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JP2009537616A - ２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミドの誘導体、この調製およびこの使用、ならびにこれを含有する組成物 - Google Patents

２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミドの誘導体、この調製およびこの使用、ならびにこれを含有する組成物 Download PDF

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JP2009537616A
JP2009537616A JP2009511547A JP2009511547A JP2009537616A JP 2009537616 A JP2009537616 A JP 2009537616A JP 2009511547 A JP2009511547 A JP 2009511547A JP 2009511547 A JP2009511547 A JP 2009511547A JP 2009537616 A JP2009537616 A JP 2009537616A
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Abstract

本発明は、特に２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミドの誘導体、この調製、これを含有する組成物、および医薬品、特に抗癌剤としての前記誘導体の使用に関する。

Description

本発明は、特に２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミド誘導体、この調製、これらを含有する組成物、および医薬品としてのこれらの使用に関する。
より詳細には、第１の態様によれば、本発明は、抗癌剤として有用な２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミド誘導体に関する。
２−メトキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミドは、ＵＳ６２３９１２７、ＵＳ２００１００４４４３３Ａ１、ＷＯ０１／８５６９７、ＷＯ００／２９３８２、ＵＳ４８３１１３５、ＥＰ６８７６７３およびＵＳ２００２１２８４７４Ａ１に記載されている。これらの文献は、ベンガミド（カイメン、ジャスピス・コリアセア（Ｊａｓｐｉｓ ｃｏｒｉａｃｅａ）から単離された天然生成物）のアナログおよび誘導体を主として開示している。
これらの同じ生成物は、文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）、５１（２３）、４４９４−７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１）、６６（５）、１７３３−４１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、３６９２−９に記載されている。
ＵＳ６２３９１２７ ＵＳ２００１００４４４３３Ａ１ ＷＯ０１／８５６９７ ＷＯ００／２９３８２ ＵＳ４８３１１３５ ＥＰ６８７６７３ ＵＳ２００２１２８４７４Ａ１
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）、５１（２３）、４４９４−７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１）、６６（５）、１７３３−４１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、３６９２−９
本発明が解決しようとする課題は、抗癌活性を有する新規生成物を得ることである。これらの新規生成物のいくつかは、抗癌活性の維持に加えて、これらの薬理学的活性、例えばこれらの薬物動態、バイオアベイラビリティ、溶解度、安定性、毒性、吸収または代謝に関して有利な特性をも有し得る。
本発明の対象は、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 2009537616
 に対応する生成物［式中、
ａ）Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ１のアリール基は１個以上のハロゲンで場合により置換されており；
ｂ）Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ｃ）Ｒ３は、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮＨ（Ｒ５）、ＣＯ（Ｒ５）、Ｏ（Ｒ５）、Ｒ５からなる群から選択され；
ｄ）Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ（Ｒ５）、ＮＨＣＯＯ（Ｒ５）、ＯＣＯＮＨ（Ｒ５）、Ｏ（Ｒ５）、Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、あるいはフェニルの２個の隣接炭素に結合している２個の置換基Ｒ４が一緒になって、１個以上のＲ４で場合により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される環を形成し；
ｅ）Ｘ１は、−ＣＨ２−であり、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）からなる群から独立して選択されるか、あるいはＸ１およびＸ２は一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）−から独立して選択される２価の基を形成し、２個の置換基Ｒ５は、同じがまたは異なることができ；
ｆ）ｍは、０、１、２、３または４の値をとり；
ｇ）Ｒ５は、非結合電子対、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリールアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、
Figure 2009537616
 から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており、それぞれのＲｚは、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮＨ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｒ５）、Ｒ５からなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールから選択される１個の置換基で場合により置換されている。］である。
本発明の対象は、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から独立して選択される、上記の一般式（Ｉ）の生成物である。
本発明の対象は、Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルアリール、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、上記の一般式（Ｉ）の生成物である。
本発明によれば、Ｒ１は、好ましくは、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから独立して選択される。）から選択される。
より好ましくは、Ｒ１は、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択されるか、あるいは（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２および（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。
より好ましくは、Ｒ１は、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ５Ｈ９、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−チオフェン、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５（フェニルは臭素原子で場合により置換されている。）から選択される。
本発明によれば、Ｒ２は、好ましくはメチルである。
本発明の対象の中では、第１のグループは、Ｒ３がＨであることを特徴とする。第２のグループは、Ｒ３がメチルであることを特徴とする。第３のグループは、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ベンジルまたは（３，５−ジフルオロ）ベンジルであることを特徴とする。
これらの対象の中では、別の下位グループは、Ｘ１が−ＣＨ２−であり、Ｘ２がＯまたはＮ（Ｒ５）（Ｒ５は、Ｈ、ベンジルまたはメチルである。）であるか、またはＸ１およびＸ２は一緒になって、２価の基−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（Ｒ５はフェニルである。）を形成することを特徴とする。
これらの対象の中では、別の下位グループは、ｍが０の値をとるか、あるいはＲ４がフェニルであることを特徴とする。
好ましくは、本発明は、表１に例示された生成物に関する。
別の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物を調製する方法に関する。一般式（Ｉ’）の生成物は、一般式（Ｉ）の生成物の場合により活性の前駆体である。一般式（Ｉ）の生成物は、記載されている方法によるか、または当業者によく知られた１つ以上の反応、例えばシクロプロパン化、酸化もしくはキラル分離により、一般式（Ｉ’）の生成物から得る。
一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物は、一般式（ＩＩ）：
Figure 2009537616
 の生成物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２およびｍは、上記定義のとおりである。］の加水分解により得ることができる。
一般式（ＩＩ）の生成物は、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2009537616
 の生成物［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２およびｍは、上記定義のとおりである。］と、一般式（ＩＶ）：
Figure 2009537616
 の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］との反応により得ることができる。
一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物は、上記定義の一般式（ＩＩＩ）の生成物と、一般式（Ｖ）：
Figure 2009537616
 の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］との反応により得ることもできる。
一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（ＩＶ）：
Figure 2009537616
 の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］の加水分解により得ることができる。Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’１である一般式（Ｖ）の生成物はまた、一般式（ＶＩＩ）：
Figure 2009537616
 の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の加水分解により、一般式（ＶＩ）：
Figure 2009537616
 の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］を得て、一般式（ＶＩ）の生成物をメタセシスに供して、一般式（Ｖ）：
Figure 2009537616
 の生成物［式中、Ｒ１が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’１を表し、およびＲ’１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を表す。］を得ることにより得ることができる。
一般式（ＶＩＩ）の生成物は、一般式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009537616
 の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の二重脱水により得ることができる。
上記定義の一般式（Ｉ’）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の生成物は、本発明の対象である。
Ｒ２がメチルまたはメチルであり、Ｒ１が−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ５Ｈ９、−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−チオフェンまたは−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５（フェニルは臭素原子で置換されている。）である上記定義の一般式（ＩＶ）の生成物および一般式（Ｖ）の生成物は、本発明の対象である。
Ｒ２がメチルまたはエチルである一般式（ＶＩ）の生成物は、本発明の対象である。Ｒ２がメチルまたはエチルである一般式（ＶＩＩ）の生成物は、本発明の対象である。
本発明による生成物は、塩基の形態、酸との付加塩の形態、溶媒和物の形態、水和物の形態またはプロドラッグの形態で存在し得る。
本発明による生成物は、非キラル形態もしくはラセミ形態、または立体異性体が高純度である形態もしくはエナンチオマーが高純度である形態であり得、場合により塩にされ得る。環外アミンに結合している炭素が（Ｓ）立体配置をとる生成物が好ましい。
本発明による生成物は、病理学的疾患、特に癌の予防または処置に有用な医薬品の製造に使用することができる。
本発明の生成物はまた、血管形成または血管新生が不適切に生ずる、すなわち一般的な癌、および特定の癌、例えばカポジ肉腫もしくは幼児血管腫、さらに関節リウマチ、変形性関節症および／または関連痛、炎症性腸疾病、例えば潰瘍性大腸炎もしくはクローン病、眼疾病、例えば加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、慢性炎症、ならびに乾癬において生ずる病理学的疾患の予防または処置に有用な医薬品の製造に使用することができる。
血管新生は、既存の血管からの新たな毛細血管の新生のプロセスである。腫瘍の成長に不可欠である腫瘍血管新生（新たな血管の形成）はまた、転移性播種の主要な要因の１つである（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００３年５月１９日；２２（２０）：３１７２−９；Ｎａｔ Ｍｅｄ．１９９５年１月；１（１）：２７−３１）。
本発明はまた、本発明による化合物を、選択された投与様式により医薬として許容できる賦形剤と組み合わせて含有する治療組成物に関する。この医薬組成物は、液体、固体、またはリポソームの形態で提供することができる。
固体組成物の中では、散剤、ゼラチンカプセル剤および錠剤を挙げることができる。経口形態の中では、胃の酸性媒体に対して保護されている固体形態も含まれ得る。固体形態に使用される担体は、特に無機担体、例えばリン酸塩もしくは炭酸塩、または有機担体、例えばラクトース、セルロース、デンプンもしくはポリマーからなる。液体形態は、液剤、懸濁剤または分散剤からなる。これらは、分散性担体として、水、有機溶剤（エタノール、ＮＭＰなど）または界面活性剤と溶剤との混合物もしくは錯化剤と溶剤との混合物のいずれかを含有する。
液体形態は、好ましくは注射可能であり、この結果、これはこのような使用に許容できる配合物を有する。
許容できる注射による投与経路としては、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路および皮下経路が挙げられ、静脈内経路が好ましい。
本発明の化合物の投与用量は、投与経路、患者および患者の疾患に応じて医師により調整される。
本発明の化合物は、単独で、または他の抗癌剤との混合物として投与することができる。考えられる組み合わせの中では、以下のものを挙げることができる：
アルキル化剤、特にシクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ステプトゾトシン（ｓｔｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン
白金誘導体、例えば、特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン
抗生物剤、例えば、特にブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン
抗微小管剤、例えば、特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）
アントラサイクリン、例えば、特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン
Ｉ群およびＩＩ群のトポイソメラーゼ、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデックス
フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴ、フロクスウリジン
シチジンアナログ、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン
アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビン
メトトレキサートおよびホリニン酸
種々の酵素および化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチン、ハーセプチン、ならびにさらにエストロゲン性ホルモンおよびアンドロゲン性ホルモン
抗血管剤、例えば、コンブレタスタチン誘導体、例えばＣＡ４Ｐ、カルコンまたはコルヒチン、例えばＺＤ６１２６、およびこれらのプロドラッグ
キナーゼ阻害剤、例えば、エルトニリブ（ｅｒｔｏｎｉｌｉｂ）またはイマチニブ
生物治療剤、例えば、抗体、例えば、リツキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブまたはアレムツズマブ
プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ。
本発明の化合物と、放射線処置とを組み合わせることも可能である。これらの処置は、同時に、別個に、または連続して施すことができる。処置は、処置すべき疾病に応じて医師により適合される。
