JP2009532664A - 癌の治療のためのノボペプチドの同定および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
米国で2004年においては2.4百万以上の新しい癌ケースが診断され、1百万以上が皮膚癌であると見通しが見積もられている。それらの皮膚癌患者の、〜96,000が、最も致死性の皮膚癌、メラノーマ (新たに診断された癌の4%)と診断される。その上、メラノーマの発生率は他のどの癌よりも速く増加を続けている。全癌の90〜95%という確率的性質は、誰でも癌が発生するリスクがあること意味する。米国において、男性の癌発生の生涯リスクは50%であり、一方、女性は33%の可能性である(ACS、2004)。年間死亡率〜563,700/年である癌は、米国において2番目に多い死亡原因である。
予防的および/または治療的癌ワクチンの含有物のための候補抗原を同定し免疫学的にスクリーニングするための方法が開示される。さらに抗原の全般的なクラス(本明細書においてノボペプチドと称される)ならびにその2個の特定のサブセット、非MSノボペプチドおよびFS-ノボペプチドが開示される。癌の診断、予防および治療において使用するための、ノボペプチド、腫瘍に特有の独自のナンセンスタンパク質(nonsense protein)に関連する、方法および組成物が開示される。また、癌に対する免疫応答を誘発するためにノボペプチドを使用する方法が開示される。1個以上のノボペプチド構成成分を有するワクチンが開示され、これは予防的にまたは既存の癌細胞に対する治療処置に使用される。
本発明の化合物、組成物、記事、装置、および/または方法が開示され記載される前に、それらは、特に断りがない限り特定の合成方法または特定の組み換えバイオテクノロジー方法に限定されるものでなく、または特に断りがない限り特定の試薬に限定されるものでなくは、当然ならがら変えることができるものと理解される。また本明細書で使用される専門用語は特定の実施態様のみを記載することを目的とし、限定することを意図するものではないと理解される。
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される、単数形「a」「an」および「the」は、文脈から明確な指示がない限り複数形の指示対象を含む。従って、例えば、「医薬担体」との言及は、2個以上のそのような担体の混合などを含む。
本明細書で開示される方法および組成物は、本明細書においてノボペプチドと称され、癌ワクチンの候補として有用である、TSAのクラスに部分的に関連し、これを含む。本明細書において、「ノボペプチド」は、少なくとも8個で40個を超えないアミノ酸を有するポリペプチドを含み、そのアミノ酸配列はノボペプチド核酸配列の全てまたは一部によりコード化されるTSAを意味する。従って、例えば、「ノボペプチド」は8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35もしくは40アミノ酸またはその間いずれかの数のアミノ酸残基数を有するTSAを含むことができる。「ノボペプチド核酸配列」は、ノボペプチド関連ミューテイションまたはバリエーションよって、非癌性の参照配列から作られることができる核酸配列を意味する。「ノボペプチド」は、生成または入手された方法、天然に存在するか、操作され、インビトロ翻訳により生成され、合成されまたは当該技術分野における当業者に既知のポリペプチドを生成する多くの他の方法で生成されたかどうかに関わらず、いずれのそのようなポリペプチドを含む。「ノボペプチド関連ミューテイションまたはバリエーション」は1個以上の点変異、フレームシフトミューテイション、イン-フレーム挿入もしくは欠失、転座、不適当なスプライシング、転写後の事象、バリエーション、または非癌性の参照配列からの核酸配列の他の変化の1つまたはの組み合わせを意味し、遺伝性かどうかに関わらず、その影響は、該非癌性の参照配列のそれとは異なるために、したがってコードされたアミノ酸配列またはポリペプチドの組成物を引き起こすことである;「ノボペプチド関連ミューテイションまたはバリエーション」は、これらに制限されないが、翻訳誤り、スプライシング誤りまたはRNAレベルで起こるほかの事象の結果として生じる非癌性の参照配列からの逸脱を明確に含む。「非癌性の参照配列」は、目的の生物の非癌性細胞で生じる核酸配列を意味しかつ含み、そこで発現されるかどうかに関わらない。用語「癌性細胞」および「癌細胞」は、癌性、前癌性、ディスプラジック(dysplagic)、または正常細胞を腫瘍細胞に形質変換する特徴の他の変化を示すいずれかの細胞を意味しかつ含み、悪性か否か、直ちに発癌性であるか否かに関わらない。癌の個体発生は概して、細胞的事象の遷移を伴い、予防的であれまたは治療的であれ、その治療は、その遷移の可能な限り早い段階で適用されることが最適であることが認識されるであろう。本明細書で開示される方法および組成物は、それらが癌として診断可能である時点まで進行した状態だけでなく、免疫学的に正常細胞と区別できるように細胞によるノボペプチドの発現に関連するありとあらゆる状態に適用することを意図する。「腫瘍細胞」は腫瘍から得られた、または腫瘍に関連する細胞を意味する。「非癌性細胞」は、癌細胞または腫瘍細胞でない、いずれの細胞を意味して含む。概して、ノボペプチドは天然に存在するアミノ酸を含む直鎖ポリペプチド配列である; しかし、「ノボペプチド」はまた、非癌性の参照配列のノボペプチド関連ミューテイションまたはバリエーションの結果として、癌細胞によって発現されることができる他のポリペプチドを含み、これは、DNAまたはRNA中で発生し、天然に存在するアミノ酸と異なる1個以上のアミノ酸を含むか否か、翻訳後的に改変されたか否か、および1個以上の他の部分に結合または関連するか否かに関わらない。「FS-ノボペプチド」は、その配列は非癌性の参照配列のそれとは、1個以上のノボペプチド関連ミューテイションまたはバリエーション(ここで該ミューテイションまたはバリエーションはフレームシフトミューテイションまたはバリエーションである)に起因する点で異なる、ノボペプチドである。非MSノボペプチドは、ノボペプチド関連ミューテイションまたはバリエーションによってマイクロサテライト配列ではない非癌性の参照配列から生成されたノボペプチド核酸配列によりコードされたノボペプチドである。
癌細胞に関連するノボペプチドが提供される。該開示された構成成分を使用して、該開示された組成物ならびに本明細書で開示される該方法内で用いるための該組成物自体を調製することができる。これらのおよび他の物質は本明細書で開示され、これらの物質の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示されるとき、これらの化合物の様々な個々のおよび集合的な組み合わせならびに置換の各々について特定して記載はしていないが、各々は明確に意図され、本明細書に記載されると理解される。例えば、特定のノボペプチドまたはノボペプチド関連ミューテイションまたはバリエーション (例えば、FSl-78mut、FS6-21mut、およびFS SMC1) SMC1 が開示され議論され、および多くの分子(該FSl-78mut、FS6-21mut、およびFS SMC1を含む)にすることができる多くの改変が議論されているならば、特にそれとは反対に指示がされていない限り、FSl-78mut、FS6-21mut、およびFS SMC1の各々および全ての組み合わせおよび置換、および可能な改変が明確に意図される。従って、一組の分子A、B、およびC、ならびに一組の分子D、E、およびFが開示され、さらにそれらの組み合わせ分子の例A-Dは開示されるならば、たとえ各々が個別に列挙されていない場合であっても、各々の個別および集団的な組み合わせA-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E、およびC-Fが開示されれいると判断される。同様に、いずれかのサブセットまたはこれらの組み合わせもまた開示される。従って、例えば、A-E、B-F、およびC-Eのサブグループは開示されていると判断される。これらに制限されないが該開示された組成物を作成する方法および使用する方法の工程を含む、本出願のすべての態様にこの概念を適応する。従って、行われることができる様々な更なる工程がある場合、これらの更なる工程の各々は、該開示された方法のいずれか特定の実施態様または実施態様の組み合わせと共に行うことができると理解される。
本明細書において議論される用語ホモロジー、シミラリティー、および同一性は互いに交換できると理解される。従って、例えば、該単語ホモロジーの使用が2個の非天然配列の間で使用される場合、これは必ずしもこれらの2個の配列の間の進化的関係を示しているのではなく、むしろ、それらの核酸配列の間の該シミラリティーまたは関連性を見ていると理解される。2個の進化的に関連した分子の間のホモロジーを決定するための多くの方法は、配列シミラリティーを測定する目的で、いずれか2個以上の核酸またはタンパク質に、それらが進化的に関連するかしないかに関わらず、日常的に適用されている。
本明細書で開示される様々な核酸に基づく分子が存在し、例えばFSl-78mut、FS6-21mut、FS SMC1、またはそのフラグメントをコードする核酸、ならびに様々な機能的な核酸がある。該開示された核酸は、例えば、ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体またはヌクレオチド置換体(substitute)で構成される。これらのおよび他の分子の非限定的な例が本明細書において議論される。例えばベクターが細胞内で発現されるとき、該発現されたmRNAは、概してA、C、G、およびUから構成されることが理解される。該開示はこれに関して、本明細書に記載の該核酸配列、およびそれによく似たまたは相同の、ありとあらゆる他の核酸にまで及び、ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体またはヌクレオチド置換体またはその組み合わせの全体または一部に含まれるかに関わらず、および複合体(conjugate)または他の分子もしくは部分に結合しているか否かに関わらない。ヌクレオチドおよび関連分子。同様に例えば、アンチセンス分子が細胞または細胞環境に例えば外因性の送達を介して導入される場合、アンチセンス分子は細胞の環境内でのアンチセンス分子の該分解を減らすヌクレオチド類縁体で構成されることが有利であることが理解される。
