JP2010095551A - ナテグリニド含有親水性医薬製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ナテグリニドのＢ型結晶を用いて十分な速放性を有する溶出性の高い製剤を提供すること。
【解決手段】ナテグリニドＢ型結晶を有効成分とし、親水性ポリマー、界面活性剤、糖類、糖アルコール及び塩類からなる群から選ばれる親水性の物質を含有することにより、製剤表面の水との接触角が１１１度以下となっているナテグリニド含有親水性医薬製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、血糖降下剤として有用なナテグリニドを有効成分とする製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、ナテグリニドのＢ型結晶を含有する親水性医薬製剤に関する。

ナテグリニド〔化合物名：Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン〕は、経口投与により優れた血糖降下作用を示し、糖尿病治療薬として有用であることが知られている（特許文献１）。速効短時間持続型であることを特長とするナテグリニドの期待される薬効を発現させるためには、その製剤は速放性である必要がある。しかしながらナテグリニドは難溶性の薬物であり、通常処方の製剤では充分な速放性を得られないことから、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有させた製剤が提案されている（特許文献２）。
一方、ナテグリニドは結晶多形を有し（特許文献３）、Ｈ型結晶が最も安定な結晶形であることが知られている。また、Ｂ型結晶もＨ型結晶に比べて安定性の点で劣るものの、製造の容易さという点でＨ型結晶に比べて優れており、実際に使用できる可能性のある結晶形ということができる。
ところで、特許文献２記載の方法によりＨ型結晶を用いて調製した製剤は十分な速放性を有するが、準安定形であるＢ型結晶を用いて製剤を調製した場合、Ｈ型結晶ほどの速放性を得ることができなかった。また、Ｂ型結晶を用いて各種附形剤を添加し、製剤化を行ったところ、添加剤の種類によっては、粉体が製剤化のための混合、成型時の機器等に付着し、作業後の機器の洗浄に長時間を要するという問題があった。

特公平４−１５２２１号公報 特開平１０−１９４９６９号公報 特許２５０８９４９号公報

本発明は、ナテグリニドのＢ型結晶を用いて十分な速放性を有する溶出性の高い製剤を提供することを目的とする。また、本発明は、ナテグリニドのＢ型結晶を用いて十分な速放性を有する溶出性の高い製剤を容易に製造し得る方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、ナテグリニドＢ型結晶及びナテグリニドＨ型結晶のそれぞれについて表面が平坦かつ滑らかな錠剤を作成し、これらの錠剤の表面に水を滴下してその接触角を測定したところ、Ｂ型結晶の接触角は９５度、Ｈ型結晶の接触角は８５度であり、Ｂ型結晶はＨ型結晶に比較して疎水性が高いことが判明した。この知見をもとにナテグリニドのＢ型結晶を用いて種々製剤化の検討を行ったところ、製造した製剤表面の水に対する接触角が１１１度以下となる製剤を作成することにより、十分な速放性を有する溶出性の高いナテグリニドのＢ型結晶を用いた製剤を提供し得ることを見出し本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、ナテグリニドＢ型結晶を有効成分として含有する製剤であって、該製剤表面の水との接触角が１１１度以下であるナテグリニド含有親水性医薬製剤を提供する。
本発明は、又、ナテグリニドＢ型結晶を含有する製剤化原料に、製剤の表面の水との接触角が１１１度以下となるように親水性物質を添加して製剤化することを含む、ナテグリニド含有親水性医薬製剤の製造方法を提供する。

ナテグリニド錠剤をビーグル犬に食前５分投与したときのナテグリニド血漿中濃度推移である。平均±ＳＥ、ｎ＝３。 ナテグリニド錠剤をビーグル犬に食前５分投与したときの血糖値推移である。平均±ＳＥ、ｎ＝３。 ４０℃，７５％ＲＨ、６カ月、アルミパック保存前における実施例１錠剤のＤＳＣパターンである。 ４０℃，７５％ＲＨ、６カ月、アルミパック保存後における実施例１錠剤のＤＳＣパターンである。 ４０℃，７５％ＲＨ、６カ月、アルミパック保存前における実施例３錠剤のＤＳＣパターンである。 ４０℃，７５％ＲＨ、６カ月、アルミパック保存後における実施例３錠剤のＤＳＣパターンである。 ４０℃，７５％ＲＨ、６カ月、アルミパック保存前における実施例４錠剤のＤＳＣパターンである。 ４０℃，７５％ＲＨ、６カ月、アルミパック保存後における実施例４錠剤のＤＳＣパターンである。

