JP2009516708A - 液体製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬化合物である１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの液体製剤、ならびに、その調製および医薬使用を対象とする。
【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬化合物である１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む液体製剤、および、その医薬としての使用を対象とする。

抗精神病薬開発の目的は、高い有効性、および従来の抗精神病薬の投薬に通常関連する副作用がより少ないなどの安全性を有する薬剤を開発することであった。米国特許第４,８７９,２８８号（参照により本明細書に組み込まれる）において、フマル酸クエチアピンが記載されている。フマル酸クエチアピンは、精神病の陽性（幻覚、妄想）と陰性症状（感情的引きこもり、感情鈍麻、無感動）の両方を治療することができ、神経学的な副作用および内分泌関連の副作用がそれまでの薬物と比較して少ないことに関連する。またフマル酸クエチアピンは、敵意や攻撃性の減少にも関連している。フマル酸クエチアピンは、ＥＰＳ、急性ジストニア、急性ジスキネジア、および、遅発性ジスキネジアのような関連する副作用がより少ない。またフマル酸クエチアピンは、常習性を減らしつつ、治療に対する患者のコンプライアンス、能力が機能すること、および、全体的な生活の質を、高めることにも役立つ。Ｐ．Ｗｅｉｄｅｎ等,Ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ,１１ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ,５３〜６０,５７（１９９６）。フマル酸クエチアピンの高められた忍容性のプロファイルのために、フマル酸クエチアピンの使用は、抗精神病薬の副作用に過敏な患者（例えば高齢の患者）の治療に特に有利である。

Ｅ．Ｗａｒａｗａ等,Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｎｏｎｄｙｓｌｄｎｅｔｉｃ ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｒｏｑｕｅｌ,４４,Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．,３７２〜３８９（２００１）において、１１−（ピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−チアゼピンの誘導体、および、関連する化合物（例えばクエチアピンの代謝産物）が製造され、評価されている。Ｃ．Ｌ．Ｄｅｖａｎｅ等,Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．,４０（７）,５０９〜５２２（２００１）では、クエチアピンの代謝が報告されており、その図１において１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの構造（以下の式Ｉを参照）が示されている。この化合物は、米国特許第３,５３９,５７３号でＳｃｈｍｕｔｚ等によって報告されている。またこの化合物は、米国特許第４,８７９,２８８号で報告されているようにクエチアピンの製造方法でも用いられている。今般思い出されたことは、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンは、ヒトにおいて、クエチアピンの血中代謝産物ということである。

本発明は、液体ビヒクル中に１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含み、場合により少なくとも１種の医薬品添加剤をさらに含む液体製剤を提供し、ここにおいて上記医薬品添加剤は、緩衝剤、抗酸化剤、キレート化剤、保存剤、張度調節剤、シクロデキストリン、界面活性剤、懸濁化剤、湿潤剤、安定剤、凝集剤、甘味料、着香料、着色剤、および、共溶媒から選択される。

本発明はさらに、これらに限定されないが：１）統合失調症、およびその他の精神病性障害、例えば、これらに限定されないが、精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、および、一般身体疾患による精神病性障害；２）認知症、およびその他の認識障害；３）不安障害、例えば、これらに限定されないが、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、および、一般身体疾患による全般性不安障害；４）気分障害、例えば、これらに限定されないが、ａ）抑うつ障害、例えば、これらに限定されないが、大うつ病性障害、および、気分変調性障害、および、ｂ）双極性うつ病、および／または、双極性躁病、例えば、これらに限定されないが、双極性Ｉ型障害、例えば、これらに限定されないが、躁病、うつ病または混合エピソードを伴う双極性Ｉ型障害、および、双極性ＩＩ型障害、ｃ）気分循環性障害、ｄ）一般身体疾患による気分障害；５）睡眠障害；６）通常、幼児期、小児期、または青年期に初めて診断される障害、例えば、これらに限定されないが、精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥および破壊的行動障害、幼児期または小児期早期の哺育、摂食障害、チック障害、および、排泄障害；７）物質関連障害、例えば、これらに限定されないが、物質依存、物質 乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、および、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；８）注意欠陥および破壊的行動障害；９）摂食障害；１０）人格障害、例えば、これらに限定されないが、強迫性人格障害；および、１１）衝動制御障害に関連する少なくとも１種の症状または状態の治療方法を提供し、本方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の製剤を投与することを含む。

式Ｉで示される化合物は、抗ドーパミン作動活性を示すジベンゾチアゼピンである。これは、広範囲の神経伝達物質の受容体と相互作用することが示されているが、脳内のドーパミン（Ｄ₂）受容体に比べて高いセロトニン（５−ＨＴ₂）受容体への親和性を有する。霊長類の被検体の予備的な陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）スキャンによれば、式Ｉで示される化合物は脳に到達して、Ｄ₁、Ｄ₂、５−ＨＴ_2Aおよび５−ＨＴ_1A受容体、ならびに５−ＨＴ輸送体を占有することが示された。しかしながら、式Ｉで示される化合物は、マウスの標準的なアポモルヒネを用いた水泳試験（経口）、および、ラットのＤ−アンフェタミンを用いた自発運動活性試験（皮下）において有効性が示されなかった。

また式Ｉで示される化合物は、５−ＨＴ_1A部分アゴニスト活性を有することも示されており、さらにマウスおよびラットのうつ病モデルにおいて、インビボでの有効性も示されている。式Ｉで示される化合物は、抗精神病薬で典型的に観察されるような急性ジストニア、急性ジスキネジア、加えて、遅発性ジスキネジアのような副作用を引き起こす可能性が低い抗精神病薬として使用することができる。さらにアルファ受容体結合データから得られた結果によれば、式Ｉで示される化合物は、クエチアピンの忍容性よりも改善された忍容性を有することが示唆されており、さらに、観察される低血圧の発生率が低くなる可能性も示唆されている。さらに式Ｉで示される化合物を用いてあらゆる年齢の患者を治療することができ、なかでも高齢の患者の治療において有利である。

本発明は、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを液体ビヒクル中に含む液体製剤を提供する。液体製剤は、液剤または懸濁剤の形態が可能である。液体製剤は、経口投与または注射に適したものが可能である。本発明の液体製剤の追加成分は、場合により、例えば、緩衝剤、抗酸化剤、キレート剤、保存剤、張度調節剤、シクロデキストリン、界面活性剤、懸濁化剤、湿潤剤、安定剤、凝集剤、甘味料、着香料、着色剤、共溶媒、および、その他の 成分から選択される少なくとも１種の医薬品添加剤を含んでいてもよい。経口用の液体製剤は、味マスキング成分、例えば甘味料（人工および／または天然）、および、着香料を含んでいてもよい。

