはＥｔＯＨまたは錯化剤、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンも製剤を助けるために使用してよい。

上記製剤は、医薬分野で既知の慣用法により得ることができる。錠剤(ａ)−(ｃ)は、例えばセルロースアセテートフタレートのコーティングを提供するための、慣用の手段で腸溶性コーティングしてよい。

本発明は、さらに、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩、または４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を、上記疾患状態のいずれか一つの処置のための医薬と同時に(恐らく同じ医薬組成物で)または連続的に投与する、組み合わせ治療または組成物にも関する。

特に、炎症性疾患リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤(例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、CDP-870およびD.sub2.E.sub7.)、またはＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel.reg.))、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカムまたはジクロフェナク；プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンまたはイブプロフェン；フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダクまたはアパゾン；ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン；またはサリチル酸類、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはエトリコキシブ)、低用量メトトレキサート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミンまたはオーラノフィン、または非経腸または経口金製剤と組み合わせることができる。

本発明は、さらに、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩と次のものとの組み合わせにも関する：
・ ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン、ABT-761、フェンレウトン、テポキサリン、Abbott-79175、Abbott-85761、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類、メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138、SB-210661、ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746530；インドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886またはBAY x 1005；
・ ロイコトリエンＬＴＢ.sub4.、ＬＴＣ.sub4.、ＬＴＤ.sub4.またはＬＴＥ.sub4.の受容体アンタゴニスト
フェノチアジン−３−オン類、例えばL-651392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；またはザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)またはBAY x 7195のような化合物；
・ アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・ 抗ヒスタミン性Ｈ.sub1.受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンまたはクロルフェニラミン；
・ 胃保護性Ｈ.sub2.受容体アンタゴニスト；
・ α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライド；
・ 抗コリン剤、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
・ β.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレートまたはピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン類；ナトリウムクロモグリケート；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト；
・ インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣剤；
・ 全身性副作用が少ない吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネートまたはモメタゾンフロエート；
・ マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼまたはアグリカナーゼ；コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)またはＭＭＰ−１２の阻害剤；
・ ケモカイン受容体機能、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ_３−ＣファミリーについてＣＸ_３ＣＲ１のモジュレーター；
・ 骨粗鬆症剤、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォサマックス(fosomax)；
・ 免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンまたはメトトレキサート；
・ ＡＩＤＳおよび／またはＨＩＶ感染に有用な薬剤、例えば：ウイルスタンパク質ｇｐ１２０が宿主細胞ＣＤ４に引き込まれるのを阻止する薬剤{例えば可溶性ＣＤ４(組み換え)；抗ＣＤ４抗体または修飾／組み換え抗体)例えばＰＲＯ５４２；抗グループ１２０抗体または修飾／組み換え抗体)；またはグループ１２０のＣＤ４への結合を阻止する薬剤、例えばＢＭＳ８０６}；ＨＩＶウイルスにより使用されるＣＣＲ５以外のケモカイン受容体への結合を阻止する薬剤{例えばＣＸＣＲ４アゴニストまたはアンタゴニストまたは抗ＣＸＣＲ４抗体}；ＨＩＶウイルスエンベロープと細胞膜の融合を妨害する化合物{例えば抗グループ４１抗体；エンフュービルタイド(Ｔ−２０)またはＴ−１２４９}；ＤＣ−ＳＩＧＮ(ＣＤ２０９としても既知)の阻害剤{例えば抗ＤＣ−ＳＩＧＮ抗体またはＤＣ−ＳＩＧＮ結合の阻害剤}；ヌクレオシド／ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤{例えばジドブジン(ＡＺＴ)、ネビラピン、ジダノシン(ｄｄＩ)、ザルシタビン(ｄｄＣ)、スタブジン(ｄ４Ｔ)、ラミブジン(３ＴＣ)、アバカビル、アデフォビルまたはテノフォビル(例えば遊離塩基またはジソプロキシルフマレートとして)}；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤{例えばネビラピン、デラビルジンまたはエファビレンツ}；プロテアーゼ阻害剤{例えばリトナビル、インジナビル、サキナビル(例えば遊離塩基またはメシル酸塩として)、ネルフィナビル(例えば遊離塩基またはメシル酸塩として)、アンプレナビル、ロピナビルまたはアタザナビル(例えば遊離塩基または硫酸塩として)}；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤{例えばヒドロキシウレア}；または抗レトロウイルス{例えばエムトリシタビン}；または、
・ 骨関節症の処置のための既存の治療剤、例えば非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカムまたはジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンまたはイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダクまたはアパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブまたはエトリコキシブ、鎮痛剤または関節内治療、例えばステロイドまたはヒアルロン酸、例えばhyalganまたはsynvisc、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト。

