JP2009514873A

JP2009514873A - 再吸収性フェノール性ポリマー

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Publication number: JP2009514873A
Application number: JP2008539055A
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Inventors: モーゼス、アリカ; プラプラ、サティシュ; シュワルツ、アーサー; ジェ、チン; シャトバ、アイリーン
Original assignee: TYRX Pharma Inc
Current assignee: Medtronic PLC
Priority date: 2005-11-03
Filing date: 2006-11-03
Publication date: 2009-04-09
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Abstract

本発明は、式（I）、式（II）、式（III）または式（IV）で示されるモノマー単位を含む生体適合性で再吸収性（生体吸収性）のポリマーを提供する。このポリマーは体内に移植されると時間と共に分解し、移植用の医療装置の成分として有用である。
【化３０】

Description

本発明は医療装置のコーティング用途に特化された特性を持つポリマーに関する。このポリマーは、加水分解によって分解し、１年以内に再吸収（resorption, 生体吸収もしくは吸収）されうる。このポリマーは比較的水溶性の高いモノマー単位から誘導される。加水分解による分解が起こってから１年以内というレベルまでポリマーの再吸収能（resorption ability）が改善されるのは、この特性に起因する。それにもかかわらず、このポリマーは医療装置のコーティングとして機能するのに適した堅固な機械的特性をなお備える。本発明のポリマーは、ポリアリレートのチロシン誘導体族の変性に基づいている。

ジフェノール類、特にチロシンから誘導されたものは、生体適合性のあるポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリアリレート、ポリウレタンなどの単量体性出発物質である。米国特許第5,099,060号、第5,198,507号、および5,670,602号は、ポリアリレート、ポリカーボネートおよびポリイミノカーボネートの製造に有用なアミノ酸由来のジフェノール化合物を開示している。このようなポリマー、例えば、米国特許第4,980,449号、第5,216,115号、第5,658,995号、第6,048,521号、および第6,120,491号、並びに米国特許出願公開2004/0254334に記載されているものは、一般に分解性ポリマーとして有用であり、特に医療用の組織適合性の生分解性材料として有用である。これらのポリマーがこの使用目的に適用するのに適しているのは、少なくとも部分的には、天然アミノ酸であるＬ−チロシンから誘導されたジフェノールからそれらが誘導されているためである。

特にポリカーボネートは、強靱で水不溶性の材料であり、構造用インプラント材料として使用するのに最もよく適している。米国特許第第5,216,115号に記載されているＬ−チロシン由来（誘導）ポリアリレート、および米国特許第5,658,995号に開示されているこのようなポリアリレートとのポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマーは、保護されたカルボン酸基で特徴づけられ、これらのポリマーは、分解速度が遅く、疎水性が顕著であるため用途が制限される。米国特許第6,120,491号（特許文献１）に記載されたポリマーの遊離酸形態のものは、ジフェノールの側基型（ペンダント）カルボン酸鎖からエステル保護基がさまざまな程度に脱離されていて、完全にエステル化されたカルボン酸基を有するその対応化合物と比べて、疎水性が小さく、より高い分解速度（即ち、主鎖の開裂）を示す。

あるポリマー内に含有される側基型カルボン酸ジフェノールの量を増大させると、そのポリマーの親水性（吸水性）が増大するが、その相対的な完全再吸収速度（complete resorption rate）は著しくは変化しない。これは、分解メカニズム−即ち、エステル保護されたカルボン酸基を有するジフェノールを含有する次第に小さくなる単位への主鎖の開裂−は、ポリマー連鎖内に組み込まれたエステル化モノマー単位の相対的な水溶性を変化させないばかりか、チロシン由来ポリアリレートの場合には、それらが縮合されている相手方の二酸（ジアシッド）の相対的水溶性も変化させないからである。従って、遊離カルボン酸側鎖の導入割合を増やしても、ポリマーそれ自体の親水性を増大させるだけである。そのようにしても、ポリマー主鎖の分解により生ずるエステルジフェノール断片の再吸収速度には著しい影響を及ぼさない。

そのため、そのような材料から構成される医療装置は、カルボン酸側鎖を持たないジフェノールモノマー単位を有するポリマーを記載している米国特許第5,099,060号に記載されているポリマーとほぼ同じ時間だけ、その質量のかなりの部分を保持することになろう。このようなポリマーは、１年を超える時間、多くの場合２〜２.５年にかなり近い時間ではじめて完全に再吸収される。これらのポリマーのジフェノールモノマー単位は著しく疎水性で、水溶性は低い。