本発明の製剤は、ナテグリニドのＢ型結晶を製剤化するに当たり、製剤組成物表面の水との接触角が１１１度以下となるように製剤化したものである。ナテグリニドのＢ型結晶を用いた製剤の場合、製剤表面の水との接触角が１１１度以下であれば十分な速放性を有する溶出性の高いナテグリニドのＢ型結晶を用いた製剤となるが、該接触角を好ましくは１００度以下、さらに好ましくは９０度以下にすることにより、より溶出性の高い速放性の医薬製剤とすることができる。尚、実用性から３０度以上とするのがよい。
ここでいう水との接触角とは、錠剤等の製剤組成物表面に着滴された水滴が組成物表面と接触する角度をいい、親水性の指標として適用できる。例えばニードル（ＳＮＳＯ５２／０２６；ＨＡＭＩＬＴＯＮ社、ステンレス製、内径０．２６ｍｍ、外径０．５２ｍｍ）の先端に純水（ＭＩＬＬＩ−Ｑ；ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ社）１μｌの液滴を形成し、接触角測定装置（ＯＣＡ−１５型；Ｄａｔａ ｐｈｙｓｉｃｓ社）により錠剤表面に着滴後６０ｍ秒の接触角を測定する。錠剤表面に曲率を有する場合には、解析時にこれを直線に補正して接触角を測定する。通常、室温で測定する。

剤形が錠剤でない製剤に関しては、製剤に含まれる粉体、顆粒、半固形物等を成型することにより接触角を測定できる。例えばカプセル剤の場合、カプセル内容物を取り出し、うち２００ｍｇを直径８ｍｍ、厚み３．５０ｍｍの表面が平坦かつ滑らかな錠剤として成型することにより接触角を測定できる。
本発明で用いるＢ型結晶のナテグリニドは、特公平４−１５２２１号公報や特許２５０８９４９号公報に記載のように種々の方法で合成したナテグリニドをエタノール／水やアセトン／水に溶解し、５℃に冷却して結晶を析出させ、分離、乾燥することによって得ることができる。このようにして得られるＢ型結晶の融点は１２９〜１３０℃であり、その粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、ＤＳＣチャートは上記公報に記載されている。

ナテグリニドのＢ型結晶を有効成分として含有する医薬製剤において、当該組成物表面の水との接触角が１１１度以下である製剤を製造するには、例えば当該組成物に親水性の物質を添加することにより目的を達成することができる。
親水性の物質としては、薬学的に許容できる物質であって、親水性基を有する有機物或いは無機塩類であり、水との相互作用が大きく親和性が高いものを意味している。親水性基としては、例えば水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ピロリドン基等が挙げられる。
親水性物質としては、ポリビニルピロリドン及びその誘導体、ポリビニルアルコール及びその誘導体、多糖誘導体、ポリエーテル誘導体等の分子量５００以上の親水性であるポリマー、カルボン酸類、硫酸エステル類、リン酸エステル類等のアニオン系界面活性剤、エーテル類、エステル類等のノニオン系界面活性剤、オリゴ糖類、単糖類等の糖類、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、トレハロース、マルチトール等の糖アルコール、塩類が上げられる。これらのうち、親水性ポリマー、アニオン系界面活性剤、ノニオン系界面活性剤、糖アルコールが好ましく、特にマンニトール、ポリビニルピロリドン、乳糖（特に１水和物）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートなどが好ましい。さらに、親水性ポリマーと糖アルコールを併用するのが好ましい。

これら親水性の物質のナテグリニドＢ型結晶に対する配合量は、親水性物質により異なり、例えば親水性ポリマーの場合、ナテグリニドＢ型結晶の含有量（重量基準）に対し、１．２倍以上、好ましくは１．５倍以上、さらに好ましくは２倍以上とすればよい。尚、実用的観点からは１００倍以下とするのがよい。また、界面活性剤の場合はナテグリニドの含量に対し１％以上含有するように調整すれば良い。この場合も実用的観点からは２０倍以下とするのがよい。
上記親水性物質の添加以外に、本発明の目的を達成するためには、製剤組成物に対してフィルムコート或いは糖衣を行い、フィルムコート錠又は糖衣錠として接触角が１１１度以下であるナテグリニド含有親水性医薬製剤を製造できる。