液体ビヒクルは、どのような製薬上許容できる液体キャリアーでもよく、例えば、水、油（例えば可食油）、および、それらの混合物が挙げられる。油の例としては、ゴマ油、ダイズ油、その他の植物由来の油、および、それらの混合物が挙げられる。

本液体製剤は、活性成分１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを任意の適切な量で含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンは、約０.００５〜約６０、約０.００５〜約５０、約０.００５〜約１０、約０.００５〜約５、または、約０.００５〜約２％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施態様において、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンは、約０.００５、約０.０１、約０.０５、約０.１、約０.９、約１.０、約１.４、約１.５、約５、または、約６％ｗ／ｖの量で存在する。

このような液体に、例えばｐＨを所望の範囲に維持したり、または、医薬活性物質の溶解性を増強したりするために、緩衝剤を場合により添加してもよい。適切な緩衝剤は、その他の成分と化学的に反応性を有さないものであり、これらは、所望の程度のｐＨ緩衝化提供するのに十分な量で存在する。いくつかの実施態様において、緩衝剤は、本液体製剤の酸性ｐＨを維持するのに役立つように選択される。例えば、ｐＨは、約３〜約６であってよい。いくつかの実施態様において、ｐＨは、約４、約４.５、または、約５である。酸性ｐＨの維持に適した製薬上許容できる緩衝剤の例としては、乳酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸などが挙げられる。これらの酸は、あらゆる適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸二ナトリウムなど）で滴定して所望のｐＨに到達させることができる。その他の緩衝剤としては、リン酸カリウム、および、リン酸ナトリウムが挙げられる。緩衝剤の量は、約０〜約５、約０〜約３、約０.１〜約３、約０.１〜約１、または、約１〜約３％ｗ／ｖの範囲であり得る。いくつかの実施態様において、緩衝化されたビヒクルは、約０.１〜約０.５、約０.１〜約０.３、または、約０.３Ｍであり得る。

適切な抗酸化剤は当技術分野で既知であり、例えば、クエン酸、トコフェロールなどが挙げられる。抗酸化剤は、例えば、約０〜約３、０〜約１、または、０.１〜約１％ｗ／ｖの量で存在していてもよい。

適切なキレート剤としては、あらゆる製薬上許容できる金属イオン封鎖剤が挙げられ、例えば約０〜約０.１％ｗ／ｖの量のＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）である。

保存剤としては、これらに限定されないが、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、エデト酸塩（また、エチレンジアミン四酢酸塩、または、ＥＤＴＡとしても知られており、例えばエデト酸二ナトリウムである）、パラベン（例えば、メチル、エチル、プロピル、および、ブチル ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、または、それらの混合物）、または、それらの混合物が挙げられる。液体製剤に添加することができる好ましい保存剤成分は、安息香酸ナトリウム、プロピルパラベン、ブチルパラベン、または、それらの混合物であるが、これらはその他の製薬上許容できる保存剤で代用してもよい。保存剤は、１００ｍＬあたり約１グラム以下の量で存在していてもよく、好ましくは、個々の保存剤は、１００ｍＬあたり約０.０１５〜約０.５グラムの範囲の量で存在していてもよい。好ましくは、プロピルパラベン、ブチルパラベン、または、それらの混合物のような保存剤は、１００ｍＬあたり約０.０１〜約０.０５グラムの範囲で存在する。より好ましくは、１００ｍＬあたり約０.００６グラムの、プロピルパラベン、ブチルパラベン、または、それらの混合物から選択される保存剤が存在する。安息香酸ナトリウムのような保存剤は、場合により、１００ｍＬあたり約０.１〜約０.５グラムの範囲で存在していてもよい。より好ましくは、１００ｍＬあたり約０.２グラムの安息香酸ナトリウムが存在する。いくつかの実施態様において、本液体製剤は、約０〜約５％ｗ／ｖの保存剤を含む。

所望の張度を達成するために、本発明の液体製剤に張度調節剤を添加することができる。いくつかの実施態様において、例えば注射に適した製剤の場合、所望の張度は血漿と実質的に等張である。従って、適切な張度は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇであり得る。張度調節剤の例としては、塩（例えば塩化ナトリウム）、デキストロースなどが挙げられる。例えば、本発明の製剤は、約０〜約１０、約０〜約６、約０.５〜約６、または、約０.９〜約５.５％ｗ／ｖの張度調節剤を含んでいてもよい。

いくつかの実施態様において、本発明の製剤は、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン、または同種のものを、約０〜約７０、約１〜約６５、または、約１〜約４５％ｗ／ｖの量で含む。

本発明の製剤に、界面活性剤を含めることができる。適切な界面活性剤としては、例えば、ソルビタンオレエートエステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。界面活性剤は、約０〜約１０、約０〜約５、または、約０.１〜約５％ｗ／ｖの量で存在していてもよい。

共溶媒としては、本製剤の液体体積に寄与する液体ビヒクルと併用されるその他の液体が挙げられる。共溶媒の例としては、アルコール（例えばエタノール）のような有機溶媒、およびその他の製薬上許容できる液体が挙げられる。いくつかの実施態様において、本液体製剤は、約０〜約７５、約０〜約５０、約０〜約３０、約０〜約２０、または、約０〜約１０％ｗ／ｖの共溶媒を含む。

使用可能な人工甘味料としては、これらに限定されないが、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、または、それらの混合物が挙げられる。味をマスキングするのに有効な量のアスパルテームは、１００ｍＬあたり約０.１５〜約８グラムの範囲で含まれる。味をマスキングするのに有効な量のアセスルファムカリウムは、１００ｍＬあたり約０.１５〜約８グラムの範囲で含まれる。味をマスキングするのに有効な量のサッカリンは、１００ｍＬあたり約０.０８〜約３グラムの範囲で含まれる。味をマスキングするのに有効な量のサッカリンナトリウムは、１００ｍＬあたり約０.１〜約５グラムの範囲で含まれる。

使用することができる着香料としては、これらに限定されないが、天然の着香料、天然の果実フレーバー、人工の着香料、人工の果実フレーバー、フレーバーを強化する物質、または、それらの混合物が挙げられる。天然の着香料、人工の着香料、または、それらの混合物としては、これらに限定されないが、ミント（例えば、ペパーミント、または、スペアミント）、メントール、桂皮、バニラ、人工 バニラ、チョコレート、人工 チョコレート、または、バブルガムが挙げられる。天然の果実フレーバー、人工の果実フレーバー、または、それらの混合物としては、これらに限定されないが、サクランボ、ブドウ、オレンジ、イチゴ、または、レモンが挙げられる。フレーバーを強化する物質としては、これらに限定されないが、クエン酸が挙げられる。味をマスキングする組成物で用いられる着香料は、１００ｍＬあたり約０.０２〜約０.０６グラムの範囲で含まれる。好ましくは、着香料は、１００ｍＬあたり約０.０３〜約０.０４グラムの範囲で存在する。