ヌクレオチドは塩基部分、糖部分およびリン酸部分を含む分子である。ヌクレオチドはそれらのリン酸部分と糖部分を介してインターヌクレオシド結合を形成して結合することができる。ヌクレオチドの塩基部分は、アデニン-9-イル (A)、シトシン-1-イル (C)、グアニン-9-イル (G)、ウラシル-1-イル (U)、およびチミン-1-イル (T)であることが出来る。ヌクレオチドの糖部分は、リボースまたはデオキシリボースである。ヌクレオチドのリン酸部分は五価のリン酸である。ヌクレオチドの非制限的な例は、3'-AMP (3'-アデノシン モノリン酸)または5'-GMP (5'-グアノシン モノリン酸)である。当該技術分野において利用可能で、本明細書において利用可能な多種類のこれらのタイプの分子がある。
本明細書で開示される該タンパク質および/またはペプチド分子(単なる例としてFSl-78mut、FS6-21mut、およびFS SMC1を含むがこれに限定されるものではない)または本明細書で開示されるいずれかの該核酸(単なる例としてFSl-78mut、FS6-21mut、およびFS SMC1の全てまたは一部をコードするそれらを含むがこれに限定されるものではない)に関連する様々な配列が存在する。該開示はこれに関して、ヒトにおけるおよび特異免疫を示す他の種(哺乳類、魚、および鳥を含むがこれに限定されるものではない)における、これらの遺伝子類縁体、ならびに他のこれらの遺伝子のアレル、およびスプライス変異体および他のタイプの変異体にまで及ぶ。様々な先行の該配列は、現在のところ知られている範囲で、様々なタンパク質および遺伝子データベース(ジェンバンクを含め)にて利用可能である。本出願時にジェンバンクで利用可能なそのような配列は、それらの全てならびにそこに含まれる個体サブシーケンスに関して、引用することで本明細書に組み入れられる。ジェンバンクにはhttp://www.ncbi.nih.gov/entrez/query.fcgi でアクセスすることができる。当該技術分野の当業者は配列不一致および相違を解決するため、および特定の配列に関する該組成物および方法を他の関連配列に調整するための方法を理解する。プライマーおよび/またはプローブを、本明細書で開示され及び当該技術分野において知られた該情報を与えられた所定の配列のために設計することができる。
a) タンパク質変異体
本明細書において議論されるように、該FSl-78mut、FS6-21mutおよびFS SMC1タンパク質の多くの変異体が存在することが既知であり、本発明に含まれる。該既知の機能的なFSl-78mut、FS6-21mut、およびFS SMC1変異体に加えて、また、該開示された方法および組成物において機能する該FSl-78mut、FS6-21mut、およびFS SMC1 タンパク質の誘導体が存在する。タンパク質およびペプチド変異体および誘導体は十分に当該技術分野の当業者理解され、およびアミノ酸配列改変を伴うことができる。例えば、アミノ酸配列改変は、概して3個のクラス: 置換の、挿入のまたは欠失の変異体の1個以上に分類される。挿入にはアミノおよび/またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内(intrasequence)挿入が含まれる。挿入は通常はアミノまたはカルボキシル末端融合のそれらと比較してより小さい挿入で、例えばおおよそ1〜10残基である。欠失は該タンパク質配列から1個以上のアミノ酸残基を除去することが特徴である。該タンパク質をコードする該DNA中のヌクレオチドの部位特異的変異によって該変異体をコードするDNAを生成し、およびその後組み換え細胞培養で該DNAを発現することによって、または特定の配列を有するタンパク質またはペプチドを作成または入手するための当該技術分野の当業者に既知のいずれかの方法によって、これらの変異体を調製することができる。既知の配列を有するDNA中の既定の部位で置換ミューテイションを作成するための技術はよく知られており、例えばM13プライマー突然変異生成およびPCR突然変異生成である。アミノ酸置換は概して単一残基であるが、一度に多くの異なる位置で発生することができ; 挿入は通常おおよそ1〜10アミノ酸残基であり;および欠失は約1 〜30残基に及ぶ。置換、欠失、挿入またはその組み合わせを、最終コンストラクトに達するために、組み合わせることができる。該変異体をコードするDNAへのミューテイションは、読み枠の外に該配列を配置してはならならず、2次mRNA構造を生じうる相補領域を創らないことが好ましい。置換型の変異体は、少なくとも1つの残基を除去し、および異なる残基をその場所に挿入したそれらである。そのような置換は概して該下記のテーブル6および7に従って生じ、および同類置換と称される。
Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sd. U.S.A. 85: 2444 (1988)のシミラリティーについての検索方法によって、これらのアルゴリズムのコンピュータ化された実行によって(GAP, BESTFIT, FASTA, および TFASTA (Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI))、または検査によって行いうる。
1. 癌を予防または治療する方法
該開示された組成物を制御できない細胞増殖が生じるいずれかの疾病(例えば癌)に対する治療または予防のために用いることができる。該ノボペプチド関連ミューテイションまたはバリエーションは、本明細書で開示されるいずれかのノボペプチド関連ミューテイションまたはバリエーションであることができることが理解され、本明細書において意図される。従って、癌を治療する方法が本明細書で開示され、これはその必要がある対象に組成物を投与することを含み、ここで該組成物はノボペプチド、FS-ノボペプチド、非MSノボペプチド、FS-ノボペプチドでもある非MSノボペプチド、および/または前記のいずれかの組み合わせを含む。従って、例えば、該ノボペプチド関連ミューテイションまたはバリエーションは該SMC1遺伝子のフレームシフトであることができる。該フレームシフトはペプチドであることができることがまた理解される。従って、単なる例としておよび上記の一般性を制限することなく、癌を治療する方法が本明細書で開示され、これはその必要がある対象にノボペプチドを含む組成物投与することを含み、該ノボペプチドは、配列番号: 2、4、6または8に記載の該配列を含む。
該組成物を、例えばコンビナトリアルケミストリープロトコルまたは他のスクリーニングプロトコルの標的として、腫瘍増殖の阻害および癌の治療に関連する所望の機能的な特性を有する分子を単離するために用いることができる。従って、癌治療剤または予防剤のためのスクリーニング方法が本明細書で開示され、これは該候補治療剤または予防剤をノボペプチドと接触させることからなり、該ノボペプチドに結合する候補治療または予防の候補物質が治療剤または予防剤として更に評価するために選択される。
本明細書で開示される組成物および開示された方法を実行するのに必要な組成物は、特に断りがなければ、その特定の試薬または化合物について当業者に公知のいずれの方法を用いても製造されうる。
例えば、プライマーとして用いられるべきオリゴヌクレオチドのような核酸は、標準的な化学合成法を用いて製造されうるか、または酵素法もしくはいずれの他の公知の方法を用いても製造されうる。このような方法は、標準的な酵素消化に続くヌクレオチド断片の単離(例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y., 1989) Chapters 5, 6を参照せよ)から、例えば、ミリゲン(Milligen)またはベックマンシステムlプラスDNA合成装置(Beckman System 1Plus DNA synthesizer)(例えば、ミリゲン−バイオサーチ、バーリントン、MAのモデル8700自動合成装置またはABIモデル380B)を用いたシアノエチルホスホラミダイト法による純粋な合成法までの範囲にわたってもよい。オリゴヌクレオチドの製造に有用な合成法はまた、Ikuta et al., Ann. Rev. Biochem. 53:323-356 (1984)(ホスホトリエステルおよび亜リン酸−トリエステル法)、およびNarang et al., Methods EnzymoL, 65:610-620 (1980)(ホスホトリエステル法)にも記載されている。タンパク質核酸分子は、例えば、Nielsen et al., Bioconjug. Chem. 5:3-7 (1994)に記載されている公知の方法を用いて製造されうる。
