JP2010540649A5

JP2010540649A5 -

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Publication number: JP2010540649A5
Application number: JP2010528066A
Authority: JP
Filing date: 2008-09-30
Publication date: 2012-10-18

Description

本発明は、また、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。加えて、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の治療効果のある用量を患者に投与するステップを含む患者の増殖性疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減する方法を提供する。
本発明はさらに、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式：

を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、
Ｒ ^Ａは、

であり、ここで、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、およびＲ ^４のそれぞれは、個々に、水素、Ｃｌ、またはＦであり、ここで、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、およびＲ ^４の少なくとも１つは、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ ^５は、Ｃ _１〜４脂肪族、ＣＨ（Ｒ ^５ａ） _２、Ｏ−Ｃ _１〜４脂肪族、ＣＨ _２ −Ｏ−Ｃ _１〜３脂肪族、Ｏ−（ＣＨ _２） _２ −Ｏ−Ｃ _１〜３脂肪族、またはＯ−ＣＨ _２Ｃ（Ｒ ^５ａ） _３であり、ここで、各Ｒ ^５ａは、独立して、水素、またはＣ _１〜３脂肪族、あるいは２つのＲ ^５ａが介在する炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環または１〜２個の酸素原子を有する５〜６員の複素環を形成しており；
Ｒ ^６は、

であり、ここで、
ｍおよびｎのそれぞれは、個々に、１または２であり、
Ｒ ^６ａおよびＲ ^６ｂのそれぞれは、個々に、水素またはＣ _１〜４脂肪族であるか、あるいは２つのＲ ^６ａまたは２つのＲ ^６ｂ基が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成しており、ここで、１つのＲ ^６ａは、１つのＲ ^６ｂと一緒になって、結合またはＣ _１〜２アルキリデン結合によって５員環または６員環を必要に応じて形成し；
Ｒ ^７は、Ｃ _１〜４脂肪族、Ｏ−Ｃ _１〜４脂肪族、Ｃ _１〜４脂肪族−Ｏ−Ｃ _１〜４脂肪族であるか、またはＲ ^６およびＲ ^７は、それらが結合しているチオフェン環と一緒になって、次の構造：

を形成しており、式中、
Ｒ ^７ａ、Ｒ ^７ｂ、Ｒ ^７ｃ、およびＲ ^７ｄのそれぞれは、個々に、水素またはＣ _１〜４脂肪族であるか、あるいは２つのＲ ^７ａ、Ｒ ^７ｂ、Ｒ ^７ｃ、またはＲ ^７ｄ基は、介在する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成しており；
ｐおよびｑのそれぞれは、個々に、０、１、または２であり；
Ｒ ^８は、水素、ＣＨ _３またはＣＦ _３である、
化合物、または薬学的に受容可能なその塩。
（項目２）
Ｒ ^Ａが、

である、項目１に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
（項目３）
Ｒ ^６が、

である、項目１または２のいずれかに記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
（項目４）
Ｒ ^６が、

である、項目１または２のいずれかに記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
（項目５）
Ｒ ^Ａが、

である、項目１に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
（項目６）
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、およびＲ ^４の１つまたは２つが、フッ素であり、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、およびＲ ^４の残りが水素である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
（項目７）
Ｒ ^１およびＲ ^２のそれぞれがフッ素であり、Ｒ ^３およびＲ ^４のそれぞれが水素である、項目６に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
（項目８）
Ｒ ^５が、Ｃ _１〜４脂肪族、シクロプロピル、Ｏ−Ｃ _１〜４脂肪族、または−ＯＣＨ _２ −シクロプロピルである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
（項目９）
Ｒ ^５が、

である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
（項目１０）
Ｒ ^５が、ＯＣＨ _３またはＣＨ _３である、項目９に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
（項目１１）
上記化合物が、

