JP2009507038A - ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−Ｎ結合型へテロ環置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン - Google Patents

Abstract

本発明は、肥満、強迫観念的な／強迫性の障害、うつ病及び不安などの、５−ＨＴ_２Ｃに関連する障害の治療用の、選択的な５−ＨＴ_２Ｃレセプタアゴニストとしての、式Ｉで表される６置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの提供に関する。

（Ｉ）
式中、Ｒ^６は以下からなる群から選択され、

他の置換基は明細書で定義するのと同様である。

Description

本発明は、５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニストとしての６−Ｎ結合型へテロ環置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンに関する。

神経伝達物質セロトニン（セロトニン、５−ＨＴ）は、少なくとも異なる７つのクラスの受容体から産生される、高い薬理学的効果を生じさせる物質である。セロトニン５−ＨＴ２クラスは更に少なくとも３つのサブタイプに分けられ、それぞれ５−ＨＴ_２Ａ、５−ＨＴ_２Ｂ及び５−ＨＴ_２Ｃとして示される。５−ＨＴ_２Ｃ受容体はすでに単離、同定され（Ｊｕｌｉｕｓその他、特許文献１）、また５−ＨＴ_２Ｃ受容体を欠損するトランスジェニックマウスでは食品の過剰消費をもたらす発作及び摂食障害を示すことが報告されている（Ｊｕｌｉｕｓその他、特許文献２）。５−ＨＴ_２Ｃ受容体はまた、肥満（非特許文献１）、過食症（非特許文献２）、強迫性障害（非特許文献３、４）、うつ病（非特許文献５）、不安（非特許文献６）、物質濫用、睡眠障害（非特許文献７）、ほてり（特許文献３）、癲癇（非特許文献８、９）及び性機能低下（非特許文献１０）など、他の様々な神経障害と関連することも報告されている。

特定の置換型２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物は有用な治療薬として報告されており、例えば特許文献４では、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、特に抗精神病薬及び制吐剤としてのドーパミン作用性受容体アンタゴニストとして使用することに関して記載している。特許文献５では、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、特に胃腸運動障害の治療薬として使用することに関して記載している。特許文献６及び７では、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、高血圧及び特に血管抵抗の変化を必要とする心血管疾患の治療薬としてのαアドレナリン作動性受容体アンタゴニストとして使用することに関して記載している。特許文献８は、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、特に性機能低下、肥満、過食症、懸念、うつ病、睡眠障害の治療用の５−ＨＴ_２Ｃアゴニストとして使用することに関して記載している。特許文献９は、５−ＨＴリガンドとしての、特定の置換型の三環ヘキサヒドロアゼピノインドール及びインドリン化合物、並びに５−ＨＴ活性の調節が必要な疾患の治療におけるそれらの有用性に関して記載している。特許文献１０は、６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを、なかでも、肥満、心配、うつ病及び強迫性障害の治療における強力かつ選択的な５−ＨＴ_２Ｃアゴニストとして使用することに関して記載している。

高親和性５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニストは、肥満、過食症、強迫性の障害、うつ病、心配、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び性機能低下などの、上記の５−ＨＴ_２Ｃ受容体に関連する障害の治療に有用な治療効果を提供する。５−ＨＴ_２Ｃ受容体に特異的な高親和性５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニストはまた、現在行われている治療により生じる望ましくない逆作用を生じさせることなく、治療効果を提供する。５−ＨＴ_２Ｃアゴニストの設計の際、５−ＨＴ_２Ｃ受容体の特異性を高めることは、５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｂ受容体の場合よりも困難であることがわかっている。５−ＨＴ_２Ａ受容体アゴニストは、望ましくない幻覚を生じさせる逆作用と関係することが報告されている（非特許文献１１）。また５−ＨＴ_２Ｂ受容体アゴニストは、心血管関連の逆作用（例えば弁膜症）と関係することが報告されている（非特許文献１２及びその中の引用文献）。

治療効果を有する置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物に関する過去の参考文献では、それらのαアドレナリン作用性及び／又はドーパミン作用性調節物質としての使用に関して主に記載している。すなわちアドレナリン作用の調節物質は、心血管疾患の治療にしばしば使用される（非特許文献１３）。またドーパミン作用性受容体は、統合失調症及びパーキンソン病の治療における主要な標的とされる（非特許文献１４）。