任意のさらなる甘味料としては、これらに限定されないが、糖の甘味料、例えば単糖、二糖類、および、多糖類が挙げられる。適切な糖の甘味料の例としては、これらに限定されないが、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、部分加水分解スターチ（例えば、マルチトールのシロップ）、または、粉あめ（ｃｏｒｎ ｓｙｒｏｐ ｓｏｌｉｄ）、および、糖アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール、グリセリン、および、それらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、用いられるグリセリンの種類は、米国薬局方グレードである。糖の甘味料として好ましくは、高フルクトースコーンシロップである。味をマスキングする組成物で用いられる糖の甘味料の量は、液体医薬組成物に要求される風味の程度に応じて様々であると予想される。一般的に、用いられる糖の甘味料の総量は、１００ｍＬあたり０〜約９０グラムの範囲で含まれる。好ましくは、用いられる糖の甘味料の量は、１００ｍＬあたり約５０グラム〜約９０グラムの範囲で含まれる。

さらに、本液体製剤にアピール色を提供するために、着色剤を入れてもよい。適切な着色剤としては、その他の成分との化学的な不適合が回避されるようなものが挙げられる。着色剤の例としては、色素、レーキ色素、または、天然の着色剤が挙げられる。

液体製剤は、場合により、ｐＨ安定剤（例えば、これらに限定されないが、塩酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、リン酸カリウム、または、リン酸ナトリウム）、湿潤剤（例えば、これらに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、または、ドクサートナトリウム）、消泡剤（例えば、これらに限定されないが、シメチコン）、または、電解質（例えば、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、または、炭酸水素ナトリウム）を含んでいてもよい。

液体製剤の例は、水または油性ビヒクル（またはそれらの組み合わせ）中の約０.０１〜約１０％ｗ／ｖの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン、約０〜約５％ｗ／ｖの緩衝剤、約０〜約３％ｗ／ｖの抗酸化剤、約０〜約０.１％ｗ／ｖのキレート剤、約０〜約５％ｗ／ｖの保存剤、約０〜約１０％ｗ／ｖの張度調節剤、約０〜約７０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、約０〜約１０％ｗ／ｖの界面活性剤、および、約０〜約７５％ｗ／ｖの共溶媒を含む。

注射に適した液体製剤の例は、水ビヒクル中に約０.０５〜約１０％ｗ／ｖの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン、約１〜約３％ｗ／ｖの緩衝剤、約０.１〜約０.５％ｗ／ｖの抗酸化剤、約０.０１〜約０.０７５％ｗ／ｖのキレート剤、約０.００２〜約２％ｗ／ｖの保存剤、約０.９〜約５.５％ｗ／ｖの張度調節剤、約１〜約４５％ｗ／ｖのシクロデキストリン、約０.１〜約５％ｗ／ｖの界面活性剤、および、約０.５〜約５０％ｗ／ｖの共溶媒を含む。

いくつかの実施態様において、本液体製剤１ｍＬは、水ビヒクル中に約０.５〜約１０ｍｇの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む。

いくつかの実施態様において、本液体製剤１ｍＬは、油性ビヒクル中に、約５〜約２０ｍｇの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む。

注射に適した水性ベースの液体製剤の例は、１ｍＬあたり約０.２〜約０.７ｍｇの式Ｉで示される化合物、約１２.０〜約１９.０ｍｇのクエン酸、約４.０〜約６.０ｍｇのリン酸二ナトリウム、約０.２〜約０.７ｍｇのＥＤＴＡ、約８〜約１２ｍｇのベンジルアルコール、および、塩化ナトリウム、ならびに場合によりその他の添加剤を含んでいてもよい。

注射に適した水性ベースの液体製剤の例は、１ｍＬあたり約７〜約１２ｍｇの式Ｉで示される化合物、約１〜約４ｍｇの酢酸、約４〜約７ｍｇの酢酸ナトリウム、および、デキストロース、ならびに場合によりその他の添加剤を含んでいてもよい。

注射に適した水性ベースの液体製剤の例は、１ｍＬあたり約０.５〜約２ｍｇの式Ｉで示される化合物、約７〜約１１ｍｇの乳酸、水酸化ナトリウム、および、塩化ナトリウム（ｐＨ約４.５〜約５,５で）、ならびに場合によりその他の添加剤を含んでいてもよい。

注射に適した水性ベースの液体製剤の例は、１ｍＬあたり約０.１〜約１ｍｇの式Ｉで示される化合物、約９〜約１３ｍｇのクエン酸、約１８〜約２５ｍｇの水酸化ナトリウム、約２〜約５ｍｇのＨＣｌ、および、塩化ナトリウム、ならびに場合によりその他の添加剤を含んでいてもよい。

注射に適した水性ベースの液体製剤の例は、１ｍＬあたり約７〜約１２ｍｇの式Ｉで示される化合物、約１７５〜約２２５ｍｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および、デキストロース、ならびに場合によりその他の添加剤を含んでいてもよい。

注射に適した水性ベースの液体製剤の例は、１ｍＬあたり約７〜約１２ｍｇの式Ｉで示される化合物、約１７５〜約２２５ｍｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、約１２〜約１８ｍｇのクエン酸、約４〜約７ｍｇのリン酸二ナトリウム、および、塩化ナトリウム、ならびに場合によりその他の添加剤を含んでいてもよい。

注射に適した液体製剤の例は、油性ビヒクル中に約０.０５〜約５０％ｗ／ｖの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン、約０、１〜約１％ｗ／ｖの抗酸化剤、約０.１〜約５％ｗ／ｖの界面活性剤、および、約１〜約１０％ｗ／ｖの共溶媒を含む。

油ベースの注射に適した液体製剤の例は、１ｍＬあたり約１１〜約１８ｍｇの式Ｉで示される化合物、および、場合によりその他の添加剤を含む。

油ベースの注射に適した液体製剤の例は、１ｍＬあたり約１１〜約１８ｍｇの式Ｉで示される化合物、および、約８〜約１２ｍｇのスパン（Ｓｐａｎ）８０、ならびに場合によりその他の添加剤を含む。

油ベースの注射に適した液体製剤の例は、１ｍＬあたり約１１〜約１８ｍｇの式Ｉで示される化合物、約１８〜約２３ｍｇのポリソルベート２０、および、約２〜約７ｍｇのα−トコフェロール、ならびに場合によりその他の添加剤を含む。

経口送達に適した水性ベースの液体製剤の例は、約３.５〜約４.５のｐＨを有する乳酸緩衝溶液中の約０.０１〜約１０％ｗ／ｖの式Ｉで示される化合物、および、場合によりその他の添加剤を含む。