特許文献１は、保護および非保護の両方のカルボン酸側鎖を有する同じ一般的なジフェノールモノマーの反復単位を含有する、類似系列のジフェノールモノマー単位から形成されたポリマーを記載している。特許文献１は、「ポリマー本体内での側基型カルボン酸基の導入は、in vitroとin vivoの両方でポリマー主鎖分解および再吸収の速度に対する顕著でこれまで認められなかった促進効果を有する」ことを教えている。

しかし、本発明者らは、側基型カルボン酸基を持つジフェノールモノマーをある程度の割合で該ポリマーに導入しても、保護カルボン酸基を有するモノマーは、望ましい時間スケールでの再吸収に対して疎水性が強すぎるままであるため、全体的な再吸収は促進されないことを意外にも見出した。例えば、側基型カルボン酸側鎖を１０％取り込んだポリマーは側基型カルボン酸側鎖を含有しないものより速い速度で分解（主鎖の開裂により）し、いくらかの再吸収も起こるであろうが、この再吸収は側基型カルボン酸基を含有するジフェノールモノマーの水溶性によるものなのである。このモノマーが再吸収されてしまうと、残りのポリマーは、より小さくなった鎖長のものであっても、疎水性で再吸収速度が非常に遅い保護されたカルボン酸側鎖モノマーを含有するのである。側基型カルボン酸側鎖モノマーを高い割合（例、ポリマーのジフェノールモノマー含有量の５０％）で導入すると、不可避的に水溶性ポリマーを生じてしまい、このポリマーは可溶化し、保護された側基型カルボン酸基に富むポリマー鎖断片が溶液から析出してくるまでは分解を受ける。特許文献１に記載された好ましい保護されたモノマーは実際には最も疎水性が高く、従って再吸収速度が最も低いもの、即ち、エチル、ブチル、ヘキシルおよびオクチルエステル類である。

医療装置における「生分解性」ポリマーの使用では、完全またはほぼ完全なポリマーの再吸収（例、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９.５％または１００％）が重要である。生分解性および再吸収性ポリマーは、薬剤を決まった時間の間送り出すため、または移植中の生体適合性表面、組織増殖の増大もしくは余剰強度の付与といった何らかの他の一時的な目的を果たすために主に使用される。完全には再吸収されないポリマーは、微小な炎症および疼痛から過剰な瘢痕化までの何かの原因となりうる残遺物を残し、心臓血管系移植物の場合には、そのような残遺物は血栓症、そして場合によって患者の死を引き起こす可能性がある。
米国特許第６,１２０,４９１号

本発明は、移植された医療装置のコーティング、医療装置と共に使用するためのフィルムの形成、およびポリマーマトリックスの短期または一定期間の存在を必要とする他の用途に特に適するように特化された特性を備えたポリマーを提供する。本発明のポリマーは加水分解により分解可能で、１年以内に体内に再吸収（吸収）される。本発明のポリマーは比較的水溶性の高いモノマー単位から誘導され、この特性によって、ポリマーの再吸収時間が、加水分解による分解が始まってから１年以内へと改善される。このポリマーは、それにもかかわらず、医療装置のコーティングとして機能するのに十分な堅固な機械的特性を示す。本発明のポリマーは、ポリアリレートのチロシン誘導体族の変性に基づいている。

必要な有用な特性（例、少なくとも１週間の薬剤溶離、生体適合性、および噴霧塗装可能性）を保持しながら、１年以内（または所望であればさらにより短い期間内）で再吸収されてしまうポリマーの必要性が本発明により満たされる。ポリマーのジフェノールまたはジアシッドモノマーの１種または２種以上の構成成分の水溶性を高めることにより、より良好な再吸収を達成できることがここに判明した。即ち、本発明によれば、水溶性が増大し、及び／又はin vivoでの加水分解速度が増大した成分を選択することにより、最終用途に最適化された薬剤放出速度または他の物理的性質を損なわずに、再吸収速度(体内吸収速度)を変化させることができる。本発明の一部のポリマーは、例えば、少なくとも５日間にわたって薬剤を放出することができる。

