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JP2009530342A - Ｂｔｋおよびｓｙｋ蛋白キナーゼを阻害する方法 - Google Patents

Ｂｔｋおよびｓｙｋ蛋白キナーゼを阻害する方法 Download PDF

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JP2009530342A JP2009500817A JP2009500817A JP2009530342A JP 2009530342 A JP2009530342 A JP 2009530342A JP 2009500817 A JP2009500817 A JP 2009500817A JP 2009500817 A JP2009500817 A JP 2009500817A JP 2009530342 A JP2009530342 A JP 2009530342A
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Abstract

それを必要とする患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、チロシンキナーゼ［ここで、チロシンキナーゼはＢＴＫまたはＳＹＫである］を阻害する方法が開示される。この化合物は自己免疫性および炎症性疾患の治療に有用である。

Description

本発明は、異常なＢ細胞活性化により引き起こされる自己免疫性および炎症性疾患の治療のための新規なフタラジノン誘導体の使用に関するものである。この新規なフタラジノンは、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは多発性硬化症の治療に有用である。
蛋白キナーゼは、ヒトの酵素の最大ファミリーの一つを構成し、蛋白にリン酸基を加えることにより多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節し；特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分で蛋白をリン酸化する。このチロシンキナーゼファミリーは、細胞の増殖、移動、および分化を制御する成員を包含している。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫性および炎症性疾患を包含する様々な人間の疾患に関係してきた。蛋白キナーゼは、細胞シグナル伝達の重要な調節因子の一員であるため、キナーゼ活性の小分子インヒビターを用いて細胞機能を調節する手段を提供し、したがって薬物設計の良好な標的となる。キナーゼ仲介性疾患プロセスの治療に加えて、キナーゼ活性の選択的および有効なインヒビターは、細胞シグナル伝達プロセスの研究および治療上興味深い他の細胞標的の同定にも有用である。
Ｂ細胞が自己免疫性および／または炎症性疾患の病理で重要な役割を果たしているという良好な証拠がある。Ｂ細胞を涸渇させる、蛋白に基づく治療薬、例えばリツキサンは、関節リウマチのような自己抗体駆動型炎症性疾患に対して有効である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477）。故に、Ｂ細胞活性化で役割を果たす蛋白キナーゼのインヒビターは、自己抗体産生のようなＢ細胞仲介性疾患の病理の有用な治療薬であるに相違ない。
Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）を介するシグナル伝達は、増殖および成熟した抗体産生細胞への分化を包含する一連のＢ細胞の応答を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性の重要な調節点であり、異常なシグナル伝達は、Ｂ細胞増殖の調節不全および病的な自己抗体の形成を惹起し、それらが数多くの自己免疫性および／または炎症性疾患を導く。膜近位にありＢＣＲのすぐ下流にある二つの非レセプターチロシンキナーゼが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）およびブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）である。これらのチロシンキナーゼのうちいずれか一つの欠如がＢＣＲシグナル伝達を遮断する事が示されており、故にこれらの標的の片方または両方の阻害が、Ｂ細胞仲介性疾患プロセスを遮断する有用な治療的アプローチであろうと提唱されている。
ＢＴＫは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期のＢ細胞発生ならびに成熟Ｂ細胞活性化および生存の重要な調節因子であることが示されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283；Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢＴＫの突然変異はＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）の状態を導く（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431およびLindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200に論評されている）。これらの患者は免疫無防備状態にあり、Ｂ細胞成熟の障害、免疫グロブリンおよび末梢Ｂ細胞レベルの低下、Ｔ細胞独立性免疫反応の低下ならびにＢＣＲ刺激後のカルシウム動員の減弱を示す。
自己免疫性および炎症性疾患におけるＢＴＫの役割の証拠は、ＢＴＫ欠損マウスモデルによっても提供されている。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、ＢＴＫ欠損マウスは疾患の進行の著明な改善を示す。さらに、ＢＴＫ欠損マウスはコラーゲン誘発性関節炎に抵抗性である（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。
ＢＴＫはまた、疾患プロセスに関与しているであろうＢ細胞以外の細胞によっても発現される。例えば、ＢＴＫは肥満細胞によって発現され、ＢＴＫ欠損骨髄から誘導される肥満細胞は、抗原誘導性脱顆粒の障害を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。このことは、ＢＴＫがアレルギーおよび喘息といった病的肥満細胞反応の治療に有用であり得ることを示している。さらに、ＢＴＫ活性が無いＸＬＡ患者由来の単球は、刺激後のＴＮＦα産生の低下を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。したがって、ＴＮＦαが仲介する炎症は、ＢＴＫの小分子インヒビターによって阻害され得る。また、ＢＴＫはアポトーシスにおける役割を果たしているとの報告もあり（Islam and Smith Immunol Rev 178:49, 2000）、よってＢＴＫインヒビターは或る種のＢ細胞リンパ腫および白血病の治療に有用であろう（Feldhahn et al. J Exp Med 201:1837, 2005）。
ＳＹＫは、ＢＣＲシグナル伝達を介するＢ細胞活性化に必須の、もう一つの非レセプターチロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化されたＢＣＲに結合すると活性化し、そのようにしてＢＣＲ活性化後の初期シグナル伝達事象を開始する。ＳＹＫを欠損するマウスはＢ細胞発生において初期の遮断を示す（Cheng et al. Nature 378:303, 1995；Turner et al. Nature 378:298, 1995）。故に、細胞におけるＳＹＫ酵素活性の阻害が、自己抗体産生に及ぼす作用を介した自己免疫疾患の治療として提唱される。
ＢＣＲシグナル伝達およびＢ細胞活性化におけるＳＹＫの役割に加え、ＳＹＫは、ＦｃεＲＩ仲介型肥満細胞脱顆粒および好酸球活性化においても重要な役割を果たしている。したがって、ＳＹＫは喘息を包含するアレルギー疾患に関わっている（Wong et al. Expert Opin Investig Drugs 13:743, 2004）。ＳＹＫは、そのＳＨ２ドメインを介してＦｃεＲＩのリン酸化されたγ鎖に結合し、下流のシグナル伝達に必須である（Taylor et al. Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995）。ＳＹＫ欠損肥満細胞は、脱顆粒、アラキドン酸およびサイトカイン分泌の不全を示す（Costello et al. Oncogene 13:2595, 1996）。このことは、肥満細胞でＳＹＫ活性を阻害する薬理物質についても示されている（Yamamoto et al. J Pharmacol Exp Ther 306:1174, 2003）。ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、喘息の動物モデルにおいて好酸球および好中球の抗原誘発性浸潤を阻害する（Stenton et al. J Immunol 169:1028, 2002）。ＳＹＫ欠損好酸球はまた、ＦｃεＲ刺激に応答した活性化の障害を示す（Lach-Trifilieffe et al. Blood 96:2506, 2000）。故に、ＳＹＫの小分子インヒビターは、喘息を包含するアレルギーにより誘発される炎症性疾患の治療に有用である。
ＳＹＫキナーゼインヒビターは、細胞型アッセイにおいて肥満細胞の脱顆粒を阻害することが示されている（Lai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003 13:3111-3114；Moriya et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997 94:12539-12544；Yamamoto et al. J. Pharmacol. Exp Ther. 2003 306(3):1174-1181）。ＳＹＫインヒビターはさらに、ラットにおいて抗原誘発性受動皮膚アナフィラキシー、気管支収縮および気管支浮腫を阻害することが示された（Yamamoto、上記）。
ＷＯ２００６／０３２５１８（２００６年３月３０日公開、Boyd et al.）は、癌、特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、頭蓋、神経芽腫、頸部、腎臓または腎部癌およびメラノーマの治療に有用なオーロラキナーゼのインヒビターとして、本明細書に開示されるフタラジノン化合物の幾つかの例を教示している。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2009530342
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、独立してＲ８−Ｘ−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｔ１−、ヘテロシクリル−Ｔ２−、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または、場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより１または３回置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｒ８−Ｘ−、Ｒ９−Ｘ１−、Ｒ８−Ｘ１（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ９−Ｘ１（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｔ１−、ヘテロシクリル−Ｔ２−、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または、場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシで１または３回置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｔ１−、ヘテロシクリル−Ｔ２−、アリール−Ｔ３−、ヘテロアリール−Ｔ４−、または場合によりハロゲンで１〜５回置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル（式中、アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｃ１−６ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたはヘテロシクリルスルホニルで１〜３回置換されている）であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｘ１は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、独立して、単結合、または場合によりヒドロキシで１または２回置換されていてもよいアルキレンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル（これは場合によりハロゲンまたはアルコキシで１回または数回置換されていてもよい）、ヘテロアリール、またはフェニル［これは場合により、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルコキシアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルスルファニル（前記アルキル、アルコキシおよびアルキルスルファニル基は、場合によりハロゲンで１または３回置換されていてもよい）で１または２回置換されていてもよい］；場合により独立して１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいナフチル、独立して３個のハロゲンで置換されているフェニル；１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルケニルであり；
Ｙは、アルキレン、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−またはアルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
ｍは、１〜５であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノまたはハロゲンであり；そして、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである｝
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、チロシンキナーゼ［ここで、このチロシンキナーゼはＢＴＫまたはＳＹＫである］により仲介される疾患の治療方法に関するものである。
式Ｉのチロシンキナーゼインヒビターは、アレルギーにより誘発される炎症性疾患の治療に有用である。式Ｉの化合物の治療有効量の投与によって軽減され得る疾患には、喘息を包含する、アレルギーにより誘発される炎症性疾患、全身性エリテマトーデスおよび多発性硬化症がある。本発明化合物は、関節リウマチの治療にも有益である。
本発明化合物は、蛋白キナーゼインヒビターとしての活性を示す。多くの疾患が、蛋白キナーゼにより仲介される事象によって誘発される異常な細胞反応と関連している。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患がある。それ故、治療物質として有効な蛋白キナーゼインヒビターを発見するため、医化学において実質的な努力がなされてきた。
本発明化合物は特にＢＴＫおよびＳＹＫインヒビターとしての活性を示し、故にこれらのキナーゼにより仲介される疾患の治療に有用である。ＢＴＫおよび／またはＳＹＫの阻害はＢ細胞レセプター（ＢＣＲ）シグナル伝達ならびに結果として起こるＢ細胞成熟および活性化を遮断する。この事は、ＢＴＫおよびＳＹＫインヒビターが、関節リウマチ、多発性硬化症および全身性エリテマトーデスのような自己免疫疾患の治療に有用であることを示すものである。さらに、ＳＹＫのインヒビターは特に、喘息を包含するアレルギー性炎症の治療薬としての有用性がある。いずれのキナーゼもアポトーシスの調節とつながりがあり、リンパ腫または白血病の有用な治療薬となり得る。特に、近年ＢＴＫは、或る種の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のフィラデルフィア陽性症例に関連しているとされており、ＡＭＬ患者の或る小集団のための有効な治療薬となり得る。
本発明は、式Ｉの化合物および全ての互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー型、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、を用いて炎症性および自己免疫疾患を治療する方法、ＢＴＫおよびＳＹＫインヒビターとしてのそれらの使用を包含する。例えば、式Ｉのピラゾール環は、本明細書下記に示すように二つの互変異性型で存在でき、本発明は、全互変異性体による炎症および自己免疫の治療を意図するものである：
Figure 2009530342
「本明細書上記に定義されるように」という句は、最も広い請求項に記載される各々の基についての最も広い定義を指す。下に提供される他の全ての態様において、各態様に存在でき明示的に定義されていない置換基は、「発明の要約」に記載される最も広い定義を保持する。
本明細書で使用する「ａ」または「ａｎ」という句は、１以上のその実体を指し；例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」とは、１以上の化合物または少なくとも一つの化合物を指す。このように、「ａ」（または「ａｎ」）、「１以上」、および「少なくとも一つ」は本明細書では互換的に使用できる。
本発明の一つの態様では、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、ｍおよびｎは本明細書上記に定義のとおりである］の化合物の治療有効量を投与することを含む、チロシンキナーゼＢＴＫおよび／またはＳＹＫにより仲介される疾患を治療する方法を提供する。
本発明の別の態様では、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は水素であり；Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｔ２、Ｒ８−Ｘ−、Ｒ９−Ｘ１−、Ｈ（Ｏ）ＣＮＨ−または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ｒ８はヘテロシクリル−Ｔ２であり；ヘテロシクリルは、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンまたはモルホリンであり；Ｔ２は単結合であり；Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；ｎが０であり且つＲ５がＣ１−６アルキルであるか、または、ｎが１であり、ＹがＣ１−６アルキレンであり且つＲ５が場合により置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ７はＣ１−３アルキルである］の化合物の治療有効量を投与することを含む、チロシンキナーゼＢＴＫおよび／またはＳＹＫにより仲介される疾患を治療する方法を提供する。
本発明の別の態様では、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、ｍおよびｎは本明細書上記に定義のとおりである］の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＢＴＫにより仲介される疾患を治療する方法を提供する。
本発明の別の態様では、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、ｍおよびｎは本明細書上記に定義のとおりである］の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＳＹＫにより仲介される疾患を治療する方法を提供する。
本発明のさらに別の態様では、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、ｍおよびｎは本明細書上記に定義のとおりである］の化合物の治療有効量を投与することを含む、アレルギーにより誘発される炎症性疾患を治療する方法を提供する。
本発明のさらに別の態様では、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、ｍおよびｎは本明細書上記に定義のとおりである］の化合物の治療有効量を投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。
本発明のさらに別の態様では、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、ｍおよびｎは本明細書上記に定義のとおりである］の化合物の治療有効量を投与することを含む、全身性エリテマトーデスまたは多発性硬化症を治療する方法を提供する。
本発明のさらに別の態様では、それを必要とする患者に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、ｍおよびｎは本明細書上記に定義のとおりである］の化合物の治療有効量を投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を提供する。
本明細書で使用する「アルキル」という語は、１〜６、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１または２個の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルを意味する。
本明細書で使用する「アルコキシ」という語は、酸素原子を介して結びついている上記定義によるアルキル基を意味する。
本明細書で使用する「アルキルスルファニル」という語は、硫黄原子を介して結びついている上記定義によるアルキル基を意味する。
前記アルキル、アルコキシまたはアルキルスルファニル基がハロゲンで１または数回置換されている場合、それは、塩素またはフッ素、好ましくはフッ素により１〜５回、好ましくは１〜３回置換されている。例には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−クロロ−エチル、３−クロロ−プロピルなど、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはペルフルオロエチルがある。本明細書で使用する「ハロアルキル」という語は、１〜５個のハロゲンで置換されている、本明細書の定義によるアルキル基を指す。
前記アルキルがヒドロキシまたはアルコキシで１または数回置換されている場合、それは、ヒドロキシまたはアルコキシにより１〜３回、好ましくは１〜２回置換されている。例には、例えばヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−ブチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−ブチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２，３−ジヒドロキシ−ブチル、１，２，３−トリヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−ペンチル、メトキシ−メチル、エトキシ−メチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、４−メトキシ−ブチル、２−メトキシ−ブチル、２−エトキシ−プロピル、３−プロポキシ−ブチル、２，３−ジメトキシ−プロピル、２−エトキシ−３−メトキシ−プロピル、２，３−ジエトキシ−ブチル、１，２，３−トリメトキシ−プロピル、２−メトキシ−ペンチルなどがある。本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」という語は、１〜３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書の定義によるアルキル基を指す。
本明細書で使用する「アルキレン」という語は、１〜５、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖、好ましくは直鎖炭化水素、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン（１，３−プロピレン）；テトラメチレン（ブチレン）、ペンタメチレン、メチル−メチレン、メチル−エチレン（１，２−プロピレン）、エチル−エチレン、プロピル−エチレン、１−メチル−トリメチレン、２−メチル−トリメチレン、１−エチル−トリメチレン、２−エチル−トリメチレンを意味する。
好ましくは、Ｙは、メチレンまたはエチレン、より好ましくはメチレンを表す。
本明細書で使用する「アルケニル」という語は、２〜６、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む不飽和直鎖または分岐鎖、好ましくは直鎖炭化水素を意味する。このような「アルケニル」の例は、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニレン、３−メチル−２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、２−へキセニル、３−へキセニル、４−へキセニルおよび５−ヘキセニレン、好ましくはアリルである。
本明細書で使用する「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、そしてより好ましくはフッ素および塩素を意味する。
本明細書で使用する「アリール」という語は、フェニルまたはナフチル、例えば１−ナフチル、２−ナフチルまたは３−ナフチル、好ましくはフェニル基を意味する。このようなアリール基は、場合により、ａ）アルキル、ｂ）ハロゲン化アルキル、ｃ）ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素、ｄ）シアノ、ｅ）アルコキシ、ｆ）ハロゲン化アルコキシ、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、好ましくはアセチル、ｈ）アルキルスルホニル、ｉ）ヒドロキシ、ｊ）アミノまたはｋ）ニトロにより１〜３回、好ましくは１または２回置換されていてもよい。好ましくは、このアリールは、場合により、ａ）アルキル、ｂ）ハロゲン化アルキル、ｃ）ハロゲン、ｄ）シアノ、ｅ）アルコキシ、ｆ）ハロゲン化アルコキシまたはｉ）ヒドロキシで置換されていてもよい。より好ましくは、このアリールは、場合により、ａ）アルキル、ｂ）ハロゲン化アルキル、ｃ）ハロゲン、ｄ）シアノ、ｅ）アルコキシ、ｆ）ハロゲン化アルコキシまたはｉ）ヒドロキシで置換されていてもよい。本発明の或る態様では、Ｒ８において定義されるアリール基は、場合により上記のように１〜３回置換されていてもよく、一方Ｒ５中のアリール基は非置換である。さらに好ましくは、全てのアリール基は非置換である。置換アリール基の例は、例えば４−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−トリフルオロ−メチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−２−フルオロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロ−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−アミノ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−アセチル−フェニル、４−アセチル−２−メチル−フェニル等である。
「ヘテロアリール」という語は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる最大３個、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含み、残りの環上原子が炭素原子である、５〜１０個の環上原子を有する単環式または二環式芳香環を意味する。このようなヘテロアリール基は場合により、ａ）アルキル（上記の定義による）、好ましくはメチル、ｂ）ハロゲン化アルキル、ｃ）ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素、ｄ）シアノ、ｅ）アルコキシ、ｆ）ハロゲン化アルコキシにより１〜３回、好ましくは１または２回置換されていてもよい。好ましくはこのヘテロアリールは、場合により、ａ）アルキル、ｂ）ハロゲン化アルキル、ｃ）ハロゲン、ｄ）シアノ、ｅ）アルコキシ、ｆ）ハロゲン化アルコキシまたはｉ）ヒドロキシで置換されていてもよい。より好ましくは、このヘテロアリールは、場合により、ａ）アルキル、ｂ）ハロゲン化アルキル、ｃ）ハロゲン、ｄ）シアノ、ｅ）アルコキシ、ｆ）ハロゲン化アルコキシまたはｉ）ヒドロキシで置換されていてもよい。さらに好ましくは、このヘテロアリールは、場合によりアルキルで置換されていてもよい。このようなヘテロアリール基の例は、チオフェニル、メチルチオフェニル、ピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、インドリル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、メチルチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル等、好ましくはチアゾリル、メチルチアゾリル、ピリジル、メチルピリジル、トリフルオロメチル−ピリジル、ピリミジル、トリアゾリル、メチルトリアゾリルまたはチアジアゾリル、より好ましくはピリジルまたはメチルチアゾリルである。
「シクロアルキル」という語は、３〜７、好ましくは３〜５個の環上原子を有する単環式飽和炭化水素環を意味する。このような単環式飽和炭化水素環は場合により、アルキル、好ましくはメチルにより１〜３回、好ましくは１または２回置換されていてもよい。好ましくは、このシクロアルキルは非置換である。このような飽和炭素環式基の例は、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロパ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−イル、およびシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、およびシクロヘプチル、より好ましくはシクロプロピルである。
「ヘテロシクリル」という語は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる最大３個、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含み、残りの環上原子が炭素原子である、５または６個の環上原子を有する飽和単環を意味する。このような飽和ヘテロ環式基は場合により、ａ）アルキル（上記の定義による）、好ましくはメチル、ｂ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、好ましくはアセチル、ｃ）オキソまたはｄ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキルにより１〜３回、好ましくは１または２回置換されていてもよい。好ましくはこのヘテロ環式基は場合により、アルキルで置換されていてもよい。このような飽和ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル（または１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、ピペリジル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル等、好ましくはモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニルまたはＮ−アセチル−ピペラジニル、そして特にモルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニルまたはピペリジルである。
本明細書で一般的に使用される略語には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、質量分析（ｍｓまたはＭＳ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、陽イオンエレクトロスプレーイオン化モード（ＥＳＩ＋）、室温（ＲＴ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）がある。接頭語ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二（sec−）、第三（tert−）およびネオを包含する常套的命名法は、アルキル部分と共に使用される場合、それらの慣用的意義を有する。（Rigaudy and Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
「薬学的に許容される塩」という語は下記に使用されるとおりである。
本明細書で使用する「治療的に有効な」または「治療有効量」という語は、Ｂ細胞の増殖を著しく阻害しそして／または分化を妨げる、少なくとも一つの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の量を意味する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）に関して本明細書で使用する「Ｄ６−ＤＭＳＯ」という語は、重水素化ジメチルスルホキシドを指し；「ＣＤＣｌ３」という語は重水素化クロロホルムを指し；「Ｃ６Ｄ６」という語は重水素化ベンゼンを指し；そして「ＣＤ３ＯＤ」という語は重水素化ＭｅＯＨを指す。
一般式Ｉのアミノピラゾール誘導体または薬学的に許容されるその塩は、当業者が化学的に関連する化合物の製造に適用可能であるとわかっている任意の方法によって製造できる。式Ｉのアミノピラゾール誘導体または薬学的に許容されるその塩の製造に使用される時、そのような方法は、本発明のさらなる特徴として提供され、以下のスキーム１、２、３、４、５および６によって説明され、ここで、別途記載のない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、ｎは本明細書前記に記載の意義を有する。必要な出発材料は、有機化学の標準法によって取得できる。そのような出発材料の製造は、付記する非限定的実施例の中に記載されている。或いは、必要な出発材料は、通常の有機化学の知識の範囲内にある、説明された方法と類似の方法によって取得できる。
Figure 2009530342
式Ｉの化合物の合成方法は、式IIで示される対応フタラジンジオンから出発する。スキーム（スキーム１）の工程１は、ジブロム化の後モノ加水分解を行って式IIIで示される４−ブロモ−フタラジノン誘導体を生成する、二段階プロセスである。第一段階（ジブロム化）は、典型的には溶媒なしで、またはジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、アニソール、およびそれらの混合物のような溶媒中、３０℃および１５０℃の間の温度で実施する。典型的に使用されるブロム化試薬は、オキシ臭化リン、五臭化リンおよび三臭化リンである。第二段階（ジブロミドのモノ加水分解）は、典型的には、水、水性水酸化リチウム、水性水酸化ナトリウム、水性水酸化カリウム、水性炭酸水素ナトリウム、水性炭酸ナトリウム、水性炭酸水素カリウム、水性炭酸カリウム、水性メタノール（ＭｅＯＨ）、氷酢酸（ＨＯＡｃ）のような溶媒中の水性または無水条件下に、２０℃および１１０℃の間の温度で実施する。
スキーム１の工程２では、得られた式IIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えば塩基性条件下のアルキル化を利用して、対応する式VIIの第三級アミドに変換する。この反応は典型的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびそれらの混合物のような非プロトン性溶媒中、−７８℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラートおよびアルキルトリフラートのようなアルキル化試薬と組み合わせた、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドである。アルキル化試薬の代わりに工程２において例えば、ジエチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下に、典型的にはＴＨＦまたはＤＣＭのような溶媒中、室温（ＲＴ）で、ミツノブ反応の条件下にアルコールを適用することもできる。