米国特許第４９８５３５２号 米国特許第５６９８７６６号 欧州特許出願公開第１２１３０１７号Ａ２ 米国特許第４２６５８９０号 欧州特許第０２８５２８７号 国際公開第９３／０３０１５号 国際公開第９３／０４６８６号 国際公開第０２／０７４７４６号 国際公開第０３／００６４６６号 国際公開第０５／０１９１８０号 Ｖｉｃｋｅｒｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１６７：２７４−２８０（２００３） Ｔｅｃｏｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ，３７４：５４２−５４６（１９９５） Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，７１：６１５（２００２） Ｃｈｏｕ−Ｇｒｅｅｎら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ，７８：６４１−６４９（２００３） Ｌｅｙｓｅｎ，Ｋｅｌｄｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＩＩ，２９：４９−６１（１９９８） Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２（４），ｐ．３１７（１９９３） Ｆｒａｎｋら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２７：８６９−８７３（２００２） Ｕｐｔｏｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５９：３３（１９９８） Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｅｎｎｉｓ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７：２１−３０（２００２） Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２（４），ｐ．３１７（１９９３） Ｎｅｌｓｏｎら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３５９：１−６（１９９９） Ｖ．Ｓｅｔｏｌａら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６３：１２２３−１２２９（２００３） Ｆｒｉｓｈｍａｎ，Ｋｏｔｏｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３９：７−１６（１９９９） Ｓｅｅｍａｎ，Ｖａｎ Ｔｏｌ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５：２６４−２７０（１９９４）

本発明は、有効かつ選択的な５−ＨＴ_２Ｃアゴニスト化合物の提供に関する。

当該化合物は、式Ｉ：

Ｉ
［式中、Ｒ^１は水素、フルオロ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基であり、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は各々独立に水素、メチル又はエチル基であり、
Ｒ^５は水素、フルオロ、メチル又はエチル基であり、
Ｒ^６は以下からなる群から選択され、

Ｒ^７は水素、ハロ、シアノ、１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル基又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいアルキルチオ（Ｃ_１−Ｃ_６）であり、
Ｒ^８は水素、ハロ、シアノ、−ＳＣＦ_３又はヒドロキシ基であり、
Ｒ^９は水素、ハロ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、ヒドロキシ又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシル基であり、
Ｒ^１０は水素、３−ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、Ｐｈ^１−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル基又はＡｒ^１−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル基であり、
Ｒ^１１は、水素、又は１〜５個のフルオロ基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基であり、
Ｒ^１２は水素、１〜６個のフルオロ基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、Ｐｈ^１−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル基又はＡｒ^１−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル基であり、
Ｒ^１３は、水素、又は１〜５個のフルオロ基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基であり、Ｒ^１４は水素、メチル又は−ＣＦ_３基であり、
Ｒ^１５は（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、−ＣＦ_３、Ｐｈ^１又はＡｒ^２基であり、
Ｒ^１６はＰｈ^１−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はＰｈ^１−Ｓ−ＣＨ_２−基であり、
Ｒ^１７は水素、ハロ又はメチルであり（但し、Ｒ^１５がＰｈ^１又はＡｒ^２であるとき、 Ｒ^１７が水素である）、
Ｐｈ^１は、
ａ）１〜５個のフルオロ置換基、
ｂ）ハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ及びメトキシ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又は
ｃ）−ＣＦ_３
で任意に置換されてもよいフェニル基であり(１つ又は２個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてよい)、
Ａｒ^１は、
ａ）１〜３個のフルオロ置換基、又は
ｂ）ハロ、シアノ及びメチル基からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基
で任意に置換されてもよいチエニル又はピリジル基であり、
Ａｒ^２はハロ、シアノ及びメチル基からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意に置換されてもよいフリル、チエニル又はピリジル基である。］
で示される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の提供に関する。

本発明はまた、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせた、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含んでなる医薬品組成物の提供に関する。