本発明は、なおさらに、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む、接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−およびＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)NKP-608C；SB-233412(タルネタント)；およびD-4418から成る群から選択されるタキキニンＮＫ.sub1.およびＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)UT-77およびZD-0892から成る群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)との組み合わせにも関する。

本発明を、ここで、以下の非限定的実施例により説明し、そこでは特記しない限り：
(ｉ)温度は摂氏(℃)で示され；操作は室温または環境温度、すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で行われた；
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒蒸発は、減圧下(６００−４０００パスカル；４.５−３０mm Hg)、６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを使用して行った；
(iii)クロマトグラフィーは、特記しない限り、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で行い；“Bond Elut”カラムが記載されているとき、これは、４０ミクロン粒子径シリカ１０ｇまたは２０ｇを含むカラムを意味し、本シリカは、６０mL使い捨てシリンジに入れられ、多孔性ディスクにより支持され、Varian, Harbor City, California, USAから名称“Mega Bond Elut SI”として入手可能である。“Isolute^ＴＭ SCXカラム”が記載されているとき、これは、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UKからえら得る、ベンゼンスルホン酸(非エンドキャップ)を含むカラムを意味する。“Argonaut^ＴＭ PS−ｔｒｉｓ−アミンスカベンジャー樹脂”が記載されているとき、これは、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USAから得られるｔｒｉｓ−(２−アミノエチル)アミンポリスチレン樹脂を意味する。

(iv)一般に、反応の経過をＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のためのみに記載する；
(ｖ)収率は、記載されているとき、説明のためのみであり、必ずしも困難な方法開発により得ることができるものではない；さらに材料が必要であれば、製造法を繰り返した；
(vi)示すとき、^１Ｈ ＮＭＲデータを引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示す主要構造決定的プロトンのデルタ値の形であり、特記しない限り溶媒として４００MHzで過重水素過ＤＭＳＯ(ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３)を使用して測定した；カップリング定数(Ｊ)はHzで示す；
(vii)化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する；
(viii)溶媒比は体積％で示す；
(ix)マススペクトル(ＭＳ)は、直接暴露プローブを使用して、化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードで７０エレクトロン・ボルトの電子エネルギーで行った；示すとき、イオン化は電子スプレー(ＥＳ)で行った；ｍ／ｚ値が示されるとき、一般的に親マスを示すイオンのみを報告し、特記しない限り引用するマスイオンは正マスイオン−(Ｍ＋Ｈ)^＋である；
(ｘ)ＬＣＭＳ特徴付けは、Gilson 306ポンプとGilson 233 XLサンプラーおよびWaters ZMD4000質量分光計を使用して行った。ＬＣは５ミクロン粒子径のwater symmetry ４.６ｘ５０カラムＣ１８から成った。溶離剤は：Ａ、水と０.０５％ギ酸およびＢ、アセトニトリルと０.０５％ギ酸であった。溶離剤勾配は、６分間９５％Ａから９５％Ｂであった。示すとき、イオン化は電子スプレー(ＥＳ)で行った；ｍ／ｚ値が示されるとき、一般的に親マスを示すイオンのみを報告し、特記しない限り引用するマスイオンは正マスイオン−(Ｍ＋Ｈ)^＋である；
(xi)実施例および方法の化合物は、Advanced Chemistry Development Inc, version 6.00のＩＵＰＡＣ命名プログラムを使用して命名した；そして
(xii)以下の略語を使用する：

実施例１
４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン

(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１−メチルスルホニル−４−ピペリジル)プロパナール(１４.３ｇ)、４−(３−エチル−５−プロパン−２−イル−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン(９.６ｇ)およびベンゾトリアゾール(５.２ｇ)のトルエン(５００ml)溶液を、ディーン・スターク条件下、２４時間加熱還流した。反応物を６０℃に冷却し、エーテル中３Ｍメチルマグネシウムブロマイド(７２ml)を添加した。反応物を６０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。メタノール(２５ml)を添加し、反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム(３ｘ１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから２０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。２個の生産物フラクション(異性体Ａおよび異性体Ｂ)を得た。
最初に溶出したジアステレオマー(異性体Ａ)は、３.６ｇの白色固体となり、２番目に溶出したジアステレオマー(異性体Ｂ、表題化合物)は、２.９ｇの白色固体となった。

異性体Ａ：４−{(１Ｒ,３Ｓ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン。
¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 0.75-.08(3H, d)1.1-1.5(14H, m)1.7(1H, m)1.8(1H, m)1.85(1H, m)1.95-2.1(4H, m)2.2(1H, m)2.3-2.45(3H, m)2.5-2.6(2H, m)2.7(3H, s)2.75-2.8(3H, m)2.9-3.0(1H, m)3.6-3.8(3H, m)6.55-6.6(3H, m)。

