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JP2009525951A - ２−カルバミド−４−フェニルチアゾール誘導体、この調製、およびこの治療的使用 - Google Patents

２−カルバミド−４−フェニルチアゾール誘導体、この調製、およびこの治療的使用 Download PDF

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JP2009525951A
JP2009525951A JP2008549040A JP2008549040A JP2009525951A JP 2009525951 A JP2009525951 A JP 2009525951A JP 2008549040 A JP2008549040 A JP 2008549040A JP 2008549040 A JP2008549040 A JP 2008549040A JP 2009525951 A JP2009525951 A JP 2009525951A
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alkyl
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thiazol
methoxyphenyl
cyclohexyl
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JP2008549040A
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フレス，ピエール
ジユガム，サミール
カセラ，ピエール
フルタール，ダニエル
ウールカド，ステフアンヌ
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Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Abstract

本発明は、下記一般式（Ｉ）を有する２−カルバミド−４−フェニルチアゾール誘導体に関する。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物にも関する。

Description

本発明は、２−カルバミド−４−フェニルチアゾール誘導体、この調製、およびこの治療用途に関する。
本発明は、塩基、または酸との付加塩として構成され、水和物または溶媒和物として構成される、下記式（Ｉ）：
Figure 2009525951
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＯＨ基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基、または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基、または−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基を表し、
Ｙは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
ｐは、２または３を表し、
Ｒ３は、
ａ１）式−（ＣＨ２）ａ−Ａの基
[式中、ａは、１、２、３、または４を表し、Ａは、
Figure 2009525951
 ［ここで、Ｒ７が、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ここで、アルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている。）、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、−ＣＯＯ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ここで、アルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている。）、−ＳＯ２−フェニル（ここで、フェニルは、少なくとも１つの−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基で置換されている。）、−ＳＯ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ピラゾール、イソオキサゾール、もしくはイミダゾールであり、ハロゲンもしくは−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選択される少なくとも１つの基で独立に置換されている。）、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルイミダゾール、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯ−Ｍ＋、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルテトラゾール、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）２、（ここで、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択されるアルカリ金属カチオンであり、２個のアルキル置換基もしくはシクロアルキル置換基が窒素原子に結合している場合、これらは独立して同じであるか、または異なっていてよい。）からなる群から選択される。］
からなる群から選択される。]
ａ２）式−ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−Ａの基
[式中、ｂは、０、１、２、３、または４を表し、Ａは、
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ７は、上記で定義した通りである。）
からなる群から選択される。]
ａ３）−Ｂ基
[ここでＢは、
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ７は、上記で定義した通りである。）
からなる群から選択される。]
ａ４）式−（ＣＨ２）ａ−Ｃの基
[式中、ａは、１、２、３、または４を表し、Ｃは、
Figure 2009525951
 ［ここで、
Ｒ８は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（ここで、アルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている。）、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、−ＣＯＯ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ここで、アルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている。）、−ＳＯ２−フェニル（ここで、フェニルは、少なくとも１つの−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基で場合により置換されている。）、−ＳＯ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ピラゾール、イソオキサゾール、もしくはイミダゾールであり、ハロゲンもしくは−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選択される少なくとも１つの基で場合により独立に置換されている。）、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルイミダゾール、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯ−Ｍ＋、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルテトラゾール、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）２、（ここで、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択されるアルカリ金属カチオンであり、２個のアルキル置換基もしくはシクロアルキル置換基が窒素原子に結合している場合、これらは独立して同じであるか、または異なっていてよい。）からなる群から選択され、
Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの少なくとも１つがメチル基である条件で、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、水素原子もしくはメチル基であり、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは独立して、水素原子もしくはメチル基である。］
からなる群から選択される。]
ａ５）式−ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−Ｃの基
[式中、
ｂは、０、１、２、３、または４を表し、Ｃは、
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、上記で定義した通りである。）
からなる群から選択される。]
ａ６）−Ｄ基
[ここでＤは、
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、上記で定義した通りである。）
からなる群から選択される。]
を表す。］
に対応する化合物に関する。
好ましいハロゲンはフッ素である。
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の非対称炭素原子を含んでいる可能性がある。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。前記エナンチオマー、ジアステレオマー、およびこれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本発明に包含される。
式（Ｉ）の化合物は、塩基、または酸との付加塩として存在し得る。前記付加塩は、本発明に包含される。
前記塩は、医薬として許容できる酸と調製するのが有利であるが、本発明は、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離する際に使用される他の酸の塩も包含する。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態において、すなわち、１つもしくは複数の分子の水と、または溶媒との会合あるいは組合せの形態においても存在し得る。本発明は、こうした水和物および溶媒和物も包含する。
以下の定義は、本発明において使用される。
Ｃｔ−ｚ（ここで、ｔおよびｚは、１から１０の値をとり得る。）は、ｔからｚの炭素原子を含んでよい炭素性鎖を意味し、例えば、Ｃ１−３は、１から３個の炭素原子を含んでよい炭素性鎖を意味する。
ハロゲン原子は、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
アルキル基：ハロゲン原子で場合により置換されている、直鎖または分岐の飽和脂肪族基。引用され得る例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、テルチオブチル基、ペンチル基、２−フルオロエチル基などである。
シクロアルキル基：環状アルキル基。引用され得る例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などである。
ペルフルオロアルキル基：炭素原子が全てフッ素原子で置換された、上記で定義した通りのアルキル基。
引用され得る、本発明の目的物に包含される化合物として、下記の式（Ｉ．ａ）
Figure 2009525951
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは、上記で定義した通りである。）
の化合物が挙げられる。
式（Ｉ．ａ）の本発明の化合物は、Ｒ１がフェニル基の２位にあり、Ｒ２がフェニル基の５位にある化合物である。