本発明の別の態様は、５−ＨＴ_２Ｃレセプタが媒介する哺乳動物の障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法の提供に関する。５−ＨＴ_２Ｃレセプタが媒介する障害としては肥満、過食症、強迫性障害、低下、懸念、物質濫用、睡眠障害、ほてり、癲癇及び性機能低下が挙げられる。

本発明はまた、哺乳動物の肥満を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法の提供に関する。

本発明はまた、哺乳動物の強迫観念／強迫性障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法の提供に関する。

更に、本発明は、哺乳動物のうつ病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法の提供に関する。

更に、本発明は、哺乳動物の不安を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法の提供に関する。

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を利用する上記の治療方法の好ましい実施態様では、哺乳動物はヒトである。

本発明の別の態様は、５−ＨＴ_２Ｃレセプタの選択な発現増加及び／又は５−ＨＴ_２Ｃレセプタの発現減少に関連する様々な障害を治療するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の提供に関する。本発明の本態様の好ましい実施態様は、肥満、過食症、強迫観念的な／強迫性の障害、低下、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び／又は性機能低下の治療用の式Ｉの化合物の提供に関する。特に本発明の本態様の好ましい実施態様は、肥満、強迫観念／強迫性障害、うつ病及び／又は不安の治療に関する。

本発明の別の態様は、哺乳動物の５−ＨＴ_２Ｃレセプタの活性化のための薬剤の製造における、１つ以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の使用関する。本発明の本態様の好ましい実施態様は、肥満、過食症、強迫観念／強迫性障害、低下、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び／又は性機能低下の治療用薬剤の製造における、１つ以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の使用に関する。本発明の本態様の特に好ましい実施態様は、肥満、強迫観念／強迫性障害、低下及び／又は不安の治療用薬剤の製造における、１つ以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の使用に関する。

更に本発明は、肥満治療用の、又は強迫観念／強迫性障害の治療用の、又はうつ病の治療用の、又は不安の治療用の医薬製剤であって、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて式Ｉの化合物を又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物含有する医薬製剤の提供に関する。

５−ＨＴ_２Ｃアゴニストによって治療できる障害が、確立され一般に認められた分類において公知である例においては、それらの分類は様々な情報源から調べることができる。例えば、精神疾患診断統計マニュアル（ＤＳＭ−ＩＶ（商標））（１９９４、アメリカ精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）の第４版には、本願明細書に記載の多数の障害を確認する診断ツールが記載されている。また、国際疾病分類（第１０版（ＩＣＤ−１０））には、本願明細書に記載の多数の障害に関する分類がなされている。当業者であれば、ＤＳＭ−ＩＶ及びＩＣＤ−１０にて説明されるものを含む、本願明細書に記載の障害に関する他の命名法、疾病分類及び分類システムが存在することを認識し、また、その用語及び分類システムは医学、科学の発展によって変化しうることを認識する。

本願明細書で使用する化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、用語「アルキル」とは、分岐を有する又は有しない飽和炭化水素を指す。用語「ｎ−アルキル」とは、分枝を有さないアルキル基を指す。例としては、限定されないが用語「（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル」とはメチル及びエチル基を指す。用語「（Ｃ_１−Ｃ_３）ｎ−アルキル」とは、メチル、エチル及びプロピル基を指す。用語「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基を指す。用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐を有する又は有さないあらゆるアルキル基を指す。

他の置換基との関係において、「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」の表記を用いて、その置換基に結合する分岐を有する若しくは有さない飽和炭化水素リンカーを示すこともある。ここで、ｘ及びｙは当該リンカー部分において許容される範囲内での炭素原子数を示す。例としては、限定されないが−（Ｃ_０−Ｃ_２）アルキルは単結合、メチレン、メチルメチレン又はエチレンリンカー部分を指し、−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキルは更に、トリメチレン、α−又はβメチルエチレン、ジメチルメチレン又はエチルメチレンを指すこともある。−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルとは１〜３個の炭素原子を有する分岐を有するか若しくは有さないアルキレンリンカーを指す。

用語「アルケニル」とは、分岐を有するか若しくは有さない不飽和炭化水素を指す。例としては、限定されないが、用語「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１つ以上の炭素原子−炭素原子間の二重結合を有する、分岐を有するか若しくは有さない炭化水素を指す。