異性体Ｂ：(表題化合物)、４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン
¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 0.9(3H, d)1.1-1.4(13H, m)1.6-2.15(8H, m)2.2-2.35(3H, m)2.4(1H, m)2.5(1H, m)2.6-2.75(7H, m)2.9(1H, m)3.6-3.8(3H, m)6.55-6.6(3H, m)

出発物質として使用した(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１−メチルスルホニル−４−ピペリジル)プロパナールは、次の通り製造した：
工程１。
１−メタンスルホニル−４−(エトキシカルボニル)−ピペリジンの製造

エチルイソニペコテート(１mol eq)、続いてＤＣＭのライン洗液(１rel vol)を、反応容器に入れた。トリエチルアミン(１mol eq)、続いてＤＣＭのライン洗液(１rel vol)を、反応容器に入れた。ＤＣＭ(５rel vol)を容器に入れ、反応混合物を０〜５℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド(１mol eq)のＤＣＭ(２rel vol)溶液、続いてＤＣＭのライン洗液(１rel vol)を、温度を１〜１０℃に維持しながら容器に入れた。反応混合物を０〜１０℃で反応が完了するまで撹拌した。精製水(５rel vol)を反応混合物に入れ、１５分間、５〜１０℃で撹拌した。得られた相を分離し、有機相を大気圧蒸留により約４.５rel volに濃縮した。濃縮物を浄化し、次いでＤＩＰＥ(１０rel vol)を添加し、反応物を再び減圧蒸留により約４.５rel volに濃縮した。さらにＤＩＰＥ(１０rel vol)を添加し、得られた懸濁液を環境温度で少なくとも６０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、ＤＩＰＥ(２rel vol)で洗浄し、次いで環境温度で乾燥させて、副題化合物を約９３％収量で得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d⁶) δ 4.05(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.81(s, 3H), 2.76(t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.48-2.38(m, 1H), 1.90(d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.56(dd, J = 35.4, 3.5 Hz, 2H), 1.16(t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２。
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノールの製造

１−メタンスルホニル−４−(エトキシカルボニル)−ピペリジン(１mol eq)、続いてＴＨＦのライン洗液(６rel vol)を反応容器に入れた。反応混合物を０〜１０℃に冷却した。リチウムアルミニウムハイドライドの溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、０.７５mol eq)、続いてＴＨＦのライン洗液(１rel vol)を、温度を０°〜２０℃に維持しながら容器に添加し、次いで反応混合物を環境温度に温め、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を０〜２℃に冷却した。次いで精製水(１rel vol)を、０°〜１０℃に温度を維持しながら容器に添加した。反応物のｐＨを、温度を０〜１０℃に維持しながら５Ｍ ＨＣｌを入れることにより＜２に調節した。反応混合物を室温に温め、少なくとも１５分間撹拌し、次いで相を分離した。ＤＣＭ(５rel vol)を水性相に添加し、少なくとも１５分間撹拌し、相を分離した。第一の有機(ＴＨＦ)相を４０℃での真空蒸留により約３.５rel volに濃縮した。第二の有機(ＤＣＭ)相を濃縮物に加え、相を分離し、有機相を大気圧蒸留で約３.５rel volに濃縮した。ＤＩＰＥ(１０rel vol)を、蒸留残渣に４０〜４５℃で添加した。真空蒸留により約５rel volに濃縮後、さらにＤＩＰＥ(５rel vol)を添加し、得られたスラリーを環境温度に冷却し、約６０分間撹拌した。副題化合物を濾過により単離し、ＤＩＰＥ(２×１rel vol)で洗浄し、環境温度で乾燥させて、副題化合物を約８７％収量で得た。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 3.84(dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 2H), 3.54(d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.78(s, 3H), 2.67(t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70-1.56(m, 2H), 1.54(s, 1H), 1.36(qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H)。

工程３。
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタナールの製造

方法Ａ
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノール(１mol eq)を、反応容器中ＤＣＭ(５rel vol)、続いてＤＣＭのライン洗液(１.２rel vol)に溶解した。ＤＣＭ(１０rel vol)中のスラリーとしてのピリジニウムクロロクロメート(１mol eq)、続いてＤＣＭ(５×１.２rel vol)をライン洗液として添加した。反応混合物を一夜環境温度で撹拌し、その後水(１８.３rel vol)を添加し、相を分離し、ＤＣＭ相を、酢酸エチルで溶出するシリカ短“パッド”を通した。溶媒を濾液から蒸発させて、副題化合物を固体として約４０％収量で得た。