本発明はまた、ポリマーの親水性とポリマー特性が損なわれずにそのまま残る期間とを調節する、側基型カルボン酸基を有する再吸収性ポリマーの創出を可能にする。それにより多様な薬剤放出の可能性が付与されるので、このポリマーは疎水性と親水性の両方の薬剤への適用が可能となる。このことは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ならびに特許文献１に例示されているフェノール性ポリアリレートおよびポリカーボネートといった従来の医療用ポリマーに比べて顕著な改良である。本発明は、ポリマーの有用な各種特性の独立した最適化を可能にし、本技術分野で公知のフェノール性ポリマー系、特にフェノール性ポリカーボネート、ポリアリレート、およびポリ（イミノカーボネート）、ならびにそれらのポリ（アルキレンオキシド）コポリマーの多用途適合性と有用性の著しい改善を与える。

本発明のポリマーは多くの用途を有し、それらに制限されないが、１年以内の所望の寿命を持つ移植可能な医療装置（例、創傷治癒を補助するための癒着バリアーおよび外科用メッシュ）、移植可能な医療装置への組み込み、ならびに効果的な部位特異的もしくは全身性薬剤放出に十分なある量の生物学的もしくは薬学的活性化合物との組み合わせ、を含む多様な製品に形作ることができる。例えば、Gutowska et al., J. Biomater. Res., 29, 811-21 (1995)およびHoffman, J. Controlled Release, 6, 297-305 (1987)を参照。生物学的もしくは薬学的活性化合物は、本発明のポリマーと物理的に混合されるか、あるいはポリマー中に埋め込まれるか、もしくは分散されうる。あるいは、ポリマーを別のポリマー含有薬剤層のオーバーコーティングとして適用してもよい。この場合、このようなオーバーコーティングは薬剤放出を遅延させるか、または遅くする。別の用途および製品では、本発明のポリマーは、ヘルニア修復メッシュ、ステント、外科的癒着の防止用バリアー層といった移植可能な医療装置に被覆されるシートまたはコーティングの形態である(例、Urry et al., Mat. Res. Soc. Symp. Proc., 292, 253-64 (1993)を参照)。

本発明は別の側面において、本発明のポリマーからなる（または該ポリマーで被覆された）マトリックス中に治療有効量の生物学的もしくは薬学的活性化合物を含有する移植可能な薬剤送給装置を、必要とする患者の体内に移植することによri、部位特異的または全身的に薬剤を送給する方法を提供する。本発明のさらに別の側面は、本発明のポリマーを含むシートまたはコーティングをバリアーとして傷ついた組織間に挿入することにより、傷ついた（または外科的修復処置を受けた）組織間に癒着が生じるのを防止する方法を提供する。

ここで用いた「ＤＴＥ」とは、ジフェノールモノマーデスアミノチロシル−チロシンエチルエーテルを意味し；「ＤＴＢｎ」はジフェノールモノマーデスアミノチロシン−チロシンベンジルエーテルであり；「ＤＴ」は遊離カルボン酸を持つジフェノールモノマーデスアミノチロシル−チロシンである。他のジフェノールモノマーも類似のシステムを使用して命名することができる。「Ｐ２２」は、ＤＴＥとコハク酸の縮合により製造されるポリマーである。「Ｐ２２−１０」，「Ｐ２２−１５」，「Ｐ２２−２０」等は、ＤＴＥと表示％のＤＴ（即ち、１０、１５および２０％のＤＴ）との混合物とコハク酸との縮合により製造されるポリマーを意味する。これらのフェノール性ポリマーの命名法についてのさらなる説明と実例については、米国特許出願公開２００４／０２５４３３４を参照。

本発明は、下記構造を有するジフェノールモノマー単位を提供する。

式中、ｍは０、１、または２であり；ｎは０〜４であり、そしてＹはＣ₁〜Ｃ₁₈アルキルアミノ、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ'、−ＮＨ(ＣＨ₂)_qＯＲ'、−ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_pＲ'、
−ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_pＲ'、

よりなる群から選ばれ、ここでｑは０〜４であり、ｐは１〜５０００であり、そしてＲ'はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルキルアリール、ベンジルおよび置換ベンジルよりなる群から選ばれる。

ここで用いたアルキルおよびアルケニルなる用語は、分岐鎖および直鎖のアルキルおよびアルケニル基を意味する。アリールなる用語は、ハロゲン、メトキシ、アルキルなどにより置換されていても、非置換でもよいフェニルおよびナフチル基を意味する。アルキルアリールなる用語は、アルキル置換基を有するアリール基を意味するのではなく、アリール置換基を有するアルキル基を意味する。置換ベンジルとは、１または２以上のハロゲン、メトキシ基、ニトロ基、アルキル基などで置換されたベンジル基を意味する。エーテルおよびエステルに対する保護基として使用するのに適していることが本技術分野において公知である置換ベンジル基が含まれ、その例としては、それらに制限されないが、４−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、および２−ニトロベンジル基が挙げられる。