引用され得る本発明の化合物として、
Ｒ１が、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を表し、および／または
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を表す
化合物が挙げられる。
引用され得るこれらの化合物のサブグループとして、
Ｒ１が、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を表し、および／または
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を表す
化合物が挙げられる。
引用され得る本発明の化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉ．ａ）［式中、Ｒ３は、式−（ＣＨ２）ａ−Ａ［式中、ａは、１、２、３、もしくは４を表し、Ａは、
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、上記で定義した通りである。）
からなる群から選択される。］の基を表す。］の化合物の第一グループに挙げられる。
引用され得る本発明の化合物として、一般式（Ｉ）または式（Ｉ．ａ）［式中、Ｒ３は、式−ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−Ａ［式中、ｂは、０、１、２、３、もしくは４を表し、Ａは、
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、上記で定義した通りである。）
からなる群から選択される。］の基を表す。］の化合物の第二グループが挙げられる。
引用され得る第一グループおよび第二グループにおいて上記で引用された本発明の化合物として、Ａが
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、上記で定義した通りである。）
からなる群から選択される化合物のサブグループが挙げられる。
引用され得る本発明の化合物として、一般式（Ｉ）または式（Ｉ．ａ）［式中、Ｒ３は、−Ｂ基［ここで、Ｂは
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、上記で定義した通りである。）
からなる群から選択される。］を表す。］の化合物の第三グループが挙げられる。
上記で引用された本発明の化合物に挙げられるのは、Ｒ７が、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ここで、アルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている。）、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ここで、アルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている。）、−ＳＯ２−フェニル（ここで、フェニルは、少なくとも１つの−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基で置換されている。）、−ＳＯ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ピラゾールまたはイソオキサゾールまたはイミダゾールであり、ハロゲンもしくは−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選択される少なくとも１つの基で独立に置換されている。）、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯ−Ｍ＋、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルテトラゾール、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、（ここで、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択されるアルカリ金属カチオンであり、２個のアルキル置換基もしくはシクロアルキル置換基が窒素原子に結合している場合、これらは独立して同じであるか、または異なっていてよい。）からなる群から選択される、引用され得る化合物の第一サブグループ、ならびにＲ７が−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルを表す化合物の第二サブグループである。
上記で引用された本発明の式（Ｉ）の化合物に挙げられるのは、下記の特定の化合物である：
４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（１−イソプロピルカルバモイルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（１−シクロプロパンスルホニルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
３−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）プロピオン酸のエチルエステル；
３−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）プロピオン酸；
４−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）酪酸のエチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）酪酸；
５−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）ペンタン酸のエチルエステル；
５−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）ペンタン酸；
４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド。
より具体的には、下記化合物を引用することができる：４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド。
上記で引用された本発明の式（Ｉ）の化合物に挙げられるのは、下記のさらに特定の化合物である：
４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（（Ｓ）−１−カルバモイルメチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
（（Ｓ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
（（Ｓ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）酢酸のエチルエステル；
４−［（Ｒ）−１−（２−シアノエチル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
３−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）プロピオン酸のナトリウム塩；
４−［（Ｒ）−１−（２−カルバモイルエチル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（（Ｒ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−ブチル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロペンチル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−ブチル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（（Ｓ）−１−シアノメチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（（Ｒ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（（Ｓ）−１−シクロプロパンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
２−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−スルホン酸；
４−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イル］アミド；
４−（（Ｓ）−１−ジメチルスルファモイルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−［（Ｓ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−［１−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−［ｌ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−［１−（５−メチルイソオキサゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（１−ジメチルスルファモイルピペリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−［１−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロペンチル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−［１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−ブチル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロペンチル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−ブチル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メトキシ−５−プロポキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−プロピル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド。
本発明の化合物として、一般式（Ｉ）または式（Ｉ．ａ）［式中、Ｒ３は、式−（ＣＨ２）ａ−Ｃ［式中、ａは、１、２、３、もしくは４を表し、Ｃは
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、上記で定義した通りである。）
からなる群から選択される］の基を表す。］の引用され得る化合物の第四グループが挙げられる。
本発明の化合物として、一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ．ａ）［式中、Ｒ３は、式−ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−Ｃ［式中、ｂは、０、１、２、３、もしくは４を表し、Ｃは
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、上記で定義した通りである。）
からなる群から選択される。］の基を表す。］の引用され得る化合物の第五グループが挙げられる。
第四グループおよび第五グループにおいて引用された本発明の化合物として、Ｃが
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、上記で定義した通りである。）
からなる群から選択される、引用され得る化合物の第一サブグループが挙げられる。
第四グループおよび第五グループにおいて引用された本発明の化合物として、Ｃが
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、上記で定義した通りである。）を表す、引用され得る化合物の第二サブグループが挙げられる。