方法Ｂ
(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノール(１mol eq)およびモレキュラー・シーブ(２.５重量当量)およびＴＰＡＰ(０.０５mol eq)を、ＤＣＭ(３０rel vol)含有反応容器に入れた。Ｎ−メチル−モルホリンＮ−オキシド(１.５mol eq)を、別の容器でＤＣＭ(５rel vol)に溶解し、温度を２４℃以下に維持しながら第一の容器に添加した。反応が完了したら、反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で濾液から蒸発させて、副題物を白色固体として約４０％収量で得た。

方法Ｃ
１−メタンスルホニル−４−(エトキシカルボニル)−ピペリジン(１mol eq)を、ＤＣＭ(１６rel vol)を含み、−７７℃に冷却した反応容器に計り入れた。ＤＩＢＡＬ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.５mol eq)を、反応物の温度を−７５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。３時間後、さらにＤＩＢＡＬ溶液(１.５mol eq)を低温で添加した。反応が完了したら反応混合物を、温度を−６７℃以下に維持しながら塩化アンモニウム溶液(２０％ｗ／ｗ、２rel vol)でクエンチした。この温度で３０分間撹拌後、ＨＣｌ(２Ｍ、２rel vol)を、再び、温度を−６８℃以下に維持しながら添加した。得られた混合物を一夜環境温度に温め、白色スラリーを得た。水、ＨＣｌ(５Ｍ)および塩水を沈殿が溶解するまで添加した。層を分離し、溶媒を真空蒸発により有機層から除去し、副題化合物を約６５％収量で得た(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノールで汚染)。

方法Ｄ
ＤＣＭ(５rel vol)および塩化オキサリル(３mol eq)の溶液を−７０℃以下に冷却した。別の容器で、ＤＣＭ(２rel vol)およびＤＭＳＯ(６mol eq)を混合し、その後塩化オキサリル溶液に、温度を添加中−６４℃に維持しながらシリンジを介して添加した。１０分間撹拌後、(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタノール(１mol eq)のＤＣＭ(５rel vol)およびＤＭＳＯ(０.５rel vol)中の溶液を、添加中温度を−６０℃に維持しながら添加した。反応混合物を−７０℃で４０分間維持し、その後トリエチルアミン(７.５mol eq)をシリンジを介してゆっくり添加した。反応混合物を室温に一夜温めた。ＨＣｌ(２Ｍ、５rel vol)を、反応物を氷−水浴で冷却しながら添加した。ＤＣＭ(５rel vol)を添加し、その後層を分離し、ＤＣＭ層を：ＨＣｌ(２Ｍ、５rel vol)、次いで重炭酸ナトリウム溶液(飽和、５rel vol)；そして最後に塩水(５rel vol)で洗浄した。有機溶媒を、有機相から真空で除去して、副題化合物を約７５％収量で得た。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.69(s, 1H), 3.68-3.54(m, 2H), 2.96(ddd, J = 12.3, 9.7, 2.8 Hz, 2H), 2.78(s, 3H), 2.43(dquintet, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.81(dtd, J = 13.8, 9.8, 3.9 Hz, 2H)。

工程４。
イソプロピル３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペノエートの製造

(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)メタナール(１mol eq)、続いてトルエンのライン洗液(１１rel vol)を反応容器に入れた。ピペリジン(０.１mol eq)、続いてトルエンのライン洗液(０.５rel vol)を容器に入れ、反応混合物を８５〜９５℃に加熱した。イソプロピルマロン酸(１.２５mol eq)のトルエン溶液(上記の通り製造)を、６〜８時間にわたり約１０等分で添加し、反応混合物を８５〜９５℃で完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物を４０〜５０℃に冷却し、ＨＣｌ(０.５Ｍ、３rel vol)を、温度を４０〜５０℃に維持しながら添加した。少なくとも１５分間撹拌後、相を分離した。重炭酸ナトリウム(０.５Ｍ、３rel vol)を、なお温度を４０〜５０℃に維持しながら有機相に添加した。２相混合物を少なくとも１５分間撹拌し、その後相を分離し、有機相を水(３rel vol)で洗浄した。次いで有機相を４０〜５０℃で真空蒸留により約１６rel volに濃縮した。トルエン(３.５rel vol)を入れ、溶液を４０〜５０℃で浄化し、次いで真空蒸留により約７rel volに濃縮した。次いで、混合物を０〜１０℃に冷却し、少なくとも６０分間その温度で撹拌し、その後副題化合物を濾過により単離し、残渣をトルエン(２rel vol)で０〜１０℃で洗浄した。固体を乾燥させて、副題化合物を約５９％収量で得た。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 6.87(dd, J = 15.8, 6.5 Hz, 1H), 5.81(dd, J = 15.8, 0.9 Hz, 1H), 5.07(quintet, J = 6.2 Hz, 1H), 3.82(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79(s, 3H), 2.74(td, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 2.36-2.17(m, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.57(ddd, J = 24.9, 11.7, 4.0 Hz, 2H), 1.27(d, J = 6.4 Hz, 6H)。