スキーム１の工程３では、式IVで示される無水フタル酸誘導体を、当業者に周知の方法を利用し、適当なヒドラジン誘導体を用いて、式VIで示される対応フタラジノンに変換する。この反応は典型的には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰのような非プロトン性溶媒またはＨＯＡｃ、エタノール（ＥｔＯＨ）、ＭｅＯＨおよびイソプロパノール（ＩＰＡ）ならびにそれらの混合物のようなプロトン性溶媒中、０℃および１２０℃の間の温度で実施する。典型的に使用されるヒドラジン誘導体は、脂肪族ヒドラジンまたは芳香族ヒドラジン、およびそれらの塩、例えばフェニルヒドラジン塩酸塩、メチルヒドラジン塩酸塩、ベンジルヒドラジンおよびイソプロピルヒドラジン塩酸塩であって、これらは当業者により容易に製造できる。
スキーム１の工程４では、式IVの無水フタル酸誘導体を、当業者に周知の方法を利用し、適当なヒドラジン誘導体を用いて、式Ｖで示されるそれらの対応するＮ−アミノフタルイミドに変換する。この反応は典型的には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰのような非プロトン性溶媒またはＨＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨおよびＩＰＡならびにそれらの混合物のようなプロトン性溶媒中、０℃および１２０℃の間の温度で実施する。典型的に使用されるヒドラジン誘導体は、芳香族ヒドラジンおよびそれらの塩、例えば２−クロロフェニルヒドラジン、３−ニトロフェニルヒドラジン、４−ニトロフェニルヒドラジンおよび４−カルボキシエチルフェニルヒドラジンであって、これらは当業者により容易に製造できる
スキーム１の工程５では、得られた式Ｖの化合物を、当業者に周知の方法、例えば環拡大を利用して、対応する式VIのフタラジノンに変換する。この反応は典型的には、グリセロール、硫酸およびＨＣｌのようなプロトン性溶媒中、１００℃および１６０℃の間の温度で実施する。
スキーム１の工程６では、得られた式VIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程１に記載の方法を利用した第二級アミドからのイミノブロミド形成を利用して、それらの対応する式VIIのフタラジノンに変換する。
スキーム１の工程７ａでは、得られた式VIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばイミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、それらの対応するアミノピラゾールＩに変換する。この反応は典型的には、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、アルカノール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、およびそれらの混合物のような溶媒中、４０℃および１１０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、炭酸セシウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ナトリウムtert−ブトキシドであり、ホスフィンに基づくリガンド、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニルと組み合わせた酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドのような試薬を用いて、適当な結合パラジウム（０）種を生成することができる。
或いは、式Ｉの化合物は、化合物VIIから二段階法で得ることもできる：
スキーム１の工程７ｂでは、式VIIの化合物を、工程７ａに記載の方法と同じ方法を用いて、式VIII−ａで示されるアミノピラゾール誘導体とカップリングすることにより、対応する保護アミノピラゾールＩ−保護に変換する。式Ｉ−保護およびVIII−ａにおいて、ＰＧはtert−ブチルまたはパラ−メトキシベンジルまたはtert−ブトキシカルボニルのような保護基を表し、これらはＮ−１またはＮ−２のいずれかを介してピラゾール環に結合している。
スキーム１の工程８では、式Ｉ−保護の化合物中の保護基ＰＧを開裂してアミノピラゾールＩを得る。これは、ギ酸またはＨＣｌのような酸の存在下での加熱といったような標準的脱保護法によって行うことができる。保護基ＰＧがtert−ブトキシカルボニル基である場合、開裂は反応工程７Ｂの後処理中に既に起こっているかも知れない。
式Ｉ［式中、Ｒ５は、パラ−またはメタ−位において−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｒ’で置換されているフェニルであり、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである］で示される誘導体の好ましい合成法をスキーム２に記載する。Ｒ５が、パラ−またはメタ−位において−ＮＨ−Ｒ’で置換されているフェニルであり、Ｒ’が、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである、式Ｉの誘導体を、スキーム２においてＩ−ａと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ａで示される化合物の合成方法は、式VII−ａで示される対応ニトロフェニル誘導体から出発する。スキーム２の工程１では、得られた式VII−ａの化合物（スキーム１を参照されたい）を、当業者に周知の方法、例えばニトロベンゼンの還元によるアニリン形成を利用して、式IXで示される対応アニリンに変換する。この反応は典型的には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＨおよびＭｅＯＨ、ならびにそれらの混合物のような溶媒中、２０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される還元剤は、塩化錫（II）、塩化錫（II）一水和物、三塩化鉄である。
スキーム２の工程２では、得られた式IXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアニリンのスルホニル化、アシル化またはアミノカルボキシ化を利用して、式Ｘで示される対応するアミド、スルホンアミドまたはウレアに変換する。この反応は典型的には、ＤＣＭ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびそれらの混合物のような非プロトン性溶媒中、０℃および８０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、炭酸カリウムおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）である。
スキーム２の工程３では、得られた式Ｘの化合物を、スキーム１の工程７ａに記載の方法を利用して、対応アミノピラゾールＩａに変換する。
スキーム２の工程４では、式VII−ａで示されるブロモフタラジノン化合物を、当業者に周知の方法を利用しスキーム１の工程７ａに記載の方法を用いて、対応アミノピラゾールXIに変換する。
スキーム２の工程５では、得られた式XIの化合物を、スキーム２の工程１に記載されるように当業者に周知の方法を利用して、式XIIで示される対応アニリンに変換する。
スキーム２の工程６では、得られた式XIIの化合物を、スキーム２の工程２に記載の方法を利用して、式XIIIで示される対応ビス−アミド、−スルホンアミドまたは−ウレアに変換する。
スキーム２の工程７では、得られた式XIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばピラゾロアミド、ピラゾロスルホンアミドおよびピラゾロウレアの加水分解を利用して、式Ｉａで示される対応アミド、スルホンアミドまたはウレアに変換する。この反応は典型的には、水、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒、またはＭｅＣＮ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰおよびそれらの混合物のような非プロトン性溶媒中、０℃および８０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、アンモニア、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムである。
式Ｉ［式中、Ｒ５は、パラ−またはメタ−位において−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”で置換されているフェニルであり、Ｒ”は、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである］で示される誘導体の好ましい合成法をスキーム３に記載する。Ｒ５が、パラ−またはメタ−位において−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’で置換されているフェニルであり、Ｒ’が、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである、式Ｉの誘導体を、スキーム３においてＩ−ｂと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｂで示される化合物の合成方法は、式VII−ｂで示される対応カルボキシアルキル誘導体から出発する。スキーム３の工程１では、得られた式VII−ｂの化合物（スキーム１を参照されたい）を、当業者に周知の方法、例えばアルキルカルボキシラートの加水分解によるカルボン酸の形成を利用して、式XIVで示される対応カルボン酸に変換する。この反応は典型的には、ＴＨＦ、ＥｔＯＨおよびＭｅＯＨ、水およびそれらの混合物のような溶媒中、２０℃および６０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される加水分解試薬は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。
スキーム３の工程２では、得られた式XIVの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアミンおよびスルホンアミドのアシル化を利用して、式XVで示される対応カルボキサミドまたはアシルスルホンアミドに変換する。この反応は典型的には、ＤＣＭ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびそれらの混合物のような非プロトン性溶媒中、０℃および８０℃の間の温度で実施する。典型的に使用されるカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファートである。この反応は、塩基の不在下または塩基の存在下で実施できる。典型的に使用される塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、炭酸カリウムおよびＤＭＡＰである。
スキーム３の工程３では、得られた式XVの化合物を、スキーム１の工程７ａに記載されるように当業者に周知の方法を利用して、対応アミノピラゾールＩｂに変換する。
スキーム３の工程４では、式VIIｂで示されるブロモフタラジノン化合物を、スキーム１の工程７ａに記載されるように当業者に周知の方法を利用して、対応アミノピラゾールXVIに変換する。
スキーム３の工程５では、得られた式XVIの化合物を、スキーム３の工程１に記載されるように当業者に周知の方法を利用して、式XVIIで示される対応カルボン酸に変換する。
スキーム３の工程６では、得られた式XVIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム３の工程２に記載されるようなアミンおよびスルホンアミドのアシル化を利用して、式Ｉｂで示される対応カルボキサミドまたはアシルスルホンアミドに変換する。
式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つは−ＮＨ２またはＲ８−ＸＩ−［式中、ＸＩは、−ＮＨ−または−ＮＨ（アルキル）−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素である｝で示される誘導体の好ましい合成法をスキーム４に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ８−ＸＩ−［式中、ＸＩは、−ＮＨ−または−ＮＨ（アルキル）−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素である、式（Ｉ）の誘導体を、スキーム４においてＩ−ｃと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｃの化合物の合成方法は、式II−ａで示される対応フタラジンジオンから出発する。スキーム（スキーム４）の工程１は、ジブロム化の後モノ加水分解を行って式XVIII
で示される４−ブロモ−ニトロフタラジノン誘導体を生成する、二段階プロセスである。この工程は、スキーム１の工程１に記載のように実施する。
スキーム４の工程２では、得られた式XVIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程２に記載のような塩基性条件下でのアルキル化を利用して、式XIXで示される対応第三級アミドに変換する。
スキーム４の工程３では、得られた式XIXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム２の工程１に記載のようなニトロベンゼンの還元によるアニリン形成を利用して、式XXで示される対応アニリンに変換する。
スキーム４の工程４では、得られた式XXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアミンのアルキル化を利用して、式XXIで示される対応第二級または第三級アミンに変換する。この反応は典型的には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびそれらの混合物のような非プロトン性溶媒中、−７８℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
最終的には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）のような中間部のＮ−保護基の導入が必要であり、アルキル化工程の後にこれを開裂させてモノアルキル化アミンを得る。所望によりこれらのモノアルキル化アミンを、第二のアルキル化工程を導く物質として利用できる（ＢＯＣ基の導入／脱保護についてはスキーム７および８をも参照されたい）。
スキーム４の工程５では、式XXIのブロモフタラジノン化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程７ａに記載のようなイミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、対応アミノピラゾールＩｃに変換する。
式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ８−ＸII−［式中、ＸIIは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素である｝で示される誘導体の合成法をスキーム５に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ８−ＸII−［式中、ＸIIは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素である、式Ｉの誘導体を、スキーム５においてＩ−ｄと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｄの化合物の合成方法は、式II−ａで示される対応フタラジンジオンから出発する。工程１〜工程３はスキーム４に記載されたものと同じであり、式XXで示される対応アミンを生成する。
スキーム５の工程４では、得られた式XXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム２の工程２に記載のようなアニリンのスルホニル化、アシル化またはアミノカルボキシ化を利用して、式XXIIで示される対応アミド、スルホンアミドまたはウレアに変換する。
スキーム５の工程５では、式XXIIのブロモフタラジノン化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程７ａに記載のようなイミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、対応アミノピラゾールＩｄに変換する。
式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つは−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＲ８−Ｘ'''−［式中、Ｘ'''は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素である｝で示される誘導体の好ましい合成法をスキーム６に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ８−Ｘ'''−［式中、Ｘ'''は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素である、式Ｉの誘導体を、スキーム６においてＩ−ｅと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｅの化合物の好ましい合成方法は、式II−ｂで示される対応フタラジンジオンから出発する。スキーム（スキーム６）の工程１は、スキーム１の工程１に記載のように、ジブロム化の後モノ加水分解を行って式XXIIIで示される４−ブロモ−アルキルカルボキシフタラジノン誘導体を生成する、二段階プロセスである。
スキーム６の工程２では、得られた式XXIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程２に記載のような塩基性条件下でのアルキル化を利用して、式XXIVで示される対応第三級アミドに変換する。
スキーム６の工程３では、得られた式XXIVの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム３の工程１に記載のようなアルキルカルボキシラートの加水分解によるカルボン酸形成を利用して、式XXVで示される対応カルボン酸に変換する。
スキーム６の工程４では、得られた式XXVの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム３の工程２に記載のようなアミン、スルホンアミドおよびアルコールのアシル化を利用して、式XXVIで示される対応カルボキサミド、アシルスルホンアミドまたはカルボン酸エステルに変換する。
スキーム６の工程５では、式XXVIのブロモフタラジノン化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程７ａに記載のようなイミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、対応アミノピラゾールＩｅに変換する。
式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ８−ＸIV−［式中、ＸIVは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素であり、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７はメチルである｝で示される誘導体の好ましい合成法をスキーム７に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ８−ＸIV−［式中、ＸIVは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素であり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルである、式Ｉの誘導体を、スキーム７においてＩ−ｆと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｆの化合物の好ましい合成方法は、式II−ａで示される対応フタラジンジオンから出発する。スキーム（スキーム７）の工程１は、スキーム１の工程１に記載のように、ジブロム化の後モノ加水分解を行って式XVIIIで示される４−ブロモ−ニトロフタラジノン誘導体を生成する、二段階プロセスである。
スキーム７の工程２では、得られた式XVIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程２に記載のような塩基性条件下でのアルキル化を利用して、式XIXで示される対応第三級アミドに変換する。
スキーム７の工程３では、得られた式XIXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム２の工程１に記載のようなニトロベンゼンの還元によるアニリン形成を利用して、式XXで示される対応アニリンに変換する。
スキーム７の工程４では、得られた式XXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアミンのtert−ブチルオキシカルボニル化を利用して、式XXVIIで示される対応第二級カルバメートに変換する。この反応は典型的には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭおよびＤＣＥのような溶媒中、０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、ジ−tert−ブチルジカルボナートのような試薬と組み合わせた、イミダゾール、ＴＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンである。
スキーム７の工程５では、得られた式XXVIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えば第二級カルバメートのアルキル化を利用して、式XXVIIIで示される対応第三級カルバメートに変換する。この反応は典型的には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭおよびＤＣＥのような溶媒中、０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラートおよびアルキルトリフラートのようなアルキル化試薬と組み合わせた、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドである。
スキーム７の工程６では、得られた式XXVIIIの化合物（工程５で取得）または式XXの化合物（工程３で取得）の化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程７ａに記載のようなイミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、式XXIXまたは式XXXIで示される対応アミノピラゾールに変換する。
スキーム７の工程７では、得られた式XXIXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばｂｏｃ−保護されたアミンの酸仲介脱保護を利用して、式XXXで示される対応アニリンに変換する。この反応は典型的には、ＤＣＭ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびアルキルアルコール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびそれらの混合物といった溶媒中、０℃および４０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される酸は、無水ＨＣｌ、水性ＨＣｌ、ＴＦＡ、トリメチルシリルブロミドおよびトリフルオロメタンスルホン酸である。
スキーム７の工程８では、得られた式XXXまたは式XXXIの化合物を、（式XXXまたは式XXXIのアミンおよびピラゾール−ＮＨの）ビスアシル化後に（アシル化されたピラゾール−ＮＨの）モノ加水分解を行って式Ｉ−ｆで示されるアミノピラゾール誘導体を得る二段階法を利用して、式（Ｉ−ｆ）で示される対応アミド、スルホンアミドまたはウレアに変換する。第一段階（ビスアシル化）は、典型的には、ＤＣＭ、ジオキサン、およびＴＨＦならびにそれらの混合物のような溶媒中、酸塩化物、酸無水物、スルホニルクロリドおよびイソシアナートのようなキャッピング試薬を使用し、０℃および８０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、０℃および８０℃の間の温度の、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＡＰ、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドである。第二段階（ジアミド、ジスルホンアミド、ジウレアのモノ加水分解）は、典型的には、水、水性水酸化リチウム、水性水酸化ナトリウム、水性水酸化カリウム、水性炭酸水素ナトリウム、水性炭酸ナトリウム、水性炭酸水素カリウム、水性炭酸カリウムのような溶媒中、０℃および８０℃の間の温度の水性条件で実施する。
式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ８−ＸＶ−［式中、ＸＶは、−Ｎ（アルキル）−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素であり、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７はメチルである｝で示される誘導体の好ましい合成法をスキーム７に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ８−ＸIV−［式中、ＸＶは、−Ｎ（アルキル）−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素であり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルである、式Ｉの誘導体を、スキーム８においてＩ−ｇと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｇの化合物の好ましい合成法は、式II−ａで示される対応フタラジンジオンから出発する。スキーム（スキーム８）の工程１は、スキーム１の工程１に記載されるように、ジブロム化の後にモノ加水分解を行い、式XVIIIで示される４−ブロモ−ニトロフタラジノン誘導体を得る、二段階プロセスである。
スキーム８の工程２では、得られた式XVIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程２に記載のような塩基性条件下でのアルキル化を利用して、式XIXで示される対応第三級アミドに変換する。
スキーム８の工程３では、得られた式XIXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム２の工程１に記載のようなニトロベンゼンの還元によるアニリン形成を利用して、式XXで示される対応アニリンに変換する。
スキーム８の工程４では、得られた式XXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム７の工程４に記載のようなアミンのtert−ブチルオキシカルボニル化を利用して、式XXVIIで示される対応第二級カルバメートに変換する。
スキーム８の工程５では、得られた式XXVIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム７の工程５に記載のような第二級カルバメートのアルキル化を利用して、式XXVIIIで示される対応第三級カルバメートに変換する。
スキーム８の工程６では、得られた式XXVIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばtert−ブチルオキシカルボニル基のような酸不安定保護基の脱保護を利用して、式XXXIIで示される対応第二級アミンに変換する。この反応は典型的には、溶媒なしで、またはジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＣＭおよびＤＣＥもしくはそれらの混合物といった溶媒中、０℃および４０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される酸は、ＨＯＡｃＴＦＡ、トリフルオロメタンスルホン酸、水性ＨＣｌ、水性硫酸または無水塩化水素である。
スキーム８の工程７では、得られた式XXXIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム４の工程４に記載のような第二級アミンのアルキル化を利用して、式XXXIIIで示される対応化合物に変換する。
スキーム８の工程８では、得られた式（XXXIII）の化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程７ａに記載のような、イミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、式Ｉ−ｇで示される対応アミノピラゾールに変換する。
式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つは、−ＯＨまたはＲ８−ＸVI−［式中、ＸVIは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素であり、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７はメチルである｝で示される誘導体の好ましい合成法をスキーム９に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ８−ＸIV−［式中、ＸIVは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素であり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルである、式Ｉの誘導体を、スキーム９においてＩ−ｈと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｈの化合物の好ましい合成法は、式II−ａで示される対応フタラジンジオンから出発する。スキーム（スキーム９）の工程１は、スキーム１の工程１に記載されるように、ジブロム化の後にモノ加水分解を行い、式XVIIIで示される４−ブロモ−ニトロフタラジノン誘導体を得る、二段階プロセスである。
スキーム９の工程２では、得られた式XVIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程２に記載のような塩基性条件下でのアルキル化を利用して、式XIXで示される対応第三級アミドに変換する。
スキーム９の工程３では、得られた式XIXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム２の工程１に記載のようなニトロベンゼンの還元によるアニリン形成を利用して、式XXで示される対応アニリンに変換する。
スキーム９の工程４では、得られた式（XX）の化合物を、当業者に周知の方法、例えばアニリンのジアゾ化および求核試薬によるジアゾニウム種の置換を利用して、式XXXIVで示される対応アルコールに変換する。この反応は、第一段階はジアゾニウム種の生成であり、第二段階では求核試薬を用いてジアゾニウム種の置換を行う、二段階プロセスである。この反応の第一段階は、典型的には、硫酸、ＨＣｌまたはＨＯＡｃおよびそれらの混合物のような溶媒中で実施する。典型的に使用される試薬は亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸イソアミルであり、尿素のようなさらなる試薬を使用する。この反応の第一段階は、典型的には−１０℃および３０℃の間の温度で実施する。反応の第二段階は、典型的には、水性ＨＣｌ、水性硫酸および水性ＨＯＡｃのような水性媒質中で実施する。反応の第二段階は、典型的には２０℃および１３０℃の間の温度で実施する。
スキーム９の工程５では、得られた式XXXIVの化合物を、当業者に周知の方法、例えばフェノールのアルキル化を利用して、式XXXVで示される対応エーテルに変換する。この反応は、典型的にはＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＤＣＭおよびＤＣＥのような溶媒中、０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラートおよびアルキルトリフラートのようなアルキル化試薬と組み合わせた、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドである。
スキーム９の工程６では、得られた式XXXVの化合物を、当業者に周知の方法、例えば実施例１の工程７ａに記載されるようなイミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、式Ｉ−ｈで示される対応アミノピラゾールに変換する。
式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つは、Ｒ８−Ｓ−またはＲ８−ＸVII−［式中、ＸVIIは、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素であり、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７はメチルである｝で示される誘導体の好ましい合成法をスキーム１０に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つが、Ｒ８−Ｓ−またはＲ８−ＸVII−［式中、ＸVIIは、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素であり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルである、式Ｉの誘導体を、スキーム１０においてＩ−ｉ（Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ８−Ｓ−）またはＩ−ｊ（Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ８−ＸVII−）と命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｉおよびＩ−ｊの化合物の好ましい合成法は、式II−ａで示される対応フタラジンジオンから出発する。スキーム（スキーム１０）の工程１は、スキーム１の工程１に記載されるように、ジブロム化の後にモノ加水分解を行い、式XVIIIで示される４−ブロモ−ニトロフタラジノン誘導体を得る、二段階プロセスである。
スキーム１０の工程２では、得られた式XVIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程２に記載のような塩基性条件下でのアルキル化を利用して、式XIXで示される対応第三級アミドに変換する。
スキーム１０の工程３では、得られた式XIXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム２の工程１に記載のようなニトロベンゼンの還元によるアニリン形成を利用して、式XXで示される対応アニリンに変換する。
スキーム１０の工程４では、得られた式XXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアニリンのジアゾ化および求核試薬によるジアゾニウム種の置換を利用して、式XXXVIで示される対応チオールに変換する。この反応は、第一段階はジアゾニウム種の生成であり、第二段階では求核試薬を用いてジアゾニウム種の置換を行う、二段階プロセスである。この反応の第一段階は、典型的には、硫酸、ＨＣｌまたはＨＯＡｃおよびそれらの混合物のような溶媒中で実施する。典型的に使用される試薬は亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸イソアミルであり、尿素のようなさらなる試薬を使用する。この反応の第一段階は、典型的には−１０℃および３０℃の間の温度で実施する。反応の第二段階は、典型的には、Ｎａ２ＳまたはＯ−エチルジチオ炭酸のような硫黄求核試薬の存在下の水性酸中で実施する。
スキーム１０の工程５では、得られた式XXXVIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばチオフェノールのアルキル化を利用して、式XXXVIIで示される対応エーテルに変換する。この反応は、典型的にはＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＤＣＭおよびＤＣＥのような溶媒中、０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラートおよびアルキルトリフラートのようなアルキル化試薬と組み合わせた、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドである。