本発明の化合物として、一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ．ａ）［式中、Ｒ３は、−Ｄ基［ここで、Ｄは
Figure 2009525951
 （ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、上記で定義した通りである。）
からなる群から選択される。］を表す。］の引用され得る化合物の第六グループが挙げられる。この第六グループには、Ｒ８が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアルキル基である化合物のサブグループが引用され得る。
引用され得る第三グループ、第四グループ、および第五グループ、ならびにこれらのサブグループにおいて引用された本発明の式（Ｉ）の化合物として、下記の特定の化合物が挙げられる：
４−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド。
式（Ｉ）の化合物を調製する際に使用する特定の中間体は、下記に示す実施例から明らかになるように、式（Ｉ）の最終生成物として働くことも可能である。
同様に、本発明の式（Ｉ）の特定の化合物は、本発明に従った式（Ｉ）の化合物を調製する際に使用する中間体として働くことが可能である。
下記で使用される「保護基Ｇｐ」という用語は、一方では、合成中にヒドロキシル基またはアミン基などの反応性官能基を保護することができ、他方では、合成の最後に反応性官能基をそのまま再生することができる基を意味する。保護基ならびに保護および脱保護の方法の例が、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．、２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に示されている。
下記で使用される「分離基Ｘ」という用語は、電子対の離脱で不均一結合を切断することにより分子から容易に開裂させることができる基を意味する。したがって、前記基は、例えば、置換反応中に他の基により容易に置き換えられ得る。前記分離基は、例えば、ハロゲン、またはメシル（メタンスルホニル）、トシル（トルエンスルホニル）、トリフレート、アセテート等などの活性水酸基である。分離基の例、およびこれらの調製の引例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐ．３１０−３１６に示されている。
下記で使用される「Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の前駆体」という用語は、１つまたは複数の化学反応により、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３に変換させ得る置換基Ｒ’ｌ、Ｒ’２、またはＲ’３を意味する。
下記で使用される「Ｚ基」という用語は、酸塩化物、混合無水物もしくは対称酸無水物などカルボン酸の官能性誘導体の脱離基、または、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）により適度に活性した該酸を意味する。
１つまたは複数の置換基Ｒ’１、Ｒ’２、および／またはＲ’３が、アミン官能基またはヒドロキシル官能基を含む基を表す場合、前記官能基は、中間状態において保護されてよく、アミン官能基は、例えば、アルカノイル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル基、または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基により保護されてよく、ヒドロキシル官能基は、例えば、エーテルまたはエステルの形態で保護されてよい。
本発明の化合物は、本特許出願において記載されている各種方法を使用して調製することができる。第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）の生成物、およびこの中間生成物を調製する方法に関する。
本発明の式（１）の化合物は、下記の一般的スキーム１に従って調製することができる。
Figure 2009525951
スキーム１に従って、本発明の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙは、上記で定義した通りである。）のアミノチアゾール誘導体を、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ’３は、上記で定義した通りのＲ３の前駆体基またはＲ３基を表し、ｐは上記で定義した通りである。）のアミン誘導体とカップリングさせることにより得られる。
式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体は、特許出願ＷＯ２００４／０９６７９８に記載の方法を使用して得ることができる。
スキーム１において、式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体は、２時間から１６時間の間カップリング剤の存在下に置き、次いで０．５時間から４時間の間式（ＩＩＩ）のアミン誘導体とともに置く。
カップリング剤は、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｖｏｌｕｍｅ２、ｐ１００６；ｖｏｌｕｍｅ４、ｐ２３０４；ｖｏｌｕｍｅ６、ｐ４１０７に記載の方法を使用して、当業者に公知のカップリング剤、例えば、ホスゲン、ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート、１，１’−カルボニル−ジイミダゾールから選択してよい。
反応は、様々な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、トルエン中、トリエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３など塩基の存在下、０℃から１００℃の温度で行なってよい。
式（ＩＩＩ）のアミノ化誘導体は公知であるか、または、特に文献ＷＯ８７／０１７０６に記載の方法を使用するか、もしくは下記の方法を使用して調製することができる。
下記のＡ’基およびＣ’基はそれぞれ、Ａ基もしくはＣ基の前駆体基、または上記で定義した通りのＡ基もしくはＣ基を表す。
式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ’３は、Ｒ３の前駆体基または上記で定義した通りのＲ３基を表し、ｐは上記で定義した通りである。）の化合物は、当技術者に知られている方法、または文献（ＷＯ０３／１０４２３０およびＷＯ０３／０５７１４５）に記載の方法を使用して保護されたピペラジンまたはホモピペラジンの窒素を脱保護することにより、式（ＩＶ）の化合物から得られる。
一例として、下記手順に従ってよい。
Figure 2009525951
式（ＩＶ）の化合物は市販で入手できるか、または当技術者に知られている方法を使用し、市販で入手できる化合物から合成することが可能である。
式（ＩＶ）［式中、Ｒ’３は、Ｒ３基［ここで、Ｒ３は、−ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−Ａまたは−ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−Ｃ基（式（ＩＶ．２）もしくは式（ＩＶ．５）の化合物）を表す。］の前駆体基を表す。］の化合物は、下記のスキーム２を使用して得ることも可能である。
Figure 2009525951
スキーム２において、ピペラジンまたはモノ保護ホモピペラジン（Ｇｐ＝ＢＯＣもしくはＧｐ＝ベンジル）は、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ジイソプロピルチルアミン、または炭酸セシウムなど塩基の存在下、場合によりＢＯＰ、ＴＢＴＵ、またはＣＤＩなどのカップリング反応物の存在下、ＴＨＦ、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの溶媒中、０℃から１５０℃の温度で、アシル化またはペプチド型カップリングにより、式（Ｖ．１）もしくは式（Ｖ．２）（式中、Ｚは、脱離基またはカルボン酸官能基の活性化から誘導された基を表す。）の化合物と反応し、式（ＩＶ．２）または式（ＩＶ．５）の化合物をそれぞれ生成する。
式（ＩＶ）［式中、Ｒ’３は、Ｒ３基［ここで、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ａ−Ａ基または−（ＣＨ２）ａ−Ｃ基（式（ＩＶ．１）もしくは式（ＩＶ．４）の化合物）を表す。］の前駆体基を表す。］の化合物は、下記のスキーム３を使用して得ることもできる。
Figure 2009525951
この方法において、ピペラジンまたはモノ保護ホモピペラジン（Ｇｐ＝ＢＯＣもしくはＧｐ＝ベンジル）は、還元的アミノ化の反応条件下、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮなど還元剤の存在下、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、メタノール、またはＴＨＦなどの溶媒中、０℃から７０℃の温度で、式（ＶＩ．１）または式（ＶＩ．２）のアルデヒドと反応して、式（ＩＶ．１）または（ＩＶ．４）の化合物をそれぞれ生成する（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９８、２８（１０）、１８９７−１９０５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９２、５７（１１）、３２１８−３２２５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９６、６１、３８４９−３８６２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９０、３１、５５９５−５５９８）。
別法として、式（ＩＶ．１）および式（ＩＶ．４）の化合物は、下記のスキーム４に例証されている方法を使用し、置換反応により合成することもできる。
Figure 2009525951
スキーム４において、ピペラジンまたはモノ保護ホモピペラジン（Ｇｐ＝ＢＯＣもしくはＧｐ＝ベンジル）は、式（ＶＩＩ．１）または式（ＶＩＩ．２）（式中、Ｘは脱離基を表す。）の化合物と反応して、式（ＩＶ．１）または式（ＩＶ．４）の化合物をそれぞれ生成する。反応は、溶媒なしで、またはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、もしくはアセトニトリルなどの溶媒中、トリエチルアミンもしくはＫ２ＣＯ３など塩基の存在下または非存在下、周囲温度から２００℃の温度で１時間から２４時間の間行なう。
式（ＩＶ）［式中、Ｒ’３は、Ｒ３基［ここで、Ｒ３は、−Ｂ基もしくは−Ｄ基（式（ＩＶ．３）もしくは式（ＩＶ．６）の化合物）を表す。］の前駆体基を表す。］の化合物は、下記スキームを使用し、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮなど還元剤の存在下、１，２−ジクロロエタン、メタノール、もしくはジクロロメタン、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃から７０℃の温度で、還元的アミノ化反応により、ピペラジンまたはモノ保護ホモピペラジン（Ｇｐ＝ＢＯＣもしくはＧｐ＝ベンジル）とＢのケトン前駆体Ｂ’またはＤのケトン前駆体Ｄ’とを反応させることによって調製することができる。
Figure 2009525951
使用されるケトンＢ’およびＤ’は市販で入手できるか、またはＯｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００４、８、９３９；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８９、１０、７６７に記載の方法を使用して合成することができる。
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム６を使用して調製することもできる。
Figure 2009525951