本発明はまた、下記構造を有するジフェノールモノマー単位を提供する。

式中、ｎは０〜４であり、そしてＹはＣ₁〜Ｃ₁₈アルキルアミノ、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ'、−ＮＨ(ＣＨ₂)_qＯＲ'、−ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_pＲ'、−ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_pＲ'、

よりなる群から選ばれ、ここでｑは０〜４であり、ｐは１〜５０００であり、そしてＲ'はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルキルアリール、ベンジルおよび置換ベンジルよりなる群から選ばれる。好適態様においてＹは−ＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ'である。

本発明はまた、下記構造を有するジフェノールモノマー単位も提供する。

式中、ｍはは０、１、または２であり、そしてＲ'はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈アルケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₈アルキルアリール、ベンジルおよび置換ベンジルよりなる群から選ばれる。

本技術分野で公知の方法により上記のジフェノールモノマー単位をホスゲン、臭化シアンまたは適当な二酸（ジアシッド）と共重合させることにより、本発明は下記いずれかの式で示されるモノマー単位を含むポリマーを提供する。

式中、ＹはＯＭｅまたはＯＥｔである。これらのポリマーにおいて、ｍ，ｎおよびＹおよびＲ'は上に記載したのと同じ意味であり、Ａは、−ＣＯ−、−Ｃ(＝ＮＨ)−、および−ＣＯ−Ｘ−ＣＯ−よりなる群から選ばれる。これらのポリマーにおいて、ＸはＣ₁〜Ｃ₁₈アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₁₈アルケニレン、２価Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリーレン、２価Ｃ₇〜Ｃ₁₈アルキルアリール、ＣＨ₂ＯＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＨ₂、(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_r、および(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_rよりなる群から選ばれ、ここでｒは２〜４であり、そしてｓは１〜５０００である。本発明のポリマーの特定の態様において、Ｙは好ましくは−ＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ'である。

ある態様において、本発明のポリマーは、本質的に下記のいずれかの式で示されるモノマー単位からなる。

式中、ｍ、ｎ、ＡおよびＹは上に記載した通りの意味である。
ある態様において、上述した本発明のポリマーはさらに独立して下記のいずれかの式で示されるモノマー単位をさらに含む。

式中、ｍ、ｎ、ＡおよびＹは上に記載した通りの意味であり、ＹはＯＨまたはＯ−ベンジルである。

これらのポリマーの好ましい態様において、Ａは−ＣＯ−Ｘ−ＣＯ−であり、Ｘ部分の０.１％〜９９.９％は(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_rおよび／または(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_rである。この範囲は好ましくは約１％〜約９９％であり、より好ましくは約１０％〜約８０％である。最も好ましくはＸ部分の約２０％〜約５０％が(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_rおよび／または(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_rである。

ある好適態様では、モノマー単位の約１％〜５０％が下記いずれかの式を有する。

式中、ＹはＯＨまたはＯ−ベンジルである。この範囲はより好ましくは約５％〜約４０％であり、最も好ましくは約１０％〜約３０％である。

特に好ましいのは、Ａが−ＣＯ−Ｘ−ＣＯ−であって、ＸがＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＨ₂であり、ｓが０〜２００であるポリマーである。次式で示されるモノマー単位を含むポリマーも提供される。

式中、ＹはＯＭｅまたはＯＥｔであり、Ａは−ＣＯ−、−Ｃ(＝ＮＨ)−、および
−ＣＯ−Ｘ−ＣＯ−よりなる群から選ばれ、ここで、ＸはＣＨ₂ＣＨ_2、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂、およびＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＨ₂よりなる群から選ばれ、ｓは０〜２００である。

本発明のポリマーは、本発明のジフェノールモノマー単位を二酸またはホスゲンと反応させ、それによりそれぞれポリアリレートおよびポリカーボネートを形成することにより形成されうる。ジフェノールモノマーＤＴＥと二酸との反応の概要図を次のスキーム（反応式）１に示す。

本発明の化合物は、下の表１および表２に示すように、下記構造において位置１〜４として示される「出発」部分が、より親水性または水溶性の高い１又は２以上の別の部分で置換されているものである。