スキーム１０の工程６では、得られた式XXXVIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えば実施例１の工程７１に記載されるようなイミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、式Ｉ−ｉで示される対応アミノピラゾールに変換する。
スキーム１０の工程７では、得られた式Ｉ−ｉの化合物を、当業者に周知の方法、例えばチオエーテルからスルホキシドまたはスルホンへの酸化を利用して、式Ｉ−ｊで示される対応スルホキシドまたはスルホンに変換する。この反応は、典型的には、ＴＨＦ、トルエン、アルカノール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および水ならびにそれらの混合物のような溶媒中、０℃および１１０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される試薬は、ＯＸＯＮＥ（登録商標）およびメタ−クロロ過安息香酸である。
式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つは、アルコキシで置換されている、アルキル（特にメチル）であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素である］で示される誘導体の好ましい合成法をスキーム１１に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つが、アルコキシで置換されている、アルキル（特にメチル）であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている｝であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素である、式Ｉの誘導体を、スキーム１１においてＩ−ｋと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｋの化合物の好ましい合成法は、式II−ｂで示される対応フタラジンジオンから出発する。スキーム（スキーム１１）の工程１は、スキーム１の工程１に記載されるように、ジブロム化の後にモノ加水分解を行い、式XXIIIで示される４−ブロモ−アルキルカルボキシフタラジノン誘導体を得る、二段階プロセスである。
スキーム１１の工程２では、得られた式XXIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程２に記載のような塩基性条件下でのアルキル化を利用して、式XXIVで示される対応第三級アミドに変換する。
スキーム１１の工程３では、得られた式XXIVの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアルコールを生成させるためのエステルの還元を利用して、式XXXVIIIで示される対応アルコールに変換する。この反応は、典型的には、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭおよびそれらの混合物のような溶媒中、０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される還元剤は、水素化硼素リチウムである。
スキーム１１の工程４では、得られた式XXXVIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアルコールのアルキル化を利用して、式XXXIXで示される対応エーテルに変換する。この反応は、典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＤＣＭおよびＤＣＥのような溶媒中、０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラートおよびアルキルトリフラートのようなアルキル化試薬と組み合わせた、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドである。
スキーム１１の工程５では、得られた式XXXIXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程７ａに記載されるようなイミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、式Ｉ−ｋで示される対応アミノピラゾールに変換する。
式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つは、アルコキシで置換されている、アルキル（特にメチル）であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素である｝で示される誘導体のもう一つの好ましい合成法をスキーム１２に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つが、アルコキシで置換されている、アルキル（特にメチル）であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素である、式Ｉの誘導体を、スキーム１２においてＩ−ｋと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｋの化合物の好ましい合成法は、式II−ｂで示される対応フタラジンジオンから出発する。スキーム（スキーム１２）の工程１は、スキーム１の工程１に記載されるように、ジブロム化の後にモノ加水分解を行い、式XXIIIで示される４−ブロモ−アルキルカルボキシフタラジノン誘導体を得る、二段階プロセスである。
スキーム１２の工程２では、得られた式XXIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程２に記載のような、塩基性条件下でのアルキル化を利用して、式XXIVで示される対応第三級アミドに変換する。
スキーム１２の工程３では、得られた式XXIVの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１１の工程３に記載のような、アルコールを生成させるためのエステルの還元を利用して、式XXXVIIIで示される対応アルコールに変換する。
スキーム１２の工程４では、得られた式XXXVIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアルコールからブロミドへの官能基の相互転換を利用して、式XLで示される対応アルキルブロミドに変換する。この反応は、典型的には、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭおよびそれらの混合物のような溶媒中、０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される臭素化剤は、臭化リチウム、臭化トリメチルシリル、三臭化リンまたは四臭化炭素／トリフェニルホスフィンと組み合わせたトリメチルシリルクロリドである。
スキーム１２の工程５では、得られた式XLの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアルコールのアルキル化を利用して、式XXXIXで示される対応エーテルに変換する。この反応は、典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＤＣＭおよびＤＣＥのような溶媒中、０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、アルコールのような求核試薬と組み合わせた、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドである。
スキーム１２の工程６では、得られた式XXXIXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程７ａに記載のような、イミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、式Ｉ−ｋで示される対応アミノピラゾールに変換する。
スキーム１１およびスキーム１２に記載の経路に代わり、式Ｉ−ｋの化合物を、スキーム１４に示される式XLVのＮ，Ｎ’−ジ保護中間体を経由して製造することもできる。
式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つは、ヘテロシクリル−Ｔ２［式中、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素を含み、且つこのヘテロシクリルは窒素を介して結合しており、そして、Ｔ２は、アルキレンである］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素であり、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７はメチルである｝で示される誘導体の好ましい合成法をスキーム１３に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つが、ヘテロシクリル−Ｔ２［式中、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素を含み、且つこのヘテロシクリルは窒素を介して結合しており、そして、Ｔ２は、アルキレンである］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素であり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルである、式Ｉの誘導体を、スキーム１３においてＩ−ｌと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｌの化合物の好ましい合成法は、式II−ｂで示される対応フタラジンジオンから出発する。スキーム（スキーム１３）の工程１は、スキーム１の工程１に記載されるように、ジブロム化の後にモノ加水分解を行い、式XXIIIで示される４−ブロモ−アルキルカルボキシフタラジノン誘導体を得る、二段階プロセスである。
スキーム１３の工程２では、得られた式XXIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程２に記載のような、塩基性条件下でのアルキル化を利用して、式XXIVで示される対応第三級アミドに変換する。
スキーム１３の工程３では、式XXIVの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１１の工程３に記載のような、アルコールを生成させるためのエステルの還元を利用して、式XXXVIIIで示される対応アルコールに変換する。
スキーム１３の工程４では、得られた式XXXVIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１２の工程４に記載のような、アルコールからブロミドへの官能基の相互転換を利用して、式XLで示される対応アルキルブロミドに変換する。
スキーム１３の工程５では、得られた式XLの化合物を、当業者に周知の方法、例えば窒素含有ヘテロ環のＮ−アルキル化を利用して、式XLIで示される対応ヘテロシクリルアルキル誘導体に変換する。この反応は、典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＤＣＭおよびＤＣＥのような溶媒中、０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、第二級アミンのような求核試薬と組み合わせた、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドである。
スキーム１３の工程６では、得られた式XLIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程７ａに記載のような、イミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、式Ｉ−ｌで示される対応アミノピラゾールに変換する。
式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つは、Ｒ８−ＸIII−［式中、ＸIIIは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素であり、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７はメチルである｝で示される誘導体の好ましい合成法をスキーム１４に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ８−ＸIII−［式中、ＸIIIは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素である、式Ｉの誘導体を、スキーム１４においてＩ−ｍと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｍの化合物の好ましい合成法は、式XXXVIIIで示される対応ヒドロキシメチルブロモフタラジノン（製造については、スキーム１１および１２を参照されたい）から出発する。スキーム１４の工程１では、得られた式XXXVIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアルコールのシリル保護を利用して、式XLIIで示される対応シリルエーテルに変換する。この反応は、典型的には、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびそれらの混合物のような非プロトン性溶媒中、０℃および４０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される試薬は、シリルクロリドまたはシリルトリフラート、例えばtert−ブチルジメチルシリルクロリドおよびtert−ブチルジメチルシリルトリフラートである。典型的に使用される塩基は、イミダゾール、ＴＥＡ、ピリジンおよびＤＭＡＰである。
スキーム１４の工程２では、得られた式XLIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の反応７ａに記載のような、イミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、式XLIIIで示される対応アミノピラゾールに変換する。
スキーム１４の工程３では、得られた式XLIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアミンのカルバメート保護を利用して、式XLIVで示される対応保護アミノピラゾールに変換する。この反応は、典型的には、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＮＭＰのような溶媒中で実施する。典型的に使用される塩基は、ジ−tert−ブチルジカルボナートのような試薬と組み合わせた、０℃および１００℃の間の温度のＴＥＡ、水素化ナトリウム、ＤＭＡＰである。
スキーム１４の工程４では、得られた式XLIVの化合物を、当業者に周知の方法、例えばシリルエーテルの弗化物仲介脱保護を利用して、式XLVで示される対応アルコールに変換する。この反応は、典型的には、ＴＨＦ、ジオキサン、およびＤＣＭのような溶媒中、０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される試薬は、テトラブチルアンモニウムフルオリド、弗化カリウム、弗化水素−ピリジン複合体およびシリカ担持テトラブチルアンモニウムフルオリドである。
スキーム１４の工程５では、得られた式XLVの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアルコールの酸化を利用して、式XLVIで示される対応アルデヒドに変換する。この反応は、典型的には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンおよびＤＣＭのような溶媒中、０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される試薬は、ピリジン−三酸化硫黄複合体、デス・マーチン ペルヨージナン（ＤＭＰ）または２−ヨードオキシ安息香酸（ＩＢＸ）である。
スキーム１４の工程６では、得られた式XLVIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばカルボキシアルデヒドの酸化を利用して、式XLVIIで示される対応カルボン酸に変換する。この反応は、典型的には、ＤＣＭ、ＴＨＦ、水およびそれらの混合物のような溶媒中、０℃および４０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される試薬は塩化ナトリウムであり、スルファミン酸およびリン酸のような緩衝剤ならびにイソブテンのようなラジカル捕捉試薬を使用する。
スキーム１４の工程７では、得られた式XLVIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム３の工程２に記載のような、酸−アミンカップリングによるアミド形成を利用して、式XLVIIIで示される対応カルボキサミドに変換する。
スキーム１４の工程８では、得られた式XLVIIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム７の工程７に記載のような、カルバメートの酸仲介脱保護を利用して、式Ｉ−ｍで示される化合物に変換する。
式Ｉ［式中、ｎは１であり、そしてＹは、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−または−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−である］の誘導体の好ましい合成法をスキーム１５に記載する。スキーム１５において、ｎが１であり、Ｙが−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの誘導体をＩ−ｎと命名し、ｎが１であり、Ｙが−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−である式Ｉの誘導体をＩ−ｏと命名する。
Figure 2009530342
式Ｉ−ｎおよびＩ−ｏの化合物の好ましい合成法は、式IIで示される対応フタラジンジオンから出発する。スキーム（スキーム１５）の工程１は、スキーム１の工程１に記載されるように、ジブロム化の後にモノ加水分解を行い、式IIIで示される４−ブロモフタラジノン誘導体を得る、二段階プロセスである。
スキーム１５の工程２では、得られた式IIIの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程２に記載のような、α−ハロ−カルボニル化合物による塩基性条件下でのアルキル化を利用して、式XLIXで示される対応第三級アミドに変換する。
スキーム１４の工程３では、得られた式XLIXの化合物を、当業者に周知の方法、例えばスキーム１の工程７ａに記載のような、イミノブロミド、ビニルブロミドまたはアリールブロミドのパラジウム仲介アミノ化を利用して、式Ｉ−ｎで示される対応アミノピラゾールに変換する。
スキーム１５の工程４では、得られた式Ｉ−ｎの化合物を、当業者に周知の方法、例えばアルコールを生成させるためのケトンの還元を利用して、式Ｉ−ｏで示される対応アルコールに変換する。この反応は、典型的には、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭおよびそれらの混合物のような溶媒中、０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される還元剤は、水素化硼素リチウムおよびその他の還元剤である。
式Ｉ［式中、Ｒ５は、パラ−またはメタ−位において−Ｎ（アルキル）−Ｒ’で置換されているフェニルであり、そしてＲ’は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである］の誘導体の好ましい合成法をスキーム１６に記載する。Ｒ５が、パラ−またはメタ−位において−Ｎ（アルキル）−Ｒ’で置換されているフェニルであり、そしてＲ’が、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである式Ｉの誘導体を、スキーム１６においてＩ−ｏと命名する。
Figure 2009530342
スキーム１６の工程１は、当業者に周知の方法、例えば、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、またはＤＩＰＥＡのような塩基の存在下におけるアルキルブロミドまたはヨージドまたはトシラートまたはメシラートでのアルキル化により式Ｘ−ａで示される化合物を得る、式Ｘの化合物（スキーム２を参照されたい）のアルキル化である。好適な不活性溶媒は、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰまたはＴＨＦであり、この反応は−２０℃〜１００℃の範囲の温度で実施する。
スキーム１６の工程２は、スキーム１の工程７ｂに記載のような、式Ｘ−ａで示されるブロモ−フタラジノンと、式VIII−ａで示される保護アミノピラゾールのバックウォルドカップリング（スキーム１の工程７ａ）であり、式（Ｉ−ｐ−保護）で示される保護フタラジノン−アミノピラゾール誘導体が生成する。
スキーム１６の工程３は、スキーム１の工程８に記載のような、保護基の開裂である。
Ｒ５が、パラ−またはメタ−位において置換基Ｒ''''で置換されているフェニルであり、Ｒ''''が、アリール基、またはＮを介して結合している窒素含有ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリールまたはアルキルスルファニルまたはアリールスルファニル基である、式Ｉの或る誘導体は、好ましくはスキーム１７に従って合成する。このような式Ｉの誘導体を、スキーム１７においてＩ−ｑと命名する。
Figure 2009530342
スキーム１７の工程１ａでは、ハロゲン置換されたフタラジノンＬ［ここで、Ｈａｌはヨードまたはブロモまたはクロロまたはフルオロである］を、基Ｒ''''による芳香族ハロゲンの置換反応によって、式LIの化合物に変換する。もし基Ｒ''''が強求核試薬を含み、ハロゲンがフッ素であるならば、これは塩基性条件下で直接実施できる。より好ましくは、Ｈａｌはヨード、ブロモまたはクロロであり、熟練した化学者の周知する方法により、遷移金属触媒の下でＲ''''を導入する。Ｒ'''が、Ｎを介して結合している窒素含有ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリールまたはアルキルスルファニルもしくはアリールスルファニル基である場合、この目的のための典型的な反応はバックウォルド反応である。このようなバックウォルド反応のための条件は、スキーム１の工程７ａに記載の条件と同じである。Ｒ''''がアルキルスルファニルまたはアリールスルファニル基である場合、この置換反応は、ウルマン条件下で、例えば、ヨウ化銅または銅粉末のようなＣｕ触媒の存在下に、キノリン、ＮＭＰまたはエチレングリコールのような溶媒中で、場合によりピリジンのような塩基の存在下で実施することもできる。ウルマン反応は、６０℃〜２００℃の高温で実施する。Ｒ''''がアリール基の場合、それはスズキカップリングの条件下で導入するのが最善である。スズキカップリングでは、Ｒ''''のボロン酸誘導体を、パラジウム黒、またはテトラキス−トリフェニルホスフィノ−パラジウム（０）のようなパラジウムホスフィン複合体によるパラジウム触媒の下で、炭酸ナトリウムまたはフッ化カリウムのような塩基の存在下でＬと反応させる。好適な溶媒は、トルエン、水、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはそれらの混合物であり、このスズキカップリングはＲＴ〜１５０℃の温度で実施する。
スキーム１７の工程２ａは、式LIIで示される４−ブロモフタラジノン誘導体を得るための、式LIで示されるフタラジンジオン誘導体の臭素化である。スキーム１の工程６の記載と同じ条件を適用する。
スキーム１７の工程３ａは、保護型の最終生成物（Ｉ−ｑ−保護）を得るための、ブロモフタラジノン誘導体LIIと保護アミノピラゾールVIII−ａのバックウォルドカップリングである。スキーム１の工程７ｂの記載と同じ方法および条件を適用する。
スキーム１７の工程４は、最終アミノピラゾール誘導体Ｉ−ｑを得るための、誘導体（Ｉ−ｑ−保護）の脱保護である。スキーム１の工程８の記載と同じ条件を適用する。
スキーム１７の工程１ｂは、式（Ｉ−ｒ−保護）で示される保護アミノピラゾール誘導体におけるハロゲン原子の置換反応である。これは、工程１ａの記載と同じ方法および条件で実施する。
スキーム１７の工程２ｂは、LIIIを得るための、フタラジンジオンＬの臭素化であり、スキーム１の工程６に記載されるように実施する。
スキーム１７の工程３ｂは、保護型のアミノピラゾール誘導体（Ｉ−ｒ−保護）を得るための、ブロモフタラジノン誘導体LIIIと保護アミノピラゾールVIII−ａのバックウォルドカップリングである。スキーム１の工程７ｂの記載と同じ方法および条件を適用する。この工程については、バックウォルド反応中、LIIIの臭素原子のみの選択的置換を達成するために、Ｈａｌはクロロであるのが好ましい。
スキーム１７の工程１ｃは、式Ｉ−ｒで示される非保護アミノピラゾール誘導体におけるハロゲン原子の置換反応である。これは、工程１ａの記載と同じ方法および条件で実施する。
スキーム１７の工程３ｃは、アミノピラゾール誘導体Ｉ−ｒを得るための、ブロモフタラジノン誘導体LIIIとアミノピラゾールVIIIのバックウォルドカップリングである。スキーム１の工程７ｂの記載と同じ方法および条件を適用する。この工程については、バックウォルド反応中、LIIIの臭素原子のみの選択的置換を達成するために、Ｈａｌはクロロであるのが好ましい。
置換基Ｒ''''がアルキルスルファニルおよびアリールスルファニル基である場合、これらのスルファニル基を、引き続き、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）またはオキソンのような周知の試薬により、置換基−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アリールに酸化できる。このような酸化工程は、場合により、一連の反応の後期に、例えば工程２ａの後、または工程３ａの後、または工程１ｂの後に実施することもできる。
式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つは、ＮＨ２またはＮＯ２またはＲ８−ＸII−［式中、ＸIIは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素である｝で示される誘導体のもう一つの合成法をスキーム１８に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つが、Ｒ８−ＸII−［式中、ＸIIは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である］であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素である、式Ｉの誘導体を、スキーム１８においてＩ−ｄと命名する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＮＯ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素である、式Ｉの誘導体を、スキーム１８においてＩ−ｓと命名する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＮＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＲ'''［式中、Ｒ'''は、式Ｉのための上記Ｒ１〜Ｒ４として定義されている］であり、そしてＲ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素である、式Ｉの誘導体を、スキーム１８においてＩ−ｔと命名する。
Figure 2009530342
スキーム１８の工程１は、式LIVで示される化合物を得るための、式LIIIで示されるニトロ置換無水フタル酸と置換ヒドラジンの反応である。工程１は、スキーム１の工程４に記載されるようにして実施する。
スキーム１８の工程２は、式LIVの化合物から式LVのフタラジンジオンへの転位であり、スキーム１の工程５に記載されるようにして実施する。
スキーム１８の工程３は、４−ブロモフタラジノンLVIを得るための、フタラジンジオンLVの臭素化であり、スキーム１の工程６に記載されるようにして実施する。
スキーム１８の工程４は、式Ｉ−ｓ−保護で示される誘導体を得るための、ブロモフタラジノン誘導体LVIと保護アミノピラゾール誘導体VIII−ａのバックウォルド反応であり、スキーム１の工程７ｂに記載されるようにして実施する。
スキーム１８の工程５ａは、ニトロ置換誘導体Ｉ−ｓを得るための、誘導体Ｉ−ｓ−保護の脱保護であり、スキーム１の工程８に記載されるようにして実施する。
スキーム１８の工程６では、得られた式Ｉ−ｓ−保護の化合物を、当業者に周知の方法、例えば、スキーム２の工程１に記載されるようなニトロベンゼンの還元によるアニリン形成を利用して、式ｉ−ｔ−保護で示される対応アニリンに変換する。或いは、このニトロ基を、ＭｅＯＨまたはＴＨＦのような溶媒中、パラジウム木炭触媒を用いる接触水素化により、２０℃および１００℃の間の温度で還元することもできる。
スキーム１８の工程７では、得られた式Ｉ−ｔ−保護で示されるアニリン化合物を、当業者に周知の方法、例えば、スキーム２の工程６に記載されるようなアニリンのスルホニル化、アシル化またはアミノカルボニル化を利用して、式Ｉ−ｄ−保護で示される対応アミド、スルホンアミドまたはウレアに変換する。
スキーム１８の工程５ｂは、アミノ置換誘導体Ｉ−ｔを得るための、誘導体Ｉ−ｔ−保護の脱保護であり、スキーム１の工程８に記載されるようにして実施する。
スキーム１８の工程５ｃは、置換誘導体Ｉ−ｄを得るための、誘導体Ｉ−ｄ−保護の脱保護であり、スキーム１の工程８に記載されるようにして実施する。
少数の特別な場合として、これらに代わり、異なる反応列が、通常のモノブロモ誘導体に代えてフタラジンジオンのモノクロロ誘導体の生成と、その直後または幾つかの中間工程後の、適当なアミノピラゾールを用いたバックウォルド反応を含むことができる（例えば、スキーム１９を参照されたい）。
式Ｉ［式中、Ｒ１〜Ｒ４のうち一つはＮＯ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち残りの２つは水素であり、Ｒ５は水素であり、そしてｎは０である］で示される誘導体のもう一つの合成法をスキーム１９に記載する。Ｒ１〜Ｒ４のうち一つがＮＯ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち残りの２つが水素であり、Ｒ５が水素であり、そしてｎが０である、式Ｉの誘導体を、スキーム１９においてＩ−ｕと命名する。
Figure 2009530342
スキーム１９の工程１では、置換無水フタル酸［式（VI−ａ）の化合物］を、当業者に周知の方法、例えば、無水フタル酸のヒドラジン仲介環拡大を利用して、式（II−ｃ）で示される対応フタラジノンに変換する。この反応は典型的には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰのような非プロトン性溶媒、または、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨおよびＩＰＡならびにそれらの混合物のようなプロトン性溶媒中、０℃および１２０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される試薬は、ヒドラジン、ヒドラジン水和物および塩酸ヒドラジンである。（この方法は、Ｒ５が水素でない式Ｉのフタラジノンを得るためにも使用でき、代わりのＮ−置換ヒドラジン、ヒドラジン水和物および塩酸ヒドラジンならびに次の工程はそれに合わせた）。
スキーム１９の工程２では、得られた式（II−ｃ）の化合物を、当業者に周知の方法、例えば第二級アミドからのイミノクロリド形成を利用して、式（LVII）で示される対応ジクロロフタラジンに変換する。この反応は、典型的には溶媒なしで、またはＤＣＭ、ＤＣＥおよびアニソール、ならびにそれらの混合物のような溶媒中、３０℃および１５０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩素化試薬は、ピリジン、ＴＥＡおよびＤＩＰＥＡのような塩基の存在下または不在下におけるＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５およびＰＣｌ３である。
スキーム１９の工程３では、得られた式（LVII）の化合物を、当業者に周知の方法、例えばアミンによるイミノクロリドの芳香族置換を利用して、対応アミノピラゾール（LVIII）に変換する。この反応は、典型的にはＴＨＦ、ピリジン、トルエン、ＩＰＡまたはtert−ブタノールのようなアルカノール、およびそれらの混合物のような溶媒中、４０℃および１５０℃の間の温度で実施する。
スキーム１９の工程４では、式（LVIII）で示されるイミノクロリドを、当業者に周知の方法、例えばイミノクロリドのモノ加水分解を利用して、対応アミド（Ｉ−ｕ）に変換する。この反応は、典型的には水性または無水条件下で、水、水性水酸化リチウム、水性水酸化カリウム、水性炭酸ナトリウム、水性炭酸水素カリウム、水性炭酸カリウム、水性ＭｅＯＨ、氷酢酸のような溶媒中、２０℃および１１０℃の間の温度で実施する。
上のスキーム１〜１９において、基Ｒ１〜Ｒ４およびＲ５上の或る種の置換基は、上記合成反応列の条件に対して不活性でないことがあり、当分野で既知の標準保護基による保護が必要であるかも知れない。例えば、アミノまたはヒドロキシ基は、アセチルまたはtert−ブトキシカルボニル誘導体として保護され得る。或いは、幾つかの置換基は、反応列の最後に他の置換基から誘導され得る。例えば、式Ｉの化合物は、基Ｒ１〜Ｒ４およひＲ５上にニトロ−、エトキシカルボニル、スルホン酸置換基を担持して合成され、これらの置換基が、標準法によって最終的にアミノ−、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ置換基、またはカルボキサミド置換基、またはスルホンアミド置換基に変換される。
本発明化合物は薬学的に許容されるそれらの塩の形態で存在できる。「薬学的に許容される塩」という語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および性質を保持している常套的酸付加塩を指し、適当な非毒性有機もしくは無機塩基または有機もしくは無機酸から形成される。塩基付加塩の例には、水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、四級アンモニウム（例えば水酸化テトラメチルアンモニウム）から誘導される塩がある。酸付加塩の例には、ＨＣｌ、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸から誘導される塩、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのような有機酸から誘導される塩がある。薬学的化合物（即ち薬物）から塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性を達成するための、薬化学者にとって周知の技術である。例えば、Stahl and Wermuth(editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA), Zurich, (2002)またはBastin et al., Organic Proc. Res. Dev. 4(2000)427-435を参照されたい。
式Ｉの化合物は１または数個のキラル中心を含むことができ、よってラセミまたは光学活性型で存在できる。ラセミ化合物は既知の方法に従ってエナンチオマーに分離できる。例えば、結晶化によって分離できるジアステレオ塩は、例えばＤ−またはＬ−カンファースルホン酸のような光学活性な酸との反応によってラセミ混合物から形成される。或いは、エナンチオマーの分離は、市販のキラルＨＰＬＣ相でのクロマトグラフィーを用いて達成することもできる。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、価値ある薬理学的性質を有する。当該化合物はＢＴＫおよびＳＹＫのインヒビターとしての活性を示し、抗−Ｂ細胞活性化活性をも示す事が判明している。その結果、本発明化合物は、ＢＴＫおよび／またはＳＹＫの活性化または過剰発現がわかっている疾病の治療および／または予防、特に上述の疾病の治療および／または予防に有用である。ＢＴＫおよび／またはＳＹＫのインヒビターとしての本化合物の活性は、以下の生物学的アッセイによって立証される。
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害のＩＣ５０の測定
このアッセイは、濾過による放射性３３Ｐリン酸化生成物の捕捉である。Ｂｔｋ、ビオチニル化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同性）、およびＡＴＰの相互作用は、このペプチド基質のリン酸化を導く。ビオチニル化生成物はストレプトアビジンセファロースビーズと結合する。全て結合したならば、放射標識化生成物をシンチレーションカウンターで検出する。