定義
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される元素を意味する。
用語「アルキル」は、１個から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素置換基を意味する。メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルの置換基が、アルキル置換基の例である。
用語「アルケニル」は、２個から１２個の炭素原子を有する、１つまたは複数の不飽和を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素置換基を意味する。エチレニル、１−メチルエチレニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロパ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロパ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチルプロパ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロパ−１−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、１−メチリデニル−プロパ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブタ−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブタ−１，３−ジエニル、２−メチル−１−メチリデニルプロパ−２−エニル、ウンデカ−１−エニルおよびウンデカ−１０−エニルの置換基が、アルキレン置換基の例である。
用語「アルキニル」は、２個から１２個の炭素原子を有する、１対のビシナルな炭素原子により提供される少なくとも２つの不飽和を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素置換基を意味する。エチニル；プロパ−１−イニル；プロパ−２−イニルおよびブタ−１−イニルの置換基が、アルキニル置換基の例である。
用語「アリール」は、６個から１４個の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族置換基を意味する。フェニル、ナフタ−１−イル；ナフタ−２−イル；アントラセン−９−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−５−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−６−イルの置換基が、アリール置換基の例である。
用語「ヘテロアリール」は、１個から１３個の炭素原子と１個から４個のヘテロ原子とを有する単環式または多環式のヘテロ芳香族置換基を意味する。ピロール−１−イル；ピロール−２−イル；ピロール−３−イル；フリル；チエニル；イミダゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；１，２，４−トリアゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；テトラゾリル；ピリジル；ピリミジル；ピラジニル；１，３，５−トリアジニル；インドリル；ベンゾ［ｂ］フリル；ベンゾ［ｂ］チエニル；インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；アザインドリル；キノレイル；イソキノレイル；カルバゾリルおよびアクリジルの置換基が、ヘテロアリール置換基の例である。
用語「ヘテロ原子」は、本願においては、炭素とは異なる少なくとも２価の原子を意味する。Ｎ；Ｏ；ＳおよびＳｅがヘテロ原子の例である。
用語「シクロアルキル」は、３個から１２個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素置換基を意味する。シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロペンテニル；シクロペンタジエニル；シクロヘキシル；シクロヘキセニル；シクロヘプチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；シクロオクチル；ビシクロ［２．２．２］オクチル；アダマンチルおよびペルヒドロナフチルの置換基が、シクロアルキル置換基の例である。
用語「ヘテロシクリル」は、１個から１３個の炭素原子と１個から４個のヘテロ原子とを有する飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素置換基を意味する。好ましくは、飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素置換基は単環式であり、４個または５個の炭素原子と１個から３個のヘテロ原子とを含む。
縮合フェニルに関しては、ｍが０の値をとる場合、これは非置換の（または４個の水素原子で置換されている）フェニルであると解され、ｍが１、２、３または４の値をとる場合、１個、２個、３個または４個の水素原子が置換基Ｒ４で置換されていると解される。
本発明の利点を、以下の実施例により詳細に例示する：
略語：
Ａｃ アセテート；Ｂｎ ベンジル；℃ 摂氏度；ｃａｔ． 触媒；ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー；ＰＣＣ 分取カラムクロマトグラフィー；ｃｍ センチメートル；δ 化学シフト；ｄ 二重線；ｄｄ 二重線の二重線；ＤＭＦ ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド；ｄｔ 三重線の二重線；ｅｑ． 当量；ＥＳ＋／− エレクトロスプレー（ポジティブモード／ネガティブモード）；Ｅｔ エチル；ｇ グラム；ｈ 時間；Ｈｚ ヘルツ；ＩＣ５０ 活性の５０％阻害についての定数；ｉＰｒ イソプロピル；ｄ． 日；Ｊ カップリング定数；ＬＣＭＳ 質量分析に接続されている液体クロマトグラフィー；ｍ 多重線；Ｍｅ メチル；ｍｇ ミリグラム；ＭＨｚ メガヘルツ；ｍＬ ミリリットル；μＬ マイクロリットル；ｍｍ ミリメートル；μｍ マイクロメートル；ｍｍｏｌ ミリモル；ｍｎ 分；Ｎ １Ｌあたりのモル；ｍ．ｐ． 融点；Ｐｈ フェニル；ｐｐｍ 百万分率；ｑ 四重線；Ｙ 収率；Ｒｆ 遅延係数；１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴；ｓ 一重線；ｂｓ 幅広い一重線；ｔ 三重線；ＲＴ 室温；ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ テトラヒドロフラン；ｔＲ 保持時間；Ｕ．Ｖ． 紫外線；Ｖ ボルト。
Ｎ−（（Ｓ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｅ）−（Ｒ）−１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタ−２−エニル）−３−メトキシジヒドロフラン−２−オン（２）の調製
Figure 2009537616
４０ｍＬの水および３．６ｇの１（１は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３、７（６）、８５６−８６５に記載されている手順により調製することができる。）を懸濁させて含む２５０ｍＬの丸底フラスコに、１０ｍＬの水に溶解している１７ｍＬのＴＦＡを添加する。媒体をＲＴで１．５ｈ撹拌し、次いで媒体を２９０ｍＬの水により希釈し、凍結させ、凍結乾燥させる。４ｇの油状物を得て、この油状物は２０ｍＬのイソプロピルエーテル中でＲＴで結晶化する。これを液切りし、イソプロピルエーテルにより洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させた後、２．４６ｇの予測生成物２（白色結晶）を得る。
ｍ．ｐ．：１２３℃。
ＣＩ：ｍ／ｚ＝２６２ＭＮＨ４ ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．００（ｓ，９Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２から４．３１（ｍ，３Ｈ）；５．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３９；２９６４；２９１４；１７０１；１４９９；１３１２；１２５３；１０４７および７５１ｃｍ−１。
段階２：（Ｓ）−７−アミノ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−８−オン塩酸塩（４）の調製
Figure 2009537616
４００ｍｇの３（１．４４ｍｍｏｌ）（３は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６、３４（３）、１１２８−１１４７に記載されている手順により調製することができる。）を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、１１ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。この混合物をアルゴン下、ＲＴで６ｈ撹拌する。白色沈殿物を形成させ、この沈殿物を液切りし、ジオキサンにより洗浄し、次いでイソプロピルエーテルにより洗浄する。こうして２８８ｍｇのアミン４を塩酸塩形態で得る。
ＥＩ：ｍ／ｚ＝１７８Ｍ＋。
［α］Ｄ：−２３９．１＋／−２．５（ｃ＝５．１６０ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．５および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．５および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，４Ｈ）；８．５５（広幅 ｓ，３Ｈ）；１０．５（ｓ，１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３９；２９６４；２９１４；１７０１；１４９９；１３１２；１２５３；１０４７および７５１ｃｍ−１。
段階３：Ｎ−（（Ｓ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１）の調製
Figure 2009537616
５７ｍｇの２（１８７μｍｏｌ）、８０ｍｇの４（３７３μｍｏｌ）、１．８ｍＬのＴＨＦ中の１４０ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．８４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで２４ｈ維持する。３０ｍＬの酢酸エチルを反応媒体に添加する。この混合物を、２０ｍＬのＨＣｌ溶液（０．１Ｎ）により、次いで２０ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液により連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。３４０ｍｇの褐色固体を得て、この固体を、シリカカートリッジ（２５ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５％から２０％のＭｅＯＨ勾配））上でのクロマトグラフィーにかける。２４ｍｇの予測生成物実施例１を得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ−Ｈ）−。
［α］Ｄ：−６４＋／−２．７（ｃ＝０．５５６ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，９Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３２（ｍ 部分マスク，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．２８から４．３９（ｍ，４Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７から７．１６（ｍ，４Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０；２９５８；１６６７；１４９９；１４１９；１３６４；１１１１；９７８および７５７ｃｍ−１
Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）カルバメート（５）の調製
Figure 2009537616
３ｍＬのＤＭＦ中の５００ｍｇの３（１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１ｍＬのＤＭＦおよび油中に６０％で懸濁している７２ｍｇの水素化ナトリウム（１．８ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬの丸底フラスコ中に、撹拌しながらアルゴン雰囲気下で滴下導入する。媒体を１ｈ撹拌し、次いで２５８ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加する。媒体を一晩撹拌し続け、次いで１０ｍＬの水を添加する。沈殿物が形成し、この沈殿物を液切りし、水により洗浄し、真空下で乾燥させる。４５２ｍｇの予測生成物５（白色固体、ｍ．ｐ．：１５２．４℃）を得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝２９３ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，９Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；４．２５から４．４０（ｍ，３Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２から７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５４；２９７６；１７０９；１６７３；１５３３；１５００；１３６８；１２５４；１１７３；９９８および７７１ｃｍ−１
段階２：７−（Ｓ）−アミノ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−８−オン塩酸塩（６）の調製
Figure 2009537616
０．４５ｇの５（１．５４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、１１ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、ＲＴで一晩撹拌する。溶剤を蒸発させた後、残留物を３０ｍＬのイソプロピルエーテル中に入れる。形成した固体を液切りし、真空下で乾燥させる。こうして２６０ｍｇの予測生成物６（淡褐色固体）を回収する。
ＥＩ：ｍ／ｚ＝１９２Ｍ＋。
［α］Ｄ：−２５７．５＋／−２．７２（ｃ＝５．８４２ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．３５（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４から７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．５２（広幅 ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４３（広幅 ｓ，３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８５；１６８４；１５００；１４７８；１３７４；１２７２；１２４６；１０５２；８０５；７７６および７５４ｃｍ−１
段階３：Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例２）の調製
Figure 2009537616
５５ｍｇの２（２２５μｍｏｌ）、１０３ｍｇの６（４５０μｍｏｌ）、２．５ｍＬのＴＨＦ中の１６８ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．０１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで４８ｈ維持する。３０ｍＬの酢酸エチルを反応媒体に添加する。この混合物を２０ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液により洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。１７４ｍｇの粗製生成物を得て、この生成物を、シリカカートリッジ（１２ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０）上でのクロマトグラフィーにかける。３７ｍｇの予測生成物実施例２を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ−Ｈ）−。
［α］Ｄ：−９４＋／−１．７（ｃ＝１．６１１ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，９Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２４から３．３２（ｍ マスク，１Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．２８から４．３７（ｍ，４Ｈ）；４．５４（広幅 ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７１（ｍ，１Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４から７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：３−（Ｓ）−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩（８）の調製
Figure 2009537616
３００ｍｇの７（１．０８ｍｍｏｌ）（７は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２、１２、１２２５−１２２７に記載されている手順により調製することができる。）を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、５ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、ＲＴで６ｈ撹拌する。白色沈殿物が形成し、この沈殿物を液切りし、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、真空下で乾燥させる。こうして２２１ｍｇのアミン８を塩酸塩形態で得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝１７８ＭＨ＋。