従って、本発明のポリマーは、位置１〜４のいずれか少なくとも１つが変化しているが、２つの位置、３つの位置、または４つの位置全てが変化していてもよい。少なくとも１つの変化がなされ、かつ少なくとも１つが別の部分に変化することでその対応する元の出発部分より可溶性（水溶性）が高くなる限り、上記４つの位置の変化の任意の組み合わせが可能である。エステル位置（位置３）の場合、変化はエタノールより良好な脱離基を導入することでもよい。そのため、本発明によれば、上記の１つ位置で少なくとも１つの部分がその元の出発部分より水溶性が高くなっている。位置３では、その部分は、エタノールより良好な脱離基であってもよく、あるいは使用条件下で加水分解に対してより敏感なものであってもよい。１例として、アミドはプロテアーゼの作用によりエチルエステルよりin vivo加水分解に対してより敏感となりうる。

出発部分は次のとおりである：
位置１：チロシン（Ｔ）；
位置２：デスアミノチロシン（Ｄ）；
位置３：エチルエステル（Ｅ）；
位置４：スクシネート（コハク酸エステル）（Ｓまたはスクシネート）。

各部分に変化のない「出発ポリマー」がＤＴＥＳまたはＤＴＥスクシネート（この略号は、ＤＴＥがジフェノールモノマー単位を意味する場合のＤＴＥとは別物であることに留意されたい）であるとして、４つの位置に従ってこのポリマー族を命名することが好都合である。英文字１字記号または部分名称のいずれかが使用される。ポリマー族の命名の例としては、ＢＴＥグルタレート、ＤＴＭグルタレート、ＤＴＭスクシネートなどが挙げられる。ここで用いた各部分に対する英文字１字記号は表１および表２に示されている。表１において、太字のＴは分子の残りの部分を示すための略号として使用されている。

本発明の好ましいポリマー族は下記の表３に示されているが、４つの位置すべての組み合わせから生ずる可能な入れ換えの全てを含んではいない。しかし、そのような可能な入れ換えの全てが本発明により想定される。

本発明のポリマーは好ましくは分解プロセスを促進するために０.１〜９９.９％のジフェノールモノマーＤＴまたは０.１〜９９.９％のＰＥＧニ酸を有する。いずれか一方または両方の方法、即ち、ＤＴおよび／またはＰＥＧ二酸（ジアシッド）の組み込み（下記の表の例を参照）が本発明の範囲内であり、本発明のポリマー族のいずれでも使用することができる。

ジフェノールモノマーの製造方法は、例えば、米国特許第5,587,507号および第5,670,602号に開示されているように、本技術分野では公知である。ＤＴを含有するポリマーの製造方法は、米国特許出願公開第2004／0254334号に開示されている。

側基型カルボン酸基を有する本発明のポリマーは、特許文献１に記載されているように、側基型ベンジルカルボキシレート基を有する対応するポリマーのパラジウム触媒による水素化分解により製造することができる。側基型カルボキシレート基（カルボン酸エステル基）の選択的な脱保護基が可能な任意の他の方法も、本発明のカルボキシレート含有ポリマーの製造に使用するのに適している。

本発明のポリマーは、固体材料と溶媒可溶性材料の両方が一般に使用される分野での適用しうる。このような適用例としては、組織工学用途および医療インプラント用途におけるポリマー足場を挙げることができ、具体的には、人工血管および血管用ステント、薬剤溶離用ステント、骨接合板、縫合糸、移植用センサー、外科的癒着防止用バリアー、移植用薬剤送給装置、組織再生の足場、ならびにある既知の期間内に無害に分解する他の治療剤物品といった賦形物品を形成するための本発明のポリカーボネートおよびポリアリレートの使用を挙げることができる。

制御薬剤送給系を調製することもでき、その場合には、生物学的または薬学的に活性な物質を本発明のポリカーボネートまたはポリアリレートからなるポリマーマトリックス中に物理的に埋設もしくは分散させるか、これと物理的に混合するか、あるいはその側基型カルボン酸に共有結合させてもよい。