スキーム６において、上記で定義した通りの式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体を、ピペラジンまたはモノ保護ホモピペラジン（Ｇｐ＝ＢＯＣもしくはＧｐ＝ベンジル）にカップリングして、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する。
反応は、スキーム１のために示された上記の条件下で行なう。
次いで、式（Ｖ．１）、式（Ｖ．２）、式（ＶＩ．１）、式（ＶＩ．２）、式（ＶＩＩ．１）、もしくは式（ＶＩＩ．２）の化合物と、または上記で定義した通りの式Ｂ’もしくは式Ｄ’のケトンとを反応させる、当技術者に公知の方法を使用して式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護し、式（ＩＸ）の化合物を生成する。この反応は、式（ＩＶ）の中間体を合成するために上記した方法に従って行なう。
一般的合成スキームにおいて、この調製の方法が記載されていなかった場合、これは、出発化合物および試薬が市販されているか、もしくは文献に記載されていたか、または本明細書に記載した方法もしくは当技術者に公知の方法を使用してこれらを調製できることを意味する。
下記実施例には、本発明に従った化合物の調製が記載されている。化合物の番号は、本発明に従った一部の化合物の化学構造を示す表１に表示される番号を参照されたい。
下記の調製および実施例において：
ＣｙＨｅｘ＝シクロヘキシル基
ＤＳＣ＝ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＡＴ＝周囲温度
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＢＳＡ＝ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＡｃＣｌ＝塩化アセチル
ＭＰ＝Ｂｕｃｈｉ Ｂ５４５装置を使用し、分当たり１℃の温度勾配で測定した（摂氏での）融点
ＭＨ＋＝プロトンによりイオン化した分子形態の分子量
連動ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−ＵＶ検出−質量分析）により化合物を分析した。使用した装置は、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器およびＭＳＤ Ｑｕａｄ四重極質量分析計を装備した、Ａｇｉｌｅｎｔより販売されているＨＰ１１００クロマトグラフで構成されていた。
下記分析条件を用いた。
カラム：対称Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）
溶離液Ａ：ｐＨ３．１５で、Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ ０．００５％
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋ＴＦＡ ０．００５％
勾配：
時間（分） ％Ｂ
０ ０
１０ ９０
１５ ９０
１６ ０
２０ ０
カラム温度：３０℃
流量：０．４ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
表１において「Ｂ方法」が示されている箇所では、化合物を次の条件下でＬＣＭＳにより分析した：ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅカラム（３３×２．１ｍｍ、４μｍ、溶離液：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、勾配：５：９５（０分）、次いで９５：５（２．５分）、次いで９５：５（３分）、流量：１．３ｍＬ／分、温度：３０℃。
ｒｔ＝保持時間
ＮＭＲ＝Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ２００（２００ＭＨｚ）分光計で行なった核磁気共鳴。使用した溶媒は重水素化ＤＭＳＯであり、化学的置換はＴＭＳに関して表示した。下記略語を使用した。
ｓ＝一重項
ｄ＝二重項
ｄ．ｄ＝二重の二重項
ｔ＝三重項
ｍ＝多重項
ｓｅｌ＝ブロード一重項
光学純度は、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（８０／２０）混合物で溶出したＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×４．６）カラム上のＨＰＬＣにより、３０℃、３ｍｌ／分の流量、Ｐ＝２０ＭＰａで分析した。化合物を２２０ｎｍで検知した。
αＤ＝旋光能。旋光能は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１−ＭＣ旋光計を使用し、ナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）に関して測定した。濃度は、１０ｍｇ／ｍｌとして表示した。測定は周囲温度で行なった。
４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物Ｎｏ．１）
１．１．（Ｒ）−３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製 塩化メタンスルホニル２．１６ｍｌ、続いてトリエチルアミン３．８６ｍｌを、（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｇの０℃に冷却したＤＣＭ８０ｍｌ溶液に添加した。媒質を１時間３０分の間０℃で撹拌し、次いでトリエチルアミン０．７ｍｌおよび塩化メタンスルホニル０．５４ｍｌを添加した。０℃で３０分後、媒質を加水分解し、有機相を水で２回、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。媒質を蒸発させて、淡黄色油６．８ｇを生成した。
１．２．（Ｓ）−３−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製 ステップ１．１において得られた未精製の生成物を、トルエン７５ｍｌ中に溶解した。ベンジルピペラジン１２．１６ｇを添加し、反応媒質を密閉し、５時間１５０℃で加熱した。ＡＴに戻した後、媒質をエーテル／ペンタン（１／１）混合物中で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、水中で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた後、未精製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、予想した固体５．７３ｇを生成した。
ｔ＝５．２６分でＭＨ＋＝３７４．３
１．３．（Ｓ）−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製 ステップ１．２において得られた化合物４．０ｇのメタノール３０ｍｌ溶液を、閉じた反応器中で、Ｐｄ／Ｃ１．７ｇ、水分１０％、およびギ酸アンモニウム２．０２ｇの存在下、８０℃で１０分間、マイクロ波照射で加水分解した。媒質をろ過、次いで蒸発させて、無色油２．８９ｇを生成した。
１．４ （Ｓ）−３−（（４−（４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製 ＤＳＣ２．５９ｇを、特許出願ＷＯ２００４／０９６７９８に記載の化合物である４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン２．７８ｇのジクロロメタン７ｍｌ溶液に添加し、媒質を１２時間ＡＴで撹拌した。ステップ１．３において得られた化合物２．５９ｇを添加し、媒質を３時間ＡＴで撹拌した。媒質を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で加水分解し、次いで、ＤＣＭ中に抽出した。有機相を水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、溶液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の形態における予想化合物４．０ｇを生成した。
ｔ＝８．２６分でＭＨ＋＝５９８．７
１．５ ４−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 ４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液４２ｍｌを、ステップ１．４において得られた化合物４ｇのジオキサン１０ｍｌ溶液に添加した。媒質を４時間ＡＴで撹拌した。媒質をろ過し、固体をエーテルで濯ぎ、次いでＤＣＭ中に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウムで処理した。有機相を水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、溶液を濃縮して、所望の化合物３．１６ｇを生成した。
ｔ＝６．２７分でＭＨ＋＝４９８．７
１．６ ４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 （１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン０．３５ｇ、次いでＮａＢＨ３ＣＮ０．０５ｇおよび酢酸０．２４ｇを、ステップ１．５において記載した化合物０．２ｇのＭｅＯＨ５ｍｌ溶液に添加した。媒質を２時間６０℃で撹拌した。媒質を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、予想生成物０．１６ｇを生成した。
ＭＰ＝８８℃
αＤ＝＋４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
［４−（１−イソプロピルカルバモイルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物Ｎｏ．２）
２．１．４−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製 １０％水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを、ＤＣＭ２００ｍｌ中に懸濁している１−ベンジルピペリジン−３−オンモノ塩酸塩の水和物９．９６ｇの懸濁液に添加した。媒質を撹拌し、有機相をデカントし、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮した。得られたガムをＤＣＥ１８０ｍｌ中に溶解し、Ｂｏｃピペラジン１０．１ｇ、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ １５．９ｇを添加し、媒質を１２時間ＡＴで撹拌した。媒質を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮して、予想生成物１８．６３ｇを生成した。
ＭＰ＝１０３℃
２．２．１−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）ピペラジンの調製 ＴＦＡ３０ｇを、ステップ２．１において得られた化合物９．２ｇのＤＣＭ８５ｍｌ溶液に添加した。媒質を５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた未精製の生成物をＤＣＭ中に溶解し、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で４回洗浄した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮して予想生成物６．３２ｇを生成した。
ＮＭＲ １Ｈ：δ（ｐｐｍ）＝７．２８（ｓｅｌ，５Ｈ）、３．４３（ｓｅｌ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．２２（ｍ，５Ｈ）、１．８５−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．１５（ｄｄｄ，１Ｈ）。