［α］Ｄ：−１０１．１＋／−１．５（ｃ＝２．４２２ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ）。
段階２：Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例３）の調製
Figure 2009537616
８２ｍｇの２（３３６μｍｏｌ）、１０１ｍｇの８（４０３μｍｏｌ）、１．２ｍＬのＴＨＦ中の２５１ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．５１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで２４ｈ維持する。３０ｍＬの酢酸エチルを反応媒体に添加する。この混合物を２０ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液により洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。２４８ｍｇの褐色固体を得て、この固体をシリカカートリッジ（２５ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５％から２０％のＭｅＯＨ勾配として））上でのクロマトグラフィーにかける。３６ｍｇの予測生成物実施例３を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４２２ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝４０４ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ。
［α］Ｄ：＋６．０＋／−０．７（ｃ＝１．５１２ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｓ，９Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３６（ｍ マスク，２Ｈ）；３．５１から３．６１（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６９（ｄｔ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（広幅 ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７から６．９４（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．８２（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバメート（９）の調製
Figure 2009537616
２ｍＬのＴＨＦ中の２５０ｍｇの７（０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、２ｍＬのＴＨＦおよび油中に６０％で懸濁している３６ｍｇの水素化ナトリウム（０．９０ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で滴下導入する。媒体を１ｈ撹拌し、次いで１３０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加する。媒体を４８ｈ撹拌し続け、５ｍＬの水を添加し、この混合物を２５ｍＬのＡｃＯＥｔにより３回抽出する。有機相を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。２９５ｍｇの粗製生成物を得て、この生成物をシリカカートリッジ（２５ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（ＡｃＯＥｔ勾配：２５％から１００％））上でのクロマトグラフィーにかける。１６９ｍｇの予測生成物９を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝２９２ＭＨ＋。
段階２：３−（Ｓ）−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩（１０）の調製
Figure 2009537616
０．１６８ｇの９（０．５８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、６ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、ＲＴで４ｈ撹拌する。沈殿物が形成し、この沈殿物を液切りし、真空下で乾燥させ、１７４ｍｇの予測生成物１０を塩酸塩形態で得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝１９２ＭＨ＋。
［α］Ｄ：−１１３＋／−１．８（ｃ＝１．９８７ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ）。
段階３：Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−ノナ−６−エンアミド（実施例４）の調製
Figure 2009537616
８０ｍｇの２（３２８μｍｏｌ）、１０４ｍｇの１０（３９３μｍｏｌ）、２．０ｍＬのＴＨＦ中の２４５ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．４７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで４８ｈ維持する。３０ｍＬの酢酸エチルを反応媒体に添加する。この混合物を２０ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液により洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。２５０ｍｇの粗製生成物を得て、この生成物をシリカカートリッジ（１２ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０）上でのクロマトグラフィーにかける。１１７ｍｇの予測生成物実施例４を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４５８ＭＮａ＋；ｍ／ｚ＝４３６ＭＨ＋。
［α］Ｄ：−３．３＋／−０．４（ｃ＝３．００７ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，９Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３７（ｍ マスク，２Ｈ）；３．４７から３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｍ，２Ｈ）；４．４９から４．５９（ｍ，２Ｈ）；５．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４から７．０１（ｍ，２Ｈ）；７．０８（広幅 ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバメート（１１）の調製
Figure 2009537616
３００ｍｇの７（１．０８ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬのバイアル中に、２００ｍｇのＫ２ＣＯ３（１．４５ｍｍｏｌ）および３．０７ｇのヨウ化メチル（２１．６ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのアセトンを導入する。反応媒体を電子オーブン（３００ワット、Ｂｉｏｔａｇｅ）内で１２０℃で３０分加熱する。この混合物を濾過し、蒸発乾固させる。３９５ｍｇの粗製生成物を得て、この生成物をシリカカートリッジ（２５ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（２５％から１００％のＡｃＯＥｔ勾配））上でのクロマトグラフィーにかける。２１１ｍｇの予測生成物１１（白色固体）を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝２９２ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，９Ｈ）；２．７１（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．４１（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；６．９２から７．０４（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｄｔ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．６７（ｓ，１Ｈ）。
段階２：３−（Ｓ）−アミノ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩（１２）の調製
Figure 2009537616
０．２１ｇの１１（０．７２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、５ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、ＲＴで一晩撹拌する。沈殿物が形成し、この沈殿物を液切りし、真空下で乾燥させ、１７５ｍｇの予測生成物１２を塩酸塩形態で得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝１９２ＭＨ＋。
［α］Ｄ：−５２．４＋／−１．１（ｃ＝２．０１９ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ）。
段階３：Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例５）の調製
Figure 2009537616
８０ｍｇの２（３２８μｍｏｌ）、１０４ｍｇの１２（３９３μｍｏｌ）および２．０ｍＬのＴＨＦ中の２４５ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．４７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで４８ｈ維持する。３０ｍＬの酢酸エチルを反応媒体に添加する。この混合物を２０ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液により洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。１７５ｍｇの粗製生成物を得て、この生成物をシリカカートリッジ（１２ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０）上でのクロマトグラフィーにかける。７４ｍｇの予測生成物実施例５を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４５８ＭＮａ＋；ｍ／ｚ＝４３６ＭＨ＋。
［α］Ｄ：＋５１．４＋／−１．１（ｃ＝１．７５７ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，９Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．２４から３．３５（ｍ マスク，２Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５から７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．１０（広幅 ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．８２（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１４）の調製
Figure 2009537616
３８ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを、７ｍＬのＭｅＯＨおよび０．７ｇの１３（１．８２ｍｍｏｌ）（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍから市販されている）および０．３５ｍＬのギ酸（９．３ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で導入する。反応媒体を５０℃で６ｈ加熱する。この混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨによりリンスし、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に入れ、３２％のアンモニア水溶液によりｐＨ８にする。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、次いで水により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で濾過し、蒸発乾固させる。０．４３７ｇの予測生成物１４を得る。
ＣＩ：ｍ／ｚ＝２５２ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：４．２２（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０から７．５１（ｍ，５Ｈ）；７．５８（ｄｔ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．６５（広幅 ｓ，１Ｈ）。
段階２：Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例６）の調製
Figure 2009537616
２３５ｍｇの２（８１８μｍｏｌ）、４００ｍｇの１４（１．５９ｍｍｏｌ）、３．５ｍＬのＴＨＦ中の３４０ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（２．０４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。この混合物を６０℃で５ｈ加熱し、撹拌をＲＴで２４ｈ維持する。１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を反応媒体に添加する。この混合物を１０ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）により２回洗浄し、次いで１０ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液により洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。５１０ｍｇの粗製生成物を得て、この生成物をシリカカートリッジ（３０ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３）上でのクロマトグラフィーにかける。７３ｍｇの予測生成物実施例６を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４９６ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：（５０％−５０％ 異性体混合物）：０．９６（ｓ，４．５Ｈ）、０．９８（ｓ，４．５Ｈ）；３．３５（ｓ，１．５Ｈ）；３．３６（ｓ，１．５Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．６５（広幅 ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；４．２３から４．６５（広幅 ｍ，３Ｈ）；５．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．４２から７．５５（ｍ，５Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；８．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；１０．９（広幅 ｍ，１Ｈ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバメート（１５）の調製
Figure 2009537616
１１０ｍｇの７（０．３９７ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのバイアル中に、１２９．２ｍｇのＣｓ２ＣＯ３（０．３９７ｍｍｏｌ）および１３６ｍｇのヨウ化ベンジル（０．７９３ｍｍｏｌ）および３．７２ｍＬのメチルイソブチルケトンを導入する。反応媒体を電子オーブン（３００ワット、Ｂｉｏｔａｇｅ）内で１３０℃で２０分加熱する。この混合物を濾過し、蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（２０ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（２５％から１００％のＡｃＯＥｔ勾配））上でのクロマトグラフィーにかける。１１６ｍｇの予測生成物１５を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝３６８ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｓ，９Ｈ）；３．１８（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；４．０４から４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３から７．３２（ｍ，１０Ｈ）；９．７１（ｓ，１Ｈ）。
段階２：（３Ｓ）−３−アミノ−５−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩（１６）の調製
Figure 2009537616
段階１に記載されている手順により調製した３５７．５ｍｇの１５（０．９７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、６．３ｍｌのジオキサンおよび７．５ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、ＲＴで一晩撹拌する。沈殿物が形成し、この沈殿物を液切りし、イソプロピルエーテル（１５ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥させる。２８０ｍｇの予測生成物１６（白色固体）を塩酸塩形態で得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝２６７ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．３２から３．５２（ｍ 部分マスク，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１から７．３８（ｍ，９Ｈ）；８．２９（広幅 ｓ，３Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）。