工程５。
イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノエートの製造
方法Ａ：(３,５−ジフルオロフェニルボロン酸使用)

触媒溶液を、Ｒ−ＢＩＮＡＰ(０.０４５mol eq)およびビス(１,５−シクロオクタジエンロジウムクロライド)、(０.０２mol eq)、続いてＴＨＦ(２.８rel vol)を容器に入れることにより製造した。混合物を完全に溶解するまで撹拌した。

次いで、より大きな反応容器に、イソプロピル３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペノエート(１mol eq)、３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(１.３５mol eq)および炭酸カリウム(１.３５mol eq)。ＴＨＦ(７.８rel vol)およびＩＰＡ(１mol eq)を入れ、混合物を６０℃に加熱した。次いで触媒溶液をこの混合物に添加し、ＴＨＦのライン洗液(１.４rel vol)をこの移送を容易にするために使用した。次いで、得られた混合物を６０℃で２時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、Ｌ−システイン(０.９rel wt)の水(１２rel vol)溶液を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次いで相を分離し、有機部分を３.５rel volの体積まで濃縮した。次いでＩＰＡ(１０.５rel vol)を入れ、次いで再びバッチを３.５rel volまで濃縮した。さらにＩＰＡ(１０.５rel vol)を入れ、再びバッチを３.５rel volまで濃縮した。最後にさらに１０.５rel volのＩＰＡを入れ、得られた混合物を３０−３５℃で１５−３０分間維持し、次いで７０℃に加熱した。次いで混合物を結晶化容器に移した。ＩＰＡのライン洗液(１.５rel vol)を移送を容易にするために使用した。

約１％の結晶化溶液を除去して、種晶サンプルを得た。これは静置により結晶化した。
結晶化溶液を５０℃に冷却し、次いで１２℃／時間で２０℃まで冷却した。結晶化溶液が４０℃の時、種晶を添加した。結晶化溶液を室温に一夜維持した。
結晶化生産物を吸引濾過により単離した。得られたケーキをＩＰＡ(３.５rel vol)で洗浄した。次いで、洗浄したケーキを、真空オーブンで５０℃で定量になるまで乾燥させ、副題化合物を７５％収量で得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d⁶)0.96(3H, d, J = 6), 1.02(3H, d, J = 6), 1.10(1H, qd, J = 12.5および4), 1.18(1H, qd, J = 12.5および4), 1.33(1H, d, J = 12.5), 1.60(1H, m), 1.88(1H, d, J=12.5), 2.49-2.66(3H, m), 2.80(1H, dd, J = 15および5), 2.81(3H, s), 2.91(1H, m), 3.46(1H, d, J= 12), 3.57(1H, d, J = 12), 4.71(1H, septet, J = 6), 6.98(2H, dd, J = 8および1.5), 7.05(1H, tt, J = 9.5および1.5)。

方法Ｂ：(２−(３,５−ジフルオロフェニル)−５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン使用)
触媒溶液を、Ｒ−ＢＩＮＡＰ(０.０３５mol eq)およびビス(１,５−シクロオクタジエンロジウムクロライド)(０.０１５mol eq)、続いてＴＨＦ(２.０rel vol)を容器に入れることにより製造した。混合物を完全に溶解するまで撹拌した。
より大きな反応容器に、イソプロピル３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペノエート(１mol eq)、２−(３,５−ジフルオロフェニル)−５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン(１.５mol eq)および炭酸カリウム(０.２mol eq)を入れた。次いでＴＨＦ(１０rel vol)およびＩＰＡ(１.１mol eq)を入れ、混合物を６０℃に加熱した。次いで触媒溶液をこの混合物に添加し、反応混合物を６０−６６℃で２時間維持した。粗反応混合物を真空で濃縮した。残渣を大部分ＭＴＢＥに溶解させ、この溶液をシリカのパッドを通して濾過した。得られた溶液を真空で濃縮し、イソヘキサンおよびＭＴＢＥを使用してトリチュレートした。得られた固体を濾過により回収し、一夜真空オーブンで４０℃で乾燥させた。表題化合物が６７％収量で得られた。