「（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基を指す。

用語「アルコキシ」及び「スルホニルオキシ」はそれぞれ、酸素原子を介して結合するアルキル基又はスルホニル基を指す。

用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を指す。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモ基である。より好ましいハロ基はフルオロ及びクロロ基である。

本願明細書における用語「アミノ保護基」とは、化合物上の他の官能基における反応中に、アミノ官能基をブロック又は保護するために通常使用される置換基を指す。かかるアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基及びヨードアセチル基、カルバモイル−タイプの基（例えばベンジルオキシカルボニル基、９−フルオロエニルメトキシカルボニル基（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル基（ｔ−ＢＯＣ）などのアミノ保護基が挙げられる。誘導体化されたアミノ基が分子の他の位置における次の反応条件下で安定で、かつ分子の部分に影響を与えずに適当な時点で除去できる限りにおいて、使用されるアミノ保護基の種類は特に限定されない。アミノ保護基の選択及び使用（添加及びその後の除去）は、当業者に公知である。上記の用語で示される基の更なる実施態様に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９，ｃｈａｐｔｅｒ ７（以下「Ｇｒｅｅｎ」と記載する）に記載されている。

用語「医薬」又は「薬理学的に許容できる」とは、形容詞として本願明細書に使用される場合は、実質的に非毒性及び実質的に受容者に悪影響を与えないことを意味する。

用語「医薬組成物」は更に、担体、溶媒、賦形剤及び／又は塩が組成物中の有効成分（例えば式Ｉの化合物）と適合性を持たなければならないことを意味する。用語「医薬製剤」及び「医薬組成物」は通常、当業者にとり交換可能な意味として理解され、本発明の用途に同様に使用される。

用語「有効量」とは５−ＨＴ_２Ｃ受容体を活性化させ、及び／又は所定の薬理学的効果を引き出すのに十分な、式Ｉの化合物の量を意味する。

用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に溶解させ、所望の反応を進行させることを可能にするための、進行中の反応にとり不活性な、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物を指す。

本発明の化合物は、立体異性体として存在してもよいことが理解される。すなわち、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含される。本発明で特異的な立体化学として同定されるときは、立体異性体に関する、カーン−プレローグ−アンゴルド命名法の（Ｒ）−及び（Ｓ）−の表記、並びにｃｉｓ及びｔｒａｎｓの表記を用いて、特異的な異性体を表示することとする。周知の旋光度は（＋）及び（−）によって示し、それぞれ右旋性及び左旋性を表す。キラル化合物としてその異性体に分裂する場合、絶対的な立体配座又は旋光度を決定を決定することができないため、便宜上異性体を異性体１、異性体２などと表記する。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及びそれらの混合物が本発明に包含されるが、好ましい実施態様は１つの鏡像異性体及び１つのジアステレオマーである。

医薬組成物に使用される化合物を、ルーチン的にその塩の形態に変換することにより、取扱い特性、安定性、薬物動態及び／又は生物学的利用能などの特徴が最適化される場合があることは当業者にとり自明である。化合物を所定の塩の形態に変換する方法は公知技術である（Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，ｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．，ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）を参照）。本発明の化合物がアミンであり、ゆえに塩基性であるという点で、それらは容易に多種多様な薬理学的に許容できる有機酸及び無機酸と反応し、薬理学的に許容できる酸付加塩が形成される。かかる塩類も本発明の実施態様に包含される。

かかる塩類の調製に用いる典型的な無機酸としては、塩化水素、臭化水素、ヒドロヨウ素酸、硝酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、メタリン、ピロリン酸などが挙げられる。有機酸に由来する塩類としては、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸などを使用できる。かかる薬理学的に許容できる塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸エステル、グリコール酸塩、ヘプタノン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩及び酒石酸塩などが挙げられる。