段階３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例７）の調製
Figure 2009537616
６７ｍｇの２（２７４μｍｏｌ）、１４１ｍｇの１６（４６２μｍｏｌ）および１．５ｍＬのＴＨＦ中の２９６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．７８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで３日間維持する。不溶物を濾過し、ＴＨＦにより洗浄し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（２０ｇ、溶出剤ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９５／５）上でのクロマトグラフィーにかける。８５ｍｇの予測生成物実施例７を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝５１２ＭＨ＋。
［α］Ｄ：＋１５３．４＋／−２．４。Ｃ＝１．５７２ｍｇ／０．５ｍＬ ＣＨ３ＯＨ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｓ，９Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；３．２０から３．４２（ｍ 部分マスク，３Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７，０２（ｍ，２Ｈ）；７．１０から７．３５（ｍ，７Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．８３（ｓ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバメート（１７）の調製
Figure 2009537616
油中に６０％で懸濁している３６ｍｇの水素化ナトリウム（０．９０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦおよび２６５ｍｇの１１（０．９１ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下、−１０℃で導入する。媒体を１ｈ撹拌し、次いで１４８ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加する。媒体をＲＴで２４ｈ撹拌し続ける。この混合物を濃縮し、３２０ｍｇの粗製生成物を得て、この生成物をシリカカートリッジ（５０ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（ＡｃＯＥｔ勾配：１０％から５０％））上でのクロマトグラフィーにかける。２３５ｍｇの予測生成物１７を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝３２８ＭＮａ＋；ｍ／ｚ＝３０６ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｓ，９Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１から７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階２：（３Ｓ）−３−アミノ−１，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩（１８）の調製
Figure 2009537616
２０６．８ｍｇの１７（０．６７７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、５ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、ＲＴで一晩撹拌する。沈殿物が形成する。溶剤を真空下で蒸発させた後、２１３ｍｇの予測生成物１８（白色固体）を塩酸塩形態で得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝２０６ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．７４（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．４６（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ 部分マスク，１Ｈ）；７．１５から７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（広幅 ｓ，３Ｈ）。
段階３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例８）の調製
Figure 2009537616
２０８ｍｇの２（８５２μｍｏｌ）、１９８ｍｇの１８（７１２μｍｏｌ）および５．０ｍＬのＴＨＦ中の４７３ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（２．８４８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで４８ｈ維持する。この混合物を濃縮し、蒸発乾固させる。９２３ｍｇの粗製生成物を得て、この生成物をシリカカートリッジ［５０ｇ、溶出剤ＡｃＯＥｔ／ＡｃＯＥｔ−イソプロパノール（５０／５０）（ＡｃＯＥｔ−イソプロパノール（５０／５０）勾配：０％から５０％）］上でのクロマトグラフィーにかける。１７２ｍｇの予測生成物実施例８を回収する。
［α］Ｄ：＋４０．１＋／−０．８。Ｃ＝２．５５０ｍｇ／０．５ｍＬ ＣＨ３ＯＨ。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４７２ＭＮａ＋；ｍ／ｚ＝４５０ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；２．７１（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３３（ｍ マスク，１Ｈ）；３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ）；４．５４（広幅 ｍ，１Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６１（広幅 ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２から７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｄｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−エチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−５−エチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバメート（１９）の調製
Figure 2009537616
油中に６０％で懸濁している５７ｍｇの水素化ナトリウム（１．４４ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＤＭＦおよび４００ｍｇの３（１．４４ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下、０℃で導入する。媒体を１ｈ撹拌し、次いで２３４ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）をヨウ化エチルを添加する。媒体をＲＴで４８ｈ撹拌し、次いで５０ｍＬの氷冷水を添加し、この混合物を５０ｍＬのＡｃＯＥｔにより抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。４７７ｍｇの粗製生成物を得て、この生成物をシリカカートリッジ（５０ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（２５％から１００％のＡｃＯＥｔ勾配））上でのクロマトグラフィーにかける。３０９ｍｇの予測生成物１９（白色固体）を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝３０７ＭＨ＋；３２９ＭＮａ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３３（ｓ，９Ｈ）；３．５８（ｍ，１Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；４．２１から４．３６（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３から７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階２：（３Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（２０）の調製
Figure 2009537616
０．２８６ｇの１９（０．９３４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、７ｍＬのジオキサンおよび７ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、ＲＴで一晩撹拌する。溶剤を蒸発させた後、残留物を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍＬのイソプロピルエーテル中に入れる。形成した固体を液切りし、真空下で乾燥させる。こうして１８５ｍｇの予測生成物２０（白色固体）を得る。
ｍ．ｐ．：２３７．９＋／−１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３から７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；８．１８（広幅 ｍ，３Ｈ）。
段階３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−エチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例９）の調製
Figure 2009537616
１８１ｍｇの２（７４２μｍｏｌ）、１８０ｍｇの２０（７４２μｍｏｌ）および３ｍＬのＴＨＦ中の２９６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．７８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで２４ｈ維持する。この混合物を濃縮し、７２７ｍｇの粗製生成物を得て、この生成物をシリカカートリッジ［５０ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ−ヘプタン（５０／５０）（ＡｃＯＥｔ−ヘプタン（５０／５０）勾配：０％から１００％）］上でのクロマトグラフィーにかける。１７７ｍｇの予測生成物実施例９を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４７３ＭＮａ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２３から３．３５（ｍ マスク，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；４．２５から４．３５（ｍ，３Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．２５から７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−アリル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−５−アリル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバメート（２１）の調製
Figure 2009537616
油中に６０％で懸濁している８６ｍｇの水素化ナトリウム（２．１６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦおよび６００ｍｇの３（２．１６ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下、０℃で導入する。媒体を１ｈ撹拌し、次いで２６４ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）のヨウ化アリルを添加する。媒体を０℃で２ｈ撹拌し、次いで１０ｍＬの氷冷水を添加し、この混合物を２５ｍＬのＡｃＯＥｔにより３回抽出する。合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（５０ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（５％から３０％のＡｃＯＥｔ勾配））上でのクロマトグラフィーにかける。４３０ｍｇの予測生成物２１（白色固体）を回収する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，９Ｈ）；４．２４から４．４６（ｍ，４Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；５．０４（広幅 ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１２（広幅 ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２２（ｍ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７から７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）。
段階２：（３Ｓ）−５−アリル−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（２２）の調製
Figure 2009537616
０．４３０ｇの２１（１．３５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、１０ｍＬのジオキサンおよび１０ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、ＲＴで一晩撹拌する。溶剤を蒸発させた後、残留物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に入れ、次いで１０ｍＬのイソプロピルエーテル中に入れる。形成した固体を液切りし、真空下で乾燥させる。こうして３５０ｍｇの予測生成物２２（白色固体）を回収する。
ｍ．ｐ．：２０２．７＋／−１℃
［α］Ｄ：−２５７．９＋／−２．８（ｃ＝２．６３４ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：４．２０から４．６５（ｍ，５Ｈ）；５．０９（広幅 ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１９（広幅 ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２８（ｍ，１Ｈ）；７．２１から７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；８．２５（広幅 ｍ，３Ｈ）。
段階３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−アリル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１０）の調製
Figure 2009537616
２２４ｍｇの２（９１６μｍｏｌ）、３５０ｍｇの２２（１．３７４ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＴＨＦ中の４５７ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（２．７４８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで４８ｈ維持する。この混合物を濃縮し、９２０ｍｇの粗製生成物を得て、この生成物をシリカカートリッジ［５０ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（ＡｃＯＥｔ勾配：３０％から１００％）］上でのクロマトグラフィーにかける。２８０ｍｇの予測生成物実施例１０を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ−Ｈ＋）
［α］Ｄ：−１１４．９＋／−１．８（ｃ＝１．９９９ｍｇ／０．５ｍＬ ＣＨ３ＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２９（ｍ マスク，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．２２から４．４２（ｍ，５Ｈ）；４．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７４（ｍ，１Ｈ）；５．０４（広幅 ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１５（広幅 ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７４（ｍ，１Ｈ）；７．１８から７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−４−オキソ−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−４−オキソ−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバメート（２３）の調製
Figure 2009537616
２７０ｍｇの２１（０．８４８ｍｍｏｌ）、２０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）および５ｍＬのＭｅＯＨを含むオートクレーブ内で、水素化を４ｂａｒ、２０℃で１６ｈ行う。触媒をセライト上で濾過し、溶剤を蒸発させた後、２５７ｍｇの予測生成物２３を得て、この生成物を次の段階に直接使用する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝３２１ＭＨ＋；３４３ＭＮａ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０から１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．３２（ｓ，９Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．２２から４．３８（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．２１から７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｍ，１Ｈ）。