開示されたタンパク質、例えばSEQ ID NO:23を製造する一つの方法は、タンパク質化学の技術によって2つ以上のペプチドまたはポリペプチドを連結することである。例えば、ペプチドまたはポリペプチドは、Fmoc(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)またはBoc(tert−ブチルオキシカルボニル)(アプライドバイオシステムズ社、フォスターシティ、CA)化学を用いた現在利用可能な実験装置を用いて化学的に合成されうる。当業者は、開示されたタンパク質に対応するペプチドまたはポリペプチドが、例えば、標準的な化学反応によって合成されうることを容易に認識しうる。例えば、ペプチドまたはポリペプチドは合成され、その合成樹脂から開裂され得ないが、ペプチドまたはタンパク質の他の断片は合成され、続いて樹脂から開裂され、それによって、他の断片において機能的にブロックされた末端基を露出しうる。ペプチド縮合反応によって、これらの2つの断片は、それぞれそのカルボキシルおよびアミノ末端でペプチド結合によって共有結合して、抗体またはその断片を形成しうる(Grant GA (1992) Synthetic Peptides: A User Guide. W.H. Freeman and Co., N.Y. (1992); Bodansky M and Trost B., Ed. (1993) Principles of Peptide Synthesis. Springer-Verlag Inc., NY)(これは、少なくともペプチド合成に関する物質について本明細書で引用される)。あるいは、ペプチドまたはポリペプチドは、本明細書に記載されるように、独立してインビボで合成される。一旦単離されると、これらの独立したペプチドまたはポリペプチドは、類似のペプチド縮合反応によって結合されて、ペプチドまたはその断片を形成しうる。
1.抗体の概略
用語「抗体」は広義で本明細書に用いられ、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体を含む。インタクト免疫グロブリン分子(intact immunoglobulin molecule)に加えて、用語「抗体」には、腫瘍増殖が阻害されるようにFS1−78mut、FS6−21mut、およびFS SMC1と相互作用する能力が選択される限り、これらの免疫グロブリン分子の断片またはポリマー、並びにヒト免疫グロブリン分子もしくはヒト化免疫グロブリン分子またはその断片もまた含まれる。抗体は、本明細書に記載されるインビトロアッセイを用いて、または類似の方法によってその目的の活性について試験され、その後、そのインビボ治療活性および/または予防活性は、公知の臨床試験法に従って試験されうる。
開示されたヒト抗体は、いずれの技術を用いても製造されうる。ヒトモノクローナル抗体の製造についての技術の例には、コールら(Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77, 1985)およびベルナー(Boerner)ら(J. Immunol., 147(l):86-95, 1991)によって記載されたものが含まれる。ヒト抗体(およびその断片)はまた、ファージディスプレイライブラリを用いても製造されうる(Hoogenboom et al., J. MoI. Biol, 227:381, 1991; Marks et al., J MoI. Biol, 222:581, 1991)。
抗体ヒト化技術は、一般に、抗体分子の一つ以上のポリペプチド鎖をコードするDNA配列を操作する組換えDNA技術の使用に関わる。したがって、ヒト化型の非ヒト抗体(またはその断片)は、ヒト(レシピエント)抗体のフレームワークの中に組み込まれた非ヒト(ドナー)抗体からの抗原結合部位の一部を含む、キメラ抗体もしくは抗体鎖(またはその断片、例えばFv、Fab、Fab’、もしくは抗体の他の抗原結合部分)である。
抗体の投与は、本明細書に開示されるようになされうる。抗体送達(antibody delivery)のための核酸アプローチもまた存在する。患者または対象自身の細胞が核酸を取り入れ、コードされた抗体または抗体断片を生じ、分泌するように、広くは中和抗体(neutralizing antibody)および抗体断片もまた、抗体または抗体断片をコードする核酸製剤(例えば、DNAまたはRNA)として、患者または対象に投与されうる。核酸の送達は、例えば、本明細書に開示されるいずれの手段によってもなされうる。
開示された組成物は、いずれのコンビナトリアル技術についての標的としても用いられて、目的の方法で開示された組成物と相互作用する分子または巨大分子を同定しうる。SEQ ID NO:2、4、6、および8あるいはその部分に開示された組成物がコンビナトリアルまたはスクリーニングプロトコールにおける標的として用いられる、コンビナトリアル技術またはスクリーニング技術を通して同定される組成物もまた開示される。
本発明の成果は、腫瘍細胞に対する免疫応答を上昇させるために投与されるべき予防および/または治療ワクチンの製剤化に有用な方法および組成物を供給することである。本発明は、ノボペプチドベースのワクチンの組成物およびその投与方法に及ぶ。ノボペプチドベースのワクチンは、当業者によく知られているいずれの方法、例えば適当な担体中で溶解または懸濁されたノボペプチド(novopeptide)を含むワクチンを製造し、それを一度または所定の間隔で、ワクチン接種されるべき動物またはヒトの患者に投与する非常に簡単なアプローチで製造および投与されうる。しかしながら、他の方法によっても成功することができ、特定のアプローチは遺伝子銃の技術を用いた遺伝子免疫(genetic immunization)を必要とし、この場合、以下の実験2および3において説明されるように、目的のノボペプチドをコードする直鎖発現エレメントの形態でワクチンが投与される。ワクチンの組成物には、ノボペプチドおよび他の成分が含まれうる。可能であれば、以下の実験4によって説明されるように与えられる免疫保護のレベルを改善する際、および別の腫瘍型に対する免疫保護を与えることによって、多数の別個のノボペプチドの含有が有用であることが分かり;実験3で説明されるように、単一のノボペプチドが一つより多くの腫瘍型に対して免疫保護を与えることが分かりうるが、追加のノボペプチドの含有によって、標的腫瘍型のレパートリーが拡張されうる。多数のノボペプチドの含有は、ヒトにおける投与が意図されるワクチンにおいて特に有用である。なぜなら、ワクチンにおける少なくとも一つのノボペプチドが、所定の割合の標的集団で各々に存在している少なくとも一つのHLA型によって掲示されることができるようにするのに十分なノボペプチドの数および選択を含める必要があるからである。2つ以上のノボペプチドは単一の存在物の中に融合されてもよく;これはワクチンデザインの領域における標準的な慣行である。ノボペプチドベースのワクチンには、与えられる免疫保護を改善するか、またはワクチン製剤の有効性および/または安全性を改善するために、当業者によく知られている他の成分、例えば、これらに限らないが、ほんの一例として、添加剤およびハプテン担体が含まれうる。
移入ベクターは、遺伝子を細胞内に運搬するのに用いられるいずれのヌクレオチド構造(例えば、プラスミド)であってもよく、または遺伝子を運搬する一般的な戦略の一部として、例えば、組換えレトロウイルスもしくはアデノウイルスの一部としてでもよい(Ram et al. Cancer Res. 53:83-88, (1993))。
レトロウイルスは、いずれの型、亜科、属、または親和性も含む、レトロウイルス科のウイルスファミリーに属する動物ウイルスである。レトロウイルスベクターは、一般に、本明細書に引用されるVerma, I.M., Retroviral vectors for gene transfer. In Microbiology-1985, American Society for Microbiology, pp. 229-232, Washington, (1985)に記載されている。遺伝子治療用レトロウイルスベクターを用いるための方法の例は、米国特許番号4,868,116および4,980,286;PCT出願WO 90/02806およびWO 89/07136;並びにマリガン(Science 260:926-932 (1993))に記載されており;それらの記載は本明細書に引用される。
複製欠損アデノウイルスの構造が記載されている(Berkner et al., J. Virology 61:1213-1220 (1987); Massie et al., MoI. Cell. Biol. 6:2872- 2883 (1986); Haj-Ahmad et al., J. Virology 51:261-21 A (1986); Davidson et al., J. Virology 61:1226-1239 (1987); Zhang 「Generation and identification of recombinant adenovirus by liposome-mediated transfection and PCR analysis」 BioTechniques 15:868-872 (1993))。ベクターとしてのこれらのウイルスの使用の利点は、これらが他の細胞株に広がることができる程度に限定されていることである。なぜなら、これらは最初の感染細胞の中で複製しうるが、新たな感染性ウイルス粒子を形成し得ないからである。組換えアデノウイルスは、気道上皮、肝細胞、血管内皮、CNS実質(CNS parenchyma)および多数の他の組織部位への直接的なインビボ送達の後に、高効率の遺伝子導入を達成することが示されている(Morsy, J. Clin. Invest. 92:1580-1586 (1993); Kirshenbaum, J. CHn. Invest. 92:381-387 (1993); Roessler, J Clin. Invest. 92:1085-1092 (1993); Moullier, Nature Genetics 4:154-159 (1993); La Salle, Science 259:988-990 (1993); Gomez-Foix, J Biol. Chem. 267:25129-25134 (1992); Rich, Human Gene Therapy 4:461-476 (1993); Zabner, Nature Genetics 6:75-83 (1994); Guzman, Circulation Research 73:1201-1207 (1993); Bout, Human Gene Therapy 5:3-10 (1994); Zabner, Cell 75:207-216 (1993); Caillaud, Eur. J. Neuroscience 5:1287-1291 (1993); and Ragot, J. Gen. Virology 74:501-507 (1993))。組換えアデノウイルスは、特定の細胞表面受容体に結合することによって遺伝子導入を達成し、その後、該ウイルスは、野生型または複製欠損アデノウイルスと同じ方法で、受容体依存性エンドサイトーシスによって内部移行される(Chardonnet and Dales, Virology 40:462-477 (1970); Brown and Burlingham, J. Virology 12:386-396 (1973); Svensson and Persson, J. Virology 55:442-449 (1985); Seth, et al., J. Virol. 51 :650-655 (1984); Seth, et al., MoI. Cell. Biol. 4:1528-1533 (1984); Varga et al., J. Virology 65:6061-6070 (1991); Wickham et al., Cell 73:309-319 (1993))。