アッセイされたプレートは、９６ウェルポリプロピレン（Greiner）および９６ウェル１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。本明細書に報告する濃度は、最終アッセイ濃度である：ＤＭＳＯ中１０〜１００μM化合物（Burdick and Jackson）、５〜１０nM Ｂｔｋ酵素（Ｈｉｓタグ付き、全長）、３０μMペプチド基質（Ｂｉｏｔｉｎ−Ａｃａ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ−ＮＨ２）、１００μM ＡＴＰ（Sigma）、８mMイミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mMグリセロール−２−ホスファート（Sigma）、２００μM ＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mM ＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mM ＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg/ml ＢＳＡ（Sigma）、２mM ＤＴＴ（Sigma）、１μCi ３３Ｐ ＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、５０mM ＥＤＴＡ（Gibco）、２M ＮａＣｌ（Gibco）、２M ＮａＣｌｗ／１％リン酸（Gibco）、マイクロシント−２０（Perkin Elmer）。
ＩＣ５０の決定は、標準的な９６ウェルプレートアッセイテンプレートから得たデータを利用し、１化合物あたり１０のデータ点から算出する。各プレート上で１個の対照化合物および７個の未知インヒビターを試験し、各プレートを２回ランした。典型的には、化合物を１００μMから出発し３nMで終了する半対数で希釈した。対照化合物はスタウロスポリンであった。ペプチド基質の不在下でバックグラウンドを計数した。ペプチド基質の存在下で全活性を測定した。以下のプロトコルを使用してＢＴＫ阻害を測定した。
１）試料の調製：被験化合物をアッセイ緩衝液で半対数希釈した（イミダゾール、グリセロール−２−ホスファート、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）。
２）ビーズの調製
ａ）５００ｇで遠心することによりビーズをすすぐ。
ｂ）ＰＢＳおよびＥＤＴＡでビーズを再構成し、２０％ビーズスラリーを作製する。
３）基質なしで反応ミックスをプレインキュベートし（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ）、３０℃で１５分間基質と混合する（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ、ペプチド基質）。
４）アッセイを開始するため、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−ホスファート、ＢＳＡ）中のＢＴＫ １０μLおよび被験化合物１０μLをＲＴで１０分間プレインキュベートする。
５）ＢＴＫおよび化合物に、基質を加えたまたは加えない反応混合物３０μLを加える。
６）全アッセイミックス５０μLを３０℃で３０分間インキュベートする。
７）反応を停止させるため、アッセイ液４０μLを、フィルタープレート中のビーズスラリー１５０μLに移す。
８）３０分後、以下の工程でフィルタープレートを洗浄する。
ａ．３×２５０μL ＮａＣｌ
ｂ．１％リン酸を含有する３×２５０μL ＮａＣｌ
ｃ．１×２５０μL Ｈ２Ｏ
９）６５℃で１時間またはＲＴで一夜プレートを乾燥する。
１０）マイクロシント−２０ ５０μLを加え、シンチレーションカウンターで３３Ｐ ｃｐｍを計数する。
生データから活性パーセントをｃｐｍで算出する。
活性パーセント＝（試料−ｂｋｇ）／（全活性−ｂｋｇ）×１００
一部位用量反応シグモイドモデルを使用して、活性パーセントからＩＣ５０を算出する。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ））））
ｘ＝ｃｍｐｄ濃度、ｙ＝％活性、Ａ＝分、Ｂ＝最大、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（ヒル勾配）
本発明化合物に関して、ＢＴＫの阻害についてのＩＣ５０は０．１４〜０．８８μM（１３の化合物）および１．１〜６５μM（４５の化合物）の範囲で検出された。代表的な結果を表１に示す。
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害のＩＣ５０の測定
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットに適合させた標準的キナーゼアッセイである。このアッセイは、１０の半対数希釈および４０μL反応容量である８個の試料を用いてＩＣ５０決定のために９６ウェルフォーマットで実施する。このアッセイは、天然に存在するホスホアクセプターコンセンサス配列（ビオチン−１１ａａＤＹ＊Ｅ）から誘導されたＮ−末端ビオチニル化ペプチド基質への放射標識化３３ＰγＡＴＰの取り込みを測定するものである。ＥＤＴＡにより反応停止させストレプトアビジン被覆ビーズを加えると、リン酸化生成物が検出された。
アッセイプレート：９６ウェルＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ０．６５umフィルタープレート（Millipore Cat.No.:MADVNOB10）。
ストレプトアビジン被覆ビーズ：ストレプトアビジンセファロースＴＭ、懸濁液５．０mL、５０mM ＥＤＴＡ／ＰＢＳで希釈（１：１００）、（Amersham,Cat.No.:17-5113-01）。
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０mM、最終濃度：１０％ＤＭＳＯ中、化合物０．００３〜１００uM。
酵素：ＳＹＫ ＲＰＡ精製された脾臓チロシンキナーゼの末端切除構造物、ａａ３６０−６３５、保存溶液１mg/mL、ＭＷ：３１．２ＫＤａ、最終濃度：０．０００５μM。
ペプチド１：ビオチニル化ペプチドは、天然に存在するホスホアクセプターコンセンサス配列（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）から誘導される。ＱＣＢからの特別注文。保存溶液２０mM、最終濃度：５．０μM。
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸２０mM（ROCHE Cat.No.:93202720）、最終濃度：２０μM。
緩衝液：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスルホン酸（Sigma, Cat.No.:H-3375）最終濃度：５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５。
ＢＳＡ：牛血清アルブミン画分Ｖ、無脂肪酸（Roche Diagnostics GmbH, Cat.No.9100221）。最終濃度０．１％に希釈。
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡ保存溶液５００mM（GIBCO,Cat.No.:15575-038）、最終濃度：０．１mM。
ＤＴＴ：１，４−ジチオトレイトール（Roche Diagnostics GmbH, Cat.No.:197777）、最終濃度：１mM。
ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ：ＭＥＲＣＫ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：１０５８３３．１０００、最終濃度：１０mM。
アッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ）：５０mM ＨＥＰＥＳ、０．１mM ＥＧＴＡ、０．１mM バナジウム酸Ｎａ、０．１mMβ−グリセロリン酸、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．５。
ビーズ洗浄緩衝液：２M ＮａＣｌ＋１％リン酸を添加した１０g/L ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）。
実験方法：
４０μL容量で、ＡＤＢ希釈された精製組換えヒトＳＹＫ３６０−６３５［０．５nM］２６μLを、［１０％］ＤＭＳＯ中の１０Ｘ濃度の被験化合物［通常１００μM〜０．００３μM］４μLと混合し、混合物をＲＴで１０分間インキュベートした。
ＤＹＥペプチド基質［０または５μM］、ＡＴＰ［２０μM］および３３ＰγＡＴＰ［２μCi/rxn］を含有する４×基質カクテル１０μLの添加により、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で１５分間インキュベートした後、反応試料２５μLを、ＰＢＳ中の５mM ＥＤＴＡ２００μLおよび２０％ストレプトアビジン被覆ビーズを入れた９６ウェル０．６５um Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＤＶＮＯＢメンブレン／プレートに移すことにより、反応を停止させた。
結合していない放射性ヌクレオチドを減圧下に３×２５０μL ２M ＮａＣｌ；２×２５０μL ２M ＮａＣｌ＋１％リン酸；１×２５０μL Ｈ２Ｏで洗浄した。最後の洗浄の後、メンブレン／プレートをアダプタープレートに移し、６０℃で１５分間熱乾燥し、各ウェルにシンチレーションカクテル５０μLを加え、４時間後、放射性の量をトップカウンターで計数した。
阻害されなかった酵素の割合に基づいて阻害パーセントを算出した。
阻害％ ＝ １００／（１＋（ＩＣ５０／阻害濃度）ｎ）
ＩＣ５０を、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK）を用いる非線形曲線当てはめを利用して算出した。特許請求された化合物について、ＳＹＫの阻害に関するＩＣ５０は、０．０４〜０．９６μM（１１化合物）および１．２〜８７μM（３８化合物）の範囲で検出された。代表的な結果を表１に示す。
Ｂ細胞活性化の阻害 − ラモス細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明化合物によるＢ細胞活性化の阻害を、抗ＩｇＭ刺激Ｂ細胞反応に及ぼす被験化合物の効果を測定することによって立証した。
Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激に由来する細胞内カルシウム増加の潜在的インヒビターの効果を測定する、細胞に基づく機能的方法である。ラモス（Ramos）細胞（ヒトバーキットリンパ腫セルライン。ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＲＬ−１５９６）を増殖培地（下記）で培養した。アッセイの前日、ラモス細胞を新鮮な増殖培地（同上）に再懸濁し、組織培養フラスコ中で０．５×１０６／mLの濃度に調整した。アッセイの日、細胞を計数し、組織培養フラスコ中で１μM ＦＬＵＯ−３ＡＭ（TefLabs Cat-No.0116。無水ＤＭＳＯおよび１０％プルロニック酸中で調製）を添加した増殖培地中１×１０６／mLの濃度に調整し、３７℃（４％ＣＯ２）で１時間インキュベートした。細胞外色素を除去するため、細胞を遠心（５分間、１０００rpm）して集め、ＦＬＩＰＲ緩衝液（下記）に１×１０６細胞／mLで再懸濁し、次いで９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆黒色／透明プレート（BD Cat-No.356692）中にウェルあたり１×１０５細胞で分注した。１００μM〜０．０３μMの範囲の７種類の濃度の被験化合物を加え、細胞と共にＲＴで３０分間インキュベートさせた。ラモス細胞Ｃａ２＋シグナル伝達を、１０μg/mLの抗ＩｇＭ（Southern Biotech, Cat-No.2020-01）の添加によって刺激し、ＦＬＩＰＲ上で測定した（Molecular Devices。４８０nM励起のアルゴンレーザーによりＣＣＤカメラを用いて９６ウェルプレートの画像を捕捉する）。
増殖培地：Ｌ−グルタミン（Invitrogen, Cat-No.61870-010）、１０％牛胎児血清（FBS. Summit Biotechnology Cat-No.FP-100-05）を含むＲＰＭＩ１６４０培地；１mMピルビン酸ナトリウム（Invitrogen Cat.No.11360-070）。
ＦＲＩＰＲ緩衝液：ＨＢＳＳ（Invitrogen, Cat.No.141175-079）、２mM ＣａＣｌ２（Sigma Cat-No.C-4901）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen Cat.No.15630-080）、２．５mMプロベネシド（Sigma, Cat-No.P-8761）、０．１％ ＢＳＡ（Sigma, Cat-No.A-7906）、１１mMグルコース（Sigma, Cat-No.G-7528）。
最も高い最終アッセイ濃度である１００μMを達成するため、１０mM化合物保存溶液（ＤＭＳＯで作製）２４μLを、ＦＬＩＰＲ緩衝液５７６μLに直接加える。被験化合物をＦＬＩＰＲ緩衝液で希釈し（Biomek2000ロボットピペットを使用）、以下の希釈スキームを作製する：媒質、１．００×１０−４M、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
最大−最小統計値を用いて細胞内カルシウム増加を報告した（Molecular Devices FLIPR対照および統計学的転送ソフトウェアを使用して、刺激抗体の添加により惹起されたピークから休止時ベースラインを差し引く）。非線形曲線当てはめ（GraphPad Prismソフトウェア）を使用してＩＣ５０を決定した。代表的結果を表１に示す。
Figure 2009530342
Figure 2009530342
本発明において医薬として利用される化合物は、多岐にわたる経口投与剤型および担体中に調合できる。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤または懸濁剤の形態とすることができる。本明細書で利用される化合物は、他の投与経路のうち、持続的（静脈内点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内および坐剤投与を包含するその他の投与経路によって投与される場合も有効である。好ましい投与様式は一般に、好都合な毎日の投与レジメンを用いる経口投与であり、これは、苦痛の程度および活性成分に対する患者の反応に従って調節できる。
ＢＴＫおよびＳＹＫにより仲介される疾患の医薬として有用な化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩を、１以上の常用賦形剤、担体、または希釈剤と共に、医薬組成物の形態および単位投薬形態とすることができる。医薬組成物および単位投薬形態は、さらなる活性化合物または成分を伴いまたは伴わずに常套的割合の常套的成分を含み得、単位投薬形態は、使用する所望の日用量範囲に応じた適切な有効量の活性成分を含有することができる。この医薬組成物は、固体、例えば錠剤または充填カプセル剤、半固体、散剤、持続放出製剤、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、または経口使用のための充填カプセル剤；または、直腸もしくは膣投与用坐剤の形態で；または、非経口使用のための無菌注射溶液の形態で使用できる。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物または化合物群（ｗ／ｗ）を含有するであろう。「調製物」または「投薬形態」という語は、活性化合物の固体および液体製剤の両者を包含し、当業者は、標的臓器または組織に応じて、そして所望の用量および薬物動態学的パラメータに応じて、活性成分が異なる調製物中に存在し得ることが理解できるであろう。
本明細書で使用する「賦形剤」という語は、一般に安全で、非毒性で、且つ生物学的にもその他の点でも不適切でない、医薬組成物の製造において有用な化合物を指し、獣医学的使用およびヒトへの薬学的使用のために許容される賦形剤を包含する。本明細書に開示する化合物は単独で投与できるが、一般的には、目的とする投与経路および標準的薬務に関して選択された１以上の適当な薬学的賦形剤、希釈剤または担体と混合して投与される。
さらに、活性成分の「薬学的に許容される塩」の形態は、まず非塩形態においては存在しない望ましい薬物動態学的性質を活性成分に付与し、そして、身体におけるその治療活性の点で活性成分の薬力学に良い影響を与えることさえある。化合物の「薬学的に許容される塩」という句は、薬学的に許容され、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には、（１）ＨＣｌ、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸によって形成される；もしくは、ＨＯＡｃ、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチルＨＯＡｃ、第三ブチルＨＯＡｃ、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、等のような有機酸によって形成される酸付加塩；または、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換わっているか；または、ＥｔＯＨアミン、ジＥｔＯＨアミン、トリＥｔＯＨアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基に配位している場合に形成される塩がある。薬学的に許容される塩に対する全ての言及は、本明細書で定義される、同じ酸付加塩の、溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を包含する事を理解すべきである。
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤がある。固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても働き得る１以上の物質であってよい。散剤においては、担体は一般に、微粉化された活性成分との混合物である、微粉化された固体である。錠剤においては、活性成分を、一般に、必要とされる結合能を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含するが、これらに限定される訳ではない。固体形態調製物は、活性成分に加えて着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有できる。
液体製剤もまた経口投与に好適であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体製剤を包含する。これらは、使用直前に液体形態調製物に変換されるよう意図されている固体形態調製物を包含する。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液中に調製することができ、または、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアラビアゴムのような乳化剤を含有することができる。水溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色料、香料、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製できる。水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、粘性材料、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他の周知の懸濁化剤を用いて水に分散させる事によって製造できる。
本発明化合物は非経口投与（例えば、注射により、例えばボーラス注射または持続注入）用に調合でき、アンプル、薬剤充填済み注射器、小容量輸液で単位投薬形態として、または保存剤が添加された多用量容器で提供され得る。この組成物は、油性または水性媒質中の懸濁剤、液剤、または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール溶液のような形態をとり得る。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒または媒質の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、保存剤、湿潤剤、乳化もしくは懸濁化剤、安定および／または分散剤といった製剤化用物質を含有するかも知れない。或いは、活性成分は、滅菌固体の無菌的単離によって得られる、または、適当な媒質、例えば発熱性物質を含有しない滅菌水で使用前に構成するための、溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態とすることもできる。
本明細書に開示する医薬は、坐剤として投与するために調合することができる。まず、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリド混合物またはカカオ脂を融解させ、活性成分を例えば撹拌によって均一に分散させる。次に、溶融した均質な混合物を、都合の良いサイズの鋳型に注ぎ、冷却し、固化させる。
本明細書に開示する医薬は、腟内投与用に調合することができる。活性成分に加えてそのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー剤は、当分野で適当であることが知られている。
所望により、製剤は、活性成分の持続または制御放出投与に適合させた腸溶被覆を施して製造することができる。例えば、本明細書で開示する医薬は、経皮または皮下薬物デリバリー器具中に調合できる。これらのデリバリー系は、当該化合物の持続放出が必要である場合、および、治療レジメンに対する患者のコンプライアンスが不可欠である場合に有利である。経皮デリバリー系における化合物は、しばしば皮膚粘着性固体支持体に付着させる。目的化合物はまた、浸透促進剤、例えばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と合することもできる。持続放出デリバリー系は、手術または注射によって皮下層へと挿入する。この皮下インプラントは、当該化合物を脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリアクト酸の中に閉じこめてある。
薬用担体、希釈剤および賦形剤を伴う好適な製剤は、Martin編、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内の製剤を改変して、本明細書に開示される医薬を不安定にしたりそれらの治療活性を損なったりすることなく、特定の投与経路のための数多くの製剤を提供することができる。
本明細書に開示する医薬を、例えば水またはその他の媒質に対してより可溶性にする改変は、軽微な改変（塩の製剤、エステル化など）によって容易に達成でき、それらは充分に当分野の通常の技術範囲内にある。患者に最大有益効果が得られるように本化合物の薬物動態を管理するため、特定化合物の投与経路および投薬レジメンを改変することも、充分に当分野の通常の技術範囲内にある。
本明細書で使用する「治療有効量」という語は、個体において疾患の症状を低減させるのに必要な量を意味する。用量は、それぞれ特定の症例における個々の必要性に適合させる。用量は、治療しようとする疾患の重篤度、患者の年齢および全身健康状態、患者がそれによって治療されている他の医薬、投与経路および投与形態、ならびに関わっている医師の好みおよび経験といった数多くの因子に応じて広範囲に変わり得る。経口投与のためには、一日あたり約０．０１および約１０００mg/kg（体重）の間の日用量が、単剤療法および／または併用療法において好適である。好ましい日用量は、一日あたり約０．１および約５００mg/kg（体重）、より好ましくは０．１および約１００mg/kg（体重）、そして最も好ましくは１．０および約１０mg/kg（体重）の間である。したがって、７０kgの人間に投与するためには、用量範囲は一日あたり約７mg〜０．７gとなる。この日用量は、単回投与または分割投与とすることができ、典型的には一日あたり１および５回の投与とする。一般に、治療は該化合物の最適用量より少ない少用量で開始する。その後、個々の患者に対して最適な効果が得られるまで少しずつ用量を増加させる。本明細書に記載の疾患を治療する当業者は、過度の実験を行うことなく、個人の知識、経験および本出願の内容に依拠して、与えられた疾患および患者のための本発明化合物の治療有効量を確定することができる。
実施例
フタラジノン誘導体の合成のためのジェネリック実験：
方法Ａ
実施例Ａ−１：４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−フェニル−２Ｈ−フタラジン−１−オン。
２−フェニル−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン：フェニルヒドラジン（５９．４ｇ、０．５５mol）を、室温でＨＯＡｃ（５００ml）中の、無水フタル酸（７４．０ｇ、０．５mmol）の撹拌した混合物に一度に加えた。反応混合物を２時間１２５℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。得られた懸濁液を水（５００ml）に注いで、固体を濾過により単離した。次に、固体を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（４００ml）中で撹拌して、残りの不溶解固体を濾過により除去した。この固体を、さらに１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ ４００mlで２回洗浄した。
塩基性溶液を合わせて、ガス発生が停止するまで濃ＨＣｌを滴下により酸性化した。形成した沈殿物を濾過により単離して、減圧オーブン（５０℃）中で１８時間乾燥して、白色の固体としてフタラジノン（４６．３ｇ、３９％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz; D6-DMSO); 11.7 (1H, br. s), 8.30 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.93 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.4 (1H, t); MS (ESI+) = (M+H)+ 239
４−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（臭素化）：オキシ臭化リン（３．１３ｇ、１０．９mmol）を、１，２ＤＣＥ（１５．０ml）中の２−フェニル−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン（１．３０ｇ，５．４mmol）の撹拌した懸濁液に加えた。反応物を１８時間１００℃に加熱して、次に冷却して、水に注いだ。
水層を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、次にＤＣＭ（３×１００ml）中で抽出した。有機層を合わせ、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して（２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、白色の固体としてブロモフタラジノン（０．７７０ｇ、２．６mmol、４８％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz; D6-DMSO); 8.20 (1H, dd), 7.91 (1H, td), 7.89 (1H, td), 7.35-7.55 (5H, m); MS (ESI+) = (M+H)+ 301, 303
４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−フェニル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ａ−１）（ブッフバルト反応のための典型的な手順）：脱気したトルエン（６ml）およびＥｔＯＨ（３ml）を、窒素下で４−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．７５０ｇ、２．５mmol）、ｔ−ブトキシドナトリウム（０．３３７ｇ、３．５mmol）、３−アミノ−５−メチルピラゾール（０．２９１ｇ、３mmol）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．１１５ｇ、０．１２５mmol）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（０．０７５ｇ、０．２５mmol）の混合物に一度に加えた。反応混合物を、撹拌しながら２０時間１００℃に加熱して、次に室温に冷却した。ジエチルエーテル（１０ml）を加えて、沈殿した固体を濾過して、灰色の固体として粗生成物（０．６ｇ、７６％収率）を得た。粗生成物の０．０６ｇ量を、ＭｅＣＮ（２ml）および水（２ml）で粉砕して、標的化合物（０．０４５ｇ、回収物質に基づく５８％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.96 (1H, s), 9.33 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.92-7.99 (2H, m), 7.88 (2H, d), 7.77 (2H, t) 7.34 (1H, t) 6.24 (1H, s) 2.18 (3H, s) MS (ESI+) = (M+H)+ 318.29.
上記（方法Ａ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
Figure 2009530342

Figure 2009530342

Figure 2009530342

実施例Ａ−２は、方法Ｅに基づく実施例Ｅ−１として構成された。
方法Ｂ：
実施例Ｂ−１：２−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
２−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン：４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（５．００ｇ、２８mmol）を、室温でＨＯＡｃ（５０ml）中の、無水フタル酸（３．７０ｇ、２５mmol）の撹拌した混合物に一度に加えた。混合物を２時間１２５℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。懸濁液を水（１００ml）に注いで、沈殿物を濾過した。沈殿物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１００ml）中で撹拌して、残りの不溶解固体を濾過により除去した。この固体をさらに１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ １００mlで洗浄した。
塩基性水溶液を合わせて、ガス発生が停止するまで濃ＨＣｌを滴下により酸性化した。形成した白色の沈殿物を濾過して、減圧オーブン（５０℃）中で１８時間乾燥して、フタラジンジオン（２７０mg、４％収率）を得た。
１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３に不溶である固体をグリセリン（５０ml）中で撹拌して、１０時間１５０℃に加熱した。次に、反応混合物を水（５０ml）で希釈した。４Ｍ ＨＣｌを沈殿物が形成するまで滴下した。これを濾過し、ＭｅＯＨ（３０ml）中に再懸濁して、濾過により単離した。生成物を減圧下で乾燥して、所望のフタラジンジオン（３．６ｇ、７２％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz; D6-DMSO); 12.1 (1H, br. s), 8.3 (1H, d), 7.9-8.0 (3H, m), 7.7 (2H, d), 7.6 (2H, d); MS (ESI+) = (M+H)+ 273, 275
次に、この物質を、オキシ臭化リンで臭素化して、方法Ａ．に記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｂ−１）を得た。
上記（方法Ｂ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
方法Ｃ
実施例Ｃ−１：２−（４−アミノベンジル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
塩化スズ（II）二水和物（１．３ｇ、５．７６mmol）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ml）中の４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−ニトロ−ベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｂ−３）（６００mg、１．６mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発して、残留物をＤＣＭに溶解した。水中の酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の飽和溶液（２０ml）を加えて、混合物を３０分間撹拌した。
相を分離して、水相をＤＣＭ（２０ml）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄して、減圧下で蒸発して、オフホワイト色の固体として２−（４−アミノベンジル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（５５mg、１０％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 9.37 (1H, s), 8.40 (2H, d), 8.28 (2H, d), 7.81-7.91 (2H, m), 7.32 (2H, d), 7.04 (2H d), 6.12 (1H, s), 5.18 (2H, s), 2.17 (3H, s), MS (ESI+) = (M+H)+ 347.31.
上記（方法Ｃ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質Ｗ−３、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
方法Ｄ
実施例Ｄ−１：Ｎ−｛４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド
４−ブロモ−２−（４−アミノベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：塩化スズ（II）二水和物（６８mg、３．６当量）を、ＤＭＦ（０．５ml）中の４−ブロモ−２−（４−ニトロベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（３０mg、０．０９mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発して、残留物をＤＣＭ（０．５ml）に溶解した。水中の酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の飽和溶液（０．５ml）を加えて、混合物を３０分間撹拌した。
相を分離して、水相をＤＣＭ（０．５ml）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄して、減圧下で蒸発して、オフホワイト色の固体として所望の生成物（２３mg、８７％収率）を得た。
1H-NMR: (400 MHz; C6D6); 8.42 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.83 (2H, m), 7.33 (2H, d), 6.63 (2H, d), 5.25 (2H, s). MS (ESI+) = (M+H)+ 330.2, 332.2.
４−ブロモ−２−（４−アセチルアミノベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：無水酢酸（０．４３ml、４．５mmol）を、ＭｅＣＮ（５ml）中の４−ブロモ−２−（４−アミノベンジル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（５００mg、１．５mmol）およびピリジン（０．４９ml、６mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニア（２ml）を加えて、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭで粉砕して、オフホワイト色の固体として生成物（３９８mg、７１％収率）を得た。MS (ESI+) = (M+H)+ 372.2, 374.2.