工程６。
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパン−１−オールの製造

ジイソブチルアルミニウムハイドライド(テトラヒドロフラン中１Ｍ(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)(５.８リットル、３.５当量)を、イソプロピル(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノエート(６４６ｇ、１.０当量)のテトラヒドロフラン(６.５リットル、１０vol)の溶液に、０℃で、温度を５℃以下に維持しながら、４５分間にわたり滴下した。反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物を−１５℃に冷却した。メタノール(６４６ml、１vol)を１５分間にわたり反応物に添加し、混合物を３０分間、それが−１０℃に再冷却されるまで撹拌した。次いで、ナトリウムカリウムタートレート四水和物(２９００ｇ、４.５wt)の水(８.１リットル、１２.５vol)中の水性飽和溶液を、温度を１０℃以下に維持しながら非常に注意深く添加した(発熱−１０℃−＋５℃、沈殿の形成が開始したとき、発熱性は急激に上昇する)。

次いで酢酸エチル(６.５リットル、１０vol)を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、これをセライトのパッドを通して濾過した。酢酸エチル(６.５リットル、１０vol)で徹底的に洗浄した。水性層を分離し、酢酸エチル(２ｘ１０.０リットル)で抽出した。有機物を合わせ、５０％水／塩水(２ｘ１６.０リットル)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過した。体積を真空で半分まで減らし、次いでこれをシリカパッド(〜１０００ｇ、〜１wt)を通し、酢酸エチル(８.０リットル、８vol)で洗い流し、最後に溶媒を真空で除去して、白色固体を得た。酢酸エチル／イソヘキサンからの再結晶により、副題化合物を白色固体(９６％)として得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 0.96-1.23(2H, m), 1.26-1.42(1H, m), 1.51-1.78(2H, m), 1.85-2.03(2H, m), 2.42-2.72(3H, m), 2.86(3H, s), 2.99-3.14(1H, m), 3.19(1H, qd), 3.45(1H, d), 3.57(1H, d), 4.38(1H, t), 6.84-7.13(3H, m)。

工程７。
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１−メチルスルホニル−４−ピペリジル)プロパナールの製造

−５℃に冷却した(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパン−１−オール(２５８ｇ、１.０当量)、酢酸ナトリウム(１１４ｇ、１.８当量)およびテトラ−メチルピペリジン−Ｎ−オキシド(１.２ｇ、０.０１当量)のジクロロメタン(５.０リットル、２０vol)の混合物に、トリクロロイソシアヌル(isocyannuric)酸(１８９ｇ、１.０５当量)のジクロロメタン(２.５リットル、１０vol)懸濁液を２０分間にわたり、〜５０ｇのバッチで添加した(−５℃−＋５℃への発熱が見られる)。反応物を２℃で９０分間撹拌した。反応物を濾過し、ジクロロメタン(２.５リットル、１０vol)で洗浄した。溶媒を真空真空で除去して赤みがかった残渣(３０８ｇ)を得た。残渣をジクロロメタン(５００ml)に溶解し、微細な固体沈殿をセライト(２５０ｇ)／シリカ(２５０ｇ)(底にセライト)を通して濾取し、３０％酢酸エチル／ジクロロメタン(５.０リットル、２０vol)で洗浄した。溶媒を真空で除去して、黄色油状物を得て、それを最初は５％酢酸エチル／ジクロロメタンで、次いで３０％酢酸エチル／ジクロロメタンまで勾配で上げていきながら溶出する、Novasep １.５kgシリカカラムで精製した。生産物フラクションにより副題化合物を白色固体(１７４ｇ、６８％収量)として得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 0.99-1.24(2H, m), 1.37(1H, d), 1.60(1H, m), 1.84(1H, d), 2.44-2.68(2H, m), 2.73-3.02(5H, m), 3.06-3.17(1H, m), 3.54(2H, m), 6.94-7.13(3H, m), 9.55(1H, s)。

中間体１
４−(３−エチル−５−プロパン−２−イル−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジンの製造

工程１。
Ｎ−(１−ベンジル−４−ピペリジル)−２−メチル−プロパンアミドの製造

１−ベンジルピペリジン−４−アミン(４００ｇ)およびトリエチルアミン(５３１.８ｇ)のジクロロメタン(１.６Ｌ)懸濁液に、室温で２−メチルプロパノイル２−メチルプロパノエート(３４９.２ｇ)を、反応が一定に還流するような速度で添加した。反応混合物を４０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、４Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(１５００ml)を激しく撹拌しながら添加した。反応物をさらにジクロロメタン(１５００ml)および水(１５００ml)で希釈し、その後分液し、ジクロロメタン層を除去した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で少量になるまで減量した。ジエチルエーテル(２Ｌ)を添加し、白色固体を濾取し、ジエチルエーテル(２ｘ５００ml)で洗浄して、副題生産物(４２０ｇ、７８％収量)を得た。
¹H NMR(400.132 MHz, CDCl3) δ 1.15(6H, d), 1.45(2H, q), 1.90(2H, dt), 2.13(2H, m), 2.32(1H, q), 2.82(2H, d), 3.50(2H, s), 3.80(1H, m), 5.44(1H, d), 7.29(5H, m)。