別の型のウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルス(AAV)に基づいている。この不完全パルボウイルスは、多くの細胞型に感染することができ、ヒトに対して非病原性であるので、好ましいベクターである。AAV型ベクターは、約4〜5kbを運ぶことができ、野生型AAVは19番染色体の中に安定して挿入されることが知られている。この部位特異的な組み込み特性を含むベクターが好ましい。この型のベクターの特に好ましい態様は、アビジェン(Avigen)(サンフランシスコ、CA)によって製造されるP4.1 C ベクターであり、これはヘルペスシンプレックスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子,HSV−tk、および/またはマーカー遺伝子、例えば緑色蛍光タンパク質,GFPをコードする遺伝子を含みうる。
大きなヒトヘルペスウイルスを用いた分子遺伝学実験によって、ヘルペスウイルスへの感染が可能な細胞において、大きな異種DNA断片がクローン化され、増殖され、確立されうる方法が提供されている(Sun et al., Nature Genetics 8: 33-41, 1994; Cotter and Robertson,. Curr Opin MoI Ther 5: 633-644, 1999)。これらの大きなDNAウイルス(ヘルペスシンプレックスウイルス(HSV)およびエプスタイン・バーウイルス(EBV))は、>150kbのヒト異種DNAの断片を特定の細胞に送達する潜在能力を有する。EBV組換え体は、エピソームDNAとして、感染されたB細胞において大きなDNA断片を維持しうる。個々のクローンは遺伝的に安定に見える330kbまでヒトゲノム挿入物を運び、これらのエピソームの維持は、EBVの感染の間、構成的に発現される特定のEBV核タンパク質,EBNA1を必要とする。また、これらのベクターは、形質移入のために用いられてもよく、この場合、大量のタンパク質がインビトロで一時的に生成されうる。ヘルペスウイルス単位複製配列システムもまた、>220kbのDNA断片を詰め、エピソームとしてDNAを安定に維持しうる細胞に感染するのに用いられている。
開示された組成物は、様々な方法で標的細胞に送達されうる。例えば、該組成物は、電気穿孔法を通して、またはリポフェクションを通して、またはリン酸カルシウム沈殿を通して送達されうる。選択される送達機序は、標的とする細胞の型に一部依存し、送達が、例えばインビボまたはインビトロで起こるかどうかに一部依存する。
上記のように、該組成物は、医薬的に許容される担体中で投与され、当該技術分野で周知の様々なメカニズム(例えば、ネイキッドDNA(naked DNA)の取り込み、リポソーム融合、遺伝子銃によるDNAの筋肉内注射、エンドサイトーシスなど)によって、インビボおよび/またはエキソビボで対象の細胞に送達されうる。
細胞に送達される核酸には、典型的には、発現制御系が含まれる。例えば、ウイルスおよびレトロウイルスシステムにおける挿入遺伝子には、通常、目的の遺伝子産物の発現を制御するのに役立つプロモーター、および/またはエンハンサーが含まれる。プロモーターは、一般に、転写開始部位についての位置が比較的固定されている場合に機能するDNAの配列である。プロモーターには、RNAポリメラーゼと転写因子の基本的な相互作用に必要な中核的要素が含まれ、上流要素および応答要素が含まれうる。
哺乳類宿主細胞におけるベクターからの転写を制御する好ましいプロモーターは、様々な供給源、例えば、ポリオーマ、サルウイルス40(SV40)、アデノウイルス、レトロウイルス、B型肝炎ウイルスおよび最も好ましくはサイトメガロウイルスのようなウイルスのゲノムから、または異種哺乳類プロモーター、例えばβアクチンプロモーターから得られうる。SV40ウイルスの初期および後期プロモーターは、通常、SV40制限酵素断片として得られ、それはまたSV40ウイルスの複製起点も含む(Fiers et al., Nature, 273: 113 (1978))。ヒトサイトメガロウイルスの最初期プロモーターは、通常、HindIII E 制限酵素断片として得られる(Greenway, PJ. et al., Gene 18: 355-360 (1982))。もちろん、宿主細胞または近縁種からのプロモーターもまた、本明細書で有用である。
ウイルスベクターには、マーカー生成物(marker product)をコードする核酸配列が含まれうる。このマーカー生成物は、遺伝子が細胞に送達され、一旦送達されると遺伝子が発現されているかどうかを決定するのに用いられる。好ましいマーカー遺伝子は、大腸菌lacZ遺伝子であり、それはβ−ガラクトシダーゼ、および緑色蛍光タンパク質をコードする。
上記のように、該組成物はまた、医薬的に許容される担体中、インビボでも投与されうる。「医薬的に許容される」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくない物質ではない物質を意味し、すなわち、該物質は、いずれの望ましくない生物学的効果を引き起こさず、またはそれが含まれる医薬組成物のいずれの他の成分とも有害な形で相互作用せず、核酸またはベクターとともに対象に投与されうる。担体は、当業者に周知であるように、本来、活性成分のいずれの分解も最小化し、対象におけるいずれの有害な副作用も最小化するために選択される。
該組成物、例えば抗体は、医薬的に許容される担体と併用して治療的に用いられうる。
該組成物を投与するための有効な用量および計画は経験的に決定され、このような決定をすることは当該技術分野の技術の範囲内である。該組成物の投与のための用量範囲は、症状/障害にもたらされる目的の効果を生じるのに十分大きなものである。投与量は、有害な副作用、例えば望ましくない交差反応、アナフィラキシー反応などを引き起こすほど多いべきではない。一般に、投与量は、患者における年齢、症状、性別および疾患の程度、投与経路、あるいは投与計画に他の薬物が含まれるかどうかで変化し、当業者によって決定されうる。投与量は、いずれの反対指示(counterindication)の場合であっても、それぞれの医師によって調整されうる。投与量は変化してもよく、1日または数日間、1日1回以上の用量の投与で投与されうる。所定の種類の医薬品の適当な投与量については、文献で手引きを見つけることができる。例えば、抗体についての適当な用量を選択する際の手引きは、抗体の治療上の使用についての文献、例えば、Handbook of Monoclonal Antibodies, Ferrone et al., eds., Noges Publications, Park Ridge, N.J., (1985) ch. 22 and pp. 303-357; Smith et al., Antibodies in Human Diagnosis and Therapy, Haber et al., eds., Raven Press, New York (1977) pp. 365-389で見つけることができる。単独で用いられる抗体の典型的な毎日の用量は、上述の要因に応じて、1日あたり約1μg/kg〜100mg/kg(体重)までの範囲またはそれ以上にわたってもよい。
本明細書で開示された方法を実施するのに用いられうる試薬を引き出すキットが本明細書で開示される。本明細書で論じられるか、または開示された方法の慣行において必要もしくは有益であると理解されるいずれの試薬もしくは試薬の組合せも、該キットに含まれうる。例えば、該キットには、本方法の特定の態様において論じられた増幅反応を行うためのプライマー、並びに意図されるプライマーを使用するのに必要な緩衝液および酵素が含まれうる。例えば、SEQ ID No:2、4、および8に示されるペプチドを含む、患者の後天性前立腺癌(acquiring prostate cancer)の危険性を評価するためのキットを開示する。
下記の実施例は、当該技術分野の当業者に、本明細書において主張される化合物、組成物、記事、装置および/または方法を行いおよび評価する方法の完全な開示および説明を提供するために示され、これは単に典型例であることが意図され、該開示を制限することを意図するものではない。数(例えば量、温度など)に関して正確さを確保する努力がなされたが、いくつかの誤りおよび異常は説明されるべきである。別に断らない限り、割合は重量による割合であり、温度は℃であるかまたは大気温度であり、および圧力は大気またはその近くである。
a) フレームシフトの頻度