ナテグリニド含有親水性医薬製剤がフィルムコートである場合には、フィルムコート基剤としては、ポリビニルピロリドン誘導体、ポリビニルアルコール誘導体、多糖誘導体、ポリエーテル誘導体等の親水性ポリマーや界面活性剤が使用される。この場合、ポリエチレングリコール（分子量１０００〜２００００）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ポリビニルピロリドンＫ９０、ポリソルベート８０などが好ましい。又、ナテグリニド含有親水性医薬製剤が糖衣錠である場合には、オリゴ糖類、単糖類、糖アルコール類が使用される。フィルムコートに用いるフィルムコート基剤あるいは糖衣材に用いる糖の割合は、用いるフィルムコート基剤や糖によって一定ではないが、その目安は、被コート製剤重量に対して３０％以下である。
上記フィルムコート錠又は糖衣錠の場合にも、コートされる錠剤は、上記親水性の物質を含有し、錠剤の表面の水との接触角が１１１度以下であるのが好ましい。

本発明のナテグリニド含有親水性医薬製剤には、さらに賦与剤及び/又は希釈剤などを含有させることができる。具体的には、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、コーンスターチなどがあげられる。
このようにして、製造したナテグリニドＢ型結晶を用いた製剤は、優れた速放性の溶出を示し、ナテグリニド製剤の速効短時間型である特徴を十分に発揮することができる医薬用製剤である。また、本発明の前記特性を有する医薬製剤の製造時においては、ナテグリニドＢ型結晶を含有する製剤化原料に、製剤の表面の水との接触角が１１１度以下、好ましくは１００度以下、より好ましくは９０度以下の製剤を調製することを可能とする親水性物質の添加によって、製剤用の機器への原料組成物等の付着が少なく、洗浄が容易であることから、作業性を大きく向上させることができる。
以下の実施例により本発明を具体的に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様を示すものであり、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

実施例１
ナテグリニドＢ型晶３７５ｇ、マンニトール２６２．５ｇ、軽質無水ケイ酸７５ｇ及びクロスポビドン７５０ｇを高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー１０ＪＤ型；フロイント産業）にて十分に攪拌した後、精製水１１７０ｇに溶解したヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを加え高速攪拌造粒を行った。得られた顆粒を整粒して乾燥を行った後、ステアリン酸マグネシウム２２．５ｇを添加して打錠し、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇのナテグリニドＢ型晶を３０ｍｇ含有する錠剤１５００ｇを得た。この錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース８ｇ、ポリエチレングリコール６０００を１．５ｇ、タルク２．４ｇ、酸化チタン０．５ｇ及び精製水８７．６ｇからなるコート液２３５ｇをスプレーしてコート錠１５２９ｇを得た。得られたコート錠の接触角を測定したところ、接触角は８７度であった。日局パドル法（試験液５００ｍｌ：毎分５０回転）にて日局崩壊試験法第２液中における溶出性を評価したところ、３０分で１００％の溶出率を示した。

実施例２
ナテグリニドＢ型晶３７５ｇ、乳糖一水和物６３７．５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−３１、信越化学工業製）４５０ｇを高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー１０ＪＤ型；フロイント産業）にて十分に攪拌した後、精製水１０２０ｇに溶解したヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを加えて高速攪拌造粒を行った。得られた顆粒を整粒して乾燥を行った後、ステアリン酸マグネシウム２２．５ｇを添加して打錠し、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇのナテグリニドＢ型晶を３０ｍｇ含有する錠剤１５００ｇを得た。得られた錠剤の接触角を測定したところ、接触角は１１１度であった。日局パドル法（試験液５００ｍｌ：毎分５０回転）にて日局崩壊試験法第２液中における溶出性を評価したところ、３０分で７６％の溶出率を示した。