次に、この物質を、方法Ａ．に記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応するＮ−｛４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド（実施例Ｄ−１）を得た。
上記（方法Ｄ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
方法Ｅ
実施例Ｅ−１：２−ベンジル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオン（１２．５ｇ、７８mmol）を、ＤＣＥ（２００ml）中に懸濁して、ペンタ臭化リン（５０．０ｇ、１１６mmol）を一度に加えて、反応物を加熱して２４時間還流した。さらにペンタ臭化リン（２０．０ｇ、７０mol）を加えて、反応物をさらに２４時間加熱した。反応物を室温に冷却して、氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過して、水で洗浄して、一および二臭化された生成物の粗混合物（２２．８ｇ）を得た。
この粗物質をＨＯＡｃ（２３０．０mL）中に懸濁して、２時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却して、氷水に注いで、得られた沈殿物を濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥して、白色の固体として標記化合物（１０．４ｇ、６０％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 12.95 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 8.03 (1H, ddd), 7.96-7.90-(2H, m); MS (ESI+) = (M+H)+ 225 & 227
２−ベンジル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１０．３８ｇ、４６mmol）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ml）に溶解した。これにＤＭＦ懸濁液（２０ml）としてＮａＨ（６０％、１．５５ｇ、４６．２mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌して、次に臭化ベンジル（１３．８２ｇ、５０．８mmol）をＤＭＦ（２０ml）中の溶液として一度に加えた。反応混合物を２時間撹拌して、次にＤＭＦを減圧下で除去して、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して（勾配溶離：１００％ ヘプタン〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、白色の固体として標記化合物（８．１６ｇ、５６％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 8.30 (1H, dd), 8.03 (1H, ddd), 7.97-7.91 (2H, m), 7.34-7.27 (5H, m), 5.31 (2H, s); MS (ESI+) = (M+H)+ 315 & 317
次に、この物質を、方法Ａ．に記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−ベンジル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｅ−１）を得た。
上記（方法Ｅ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
Figure 2009530342

Figure 2009530342
実施例Ｅ−１３：２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン。
水素化ホウ素ナトリウム（６mg、０．１５mmol）を、ＴＨＦ（１ml）中の４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１７mg、０．０５mmol）（実施例Ｅ−９）の撹拌した溶液に一度に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この後、ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示した後、ＭｅＯＨ（０．５ml）を加えて、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：９７％ ＤＣＭ、３％ ＭｅＯＨ）、白色の固体として標記化合物（２．２mg、１２％収率）を得た。MS (ESI+) = (M+H)+ 361.98.
方法Ｆ：
実施例Ｆ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−モルホリノ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン：ヒドラジン水和物（２６．６ｇ、０．５３mol）を、室温でＨＯＡｃ（１．０Ｌ）中の、４−ニトロ無水フタル酸（１００ｇ、０．５２mol）の撹拌した混合物に一度に加えた。混合物を２時間１２０℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。固体を濾過し、水（２５０ml）で洗浄して、５０℃で２０時間、減圧オーブン中で乾燥して、ニトロフタラジノン（９５ｇ、８８％収率）を得た。MS (ESI+) = (M+H+) 208.
７−ニトロ−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン（９５．０ｇ、０．４６mol）を、ＤＣＥ（１．０Ｌ）中に懸濁して、ペンタ臭化リン（７８９．０ｇ、１．８３mol）を３分割で加えて、反応物を加熱して２４時間還流した。反応を室温に冷却して、氷（２．５kg）へ注いで、得られた沈殿物を濾過して、水で洗浄して、粗生成物（１６０ｇ）を得た。
この粗物質を、ＨＯＡｃ（１．６０Ｌ）中に懸濁して、２時間１２５℃に加熱した。反応物を室温に冷却して、氷（１．５kg）へ注いで、得られた沈殿物を濾過した。固体を水で洗浄して、乾燥して、黄色の固体として標記化合物（８４ｇ、６８％収率）を得た。
1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 13.29 (1H,), 8.83 (1H, d), 8.79 (1H, dd), 8.61 (1H, dd), 8.54 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.16 (d) MS (ESI+) = (M+H)+ 269 & 271
７−ニトロ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：７−ニトロ−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（８４ｇ、０．３１mol）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４００ml）に溶解した。これにＤＭＦ懸濁液（２００ml）としてＮａＨ（６０％、７．５ｇ、０．３１mol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２−ブロモ−プロパノール（７．７ｇ、６２mmol）をＤＭＦ（２５０ml）中の溶液として一度に加えた。反応混合物を２４時間撹拌するとすぐに、ＬＣ−ＭＳが４０％出発物質残渣を示した。これにＮａＨ（３．７５ｇ ０．１５mol）を加えて、反応物をさらに２４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去して、得られた粗物質を連続カラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：９２％ ヘプタン〜８％ ＥｔＯＡｃ）、明黄色の固体として標記化合物（３８．８ｇ、４０％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 8.88 (1H, d), 8.87 (1H, dd), 8.16 (1 H, d), 5.19 (1H, m), 1.13 (6H, d).
７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：７−ニトロ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（４．６ｇ、０．０１５mol）を、ＥｔＯＨと水の５：１混合物（１５０ml）に溶解した。この溶液に鉄粉（２．１４ｇ、０．０３９mol）および濃ＨＣｌ（１ml）を加えて、混合物を３時間８０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却して、セライトパッドを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨ（１００ml）で洗浄して、溶液を減圧下で濃縮して、白色の固体として標記化合物（４．２ｇ、９８％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 7.56 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.13 (1 H, d), 6.47 (2H, s), 5.24-5.09 (1H, m), 1.23 (6H, d); MS (ESI+) = (M+H)+ 282, 284
７−モルホリノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：ＤＭＦ（８ml）中の７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．８ｇ、０．００２８mol）の溶液に、炭酸カリウム（２ｇ、０．０１４mol）を加えた。５分後、ビス（２−クロロエチル）エーテル（０．４１ｇ、０．００２８mol）を加えて、溶液を２４時間１４０℃に加熱した。この後、ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示した後、混合物を冷却して、減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：７０％ ヘプタン、３０％ ＥｔＯＡｃ）、白色の固体として標記化合物（０．２ｇ、２０％収率）を得た。
次に、この物質を、方法Ａ．に記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−モルホリノ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｆ−１）を得た。
上記（方法Ｆ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
Figure 2009530342
方法Ｇ：
実施例Ｇ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：濃硫酸（１７ml）を、ＨＯＡｃ（５０ml）中の７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（４．６ｇ、０．０１６mol）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を０℃に冷却して、水（１０ml）中のＮａＮＯ２（１．５２ｇ、０．０２２mol）の溶液を滴下した。反応混合物を、ウレア（０．５５ｇ、０．００９mol）と冷水（５０ml）の添加前に、さらに２０分間、０℃で撹拌した。次に、反応混合物を水（１１５ml）中の硫酸（２８ml）の還流混合物に注意深く加えて、放置して室温に冷却する前に、反応物をさらに１０分間還流で撹拌した。放置した上に、橙色の沈殿物を観察し、それを濾過により回収して、水で洗浄して、橙色の粉末として標記化合物（４．２２ｇ、９３％収率）を得た。
７−メトキシ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：ＴＨＦ（５ml）中の７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．４ｇ、１．４mmol）の撹拌した溶液に、連続的に、Ｋ２ＣＯ３（０．５９ｇ、４．３mmol）およびヨウ化メチル（０．２２ｇ、１．５５mmol）を加えて、混合物を加熱して２４時間還流した。この後、ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示して、反応混合物を減圧下で濃縮した。
残留物をＥｔＯＡｃ（５０ml）に再溶解して、水（２×３０ml）で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、橙色の粉末として標記化合物（０．３２ｇ、７６％収率）を得た。
次に、この物質を、方法Ａ．に記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｇ−１）を得た。
上記（方法Ｇ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
Figure 2009530342
方法Ｈ：
実施例Ｈ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニル−２Ｈ−フタラジン−１−オン
７−メルカプト−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：濃硫酸（５ml）を、ＨＯＡｃ（１５ml）中の７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．５ｇ、５．３mmol）の溶液に滴下して、溶液を０℃に冷却した。水（２．５ml）中のＮａＮＯ２（０．５ｇ、７．４mmol）の溶液を滴下して、反応混合物を０℃で２０分間撹拌して、その後、ウレア（０．１７ｇ、２．８mmol）を一度に加えた。次に、反応混合物を水（７．５ml）中のエチル・キサントゲン酸カリウム（６ｇ、３７．７mmol）の溶液に滴下して、混合物を３０分間８０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却して、ＤＣＭ（１００ml）を加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。
残留物をＴＨＦ（１０ml）に取り、ＮａＯＨ（４．９５ｇ、０．１２mmol）を一度に加えて、混合物を加熱して２４時間還流した。次に、混合物を室温に冷却して、懸濁液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。ＤＣＭ（１００ml）を加え、有機層を分離して、その後にＨＣｌ（１Ｍ、２０ml）と水（２０ml）で洗浄した。有機層をＮａＯＨ（１Ｍ、２００ml）で抽出し、水層を分離して、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２×５０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、明褐色の固体として標記化合物（０．７７ｇ、４８％収率）を得て、それを直接さらなる精製をしないで用いた。
７−メチルスルファニル−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：ＴＨＦ（８ml）中の７−メルカプト−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．７７ｇ、２．６mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％、０．１３ｇ、３．１mmol）を分割して加えた。５分間撹拌後、ヨウ化メチル（０．４４ｇ、３．１mmol）を滴下して、撹拌を４時間続けた。混合物を減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して（溶離：９０％ ヘプタン、１０％ ＥｔＯＡｃ）、白色の固体として標記化合物（０．４４ｇ、５４％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 8.02 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.75 (1 H, d), 5.26-5.15 (1H, m), 2.59 (3H, s), 1.35 (6H, d).
次に、この物質を、方法Ａに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｈ−１）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 11.92 (1H, s), 9.16 (1H, s), 8.36 (1 H, d), 8.01 (1H, d), 7.75 (1H, d), 6.35 (1H, s), 5.29-5.19 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.25 (2H, s), 1.32 (6H, d) MS (ESI+) = (M+H)+ 330.26.
実施例Ｈ−２：２−イソプロピル−７−メタンスルホニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
２−イソプロピル−７−メタンスルホニル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：オキソン（０．８８ｇ、１．４mmol）を、ジオキサン／水の４：１混合物（１．２ml）中の２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．１２ｇ、０．３６mmol）の撹拌した溶液に一度に加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ml）で希釈して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×７５ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、暗褐色の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（溶離：９６％ ＤＣＭ、４％ ＭｅＯＨ）、明黄色の固体として標記化合物（０．０３２ｇ、２５％収率）を得た（実施例Ｈ−２）。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.99 (1H, br s), 9.44 (1H, s), 8.76-8.68 (2H, m), 8.39 (1H, d), 6.36 (1H, s), 5.32-5.18 (1H, m), 3.36 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.34 (6H, d) MS (ESI+) = (M+H)+ 362.16.
上記（方法Ｈ、実施例Ｈ−１またはＨ−２）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
方法Ｉ：
実施例Ｉ−１：２−イソプロピル−７−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル：７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．８８ｇ、６．７mmol）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ml）に溶解した。これにＤＭＦ（５ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．８ｇ、２０．１mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にジ−tert−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ）（４．３６ｇ、２０．１mmol）を、ＤＭＦ（５ml）中の溶液として一度に加えて、反応混合物を３時間７０℃で加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却して、水（２０ml）を慎重に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。
残留物をＴＨＦ／ＥｔＯＨの１：１混合物（１０ml）に溶解して、ＮａＯＨ水溶液（５０重量％溶液、１０ml）を一度に加え、反応混合物を激しく３０分間撹拌した。この後、混合物を水（２０ml）とＥｔＯＡｃ（５０ml）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮して、明褐色の固体として標記化合物（２．２ｇ、８８％収率）を得た。
1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 8.32 (1H, d), 8.19 (1H, s), 7.88 (1 H, d), 7.41 (1H, s), 5.46-5.31 (1H, m), 1.52 (9H, s), 1.41 (6H, d) MS (ESI+) = (M+H)+ 382.22.
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチルアミノ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．２ｇ、５．７mmol）を、ＴＨＦ（１０ml）に溶解した。これにＴＨＦ（５ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．３４ｇ、８．６mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にヨウ化メチル（１．４ml、２３．０mmol）をＴＨＦ（５ml）中の溶液として一度に加えて、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷却して、水（２０ml）を慎重に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。
残留物を２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１０ml）に溶解して、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油状物が得られた。ヘプタン（２０ml）を加えて、混合物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（１０ml）を残留物に加えて、得られた沈殿物を濾過して減圧下で乾燥して、明褐色の固体として標記化合物（１．１４ｇ、６８％収率）が得られた。MS (ESI+) = (M+H)+ 296.16.
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチルアミノ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．１３ｇ、０．４４mmol）を、ＤＭＦ（５ml）に溶解した。これにＤＭＦ（２ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．０５３ｇ、１．３mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン（０．１２ｇ、０．６６mmol）をＤＭＦ（１ml）中の溶液として一度に加えて、反応混合物を２４時間７０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却して、水（１０ml）を慎重に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（溶離：９５％ ＥｔＯＡｃ、５％ ＭｅＯＨ）、白色の固体として標記化合物（０．０５１ｇ、３０％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, CDCl3), 7.72 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.16 (1 H, d), 5.42-5.29 (1H, m), 3.73-3.67 (4H, m), 3.66-3.59 (2H, t), 3.15 (3H, s), 2.61-2.54 (2H, m), 2.53-2.46 (4H, m), 1.41 (6H, d).
次に、この物質を、方法Ａに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−イソプロピル−７−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｉ−１）を得た。
上記（方法Ｉ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
Figure 2009530342

Figure 2009530342

実施例Ｉ−１３は、方法Ｊに基づく実施例Ｊ−１として構成された。
方法Ｊ：
実施例Ｊ−１：１−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−メチル−ウレア
１−（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３−メチル−ウレア：７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．５ｇ、１．７７mmol）を、ＴＨＦ（５ml）に溶解した。これにＴＨＦ（２ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．１４ｇ、３．５４mmol）を加えて、反応混合物を５分間撹拌した。この後、イソシアン酸メチル（０．２ｇ、３．５５mmol）を一度に加えて、反応混合物を室温でさらに４８時間撹拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ml）と水（５０ml）に分配し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、明褐色の固体として標記化合物（０．４７ｇ、７８％収率）を得た。
次に、この物質を、方法Ａに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する１−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−３−メチル−ウレア（実施例Ｊ−１）を得た。
上記（方法Ｊ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
方法Ｋ：
実施例Ｋ−１：２−イソプロピル−７−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸：ヒドラジン水和物（２６ｇ、０．５２mol）を、室温でＨＯＡｃ（１．０Ｌ）中の、１，２，４−ベンゼントリカルボン酸無水物（１００ｇ、０．５２mol）の撹拌した混合物に一度に加えた。混合物を２時間１２０℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。固体を濾過し、水（２５０ml）で洗浄して、５０℃で２０時間、減圧オーブン中で乾燥して、標記化合物（９１ｇ、８５％収率）を得た。
ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸：１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸（９１．０ｇ、０．４４mol）を、ＤＣＥ（１．０Ｌ）中に懸濁して、ペンタ臭化リン（７６１．０ｇ、１．７７mol）を３分割で加えて、反応物を加熱して２４時間還流した。反応物を室温に冷却して、氷（２．５０kg）へ注いで、得られた沈殿物を濾過して、水で洗浄して、粗生成物（１３０ｇ）を得た。
この粗物質を、ＨＯＡｃ（１．６０Ｌ）中に懸濁して、２時間１２５℃に加熱した。反応物を室温に冷却して、氷（１．５kg）へ注いで、得られた沈殿物を濾過した。固体を水で洗浄して、乾燥して、黄色の固体として標記化合物（８５ｇ、７３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝（Ｍ＋Ｈ）＋３１０＆３１２
ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸エチルエステル：濃硫酸（４０ml）を、ＥｔＯＨ（５００ml）中の１−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸（８５ｇ、０．３２mol）の撹拌した溶液に加えて、混合物を加熱して４８時間還流した。この後、反応混合物を冷却して、得られた沈殿物を濾過した。沈殿物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５００ml）に分配し、有機層を分離して、乾燥する（ＭｇＳＯ４）前に、水（５００ml）で洗浄し、濾過して減圧下で濃縮して、白色の固体として標記化合物（３０ｇ、３１％収率）を得た。MS (ESI+) = (M+H)+ 297 & 299
ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸エチルエステル：ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸エチルエステル（６ｇ、０．０２mol）を、ＤＭＦ（６０ml）に溶解した。これにＤＭＦ懸濁液（５ml）としてＮａＨ（６０％、０．９７ｇ、０．０２４mol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２−ブロモ−プロパノール（３．７ｇ、０．０３mol）をＤＭＦ（５ml）中の溶液として一度に加えた。反応混合物を４８時間撹拌するとすぐに、ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示した。ＤＭＦを減圧下で除去して、得られた残留物をＤＣＭ（１００ml）と水（１００ml）に分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物をＭｅＯＨから再結晶化して、白色の固体として標記化合物（２．３ｇ、３４％収率）を得た。MS (ESI+) = (M+H)+ 339 & 341
４−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン：ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、６．８mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中に懸濁して、０℃に冷却した。懸濁液にＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液 ５．１ml、１０．２mmol）を滴下し、懸濁液を放置して室温に温めて、２４時間撹拌した。この後、ＬＣ−ＭＳが５０％出発物質残渣を示した。これにＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液 １．７ml、３．４mmol）を加えて、反応混合物をさらに３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ml）を加えて、次に反応混合物を水（５０ml）とＤＣＭ（１５０ml）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。次に、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：５０％ トルエン、３０％ ＥｔＯＡｃ、２０％ ＤＣＭ）、白色の固体として標記化合物（０．９ｇ、４３％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 8.28 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.88 (1 H, d), 5.64 (1H, t), 5.31-5.18 (1H, m), 4.78 (2H, d), 1.35 (6H, d); MS (ESI+) = (M+H)+ 297 & 299
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メトキシメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．１１ｇ、０．３７mmol）を、ＴＨＦ（２ml）に溶解した。これにＴＨＦ懸濁液（２ml）としてＮａＨ（６０％、０．０１９ｇ、０．４４mmol）を加えた。これにヨウ化メチル（０．０６３ｇ、０．４８mmol）を加えて、反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：８０％ ヘプタン、２０％ ＥｔＯＡｃ）、白色の固体として標記化合物（０．０８ｇ、６９％収率）を得た。
次に、この物質を、方法Ａに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−イソプロピル−７−メトキシメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｋ−１）を得た。
上記（方法Ｋ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
方法Ｌ：
実施例Ｌ−１：２−イソプロピル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−ブロモ−７−ブロモメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン：ＭｅＣＮ（５ml）中の４−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．７４ｇ、２．５mmol）の溶液を、ＭｅＣＮ（１５ml）中の臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ）（０．９ｇ、６．３mmol）およびＬｉＢｒ（０．４１ｇ、５mmol）の撹拌した懸濁液に滴下した。反応混合物を２４時間８０℃に加熱し、その後に反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：８５％ ヘプタン、１５％ ＥｔＯＡｃ）、白色の固体として標記化合物（０．４ｇ、４４％収率）を得た。1H-NMR: (250 MHz, D6- DMSO), 8.37 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.94 (1 H, d), 5.26-5.09 (1H, m), 4.93 (2H, s), 1.35 (6H, d).
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ブロモ−７−ブロモメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．２ｇ、０．５６mmol）をＴＨＦ（１ml）に溶解し、これにＴＨＦ（１ml）中の溶液としてＮ−メチルピペラジン（０．１４ｇ、１．４mmol）を加えて、反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示してすぐに、溶媒を減圧下で除去して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：９０％ ＥｔＯＡＣ、１０％ ＭｅＯＨ）、明黄色の固体として標記化合物（０．１７ｇ、８４％収率）を得た。
次に、この物質を、方法Ａに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−イソプロピル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｌ−１）を得た。
上記（方法Ｌ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
方法Ｍ：
実施例Ｍ−１：３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸
３−｛tert−ブトキシカルボニル−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−アミノ｝−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：７−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．６８ｇ、１．５９mmol）を、ＤＭＦ（２０ml）に溶解した。これにＤＭＦ（２ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．２２ｇ、５．５６mmol）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次にＤＭＦ（２ml）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ）（１．０５ｇ、５．５６mmol）を一度に加えて、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：５０％ ヘプタン、５０％ ＥｔＯＡｃ）、褐色の油状物として標記化合物（０．７８ｇ、７８％収率）を得た。MS (ESI+) = (M+H)+ 628.51.
３−［tert−ブトキシカルボニル−（６−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−アミノ］−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：３−｛tert−ブトキシカルボニル−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−アミノ｝−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７８、１．２５mmol）をＴＨＦ（３ml）に溶解し、これにＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の１Ｍ溶液（１．８７ml、１．８７mmol）を加えて、混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：５０％ ヘプタン、５０％ ＥｔＯＡｃ）、褐色の固体として標記化合物（０．３９ｇ、４５％収率）を得た。MS (ESI+) = (M+H)+ 514.43.
１−［tert−ブトキシカルボニル−（１−tert−ブトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸：３−［tert−ブトキシカルボニル−（６−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−アミノ］−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．３９mmol）を、ＤＭＳＯ（３ml）に溶解した。これに２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（０．２２ｇ、０．７８mmol）を一度に加えて、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ml）と水（２０ml）に分配し、有機層を分離して、乾燥する（ＭｇＳＯ４）前に、水（３×２０ml）で洗浄し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた橙色の油状物（０．１９７ｇ、０．３８mmol）を、ＤＣＭ（３ml）および水（３ml）に溶解した。これにスルファミン酸（０．０３７ｇ、０．３８mmol）を加えて、反応混合物を激しく０℃で撹拌した。５分後、亜塩素酸ナトリウム（０．０３４ｇ、０．３８mmol）を一度に加えて、混合物をさらに１時間撹拌した。この後、反応混合物をＤＣＭ（２０ml）で希釈して、水（１０ml）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：５０％ ヘプタン、５０％ ＥｔＯＡｃ〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、白色の固体として標記化合物（０．０８８ｇ、４４％収率）を得た。MS (ESI+) = (M+H)+ 528.41.
イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸：１−［tert−ブトキシカルボニル−（１−tert−ブトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸（１３．０mg、０．０２mmol）を、２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（２ml）に溶解して、反応混合物を４８時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮して、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して、白色の固体として標記化合物（実施例Ｍ−１）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6- DMSO), 9.34(1H, s), 8.73 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.26 (1H, d), 6.28 (1H, s), 5.20-5.17 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.26 (6H, d) MS (ESI+) = (M+H)+ 328.31.
実施例Ｍ−２：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：１−［tert−ブトキシカルボニル−（１−tert−ブトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸（１３mg、０．０２５mmol）を、ＤＭＦ（２ml）に溶解した。これにモルホリン（６．４mg、０．０７５mmol）を加えて、反応混合物を０℃に冷却し、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（１５mg、０．０３mmol）とＴＥＡ（０．０１４ml、０．１mmol）を連続して加えて、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ml）と水（１０ml）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物（１３．０mg、０．０２mmol）を、２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（２ml）に溶解して、反応混合物を４８時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮して、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して、対応する２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｍ−２）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 9.40 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.23 (1H, s), 7.91 (1H, d), 6.36 (1H, s), 5.28-5.21 (1H, m), 4.12-3.30 (8H, obscured) 2.26 (3H, s), 1.33 (6H, d) MS (ESI+) = (M+H)+ 397.21.
上記（方法Ｍ、実施例Ｍ−２）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
実施例Ｍ−８：３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸メチルエステル
１−［tert−ブトキシカルボニル−（１−tert−ブトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸（１０mg、０．０１９mmol）（実施例Ｍ−１の中間体）を、ＤＣＭ（１ml）に溶解した。これにＫ２ＣＯ３（３．１mg、０．０２８mmol）を加え、続けてヨウ化メチル（３．３mg、０．０２８mmol）を加えて、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ml）と水（１０ml）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。
得られた残留物を２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（２ml）に溶解して、反応混合物を４８時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮して、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して、白色の固体として標記化合物を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 12.16 (1H, br s), 9.39 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.21 (1H, d), 6.36 (1H, s), 5.28-5.22 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.33 (6H, d) MS (ESI+) = (M+H)+ 357.12.