癌ワクチンを構成するために、腫瘍細胞で発現するが非癌性細胞では発現しない十分な数のノボペプチドを同定するために配列決定されなければならないコード配列の量を決定するためには、腫瘍中のノボペプチド関連ミューテイションまたはバリエーションの頻度を決定することが最初に必要である。この頻度を評価するために、マウスメラノーマ細胞系、B16-F10で発現される550個の遺伝子のC末端600bpを配列決定した。インビトロ-由来FSがインビボで発現されることを確認するために、全身的に細胞を注入した後のBl6肺転移からRNAを抽出し、cDNAを生成し、RT-PCRシークエンシングにより該FSを確認した(図1)。
レーン1 : B 16/Fl 腫瘍細胞; レーン2: B16/F10 腫瘍細胞; レーン3: 正常心臓; レーン4: 正常腸; レーン5: 正常腎臓; レーン6: 正常肝臓; レーン7: 正常肺; レーン8: 正常骨格筋; レーン9: 正常皮膚; レーン10: 正常脾臓; レーンM: 分子量マーカー。図2bに正常組織からのRNAに対する、マウス腫瘍における6-21フレームシフトの発生の分析が示される。矢印は6-21 FSのバンドを示す。レーンは、図2aの通りである。FS 1-78 発現は腫瘍細胞にて検出されるが、試験した非癌性細胞のいずれにおいても検出されないことは注目される。
上記の同定したFS 1-78ノボペプチドを遺伝子リニア発現エレメント(genetic linear expression element)(LEE)として、図3に示されるように、(Sykes, K. F., and S. A. Johnston (1999) Nat Biotechnol 17:355)に記載の方法に従って、化学的に合成した。各LEEは、哺乳類のプロモーター、強い細胞内プロセッシングのためのユビキチン遺伝子(Ub)を含むフラグメント、および転写および翻訳のターミネーターを含むフラグメントを含む。該2つのフラグメントをフレームシフト配列、ここではFS 1-78を介して結合する。ついでC57BL6マウスを遺伝子銃法を用いてFS 1-78 LEEコンストラクトおよびプラスミド発現GM-CSFで遺伝学的に免疫化した (lμgのpGM-CSF)。マウスを2週間後に同一のFS 1-78LEEおよびpGM-CSFで追加免疫し、ついで追加免疫1週間後にl×l05 B16 F10メラノーマ腫瘍細胞で曝露した。図4に示されるように、コントロールの空(empty)LEEを投与したマウスと比較して、および免疫化を受けなかったそれらと比較して、腫瘍増殖は顕著に遅延し、最高投与量(3.2 ng)にて、すでに遅延が生じた後に、腫瘍体積が減少した。
1つの腫瘍型に基づいて同定した単一FS-ノボペプチドによる免疫化は、異なるマウス系における異なる腫瘍型に対して免疫保護であり、このような免疫化のための手順を開示する。本明細書で開示される、複数の腫瘍型に共通するノボペプチドによる免疫化は、交差防御を生じることができ、個別化ワクチンが処方化され、調製されおよび投与されるより前に、患者が腫瘍を発生する必要を除去する。Balb/c マウスを上記のC57BL6 マウスと同一の方法により、FS 1-78 LEE(3.2ng)+pGM-CSF(lμg)で免疫化し、2週間後に同一の該遺伝子ワクチンで追加免疫した。追加免疫1週間後に、マウスを1×1044T1乳房腫瘍細胞で曝露した。4T1曝露から17日後に腫瘍は増殖し始めた。図5に示されるように、FS 1-78ネオペプチドで予防的免疫化したBalb/cマウスは、pGM-CSFプラスミド単独で免疫化したコントロールと4T1腫瘍では認められない別のノボペプチド(6-21 Mut)で免疫化したコントロールの両方と比較して、4T1腫瘍増殖を有意に遅延し減少した。
複数のノボペプチドを組み合わせたワクチンは、癌に対する免疫保護を与えることに大変有効であることができる。本明細書において、マウスを、1-78と6-21ノボペプチドの組み合わせを含むワクチンを用いてワクチン接種した。B16腫瘍細胞による曝露において、大抵のワクチン接種したマウスは腫瘍増殖から完全に保護された。図6は1-78および6-21ペプチドの、それら単独で、および単一ワクチンとしてプールした場合での相対的な保護を比較する。組み合わせワクチンを受けた群のマウスの80%が15日で生存しており、その後も試験終了まで生存しており見かけは健康そうであった。この試験により、ノボペプチドのプーリング(pooling)が単一ペプチドによる免疫化以上の増加した保護を提供することができることが実証される。
候補ノボペプチド核酸配列(癌細胞により発現されるが非癌性細胞によってされない)を、腫瘍データベースデータをゲノムデータと比較するバイオインフォマティクス分析により同定し予測することができ、これを行った方法を開示する。腫瘍から得られた配列と正常ESTライブラリーデータベースの比較によるフレームシフトのバイオインフォマティクス分析によって、FS-ノボペプチド候補を同定した。ついで、正確なFSペプチド配列を、フレームシフト領域のDNAシークエンシング、および非癌性の参照配列との比較によって確認した。数個の腫瘍特異的な変異体は、DNAレベルでコードされないが、該腫瘍で主であるRNAスプライシング変異体を含むことは注目に値する。テーブル2aにバイオインフォマティクス比較により予測され、DNA配列分析により検証されたフレームシフト配列が示され、これらの配列は表示の番号の腫瘍ESTに存在していているが非癌性ESTには存在しないことが示される。可能性あるノボペプチドのバイオインフォマティクス同定を以下のように行った: NCBI ESTデータベースを、NCI ESTデータベースから得られた情報を用いてスクリーニングし、各NCBI ESTを3セット(腫瘍EST、正常EST、および腫瘍もしくは正常に分類するための情報が不十分なEST)の1つに分類した。後者を廃棄した。ついで、BLASTを用いて、NCBIデータベース中の各ヒト参照配列を、正常ESTセットと腫瘍ESTセットの両方とアラインメントし、少なくとも100塩基対のフレームシフトしたおよびフレームシフトしないヒットの数と85%配列同一性をカウントした。更なるスクリーニングのために候補を同定するために、少なくとも10塩基対のインデル(挿入欠失)に起因する各FS変異体配列について、オッズ比を計算した。該オッズ比は、腫瘍および正常細胞における非変異体野生型配列の発現と比較した、腫瘍および正常細胞におけるFS変異体の相対発現の指標を提供する。腫瘍細胞における野生型に対するFS変異体の比(「腫瘍細胞変異体比」)を、野生型配列についての腫瘍ESTデータベースの検索において得られた配列マッチ数に対する、FS変異体配列についての腫瘍ESTデータベースの検索において得られた配列マッチ数の比として、計算した。正常細胞における野生型に対するFS変異体の比(「正常細胞変異体比」)を、野生型配列についての正常ESTデータベースの検索において得られた配列マッチ数に対する、FS変異体配列についての正常ESTデータベースの検索において得られた配列マッチ数の比として、計算した。この比の計算において、オッズ比の計算においてゼロ除算を避けるために、マッチ数がゼロであるならば、前者の数を任意に1に設定した; ゼロと1の差は配列アラインメントおよびアラインメントパラメーターの設定に伴う不確定性の範囲内にあると思われるので、この近似は妥当と考えられた。オッズ比を正常細胞変異体比に対する腫瘍細胞変異体比の比として計算し、比が2.0を上回るFS変異体配列を更なる試験のために選定した。テーブル2bに、腫瘍細胞対正常細胞におけるFS変異体のRNA発現比を測定して、発現差違を確認した、6つのFS変異体配列が示される。テーブル2cに上記のように計算され高オッズ比を有するFS変異体が示され; CIAPIN1およびSTYXL1について、RNA発現比は2.6Xおよび2.0Xであるとそれぞれ測定され ; BCL2L12およびDNPEPにおいて、腫瘍細胞におけるRNA発現は正常細胞おけるそれを超えることを、PCRおよび電気泳動ゲルバンド強度の検査によって確認し; ならびにBCL2L12、DNPEP、およびSTYXL1について腫瘍細胞における発現をRNA抽出とシークエンシングによって検証した。テーブル2dに、FS変異体または親野生型配列についての配列マッチは該腫瘍ESTデータベースにおいて認められたが、該正常ESTデータベースにおいては、配列マッチは認められなかった、FS変異体配列が示され; これによってオッズ比の計算ができなくなったが、正常細胞における明らかな非発現は所望の特性である。発現した時に、非常に短いFS変異体配列は結果としてFS変異体と近接するシフトしない配列との融合を示すペプチドを生じるため、それはそれでもなお有意であることに留意せよ。テーブル2eに正常ESTデータベースに対するFS変異体配列についての配列マッチの数がゼロであったFS変異体配列が示され; オッズ比を計算するためにこの数は任意に1に設定した。配列C7orf24およびZWILCHについて測定されたRNA発現比はそれぞれ、3.6Xおよび10.4Xであり; DYRK4、HNRPUL1、MAP3K10、PPP4C、およびRIPK2において、腫瘍細胞におけるRNA発現が正常細胞におけるそれを超えることをPCRおよび電気泳動ゲルバンド強度の検査によって確認し; ならびにDYRK4、HNRPUL1、RIPK2、およびZWILCHについて、腫瘍細胞におけるFS変異体の発現をRNA抽出およびシークエンシングによって確認した。テーブル2fに計算されたオッズ比が2.0未満であるが、腫瘍化に関与する可能性があるFS変異体配列が示され; 腫瘍細胞におけるBCL2L13およびDTYMKのRNA発現が正常細胞におけるそれを超えることPCRおよび電気泳動ゲルバンド強度の検査によって確認し、ならびに腫瘍細胞におけるDTYMKの発現をRNA抽出およびシークエンシングにより確認した。FS変異体が予測され、オッズ比が示されるように計算されたが、その変異体は10bp未満のインデルから生じ、その差が配列決定の誤りに起因する可能性が高まった遺伝子が、テーブル2gに示される。