経口送達に適した水性ベースの液体製剤の例は、約３.５〜約４.５のｐＨを有する乳酸緩衝溶液中の約０.０１〜約１０％ｗ／ｖの式Ｉで示される化合物、約８〜約１２％ｗ／ｖのグリセリン（米国薬局方グレード）、約０.０１〜約０.０３％ｗ／ｖのブチルパラベンＮＦ、および、約０.０２〜約０.０４のプロピルパラベンＮＦ、ならびに場合によりその他の添加剤を含む。

経口送達に適した水性ベースの液体製剤の例は、約３.５〜約４.５のｐＨを有する乳酸緩衝溶液中の約０.０１〜約１０％ｗ／ｖの式Ｉで示される化合物、約８〜約１２％ｗ／ｖのグリセリン（米国薬局方グレード）、約０.０１〜約０.０３％ｗ／ｖのブチルパラベンＮＦ、および、約０.０２〜約０.０４のプロピルパラベンＮＦ、ならびに場合によりその他の添加剤を含む。

経口送達に適した水性ベースの液体製剤の例は、約３.５〜約４.５のｐＨを有する乳酸緩衝溶液中の約０.０１〜約１０％ｗ／ｖの式Ｉで示される化合物、約８〜約１２％ｗ／ｖのグリセリン（米国薬局方グレード）、約０.０１〜約０.０３％ｗ／ｖのブチルパラベンＮＦ、および、約０.０２〜約０.０４％ｗ／ｖのプロピルパラベンＮＦ、約１０〜約２０％ｗ／ｖのスクロース、約３０〜約５０％ｗ／ｖの高フルクトースコーンシロップ、約１０〜約２０％ｗ／ｖのソルビトール溶液、約０.５〜約１.５％ｗ／ｖのスクラロース、および、約０.０１〜約１％ｗ／ｖの着香料（例えば、ペパーミント）、ならびに場合によりその他の添加剤を含む。

液体製剤は、経口用懸濁液の形態で製造してもよい。従って、経口用懸濁液 製剤は、少なくとも１種の懸濁化剤、および、場合により１種またはそれ以上の凝集剤、湿潤剤、甘味料、着香料、または、着色剤を含んでいてもよい。

適切な懸濁化剤としては、例えば、アルファ化デンプン、粉末セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アタパルジャイト（コロイド状のケイ酸マグネシウムアルミニウム）、ベントナイト（コロイド状のケイ酸アルミニウム）、ヘクトライト（コロイド状のケイ酸マグネシウムアルミニウム）、海泡石（ケイ酸マグネシウム）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカゲル、コロイド状二酸化ケイ素、アカシア、寒天、カラギーナン、グアーガム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、タマリンドガム、トラガント、キサンタンガム、カルボマー、ポビドン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、グリシルリチン、および、デンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。

適切な湿潤剤としては、例えば、界面活性剤、親水性ポリマー、粘土、グリセリン、プロピレングリコール、および、エタノールが挙げられる。

経口用の液体懸濁液はさらに、安定剤、例えば適切な界面活性剤、親水性ポリマー、天然のゴム、粘土、緩衝剤、または、電解質を含んでいてもよい。

本発明の液体の経口用懸濁液製剤は、上記活性成分を、最終的な懸濁液の体積に対する質量の割合として約０.０１〜約２０％の範囲内の量で含んでいてもよく、例えば、最終的な懸濁液の体積に対する質量の割合として約０.５〜約１５％、例えば約１〜約１０％、具体的には約１〜約５％の範囲内の量で含んでいてもよい。

典型的には、上記状懸濁液中に、１種またはそれ以上の懸濁化剤は、最終的な懸濁液の体積に対する質量の割合として約０.１％〜約１０％の量で存在することになる。

典型的には、上記状懸濁液中に、１種またはそれ以上の湿潤剤は、最終的な懸濁液の体積に対する質量の割合として約０.０１％〜約１０％の量で存在することになる。

典型的には、上記状懸濁液中に、１種またはそれ以上の安定剤は、最終的な懸濁液の体積に対する質量の割合として約０.０１％〜約１０％の量で存在することになる。

典型的には、上記懸濁液中に、１種またはそれ以上の保存剤は、最終的な懸濁液の体積に対する質量の割合として約０.０１％〜約１０％の量で存在することになる。

水性ベースの経口用懸濁液の液体製剤の例は、約１〜約３％ｗ／ｖの式Ｉで示される化合物、約５〜約１５％ｗ／ｖのグリセリン、約２５〜約３５％ｗ／ｖのスクロース、約１〜約５％ｗ／ｖのキサンタンガム、約０.０１〜約０.１％ｗ／ｖのポリソルベート８０、約０.１〜約０.５％ｗ／ｖの安息香酸ナトリウム、約０.１〜約０.７％ｗ／ｖの人工の着香料、および、場合によりその他の成分を含む。

その他の適切な緩衝剤、抗酸化剤、キレート剤、保存剤、張度調節剤、シクロデキストリン、界面活性剤、懸濁化剤、湿潤剤、安定剤、凝集剤、甘味料、着香料、着色剤、共溶媒、保存剤、味をマスキングするための系、およびその他の添加剤を用いてもよく、これらは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ,第２版,Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ／第３版,Ｌａｃｈｍａｎ,Ｌｅｏｎ等,１９８６；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ 第１巻,第２巻,Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ,Ｈｅｒｂｅｒｔ Ａ．等,１９３８；Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ,Ｂａｎｋｅｒ,ＧｉｌｂｅｒｔおよびＲｈｏｄｅｓ,Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｔ,第４版,２００２；および、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ,第２０版,２０００に記載されている（これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

本発明の製剤は、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンに加えて、追加の活性成分を含んでいてもよい。追加の活性成分の例としては、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_1Aリガンド、５−ＨＴ_1Bリガンド、５−ＨＴ_1Dリガンド、ｍＧｌｕＲ２Ａアゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、抗精神病薬、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害剤、または、気分安定剤が挙げられる。

典型的なベンゾジアゼピンとしては、これらに限定されないが、アジナゾラム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、および、それらと等価なものが挙げられる。

典型的な５−ＨＴ_1A、および／または、５−ＨＴ_1Bリガンドとしては、これらに限定されないが、ブスピロン、アルネスピロン、エルザソナン、イプサピロン、ゲピロン、ゾピクロン、および、それらと等価なものが挙げられる。

典型的なｍＧｌｕＲ２アゴニストとしては（１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１,３−ジカルボン酸（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ） アルファ−（カルボキシシクロプロピル） グリシン、および、３,５−ジヒドロキシフェニルグリシンが挙げられる。

典型的な抗うつ薬としては、これらに限定されないが、マプロチリン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩ、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、ベンラファキシン、フルオキサミン、ならびに、レボキセチンが挙げられる。

典型的な抗精神病薬としては、これらに限定されないが、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、スルピリド、ゾテピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ジプラシドン、および、セルチンドールが挙げられる。