工程２。
１−ベンジル−４−(２−エチル−５−プロパン−２−イル−ピロール−１−イル)ピペリジンの製造

Ｎ−(１−ベンジル−４−ピペリジル)−２−メチル−プロパンアミド(１００ｇ)のジクロロメタン(５００ml)を、五塩化リン(１２０ｇ、１.５当量)のジクロロメタン(１０００ml)に、０℃で３０分間にわたり滴下した(発熱が見られた)。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後２５℃に温め、撹拌をさらに１時間続けた。反応物を０℃に冷却し、プロパノヒドラジド(５４.１ｇ、１.６当量)のジクロロメタン(５００ml)溶液を、３０分間にわたり滴下した。反応物を３０℃に温め、１時間撹拌した。反応物を−１０℃に冷却し、２Ｍ 水性水酸化ナトリウムでｐＨ１２に塩基性化した(注意、非常に発熱性)。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン(２ｘ１０００ml)で抽出した。全有機物を合わせ、酢酸(２００ml)を添加し、得られた混合物を１８時間静置した。溶媒を真空で除去し、得られた油状物をトルエン(２０００ml)および酢酸(２００ml)に溶解した。反応混合物を２時間加熱還流(〜１０５℃)した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、全てのトルエンおよび過剰の酢酸を除去した。次いでこれを水(１.５Ｌ)に懸濁し、４０％水酸化ナトリウムでｐＨ１２に塩基性化し、ジクロロメタン(２ｘ４Ｌ)で抽出した。有機物を合わせ、５０％塩水／水(２０Ｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗生産物をオレンジ色油状物として得た。残渣を１００％酢酸エチルから１５％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題生産物(７２.５ｇ、６０％収量)を得た。
¹H NMR(400.132 MHz, CDCl3) δ 3.88(1H, t), 1.39(9H, d), 1.80(2H, d), 2.12(2H, t), 2.24(2H, q), 2.83(2H, q), 3.07(2H, d), 3.58(2H, s), 3.88(1H, t), 7.32(5H, m)。

工程３。
４−(３−エチル−５−プロパン−２−イル−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジンの製造

１−ベンジル−４−(２−エチル−５−プロパン−２−イル−ピロール−１−イル)ピペリジン(９６ｇ)のエタノール(１.４４Ｌ)溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム／炭素(５ｇ)を添加した。得られた混合物を５バールの圧力を使用して水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、さらなる量のエタノールで洗浄した。有機物を真空で除去し、得られた固体をジエチルエーテルでスラリー化して、表題化合物(５６.４ｇ、８２％収量)を得た。
¹H NMR(400.132 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 3H), 1.39(d, 6H), 1.84(dd, 2H), 2.13(qd, 2H), 2.32(s, 1H), 2.74(td, 2H), 2.84(q, 2H), 3.11(quintet, 1H), 3.28(dd, 2H), 3.98(qt, 1H)。

実施例２
本発明の化合物がＭＩＰ−１β(ＣＣＬ−４)の結合を阻害する能力を測定した：
アロ反応性Ｔ細胞株を、ヒト末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)をＬ−ＤＲ４／Ｂ７線維芽細胞(グルタルラルデヒド固定および照射により固定)への暴露、および続く抗ＣＤ３およびＩＬ−２と共に１４日間の拡張により産生した。得られたアロＴ細胞を凍結した。必要なとき、細胞を増殖させ、ＨＬＡ−ＤＲ４＋ｖｅ ＰＢＭＣでの再攻撃により増殖させ、抗ＣＤ３およびＩＬ−２と共に拡張させた。２１〜３４日培養後、膜を細胞から調製した。これらの膜を９６ウェルプレートで、２nMの放射標識ＣＣＲ５アンタゴニスト[^３Ｈ]１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンおよび種々の濃度の本発明の化合物と２時間、室温でインキュベートした。次いでプレートをＧＦ／Ｂフィルタープレート(これは、０.２％ＢＳＡ含有０.３％ＰＥＩで１０分間、４℃で予備浸漬している)上に、Packard Unifilterハーベスターを使用して、１０洗浄工程を使用して回収した。フィルタープレートに残った[^３Ｈ]１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンをシンチレーション計数により測定した。本発明の化合物について競合曲線を得て、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンの５０％結合を示す濃度を計算した(ＩＣ_５０)。

本発明の４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジンおよび比較化合物Ａのこのテストの結果を表Ｉに示す。