本発明で使用するのに適した生物学的または薬学的に活性な化合物の例としては、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤；リドカイン、ブピバカイン、およびメピバカインなどの麻酔剤；パクリタキセル、５−フルオロウラシル；トリクロサン、クロルヘキシジン、リファンピン、ミノサイクリンなどの抗菌剤；ケフレックス；アシクロビル、セフラジン、マルファレン、プロカイン、エフェドリン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、プルンバギン、アトロピン、キニン、ジゴキシンン、キニジン、生物学的活性ペプチド、クロリンｅ６、セフラジン、セファロチン、シス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、メルファラン、ペニシリンＶ、アスピリン、ニコチン酸、ケモ（化学的）デオキシコール酸、クロラムブシルなどが挙げられる。これらの化合物は、当業者には周知の方法によりポリカーボネートまたはポリアリレートコポリマーに共有結合される。当業者には周知の慣用技術を用いて、送給すべき生物学的または薬学的に活性な化合物を側基型カルボン酸基を有する本発明のポリマーと物理的に混合することにより、薬剤送給系を形成することもできる。

各種薬剤およびリガンドをポリマーに結合された遊離カルボン酸基に結合させるための詳しい化学的手順は文献に記載されている。例えば、Nathan et al., Bio. Cong. Chem., 4, 54-62 (1993)を参照。

本発明の目的にとって、生物学的に活性な化合物は、細胞結合メディエータ、生物学的に活性なリガンドなどを包含するものとしてさらに定義される。
本発明のポリマーの処理適合性については特許文献１に一般的に記載されている。

以上に説明した本発明に対して、本発明の範囲を逸脱せずに、省略、追加および変更をなしうることは当業者には理解されよう。そのような変更および変化はすべて特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に包含される。上に引用した文献、特許および特許出願は、それらの全体を参考のためにここに援用する。

実験
分解試験のプロトコル
分子量（ＭＷ）変化：時間の関数としてのＭＷ減少を監視するために、ほぼ１×１×０.０１ｃｍの寸法のポリマーフィルムまたはポリマー被覆メッシュを、３７℃の０.０１ＭＰＢＳまたはtween 20添加０.０１ＭＰＢＳ（５０〜１００Ｌ）中で振盪せずにインキュベーションした。一定時点ごとにポリマーのサンプルを０.１％のＴＦＡを含有する５ｍＬのＤＭＦ中で溶解させた。得られた溶液を、０.４５μテフロン（登録商標）のシリンジ装着型フィルターにより濾過し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）による分析のための分析バイアルに移した。

減量（質量低下）変化：減量分析のために、ポリマーで被覆されたメッシュまたはフィルムを３７℃の０.０１ＭＰＢＳまたはTween 20添加０.０１ＭＰＢＳ（５０〜１００Ｌ）中でインキュベーションした。バイアル中の緩衝液は一定間隔で交換し、可溶性の分解成分について分析した。一定時点ごとに３本の小バイアルから採取した１〜２ｍＬの緩衝液を０.４５μテフロン（登録商標）のシリンジ装着型フィルターにより濾過し、逆相ＨＰＬＣによる分析のための分析バイアルに移した。あるいは、装置を洗浄し、乾燥し、秤量して（最終重量）、元の重量から最終重量を差し引くことにより減量を求めた。

ポリマー合成：
塩化メチレン７５ｍＬにＤＴＥ（１７.８５ｇ）、ジグリコール酸（６.７ｇ）およびＤＰＴＳ触媒（５.８８ｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、ジイソプロピルカルボジイミド（２０ｇ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。生成したポリマーを２−プロパノールへの析出により単離した。このポリマーを塩化メチレン／イソプロパノールからの３回の析出により精製して、ポリマーＰ（ＤＴＥジグリコーレート）を約６５％の収率で得た。ＭＷ＝４０〜７５０００。

結果：
図１はＤＴ含有量がジフェノール含有量の１０〜２５％の範囲内であるＤＴＥスクシネート（コハク酸エステル）族の各種ポリマーについての時間の関数としても（即ち、経時的な）分子量（ＭＷ）保持（残留率）を示す。分解時間（主鎖開裂）における差異がごくわずかであることは明らかである。

図２は、ＤＴがジフェノール含有量の１０〜２５％の範囲内であるＤＴＥスクシネート族の各種ポリマーについての減量（質量低下）を示す。ＤＴがなくなっているため減量は時間関数としてゆっくりである。

図３は１０％ＤＴ／ＤＴＥスクシネートの３７℃および５０℃での減量を示す。ＤＴがすべてポリマーから消費されてしまうと減量がスローダウンする（曲線が平らになる）。
図４〜８は、分子量の経時的減少により測定した本発明の各種ポリマーの分解速度を示す。