段階２：（３Ｓ）−３−アミノ−５−プロピル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（２４）の調製
Figure 2009537616
２５０ｍｇの２３（０．７８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、５ｍＬのジオキサンおよび５．８ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、ＲＴで一晩撹拌する。溶剤を蒸発させた後、残留物を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に入れ、次いで５０ｍＬのイソプロピルエーテル中に入れる。形成した固体を液切りし、真空下で乾燥させる。こうして１８５ｍｇの予測生成物２４（白色固体）を回収する。
ｍ．ｐ．：２２０．１＋／−１℃
［α］Ｄ：−２５９．１＋／−２．８（ｃ＝２．１９１ｍｇ／０．５ｍＬ ＣＨ３ＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．３１から１．５４（ｍ，２Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３から７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；８．２２（広幅 ｍ，３Ｈ）。
段階３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−４−オキソ−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ノナ−６−エンアミド（実施例１１）の調製
Figure 2009537616
１３４ｍｇの２（５４９μｍｏｌ）、１６９ｍｇの２４（０．６５９ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＴＨＦ中の３５０ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（２．１１ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで１週間維持する。この混合物を真空下で濃縮する。粗製生成物をシリカカートリッジ［２０ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９０／１０）（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９０／１０）勾配：１０％から３０％）］上でのクロマトグラフィーにかける。１７８ｍｇの予測生成物実施例１１を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ−Ｈ＋）
［α］Ｄ：−１１４．７＋／−１．９（ｃ＝１．７３７ｍｇ／０．５ｍＬ ＣＨ３ＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｓ，９Ｈ）；１．３０から１．５２（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｍ マスク，１Ｈ）；３．４７から３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．２５から４．３９（ｍ，４Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．２４から７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−イソプロピル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−５−イソプロピル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバメート（２５）の調製
Figure 2009537616
油中に６０％で懸濁している２８ｍｇの水素化ナトリウム（０．７１９ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＦおよび２００ｍｇの３（０．７１９ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下、−１０℃で導入する。媒体を１ｈ撹拌し、次いで１３６ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）のヨウ化イソプロピルを添加する。媒体をＲＴにゆっくり戻しておき、これを一晩撹拌し、次いで５０ｍＬの氷冷水を添加し、この混合物を５０ｍＬのＡｃＯＥｔにより抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（２０ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（ＡｃＯＥｔ１０％から５０％の勾配））上でのクロマトグラフィーにかける。９７ｍｇの予測生成物２５を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝３２１ＭＨ＋；３４３ＭＮａ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．３２（ｓ，９Ｈ）；１．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；４．１０から４．３０（ｍ，３Ｈ）；４．６０（ｍ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５から７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階２：（３Ｓ）−３−アミノ−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（２６）の調製
Figure 2009537616
２１６ｍｇの２５（０．６７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、２ｍＬのジオキサンおよび５．５ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、ＲＴで一晩撹拌する。溶剤を蒸発させた後、残留物を１０ｍＬのイソプロピルエーテル中に入れる。形成した固体を液切りし、真空下で乾燥させる。こうして１６９ｍｇの予測生成物２６（白色固体）を回収する。
ｍ．ｐ．：２４８．８＋／−１℃
ＥＳ：ｍ／ｚ＝２２１ＭＨ＋；２４３ＭＮａ＋。
［α］Ｄ：−１９７．７＋／−２．９（ｃ＝１．５８５ｍｇ／０．５ｍＬ ＣＨ３ＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０から７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（広幅 ｍ，３Ｈ）。
段階３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−イソプロピル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１２）の調製
Figure 2009537616
１７２ｍｇの２（７０４μｍｏｌ）、１５１ｍｇの２６（０．５８８ｍｍｏｌ）および３ｍＬのＴＨＦ中の２５４ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（２．１１ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中に連続的に導入する。撹拌をＲＴで３日間維持する。この混合物を真空下で濃縮する。粗製生成物をシリカカートリッジ［４０ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（ＡｃＯＥｔ１０％から１００％の勾配）］上でのクロマトグラフィーにかける。１８１ｍｇの予測生成物実施例１２を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ−Ｈ＋）
［α］Ｄ：−８４．２＋／−１．４（ｃ＝２．０２８ｍｇ／０．５ｍＬ ＣＨ３ＯＨ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｍ マスク，１Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．２０から４．３５（ｍ，４Ｈ）；４．５１から４．６５（ｍ，３Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６から７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバメート（２７）の調製
Figure 2009537616
１．５ｍＬのＴＨＦ中の３（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、１ｍＬのＴＨＦおよび油中に６０％で懸濁している４３ｍｇの水素化ナトリウム（１．０８ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下、２０℃で導入する。媒体を１ｈ撹拌し、次いで０．４４６ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の臭化３，５−ジフルオロベンジルを添加する。この混合物を一晩撹拌し、次いで５ｍＬの水を添加し、この混合物を１５ｍＬのＡｃＯＥｔにより３回抽出する。合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（２０ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（５％から５０％のＡｃＯＥｔ勾配））上でのクロマトグラフィーにかける。３１３ｍｇの予測生成物２７を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４０５ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；４．３２から４．５３（ｍ，３Ｈ）；４．９８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０４（ｔｔ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８から７．３０（ｍ，４Ｈ）；７．４３（ｍ，１Ｈ）。
段階２：（３Ｓ）−３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（２８）の調製
Figure 2009537616
３００ｍｇの２７（０．７４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、４．８ｍＬのジオキサンおよび５．６ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、ＲＴで一晩撹拌する。溶剤を蒸発させた後、残留物を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に入れ、次いで１００ｍＬのイソプロピルエーテル中に入れる。形成した固体を液切りし、真空下で乾燥させる。こうして２３４ｍｇの予測生成物２８（白色固体）を回収する。
ｍ．ｐ．：２０８＋／−１℃
［α］Ｄ：−１９６．５＋／−２．６ ｃ＝２．２９４ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝３０５ＭＨ＋；３２７ＭＮａ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：４．２８から４．６２（ｍ，３Ｈ）；５．０９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｔｔ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４から７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；８．３３（広幅 ｓ，３Ｈ）。
段階３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１３）の調製
Figure 2009537616
１３２ｍｇの２（５４０μｍｏｌ）、２３０ｍｇの２８（０．６７５ｍｍｏｌ）および３．５ｍＬのＴＨＦ中の４０４ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（２．４３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで２日間維持する。この混合物を真空下で濃縮する。粗製生成物をシリカカートリッジ［４０ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（３０％から１００％のＡｃＯＥｔ勾配）］上でのクロマトグラフィーにかける。９６ｍｇの予測生成物実施例１２を回収する。
［α］Ｄ：−１２３．４＋／−１．８ ｃ＝２．０６５ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ
ｍ．ｐ．：７１．６＋／−１℃
ＥＳ：ｍ／ｚ＝５４９ＭＨ＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｍ マスク，１Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．２１から４．５５（ｍ，５Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．９８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２３から５．３５（ｍ，２Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；７．０７（ｔｔ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０から７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．４８（ｍ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ビニルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−オン（３０）の調製
Figure 2009537616
１７８．２ｇのＰＰｈ３（０．６７９ｍｏｌ）、８４．１ｇのイミダゾール（１．２３５ｍｏｌ）および２４３０ｍＬの無水ＴＨＦを、機械的撹拌器を備える４０００ｍＬの丸底フラスコ中に窒素下で充填する。１５６．８ｇの２回昇華されたヨウ素（０．６１８ｍｏｌ）を、反応混合物温度を３０℃に維持しつつ慎重に添加する。この媒体を還流（６６℃）下で１ｈ加熱し、次いで８１ｇの２９（０．３０９ｍｏｌ）（２９は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３、７（６）、８５６−８６５に記載されている手順により調製することができる。）を６６℃＋／−２℃で徐々に添加する。こうして得られた均質な媒体を、還流下で３ｈ加熱する。この混合物を２０℃＋／−５℃に戻しておき、次いで１０００ｍＬの１０％のＮａＨＣＯ３溶液を注ぐ（発泡性、熱を有しない）（ｐＨ８．０−８．５）。次に、１８５．５ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３を、ほぼ完全に脱色するまで添加する（無機沈殿物の出現）。２０℃＋／−５℃で３０分撹拌した後、固体を濾過し、ＴＨＦによりリンスする。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ濾液を、ロータリーエバポレータ内で３５℃未満の温度で部分的に濃縮する。水性濃縮物をＮａＣｌにより飽和させ、１５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２により抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。残留物を２０００ｍＬのＨ２Ｏ／アセトン（７５／２５）混合物中に入れ、不溶物を濾過し、Ｈ２Ｏ／アセトン（７５／２５）混合物によりリンスする。濾液をロータリーエバポレータ内で５０℃および２０ｍｂａｒで濃縮し、焼結ガラス（多孔度番号４）上で再度濾過する。水相をＮａＣｌにより飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２により３回抽出する（１０００ｍＬ、５００ｍＬおよび２５０ｍＬ）。有機相を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて６０ｇの粗製生成物を生じさせ、この粗製生成物を２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させる。次いで、３０ｇのシリカをこの溶液に添加する。１５分撹拌した後、シリカを濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２により２回リンスする（２５０ｍＬおよび１００ｍＬ）。濾液を濃縮乾固させ、１ｍｂａｒおよび２０℃で乾燥させて５４．８ｇの予測生成物３０（白色固体）を生じさせる。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：５．８５（ｍ，１Ｈ）；５．３５（ｄ，１Ｈ）；５．２５（ｄ，１Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；４．４３（ｄ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；１．４９（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，３Ｈ）。
段階２：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロパ−２−エン−１−イル］−３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３１）の調製
Figure 2009537616
１０ｍＬのＴＦＡを、１．０ｇの３０（４．３８ｍｍｏｌ）、１０ｍＬの水および１４ｍＬのＴＨＦを含む１００ｍＬの丸底フラスコに０℃で滴加する。媒体をＲＴに戻しておき、一晩撹拌する。次いで、媒体を減圧下、ＲＴで濃縮し、５０ｍＬの水を添加し、この混合物を凍結させ、凍結乾燥させる。凍結乾燥させた生成物をヘプタン中で最小量のメタノールの存在下で糊状にして、溶剤を蒸発させた後、７７８ｍｇの予測生成物３１（白色固体）を得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｎａ］＋、１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５から４．３４（ｍ，３Ｈ）；５．２２（ｄｍ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｄ 部分マスク，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４６（ｍ，１Ｈ）；５．９７（ｍ，１Ｈ）。