から選択される、項目１に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
（項目１２）
項目１から１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
（項目１３）
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化症を処置するための薬剤、肺線維症を処置するための薬剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、臓器移植と関連する状態を処置するための薬剤、アレルギー性疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅｂｏｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤をさらに含む、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
患者における増殖性疾患を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、該患者における該増殖性疾患を治療するかまたはその重症度を軽減するために十分な量の項目１から１１のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目１５）
上記疾患が、転移性癌である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
上記疾患が、神経膠芽種；胃癌；あるいは結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳癌、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される癌である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
上記疾患が、アテローム性動脈硬化症または肺線維症である、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
インビトロで生物学的サンプル中のｃ−ＭＥＴプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、項目１から１１のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法。 The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle. In addition, the present invention treats or reduces the severity of a proliferative disease, condition, or disorder in a patient comprising administering to the patient a therapeutically effective dose of a compound of formula I or a pharmaceutical composition thereof. Provide a way to do it.
The present invention further provides, for example:
(Item 1)
formula:

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R ^A is

And where
Each of R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ is individually hydrogen, Cl, or F, wherein at least one of R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ is Cl Or F;
R ⁵ is C _1-4 aliphatic, CH (R ^5a ) ₂ , O—C _1-4 aliphatic, CH ₂ —O—C _1-3 aliphatic, O— (CH ₂ ) ₂ —O—C. _1-3 aliphatic, or a _{^{O-CH 2 C (R 5a}} ) 3, wherein each ^{R 5a} is independently hydrogen, or _{C 1-3} aliphatic, or two ^{R 5a} is interposed Taken together with a carbon atom to form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 5-6 membered heterocyclic ring having 1-2 oxygen atoms;
R ⁶ is

And where
each of m and n is individually 1 or 2,
Each of R ^6a and R ^6b is individually hydrogen or C _1-4 aliphatic, or two R ^6a or two R ^6b groups, together with the carbon to which they are attached, Forms a cyclopropyl ring, wherein one R ^6a together with one R ^6b optionally forms a 5- or 6-membered ring by a bond or a C _1-2 alkylidene bond And
R ⁷ is C _1-4 aliphatic, O—C _1-4 aliphatic, C _1-4 aliphatic-O—C _1-4 aliphatic, or R ⁶ and R ⁷ are bonded Together with the thiophene ring we have, the following structure:

In the formula,
Each of R ^7a , R ^7b , R ^7c , and R ^7d is individually hydrogen or C _1-4 aliphatic, or two R ^7a , R ^7b , R ^7c , or R ^7d groups are intervening Together with the atom to form a cyclopropyl ring;
each of p and q is individually 0, 1, or 2;
R ⁸ is hydrogen, CH ₃ or CF ₃ ,
A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 2)
R ^A is

2. The compound according to item 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 3)
R ⁶ is

The compound according to any one of items 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 4)
R ⁶ is

The compound according to any one of items 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 5)
R ^A is

2. The compound according to item 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 6)
Any one of items 1 to 5, wherein one or two of R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ is fluorine and the rest of R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ are hydrogen Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 7)
Item 7. The compound according to Item 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of R ¹ and R ² is fluorine and each of R ³ and R ⁴ is hydrogen.
(Item 8)
R ⁵ _{is, C 1 to 4} aliphatic, cyclopropyl, _{O-C 1 to 4} aliphatic, or -OCH ₂ - is cyclopropyl A compound according to any one of Items 1 to 7 or a pharmaceutically Its acceptable salt.
(Item 9)
R ⁵ is

The compound according to any one of items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
(Item 10)
10. The compound according to item 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , wherein R ⁵ is OCH ₃ or CH ₃ .
(Item 11)
The compound is