２．３．４−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 手順は実施例１において記載した手順と同一で、特許出願ＷＯ２００４／０９６７９８に記載の４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミンおよびステップ２．２．において得られた化合物から出発した。
ＭＰ＝９０℃
２．４．４−ピペリジン−３−イルピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 クロロエチルクロロギ酸１．２６ｇを、ステップ２．３において得られた化合物１．６９ｇのＤＣＥ１０ｍｌ溶液に０℃で添加した。媒質をＡＴにし、次いで還流下で４５分間加熱した。媒質を蒸発させ、次いでＭｅＯＨ１０ｍｌ中に溶解させ、１時間還流下で加熱した。未精製の生成物をろ過し、固体をエーテルで濯ぎ、次いで乾燥して、トリ塩酸塩の形態における予想化合物１．２７ｇを生成した。
ＭＰ＝２４０℃
６．８１分でＭＨ＋＝４８４．７
２．５．４−（１−イソプロピルカルバモイルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 イソプロピルイソシアネート０．０６ｍｌを、ステップ２．４において得られた化合物０．２ｇのＤＣＭ１．２ｍｌ溶液に０℃で添加した。媒質を２時間０℃で撹拌し、次いで水５ｍｌで加水分解し、ＤＣＭ１０ｍｌで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、予想生成物０．１６ｇを生成した。
ＭＰ＝１３４℃
ｔ＝７．６１分でＭＨ＋＝５６８．７
４−（１−シクロプロパンスルホニルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物Ｎｏ．３） ３．１ ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 手順は実施例１において記載した手順と同一で、特許出願ＷＯ２００４／０９６７９８に記載の４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン、および１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ピペラジンから出発した。
ＭＰ＝８１℃
３．２．４−ピペリジン−４−イルピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 クロロエチルクロロギ酸１．３１ｇを、ステップ３．１において得られた化合物１．７７ｇのＤＣＥ１０ｍｌ溶液に、０℃で添加した。媒質をＡＴに戻し、次いで還流下で４５分間加熱した。媒質を蒸発させ、次いでＭｅＯＨ１０ｍｌ中に溶解し、１時間還流下で加熱した。未精製の生成物をろ過し、固体をエーテルで濯ぎ、次いで乾燥して、トリ塩酸塩の形態における予想化合物１．２７ｇを生成した。
６．２１分でＭＨ＋＝４８４．６
３．３．４−（１−シクロプロパンスルホニルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 塩化シクロプロピルスルホニル０．０４ｍｌ、次いでトリエチルアミン０．０６ｍｌを、調製３．２において記載した化合物０．２ｇのＤＣＭ溶液に添加した。媒質をＡＴで４時間撹拌した。媒質をＤＣＭ中に希釈し、次いで水５ｍｌで加水分解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、予想生成物０．１８ｇを生成した。
ＭＰ＝１３８℃
ｔ＝７．４９分でＭＨ＋＝５８８．８
３−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシ−フェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）プロピオン酸のエチルエステル（化合物Ｎｏ．４）
トリエチルアミン０．０８ｍｌ、次いで３−ブロモプロピオン酸のエチルエステル０．０５ｍｌを、ステップ１．５において記載した化合物０．２ｇのトルエン２ｍｌ溶液に添加した。媒質を４８時間ＡＴで撹拌した。媒質をエチルエーテル中に希釈し、次いでろ過した。ろ液を水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮して、予想生成物０．２１ｇを生成した。
ｔ＝６．８４分でＭＨ＋＝５９８．８
３−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）プロピオン酸（化合物Ｎｏ．５） ５Ｍ水酸化ナトリウム０．３１ｍｌを、ステップ４において記載した化合物０．２０８ｇのメタノール３ｍｌ溶液に、０℃で添加した。媒質を２４時間ＡＴで撹拌した。媒質を濃縮し、次いで水中に溶解した。沈殿物が現れるまで、６Ｎ ＨＣｌ溶液を滴下により添加した。固体をＤＣＭに抽出し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮して、予想生成物０．１５ｇを生成した。
ｔ＝６．６４分でＭＨ＋＝５７０．７
ＭＰ＝１４４℃
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物Ｎｏ．１１） この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；ＥＮ；４７；１１；２００４；２８３３−２８３８に記載されている、４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミンと１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジンとの間の調製１．４において記載した方法を使用しても得られる。
合成は別の方法により行なってもよい。
６．１ ４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製 ＤＳＣ２．９ｇを、特許出願ＷＯ２００４／０９６７９８に記載の化合物である４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン３．０ｇのジクロロエタン１００ｍｌ溶液を添加し、媒質を１６時間ＡＴで撹拌した。ＢＯＣピペラジン２．０ｇを添加し、媒質を３時間ＡＴで撹拌した。媒質を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で加水分解し、次いでＤＣＭ中に抽出した。有機相を水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、溶液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体の形態における予想化合物５．１ｇを生成した。
ｔ＝１１．７２分でＭＨ＋＝５０１．７
６．２ ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 ４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液１９ｍｌを、ステップ６．１において得られた化合物５．１ｇのジオキサン１００ｍｌ溶液に滴加した。媒質を４時間ＡＴで撹拌した。媒質をろ過し、固体をエーテルで濯ぎ、次いで乾燥して、白色粉末４．３８ｇを生成した。固体をＤＣＭ中に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウムで処理した。有機相を水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、溶液を濃縮し、予想化合物３．７ｇを生成した。
ｔ＝７．１９分でＭＨ＋＝４０１．６
６．３ ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン０．４ｇ、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ １．５９ｇを、ステップ６．２において得られたピペラジン１．４ｇのジクロロエタン１３ｍｌ溶液に添加し、媒質を７２時間ＡＴで撹拌した。媒質を濃縮し、次いでＤＣＭ中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮して、予想生成物１．７ｇを生成した。
得られたベージュ色粉末をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の形態における予想化合物１．４２ｇを生成した。
ｔ＝７．４２分でＭＨ＋＝４８４．７
ＭＰ＝２２６℃
４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物Ｎｏ．１３） ＴＢＴＵ１２２ｍｇ、ＨＯＢｔ２６ｍｇ、およびＤＩＰＥＡ０．１７ｍｌを、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸４１ｍｇのＤＣＭ０．７ｍｌ溶液に、ＡＴで添加した。媒質をＡＴで１時間１５分の間撹拌し、次いでステップ６．２において記載した化合物１００ｍｇを添加した。媒質を１２時間ＡＴで撹拌した。媒質をＤＣＭ中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液中で３回、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた後、未精製の生成物０．２１ｇをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の形態における予想化合物０．０８ｇを生成した。
ｔ＝９．８８分でＭＨ＋＝５１３．７
ＭＰ＝２７６℃
４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物Ｎｏ．１７） テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド０．０４４ｇを、ステップ６．２において得られたピペラジン０．１５５ｇのジクロロエタン１．５ｍｌ溶液に添加した後、１時間ＡＴで撹拌し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ０．１１４ｇを添加し、媒質を１２時間ＡＴで撹拌した。媒質をＤＣＭ中に希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮して、未精製の生成物０．１６ｇを生成した。固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の形態における予想化合物０．１２ｇを生成した。
ｔ＝７．７５分でＭＨ＋＝４９９．７
ＭＰ＝１１４℃
４−（（Ｓ）−１−カルバモイルメチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物Ｎｏ．１４） ９．１ （（Ｓ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）酢酸のエチルエステルの調製（化合物Ｎｏ．１８） この化合物は、調製１．５において記載した化合物、およびエチル−２−ブロモ酢酸から出発し、調製４において記載した方法と同一の方法を使用して合成した。
９．２ （（Ｓ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）酢酸の調製（化合物Ｎｏ．１５）
この化合物は、調製９．１において記載した化合物から、調製５において記載した方法と同一の方法を使用して合成した。
９．３ ４−（（Ｓ）−１−カルバモイルメチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 ＴＢＴＵ０．１ｇ、ＨＯＢｔ０．０２ｇ、次いでＤＩＰＥＡ０．０８ｍｌを、ステップ９．２において記載した化合物０．１ｇのＤＣＭ１ｍｌ溶液に添加した。２時間ＡＴで撹拌した後、アンモニアを気泡にして２時間溶液に入れた。反応媒質をろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮して、未精製の生成物０．０９ｇを生成した。
未精製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の形態における予想化合物０．０５２ｇを生成した。
ｔ＝６．６８分でＭＨ＋＝５５５．７
ＭＰ＝１３４℃
４−［（Ｓ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物Ｎｏ．４２） １０．１ ４−（（Ｓ）−１−シアノメチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製（化合物Ｎｏ．２６）