典型的な気分安定剤としては、これらに限定されないが、バルプロ酸（バルプロ酸塩）およびその誘導体（例えば、ジバルプロエックス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ））、ラモトリギン、リチウム、ベラパミル、カルバマゼピン、ならびに、ガバペンチンが挙げられる。

本発明の製剤は、従来技術を用いた従来の手法により得ることができる。例えば、上記活性成分は、典型的には、添加剤と混合してもよいし、添加剤で希釈してもよいし、または、例えばカプセル、またはその他の容器の形態のキャリアー内に封入してもよい。従って、本組成物は、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、例えば１０質量％以下の上記活性な化合物を含む軟膏、液体が充填されたゼラチンカプセル、滅菌注射用液剤などの形態が可能である。

本発明の製剤は、例えば経口、筋肉内、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下、脳室内の、および、関節への注射によるなどのあらゆる経路で投与することができる。

単一剤形を生産するための１種またはそれ以上の添加剤と組み合わされる活性成分の量は、必然的に、治療されるホストおよび具体的な投与経路に応じて様々であると予想される。治療または予防目的のための上記活性な化合物の用量の規模は、当然ながら、症状または状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路によって、よく知られた医療の原則に従い様々であると予想される。

本発明はさらに、統合失調症、およびその他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神病）；認知症、およびその他の認識障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型およびＩＩ型、双極性躁病、双極性うつ病）；睡眠障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害、および、破壊的行動障害）；および、神経変性障害に関連する少なくとも１種の症状または状態の治療方法を提供し、本方法は、哺乳動物に、医薬的に有効な量の本発明の液体製剤、または、それらの１種またはそれ以上を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、上記症状および状態としては、これらに限定されないが、一般的に精神病および神経変性障害に伴う不安、動揺、敵意、パニック、摂食障害、感情的な症状、気分症状、精神病の陰性および陽性症状が挙げられる。いくつかの実施態様において、上記症状および状態は、精神病、統合失調症、双極Ｉ型および不安のいずれかである。

いくつかの実施態様において、本発明はさらに、これらに限定されないが：１）統合失調症、およびその他の精神病性障害、例えば、これらに限定されないが、精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、および、一般身体疾患による精神病性障害；２）認知症、およびその他の認識障害；３）不安障害、例えば、これらに限定されないが、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、および、一般身体疾患による全般性不安障害；４）気分障害、例えば、これらに限定されないが、ａ）抑うつ障害、例えば、これらに限定されないが、大うつ病性障害、および、気分変調性障害、および、ｂ）双極性うつ病および／または双極性躁病、例えば、これらに限定されないが、双極性Ｉ型障害、例えば、これらに限定されないが、躁病エピソード、うつ病エピソードまたは混合性エピソードを伴う双極性Ｉ型障害、および、双極性ＩＩ型障害、ｃ）気分循環性障害、ｄ）一般身体疾患による気分障害；５）睡眠障害；６）通常、幼児期、小児期、または青年期に初めて診断される障害、例えば、これらに限定されないが、精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥および破壊的行動障害、幼児期または小児期早期の哺育、摂食障害、チック障害、および、排泄障害；７）物質関連障害、例えば、これらに限定されないが、物質依存、物質乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、および、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；８）注意欠陥および破壊的行動障害；９）摂食障害；１０）人格障害、例えば、これらに限定されないが、強迫性人格障害；および、１１）衝動制御障害に関連する少なくとも１種の症状または状態の治療方法を提供し、本方法は、患者（例えば哺乳動物）に、医薬的に有効な量の本明細書で開示される液体製剤を投与することによってなされる。

上記の状態および障害は、例えば、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ,第四版,テキスト改訂版,ワシントンＤＣ,米国精神医学会,２０００で定義される。また物質乱用および物質依存、ならびに関連する障害も同書で定義される。またこのマニュアルは、物質の使用、乱用および依存性に関連する症状および診断上の特徴に関するさらなる詳細についても参照することができる。物質乱用および物質依存を引き起こす典型的な物質としては、アンフェタミン、大麻、コカイン、クラック、幻覚薬、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、および、アルコールのような薬物が挙げられる。またニコチンも、物質依存を引き起こす可能性がある。

いくつかの実施態様において、有効量の本発明の液体製剤を用いて治療が可能である症状および状態としては、抑うつ障害（例えば、大うつ病性障害）、不安障害（例えば、全般性不安障害）、および、物質関連障害が挙げられる。

本発明はさらに、本明細書で開示される少なくとも１種の症状または状態の治療方法を提供し、本方法は、哺乳動物に、医薬的に有効な量の本発明の液体製剤、および、治療有効量の少なくとも１種のその他の治療活性を有する物質を投与することによってなされ、ここにおいて上記治療活性を有する物質は、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_1Aリガンド、５−ＨＴ_1Bリガンド、５−ＨＴ１ｄリガンド、ｍＧｌｕＲ２Ａアゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、抗精神病薬、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害剤、および、気分安定剤から選択される。

２種またはそれ以上の活性物質の投与は、併用療法の利点が得られるように設計された適切な投与計画の一環として、例えば、同じ製剤の一部として組み合わせて行ってもよいし、または、別々に（例えば、連続的に、または、逐次的に）行ってもよい。適切な投与計画、投与される活性物質の各投与の量、および、各活性物質の投与間の特定のインターバルは、治療される対象、投与される具体的な活性物質、および、治療される特定の障害または状態の性質および重症度に依存すると予想される。

一般的に、本明細書で示される製剤は、哺乳動物に、単回投与で、または、反復投与で、活性物質を１日あたり約７５０ｍｇの以下の量で、特に １日あたり約７５ｍｇ〜約７５０ｍｇの量で投与することができる。本発明のその他の形態において、本明細書で示される製剤は、哺乳動物に、１日あたり約１ｍｇ〜約６００ｍｇの量で投与してもよい。本発明のさらなる形態において、本明細書で示される製剤は、１日あたり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの量で投与してもよい。本製剤は、１日あたり６回以下、または、１日あたり１〜４回の処方計画で投与してもよい。治療される哺乳動物、および、治療に対する個体の反応、ならびに選択された医薬製剤のタイプ、および、このような投与が行われる期間およびインターバルに応じて、バリエーションが生じ得る。場合によっては、前述の範囲の下限より低い用量レベルで十分な可能性があり、一方でその他のケースにおいては、上限よりも高い用量を用いて所望の効果を達成する可能性もあるが、ただしこのような高い用量を用いる場合、まずは一日投与量を数回の少ない用量に分割する。

いくつかの実施態様において、哺乳動物には、予め決められた用量を含む製剤が１日１回〜４回で投与され、ここにおいて上記予め決められた用量は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇである。