実施例Ｍ−９：７−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ブロモ−７−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２．０ｇ、６．７３mmol）を、ＤＣＭ（１５ml）に溶解した。これにＴＥＡ（１．４ml、１０．０９mmol）とＤＭＡＰ（５mg）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（５ml）中の塩化tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳＣｌ）（１．２２ｇ、８．０７mmol）の溶液を滴下して、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ml）と水（５０ml）に分配し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として４−ブロモ−７−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２．５４ｇ、９２％収率）を得た。MS (ESI+) = (M+H)+ 412 & 414
次に、この物質を、方法Ａに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、残留物を１：１ ＴＨＦ／ＤＣＭ溶液（６ml）に溶解した。シリカ上のＴＢＡＦ（０．３５ｇ、０．３５mmol）を加えて、混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合物を濾過して、シリカをＤＣＭ（２０ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、対応する７−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｍ−９）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 9.12 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.26 (1 H, s), 7.79 (1H, d), 6.37 (1H, s), 5.51 (1H, t), 5.30-5.21 (1H, m), 4.69 (2H, d), 2.24 (3H, s), 1.32 (6H, d) MS (ESI+) = (M+H)+ 314.16.
上記（方法Ｍ、実施例Ｍ−９）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
方法Ｎ：
実施例Ｎ−１：３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸アミド
ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボニトリル：濃ＨＣｌ（０．８２ml）を、水（４ml）中の７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．０ｇ、３．５５mmol）の懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を０℃に冷却して、水（１ml）中のＮａＮＯ２（０．３ｇ、４．３０mmol）の溶液を滴下した。混合物を−２０℃に冷却し、トルエン（４ml）を加えて、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ml）で中和した。
同時に、水（３ml）中のＫＣＮ（１．５ｇ、２３．４mmol）の溶液を、水中のＣｕ（Ｉ）Ｃｌの懸濁液（４ml）に滴下し、混合物を０℃に冷却して、１時間撹拌した。この後、ＥｔＯＡｃ（８ml）を加え、続けて上記で調製したジアゾニウム種を分割して加えて、冷却する前に混合物をさらに１時間撹拌して、セライトを通して濾過した。濾液を水（５ml）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ml）およびブライン（５ml）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：８０％ ヘプタン、２０％ ＥｔＯＡｃ）、橙色の固体として標記化合物（０．０７７ｇ、８％収率）を得た。MS (ESI+) = (M+H)+ 292 & 294.
次に、この物質を、方法Ａに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸アミド（実施例Ｎ−１）を得た。
実施例Ｎ−１：３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸アミド
1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 11.79 (1H, s), 9.12 (1H, s), 8.63 (1 H, s), 8.37 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.16 (1H, d), 7.52 (1H, s), 6.20 (1H, s), 5.21-4.95 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.18 (6H, d); MS (ESI+) = (M+H)+ 327.30.
方法Ｏ
実施例Ｏ−１：２−（２−メトキシエチル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（方法Ｅ参照、２．２５ｇ、１０mmol）を、ＤＭＦ（３０ml）に溶解した。これにＤＭＦ懸濁液（１０ml）としてＮａＨ（６０％、０．２７ｇ、１１mmol）を加えた。混合物を５℃で３０分間撹拌し、次に１−ブロモ−２メトキシエタン（１．６７ｇ、１２mmol）をＤＭＦ（１０ml）中の溶液として一度に加えた。それをＨ２Ｏ（２００ml）に注ぐ前に、反応混合物を２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出、その後Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機相を乾燥、固体を濾過およびジエチルエーテル：ヘプタン（１：１）中で回収した沈殿物を撹拌することにより、白色の固体として標記化合物（２．４ｇ、８５％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 8.30 (1H, d), 8.03-8.30 (1H, m), 7.94-7.99 (2H, m), 4.30 (2H, t), 3.71 (2H, t), 3.25 (3H, s).
４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（ブッフバルト反応のための典型的な手順）：４−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．５７ｇ、２．０mmol）、１−（tert−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン（０．４６ｇ、３．０mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９８mg、３．０mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０９２ｇ、０．１mmol）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１７mg、０．３mmol）を、脱気したジオキサン（１０ml）に溶解した。反応混合物を撹拌しながら８時間１３０℃に加熱して、次に室温に冷却した。Ｈ２Ｏ（１００ml）を加えて、沈殿した固体を濾過して、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで洗浄した。粗生成物をシリカゲル上で精製して（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン ０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、標記化合物（０．４６ｇ、６５％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 8.22-8.31 (3H, m), 7.95 (1H, t), 7.86 (1H, t), 5.91 (1H, s), 4.05 (1H, t), 3.55 (1H, t), 3.17 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.54 (9H, s); MS (ESI+) = 356.3 (M+H)+.
２−（２−メトキシエチル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（tert−ブチル保護されたピラゾールの脱保護のための典型的な手順）：４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．３６ｇ、１．０mmol）を、ギ酸（２０ml）に溶解して、加熱して４時間還流した。ギ酸の蒸発後、得られた粗生成物をＨ２ＯとＤＣＭに溶解した。ＮａＨＣＯ３を添加して得られた固体の沈殿を、濾過により回収した。その後、Ｈ２Ｏ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで洗浄して、４０℃、減圧中で乾燥して、所望の生成物２−（２−メトキシエチル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｏ−１）（０．２８ｇ、９４％）が得られた。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 9.21 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.14 (1H, s), 7.84-7.94 (2H, m), 6.28 (1H, s), 4.23 (2H, t), 3.74 (2H, t), 3.33 (3H, s), 2.23 (3H, s); MS (ESI+) = 300.3 (M+H)+
上記（方法Ｏ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
実施例Ｏ−３：シス−２−（４−tert−ブチル−シクロヘキシル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
シス−４−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−シクロヘキシル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン４５０mg（方法Ｅ参照）、トランス−４−tert−ブチルシクロヘキサノール４６９mgおよびトリフェニルホスフィン７８７mgを、トルエン５０mlに溶解した。５℃で、アゾジカルボン酸ジエチルを３０分で滴下した。撹拌を２４時間、室温で続けた。水５０mlとＥｔＯＡｃ ５０mlを加えて、有機相を分離して、水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥および蒸発後、残留物をヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１の勾配で溶離するシリカ上でクロマトグラフィーに付した。標記生成物４３５mgが得られた。
上記で得られた４−ブロモ−フタラジノンを、１−（tert−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミンとカップリングして、その後にＯ−１に記載したようなギ酸処理により脱保護して、シス−２−（４−tert−ブチル−シクロヘキシル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｏ−３）を得た。MS (ESI, M-H) 378.2.
方法Ｐ
実施例Ｐ−１：２−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩（２．７７ｇ、１４．６mmol）を、室温でＨＯＡｃ（２５ml）中の無水フタル酸（２．０ｇ、１３mmol）の撹拌した混合物に一度に加えた。反応混合物を２時間１２５℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。得られた懸濁液をＨ２Ｏ（１００ml）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｍ）を加えて、得られた固体を濾過により除去した。母液を濃ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過により回収して、減圧中で乾燥して、白色の固体として標記化合物（１．６２ｇ、４５％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.80 (1H, s), 8.30 (1H, d), 7.92-8.01 (3H, m), 7.92 (2H, d), 7.35 (2H, d), 2.96 (1H, m), 1.25 (6H, d); MS (ESI+) = 345.12 (M+H)+.
４−ブロモ−２−（４−イソプロピルフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．１０ｇ、０．３６mmol）、オキシ臭化リン（０．４１ｇ、１．４mmol）および２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（０．０２ｇ、０．０９mmol）を、１５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ（１００ml）を加えた。ＤＣＭで抽出、Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機相を乾燥および溶媒を蒸発して、所望の化合物（０．０５ｇ、４１％）が得られ、それをさらなる特性なしで使用した。
次に、この物質を、１−（tert−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミンを用いるブッフバルト反応中で使用して、続けて方法Ｏに記載のようにtert−ブチル群の酸触媒の脱保護を行い、対応する２−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｐ−１）を得た。
２−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：収率（０．００４ｇ、２１％）；1H-NMR: (400 MHz, CDCl3/MeOD), 8.50 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.97 (1H, t), 7.91 (1H, t), 7.63 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.25 (1H, s), 3.01 (1H, m), 2.26 (3H, s), 1.28 (6H, d).
上記（方法Ｐ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
方法Ｑ−２−（ヨードフェニル）−フタラジノンを用いた鈴木カップリング
実施例Ｑ−１：２−ビフェニル−４−イル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ヨードフェニルヒドラジン（８．９７ｇ、３６．４mmol）を、室温でＨＯＡｃ（４０ml）中の無水フタル酸（５．０ｇ、３３mmol）の撹拌した混合物に一度に加えた。反応混合物を２時間１２５℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。懸濁液をＨ２Ｏ（１００ml）に注いで、得られた固体を濾過により除去した。母液を濃ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過により回収して、減圧中で乾燥して、白色の固体として標記化合物（１．０ｇ、８％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.91 (1H, br. s), 8.30 (1H, d), 7.91-8.03 (3H, m), 7.83 (2H, d), 7.51 (2H, d); MS (ESI+) = 365.0 (M+H)+.
２−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．１ｇ、０．３mmol）、フェニルボロン酸（０．０４ｇ、３mmol）、パラジウム黒（０．０２ｇ、０．２mmol）およびＫＦ（０．１ｇ、１８mmol）をＭｅＯＨ（２ml）に溶解して、７時間加熱還流した。濾過により上清パラジウムを除去、Ｈ２Ｏで抽出およびその後の沈殿した固体を濾過することにより、白色の固体として所望の標記化合物（０．０７ｇ、７８％収率）が得られた。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.88 (1H, s), 8.33 (1H, d), 7.89-8.03 (3H, m), 7.78-7.86 (6H, m), 7.50 (2H, t), 7.39 (1H, t),; MS (ESI+) = 315.3 (M+H)+.
次に、この物質を、方法Ｒに記載されたように純オキシ臭化リンで臭素化して、その後に方法Ａに記載されたようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−ビフェニル−４−イル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｑ−１）を得た。
２−ビフェニル−４−イル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：収率（０．０３ｇ、２９％）；1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), 9.36 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.45 (1H, d), 7.95 (3H, m), 7.87-7.92 (6H, m), 7.56 (2H, t), 7.46 (1H, t) 6.35 (1H, s), 2.26 (3H, s); MS (ESI+) = 394.6 (M+H)+.
実施例Ｑ−２：２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ブロモ−２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（方法Ｑ−１と同様に適切な出発物質から調製した）を、方法Ｏに記載されたようにブッフバルト反応中で１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンとカップリングして、標記化合物（０．０４９ｇ、３１％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 8.44 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.05 (1H, t), 7.97 (1H, t), 7.62 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.24 (2H, d), 6.00 (1H, s), 2.28 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.57 (9H, s); MS (ESI+) = 464.36 (M+H)+.
２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを、方法Ｏに記載されたようにギ酸で脱保護して、標記化合物（０．０３６ｇ、８３％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 9.29 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.17 (1H, s), 7.97 (1H, t), 7.93 (1H, t), 7.82 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.30 (4H, m), 6.29 (1H, s), 2.33 (3H, s), 2.20 (3H, s); MS (ESI+) = 408.16 (M+H)+.
方法Ｒ−純ＰＯＢｒ３における臭素化
実施例Ｒ−１：４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを、方法Ｂに記載されたように３−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンから調製した。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.95 (1H, s), 8.31 (1H, d), 7.91-8.10 (5H, m), 7.74 (2H, d); MS (ESI+) = 307.14 (M+H)+.
４−ブロモ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．５０ｇ、１．６mmol）およびオキシ臭化リン（１．９ｇ、６．５mmol）を、１５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ（１００ml）を加えた。沈殿した固体を濾過により回収して、Ｈ２Ｏで洗浄した。減圧中で固体を乾燥することにより、標記化合物（０．４ｇ、６６％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 8.39 (1H, d), 7.95-8.12 (5H, m), 7.79-7.99 (2H, m); MS (ESI+) = 370.98 (M+H)+.
次に、この物質を、方法Ａに記載されたようにブッフバルト反応中で使用して、対応する４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例Ｒ−１）を得た。
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：収率（０．０７８ｇ、１９％）；1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.95 (1H, s), 9.38 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.20 (2H, s), 7.98 (2H, t), 7.94 (2H, t), 7.69-7.74 (2H, m), 6.27 (1H, s), 2.19 (3H, s).
上記（方法Ｒおよび方法Ａ中のようなブッフバルト反応）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
方法Ｓ
実施例Ｓ−１：Ｎ−メチル−４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ベンズアミド
４−（４−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）安息香酸：標記化合物を、上記（方法Ｒ）で報告された実験条件を使用する適切な出発物質から得た。収率（０．６５ｇ、３３％）；1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 13.10 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.01-8.12 (5H, m), 7.80 (2H, d); MS (ESI+) = 345.13 (M+H)+.
４−（４−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド：４−（４−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）安息香酸（０．１５ｇ、０．４３mmol）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１０ｇ、０．６５mmol）を、室温でＤＭＦ（１０ml）に溶解した。メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液 ０．３３ml、０．６５mmol）を加えて、撹拌を４時間続けた。減圧下で溶媒を蒸発、ＤＣＭで希釈、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出および減圧中で溶媒を蒸発することにより、標記化合物（０．１２ｇ、７７％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 8.55 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.10 (1H, t), 8.03 (2H, d), 8.02 (2H, d), 7.73 (2H, d), 2.82 (3H, d).
次に、この物質を、方法Ａに記載したようにブッフバルト反応中で使用して、対応するＮ−メチル−４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ベンズアミド（実施例Ｓ−１）を得た。
Ｎ−メチル−４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ベンズアミド：収率（０．００５ｇ、１０％）；1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.95 (1H, s), 9.33 (1H, s), 8.52 (2H, d), 8.50 (1H, d), 7.84-8.03 (6H, m), 6.27 (1H, s), 2.74 (3H, s), 2.20 (3H, s).
方法Ｔ実施例Ｔ−１：Ｎ−｛４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド
２−（４−アミノ−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ｃ−２、０．０５０ｇ、０．１５mmol）を、０℃でピリジン（１ml）に溶解した。塩化アセチル（０．０２４ml、０．３３mmol）を加えて、混合物を放置して室温に温める前に、撹拌を３０分間０℃で続けた。室温で２時間撹拌後、溶媒を蒸発した。残留物をＭｅＯＨ（１ml）で希釈して、濃ＮＨ３（１ml）で処理した。室温で２４時間撹拌して、減圧中で溶媒を蒸発後、標記化合物を得た（０．０１６ｇ、２９％）。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.93 (1H, s), 10.08 (1H, s), 9.26 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.36 (1H, d), 7.88-7.98 (2H, m), 7.61-7.69 (4H, m), 6.24 (1H, s), 2.19 (3H, s), 2.08 (3H, s); MS (API+) = 375 (M+H)+.
上記で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
方法Ｕ
実施例Ｕ−１：４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−フェニルアミノ−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
アルゴン下、２−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ｂ−１、０．１０ｇ、０．２８mmol）、アニリン（０．０３４ｇ、０．３７mmol）、ＮａＯｔＢｕ（０．０４１ｇ、０．４３mmol）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０２６ｇ、０．０２８mmol）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（０．０１７ｇ、０．０５７mmol）を、１７時間１００℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。溶媒を減圧中で蒸発し、残留物をＨ２Ｏ（５０ml）で希釈して、得られた固体を濾過により回収した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することにより、白色の固体として標記化合物（０．００２ｇ、２％収率）を得た（実施例Ｕ−１）。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 12.0 (1H, s), 9.23 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.33-8.37 (2H, m), 7.88-7.97 (2H, m), 7.54 (2H, d), 7.28 (2H, t), 7.15 (4H, m), 6.86 (1H, t), 6.25 (1H, s), 2.19 (3H, s); MS (API+) = 409.0 (M+H)+.
上記（方法Ｕ）で報告された実験条件を使用して、適切な出発物質、以下の誘導体を調製した：
Figure 2009530342
方法Ｖ
実施例Ｖ−１：４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：乾燥ジオキサン２ml中の４−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（方法Ｒに記載されたように調製した）２００mg、１−tert.−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン９１mg、炭酸セシウム３１０mg、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン２１mgおよびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム１６．４mgを、窒素下１００℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を水５０mlとともに撹拌した。粗生成物を濾過により単離し、水で洗浄して、ヘプタン、ＤＣＭ、そして最後にＤＣＭ／ＭｅＯＨ ６０：１で順次溶離するシリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物の収率１８０mg（７４％）。
４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：アルゴン下、４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．１０ｇ、０．２５mmol）、ピペリジン（０．０２５ｇ、０．２９mmol）、ＮａＯｔＢｕ（０．０３３ｇ、０．３４mmol）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０６ｇ、０．００８mmol）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（０．００４ｇ、０．０１４mmol）を、１９時間１００℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。溶媒を減圧中で蒸発し、残留物をＨ２Ｏ（３０ml）で希釈して、得られた固体を濾過により回収した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製することにより、標記化合物（０．０１４ｇ、１３％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 8.35 (1H, d), 8.34 (1H, s) により重ね合わされた, 8.29 (1H, d), 8.01 (1H, t), 7.92 (1H, t), 7.31 (2H, d), 6.92 (2H, d), 5.94 (1H, s), 3.16 (4H, m), 1.61 (4H, m), 1.55 (9H, s), 1.54 (2H, m) を重ね合わせる; MS (ESI+) = 457.16 (M+H)+.
４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０１２ｇ、０．０２６mmol）をギ酸（１ml）に溶解して、９５℃で４時間加熱した。ギ酸を蒸発後、得られた粗生成物をＤＣＭに溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出、有機相を合わせて、減圧中で溶媒を蒸発して、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製することにより、標記化合物（０．００６ｇ、５７％）が得られた。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.81 (1H, s), 9.21 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.35 (1H, d), 7.87-7.96 (2H, m), 7.50 (2H, d), 7.01 (2H, d), 6.25 (1H, s), 3.21 (4H, m), 2.19 (3H, s), 1.64 (4H, m), 1.60 (2H, m); MS (ESI+) = 401.29 (M+H)+.
方法Ｗ−Ｂｏｃ保護されたアミノピラゾールを用いたブッフバルトカップリング
実施例Ｗ−１：２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン：乾燥ＥｔＯＨ ８０ml中の２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−イソインドール−１，３−ジオン（方法Ａと同様に２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルヒドラジンから調製した）１．７４ｇを、ナトリウム・エトキシド３４７mgで処理して、混合物を８５℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を蒸発して水に溶解した。沈殿物を濾別して、水で数回洗浄した。合わせた濾液を、濃ＨＣｌを加えて酸性化するとすぐに、生成物が沈殿した。それを濾過により単離して、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）〜純粋なＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。収率２５０mg（１４％）。
３−アミノ−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：ＮａＨ（９５％、０．５７ｇ、２２．７mmol）を、ＴＨＦ（４０ml）中の３−アミノ−５−メチルピラゾール（２．０ｇ、２０．６mmol）の０℃溶液にゆっくり加えた。３０分後、Ｂｏｃ２Ｏ（４．９４ｇ、２２．７mmol）を加えて、混合物を放置して室温に温めた。２時間室温で撹拌後、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注いだ。水相をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧内で除去して、標記化合物およびその２−カルボン酸tert.−ブチルエステル異性体の粗混合物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１中のシリカ上でのクロマトグラフィーにより分離した。収率２．４ｇ、５９％。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 5.60 (1H, s), 5.27 (2H, s), 2.34 (3H, s), 1.51 (9H, s); MS (ESI+) = 198.26 (M+H)+.
tert−ブトキシカルボニル保護されたピラゾールを用いたブッフバルト反応の典型的な手順：
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：窒素下、乾燥ジオキサン２ml中の４−ブロモ−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（上記で報告されたように、方法Ｒと同様にＰＯＢｒ３を用いた臭素化により上記フタラジン−１，４−ジオンから得た）（０．１５ｇ、０．３７mmol）、３−アミノ−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０８０ｇ、０．４１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０３３ｇ、０．３４mmol）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０１７ｇ、０．０１９mmol）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０２２ｇ、０．０３７mmol）を、１８時間１００℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加えて、溶媒を減圧中で蒸発した。得られた固体を濾過により回収した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、標記化合物（０．０６９ｇ、４４％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.92 (1H, s), 9.34 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.01 (1H, t), 7.92 (3H, m), 6.06 (1H, s), 2.14 (3H, s); MS (ESI+) = 420.23 (M+H)+.
同様に、４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、４−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび４−ブロモ−２−（４−シクロヘキシル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（方法Ｒにしたがって対応するフェニルヒドラジンから得た）を、３−アミノ−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとカップリングして、
Figure 2009530342
を得た。
方法Ｘ−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）を用いたブッフバルトカップリング
実施例Ｘ−１：４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−ピリジン−４−イル−２Ｈ−フタラジン−１−オン
窒素下、４−ブロモ−２−ピリジン−４−イル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（上記で報告されたように、方法Ｒと同様に適切な出発物質から得た）（０．２０ｇ、０．６６mmol）、３−アミノ−５−メチル−ピラゾール（０．０９３ｇ、０．９３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３０ｇ、０．９３mmol）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０３０ｇ、０．０３３mmol）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（０．０３９ｇ、０．０６６mmol）を、２０時間１００℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加えて、溶媒を減圧中で蒸発した。得られた固体を濾過により回収した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することにより、標記化合物（０．０１５ｇ、７％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 12.0 (1H, s), 9.38 (1H, s), 8.67 (2H, d), 8.53 (1H, d), 8.40 (1H, d), 7.91-8.02 (4H, m), 6.31 (1H, s), 2.24 (3H, s); MS (ESI+) = 319.2 (M+H)+.
実施例Ｘ−２：２−（３−tert−ブチル−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
窒素下、４−ブロモ−２−（３−tert−ブチルフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（上記で報告されたように、方法Ｒと同様に適切な出発物質から得た）（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−メチル−ピラゾール（０．０３８ｇ、０．３９mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．３９mmol）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０１３ｇ、０．０１４mmol）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１６ｇ、０．０２８mmol）を、１０時間１００℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加えて、溶媒を減圧中で蒸発した。得られた固体を濾過により回収した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することにより、標記化合物（０．０２０ｇ、１９％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 9.32 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.95 (1H, t), 7.90 (1H, t), 7.78 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.37-7.40 (2H, m), 6.38 (1H, s), 2.18 (3H, s), 1.22 (9H, s); MS (ESI+) = 374.27 (M+H)+.
上記に記載された実施例と同様に、４−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（方法Ｒ中のように得た）を、適切なアミノ−ピラゾールとカップリングして、
Figure 2009530342
を得た。
方法Ｙ
実施例Ｙ−１：Ｎ−エチル−Ｎ−｛４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド
２−（４−アミノ−フェニル）−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ブロモ−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（方法Ｂ参照）（１．０ｇ、２．９mmol）およびＰｔＯ２（０．１３ｇ、０．５８mmol）を、室温でＥｔＯＡｃ（４０ml）に溶解した。触媒を濾別する前に、混合物を周囲圧力で２時間水素化して、標記化合物（０．６１ｇ、６７％収率）が得られた。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 8.34 (1H, d), 8.07 (1H, t), 7.99 (2H, t), 7.18 (2H, d), 6.63 (2H, d), 5.35 (2H, s); MS (ESI+) = 318.42 (M+H)+.
Ｎ−［４−（４−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−フェニル］アセトアミド：塩化アセチル（０．１５ｇ、１．９０mmol）を、室温でピリジン（３ml）中の２−（４−アミノ−フェニル）−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．３０ｇ、０．９５mmol）の撹拌した溶液に加えた。溶媒を減圧中で蒸発する前に、撹拌を１２時間続けた。得られた粗生成物をＨ２Ｏに溶解して、標記化合物を濾過により回収した（０．２２ｇ、６５％収率）。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 10.16 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.08 (1H, t), 8.00-8.03 (2H, m), 7.72 (2H, d), 7.52 (2H, d), 2.05 (3H, s); MS (ESI+) = 358.15 (M+H)+.
Ｎ−［４−（４−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド：ＮａＨ（９５％、０．００５ｇ、０．２１mmol）を、室温でＤＭＦ（２ml）中のＮ−［４−（４−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−フェニル］アセトアミド（０．０７０ｇ、０．２０mmol）の溶液にゆっくり加えた。ヨウ化エチル（０．０４６ｇ、０．２９mmol）を加える前に、撹拌を１時間続けた。溶媒を減圧中で蒸発する前に、撹拌を１２時間続けた。得られた粗生成物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜最大で１：１まで）を用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０１０ｇ、１４％収率）を得た。MS (ESI+) = 388.22 (M+H)+.
Ｎ−エチル−Ｎ−｛４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド：窒素下、Ｎ−［４−（４−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（０．１０ｇ、０．０２７mmol）、３−アミノ−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．００６ｇ、０．０３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０１ｇ、０．０３mmol）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．００１ｇ、０．００１mmol）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．００２ｇ、０．００３mmol）を、１８時間１００℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加えて、溶媒を減圧中で蒸発した。クロマトグラフィーを経て精製して、標記化合物（０．００３ｇ、２３％収率）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 9.28 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.99 (1H, t), 7.91 (1H, t), 7.87 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.25 (1H, s), 3.69 (2H, q), 2.20 (3H, s), 1.81 (3H, s), 1.07 (3H, t); MS (ESI+) = 403.34 (M+H)+.