Ｎａ２ＣＯ３ ０．１ｇを、ステップ１．５において得られた化合物０．４５ｇのアセトン４ｍｌ溶液に添加した。媒質を０℃に冷却し、次いで２−クロロアセトニトリル０．０６ｍｌを添加し、媒質がＡＴに達するまで媒質を撹拌した。２−クロロアセトニトリル０．０１２ｍｌおよびＮａ２ＣＯ３ ０．０２ｇを添加した。媒質を２時間ＡＴで撹拌し、次いで濃縮した。未精製の生成物を水中で微粉砕し、次いでエーテルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の形態における予想化合物０．３４ｇを生成した。
ｔ＝７．６７分でＭＨ＋＝５３７．７
ＭＰ＝１０６℃
１０．２ ４−［（Ｓ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 ＮａＮ３ ０．０６ｇおよびＺｎＢｒ２ ０．１４ｇを、水３ｍｌとイソプロパノール１ｍｌとの混合物におけるステップ１０．１において合成した化合物０．３４ｇの懸濁液に添加した。混合物を８０℃で４０時間加熱し、次いでＮａＮ３ ０．０３ｇおよびＺｎＢｒ２ ０．０７ｇを添加し、撹拌を８０℃で１２時間維持した。媒質をろ過し、固体を水で、次いでエーテルで濯いだ。固体を分取用ＨＰＬＣにより精製して、予想化合物５６ｍｇを生成した。
ｔ＝７．３２分でＭＨ＋＝５８０．７
４−（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物Ｎｏ．３０）
１１．１ （Ｒ）−１−ベンジル−４−（ピペリジン−３−イルメチル）ピペラジンの調製 ４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液２０ｍｌを、ステップ１．２において得られた化合物１．３５ｇのジオキサン５ｍｌ溶液に添加した。媒質を２時間ＡＴで撹拌した。媒質をろ過し、固体をエーテルで濯ぎ、次いでＤＣＭ中に溶解し、１Ｍ 水酸化ナトリウムで処理した。有機相を水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、溶液を濃縮して、未精製の生成物１ｇを生成した。
ｔ＝５．５２分でＭＨ＋＝２７４．３
１１．２ （Ｓ）−１−ベンジル−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）メチル）ピペラジンの調製 ＮＭＰ５．６ｍｌ中のフェニルトリフルオロメタンスルホン酸０．２６ｇおよびステップ１１．１において調製したアミン０．８ｇをチューブに入れた。チューブを圧力下、電子レンジで３０分間、２３０℃で加熱した。ＡＴに放置冷却した後、媒質を加水分解し、次いでエーテルで抽出した。有機相を水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、溶液を濃縮して、未精製の生成物０．４１ｇを生成した。固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、予想化合物０．０６７ｇを生成した。
ｔ＝９．９７分でＭＨ＋＝３５０．３
１１．３ （Ｓ）−１−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）メチル）ピペラジンの調製 ５０％Ｐｄ／Ｃ０．０５ｇ、水分１０％を、ステップ１１．２において得られた化合物０．０６６ｇのメタノール９ｍｌ溶液に添加した。媒質をＡＴで４８時間、水素１０バール下で撹拌した。セライト上でろ過した後、ろ液を蒸発させて、所望の化合物０．０３７ｇを生成した。
１１．４ ４−（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製 手順は実施例１において記載した手順と同一で、特許出願ＷＯ２００４／０９６７９８に記載の４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン、およびステップ１１．３において得られたアミンから出発した。
ｔ＝８．１２分でＭＨ＋＝５７４．８
Figure 2009525951
Figure 2009525951
Figure 2009525951
Figure 2009525951
Figure 2009525951
Figure 2009525951
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Figure 2009525951
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本発明に従った化合物を、ケモカイン受容体の活性に対するこの調節効果を決定する薬理学的試験において使用した。
ケモカインは、前炎症性サイトカインの分類に属する低分子量タンパク質であり、白血球および内皮細胞の走化性作用に関係している。ケモカインは幾つもの生体過程を制御し、ストレス状態中に現れる炎症性障害、創傷、または感染に関連しており、ケモカインの効果を調節することにより、喘息、関節炎、アレルギー、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、もしくは血管形成などの病状を予防または治療することが可能となる（Ｃ．Ｄ．Ｐａａｖｏｌａ ｅｔ ａｔ.、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、２７３、（５０）、３３１５７−３３１６５）。
ケモカインとして、ＣＣケモカイン群に属し、ＣＣＲ２ｂ受容体の天然アゴニストであるｈＭＣＰ−１（ヒト単球走化性タンパク質）が挙げられる。
本発明に従った化合物の阻害活性を、ヒトＣＣＲ２ｂ受容体を発現している細胞に対して測定した。ＣＣＲ２ｂ受容体の活性を５０％阻害する（ＣＩ５０）ｈＭＣＰ−１の天然アゴニストの濃度は０．５７ｎＭであった。本発明に従った化合物は、通常０．１μＭから０．１ｎＭの範囲、好ましくは１００ｎＭから０．１ｎＭの範囲であるＣＩ５０を有していた。
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＧＦ／Ｂフィルタープレート（参照：ＭＡＦＢＮＯＢ１０または５０）中で、１時間３０分間周囲温度で下記を接触させる：反応緩衝液または低温ＭＣＰ−１セット（（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）中、３×１０−５Ｍで化合物５０μｌ。組換えヒトＭＣＰ−１（化合物の最終濃度：１０−５Ｍ）、および蒸留水において０．３ｎＭでヨウ素化したＭＣＰ−１（［１２５Ｉ］−ＭＣＰ−１ヒト組換Ｂｏｌｔｏｎ＋Ｈｕｎｔｅｒ標識（Ａｍｅｒｓｈａｍ））５０μｌ（ヨウ素化したＭＣＰ−１の最終濃度：０．１ｎＭ）、および６×１０６細胞／ｍｌで（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍから得た）ＣＨＯ−Ｋ１−ＣＣＲ２Ｂ細胞５０μｌ（反応緩衝液中の最終濃度：３×１０５細胞／ウェル）。ＰＢＳ中の最終濃度０．０１２５％で、ＰＥＩ１００μｌを使用して、事前にフィルターを７２時間４℃で飽和し、ＰＥＩをろ過により除去した。ウェルの内容物をろ過し、反応緩衝液で２回洗浄し、フィルターを放置して終夜乾燥した。翌日、「Ｗａｌｌａｃ Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ Ｓｕｐｅｒ Ｍｉｘ」シンチラント２０μｌ／ウェルを分配した。フィルターを１時間から２時間含浸させ、次いで、Ｔｒｉｌｕｘ Ｉｏｄｉｎｅ１２５で１分間カウントした。
反応緩衝液＝ＰＢＳ緩衝液、５０ｎＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５％脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４に調整。
一例として、化合物Ｎｏ．９は４ｎＭのＣＩ５０を有し、化合物Ｎｏ．１０は５３ｎＭのＣＩ５０を有し、化合物Ｎｏ．２２は４ｎＭのＣＩ５０を有し、化合物Ｎｏ．４０は８２ｎＭのＣＩ５０を有し、化合物Ｎｏ．４１は３９ｎＭのＣＩ５０を有し、化合物Ｎｏ．３３は２０ｎＭのＣＩ５０を有し、化合物Ｎｏ．１１は２０ｎＭのＣＩ５０を有し、化合物Ｎｏ．２３は８ｎＭのＣＩ５０を有し、化合物Ｎｏ．２９は５０ｎＭのＣＩ５０を有し、化合物Ｎｏ．４５は７３ｎＭのＣＩ５０を有していた。
したがって、本発明に従った化合物は、薬剤、特にケモカインの効果に対してアンタゴニストである薬剤を調製するのに使用することができる。
次に別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物もしくは医薬として許容できる酸とのこの付加塩、または水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤に関連する。
前記薬剤は、治療において、特に、
アテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性肺疾患、特にＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；呼吸窮迫症候群；気管支過敏症；大腸炎；珪肺症；線維病状、肺線維症、嚢胞性線維症；ウイルス性または細菌性の感染症、ＡＩＤＳ、髄膜炎、マラリア、ライ病、結核、疱疹、サイトメガロウイルス感染症；敗血症性ショック、敗血症、エンドトキシンショック；移植片拒絶；骨粗鬆症などの骨病理、骨関節炎；結膜炎；非定型または接触性の皮膚炎；湿疹；糸球体腎炎；膵炎；潰瘍性大腸炎，多発性関節リウマチなどの自己免疫疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、エリテマトーデス、水腫性硬化症、乾癬；パーキンソン病；アルツハイマー病；糖尿病；悪液質；肥満症；など、急性および慢性の免疫炎症性の疾患ならびに症候群
疼痛、特に、神経因性および炎症性の疼痛の治療
アレルギー性呼吸器疾患、喘息、鼻炎、肺過敏症、遅延過敏症などのアレルギー性疾患
癌（腫瘍内血管新生）、網膜疾患（加齢黄斑変性：ＡＲＭＤ）など、血管新生プロセスに関連する疾患および障害
心臓病：血行動態ショック；心虚血；虚血後再注入の発作；心筋梗塞；冠動脈血栓症、心不全、狭心症
など、様々な病状の予防および治療において使用することができる。
さらなる態様において、本発明は、有効成分として本発明に従った化合物を含む医薬組成物に関する。前記医薬組成物は、少なくとも１つの本発明に従った化合物、または前記化合物の医薬として許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物の有効量、および少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤を含む。
前記賦形剤の選択は、当技術者に知られている一般的賦形剤から、所望の投与形態および剤形に依存する。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部的、局所的、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）、またはこの任意の塩、溶媒和物、もしくは水和物の有効成分は、単位投与形態において、従来の医薬品賦形剤と混合して、上記した問題もしくは疾患を予防または治療するために、動物およびヒトに投与してよい。
適当な単位投与形態として、錠剤、軟カプセル剤または硬カプセル剤、散剤、顆粒、および経口液剤または経口懸濁液などの経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内、鼻腔内または吸入の投与形態、局部、経皮、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態、直腸投与形態、および移植片が挙げられる。局所適用に関し、本発明に従った化合物は、クリーム、ゲル、ポマード、またはローションにおいて使用してよい。
一例として、錠剤形態における本発明の化合物の単位投与形態は、下記の成分を含んでいてよい：
本発明に従った化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 経口的には、一日当たりに投与される有効成分の用量は、１つまたは複数の用量で、０．１から１０００ｍｇ／ｋｇでよい。