2. The compound according to item 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from
(Item 12)
12. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any of items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle.
(Item 13)
Chemotherapy or antiproliferative agents, anti-inflammatory agents, drugs for treating atherosclerosis, drugs for treating pulmonary fibrosis, immunomodulators or immunosuppressants, neurotrophic factors, cardiovascular diseases Agents for treating, agents for treating conditions related to organ transplantation, agents for treating allergic diseases, agents for treating destructive bone disorder, treating liver diseases 13. The composition of item 12, further comprising an agent for treating, an antiviral agent, an agent for treating a blood disease, an agent for treating diabetes or an agent for treating an immunodeficiency disease.
(Item 14)
A method of treating or reducing the severity of a proliferative disease in a patient, the method comprising a sufficient amount of items 1 to 11 to treat or reduce the severity of the proliferative disease in the patient Administering a compound according to any of the above, or a pharmaceutical composition comprising the compound.
(Item 15)
Item 15. The method according to Item 14, wherein the disease is metastatic cancer.
(Item 16)
Item 15. The method according to Item 14, wherein the disease is glioblastoma; gastric cancer; or cancer selected from colon cancer, breast cancer, prostate cancer, brain cancer, liver cancer, pancreatic cancer or lung cancer.
(Item 17)
Item 15. The method according to Item 14, wherein the disease is atherosclerosis or pulmonary fibrosis.
(Item 18)
A method for inhibiting c-MET protein kinase activity in a biological sample in vitro, wherein the biological sample is a compound according to any of items 1 to 11, or a pharmaceutical composition comprising the compound, A method comprising contacting.

Claims

formula:

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R ^A is

And where
Each of R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ is individually hydrogen, Cl, or F, wherein at least one of R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ is Cl Or F;
R ⁵ is C _1-4 aliphatic, CH (R ^5a ) ₂ , O—C _1-4 aliphatic, CH ₂ —O—C _1-3 aliphatic, O— (CH ₂ ) ₂ —O—C. _1-3 aliphatic, or O—CH ₂ C (R ^5a ) ₃ , where each R ^5a is independently hydrogen, or C _1-3 aliphatic, or two R ^5a Taken together with a carbon atom to form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 5-6 membered heterocyclic ring having 1-2 oxygen atoms;
R ⁶ is

In the formula,
Each of R ^7a , R ^7b , R ^7c , and R ^7d is individually hydrogen or C _1-4 aliphatic, or two R ^7a , R ^7b , R ^7c , or R ^7d groups are intervening Together with the atom to form a cyclopropyl ring;
each of p and q is individually 0, 1, or 2;
R ⁸ is hydrogen, CH ₃ or CF ₃ ,
A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R ^A is

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R ⁶ is

The compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R ⁶ is

R ^A is

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

One or two of R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ are fluorine and the remainder of R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ is hydrogen. A compound according to one or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Each of R ¹ and R ² is fluorine, each of R ³ and R ⁴ are hydrogen, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 6.

R ⁵ _{is, C 1 to 4} aliphatic, cyclopropyl, _{O-C 1 to 4} aliphatic, or -OCH ₂ - is cyclopropyl A compound according to any one of claims 1 to 7 or a pharmaceutically Its acceptable salt.

R ⁵ is

A compound according to any one of claims 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R ⁵ is OCH ₃ or CH _3, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 9.

The compound is

2. The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from:

A pharmaceutical composition comprising a compound according to any of claims 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle.

Chemotherapy or antiproliferative agents, anti-inflammatory agents, drugs for treating atherosclerosis, drugs for treating pulmonary fibrosis, immunomodulators or immunosuppressants, neurotrophic factors, cardiovascular diseases Agents for treating, agents for treating conditions related to organ transplantation, agents for treating allergic diseases, agents for treating destructive bone disorder, treating liver diseases 13. The composition of claim 12, further comprising an agent for treating, an antiviral agent, an agent for treating a blood disorder, an agent for treating diabetes or an agent for treating an immunodeficiency disease.

A composition for reducing or its severity treating proliferative disease in a patient, a compound according to any one of 請 Motomeko 1 11, or a pharmaceutical composition comprising the compounds, compositions Thing .

The composition according to claim 14, wherein the disease is metastatic cancer.

The composition according to claim 14, wherein the disease is glioblastoma; gastric cancer; or cancer selected from colon cancer, breast cancer, prostate cancer, brain cancer, liver cancer, pancreatic cancer or lung cancer.

15. A composition according to claim 14, wherein the disease is atherosclerosis or pulmonary fibrosis.

A method for inhibiting c-MET protein kinase activity in a biological sample in vitro, wherein the biological sample is a compound according to any of claims 1 to 11, or a pharmaceutical composition comprising the compound Contacting with the method.