図7に、腫瘍細胞におけるノボペプチドのRNA発現レベルと非癌性細胞におけるそれを比較することによる、癌ワクチン構成成分として予測された候補ノボペプチドの有用性の可能性を評価するための方法の実施例が示される。図7aに3つの異なるヒト腫瘍細胞系からのBCL2L13 cDNAのFS変異体の増幅が実証され、正常組織から得られたcDNAにはない。PCR プライマーをそれらがBCL2L13 FS領域に隣接するように設計し、矢印によって示された253bpのFSを増幅した。該図の左半分は、3個の異なるヒト腫瘍cDNA調製の増幅である。図7のレーンラベルは以下のとおりである。レーンM、lOObp 分子量マーカー; レーン1、MCF-7 ヒト乳房癌細胞系; SW480 ヒト大腸癌細胞系; DU-145、ヒト前立腺癌細胞系; レーンTA SW480細胞系からのベータアクチン。ゲルの右側: レーンNA、正常大腸からのベータアクチン; レーンNL、正常肺; NB、正常乳房; NC 正常大腸。
テーブル3
本明細書において、腫瘍細胞によって実際に発現されたノボペプチドを質量分析により同定することができることが示され、そのようにするための方法を開示し、さらにMHCに表示される可能性のあるサブシーケンスを同定するするための方法を説明し開示する。ペプチドを、10OmMのクエン酸に30秒間、またはリン酸緩衝生理食塩水に4時間に曝露することによって、腫瘍細胞の表面から溶出し、あるいはペプチドを、細胞表面HLA分子から、目的のHLA分子に対する高い親和性を有するビオチン化ペプチドと競争させる。フレームシフトしたペプチド配列のデータベースを、上記のようにバイオインフォマティクス的に予測した配列から作成して、LC-MS/MSを使用して、溶出したサンプルに実際に存在するノボペプチドを分析使用によって同定できるようにした。該ペプチド配列データベースを使用して、MCF-7乳房腫瘍細胞HLA-A*0201、-B*18/44および-Cw*05から溶出したペプチドについて、Spectrum Millを用いて、LC-MS/MSから得られたスペクトルを検索した。該HLA型を、目的の腫瘍細胞について上記のように決定した。思いがけなく、FSデータベースのいくつかの配列にマッチした溶出のLC-MS/MS分析から、8-10アミノ酸より長いペプチドを同定した。これらのより長いペプチドをMHCクラスI結合アルゴリズム、BIMASおよびSYFPEITHIを用いて分析し、下記のテーブル4a-4eに示されるように、複数のHLAクラスI分子と結合することができる好ましい9-マー配列を同定した。該アルゴリズムは結合についてのペプチドをスコア化する異なる方法を使用する。該アルゴリズムは相補的であることもあるが、そうでないこともしばしばある。150を超えるBIMAS値および20を超えるSYFPEITHI値は、ペプチドがMHCと細胞内に結合する、および細胞表面に輸送される最高の機会である。
特定の腫瘍細胞型に関連するFSデータベースのノボペプチドを同定することができる。該FSデータベースのFS配列にマッチした8-10 アミノ酸より長いペプチド (MHC 溶出について予期されるサイズ)が得られたことが認められた。概して8-10アミノ酸より長いペプチドは抗体についてのエピトープを形成する。防御的または治療的抗体はFSに対してワクチン接種後に生成されうるという現在の教示に従って、異なる腫瘍型を持つ患者から採取した血清を、予測されたノボペプチドとの反応性について標準的なELISA法よりアッセイした。図8にFSペプチド配列に対する血清中の抗体反応性を有する23中1名の癌患者が示される。この知見は該ノボペプチドによるワクチン接種における抗腫瘍抗体応答を誘発するノボペプチドを明らかにする。反応性の血清は矢印より示される。
図9に予測されたノボペプチドの有望な免疫保護性をCTLアッセイを介する免疫学的スクリーニングによりアッセイすることができることが示され、それをするための1つの方法が開示される。四角印で示されるように、上記のノボペプチド6-21に対して活性化されたCTLは6-21ペプチドをパルスしたMHC一致腫瘍細胞を殺すことができたが、パルスしなかったSW480腫瘍細胞ではなかった。SW480腫瘍細胞は6-21ノボペプチドを内因的に発現しないため、該細胞はペプチドパルシングを必要とした。これは、当該技術分野の当業者がすることができるであろう標準的な51Cr遊離アッセイである。
予測されたノボペプチドは、遺伝子ワクチン接種による強い抗体応答を誘発する。この応答のアッセイのための方法が示される。マウスを、6-21ノボペプチドをコードする遺伝子ワクチンで上記のように免疫化した。血清を該マウスから入手し、B16腫瘍細胞と共にインキュベートした。ノボペプチド6-21に対して特異的な抗体は、特異的にB16マウス腫瘍細胞を結合したが、免疫前血清は結合しなかったことが示された。
ノボペプチドはまた治療的および予防的保護を与えることができる。マウスに該B16腫瘍細胞を注入し、ついで1日後に遺伝子ワクチンとして該1-78+6-21ノボペプチドで免疫化した。図11に示されるように、両ペプチドを受けた該動物は、該コントロール動物と比較して保護されたが、この保護は、より低い生存率により示されるように(該マウスの3分の1が生存した(三角印)、図6に示される予防的免疫化の80%生存と比較して)、予防的ワクチン接種のように強くない。
該標的集団であまり表されない1個または少数のHLA型でのみ表示されることができる候補ノボペプチドは、該標的集団のより大きい部分で共有される複数のHLA型に表示されることができるそれらに比べて、あまり好ましくない。ここで、目的の腫瘍標的をHLA分類し、結果はテーブル5に示されるとおりであり、その後、バイオインフォマティクス的に同定した候補ノボペプチドを、MHCクラスI結合アルゴリズム、BIMASおよびSYFPEITHIを用いてスクリーニングして、該目的の該腫瘍に存在するMHC 型上に最も表示されることができる該ノボペプチド配列を決定することができる。上記のLC-MS/MS同定およびシークエンシングのために、この情報を使用して該HLA型を決定した。
テーブル5: ヒト腫瘍細胞系のMHCクラスI 同一性
2. 実施例2
(a) 該NCIデータベースおよび/またはCancer Genome Atlasからのデータを検索し、分析して、腫瘍の該cDNA (RNA)において、または腫瘍の該ゲノムDNAにおいて、正常配列のcDNA (RNA)またはDNAでは希であるかまたは存在しない変異体を検出する。
(b) cDNA中の変異体またはDNA中のミューテイションの存在を、腫瘍細胞および正常細胞の該cDNAまたは該DNAのシークエンシング、および該2つの比較により確認する。腫瘍および正常細胞cDNAおよびDNAのパネルを使用して、正常細胞中に対する腫瘍中での該ミューテイションまたはバリエーションの頻度の最初の見積もりを得る。
(c) RNAを腫瘍および正常細胞から抽出し、該ノボペプチドをコードする該RNAに対する該正常メッセンジャーRNAの相対発現をPCRによりを測定する。該DNAで認められたミューテイションについては、そのミューテイションのmRNAが該腫瘍に存在しない場合、該対応するノボペプチドは追跡しない。RNA中の変異体については、該変異体RNAが、腫瘍中で正常細胞とほとんど同一のレベルで存在する場合、該対応するノボペプチドは追跡しない。
(d) この時点で残っている候補を、該腫瘍細胞の表面上のノボペプチドとして存在するが正常細胞ではないことについて、質量分析によりスクリーニングする。好ましくは、酸溶出または該培地(medium)を集めるためのバッファー中でのインキュベーションによりペプチドを溶出することである。該MHCIを結合しているペプチドは、より特異的なプロトコルにより溶出することができる一方、これらは該ワクチンにより生成された抗腫瘍抗体の標的でありうる非MHCI ペプチドを失いうる。該質量分析からのクロマトグラフを本明細書に記載する可能性あるフレームシフトノボペプチドの該独自のデータベースと比較する。候補ノボペプチドを質量分析シークエンシングより確認する。9アミノ酸より長いノボペプチドを発見した場合は、該MHCI溶出ペプチドを、該特定の腫瘍細胞の該HLAを結合すると予測されるネステッドペプチド配列の存在について、特に分析する。
(e) 該候補ノボペプチド配列またはそのネステッドサブシーケンスを予測されたヒトMHCI分子への結合についてスクリーニングする。共通のMHCIに堅固に結合すると予測されたそれらは、希なMHCIに弱く結合するまたは強く結合すると予測されたそれらと比べて、相対的により高いスコアを受ける。
(f) 相対的に高スコアを受けたそれらのペプチドについて、マウス腫瘍細胞を、該ノボペプチドをコードする該RNAの存在についてのPCRまたはシークエンシングにより、アッセイする。マウス腫瘍に存在する場合、マウスを該ノボペプチドでワクチン接種し、ついで、腫瘍細胞で曝露し、該ペプチドが保護的であるかどうかを決定する。
(g) 並行して、該高スコア化の候補を、ヒト腫瘍におけるそれらの存在についてスクリーニングする。多くの同一の型の腫瘍ならびに多くの異なる腫瘍を、RNAのPCRまたはシークエンシングによってスクリーニングし、患者における全体的な頻度を決定した。並行して、多くの細胞型および多くの正常対象からの細胞型を、RNAをコードする該ノボペプチドの存在について、同一の方法で、スクリーニングした。正常RNAにおいて大変希であるか、または大変低レベルであり、かつ、1つの型の腫瘍の少なくとも10%において、または全ての腫瘍型の10%において、高レベルで存在するノボペプチド変異体は該最終スクリーニングに進む。
(h) 最後のスクリーニング定義は、該候補が予防的ワクチンに有用かどうかを決定することである。ヒト対象のワクチンテストが許可されまたは妥当となる前に、この工程はほとんど確実に必要とされる。該最初のスクリーニングはT細胞反応性についてである。該関連性あるMHCIを持つヒトからのT細胞は該試験ノボペプチドにより活性化される。そのようなT細胞集団を作成したら、それらを該対応するMHCI型を有するヒト腫瘍細胞と反応させる。これらの腫瘍細胞が殺されるかまたは増殖が阻害されたとき、それは、これらの腫瘍細胞は該ノボペプチドを提示していて、該ワクチンの影響を受けやすいことを確認する。この同一のT細胞プレパレーションをまた、該同一のMHCIの正常細胞のパネルに対して反応させる。該ノボペプチド活性化したT細胞によりこれらの細胞が殺されずまたは増殖を阻害されなかったときは、それは、このノボペプチドが癌ワクチンのための検証された候補であることを確認する。