用量の増減が適当な特定の症例が起こる可能性があるが、こうした用量は本発明の範囲内に入らない。通常、各患者に対する適当な投与量は、投与方法ならびに患者の体重および反応の状態に応じて、医師により決定される。
またさらなる態様において、本発明は、本発明に従った化合物、または医薬として許容できるこの塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物の１つの有効量を患者に投与することを含む、上記に指摘した障害を治療する方法にも関する。

Claims (27)

  1. 塩基、または酸との付加塩として構成され、ならびに水和物または溶媒和物として構成される、下記式（Ｉ）
    Figure 2009525951
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＯＨ基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基、または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基、または−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基を表し、
    Ｙは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
    ｐは、２または３を表し、
    Ｒ３は、
    ａ１）式−（ＣＨ２）ａ−Ａの基
    [式中、ａは、１、２、３、または４を表し、ならびにＡは、
    Figure 2009525951
     ［ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ここで、アルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている。）、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、−ＣＯＯ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ここで、アルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている。）、−ＳＯ２−フェニル（ここで、フェニルは、少なくとも１つの−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基で置換されている。）、−ＳＯ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ピラゾール、イソオキサゾール、もしくはイミダゾールであり、ならびにハロゲンもしくは−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選択される少なくとも１つの基で独立に置換されている。）、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルイミダゾール、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯ−Ｍ＋、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルテトラゾール、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）２、（ここで、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択されるアルカリ金属カチオンであり、ならびに２個のアルキル置換基もしくはシクロアルキル置換基が窒素原子に結合している場合、これらは独立して同じであるか、または異なっていてよい。）からなる群から選択される。］
    からなる群から選択される。]
    ａ２）式−ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−Ａの基
    [式中、ｂは、０、１、２、３、または４を表し、ならびにＡは、
    Figure 2009525951
     （ここで、Ｒ７は、上記で定義した通りである。）
    からなる群から選択される。]
    ａ３）−Ｂ基
    [ここでＢは、
    Figure 2009525951
     （ここで、Ｒ７は、上記で定義した通りである。）
    からなる群から選択される。]
    ａ４）式−（ＣＨ２）ａ−Ｃの基
    [式中、ａは、１、２、３、または４を表し、ならびにＣは、
    Figure 2009525951
     ［ここで、
    Ｒ８は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（ここで、アルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている。）、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、−ＣＯＯ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ここで、アルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている。）、−ＳＯ２−フェニル（ここで、フェニルは、少なくとも１つの−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基で場合により置換されている。）、−ＳＯ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ピラゾール、イソオキサゾール、もしくはイミダゾールであり、ならびにハロゲンもしくは−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選択される少なくとも１つの基で場合により独立に置換されている。）、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルイミダゾール、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯ−Ｍ＋、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルテトラゾール、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）２、（ここで、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択されるアルカリ金属カチオンであり、ならびに２個のアルキル置換基もしくはシクロアルキル置換基が窒素原子に結合している場合、これらは独立して同じであるか、または異なっていてよい。）からなる群から選択され、
    Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの少なくとも１つがメチル基である条件で、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、水素原子もしくはメチル基であり、
    Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは独立して、水素原子もしくはメチル基である。］
    からなる群から選択される。]
    ａ５）式−ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−Ｃの基
    [式中、ｂは、０、１、２、３、または４を表し、ならびにＣは、
    Figure 2009525951
     （ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、上記で定義した通りである。）
    からなる群から選択される。]
    ａ６）−Ｄ基
    [ここでＤは、
    Figure 2009525951
     （ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、上記で定義した通りである。）
    からなる群から選択される。]
    を表す。］
    の化合物。
  2. 下記式（Ｉ．ａ）
    Figure 2009525951
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは、請求項１において定義した通りである。）
    の、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が２位にあり、Ｒ２が５位にあることを特徴とする式（Ｉ．ａ）の、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、式−（ＣＨ２）ａ−Ａ［式中、ａは、１、２、３、または４を表し、ならびにＡは、
    Figure 2009525951
     （ここで、Ｒ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、請求項１において定義した通りである。）
    からなる群から選択される。］の基を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、式−ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−Ａ［式中、ｂは、０、１、２、３、または４を表し、ならびにＡは、
    Figure 2009525951
     （ここで、Ｒ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、請求項１において定義した通りである。）
    からなる群から選択される。］の基を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａが、
    Figure 2009525951
     （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、請求項１において定義した通りである。）
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項７または請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、−Ｂ基［ここで、Ｂは、
    Figure 2009525951
     （ここで、Ｒ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、請求項１において定義した通りである。）
    からなる群から選択される。］を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ７が、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ここで、アルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている。）、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ここで、アルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている。）、−ＳＯ２−フェニル（ここで、フェニルは、少なくとも１つの−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基で置換されている。）、−ＳＯ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ピラゾール、イソオキサゾール、もしくはイミダゾールであり、ならびにハロゲンもしくは−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選択される少なくとも１つの基で独立に置換されている。）、−ＳＯ２−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＯＯ−Ｍ＋、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルテトラゾール、−（Ｃ１−Ｃ８）（アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、（ここで、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択されるアルカリ金属カチオンであり、ならびに２個のアルキル置換基もしくはシクロアルキル置換基が窒素原子に結合している場合、これらは独立して、同じであるか、または異なっていてよい。）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ７が−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルを表すことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（１−イソプロピルカルバモイルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（１−シクロプロパンスルホニルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ３−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）プロピオン酸のエチルエステル；