かかる化合物は、様々なモル比で酸と反応させ、例えばヘミ酸、一酸塩、二酸塩などの塩を調製できることが公知である。塩の形成工程では、他の分析方法で確認できないときは酸を特異的な化学量論的比率で添加してもよく、確かではないが、そのモル比において塩が形成されたと推定される。用語「（酸）ｘ」とは、形成される塩のモル比が公知でなく、推定できないことを意味し、例えば限定されないが（ＨＣｌ）ｘ及び（メタンスルホン酸）ｘなどと表記する。本願明細書において用いられる略語は、以下の通り定義される。「計算値」とは算出に基づく分析値を意味する。「ｂｐ」とは沸点を意味する。「ＢＩＮＡＰ」は、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチルを意味する。「Ｂｏｃ」又は「ｔ−Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。「塩水」とは飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。「ＣＶ」とは酸素の発熱量を意味する。「ＤＣＭ」とはジクロロメタン（すなわちメチレンクロライド、ＣＨ_２Ｃｌ_２）を意味する。「ＤＭＦ」とはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＭＳＯ」とはジメチルスルホキシドを意味する。「ＥＥ」とはエネルギー支出を意味する。「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを意味する。「ＧＣ−ＭＳ」とはガスクロマトグラフィ−質量分析を意味する。「ＧＤＰ」とはグアノシン二リン酸を意味する。「ＧＴＰ」とはグアノシン三リン酸を意味する。「ＧＴＰγ［^３５Ｓ］」とは酸素の代わりに^３５Ｓによって置換される末端リン酸塩を有するグアノシン三リン酸を意味する。「ＨＭＰＡ」はヘキサメチルホスホロアミドを意味する。「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィを意味する。「ＩＳＰＡ」とは免疫吸着シンチレーション近傍アッセイを意味する。「ｍｐ」とは融点を意味する。「ＭＳ（ＥＳ＋）」とはエレクトロスプレーイオン化反応を使用した質量分析を意味する。「ＭＴＢＥ」とはメチルｔ−ブチルエーテルを意味する。「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味する。「ＮＭＲ」とは核磁気共鳴法を意味する。「Ｐｄ／Ｃ」とは活性炭上のパラジウムを意味する。「ＲＱ」とは呼吸商を意味する。「ＲＴ」は室温を意味する。「ＳＣＸクロマトグラフィ」とはＳＣＸカラム又はカートリッジ上のクロマトグラフィを意味する。本明細書で用いられる「ＳＣＸカラム」又は「ＳＣＸカートリッジ」とはＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ（登録商標）シリカベースの強力な陽イオン交換樹脂カラム若しくは使い捨てカートリッジなどを意味する。「ＴＦＡ」とはトリフルオロ酢酸を意味する。「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味する。「ＴＬＣ」とは薄層クロマトグラフィを意味する。

本発明の化合物の全てが５−ＨＴ_２Ｃアゴニストとして有用であるが、特定の化合物群が特に好ましく、例えば以下に列挙する置換基を有するいずれかの化合物が挙げられる。すなわち、当該化合物は、１）Ｒ^７がハロ基である。２）Ｒ^７がクロロ基である。３）Ｒ^７がフルオロ基である。４）Ｒ^７が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基である。５）Ｒ^７が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基である。６）Ｒ^７がエチル基である。７）Ｒ^７が−ＣＦ_３基である。８）Ｒ^７が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）アルケニル基である。９）Ｒ^７が（Ｃ_３−Ｃ_６）アルケニル基である。１０）Ｒ^７がシアノ基である。１１）Ｒ^１−５が各水素基である。１２）Ｒ^５がメチル又はエチル基である。１３）Ｒ^５がメチル基である。１４）Ｒ^３がメチル基である。１５）Ｒ^８が水素である。１６）Ｒ^９が水素である。１７）Ｒ^９が１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシル基である。１８）Ｒ^９がメトキシ基である。１９）Ｒ^９がハロ基である。２０）Ｒ^９がクロロ基である。２１）Ｒ^９がシアノ基である。２２）Ｒ^９が−ＣＦ_３基である。２３）Ｒ^６が以下の基である。

２４）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１０及びＲ^１１が各々水素である。
２５）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１０及びＲ^１１が各メチル基である。
２６）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１０がＰｈ^１−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル基である。

２７）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１０がＰｈ^１−（すなわちＣ_０−アルキル）基である。
２８）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１０がＰｈ^１−であって、アゼチジニル窒素と隣接している。
２９）Ｒ^６が実施態様２６）から２８）のいずれか１つの基であり、Ｐｈ^１が一置換されている。