実施例３
実施例２で得られた錠剤１５００ｇをヒドロキシプロピルメチルセルロースを８ｇ、ポリエチレングリコール６０００を１．５ｇ、タルクを２．４ｇ、酸化チタンを０．５ｇ及び精製水８７．６ｇからなるコート液２３５ｇをスプレーしてコート錠１５２９ｇを得た。得られたコート錠の接触角を測定したところ、接触角は７６度であった。日局パドル法（試験液５００ｍｌ：毎分５０回転）にて日局崩壊試験法第２液中における溶出性を評価したところ、３０分で８６％の溶出率を示した。

実施例４
ナテグリニドＢ型晶：２５０ｇ、微結晶セルロース：２２５ｇ、クロスポビドン：５００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース：１０ｇ、をＶ型混合機で混合した後、ローラーコンパクタ（ＷＰ−９０、ターボ工業）により乾式圧縮造粒及び整粒を行い８５０μｍ以下の顆粒とした。この顆粒にステアリン酸マグネシウム：１５ｇを添加して打錠し、重量１２０ｍｇの錠剤１０００ｇを得た（ナテグリニド：３０ｍｇ）。この錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース：８ｇ、ポリエチレングリコール６０００：１．５ｇ、タルク：２．４ｇ、酸化チタン：０．５ｇ及び精製水８７．６ｇからなるコート液を素錠１錠に対してヒドロキシプロピルメチルセルロースが１．５ｍｇのるようにスプレーしてコート錠を得た。得られたコート錠の接触角は７５度であった。局方パドル法（試験液：５００ｍＬ、毎分５０回転）にて局方崩壊試験法第２液中における溶出率を評価したところ３０分で、９９％であった。

比較例１
ナテグリニドＢ型晶３７５ｇ、乳糖７８０．８ｇ、コーンスターチ３２１. ８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー１０ＪＤ型；フロイント産業）にて十分に攪拌した後、精製水３１０ｇを加え高速攪拌造粒を行った。得られた顆粒を整粒して乾燥を行った後、ステアリン酸マグネシウム２２．７ｇを添加して打錠し、直径７ｍｍ、重量１２１ｍｇのナテグリニドＢ型晶を３０ｍｇ含有する錠剤１５１５ｇを得た。得られた錠剤の接触角を測定したところ、接触角は１１５度であった。日局パドル法（試験液５００ｍｌ：毎分５０回転）にて日局崩壊試験法第２液中における溶出性を評価したところ、３０分で７５％未満の溶出率を示した。

試験例１
実施例１、実施例２及び比較例１において高速攪拌造粒を実施後の製造機（ハイスピードミキサー１０ＪＤ型；フロイント産業）の洗浄性について比較した。造粒物を回収した後の製造機壁面への付着物に対し、流水をかけた時の付着物の落ちやすさについて比較を行った。◎付着物がよく落ちる、○付着物が落ちる、×付着物が落ちにくい、の３段階評価の結果を表１に示す。

表１

*：実施例１におけるコーティング前の錠剤の接触角を測定した。
表１に示すように、製造された造粒物の水との接触角が低値になるに従い、洗浄性が容易になる。

比較例２
ナテグリニドＨ型晶を用いて特開平１０−１９４９６９号公報記載の実施例１に準じて７ｍｍφ−９Ｒ２ｒの素錠（重量１２０ｍｇ）を得、この錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース：８ｇ、ポリエチレングリコール６０００：１．５ｇ、タルク：２．４ｇ、酸化チタン：０．５ｇ及び精製水８７．６ｇからなるコート液を素錠１錠に対してヒドロキシプロピルメチルセルロースが１．５ｍｇのるようにスプレーしてコート錠を得た。

実施例５：ビーグル犬を用いた経口吸収性評価
実施例３及び４、比較例１及び２で得られた錠剤をビーグル犬に食直前５分前投与した時のナテグリニド血漿中濃度推移、血糖値推移、体内動態パラメータ、最高血糖値降下幅を評価した。その結果を図１及び２、並びに表２、表３に示す。
接触角が小さい錠剤（実施例３錠剤、実施例４錠剤）は対照となる比較例２で得られた錠剤と同程度以上のＣｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、最高血糖値降下幅を示すことが示された。一方、接触角が大きい錠剤（比較例１錠剤）はＣｍａｘが減少、Ｔｍａｘの延長が観察された。