(i)抗体スクリーニングについて、該方法はより簡便である。抗体は、該試験ノボペプチドに対して生成されるであろう。この抗体を腫瘍細胞に対して反応させ、それが該表面に結合するかどうか決定する。それが結合したならば、これは、該腫瘍が該抗体の影響を受け易いことを示す。上記の通り、該同一の抗体はヒト正常細胞のパネルに対して反応されるであろう。抗体特異結合を誘発するノボペプチドは予防的癌ワクチンの構成成分として検証される。
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添付の図面は組み込まれ本明細書の一部を構成し、いくつかの実施態様を説明し、そしてその説明と共に開示された組成物および方法を説明する。
Claims (77)
- a. インフォマティクス、ゲノミクス、プロテオミクス、または免疫学的スクリーニングによりノボペプチドを同定し;および
b. 該ノボペプチドが腫瘍細胞と正常細胞を区別する免疫応答を誘導することを決定する:
ことを特徴とする、抗癌免疫応答をもたらすノボペプチドを同定する方法。 - 正常細胞に対して腫瘍細胞中で選択的に発現されたノボペプチドを検出するために癌ゲノムおよび発現データベースを用いて、工程a)の該ノボペプチドを同定する、請求項1に記載の方法。
- 該ノボペプチドをもたらすDNAおよび/またはRNA中の変化を検出するために核酸シークエンシング方法を用いて、工程a)の該ノボペプチドを同定する、請求項1に記載の方法。
- 該腫瘍細胞表面上にあるノボペプチドを検出するために質量分析を用いて工程a)の該ノボペプチドを同定する、請求項1に記載の方法。
- 該ノボペプチドに対する反応性を検出するためにヒト癌患者血清または動物腫瘍モデル血清の免疫アッセイを用いて、工程b)の該ノボペプチドを同定する、請求項1に記載の方法。
- 該ノボペプチドに対する反応性を検出するためにヒト癌患者末梢血単核細胞(PBMC)または動物腫瘍モデル(PBMC)の免疫アッセイを用いて、工程b)の該ノボペプチドを同定する請求項1に記載の方法。
- 該免疫アッセイが細胞溶解的アッセイである、請求項6に記載の方法。
- 該細胞溶解的アッセイが51Cr遊離アッセイである、請求項7に記載の方法。
- 該免疫アッセイが該ペプチドに対する応答におけるサイトカイン産生を測定する、請求項6に記載の方法。
- 該免疫アッセイがELISPOT、ELISA、および細胞内サイトカイン染色からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 該免疫アッセイがノボペプチド特異的T細胞を同定するために二量体、三量体または四量体抗体を使用する、請求項6に記載の方法。
- 予防的または治療的癌モデルにおいて、ヒトノボペプチドの非ヒト動物ホモログを該非ヒト動物に投与し; および癌の該動物モデルにおいて該ノボペプチドの該抗癌作用を測定することにより、該ノボペプチドの該抗癌免疫応答をさらに決定する、請求項1に記載の方法。
- ヒト細胞を該ノボペプチドに曝露して、ヒト癌細胞および正常細胞に対する該曝露された細胞の反応性を決定し、ここで正常細胞と比較してヒト癌細胞に対してより強い反応性は癌特異的免疫応答を示す、腫瘍細胞と正常細胞を区別する免疫応答の該誘導をさらに同定するための、請求項2〜10および12のいずれか1つに記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれか1つに記載の方法により同定されたノボペプチドまたはノボペプチドをコードする核酸を含む癌ワクチン。
- 該ワクチンを、遺伝子ワクチン、ウイルスベクターとして、あるいはペプチドもしくはタンパク質または糖などの別の担体との融合ペプチドとして、遺伝子銃により送達する、請求項14に記載の予防的癌ワクチン。
- イヌ、ネコ、モルモット、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、ウマ、ウシ、サル、チンパンジーまたは他の非ヒト霊長類からなる群から選択される非ヒト動物に癌を予防するために投与される、請求項14に記載の予防的ワクチン。
- 治療的癌ワクチンとして投与される、請求項14に記載のワクチン組成物。
- 非ヒト動物で治療的癌ワクチンとして投与される請求項14に記載のワクチン組成物。
- a. インフォマティクスによりノボペプチドを同定し(正常に対する腫瘍のオッズ比);
b. 候補DNAまたはRNAをシークエンシングし;
c. 腫瘍細胞および正常細胞のMHCIから溶出したペプチドについて質量分析を行い、および腫瘍細胞により発現されるペプチドを検出し; および
d. 該ノボペプチドペプチドに対して反応性であるT細胞が、MHCIマッチした腫瘍細胞と反応するが正常細胞とはしないかどうかを決定する:
ことを含む、癌に対する保護的な免疫応答を誘導するノボペプチドを同定する方法。 - さらに、腫瘍MHCIから溶出した該ペプチドを該ヒトプロテオームからの全ての可能性あるノボペプチドのデータベースと比較することを含む、請求項19に記載の方法。
- さらに該ノボペプチドに対して産生された抗体が、該ノボペプチドを発現する腫瘍細胞と反応するが正常細胞とは反応しないかどうかを決定することを含む、請求項19に記載の方法。
- a. インフォマティクスによりノボペプチドを同定し(正常に対する腫瘍のオッズ比);
b. 候補DNAまたはRNAをシークエンシングし;
c. 腫瘍細胞および正常細胞のMHCIから溶出したペプチドについて質量分析を行い、および腫瘍細胞により発現されるペプチドを検出し; および
d. 該ノボペプチドに対して産生された抗体が、該ノボペプチドを発現する腫瘍細胞と反応するが正常細胞とは反応しないかどうかを決定する:
ことを特徴とする、癌に対する保護的な免疫応答を誘導するノボペプチドを同定する方法。 - 腫瘍細胞を入手し、該細胞からRNAを抽出し、およびフレームシフトについてアッセイすることを特徴とする、腫瘍特異的な抗原についてのスクリーニング方法。
- 該腫瘍特異的な抗原がペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 該腫瘍特異的な抗原源が腫瘍形成と関係がない遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- 該腫瘍特異的な抗原が、該遺伝子のバイスタンダーフレームシフトに起因する、請求項25に記載の方法。
- 該腫瘍細胞が、リンパ腫(ホジキンズおよび非ホジキンズ)、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄性白血病、癌、固形組織の癌、扁平上皮癌、該口、咽喉、喉頭、および肺の扁平上皮癌、腺癌、肉腫、神経膠腫、高悪性度神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、メラノーマ、アデノーマ、低酸素腫瘍、骨髄腫、AIDS関連リンパ腫または肉腫、転移性癌、菌状息肉腫、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、肺癌(たとえば小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肝癌、結腸癌、子宮頚癌、子宮頚癌、乳房癌、および上皮癌、腎臓の癌、尿生殖器癌、食道癌、頭頸部癌、大腸癌、造血癌、および精巣癌からなる癌の群から選択された癌細胞に由来する、請求項1に記載の方法。
- ノボペプチドを含み、該ノボペプチドは腫瘍-特異抗原であり、および該抗原は非発癌性遺伝子のフレームシフトミューテイションに由来する、癌のためのワクチン。
- 該ノボペプチドが配列番号:2に記載の配列を含む、請求項28に記載のワクチン。
- 該ノボペプチドが配列番号:4に記載の配列を含む、請求項28に記載のワクチン。
- 該ノボペプチドが配列番号:6に記載の配列を含む、請求項28に記載のワクチン。
- 該ノボペプチドが該SMC1遺伝子のフレームシフトを含む、請求項28に記載のワクチン。
- 該ノボペプチドが配列番号:8に記載の配列を含む、請求項32に記載のワクチン。
- 該癌がリンパ腫(ホジキンズおよび非ホジキンズ)、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄性白血病、癌、固形組織の癌、扁平上皮癌、該口、咽喉、喉頭、および肺の扁平上皮癌、腺癌、肉腫、神経膠腫、高悪性度神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、メラノーマ、アデノーマ、低酸素腫瘍、骨髄腫、AIDS関連リンパ腫または肉腫、転移性癌、菌状息肉腫、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、肺癌(たとえば小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肝癌、結腸癌、子宮頚癌、子宮頚癌、乳房癌、および上皮癌、腎臓の癌、尿生殖器癌、食道癌、頭頸部癌、大腸癌、造血癌、および精巣癌からなる癌の群から選択される、請求項28に記載のワクチン。
- 対象に請求項28に記載のワクチンを投与することを特徴とする、癌の治療方法。