実施例Ｙ−１と同様にして、２−（４−アミノ−フェニル）−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを、適切なクロロギ酸エステルでアシル化して、対応するカルバミン酸が得られた。これらを、Ｙ−１に記載されたようにブッフバルト条件下で、Ｂｏｃ−保護されたアミノ−ピラゾールとカップリングするために直接使用するか、または最初にアルキル化して、次にＹ−１に記載されたようにブッフバルトカップリングのために使用した。こうして、以下の類似体を得た：
Figure 2009530342
方法Ｚ：
方法ＺＢで記載された同様の手順にしたがって、適切な出発物質を使用して、以下の実施例を調製することができた。
Figure 2009530342
方法ＺＡ−２−（ヨードフェニル）フタラジノンからスルファニル置換した２−フェニルフタラジノン
実施例ＺＡ−１：２−［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
２−（４−tert−ブチルスルファニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン：４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（方法Ｑ参照）（０．３０ｇ、０．８mmol）、ナトリウム２−メチル−プロパン−２−チオラート（０．０９４ｇ、０．８mmol）、ＣｕＩ（０．０１１ｇ、０．０６mmol）およびエチレングリコール（０．１０ｇ、１．６mmol）を、Ｎ−メチル−ピロリジノン（ＮＭＰ）（０．５ml）に、アルゴン下で溶解して、１５０℃に加熱した。混合物を放置して室温に温める前に、この温度で撹拌を４日間続けた。Ｈ２Ｏ（５０ml）を加えて、沈殿した固体を濾過により回収した。ＤＣＭを用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後、標記化合物を得た（０．２１ｇ、７８％）。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 12.35 (1H, s), 8.73 (1H, d), 8.33-8.41 (3H, m), 8.14 (2H, d), 8.01 (2H, d), 1.70 (9H, s); MS (ESI+) = 327.14 (M+H)+.
２−［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン：２−（４−tert−ブチルスルファニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン（０．２０ｇ、０．６１mmol）およびＭＣＰＢＡ（０．２８ｇ、１．２mmol）を、室温でＤＣＭ（３ml）中で４時間撹拌した。減圧中で溶媒を蒸発して、その後にヘプタン：ＤＣＭ（１：１〜０：１まで）を用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後、標記化合物を得た（０．２１ｇ、９８％）。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 13.30 (1H, s), 8.34 (1H, d), 7.85-8.12 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.55 (2H, t), 1.28 (9H, s); MS (ESI+) = 359.16 (M+H)+.
４−ブロモ−２−［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン：２−［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン（０．２０ｇ、０．５６mmol）およびオキシ臭化リン（０．４８ｇ、１．７mmol）を、１５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ（５０ml）を加えた。ＤＣＭで抽出、Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機相を乾燥、溶媒を蒸発して、分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、所望の化合物（０．０６ｇ、１８％）が得られた。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 8.41 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.03-8.10 (4H, m), 7.80 (2H, d), 1.30 (9H, s); MS (API+) = 423.0 (M+H)+.
次に、この物質を、方法Ａに記載されたようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例ＺＡ−１）を得た。
２−［４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：収率（０．００３ｇ、８％）；1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 9.40 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.13 (2H, d), 7.99 (1H, t), 7.92 (2H, d), 7.91 (1H, t) を重ね合わせる, 6.29 (1H, s), 1.30 (9H, s); MS (API+) = 438.3 (M+H)+.
実施例ＺＡ−２：２−（４−ベンゼンスルフィニル−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
２−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン：４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（方法Ｑ参照）（０．２０ｇ、０．５５mmol）、チオフェノール（０．０６１ｇ、０．５５mmol）、ＣｕＩ（０．００６ｇ、０．０３mmol）およびエチレングリコール（０．０７０ｇ、１．１mmol）を、Ｎ−メチル−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１ml）にアルゴン下で溶解して、９０℃に加熱した。混合物を放置して室温に温める前に、この温度で撹拌を２６時間続けた。Ｈ２Ｏ（５０ml）を加えて、得られた溶液をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭを用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後、標記化合物を得た（０．１０ｇ、５４％）。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.91 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.91-8.06 (3H, m), 7.69 (2H, d), 7.34-7.45 (7H, m); MS (ESI+) = 347.26 (M+H)+.
４−ブロモ−２−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：２−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン（０．１０ｇ、０．２９mmol）およびオキシ臭化リン（０．３３ｇ、１２mmol）を、１５０℃で４０分間撹拌した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ（５０ml）を加えた。ＤＣＭで抽出、Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機相を乾燥、溶媒を蒸発して、ヘプタン：ＤＣＭ（２：１〜０：１）を用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、所望の化合物（０．１０ｇ、８６％）を得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 8.36 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.00 (2H, m), 7.65 (2H, d), 7.44 (7H, m); MS (ESI+) = 411.2 (M+H)+.
２−（４−ベンゼンスルフィニル−フェニル）−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ブロモ−２−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０９５ｇ、０．２３mmol）およびＭＣＰＢＡ（０．０５２ｇ、０．２３mmol）を、室温でＤＣＭ（１ml）中で１時間撹拌した。減圧中で溶媒を蒸発して、その後にヘプタン：ＤＣＭ（１：１〜０：１まで）を用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後、標記化合物を得た（０．０３１ｇ、３１％収率）。1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 8.49 (1H, d), 7.80-7.99 (5H, m), 7.76 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.48 (3H, m); MS (ESI+) = 427.22 (M+H)+.
次に、この物質を、方法Ａに記載されたようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−（４−ベンゼンスルフィニル−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例ＺＡ−２）を得た。
２−（４−ベンゼンスルフィニル−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：収率（０．００３ｇ、９％）；1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 9.31 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.36 (1H, d), 7.89-8.00 (4H, m), 7.83 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.54 (3H, m), 6.22 (1H, s), 2.20 (3H, s); MS (ESI+) = 440.33 (M-H)+.
方法ＺＢ：６−および７−置換された２−フェニル−４−ピラゾリルアミノ−フタラジノン
実施例ＺＢ−１：Ｎ−［３−（４−tert−ブチル−フェニル）−１−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−ホルムアミド
４−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび４−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−７−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンならびに４，６−ジブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ニトロフタル酸無水物および４−tert.−ブチルフェニルヒドラジンを方法Ｂと同様に反応して、２−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオンおよび２−（４−tert−ブチル−フェニル）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオンの１：１混合物を得た。この混合物１．６０ｇにオキシ臭化リン６．４７ｇを加えて、それを撹拌しながら１５０℃に加熱した。１時間後、ＨＰＬＣが完全な変換を示して、混合物を室温に冷却して、水１００mlで希釈して、１５分間撹拌した。粗生成物を濾過により単離して、最初はヘプタンで、その後にヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１で溶離するシリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。最初に溶離する物質は、４，６−ジブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１２１mg）であり、２番目は、４−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび４−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−７−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの１：１混合物（７２０mg）であった。
６−ニトロ−４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび７−ニトロ−４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：乾燥ジオキサン４５ml中の４−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび４−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−７−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの１：１混合物４．５６ｇを、窒素下８０℃で、１−（tert．ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン２．６０５ｇ、炭酸セシウム５．５２６ｇ、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム３１１mgおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン３９３mgと反応させた。２時間後、ＨＰＬＣが完全な変換を示して、混合物を室温に冷却して、ＤＣＭ １５０mlで希釈して、希ＨＣｌで２回洗浄した。有機相を乾燥し蒸発して、残留物を、最初はヘプタン、その後にヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８：２で溶離するシリカ上でクロマトグラフィーに付した。最初に溶離する生成物は６−ニトロ異性体（１．８２ｇ）であり、２番目に溶離する生成物は７−ニトロ異性体（２．０５ｇ）であった。
７−アミノ−４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：７−ニトロ−４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン２．００ｇを、パラジウム担持炭上で、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１中、室温で水素化した。反応を完了後、触媒を濾別して、濾液を蒸発した。残留物をＤＣＭ ５０mlに溶解して、水／濃ＨＣｌの３：１混合物で３回抽出した。合わせた水相を、重炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８に合わせて、ＤＣＭで抽出した。溶媒を除去して、標記生成物１．２５ｇが得られた。
Ｎ−［３−（４−tert−ブチル−フェニル）−１−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−ホルムアミド：上記tert.−ブチル保護されたピラゾール１５mgを、ギ酸１ml中で、６時間９０℃に加熱した。減圧下で過剰なギ酸を除去して、残留物をＤＣＭに溶解して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ＤＣＭを蒸発して、標記生成物１２mgが得られた。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 12.00 (1H, s), 10.77 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.50 (2H, m), 8.10 (1H, m), 7.63 (2H, d), 7.51 (2H, d), 6.22 (1H, s), 2.19 (3H, s), 1.35 (9H, s); MS (ESI+) = 417.25 (M+H)+.
実施例ＺＢ−２：７−アミノ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ＭｅＯＨ ０．５mlおよび濃ＨＣｌ ０．５mlの混合物中のＮ−［３−（４−tert−ブチル−フェニル）−１−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−ホルムアミド（ＺＢ−１）９mgを、５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発して、残留物をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し蒸発して、標記生成物４mgが得られた。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.8 (1H, br s), 8.81 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.34 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 6.10 (br s, 2H), 2.10 (3H, s), 1.27 (9H, s); MS (ESI+) = 389.21 (M+H)+.
実施例ＺＢ−３：２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
７−ニトロ−４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（調製はＺＢ−１を参照）１５mgを、ＺＡ−１に記載されたようにギ酸中で加熱することにより脱保護した。過剰なギ酸を蒸発、ＤＣＭ、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１で溶離するシリカ上で残留物をクロマトグラフィーにより、標記生成物７mgを得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.9 (1H, br s), 9.53 (1H, br s), 8.98 (1H, s),8.80 (1H, d), 8.71 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.54 (2H, d), 6.25 (1H, s), 2.20 (3H, s), 1.35 (9H, s); MS (ESI+) = 418.31 (M+H)+.
実施例ＺＢ−４：２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
６−ニトロ−４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（調製はＺＢ−１を参照）１２mgを、ＺＢ−１に記載されたようにギ酸中で加熱することにより脱保護した。過剰なギ酸を蒸発、ＤＣＭ、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１で溶離するシリカ上で残留物をクロマトグラフィーにより、標記生成物５mgを得た。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.9 (1H, br s), 9.78 (1H, s), 9.52 (1H, s), 8.65-8.56 (2H, m), 7.65 (2H, d), 7.53 (2H, d), 6.26 (1H, s), 2.20 (3H, s), 1.35 (9H, s); MS (ESI+) = 418.32 (M+H)+.
実施例ＺＢ−５：６−アミノ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
６−アミノ−４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：６−ニトロ−４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（調製はＺＢ−１を参照）１．８０ｇを、ＺＢ−１下の７−ニトロ異性体に記載されたように水素化して、６−アミノフタラジノン１．１１ｇを得た。
６−アミノ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：６−アミノ−４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン３０mgを、ＭｅＯＨ ０．５mlに溶解した。濃ＨＣｌ ２mlを加えて、混合物を７時間８０℃に加熱した。混合物を減圧下で蒸発し、残留物をＤＣＭに溶解して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ＤＣＭを除去して、標記生成物１２mgが得られた。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 11.75 (1H, br s), 8.75 (1H, br s), 8.00 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.27 (1H, s), 7.05 (1H, d), 6.16 (br s, 2H), 2.17 (3H, s), 1.33 (9H, s); MS (ESI+) = 389.22 (M+H)+.
実施例ＺＢ−６：６−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
６−ブロモ−４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４，６−ジブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（調製はＺＡ−１を参照）１１mgを、１−tert．−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン３９．０mg、炭酸セシウム１３２mg、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム７．０mgおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン８．８mgと反応させて、ＨＰＬＣが完了した変換を示すまで、アルゴン下１００℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに取って、希ＨＣｌで洗浄した。ＤＣＭを除去して、最初はヘプタン、次にヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８：２中のシリカ上でクロマトグラフィーにより、標記生成物２５mgが得られた。
６−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：６−ブロモ−４−（２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン１５mgを、ギ酸中で５時間９０℃で加熱し、次に蒸発して、シリカ（ＤＣＭ、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１）上でクロマトグラフィーに付した。収率１０mg。1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO) 9.33 (1H, br s), 8.86 (1H, br s), 8.26 (1H, d), 8.80 (1H, d) 7.62 (2H, d), 7.51 (2H, d), 6.26 (1H, s), 2.20 (3H, s), 1.35 (9H, s); MS (ESI+) = 452.35 (M+H)+.
方法ＺＣ
実施例ＺＣ−１：２−（４−tert−ブチル−２−クロロ−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（方法Ｒにしたがって調製した）５４mgを、ＭｅＯＨ ５mlに溶解した。室温で、塩素ガスを、２分間、溶液に通して泡立てた。塩素添加を停止して、混合物を３日間撹拌した。標記生成物２９mgを、得られた懸濁液の濾過により単離した。蒸発および分取ＨＰＬＣ／ＭＳクロマトグラフィーの後、濾液から別の１１mgを得た。
２−（４−tert−ブチル−２−クロロ−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：２−（４−tert−ブチル−２−クロロ−フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを、１−tert．−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミンと４−ブロモ−２−（４−tert−ブチル−２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンのブッフバルト反応、その後、方法Ｏに記載のようにＮ−tert.−ブチル基の開裂により得た。1H-NMR: (400 MHz, CDCl3/ CD3OD) 8.53 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.94 (1H, t), 7.88 (1H, t) 7.58 (1H, s), 7.46 (2H, s), 6.17 (1H, s), 2.24 (3H, s), 1.39 (9H, s); MS (ESI+) = 408.4 (M+H)+.
実施例ＺＤ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン：ヒドラジン水和物（２６．６ｇ、０．５３mol）を、ＨＯＡｃ（１．０Ｌ）中の、４−ニトロフタル酸無水物（１００ｇ、０．５２mol）の撹拌した混合物に、室温で一度に加えた。混合物を２時間１２０℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。固体を濾過し、水（２５０ml）で洗浄して、減圧下５０℃で２０時間乾燥して、ニトロフタラジノン（９５ｇ、８８％収率）を得た。Tr = 0.85 分 m/z (ES+) (M+H+) 208
６−ニトロ−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび７−ニトロ−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン（９５．０ｇ、０．４６mol）をＤＣＥ（１．０Ｌ）中に懸濁して、ペンタ臭化リン（７８９．０ｇ、１．８３mol）を３分割で加えて、反応物を加熱して２４時間還流した。反応を室温に冷却して、氷（２．５kg）へ注いで、得られた沈殿物を濾過して、水で洗浄して、粗生成物（１６０．０ｇ）を得た。
この粗物質をＨＯＡｃ（１．６０Ｌ）中に懸濁して、２時間１２５℃に加熱した。反応物を室温に冷却して、氷（１．５kg）へ注いで、得られた沈殿物を濾過した。固体を水で洗浄し乾燥して、黄色の固体として標記化合物（８４ｇ、６８％収率、異性体の１：１混合物）を得た。７−ニトロ：δH (400 MHz, DMSO), 13.29 (1H), 8.83 (1H, d), 8.79 (1H, dd), 8.61 (1H, dd), 8.54 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.16 (d) Tr = 1.11 分, m/z (ES+) (M+H)+ 269 & 271
７−ニトロ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：６−ニトロ−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび７−ニトロ−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの混合物（８４ｇ、０．３１mol）を、ＤＭＦ（４００ml）に溶解した。これにＤＭＦ懸濁液（２００ml）としてＮａＨ（６０％、７．５ｇ、０．３１mol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２−ブロモ−プロパン（７．７ｇ、６２mmol）をＤＭＦ（２５０ml）中の溶液として一度に加えた。反応混合物を２４時間撹拌してすぐに、ＬＣ−ＭＳが４０％出発物質残渣を示した。これにＮａＨ（３．７５ｇ、０．１５mol）を加えて、反応をさらに２４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去して、得られた粗物質を連続カラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：９２％ ヘプタン、８％ ＥｔＯＡｃ）、明黄色の固体として標記化合物（３８．８ｇ、４０％収率）を得た。δH (400 MHz, DMSO), 8.88 (1H, d), 8.87 (1H, dd), 8.16 (1 H, d), 5.19 (1H, m), 1.13 (6H, d).
７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：７−ニトロ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（４．６ｇ、０．０１５mol）を、ＥｔＯＨと水の５：１混合物（１５０ml）に溶解した。この溶液に鉄粉（２．１４ｇ、０．０３９mol）と濃ＨＣｌ（１ml）を加えて、混合物を３時間８０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却して、セライトパッドを通して濾過して、セライトをＥｔＯＨ（１００ml）で洗浄して、溶液を減圧下で濃縮して、白色の固体として標記化合物（４．２ｇ、９８％収率）を得た。δＨH (400 MHz, DMSO), 7.56 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.13 (1 H, d), 6.47 (2H, s), 5.24-5.09 (1H, m), 1.23 (6H, d) Tr = 1.34 分 m/z (ES+) (M+H)+ 282, 284
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：濃硫酸（１７ml）を、ＨＯＡｃ（５０ml）中の７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（４．６ｇ、０．０１６mol）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を０℃に冷却して、水（１０ml）中の亜硝酸ナトリウム（１．５２ｇ、０．０２２mol）の溶液を滴下した。ウレア（０．５５ｇ、０．００９mol）および冷水（５０ml）を添加前に、反応混合物をさらに２０分間０℃で撹拌した。次に、反応混合物を注意深く加えて、水（１１５ml）中の硫酸（２８ml）の混合物を還流して、放置して室温に冷却する前に、反応物をさらに１０分間還流で撹拌した。放置した上で、橙色の沈殿物を観察して、それを濾過により回収して、水で洗浄して、橙色の粉末として標記化合物（４．２２ｇ、９３％収率）を得た。δH (400 MHz, DMSO), 11.18 (1H, br s), 7.93 (1H, d), 7.71 (1 H, d), 7.53 (1H, dd), 5.34-5.26 (1H, m), 1.42 (6H, d)
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：ＤＭＦ（８ml）中の７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．８ｇ、０．００２８mol）の溶液に、炭酸カリウム（２ｇ、０．０１４mol）を加えた。５分後、２−クロロエチルメチルスルフィド（０．３４ｇ、０．００２８mol）を加えて、溶液を２４時間１００℃に加熱した。この後、ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示して、混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：７０％ ヘプタン、３０％ ＥｔＯＡｃ）、白色の固体として標記化合物（０．３ｇ、２４％収率）を得た。
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（ＺＤ−１）：脱気したトルエン（６ml）およびＥｔＯＨ（３ml）を、４−ブロモ−２−イソプロピル−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．３ｇ、０．８mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１１２ｇ、１．２mmol）、３−アミノ−５−メチルピラゾール（０．１０７ｇ、１．２mmol）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０３８ｇ、０．０４２mmol）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（０．０２５ｇ、０．０８４mmol）の混合物に窒素下で、一度に加えた。反応混合物を撹拌しながら２０時間１００℃に加熱して、次に室温に冷却した。ジエチルエーテル（１０ml）を加えて、沈殿した固体を濾過して、灰色の固体として粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離：９５％ ＥｔＯＡｃ、５％ ＭｅＯＨ）により、白色の固体として標記化合物（０．０７０ｇ、７％収率）が得られた。
実施例ＺＤ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
H (400 MHz, DMSO) 11.95-11.83 (1H, m), 9.10 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 6.33 (1H, s), 5.29-5.20 (1H, m), 4.33 (2H, t), 2.91 (2H, t), 2.24 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.32 (6H, d) Tr = 1.77 分, m/z (ES+) (M+H)+ 374.26.
実施例ＺＤ−２：２−イソプロピル−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH (400 MHz, DMSO) 9.18 (1H, s), 8.36 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 6.34 (1H, s), 5.30-5.18 (1H, m), 4.28 (2H, t), 3.72 (2H, t), 3.33 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.32 (6H, d) Tr = 1.12 分, m/z (ES+) (M+H)+ 358.39.
実施例ＺＤ−３：３−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イルオキシ］−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミド
δH (400 MHz, DMSO) 11.89 (1H, br s), 9.10 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 6.33 (1H, s), 5.29-5.19 (1H, m), 4.27 (2H, t), 3.27-3.21 (2H, m), 2.80 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.21-2.14 (2H, m), 1.31 (6H, d) Tr = 1.23 分, m/z (ES+) (M+H)+ 449.19.
実施例ＺＤ−４：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−プロポキシ］−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH (400 MHz, DMSO) 11.88 (1H, br s), 9.10 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 6.33 (1H, s), 5.30-5.18 (1H, m), 4.27 (2H, t), 3.66-3.62 (4H, m), 3.31-3.25 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.22-2.15 (2H, m), 1.32 (6H, d) Tr = 1.60 分, m/z (ES+) (M+H)+ 491.22.
実施例ＺＤ−５：７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
H (400 MHz, DMSO) 8.41 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 6.32 (1H, s), 5.32-5.16 (1H, m), 4.23 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.23 (9H, s), 1.32 (6H, d) Tr = 1.38 分, m/z (ES+) (M+H)+ 371.28.
実施例ＺＤ−６：２−イソプロピル−７−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ＤＣＭ（２ml）中の２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０７７ｇ、０．２３mmol）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．０４０ｇ、０．２３mmol）を分割して加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。この後、ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示して、溶媒を減圧下で除去した。分取薄層クロマトグラフィー（溶離：５０％ ＥｔＯＡｃ、５０％ ＥｔＯＨ）により、淡黄色の固体として標記化合物（０．０１５ｇ、１４％収率）が得られた。δH (400 MHz, DMSO) 11.93 (1H, br s), 9.16 (1H, br s), 8.42 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 6.33 (1H, s), 5.29-5.20 (1H, m), 4.62-4.55 (1H, m), 4.52-4.43 (1H, m), 3.17-3.09 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.32 (6H, d) Tr = 1.02 分, m/z (ES+) (M+H)+ 390.26.
実施例ＺＤ−７：２−イソプロピル−７−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ＤＣＭ（２ml）中の２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０７７ｇ、０．２３mmol）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．０８０ｇ、０．４６mmol）を分割して加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。この後、ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示して、溶媒を減圧下で除去した。分取薄層クロマトグラフィー（溶離：５０％ ＥｔＯＡｃ、５０％ ＥｔＯＨ）により、白色の固体として標記化合物（０．０１０ｇ、９％収率）が得られた。H (400 MHz, DMSO) 11.90 (1H, s), 9.12 (1H, s), 8.42 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.53 (1H, dd), 6.35 (1H, s), 5.31-5.16 (1H, m), 4.54 (2H, t), 3.70 (2H, t), 3.11 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.32 (6H, d) Tr = 1.59 分, m/z (ES+) (M+H)+ 406.22.
方法ＺＥ：
実施例ＺＥ−１：２−イソプロピル−７−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル：７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．８８ｇ、６．７mmol）を、ＤＭＦ（２０ml）に溶解した。これにＤＭＦ（５ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．８ｇ、２０．１mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＢｏｃ２Ｏ（４．３６ｇ、２０．１mmol）をＤＭＦ（５ml）中の溶液として一度に加えて、反応混合物を３時間７０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却して、水（２０ml）を慎重に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ／ＥｔＯＨの１：１混合物（１０ml）に溶解して、ＮａＯＨ水溶液（５０重量％溶液、１０ml）を一度に加え、反応混合物を激しく３０分間撹拌した。この後、混合物を水（２０ml）とＥｔＯＡｃ（５０ml）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し濃縮して、明褐色の固体として標記化合物（２．２ｇ、８８％収率）を得た。δH (400 MHz, DMSO), 8.32 (1H, d), 8.19 (1H, s), 7.88 (1 H, d), 7.41 (1H, s), 5.46-5.31 (1H, m), 1.52 (9H, s), 1.41 (6H, d) Tr = 1.73 分, m/z (ES+) (M+H)+ 382.22.
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチルアミノ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．２ｇ、５．７mmol）を、ＴＨＦ（１０ml）に溶解した。これにＴＨＦ（５ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．３４ｇ、８．６mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にヨウ化メチル（１．４ml、２３．０mmol）をＴＨＦ（５ml）中の溶液として一度に加えて、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷却して、水（２０ml）を慎重に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。
残留物を２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１０ml）に溶解して、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油状物が得られた。ヘプタン（２０ml）を加えて、混合物を減圧下で濃縮した。エーテル（１０ml）を残留物に加えて、得られた沈殿物を濾過して減圧下で乾燥して、明褐色の固体として標記化合物（１．１４ｇ、６８％収率）が得られた。Tr = 1.50 分, m/z (ES+) (M+H)+ 296.16.