次の表は、ＤＴ−ＤＴＥスクシネート族のポリマーの範囲内のポリマーのin vitroインキュベーションにおける各種時点での残留断片の平均分子量（ＭＷ）および組成を示す。残留断片は液体クロマトグラフィー−質量分析により分析し、各化合物のピークの相対量を表に示す。「なし」は、そのピークに対応する化合物が検出不能であったことを意味する。相対的全質量はある化合物に対するピーク面積の合計により求められる。これから、ＤＴ−含有断片のピーク１および４は残留質量を非常にわずかしか占めないことが明らかである。ピーク８もＤＴを含有するが、その量はＤＴＥスクシネートの量の２倍である。ＤＴＥ−ｓｕｃはＤＴＥスクシネートである。

ＤＴ含有断片は記録した時点では実質的に全く残留しておらず、ＤＴＥスクシネート族の範囲内の全ポリマーに対する完全再吸収までの時間は、各ポリマー中の残留不溶性画分が化学的に均等であるため、均等となろう。

ＰＢＳ緩衝液中において５０℃で１０日間インキュベーションしたＰ（ＤＴＥジグリコレート）については、分解の結果は次の通りであった。

本発明のポリマーの経時的分解状況を示す。本発明のポリマーの経時的分解状況を示す。本発明のポリマーの経時的分解状況を示す。本発明のポリマーの経時的分解状況を示す。本発明のポリマーの経時的分解状況を示す。本発明のポリマーの経時的分解状況を示す。本発明のポリマーの経時的分解状況を示す。本発明のポリマーの経時的分解状況を示す。

Claims

下記構造を有するジフェノール化合物。

式中、ｍは０、１、または２であり；ｎは０〜４であり、そしてＹはＣ₁〜Ｃ₁₈アルキルアミノ、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ'、−ＮＨ(ＣＨ₂)_qＯＲ'、−ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_pＲ'、
−ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_pＲ'、

よりなる群から選ばれ、ここでｑは０〜４であり、ｐは１〜５０００であり、そしてＲ'はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルキルアリール、ベンジルおよび置換ベンジルよりなる群から選ばれる。
下記構造を有するジフェノール化合物。

式中、ｎは０〜４であり、そしてＹはＣ₁〜Ｃ₁₈アルキルアミノ、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ'、−ＮＨ(ＣＨ₂)_qＯＲ'、−ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_pＲ'、−ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_pＲ'、

よりなる群から選ばれ、ここでｑは０〜４であり、ｐは１〜５０００であり、そしてＲ'はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルキルアリール、ベンジルおよび置換ベンジルよりなる群から選ばれる。
Ｙが−ＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ'である、請求項１または請求項２に記載のジフェノール化合物。
下記構造を有するジフェノール化合物。

式中、ｍはは０、１、または２であり、そしてＲ'はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈アルケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₈アルキルアリール、ベンジルおよび置換ベンジルよりなる群から選ばれる。
下記一般式を有するモノマー単位を含むポリマー。

式中、ｍは０、１、または２であり；ｎは０〜４であり、そしてＹはＣ₁〜Ｃ₁₈アルキルアミノ、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ'、−ＮＨ(ＣＨ₂)_qＯＲ'、−ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_pＲ'、
−ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_pＲ'、

よりなる群から選ばれ、ここでｑは０〜４であり、ｐは１〜５０００であり、そしてＲ'はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルキルアリール、ベンジルおよび置換ベンジルよりなる群から選ばれ；そして
Ａは、−ＣＯ−、−Ｃ(＝ＮＨ)−、および−ＣＯ−Ｘ−ＣＯ−よりなる群から選ばれ、ここで、ＸはＣ₁〜Ｃ₁₈アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₁₈アルケニレン、２価Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリーレン、２価Ｃ₇〜Ｃ₁₈アルキルアリール、ＣＨ₂ＯＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＨ₂、(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_r、および(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_rよりなる群から選ばれ、ここでｒは２〜４であり、そしてｓは１〜５０００である。
ポリマーが下記一般式を有するモノマー単位から本質的になるものである、請求項５に記載のポリマー。

式中、ｍ、ｎ、ＡおよびＹは請求項５に記載された通りの意味である。
下記一般式を有するモノマー単位を含むポリマー。

式中、ｎは０〜４であり、そしてＹはＣ₁〜Ｃ₁₈アルキルアミノ、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ'、−ＮＨ(ＣＨ₂)_qＯＲ'、−ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_pＲ'、−ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_pＲ'、