段階３：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｅ）−３−シクロペンチル−１−ヒドロキシプロパ−２−エン−１−イル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３２）の調製
Figure 2009537616
２ｇの３１（１０．６３ｍｍｏｌ）、４．２２ｇのビニルシクロペンタン（４３．９２ｍｍｏｌ）、８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２２６ｍｇの第２世代グラブス触媒（Ｃ４６Ｈ６５Ｃｌ２Ｎ２ＰＲｕ、Ｍｗ８４８．９８、０．２６６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに添加する。媒体をＲＴで２ｈ撹拌し、次いで４５℃で４ｈ加熱する。不溶性物質を濾過し、次いで溶剤を蒸発させ、粗製生成物（３．３９ｇ）をシリカカートリッジ（１５０ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（５０／５０）混合物により溶出させる。１．３９ｇの予測生成物３２（白色固体）を得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｎａ］＋、２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．２３（ｍ，４Ｈ）；１．３２から１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０から４．３１（ｍ，３Ｈ）；５．１１から５．７５（ｍ，４Ｈ）。
段階４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド（実施例１４）の調製
Figure 2009537616
１．９ｇの３２（７．４１ｍｍｏｌ）、１．７ｇの６（７．４１ｍｍｏｌ）および１５．０ｍＬのＴＨＦ中の２．５９ｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１５．５７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで８８ｈ維持する。４５ｍＬのＡｃＯＥｔを反応媒体に添加する。媒体を１５ｍＬの水、１５ｍＬのＨＣｌ溶液（０．５Ｎ）および１０ｍＬの水により連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（３３０ｇ、溶出剤ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：９０／１０）上でのクロマトグラフィーにかける。２．５４ｇの予測生成物実施例１４（白色固体）を回収する。
［α］Ｄ：−１０１．８＋／−１．７ ｃ＝１．７７５ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ
ｍ．ｐ．：８５＋／−１℃
微量分析：Ｃ＝６１．３２％ Ｈ＝６．８１％ Ｎ＝６．２２％。Ｃ＝６１．４８％ Ｈ＝７．２５％ Ｎ＝６．２７％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｍ，２Ｈ）；１．４２から１．７６（ｍ，６Ｈ）；２．３８（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．２２から３．５３（ｍ 部分マスク，５Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．２２から４．４０（ｍ，４Ｈ）；４．５４（広幅 ｓ，１Ｈ）；４．７１（ｍ，１Ｈ）；５．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５から７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシヘプタ−６−エンアミド
Figure 2009537616
２０８ｍｇの３２（８５２μｍｏｌ）、１９８ｍｇの１８（０．７１２ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＴＨＦ中の４７３ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（２．８４８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで２日間維持する。この混合物を真空下で濃縮する。粗製生成物をシリカカートリッジ［５０ｇ、溶出剤ＡｃＯＥｔ／ＡｃＯＥｔ−イソプロパノール（５０／５０）（ＡｃＯＥｔ−イソプロパノール（５０／５０）勾配：０％から３０％）］上でのクロマトグラフィーにかける。１７２ｍｇの予測生成物実施例１５を回収する。
ＥＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｍ，２Ｈ）；１．４５から１．７７（ｍ，６Ｈ）；２．３９（ｍ，１Ｈ）；２．７１（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｍ 部分マスク，１Ｈ）；３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１から７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｄｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−４−オキソ−９−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：Ｏ−（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（３４）の調製
Figure 2009537616
油中に６０％で懸濁している２．００ｇの水素化ナトリウム（５０ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌのＤＭＦおよび５．０ｇのＬ−Ｂｏｃ−セリン（２４．３７ｍｍｏｌ）を含む１Ｌの３口フラスコに０℃で分けて添加する。この混合物をＲＴで４ｈ撹拌する。次に、この溶液を、２５０ｍｌのＤＭＦおよび５．９０ｇの２−フルオロ−３−ブロモニトロベンゼン３３（２６．８１ｍｍｏｌ）を含む３口フラスコに０℃でゆっくりと移す。反応媒体をＲＴに戻しておき、一晩撹拌する。１ＬのＡｃＯＥｔを添加し、この混合物を５００ｍＬのクエン酸飽和水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（６００ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ勾配：０．５％から１０％））上でのクロマトグラフィーにかける。４．５ｇの予測生成物３４（黄色油状物）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，９Ｈ）；４．３５（広幅 ｓ，３Ｈ）；６．９３（広幅 ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．０（広幅 ｍ，１Ｈ）
段階２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（３−ニトロビフェニル−２−イル）−Ｌ−セリン（３５）の調製
Figure 2009537616
３３１ｍｇのフェニルボロン酸（２．７２ｍｍｏｌ）、５０．３ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（Ｃ３５Ｈ３０Ｃｌ４ＦｅＰ２Ｐｄ、ＭＷ８１６．６５、０．０２５ｍｍｏｌ）および３．２２ｇの炭酸セシウム（９．８７ｍｍｏｌ）を、１６ｍＬの水、５ｍＬのジオキサンおよび１ｇの３４（２．４７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で導入する。媒体を、撹拌しながら１００℃で１ｈ加熱する。ジオキサンを濃縮し、水相をｐＨ２−３に酸性化して、５０ｍｌのＡｃＯＥｔにより２回抽出する。合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（１５０ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ勾配：１％から５％））上でのクロマトグラフィーにかける。５００ｍｇの予測生成物３５（黄色油状物）を回収する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，９Ｈ）；３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８から７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．５６（広幅 ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１２．７５（広幅 ｍ，１Ｈ）。
段階３：Ｏ−（３−アミノビフェニル−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（３６）の調製
Figure 2009537616
５００ｍｇの３５（１．２４３ｍｍｏｌ）、５４ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）および３３ｍＬのＥｔＯＨを含むオートクレーブ内において、水素化を２ｂａｒで２０℃で１０ｈ行う。触媒をセライト上で濾過した後、溶剤を蒸発させ、２８４ｍｇの予測生成物３６を得て、この生成物を次の段階に直接使用する。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−４−オキソ−９−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバメート（３７）の調製
Figure 2009537616
０．１３６ｍｌのシアノホスホン酸ジエチル（１４７．８ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を、２８４ｍｇの３６（０．７６３ｍｍｏｌ）および６．２ｍＬのＤＭＦを含む２５ｍＬの３口フラスコ中に０℃で導入し、引き続いて１０分後に０．１０２ｍｌのＴＥＡ（０．７３１ｍｍｏｌ）を導入する。反応媒体を０℃で２ｈ撹拌する。２０ｍｌのＡｃＯＥｔを添加し、次いでこの混合物を２０ｍＬの蒸留水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。１６０ｍｇの予測生成物３７を得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ−Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，９Ｈ）；４．１２から４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．４３（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３から７．５１（ｍ，５Ｈ）；９．９７（ｓ，１Ｈ）。
段階４：（３Ｓ）−３−アミノ−９−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（３８）の調製
Figure 2009537616
３．４ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を、１６０ｍｇの３７（０．４５２ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコに添加する。この混合物をアルゴン下、ＲＴで４ｈ撹拌する。ジオキサンを濃縮し、１５ｍＬのイソプロピルエーテル中に入れる。形成した固体を砕解する。濾過後に、１１３ｍｇのアミン３８（クリーム色の固体）を塩酸塩形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：４．３１から４．５１（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５から７．５２（ｍ，５Ｈ）；８．５２（広幅 ｓ，３Ｈ）；１０．５５（ｓ，１Ｈ）。
段階５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−４−オキソ−９−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド（実施例１６）の調製
Figure 2009537616
１００ｍｇの３２（３９０μｍｏｌ）、１１３ｍｇの３８（３９０μｍｏｌ）および２ｍＬのＴＨＦ中の１６２ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．９８ｍｍｏｌ）をＷｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで２４ｈ維持する。反応媒体を濃縮乾固させる。残留物をシリカカートリッジ（８ｇ、溶出剤ＡｃＯＥｔ）上でのクロマトグラフィーにかける。７９ｍｇの予測生成物実施例１６を回収する。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｎａ］＋、５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｍ，２Ｈ）；１．４２から１．７７（ｍ，６Ｈ）；２．３８（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３５（ｍ マスク，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．１５から４．３３（ｍ，４Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７９（ｍ，１Ｈ）；５．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．４１から７．５１（ｍ，４Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１（ｓ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−４−オキソ−６−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：３−フルオロ−２−ニトロビフェニル（４０）の調製
Figure 2009537616
１．１ｇのフェニルボロン酸（９．０ｍｍｏｌ）、１６７ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（Ｃ３５Ｈ３０Ｃｌ４ＦｅＰ２Ｐｄ、ＭＷ８１６．６５、０．０２５ｍｍｏｌ）および１０．７ｇの炭酸セシウム（３２．７ｍｍｏｌ）を、５４ｍＬの水、１８ｍＬのジオキサンおよび１．８ｇの３９（８．１８ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で導入する。媒体を撹拌しながら１００℃で１ｈ加熱する。ジオキサンを濃縮し、５０ｍｌのＡｃＯＥｔにより２回抽出する。合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。１．３４ｇの予測生成物４０（黄色油状物）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．４２から７．５６（ｍ，４Ｈ）；７．６６（ｄｔ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄｔ，Ｊ＝６．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（２−ニトロビフェニル−３−イル）−Ｌ−セリン（４１）の調製
Figure 2009537616
油中に６０％で懸濁している０．７３５ｇの水素化ナトリウム（１８．４ｍｍｏｌ）を、６４ｍｌのＤＭＦおよび１．２６ｇのＬ−Ｂｏｃ−セリン（６．１２ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬの３口フラスコに０℃で分けて添加する。この混合物を低温状態で１ｈ撹拌し、次いでＲＴで２ｈ撹拌する。次に、この混合物を０℃に冷却し、５０ｍｌのＤＭＦ中の４０（１．３３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。反応媒体をＲＴに戻しておき、これを一晩撹拌する。２５０ｍＬのＡｃＯＥｔを添加し、この混合物を２５０ｍＬのクエン酸飽和水溶液により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（１５０ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ勾配：０．５％から５％））上でのクロマトグラフィーにかける。２８０ｍｇの予測生成物４１（黄色油状物）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｓ，９Ｈ）；４．２８から４．４９（ｍ，３Ｈ）；７．０３（広幅 ｄ，Ｊ＝８０，Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（広幅 ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．３８（広幅 ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０から７．５２（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．０５（広幅 ｍ，１Ｈ）。
段階３：Ｏ−（２−アミノビフェニル−３−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（４２）の調製
Figure 2009537616
２８０ｍｇの４１（０．６９６ｍｍｏｌ）、３０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）および１８ｍＬのＭｅＯＨを含むオートクレーブ内において、水素化を２ｂａｒで２０℃で１０ｈ行う。触媒をセライト上で濾過した後、溶剤を蒸発させて、２６０ｍｇの予測生成物４２を得て、この生成物を次の段階に直接使用する。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−４−オキソ−６−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバメート（４３）の調製
Figure 2009537616