本発明はまた、本明細書で示された症状または状態の治療方法を提供し、該方法は、本発明の製剤中の初期の予め決められた用量の上記活性成分を、患者（ヒト）に１日２回投与する工程を含み、ここにおいて上記予め決められた用量は、１ｍｇ〜３０ｍｇであり、２日目および３日目には、許容される程度に１〜５０ｍｇずつ増加させて１日２回投与される。それに続いて、さらなる用量の調節は、２日のインターバル、またはそれより長いインターバルで行うことができる。

本明細書において用いられる語句「製薬上許容できる」は、信用できる医療的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性応答、またはその他の問題、もしくは合併症を起こすことがなく、理にかなったベネフィット・リスク比に相応する、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物および／または剤形を意味する。

臨床医は、当技術分野既知の多数の方法を用いることによって有効量を決定することができる。本発明に関して、用語「治療（すること）」は、すでに存在する疾患の状態、急性もしくは慢性、または、再発性の症状もしくは状態のいずれかを軽減するために、有効量の式Ｉで示される化合物、または、その製薬上許容できる塩を投与することを含む。この定義はまた、再発性の状態を予防するための予防的治療、および、慢性障害のための継続的な治療も包含する。

用語「哺乳動物」は、あらゆる温血動物を意味し、好ましくはヒトである。いくつかの実施態様において、哺乳動物は、上述の症状、疾患または障害の１種またはそれ以上に罹っているか、または、それらを発症する傾向があるため、治療が必要である。

本明細書で開示される液体製剤のいずれか、または全部は、それらのあらゆる組み合わせも含めて、これらは本明細書で開示される疾患、障害または状態のいずれかを治療するための薬剤の製造において用いることができる。

本明細書において開示された発明をより効率的に理解できるようにするために、以下の実施例を提供する。当然ながらこれらの実施例は単に説明のためであるが、どのような形でも本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。

実施例１：１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの製造
製造Ａ（Ａ型）
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン塩酸塩を含む水溶液（５８４ｍＬ；例えば以下の製造Ｂで開示されているような、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのトルエン溶液から水／ＨＣｌへの抽出によって製造された）を、ジャケット付き１Ｌフラスコに入れた。次にこのフラスコに、トルエン（５００ｍＬ）、および、水酸化ナトリウム（４８％ｗ／ｗ,３３.０ｇ）を入れた。この混合物を７０℃で３０分間撹拌したところ、白濁した。次にこの混合物を３０分間そのままにし、相分離させた。トルエン層を、７０℃で、２×１００ｍＬの水で洗浄した（１回目の洗浄＝ｐＨ１０.３；２回目の洗浄＝ｐＨ８.０）。最終的なトルエン体積は５６０ｍＬであり、約７４ｇの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを優れた純度で含んでいた。

上記の手法を繰り返してさらに４種の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン塩酸塩の水溶液を得て、その結果得られた５種のトルエン溶液を合わせ、乾燥するまでロータリーエバポレーターで蒸発させた。次に、得られた硬い固体をジャケット付き容器に入れ、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５００ｍＬ）でスラリー化した。得られたスラリーを周囲温度で一晩撹拌し、続いて５℃に冷却し、４時間保持した。１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンである固形生成物をＮｏ.３シンターで単離し、冷たいＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。得られたケークを真空オーブンで６０℃で一晩乾燥させ、３７３ｇの生成物を得た。

製造Ｂ（Ａ型）
ピペラジンと、トルエン中の１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−チアゼピンとの反応によって製造された１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのトルエン溶液（１５００ｍＬ,０.６８６ｍｏｌ）（例えば、米国特許第４,８７９,２８８号を参照）を、脱イオン水（１５００ｍＬ）、および、ＨＣｌ（３２％ｗ／ｗ）（９０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を７０℃に加熱し、４５分間撹拌した。撹拌を止めて、この混合物をそのままにし、３０分間かけて相を分離させた。１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのＨＣｌ塩を含む下部の水相を単離した。続いて水相をトルエン１０００ｍＬ、および、ＮａＯＨ水溶液（４７％ｗ／ｗ）９９ｇで処理した。得られた混合物を７０℃に加熱し、４５分間撹拌した。撹拌を止めて、この混合物をそのままにし、３０分間かけて相を分離させた。下部の水相を捨て、上部の有機相を保存して、これに脱イオン水３００ｍＬを添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、続いて３０分間そのままにした。水相を捨て、有機相を保存した。有機相を脱イオン水３００ｍＬでもう一度抽出した。有機相からトルエン約７５０ｍＬを蒸留して除いた。得られた濃縮物を６０℃に冷却し、次にメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２００ｍＬを添加した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、次にＡ型の種結晶を入れた。次に、種結晶が入れられた混合物を１０℃に冷却し、この温度でゆっくり撹拌しながら３時間保持した。Ｎｏ.３のシンターを介して得られた固体を吸引下で単離した。次に、この固体生成物をＭＴＢＥ１２０ｍＬで周囲温度で洗浄し、および、４０℃で真空下で乾燥させ、結晶生成物１７５ｇ（８６.４％）を得た。（ＨＰＬＣによる面積の％）による分析：９９.９％ｗ／ｗ。

上述のようにして製造された固形１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン（３０ｇ,０.１０１６ｍｏｌ）を、イソプロパノール（１２０ｍＬ）中でスラリー化した。得られた混合物を約６３〜６４℃に温め、固体を完全に溶解させた。得られた溶液を予熱した（約５５℃）孔径６μｍのろ紙を備えた分岐型のブーフナー漏斗でろ過した。次に、ろ過した溶液を５５℃に調整し、Ａ型の種結晶（０.０２４ｇ）を入れた。種結晶が入れられた溶液を５５℃で約２時間維持し、直線的な勾配で６時間かけて４０℃に冷却し、直線的な勾配で２時間かけて２０℃に冷却し、続いて直線的な勾配で１時間かけて０℃に冷却した。得られたスラリーを０℃で１２時間保持し、固体生成物のケーク（高さ１３ｍｍ×直径６８ｍｍ）をろ過によって単離した。この生成物のケークを取り出し、予め０℃に冷却したイソプロパノール３０ｍＬで洗浄し、ケークを脱液させた。次に、生成物を４０℃で真空下で乾燥させ、２４.９ｇ（８３％）のＡ型を得た。ＮＭＲによる分析：９８.９％ｗ／ｗ。