- 該癌が、リンパ腫(ホジキンズおよび非ホジキンズ)、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄性白血病、癌、固形組織の癌、扁平上皮癌、該口、咽喉、喉頭、および肺の扁平上皮癌、腺癌、肉腫、神経膠腫、高悪性度神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、メラノーマ、アデノーマ、低酸素腫瘍、骨髄腫、AIDS関連リンパ腫または肉腫、転移性癌、菌状息肉腫、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、肺癌(たとえば小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肝癌、結腸癌、子宮頚癌、子宮頚癌、乳房癌、および上皮癌、腎臓の癌、尿生殖器癌、食道癌、頭頸部癌、大腸癌、造血癌、および精巣癌からなる癌の群から選択される請求項35に記載の方法。
- 該対象が哺乳類である、請求項35に記載の方法。
- 該哺乳類がヒト、チンパンジー、サル、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、モルモット、およびマウスからなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- そのリスクのある対象に請求項28に記載のワクチンを投与することを特徴とする、癌の予防方法。
- 該癌がリンパ腫(ホジキンズおよび非ホジキンズ)、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄性白血病、癌、固形組織の癌、扁平上皮癌、該口、咽喉、喉頭、および肺の扁平上皮癌、腺癌、肉腫、神経膠腫、高悪性度神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、メラノーマ、アデノーマ、低酸素腫瘍、骨髄腫、AIDS関連リンパ腫または肉腫、転移性癌、菌状息肉腫、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、肺癌(たとえば小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肝癌、結腸癌、子宮頚癌、子宮頚癌、乳房癌、および上皮癌、腎臓の癌、尿生殖器癌、食道癌、頭頸部癌、大腸癌、造血癌、および精巣癌からなる癌の群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 該対象が哺乳類である、請求項39に記載の方法。
- 該哺乳類がヒト、チンパンジー、サル、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、モルモット、およびマウスからなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 該抗原が、
a. インフォマティクス、ゲノミクス、プロテオミクス、または免疫学的スクリーニングによりノボペプチドを同定し;および
b. 該ノボペプチドが腫瘍細胞と正常細胞を区別する免疫応答を誘導することを決定する:
ことを含む工程により同定されたノボペプチドである、腫瘍特異的な抗原に対する治療的抗体。 - 請求項43に記載の抗体による治療処置。
- 該ノボペプチドが配列番号:2に記載の配列を含む、請求項43に記載の治療処置。
- 該ノボペプチドが配列番号:4に記載の配列を含む、請求項43に記載の治療処置。
- 該ノボペプチドが配列番号:6に記載の配列を含む、請求項43に記載の治療処置。
- 該ノボペプチドが該SMC1遺伝子のフレームシフトを含む、請求項43に記載の治療処置。
- 該ノボペプチドが配列番号:8に記載の配列を含む、請求項48に記載の治療処置。
- 該癌がリンパ腫(ホジキンズおよび非ホジキンズ)、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄性白血病、癌、固形組織の癌、扁平上皮癌、該口、咽喉、喉頭、および肺の扁平上皮癌、腺癌、肉腫、神経膠腫、高悪性度神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、メラノーマ、アデノーマ、低酸素腫瘍、骨髄腫、AJDS-related リンパ腫sまたは肉腫、転移性癌、菌状息肉腫、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、肺癌(たとえば小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肝癌、結腸癌、子宮頚癌、子宮頚癌、乳房癌、および上皮癌、腎臓の癌、尿生殖器癌、食道癌、頭頸部癌、大腸癌、造血癌、および精巣癌からなる癌の群から選択される、請求項43に記載の治療処置。
- 対象に請求項43に記載の抗体を投与するすることを特徴とする癌の治療方法。
- 該癌がリンパ腫(ホジキンズおよび非ホジキンズ)、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄性白血病、癌、固形組織の癌、扁平上皮癌、該口、咽喉、喉頭、および肺の扁平上皮癌、腺癌、肉腫、神経膠腫、高悪性度神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、メラノーマ、アデノーマ、低酸素腫瘍、骨髄腫、AIDS関連リンパ腫または肉腫、転移性癌、菌状息肉腫、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、肺癌(たとえば小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肝癌、結腸癌、子宮頚癌、子宮頚癌、乳房癌、および上皮癌、腎臓の癌、尿生殖器癌、食道癌、頭頸部癌、大腸癌、造血癌、および精巣癌からなる癌の群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 該対象が哺乳類である、請求項51に記載の方法。
- 該哺乳類がヒト、チンパンジー、サル、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、モルモット、およびマウスからなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- その必要がある対象に組成物を投与することを特徴とする癌の治療方法であって、該組成物は腫瘍特異的な抗原を含み、および該腫瘍特異的な抗原はノボペプチドである方法。
- 該ノボペプチドが配列番号:2に記載の配列を含む、請求項55に記載の方法。
- 該ノボペプチドが配列番号:4に記載の配列を含む、請求項55に記載の方法。
- 該ノボペプチドが配列番号:6に記載の配列を含む、請求項55に記載の方法。
- 該ノボペプチドが該SMC1遺伝子のフレームシフトを含む、請求項55に記載の方法。
- 該ノボペプチドが配列番号: 8に記載の配列を含む、請求項55に記載の方法。
- 該癌がリンパ腫(ホジキンズおよび非ホジキンズ)、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄性白血病、癌、固形組織の癌、扁平上皮癌、該口、咽喉、喉頭、および肺の扁平上皮癌、腺癌、肉腫、神経膠腫、高悪性度神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、メラノーマ、アデノーマ、低酸素腫瘍、骨髄腫、AIDS関連リンパ腫または肉腫、転移性癌、菌状息肉腫、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、肺癌(たとえば小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肝癌、大腸癌、子宮頚癌、子宮頚癌、乳房癌、および上皮癌、腎臓癌、尿生殖器癌、食道癌、頭頸部癌、大腸癌、造血癌、および精巣癌からなる癌の群から選択される、請求項55に記載の方法。
- 該対象が哺乳類である請求項55に記載の方法。
- 該哺乳類がヒト、チンパンジー、サル、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、モルモット、およびマウスからなる群から選択される請求項62に記載の方法。
- 組成物をそのリスクある対象に投与することを特徴とする癌の予防方法であって、該組成物は腫瘍特異的な抗原を含み、および該腫瘍特異的な抗原はバイスタンダーフレームシフトミューテイションである方法。
- 腫瘍細胞を入手し、該細胞からRNAを抽出し、およびフレームシフトについてアッセイすることを含み、ここで該フレームシフトの存在は腫瘍が悪性であることを示す、腫瘍-特異抗原についてのスクリーニングを特徴とする、腫瘍を悪性と診断する方法。
- 推定上の治療薬をフレームシフトミューテイションを含むノボペプチドと接触させ、その際該ノボペプチドと結合するものが治療薬であると認定することを特徴とする、癌治療薬のスクリーニングの方法。
- 組織サンプルを入手して、ノボペプチドに対する免疫応答の存在についてスクリーニングし、該ノボペプチドはフレームシフトミューテイションを含むことを特徴とする、癌である個体を診断する方法。
- 該免疫応答は抗体応答である、請求項67に記載の方法。
- 該免疫応答がT細胞応答である、請求項67に記載の方法。
- 該T細胞応答がCD8 T細胞応答である、請求項69に記載の方法。
- 該T細胞応答がCD4 T細胞応答である、請求項69に記載の方法。
- 該T細胞応答がT制御性細胞応答である、請求項69に記載の方法。
- 該フレームシフトミューテイションが配列番号:2に記載の配列を含むことを特徴とする、請求項67に記載の方法。
- 該フレームシフトミューテイションが配列番号:4に記載の配列を含むことを特徴とする、請求項67に記載の方法。
- 該フレームシフトミューテイションが配列番号:6に記載の配列を含むことを特徴とする、請求項67に記載の方法。
- 該フレームシフトミューテイションが該SMC1遺伝子のフレームシフトである、請求項67に記載の方法。
- 該フレームシフトミューテイションが配列番号:8に記載の配列を含むことを特徴とする、請求項67に記載の方法。
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