０．１４３ｍｌのシアノホスホン酸ジエチル（１５６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、２６０ｍｇの４２（０．７０ｍｍｏｌ）および６．５ｍＬのＤＭＦを含む２５ｍＬの３口フラスコ中に０℃で導入し、引き続いて１０分後に０．１０９ｍｌのＴＥＡ（０．７７ｍｍｏｌ）を導入する。反応媒体を０℃で２ｈ撹拌する。２５ｍｌのＡｃＯＥｔを添加し、次いでこの混合物を２５ｍＬの蒸留水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（２４ｇ、溶出剤ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（ＡｃＯＥｔ勾配：２５％から７５％））上でのクロマトグラフィーにかける。８５ｍｇの予測生成物４３を得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ−Ｈ＋）。
段階４：（３Ｓ）−３−アミノ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（４４）の調製
Figure 2009537616
２ｍＬのジオキサンおよび１．８ｍＬの塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）を、８５ｍｇの４３（０．２４ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコに添加する。この混合物をアルゴン下、ＲＴで４ｈ撹拌する。ジオキサンを濃縮し、１０ｍＬのイソプロピルエーテル中に入れる。形成した固体をイソプロピルエーテルにより砕解する。濾過後に、６０ｍｇのアミン４４（クリーム色の固体）を塩酸塩形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：４．３２から４．６５（ｍ，３Ｈ）；７．１５から７．５０（ｍ，８Ｈ）；８．２０（広幅 ｍ，３Ｈ）；９．７５（ｓ，１Ｈ）。
段階５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−４−オキソ−６−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド（実施例１７）の調製
Figure 2009537616
５３ｍｇの３２（２０７μｍｏｌ）、６０ｍｇの４４（２０７μｍｏｌ）、１ｍＬのＴＨＦ中の８６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．５２ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで２４ｈ維持する。反応媒体を濃縮乾固させる。残留物をシリカカートリッジ（４ｇ、溶出剤ＡｃＯＥｔ）上でのクロマトグラフィーにかける。４５ｍｇの予測生成物実施例１７（クリーム色の固体）を回収する。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｎａ］＋、５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｍ，２Ｈ）；１．４３から１．７５（ｍ，６Ｈ）；２．３９（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．３０から４．４５（ｍ，５Ｈ）；４．５６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３（ｍ，１Ｈ）；５．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８から７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６から７．５０（ｍ，５Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−（２−ブロモフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシプロパ−２−エン−１−イル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４５）の調製
Figure 2009537616
４００ｍｇの３１（２．１３ｍｍｏｌ）、１．５６ｇの２−ブロモスチレン（８．５ｍｍｏｌ）、１ｍＬのＴＨＦ、１６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５４ｍｇの第２世代グラブス触媒（Ｃ４６Ｈ６５Ｃｌ２Ｎ２ＰＲｕ、ＭＷ８４８．９８、０．０６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加する。媒体をＲＴで２４ｈ撹拌する。溶剤を蒸発させ、粗製生成物（１．９ｇ）をシリカカートリッジ（９０ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）混合物により溶出させる。１９０ｍｇの予測生成物４５を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｓ，３Ｈ）；４．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｍ，１Ｈ）；５．５６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｔ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄｔ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
段階２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−（２−ブロモフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド（実施例１８）の調製
Figure 2009537616
９０ｍｇの４５（０．２２ｍｍｏｌ）、５１ｍｇの６（０．２２ｍｍｏｌ）および２．０ｍＬのＴＨＦ中の９３ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．５６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで２４ｈ維持する。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を反応媒体に添加する。この混合物を、１０ｍＬのＨＣｌ溶液（１Ｎ）、１０ｍＬのＮａＣｌ飽和水により連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（９ｇ、溶出剤、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：８５／１５）上でのクロマトグラフィーにかける。４９ｍｇの予測生成物実施例１８（白色固体）を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ−Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．２３から３．３２（ｍ 部分マスク，３Ｈ）；３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７１（ｍ，１Ｈ）；４．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２から７．３９（ｍ，５Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５から７．６４（ｍ，２Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（３−チエニル）ヘプタ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（３−チエニル）プロパ−２−エン−１−イル］−３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４５）の調製
Figure 2009537616
２００ｍｇの３１（１．０６ｍｍｏｌ）、０．４８６ｇの３−ビニルチオフェン（４．４ｍｍｏｌ）、８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２７ｍｇの第２世代グラブス触媒（Ｃ４６Ｈ６５Ｃｌ２Ｎ２ＰＲｕ、ＭＷ８４８．９８、０．０３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに添加する。媒体をＲＴで２４ｈ撹拌し、次いで４０℃で１ｈ加熱する。溶剤を蒸発させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（２０ｇ、溶出剤、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：６５／３５）上でのクロマトグラフィーにかける。１００ｍｇの予測生成物４６を得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ−Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．４１（ｓ，３Ｈ）；４．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；５．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（広幅 ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（広幅 ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（広幅 ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．０および５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（３−チエニル）ヘプタ−６−エンアミド（実施例１９）の調製
Figure 2009537616
９８ｍｇの４６（０．３６ｍｍｏｌ）、８３ｍｇの６（０．３６ｍｍｏｌ）および１．５ｍＬのＴＨＦ中の１５１ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．９１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで２０ｈ維持する。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を反応媒体に添加する。この混合物を１０ｍＬのＨＣｌ溶液（１Ｎ）および１０ｍＬのＮａＣｌ飽和水により連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（２０ｇ、溶出剤、ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール：９５／５）上でのクロマトグラフィーにかける。６７ｍｇの予測生成物実施例１９（粉末）を回収する。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｎａ］＋、４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．２２から３．３３（ｍ 部分マスク，３Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７１（ｍ，１Ｈ）；４．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２から７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−２−エトキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド
Figure 2009537616
段階１：（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−４−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−７−エトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−オン（４８）の調製
Figure 2009537616
８ｍＬのヨードエタン（１５．４４ｇ、９９ｍｍｏｌ）、９．７ｇの酸化銀および１８０μｌの水を、２４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および４．０ｇの４７（１３．８７ｍｍｏｌ）（４７は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３、７（６）、８５６−８６５に記載されている手順により調製することができる。）を含む１００ｍＬの丸底フラスコに０℃で添加する。丸底フラスコをアルミニウムにより直ちに被覆する。反応媒体をＲＴに戻しておき、これを２４ｈ撹拌する。媒体を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、次いで黒色沈殿物を濾過する。濾液を蒸発乾固させ、次いで２０ｍＬのエチルエーテル中で糊状にする。これを液切りし、エーテルにより洗浄し、３５℃で真空下で乾燥させた後、２．６４ｇの予測生成物４８を得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−４−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−７−エトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−オン（４９）の調製
Figure 2009537616
２．６２ｇの４８（８．２８ｍｍｏｌ）を、１６ｍＬの水および１６ｍＬの酢酸を含む１００ｍＬの３口フラスコ中に導入する。媒体をＲＴで２４ｈ撹拌し、次いで反応媒体を真空下で濃縮する。残留物を２５ｍＬのイソプロピルエーテルにより砕解し、濾過し、真空下で乾燥させる。２．１５ｇの予測生成物４９（白色固体）を得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｎａ］＋、２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．４８から３．７３（ｍ，４Ｈ）；３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９１ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階３：（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−７−エトキシ−２，２−ジメチル−４−ビニルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−オン（５０）の調製
Figure 2009537616
２．１２ｇのイミダゾール（３１．１３ｍｍｏｌ）、およびスチレンコポリマーにより支持されている１０．３７ｇのトリフェニルホスフィン（Ｆｌｕｋａ、ｃａｓ：３９３１９−１１−４、３１．１３ｍｍｏｌ）を、２．１５ｇの４９（７．７８ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのトルエンを含む２５０ｍＬの３口フラスコに撹拌しながらアルゴン雰囲気下で添加する。媒体を還流温度に加熱し、５．９３ｇのヨウ素（２３．３５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加する。加熱を２ｈ継続させ、次いでこの混合物を冷却し、樹脂を濾過し、２０ｍＬのトルエンおよび５０ｍＬのＡｃＯＥｔにより洗浄する。濾液を１５０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液により２回洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（２５０ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０％から１０％のＭｅＯＨ勾配））上でのクロマトグラフィーにかける。８００ｍｇの予測生成物５０を回収する。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｎａ］＋、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；４．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２３（ｔｄ，Ｊ＝２．０および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３４（ｔｄ，Ｊ＝２．０および１７．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｍ，１Ｈ）。
段階４：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロパ−２−エン−１−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５１）の調製
Figure 2009537616
２．８ｍｌのＴＦＡを、１３ｍＬの水および８００ｍｇの５０（３．３０ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコに添加する。媒体をＲＴで２ｈ撹拌し、次いで媒体を２００ｍＬの水により希釈し、凍結させ、凍結乾燥させる。５５０ｍｇの予測生成物５１（薄片状の白色固体）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；３．６４（広幅 ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．９８ ｄｄ，Ｊ＝３．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１（ｔｄ，Ｊ＝１．５および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４３（ｔｄ，Ｊ＝１．５および１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５−１０．５および１７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
段階５：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｅ）−３−シクロペンチル−１−ヒドロキシプロパ−２−エン−１−イル］−３−エトキシ−４−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５２）の調製
Figure 2009537616