以下のチャートＡに、Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折ピークデータを示す。

製造Ｃ（無定形）
磁気式の撹拌棒と窒素注入口を有する還流冷却器を備えた１０００ｍＬの丸底フラスコに、乾燥固体としてジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン−１１（１０−Ｈ）−オン（Ｊ．Ｓｃｈｍｕｔｚ等,Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．,４８：３３６（１９６５）の方法によって製造された）２５.０ｇ（０.１１０ｍｏｌ）、それに続いてＰＯＣｌ₃（３１０ｍＬ）、および、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（３ｍＬ）を入れた。この反応混合物を６時間加熱還流し（１０６℃）、透明なオレンジ色の溶液を得た。次に、この反応液を室温に冷却し、ＰＯＣｌ₃をロータリーエバポレーターで除去したところ、オレンジ色の油が残留した。この残留物を、氷水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（８００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、続いてロータリーエバポレーターで揮発させたところ、未精製のイミノ塩化物が淡黄色の固体として残留した（２６.２６ｇ,９７％収量）。ＮＭＲとマススペクトロスコピーでその構造を確認した（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃；ＥＳ＋,Ｍ＋１＝２４６.７）。磁気式撹拌子と窒素注入口を有する還流冷却器を備えた２０００ｍＬの丸底フラスコ中で、未精製のイミノ塩化物（２７.３５ｇ,０.１１１ｍｏｌ）を、ｏ−キシレン（１０００ｍＬ）に添加した。この溶液に、市販のピペラジン（４７.９５ｇ,０.５５７ｍｏｌ）を、室温で、乾燥固体として一度に添加した。この混合物を、ほぼ全てのピペラジンが溶解するまで撹拌した。次に、この反応混合物を（都合で）４０時間加熱還流した（１４２℃）。次に、反応液を自然に室温に冷却させ、アリコートを１ＮのＮａＯＨとＣＨ₂Ｃｌ₂との間で分配した。ＴＬＣ（シリカゲル、９０：１０のＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール、ヨードの白金塩で可視化した）で有機相をチェックしたところ、１つの主要な生成物に良好に変換されたことを示した（Ｒｆ＝０.４５）。この反応溶液の一滴をＣＨ₃ＣＮで希釈し、ＬＣ／ＭＳ解析のためのサンプルを製造し、この解析によって所望の生成物の存在を確認した（Ｍ＋１＝２９６.４）。この反応混合物をロータリーエバポレーターで高真空下で揮発させ、キシレンを除去した。残留物を１ＮのＮａＯＨ（４００ｍＬ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２００ｍＬ）で水相をさらに抽出した。合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで揮発させ、未精製の表題の化合物を黄色のゴム状物として得た（３５.３ｇ）。未精製の遊離塩基を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、シリカゲル（６００ｇ）を用いてＣＨ₂Ｃｌ₂中の０〜２０％メタノールの濃度勾配で溶離させることによって精製した。純粋な所望の生成物を含む分画を合わせ、ロータリーエバポレーターで揮発させ、精製された遊離塩基を淡黄色の発泡体として得た（２５.６７ｇ,７８％収量）。

実施例２：Ａ型の安定性
Ａ型の個々のサンプルを、様々な溶媒（アセトン、エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トルエン、および、水）中でスラリー化した。これらの混合物を室温で密封した容器中で一晩撹拌した。次に、これらのサンプルをろ過し、真空中で５０℃で２時間乾燥させた。試験されたそれぞれの溶媒中で得られた物質は、Ａ型と一致するＸＲＰＤ回折パターンを有する白色の結晶質の物質であった。従って、Ａ型は、様々な溶媒およびワークアップ条件において優れた安定性を有する。

実施例３：Ａ型の熱分析
図２に、Ａ型と一致するＤＳＣおよびＴＧＡデータを示す。このＤＳＣデータによれば、１２３.１℃において１つのシャープな吸熱性の事象を示し、これは、分解の前に溶融が起こる事象に一致する。ＴＧＡデータによれば、水／溶媒領域における０.４％の質量減少が示された。

実施例４：Ａ型の動的ベーパーソープション分析（Ｄｙｎａｍｉｃｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ）
Ａ型のＤＶＳデータから、結晶形は、非吸湿性であり、ヒステリシスを起こすことなくほんのわずかな可逆的な水の増加しか示さないことが明らかになった。図３で示されるように、２つのサイクルはよく重なっており、形態の変化の証拠はみられない。

実施例５：注射用製剤
以下に注射用製剤の例を示す。注射用水中で酸および／または塩基性塩のストック溶液を製造した。その酸溶液、または、調製された緩衝剤に、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを溶解した。安定性、パッケージ適合性、および、インビボでの適合性に関する必要に応じて、可溶化した１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンに、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、および、張度調節物質のような追加のコンポーネントを添加した。この溶液を、注射用の水または緩衝剤で最終容量に調製した。この溶液を０.２２μｍフィルターを通過させてろ過して、滅菌することができる。パーセンテージは、ｗ／ｖである。

以下の表Ｑに、シクロデキストリンを含む追加の注射用の製剤を示す。注射用水中でシクロデキストリンのストック溶液を製造した。シクロデキストリン溶液中で、式Ｉで示される化合物を安定化させた。この溶液が低浸透圧性の場合、デキストロースのような張度調節剤を添加した。水またはシクロデキストリン溶液でこの溶液を最終容量に調製した。

以下の表Ｒに、緩衝剤中にシクロデキストリンを含む追加の注射用の製剤を示す。シクロデキストリン溶液に式Ｉで示される化合物を溶解し、この溶液を酸性化するか、または、緩衝化した。この溶液が低浸透圧性である場合、塩化ナトリウムのような張度調節剤を添加した。水またはシクロデキストリン溶液でこの溶液を最終容量に調製した。

以下の表Ｓに、注射に適した油中の液体製剤を示す。油中に添加剤を溶解した。油性ビヒクル中に式Ｉで示される化合物を溶解した。この混合物を油で最終容量に調製した。この調合物またはそのコンポーネントを放射線照射で滅菌した。

実施例６：経口用溶液の製剤
味をマスキングしていない溶液の例としては、以下が挙げられる：

実施例１３ａの製造手順
所望のバッチサイズに適した器具および条件を用いて、溶液を以下のように調製した：１．緩衝剤の最終容量の９０％中に、式Ｉで示される化合物を添加して、適切なミキサーを用いて溶解した。
２．必要に応じて、バッチを最終的なバッチ質量にするために、緩衝剤を添加した。
３．適切な時間混合することによって、上記溶液を形成した。

製造手順
所望のバッチサイズに適した器具および条件を用いて、溶液を以下のように調製した：１．０.３Ｍ乳酸溶液の最終容量の９０％中に、式Ｉで示される化合物を添加して、適切なミキサーを用いて溶解した。
２．必要に応じて、バッチを最終的なバッチ質量にするために、０.３Ｍの乳酸溶液を添加した。
３．適切な時間混合することによって、上記溶液を形成した。