よりなる群から選ばれ、ここでｑは０〜４であり、ｐは１〜５０００であり、そしてＲ'はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルキルアリール、ベンジルおよび置換ベンジルよりなる群から選ばれ；そして
Ａは、−ＣＯ−、−Ｃ(＝ＮＨ)−、および−ＣＯ−Ｘ−ＣＯ−よりなる群から選ばれ、ここで、ＸはＣ₁〜Ｃ₁₈アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₁₈アルケニレン、２価Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリーレン、２価Ｃ₇〜Ｃ₁₈アルキルアリール、ＣＨ₂ＯＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＨ₂、(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_r、および(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_rよりなる群から選ばれ、ここでｒは２〜４であり、そしてｓは１〜５０００である。
ポリマーが下記一般式を有するモノマー単位から本質的になるものである、請求項５に記載のポリマー。

式中、ｎ、ＡおよびＹは請求項７に記載された通りの意味である。
Ｙが−ＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ'である、請求項５〜８のいずれか１項に記載のポリマー。
下記一般式を有するモノマー単位を含むポリマー。

式中、ｍは０、１、または２であり；Ｒ'はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈アルケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₈アルキルアリール、ベンジルおよび置換ベンジルよりなる群から選ばれ；そして
Ａは、−ＣＯ−、−Ｃ(＝ＮＨ)−、および−ＣＯ−Ｘ−ＣＯ−よりなる群から選ばれ、ここで、ＸはＣ₁〜Ｃ₁₈アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₁₈アルケニレン、２価Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリーレン、２価Ｃ₇〜Ｃ₁₈アルキルアリール、ＣＨ₂ＯＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＨ₂、(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_r、および(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_rよりなる群から選ばれ、ここでｒは２〜４であり、そしてｓは１〜５０００である。
ポリマーが下記一般式を有するモノマー単位から本質的になるものである、請求項１０に記載のポリマー。

式中、ｍ、ＡおよびＲ'は請求項１０に記載された通りの意味である。
独立して下記いずれかの一般式を有するモノマー単位をさらに含む、請求項５〜１１のいずれか１項に記載のポリマー。

式中、ｍ、ｎおよびＡは請求項５に記載された通りの意味であり、ＹはＯＨまたはＯ−ベンジルである。
Ａが−ＣＯ−Ｘ−ＣＯ−である、請求項１２に記載のポリマー。
Ｘ部分の０.１％〜９９.９％が、(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_rまたは(ＣＨ₂)_rＣＯ₂(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＯ(ＣＨ₂)_rである、請求項５〜１３のいずれか１項に記載のポリマー。
前記範囲が約１％〜約９９％である、請求項１４に記載のポリマー。
前記範囲が約１０％〜約８０％である、請求項１５に記載のポリマー。
前記範囲が約２０％〜約５０％である、請求項１６に記載のポリマー。
モノマー単位の１％〜５０％が下記いずれかの一般式を有する、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載のポリマー。

式中、ＹはＯＨまたはＯ−ベンジルである。
前記範囲が約５％〜約４０％である、請求項１８に記載のポリマー。
前記範囲が約１０％〜約３０％である、請求項１９に記載のポリマー。
Ａが−ＣＯ−Ｘ−ＣＯ−であって、ＸがＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＨ₂であり、そしてｓが０〜２００である、請求項５〜２０のいずれか１項に記載のポリマー。
下記一般式を有するモノマー単位を含むポリマー。

式中、ＹはＯＭｅまたはＯＥｔであり、Ａは、−ＣＯ−、−Ｃ(＝ＮＨ)−、および−ＣＯ−Ｘ−ＣＯ−よりなる群から選ばれ、そしてＸはＣＨ₂ＣＨ_2、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂、およびＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＨ₂よりなる群から選ばれ、そしてｓは０〜２００である。
独立して下記一般式を有するモノマー単位をさらに含む請求項２２に記載のポリマー。

式中、ＹはＯＨまたはＯ−ベンジルであり、そしてＡは−ＣＯ−、−Ｃ(＝ＮＨ)−および−ＣＯ−Ｘ−ＣＯ−よりなる群から選ばれ、ここで、ＸはＣＨ₂ＣＨ_2、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂、およびＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_sＣＨ₂よりなる群から選ばれ、そしてｓは０〜２００である。