    ３−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）プロピオン酸；
    ４−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）酪酸のエチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）酪酸；
    ５−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）ペンタン酸のエチルエステル；
    ５−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）ペンタン酸；
    ４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド
    から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドであることを特徴とする化合物。
  15. ４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（（Ｓ）−１−カルバモイルメチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    （（Ｓ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
    ４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    （（Ｓ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）酢酸のエチルエステル；
    ４−［（Ｒ）−１−（２−シアノエチル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ３−（（Ｒ）−３−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−イル）プロピオン酸のナトリウム塩；
    ４−［（Ｒ）−１−（２−カルバモイルエチル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（（Ｒ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−ブチル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロペンチル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−ブチル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（（Ｓ）−１−シアノメチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（（Ｒ）−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（（Ｓ）−１−シクロプロパンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ２−｛４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピペリジン−１−スルホン酸；
    ４−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（（Ｓ）−１−ジメチルスルファモイルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−［（Ｓ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−［１−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−［ｌ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−［１−（５−メチルイソオキサゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（１−ジメチルスルファモイルピペリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−［１−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロペンチル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−［１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−ブチル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロペンチル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−ブチル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−メトキシ−５−プロポキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−プロピル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド
    から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ３が、式−（ＣＨ２）ａ−Ｃ［式中、ａは、１、２、３、または４を表し、ならびにＣは、
    Figure 2009525951
     （ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、請求項１において定義した通りである。）
    からなる群から選択される。］の基を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ３が、式−ＣＯ（ＣＨ２）ｂ−Ｃ［式中、ｂは、０、１、２、３、または４を表し、ならびにＣは、
    Figure 2009525951
     （ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、請求項１において定義した通りである。）
    からなる群から選択される。］の基を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ３が、−Ｄ基［ここで、Ｄは、
    Figure 2009525951
     （式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびｐは、上記で定義した通りである。）
    からなる群から選択される。］を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ４−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド；
    ４−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド
    から選択される、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）
    Figure 2009525951
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ３、およびｐは、請求項１において定義した通りであり、Ｒ’３は、Ｒ３の前駆体基、または請求項１において定義した通りのＲ３基を表す。）
    のアミン誘導体と、カップリング剤の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、トルエンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、０℃から１００℃の温度で反応させることからなるステップを含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  21. 式（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ３、およびｐは、請求項１において定義した通りである。）の化合物を、式（Ｖ．１）または式（Ｖ．２）または式（ＶＩ．１）または式（ＶＩ．２）または式（ＶＩＩ．１）または式（ＶＩＩ．２）またはケトンＢ’またはケトンＤ’（式中、ａおよびｂは、請求項１において定義した通りであり、Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、およびＤ’は、Ａ、Ｂ、Ｃ、もしくはＤの前駆体基、または請求項１において定義した通りのＡ基、Ｂ基、Ｃ基、もしくはＤ基をそれぞれ表す。）の化合物と反応させて：
    Figure 2009525951
     式（Ｉ）（式中、Ｒ’３は、Ｒ３の前駆体基または請求項１で定義した通りのＲ３基を表す。）の化合物を得ることからなるステップを含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  22. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物と医薬として許容できる酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
  23. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物の医薬として許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、ならびに少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  24. アテローム性動脈硬化症、アレルギー性疾患、および血管新生プロセスを伴う疾患などの急性もしくは慢性の免疫炎症性疾患および症候群の治療または予防を意図する薬剤を調製するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  25. 血管新生プロセスを伴う癌の治療または予防を意図する薬剤を調製するための、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  26. ウイルス性もしくは細菌性の疾患、心臓病、または肥満症の治療または予防を意図する薬剤を調製するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  27. ＣＣＲ２ｂ受容体活性の調節と関連する疾患の治療または予防を意図する薬剤を調製するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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