製造手順
所望のバッチサイズに適した器具および条件を用いて、溶液を以下のように調製した；１．第一の容器で、緩衝溶液の最終容量の７０％中に、式Ｉで示される化合物を添加し、適切なミキサーを用いて溶解した；
２．第二の容器中にグリセリンを入れ、ブチルパラベンとプロピルパラベンとを添加し、適切なミキサーでパラベンを分散させることによって、パラベン−グリセリンのスラリーを調製した；
３．第一の容器にパラベン−グリセリンのスラリーを移し、適切なミキサーで適切な時間混合した；
４．必要に応じて、バッチを最終的なバッチ質量にするために、緩衝溶液を添加した。
５．適切な時間混合することによって、上記溶液を形成した。

製造手順
所望のバッチサイズに適した器具および条件を用いて、溶液を以下のように調製した：１．第一の容器で、０.３Ｍの乳酸溶液の最終容量の７０％中に、式Ｉで示される化合物を添加して、適切なミキサーを用いて溶解した；
２．第二の容器中にグリセリンを入れ、ブチルパラベンとプロピルパラベンとを添加し、適切なミキサーでパラベンを分散させることによって、パラベン−グリセリンのスラリーを調製した；
３．第一の容器にパラベン−グリセリンのスラリーを移し、適切なミキサーで適切な時間混合した；
４．必要に応じて、バッチを最終的なバッチ質量にするために、０.３Ｍの乳酸溶液を添加した；
５．適切な時間混合することによって、上記溶液を形成した。

味をマスキングした液剤の例は、以下の配合を含んでいてもよい。

製造手順
所望のバッチサイズに適した器具および条件を用いて、味をマスキングした医薬の溶液を以下のように調製した：
１．第一の容器にソルビトールと適切なの量の精製水溶液とを添加した；
２．このソルビトール溶液と水とを適切なミキサーで混合した；
３．第二の容器中にグリセリンを入れ、ブチルパラベンとプロピルパラベンとを添加し、適切なミキサーでパラベンを分散させることによって、パラベン−グリセリンのスラリーを調製した；
４．第一の容器にパラベン−グリセリンのスラリーを移し、適切なミキサーで適切な時間混合した；
５．第一の容器に残りの液体成分を添加し、スズの適切なミキサーで適切な時間混合した；
６．第一の容器に、乾燥成分と医薬活性物質とを添加し、スズの適切なミキサーで適切な時間混合した；
７．第一の容器に、着香料を添加し、適切なミキサーで混合した；
８．必要に応じて適切な酸または塩基を添加することによってｐＨを所望の値に調整した；
９．必要に応じて、バッチを最終的なバッチ質量にするために、精製水を添加した；および、
１０．上記成分、スラリーおよび物質を適切な時間混合することによって、上記溶液を形成した。

実施例７：液体懸濁剤
以下の表Ｔに、経口用の液体懸濁液製剤の例を示す。

液体の経口用懸濁液製剤は、以下のように製造できる：
１．２０％の最終的な質量のスクロースとキサンタンガムとを適切なブレンダーで約１０分間乾式混合した；
２．適切な容器中で、最大５０％の最終容量の水とグリセリンとを約５分間混合した；
３．工程１からの乾式混合物を水に添加し、分散するまで約１０分間混合した；
４．残りのスクロースを添加し、溶解し、約１０分間混合した；
５．ポリソルベート８０と安息香酸ナトリウムとを添加し、約１０分間混合した；
６．式Ｉで示される化合物（４０メッシュスクリーンを通して篩過したもの）を添加し、約１０分間混合した；
７．着香料を添加し、約１０分間混合した；
８．懸濁液をほぼ最終容量にして、約１０分間混合した；
９．懸濁液を約１２〜１６時間脱気した；
１０．懸濁液を水で最終容量にし、約１０分間混合した。

本明細書において説明されたことがらに加えて、本発明の様々な改変が、当業者であれば前述の説明から十分理解できるものと予想される。またこのような改変も、添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。本願で引用された各参考文献（例えば、これらに限定されないが、ジャーナルの論文、米国特許、および、米国以外の特許、公開特許公報、国際公開特許公報、遺伝子バンクの登録番号など）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Ａ型と一致するＸＲＰＤパターンを示す。 Ａ型と一致するＴＧＡおよびＤＳＣデータを示す。 Ａ型と一致するＤＶＳデータを示す。

Claims (20)

1. 液体ビヒクル中に、約０.００５〜約６０％ｗ／ｖの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む液体製剤。
2. 緩衝剤、抗酸化剤、キレート化剤、保存剤、張度調節剤、シクロデキストリン、界面活性剤、懸濁化剤、湿潤剤、安定剤、凝集剤、甘味料、着香料、着色剤、および、共溶媒から選択される少なくとも１種の医薬品添加剤をさらに含む、請求項１に記載の液体製剤。
3. 約０.００５〜約２５％ｗ／ｖの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む、請求項１に記載の液体製剤。
4. 約０.０１〜約１０％ｗ／ｖの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む、請求項１に記載の液体製剤。
5. 約０〜約５％ｗ／ｖの緩衝剤を含む、請求項１に記載の液体製剤。
6. 約０〜約３％ｗ／ｖ質量の抗酸化剤を含む、請求項１に記載の液体製剤。
7. 約０〜約０.１％ｗ／ｖのキレート化剤を含む、請求項１に記載の液体製剤。
8. 約０〜約５％ｗ／ｖの保存剤を含む、請求項１に記載の液体製剤。
9. 約０〜約１０％ｗ／ｖの張度調節剤を含む、請求項１に記載の液体製剤。
10. 約０〜約７０％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、請求項１に記載の液体製剤。
11. 約０〜約１０％ｗ／ｖの界面活性剤を含む、請求項１に記載の液体製剤。
12. 約０〜約７５％ｗ／ｖの共溶媒を含む、請求項１に記載の液体製剤。
13. 約０.０１〜約１０％ｗ／ｖの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン、約０〜約５％ｗ／ｖの緩衝剤、約０〜約３％ｗ／ｖの抗酸化剤、約０〜約０.１％ｗ／ｖのキレート化剤、約０〜約５％ｗ／ｖの保存剤、約０〜約１０％ｗ／ｖの張度調節剤、約０〜約７０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、約０〜約１０％ｗ／ｖの界面活性剤、および、約０〜約７５％ｗ／ｖの共溶媒を含む、請求項１に記載の液体製剤。
14. 製剤１ｍＬは、水ビヒクル中に約０.５〜約１０ｍｇの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む、請求項１に記載の液体製剤。
15. 製剤１ｍＬは、油性ビヒクル中に、約５〜約２０ｍｇの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む、請求項１に記載の液体製剤。
16. 液体ビヒクルは、約３〜約６のｐＨを有する緩衝化した水溶液を含む、請求項１に記載の液体製剤。
17. ｐＨは、約４〜約４.５である、請求項１６に記載の液体製剤。
18. 甘味料または着香料をさらに含む、請求項１に記載の液体製剤。
19. 注射に適している、請求項１に記載の液体製剤。
20. 経口投与に適している、請求項１に記載の液体製剤。

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