５５０ｍｇの５１（２．４７ｍｍｏｌ）、０．９８７ｇのビニルシクロペンタン（１０．２６ｍｍｏｌ）、１８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および６３ｍｇの第２世代グラブス触媒（Ｃ４６Ｈ６５Ｃｌ２Ｎ２ＰＲｕ、ＭＷ８４８．９８、０．０３０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに添加する。媒体をＲＴで２４ｈ撹拌し、次いで不溶性物質を濾過し、溶剤を蒸発させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（４０ｇ、溶出剤ＡｃＯＥｔ／ヘプタン（ＡｃＯＥｔ勾配：５０％から１００％））上でのクロマトグラフィーにかける。８５ｍｇの予測生成物５２を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（ｍ，２Ｈ）；１．４７から１．７９（ｍ，６Ｈ）；２．４４（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０から４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−２−エトキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド（実施例２０）の調製
Figure 2009537616
１１０ｍｇの５２（４０７μｍｏｌ）、８７ｍｇの４（４０７μｍｏｌ）および２ｍＬのＴＨＦ中の１６９ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．０２ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＲＴで２４ｈ維持する。反応媒体を濃縮乾固させる。残留物をシリカカートリッジ（８ｇ、溶出剤ＡｃＯＥｔ）上でのクロマトグラフィーにかける。７５ｍｇの予測生成物実施例２０を回収する。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｎａ］＋、４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２３（ｍ，２Ｈ）；１．４３から１．７７（ｍ，６Ｈ）；２．３９（ｍ，１Ｈ）；３．２３から３．５５（ｍ 部分マスク，４Ｈ）；３．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．２３から４．４０（ｍ，４Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；５．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３から７．１８（ｍ，４Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
調製生成物の生物学的活性
本出願時、実施例２の生成物のＣａｃｏ２−ＴＣ７（Ｐａｐｐシングルポイント（ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｉｎｔ）＝５２．１０−７ｃｍ／秒）が、特許出願ＷＯ２００６／０５６６９６に記載されている実施例２２ａの生成物のＣａｃｏ２−ＴＣ７（Ｐａｐｐシングルポイント＝６．１０−７ｃｍ／秒）よりも良好であることが算出された。
表１の実施例の生成物の抗増殖活性は、ＨＣＴ１１６細胞の細胞増殖の阻害を測定することにより決定した。
この細胞を細胞培養培地中に、１ウエルあたり１００００個の細胞の濃度で０．１７ｍＬの培地で播種し、２０μＬの試験すべき生成物を、種々の濃度で、および１０μＬのチミジン［メチル−１４Ｃ］（１００μＣｉ／ｍｌ 比放射能４７．９０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ リファレンスＮＥＣ５６８ バッチ３５５０−００１）を添加し、次いで細胞を３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。
ＨＣＴ１１６細胞の培養に使用する培地：ＤＭＥＭ培地、２ｍＭのＬ−グルタミン、２００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、２００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％（Ｖ／Ｖ）の牛胎児血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
９６時間後、１４Ｃ−チミジンの取り込みを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ１４５０液体シンチレーションカウンタ内でカウントする。結果Ｒを、ｃｐｍ（カウント／分）で表現し、最初に、細胞を有しないウエルのｃｐｍ数の平均Ｂを差し引き、次いで、１％のエタノールを含有する２０μＬの生成物希釈用培地を含む非処理細胞のウエルのｃｐｍ数Ｃにより除することにより成長阻害率ＧＩ％に変換する（ＧＩ％＝（Ｒ−Ｂ）×１００／Ｃ％）。
ＩＣ５０値を、Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｄｏｎａｌｄ Ｗ．ＭＡＲＱＵＡＲＤＴ、Ｊ．Ｓｏｃ．ｉｎｄｕｓｔｒｙ．ａｐｐｌ、１１巻２号、１９６３年６月）を使用する非線形回帰分析によるＸＬＦｉｔソフトウエア（ＩＤＢＳ社、ＵＫ）の式２０５を使用して算出する。
表１の生成物は、ＨＣＴ１１６細胞についてのＩＣ５０が一般的に３０μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満を示す。例えば、実施例１の生成物のＩＣ５０は６０ｎＭであり、実施例２の生成物のＩＣ５０は３２ｎＭであり、実施例３の生成物のＩＣ５０は８８ｎＭであり、実施例４の生成物のＩＣ５０は４５ｎＭであり、実施例５の生成物のＩＣ５０は２８ｎＭである。
Figure 2009537616
Figure 2009537616

Claims (25)

  1. 以下の一般式（Ｉ）の生成物
    Figure 2009537616
     ［式中、
    ａ）Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ１のアリール基は１個以上のハロゲンで場合により置換されており；
    ｂ）Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
    ｃ）Ｒ３は、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮＨ（Ｒ５）、ＣＯ（Ｒ５）、Ｏ（Ｒ５）、Ｒ５からなる群から選択され；
    ｄ）Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ（Ｒ５）、ＮＨＣＯＯ（Ｒ５）、ＯＣＯＮＨ（Ｒ５）、Ｏ（Ｒ５）、Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、あるいはフェニルの２個の隣接炭素に結合している２個の置換基Ｒ４は一緒になって、１個以上のＲ４で場合により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される環を形成し；
    ｅ）Ｘ１は、−ＣＨ２−であり、ならびにＸ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）からなる群から独立して選択されるか、あるいはＸ１およびＸ２は一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）−から独立して選択される２価の基を形成し、２個の置換基Ｒ５は、同じかまたは異なることができ；
    ｆ）ｍは、０、１、２、３または４の値をとり；
    ｇ）Ｒ５は、非結合電子対、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリールアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、
    Figure 2009537616
     から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており、それぞれのＲｚは、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮＨ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｒ５）、Ｒ５からなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールから選択される１個の置換基で場合により置換されている。］。
  2. Ｒ１が、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから独立して選択される。）から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  3. Ｒ１が、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、および（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の生成物。
  4. Ｒ１が、（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、および（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の生成物。
  5. Ｒ２が、メチルであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の生成物。
  6. Ｒ３が、Ｈであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の生成物。
  7. Ｒ３が、メチルであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の生成物。
  8. Ｘ１が−ＣＨ２−であり、ならびにＸ２がＯであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の生成物。
  9. Ｘ１が−ＣＨ２−であり、ならびにＸ２がＮ（Ｒ５）（Ｒ５は、Ｈまたはメチルである。）であるか、またはＸ１およびＸ２が一緒になって、２価の基−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（Ｒ５はフェニルである。）を形成することを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の生成物。
  10. Ｎ−（（Ｓ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
    から選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の生成物。
  11. （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−エチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−アリル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−４−オキソ−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ノナ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−イソプロピル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシヘプタ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−４−オキソ−９−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−４−オキソ−６−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−（２−ブロモフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（３−チエニル）ヘプタ−６−エンアミド；
    （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−２−エトキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ヘプタ−６−エンアミド
    から選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の生成物。
  12. ａ）非キラル形態であるか、または
    ｂ）ラセミ形態であるか、または
    ｃ）立体異性体が高純度である形態であるか、または
    ｄ）エナンチオマーが高純度である形態であり、ならびに
    場合により塩にされている
    ことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の生成物。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、もしくはこの生成物の医薬として許容できる酸との付加塩、あるいは式（Ｉ）の生成物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬品。
  14. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、またはこの生成物の医薬として許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
  15. 病理学的疾患の予防または処置に有用な医薬品の製造のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の生成物の使用。
  16. 病理学的疾患が、癌であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
  17. 一般式（ＩＩ）：
    Figure 2009537616
     の生成物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２およびｍは、上記定義のとおりである。］を加水分解に供して一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物を得ることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物を調製する方法。
  18. 一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009537616
     の生成物［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２およびｍは、上記定義のとおりである。］と、一般式（ＩＶ）：
    Figure 2009537616
     の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］とを反応させて、一般式（ＩＩ）の生成物を得ることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項１７に記載の方法。
  19. 一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009537616
     の生成物［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２およびｍは、上記定義のとおりである。］と、一般式（Ｖ）：
    Figure 2009537616
     の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］とを反応させることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物を調製する方法。
  20. 一般式（ＩＶ）：
    Figure 2009537616
     の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］を加水分解に供して、一般式（Ｖ）：
    Figure 2009537616
     の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］を得て、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物を生じさせることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項１９に記載の方法。
  21. 一般式（ＶＩＩ）：
    Figure 2009537616
     の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］を加水分解に供して、一般式（ＶＩ）：
    Figure 2009537616
     の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］を得て、一般式（ＶＩ）の生成物をメタセシスに供して、一般式（Ｖ）：
    Figure 2009537616
     の生成物［式中、Ｒ１が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’１を表し、およびＲ’１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を表す。］を得ることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項１９に記載の方法。
  22. 一般式（ＶＩＩ）：
    Figure 2009537616
     の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］を、一般式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2009537616
     の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の二重脱水により得ることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項２１に記載の方法。
  23. 請求項１７から２２に記載の一般式（Ｉ’）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の生成物。
  24. Ｒ２がメチルまたはメチルであり、ならびにＲ１が−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ５Ｈ９、−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−チオフェンまたは−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５（フェニルは臭素原子で置換されている。）である、請求項１８から２１に記載の一般式（ＩＶ）の生成物および一般式（Ｖ）の生成物。
  25. Ｒ２が、メチルまたはエチルである、請求項２１から２２に記載の一般式（ＶＩ）の生成物。
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