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミノ］−２Ｈ−フタラジン−１−オン：４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチルアミノ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０９５ｇ、０．３２mmol）を、ＤＭＦ（５ml）に溶解した。これにＤＭＦ（２ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．０１５ｇ、０．３８mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にクロロエチルメチルスルフィド（０．０４２ｇ、０．３８mmol）をＤＭＦ（１ml）中の溶液として一度に加えて、反応混合物を２４時間７０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却して、水（１０ml）を慎重に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離：７０％ ヘキサン、３０％ ＥｔＯＡｃ）により、白色の固体として標記化合物（０．０２１ｇ、１８％収率）を得た。δH (400 MHz, CDCl3), 7.73 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.13 (1 H, d), 5.41-5.29 (1H, m), 3.71 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.15 (3H, s), 2.73 (2H, t), 1.41 (6H, d).
次に、この物質を、方法ＺＤに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−イソプロピル−７−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ｂ−１）を得た。
実施例ＺＥ−１：２−イソプロピル−７−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH (400 MHz, DMSO), 9.11 (1H, s), 8.19 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 6.34 (1H, s), 5.29-5.19 (1H, m), 3.71 (2H, t), 3.09 (3H, s), 2.69 (2H, t), 2.25 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.31 (6H, d) Tr = 1.80 分, m/z (ES+) (M+H)+ 387.26.
実施例ＺＥ−２：２−イソプロピル−７−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH (400 MHz, DMSO), 11.83 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.21 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.34 (1H, s), 5.30-5.18 (1H, m), 3.66 (2H, t), 3.53 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.06 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.30 (6H, d) Tr = 1.69 分, m/z (ES+) (M+H)+ 371.32.
実施例ＺＥ−３：７−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH (400 MHz, DMSO), 11.83 (1H, br s), 8.90 (1H, br s), 8.21 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.22 (1H, d), 6.33 (1H, br s), 5.29-5.17 (1H, m), 3.61-3.52 (2H, m), 3.05 (3H, t), 2.41 (2H, t), 2.23 (3H, s), 2.20 (6H, s), 1.30 (6H, d) Tr = 1.01 分, m/z (ES+) (M+H)+ 384.22.
方法ＺＦ：
実施例ＺＦ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
７−メルカプト−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：濃硫酸（５ml）を、ＨＯＡｃ（１５ml）中の７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．５ｇ、５．３mmol）の溶液に滴下して、溶液を０℃に冷却した。水（２．５ml）中の亜硝酸ナトリウム（０．５ｇ、７．４mmol）の溶液を滴下して、反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、ウレア（０．１７ｇ、２．８mmol）を一度に加えた。次に、反応混合物を水（７．５ml）中のエチルキサントゲン酸カリウム（６ｇ、３７．７mmol）の溶液に滴下して、混合物を３０分間８０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却して、ＤＣＭ（１００ml）を加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。
残留物をＴＨＦ（１０ml）に取り、ＮａＯＨ（４．９５ｇ、０．１２mmol）を一度に加えて、混合物を加熱して２４時間還流した。次に、混合物を室温に冷却して、懸濁液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。ＤＣＭ（１００ml）を加え、有機層を分離して、その後ＨＣｌ（１Ｍ、２０ml）と水（２０ml）で洗浄した。有機層をＮａＯＨ（１Ｍ、２００ml）で抽出し、水層を分離して、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２×５０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、明褐色の固体として標記化合物（０．７７ｇ、４８％収率）を得て、それをさらに精製しないで直接用いた。
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：ＤＭＦ（８ml）中の粗７−メルカプト−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．４０ｇ、１．３mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％、０．０６４ｇ、１．６mmol）を分割して加えた。５分間撹拌後、クロロエチルメチルスルフィド（０．１７ｇ、１．６mmol）を滴下した。混合物を２時間６０℃に加熱し、その後、混合物を減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して（溶離：９０％ ヘプタン、１０％ ＥｔＯＡｃ）、白色の固体として標記化合物（０．４４ｇ、５４％収率）を得た。δH (400 MHz, DMSO), 8.03 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.81 (1 H, d), 5.26-5.15 (1H, m), 3.41 (2H, t), 2.78 (2H, t), 2.15 (3H, s), 1.36 (6H, d).
次に、この物質を、方法ＺＤに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（ＺＦ−１）を得た。
実施例ＺＦ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
Tr = 1.33 分, m/z (ES+) (M+H)+ 390.23.
実施例ＺＦ−２：２−イソプロピル−７−（２−メタンスルホニル−エタンスルホニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
オキソン（０．１２ｇ、０．０７mmol）を、ジオキサン／水の４：１混合物（１．２ml）中の２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０１３ｇ、０．０３mmol）の撹拌した溶液に一度に加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ml）で希釈して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×７５ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、白色の固体として標記化合物（０．００８ｇ、５７％収率）を得た。δH (400 MHz, DMSO) 9.69 (1H, br s), 8.75 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.47 (1H, dd), 6.40 (1H, s), 5.31-5.22 (1H, m), 3.95-3.89 (2H, m), 3.48-3.42 (2H, m), 3.06 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.36 (6H, d) Tr = 1.61 分, m/z (ES+) (M+H)+ 454.10.
方法ＺＧ：
実施例ＺＧ−１：７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル：７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．８８ｇ、６．７mmol）を、ＤＭＦ（２０ml）に溶解した。これにＤＭＦ（５ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．８ｇ、２０．１mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＢｏｃ２Ｏ（４．３６ｇ、２０．１mmol）をＤＭＦ（５ml）中の溶液として一度に加えて、反応混合物を３時間７０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却して、水（２０ml）を慎重に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ／ＥｔＯＨの１：１混合物（１０ml）に溶解して、ＮａＯＨ水溶液（５０重量％溶液、１０ml）を一度に加えて、反応混合物を激しく３０分間撹拌した。この後、混合物を水（２０ml）とＥｔＯＨ（５０ml）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し濃縮して、明褐色の固体として標記化合物（２．２ｇ、８８％収率）を得た。δH (400 MHz, DMSO), 8.32 (1H, d), 8.19 (1H, s), 7.88 (1 H, d), 7.41 (1H, s), 5.46-5.31 (1H, m), 1.52 (9H, s), 1.41 (6H, d) Tr = 1.73 分, m/z (ES+) (M+H)+ 382.22.
７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７５ｇ、１．９６mmol）を、ＤＭＦ（１０ml）に溶解した。これにＤＭＦ（５ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．２ｇ、４．９mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４ｇ、２．９mmol）をＤＭＦ（５ml）中の溶液として一度に加えて、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷却して、水（２０ml）を慎重に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して（溶離：６０％ ヘプタン、４０％ ＥｔＯＡｃ）、白色の固体として（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、２３％収率）が得られた。
次に、この物質を、方法ＺＤに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−イソプロピル−７−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを得た。
残留物を２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５ml）に溶解して、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油状物が得られた。ヘプタン（２ml）を加えて、混合物を減圧下で濃縮した。エーテル（１ml）を残留物に加えて、得られた沈殿物を濾過して、減圧下で乾燥して、淡黄色の固体として標記化合物（０．０６１ｇ、６％収率）が得られた。
実施例ＺＧ−１：７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH (400 MHz, DMSO), 9.41 (1H, br s), 8.95 (1H, s), 8.18 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 6.33 (1H, s), 5.29-5.17 (1H, m), 3.60-3.53 (2H, m), 3.33-3.26 (2H, m), 2.88-2.84 (6H, m), 2.24 (3H, s), 1.31 (6H, d) Tr = 1.50 分, m/z (ES+) (M+H)+ 370.38.
方法ＺＨ：
実施例ＺＨ−１：７−シクロプロピルメトキシメチル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸：ヒドラジン水和物（２６ｇ、０．５２mol）を、室温でＨＯＡｃ（１．０Ｌ）中の、１，２，４−ベンゼントリカルボン酸無水物（１００ｇ、０．５２mol）の撹拌した混合物に一度に加えた。混合物を２時間１２０℃に加熱して、次に放置して室温に冷却した。固体を濾過し、水（２５０ml）で洗浄して、減圧下５０℃で２０時間乾燥して、標記化合物（９１ｇ、８５％収率）を得た。
１−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸：１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸（９１．０ｇ、０．４４mol）をＤＣＥ（１．０Ｌ）中に懸濁して、ペンタ臭化リンを３分割で加えて、反応物を加熱して２４時間還流した。反応物を室温に冷却して、氷（２．５kg）へ注ぎ、得られた沈殿物を濾過して、水で洗浄して、粗生成物（１３０．０ｇ）を得た。この粗物質をＨＯＡｃ（１．６Ｌ）中に懸濁して、２時間１２５℃に加熱した。反応物を室温に冷却して、氷（１．５kg）へ注いで、得られた沈殿物を濾過した。固体を水で洗浄して、乾燥して、黄色の固体として標記化合物（８５ｇ、７３％収率）を得た。Tr = 0.94 分, m/z (ES+) (M+H)+ 310 & 312
１−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸エチルエステル：濃硫酸（４０ml）を、ＥｔＯＨ（５００ml）中の１−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸（８５ｇ、０．３２mol）の撹拌した溶液に加えて、混合物を加熱して４８時間還流した。この後、反応混合物を冷却して、得られた沈殿物を濾過した。沈殿物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５００ml）に分配し、有機層を分離して、乾燥する（ＭｇＳＯ４）前に水（５００ml）で洗浄し、濾過して減圧下で濃縮して、白色の固体として標記化合物（３０ｇ、３１％収率）を得た。Tr = 1.23 分, m/z (ES+) (M+H)+ 297 & 299
１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸エチルエステル：１−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸エチルエステル（６ｇ、０．０２mol）を、ＤＭＦ（６０ml）に溶解した。これにＤＭＦ懸濁液（５ml）としてＮａＨ（６０％、０．９７ｇ、０．０２４mol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２−ブロモ−プロパノール（３．７ｇ、０．０３mol）をＤＭＦ（５ml）中の溶液として一度に加えた。反応混合物を４８時間撹拌してすぐに、ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示した。ＤＭＦを減圧下で除去して、得られた残留物をＤＣＭ（１００ml）と水（１００ml）に分配して、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物をＭｅＯＨから再結晶して、白色の固体として標記化合物（２．３ｇ、３４％収率）を得た。Tr = 1.75 分, m/z (ES+) (M+H)+ 339 & 341
４−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン：１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、６．８mmol）をＴＨＦ（５０ml）中に懸濁して、０℃に冷却した。懸濁液にＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液５．１ml、１０．２mmol）を滴下し、懸濁液を放置して室温に温めて、２４時間撹拌した。この後、ＬＣ−ＭＳが５０％出発物質残渣を示した。これにＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液１．７ml、３．４mmol）を加えて、反応混合物をさらに３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ml）を加えて、次に反応混合物を水（５０ml）とＤＣＭ（１５０ml）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。次に、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：５０％ トルエン、３０％ ＥｔＯＡｃ、２０％ ＤＣＭ）、白色の固体として標記化合物（０．９ｇ、４３％収率）を得た。δH (400 MHz, DMSO), 8.28 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.88 (1 H, d), 5.64 (1H, t), 5.31-5.18 (1H, m), 4.78 (2H, d), 1.35 (6H, d) Tr = 1.31 分, m/z (ES+) (M+H)+ 297 & 299
４−ブロモ−７−ブロモメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン：ＭｅＣＮ（５ml）中の４−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．７４ｇ、２．５mmol）の溶液を、ＭｅＣＮ（１５ml）中のＴＭＳＢｒ（０．９ｇ、６．３mmol）およびＬｉＢｒ（０．４１ｇ、５mmol）の撹拌した懸濁液に滴下した。反応混合物を２４時間８０℃に加熱して、その後、反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：８５％ ヘプタン、１５％ ＥｔＯＡｃ）、白色の固体として標記化合物（０．４ｇ、４４％収率）を得た。δH (250 MHz, DMSO), 8.37 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.94 (1 H, d), 5.26-5.09 (1H, m), 4.93 (2H, s), 1.35 (6H, d).
４−ブロモ−７−シクロプロピルメトキシメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン：シクロプロピルメタノール（０．０５ml、０．６７mmol）を、ＴＨＦ（１ml）に溶解した。これにＮａＨ（６０％、０．０２８ｇ、０．７２mmol）を一回で加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次にＴＨＦ（１ml）中の４−ブロモ−７−ブロモメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．２ｇ、０．５６mmol）を一度に加えて、反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示してすぐに、溶媒を減圧下で除去して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離：８０％ ヘプタン、２０％ ＥｔＯＡｃ）、明黄色の油状物として標記化合物（０．１７ｇ、８７％収率）を得た。Tr = 1.80 分, m/z (ES+) (M+H)+ 351 & 353
次に、この物質を、方法ＺＤに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する７−シクロプロピルメトキシメチル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ｅ−１）を得た。
実施例ＺＨ−１：７−シクロプロピルメトキシメチル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH (400 MHz, DMSO), 11.92 (1H, br s), 9.15 (1H, s), 8.42 (1 H, d), 8.24 (1H, s), 7.80 (1H, d), 6.36 (1H, s), 5.29-5.21 (1H, m), 4.68 (2H, s), 2.25 (2H, s), 1.32 (6H, d), 1.12-1.03 (1H, m), 0.53-0.47 (2H, m) Tr = 1.80 分, m/z (ES+) (M+H)+ 368.35.
実施例ＺＨ−２：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH (400 MHz, DMSO), 11.92 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.55-8.53 (1H, m), 8.45 (1H, d), 8.31-8.29 (1H, m), 7.89-7.81 (2H, m), 7.52 (1H, d), 7.34-7.30 (1H, m), 6.37 (1H, s), 5.29-5.21 (1H, m), 4.83 (2H, s), 4.68 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.32 (6H, d) Tr = 1.55 分, m/z (ES+) (M+H)+ 405.31.
方法ＺＩ：
実施例ＺＩ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン：ナトリウムメタンチオラート（０．２３ｇ、３．３３mmol）をＴＨＦ（１ml）に溶解して、ＴＨＦ（１０ml）中の４−ブロモ−７−ブロモメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．４ｇ、１．１１mmol）の溶液に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌するとすぐに、ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水（２０ml）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０ml）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して（溶離：８０％ ヘプタン、２０％ ＥｔＯＡｃ）、白色の固体として標記化合物（０．２９ｇ、７９％収率）を得た。
次に、この物質を、方法ＺＤに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ｆ−１）を得た。
実施例ＺＩ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH (400 MHz, DMSO), 9.15 (1H, s), 8.41 (1 H, d), 8.20 (1H, d), 7.82 (1H, d), 6.36 (1H, s), 5.31-5.19 (1H, m), 3.90 (2H, s), 2.24 (3H, s), 1.95-1.93 (3H, m), 1.32 (6H, d) Tr = 1.75 分, m/z (ES+) (M+H)+ 344.29.
実施例ＺＩ−２：２−イソプロピル−７−メタンスルフォニルメチルｌ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
オキソン（０．４３ｇ、０．７mmol）を、ジオキサン／水中の４：１混合物（１．２ml）中の２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０６ｇ、０．１７mmol）の撹拌した溶液に一度に加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ml）で希釈して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×７５ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、白色の固体として標記化合物（０．０１３ｇ、２０％収率）を得た。δH (400 MHz, DMSO) 9.23 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 6.36 (1H, s), 5.33-5.20 (1H, m), 4.77 (2H, s), 2.96 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.33 (6H, d) Tr = 1.58 分, m/z (ES+) (M+H)+ 376.24.
方法ＺＪ：
実施例ＺＪ−１：Ｎ−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド：４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチルアミノ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．５ｇ、１．６９mmol）を、ＤＭＦ（５ml）に溶解した。これにＤＭＦ（２ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．１９ｇ、５．１mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にメトキシ酢酸クロリド（０．２７ｇ、２．５mmol）を滴下して、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、水（１０ml）を慎重に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離：５０％ ヘキサン、５０％ ＥｔＯＡｃ）により、白色の固体として標記化合物（０．４７ｇ、７６％収率）を得た。
次に、この物質を、方法ＺＣに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する２−イソプロピル−７−メチルアミノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを得た。
２−イソプロピル−７−メチルアミノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．４ｇ、１．３mmol）を、ＤＭＦ（５ml）に溶解した。これにＤＭＦ（２ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．１ｇ、２．６mmol）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次にメトキシ酢酸クロリド（０．２８ｇ、２．６mmol）を滴下して、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この後、水（１０ml）を慎重に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（５ml）に溶解して、固体水酸化ナトリウム（１００mg）の存在下、２時間６０℃に加熱した。この後、混合物を減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して（溶離：９５％ ＥｔＯＡｃ、５％ ＭｅＯＨ）、白色の固体としてＮ−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．０６ｇ、１２％収率）を得た。
実施例ＺＪ−１：Ｎ−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
δH (400 MHz, DMSO), 9.25 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 6.35 (1H, s), 5.32-5.17 (1H, m), 4.05-3.92 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.32 (6H, d) Tr = 1.56 分, m/z (ES+) (M+H)+ 385.29.
実施例ＺＪ−２：Ｎ−［３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
δH (400 MHz, DMSO), 9.32 (1H, br s), 8.49 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 7.22-7.02 (3H, m), 6.06 (1H, br s), 5.26 (2H, s), 4.01 (2H, br s), 3.29 (3H, s), 3.22 (3H, s), 2.17 (1H, s) Tr = 1.80 分, m/z (ES+) (M+H)+ 468.95.
実施例ＺＪ−３：Ｎ−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−Ｎ−メチル−２−フェノキシ−アセトアミド
δH (400 MHz, DMSO), 9.41 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.26 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.31-7.13 (4H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 6.91 (1H, t), 6.87-6.78 (2H, m), 6.08 (1H, s), 5.28 (2H, s), 4.78 (2H, br s), 2.19 (3H, s) Tr = 2.07 分, m/z (ES+) (M+H)+ 530.97.
方法ＺＫ：
実施例ＺＫ−１：４−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イルアミノ］−酪酸
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：ＤＭＦ（８ml）中の７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．５ｇ、１．８mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．２８ml、１．９８mmol）を加えた。５分後、４−クロロ酪酸クロリド（０．２２ml、２．０mmol）を加えて、溶液を室温で２時間撹拌した。この後、ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示した後、混合物をＤＣＭ（３０ml）で希釈して、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ml）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して（溶離：６０％ ヘプタン、４０％ ＥｔＯＡｃ）、白色の固体としてＮ−（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−クロロ−ブチルアミド（０．４６ｇ、６７％収率）を得た。
この物質を、ＤＭＦ（５ml）に溶解した。これにＤＭＦ（２ml）中の懸濁液としてＮａＨ（６０％、０．０５ｇ、１．３mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。この後、水（１０ml）を慎重に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して（溶離：６０％ ヘプタン、４０％ ＥｔＯＡｃ）、淡黄色の固体として標記化合物（０．１５ｇ、３６％収率）を得た。
次に、この物質を、方法ＺＤに記載のようにブッフバルト反応中で使用して、対応する４−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イルアミノ］−酪酸（Ｈ−１）を得た。
実施例ＺＫ−１：４−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イルアミノ］−酪酸
δＨH (400 MHz, DMSO) 8.10 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.02-6.83 (2H, m), 6.16 (1H, s), 5.27-5.01 (1H, m), 3.02 (2H, d), 2.08 (3H, s), 1.99 (2H, t), 1.78-1.54 (2H, m), 1.19 (6H, d) Tr = 1.60 分, m/z (ES+) (M+H)+ 385.43.
必要に応じて、前述の説明に開示された特性、またはそれらの特定の形態もしくは開示された作用を実行するための手段に関して表される以下の請求項、または開示された結果を達成するための方法もしくは過程は、単独で、またはそのような特性のいかなる組み合わせにおいて、それらの種々の形態における本発明の実現のために利用することができる。
明確および理解の目的上、前述の本発明は、例証および実施例の目的で、いくつかの詳細において記載している。変更点および変更態様が添付の請求項の範囲内で実施してもよいことは、当業者には明らかである。したがって、上記説明が例示的であり、限定的でないことを目的とすることが理解されることである。したがって、本発明の範囲は、上記説明に関して決定されてはならないが、代わりにそのような請求項が権利を与えられる等価物の完全な範囲とともに、以下の添付の請求項に関して決定されなければならない。
個々の特許、特許出願または刊行物がそのように個別に意味されるように、本出願において引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、同じ範囲に全ての目的のためのそれらの全部において参照することにより本明細書に組み込まれる。

Claims (8)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009530342
    ｛式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、独立してＲ８−Ｘ−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｔ１−、ヘテロシクリル−Ｔ２−、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または、場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシで１または３回置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｒ８−Ｘ−、Ｒ９−Ｘ１−、Ｒ８−Ｘ１（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ９−Ｘ１（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｔ１−、ヘテロシクリル−Ｔ２−、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または、場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシで１または３回置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｔ１−、ヘテロシクリル−Ｔ２−、アリール−Ｔ３−、ヘテロアリール−Ｔ４−、または場合によりハロゲンで１〜５回置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル（式中、アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｃ１−６ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたはヘテロシクリルスルホニルで１〜３回置換されている）であり；
    Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｘ１は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、独立して、単結合、または場合によりヒドロキシで１または２回置換されていてもよいアルキレンであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル（これは場合によりハロゲンまたはアルコキシで１回または数回置換されていてもよい）、ヘテロアリール、またはフェニル［これは場合により、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルコキシアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルスルファニル（前記アルキル、アルコキシおよびアルキルスルファニル基は、場合によりハロゲンで１または３回置換されていてもよい）で１または２回置換されていてもよい］；場合により独立して１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいナフチル、独立して３個のハロゲンで置換されているフェニル；１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルケニルであり；
    Ｙは、アルキレン、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−またはアルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
    ｍは、１〜５であり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノまたはハロゲンであり；そして、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである｝
    で示される化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、チロシンキナーゼ（ここで、このチロシンキナーゼはＢＴＫまたはＳＹＫである）により仲介される疾患の治療方法。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が水素であり；
    Ｒ３が、ヘテロシクリル−Ｔ２、Ｒ８−Ｘ−、Ｒ９−Ｘ１−、Ｈ（Ｏ）ＣＮＨ−または場合によりヒドロキシで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ８が、ヘテロシクリル−Ｔ２であり；ヘテロシクリルが、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンまたはモルホリンであり；
    Ｔ２が単結合であり；
    Ｘが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；
    Ｎが０でありかつＲ５がＣ１−６アルキルであるか、またはＮが１であり、ＹがＣ１−６アルキレンでありかつＲ５が場合により置換されてもよいフェニルであるかのいずれかであり；そして
    Ｒ７がＣ１−３アルキルである、
    請求項１記載の方法。
  3. チロシンキナーゼがＢＴＫである、請求項１に記載の方法。
  4. チロシンキナーゼがＳＹＫである、請求項１に記載の方法。
  5. 疾患が、アレルギーにより誘発される炎症性疾患、例えば喘息または多発性硬化症である、請求項３に記載の方法。
  6. 疾患が関節リウマチである、請求項１に記載の方法。
  7. チロシンキナーゼ（ここで、このチロシンキナーゼはＢＴＫまたはＳＹＫである）により仲介される疾患の治療のための医薬を製造するための、式Ｉ：
    Figure 2009530342
    ｛式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、独立してＲ８−Ｘ−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｔ１−、ヘテロシクリル−Ｔ２−、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または、場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシで１または３回置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｒ８−Ｘ−、Ｒ９−Ｘ１−、Ｒ８−Ｘ１（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ９−Ｘ１（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｔ１−、ヘテロシクリル−Ｔ２−、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または、場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシで１または３回置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｔ１−、ヘテロシクリル−Ｔ２−、アリール−Ｔ３−、ヘテロアリール−Ｔ４−、または場合によりハロゲンで１〜５回置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル（式中、アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｃ１−６ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたはヘテロシクリルスルホニルで１〜３回置換されている）であり；
    Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｘ１は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、独立して、単結合、または場合によりヒドロキシで１または２回置換されていてもよいアルキレンであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル（これは場合によりハロゲンまたはアルコキシで１回または数回置換されていてもよい）、ヘテロアリール、またはフェニル［これは場合により、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルコキシアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルスルファニル（前記アルキル、アルコキシおよびアルキルスルファニル基は、場合によりハロゲンで１または３回置換されていてもよい）で１または２回置換されていてもよい］；場合により独立して１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいナフチル、独立して３個のハロゲンで置換されているフェニル；１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルケニルであり；
    Ｙは、アルキレン、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−またはアルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
    ｍは、１〜５であり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノまたはハロゲンであり；そして、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである｝
    で示される化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
  8. 本明細書前記の発明。
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