実施例３
ラット薬物動態学的(ＰＫ)パラメータである血中クリアランス(ＣＬ)、分配量(Ｖｄｓｓ)および半減期(ｔ１／２)を、ラットから、製剤した試験化合物の静脈内投薬(投与)後種々の規定された時間に採った全血サンプルにおける試験化合物の濃度(暴露)を測定することにより計算する。ラットＰＫパラメータであるバイオアベイラビリティ(Ｆ)を、ラットから、製剤した試験化合物の経口投薬(投与)後種々の規定された時間に採った全血サンプルにおける試験化合物の濃度(暴露)を測定し、次いで投与量標準化全経口暴露(ＡＵＣｐｏ)と投与量標準化全静脈内暴露(ＡＵＣiv)の比率を比較することにより計算する。吸収率(Ｆａｂｓ)は、試験化合物のクリアランス(ＣＬ)およびバイオアベイラビリティ(Ｆ)の知識からしばしば計算される二次的ＰＫパラメータである。Ｆａｂｓの決定のための式は次の通りである：−
Ｆａｂｓ＝Ｆ／((１−ＣＬ／Ｑｈ)×１００)
(式中、Ｑｈは種の肝臓血流量(ml／分／kg)である)。

静脈内投与について、試験化合物をジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)に溶解し、次いで最終試験化合物が１mg／mlおよび製剤の組成が４０％ＤＭＡ：６０％水となるように水で希釈する。次いで雄ラット(ｎ＝２、Alderley Park Han Wistar種)に、尾静脈を介して、試験化合物製剤を、各ラットが２mg／体重kgの総用量の試験化合物を投与されるように、２ml／体重kgの投与量で投与する。ＩＶ投与後血液サンプリングは、尾静脈への針刺しを介し、連続設計である：２匹のラットについて投与後５、２０、４０、９０、１８０、３６０、７２０および１４４０(心臓穿刺)分に採った血液サンプルがある。

経口投与について、試験化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解し、次いでヒドロキシメチルセルロース(ＨＰＭＣ)０.５％ｗ／ｖ−Ｔｗｅｅｎ ８０(０.１％ｖ／ｖ)で、最終試験化合物濃度が１mg／mlおよび製剤の組成が５％ＤＭＳＯ：９５％ＨＰＭＣ／Ｔｗｅｅｎとなるように希釈する。次いで、雄ラット(ｎ＝２、Alderley Park Han Wistar種)に、胃管栄養法により、試験化合物製剤を、各ラットが２mg／体重kgの総用量の試験化合物を投与されるように、２ml／体重kgの投与量で投与する。経口投与後血液サンプリングは、尾静脈への針刺しを介し、連続設計である：２匹のラットについて投与後１５、３０、６０、１２０、１８０、３６０、７２０および１４４０心臓穿刺)分に採った血液サンプルがある。全血液サンプルを、凝血を防止するためにリチウムヘパリンチューブに入れる。次いで、一定量の血液を１：１に水で希釈し、次いで−２０℃で凍結し、その後、試験化合物濃度を決定するためにアッセイする。

較正基準サンプルを、既知量の試験化合物をブランク希釈(１：１)血液サンプルに添加することにより調製する。次いで、較正基準および未知サンプルを希釈し、３部の氷冷アセトニトリル(適当な内部標準を含む)と混合して、タンパク質様物質を沈殿させる。遠心後、サンプルおよび較正基準上清を、ＨＰＬＣとＭＳ／ＭＳ(トリプル四重極質量分析)検出により、試験化合物濃度を分析する。ラットから採った血液サンプル中の試験化合物濃度の定量は、較正基準サンプルから構築した標準曲線を参照して達成する。

次いで、血中濃度−時点データおよびＩＶおよびＰＯ投与量のような他の情報を市販の非線形回帰ソフトウェアプログラム(WinNonLin version 4.1, Pharsight Corporation)に入力し、解析して、目的のＰＫパラメータ(上記の通り)を決定する。

４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジンおよび比較化合物Ａの雄ラットＰＫパラメータを下記表IIに要約する。

Claims (6)

1. ４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン(Ｉ)：
   

   

   または薬学的に許容されるその塩。
2. 請求項１に記載の４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって：
   式(II)：
   

   

   の化合物と式(III)
   

   

   の化合物を、適当なトリアゾールの存在下で反応させ：
   続いて適当な有機金属試薬と反応させることを含む、方法。
3. 請求項１に記載の４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
4. 医薬として使用するための、請求項１に記載の４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩。
5. ＣＣＲ５介在疾患状態の処置用医薬の製造における、請求項１に記載の４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジン、または薬学的に許容されるその塩の使用。
6. ＣＣＲ５介在疾患状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の４−{(１Ｒ,３Ｒ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(３−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]ブチル}−１−(メチルスルホニル)ピペリジンを投与することを含む、方法。