表２ ナテグリニド錠剤をビーグル犬に食前５分投与したときの体内動態パラメータ(n=3)

表３ 最高血糖降下幅（投与直前血糖値 - 最低血糖値）[mg/dL]

実施例６：ナテグリニド非晶質化錠剤の保存安定性評価
実施例１で得られた錠剤、実施例３で得られた錠剤、実施例４で得られた錠剤をアルミパック包装し、４０℃，７５％ＲＨで６カ月保存した。溶出性を局方第１３局パドル法（毎分５０回転、３０分後）を用いて、局方崩壊試験法第２液５００ｍＬ中で評価した結果を表４に、ＤＳＣチャートを図３〜８に示す。
保存前後において、溶出率、ＤＳＣパターンとも変化は観察されなかった。得られた３種の錠剤は保存安定性が良好である製剤であると言える。

表４ 保存前後における溶出率比較

以上の本発明によれば、製造が比較的容易であるが水に難溶性であるナテグリニドのＢ型結晶を用いても、溶出性の高い製剤を製造することを可能ならしめるものである。また、溶出性の高い製剤の作成に使用された各種機械に対する原料ナテグリニド含有組成物の付着が少なく、容易に洗浄し再利用することが可能となったものである。

次に本発明の好ましい態様を示す。
1. ナテグリニドＢ型結晶を有効成分として含有する製剤であって、該製剤表面の水との接触角が１１１度以下であるナテグリニド含有親水性医薬製剤。
2. 接触角が１００度以下である上記１記載のナテグリニド含有親水性医薬製剤。
3. 接触角が９０度以下である上記１記載のナテグリニド含有親水性医薬製剤。
4. 親水性の物質を含有する上記１記載のナテグリニド含有親水性医薬製剤。
5. 親水性の物質が、親水性ポリマー、界面活性剤、糖類、糖アルコール及び塩類からなる群から選ばれる上記４記載のナテグリニド含有親水性医薬製剤。
6. 親水性の物質が、親水性ポリマー又は界面活性剤である上記４記載のナテグリニド含有親水性医薬製剤。
7. 親水性の物質が、糖アルコールである上記４記載のナテグリニド含有親水性医薬製剤。
8. 親水性の物質として親水性ポリマーと糖アルコールを併用する上記４記載のナテグリニド含有親水性医薬製剤。
9. フィルムコート錠又は糖衣錠である上記１記載のナテグリニド含有親水性医薬製剤。

10. ナテグリニドＢ型結晶を有効成分とし、親水性ポリマー、界面活性剤、糖類、糖アルコール及び塩類からなる群から選ばれる親水性の物質を含有することにより、製剤表面の水との接触角が１１１度以下となっているナテグリニド含有親水性医薬製剤。
11. ナテグリニドＢ型結晶を含有する製剤化原料に、製剤の表面の水との接触角が１１１度以下となるように親水性物質を添加して製剤化することを含む、ナテグリニド含有親水性医薬製剤の製造方法。
12. 親水性の物質が、親水性ポリマー、界面活性剤、糖類、糖アルコール及び塩類からなる群から選ばれる上記11記載の製造方法。
13. 親水性の物質が、親水性ポリマー又は界面活性剤である上記11記載の製造方法。
14. 親水性の物質が、糖アルコールである上記11記載の製造方法。
15. 親水性の物質として親水性ポリマーと糖アルコールを併用する上記11記載の製造方法。
16. さらに製剤表面にフィルム又は糖を施してフィルムコート錠又は糖衣錠とする上記11記載の製造方法。

Claims (4)

1. ナテグリニドＢ型結晶を有効成分として含有する製剤であって、該製剤表面の水との接触角が１１１度以下であるナテグリニド含有親水性医薬製剤。
2. フィルムコート錠又は糖衣錠である請求項１記載のナテグリニド含有親水性医薬製剤。
3. ナテグリニドＢ型結晶を含有する製剤化原料に、製剤の表面の水との接触角が１１１度以下となるように親水性物質を添加して製剤化することを含む、ナテグリニド含有親水性医薬製剤の製造方法。
4. さらに製剤表面にフィルム又は糖を施してフィルムコート錠又は糖衣錠とする請求項３記載の製造方法。

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