３０）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１０がＡｒ^１−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル基である。
３１）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１０がＡｒ^１−である。
３２）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１０がＡｒ^１−であって、アゼチジニル窒素と隣接している。

３３）Ｒ^６が実施態様３０）から３２）のいずれか１つであり、Ａｒ^１が一置換されている。
３４）Ｒ^６が実施態様３０）から３２）のいずれか１つであり、Ａｒ^１が未置換である。
３５）Ｒ^１１が水素である、実施態様２６）から３４）のいずれか１つの態様。
３６）Ｒ^６が以下の基である。

３７）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１２がＣ_１−３アルキル基である。

３８）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１２がメチル基である。
３９）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１２が２−メチル基である。
４０）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１２がＰｈ^１−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル基である。

４１）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１２がＰｈ^１−（すなわちＣ_０−アルキル）基である。
４２）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１２がＰｈ^１−であって、ピロリジニル環の２−位に存在する。

４３）Ｒ^６が実施例４０）から４２）のいずれか１つであって、Ｐｈ^１が一置換されている。
４４）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１２がＡｒ^１−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル基である。
４５）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１２がＡｒ^１−（すなわちＣ_０−アルキル）基である。

４６）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１２がＡｒ^１−であって、ピロリジニル環の２−位に存在する。
４７）Ｒ^６が実施例４４）から４６）のいずれか１つであり、Ａｒ^１が一置換されている。
４８）Ｒ^６が実施例４４）から４６）のいずれか１つであり、Ａｒ^１が未置換である。
４９）Ｒ^１３が水素である、実施態様３７から４８のいずれか１つの態様。
５０）Ｒ^６が以下の基であり、

５１）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１４が水素である。
５２）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１５が一置換されている。
５３）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１５が一置換されており、Ｒ^１４がメチル基である。

５４）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１５が一置換されており、Ｒ^１４が水素である。
５５）Ｒ^６が以下の基である。

５６）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１４が水素又はメチル基であり、Ｒ^１５が（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、Ｐｈ^１又はＡｒ^２基である。
５７）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１５が（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基である。
５８）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１５がメチル基である。

５９）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１５がＰｈ^１である。
６０）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１５が一置換Ｐｈ^１である。
６１）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１５がＡｒ^２である。

６２）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１５が一置換されたＡｒ^２である。
６３）Ｒ^６が以下の基である。

６４）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１６がＰｈ^１−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基である。

６５）Ｒ^６が以下の基であり、

Ｒ^１６がＰｈ^１−Ｓ−ＣＨ_２である。
６６）Ｒ^１４が水素である実施態様５５から６５のいずれか１つの態様である。
６７）Ｒ^１４がメチル基である実施例５５から６５のいずれか１つの態様である。
６８）Ｒ^７がクロロ基であり、Ｒ^{１−５，８，９}が各々水素である。上記の化合物群を組み合わせて更なる好ましい化合物群を形成できることが理解されよう。

その典型的な組合せを以下に列記するが、これらに限定されるものではない。
６９）好ましい実施態様１）から１０）（Ｒ^７の好ましい選択）のいずれか１つと、好ましい実施態様１１）から２２）（Ｒ^{１−５，８，９}の好ましい選択）のいずれか１つによる組み合わせ。
７０）好ましい実施態様２３）から３５）（アゼチジニル基であるＲ^６の好ましい選択）のいずれか１つと、実施態様６９）に記載されているいずれか１つの好ましい組み合わせとの組み合わせ。
７１）好ましい実施態様３６）から４９）（ピロリジニル基であるＲ^６の好ましい選択）のいずれか１つと、実施態様６９）に記載されているいずれか１つの好ましい組合せとの組み合わせ。
７２）好ましい実施態様５０）から５４）（ピロリル基であるＲ^６の好ましい選択）のいずれか１つと、実施態様６９）に記載されているいずれか１つの好ましい組合せとの組み合わせ。
７３）好ましい実施態様５５）から６７）（ピラゾリルであるＲ^６の好ましい選択）のいずれか１つと、実施態様６９）に記載されているいずれか１つの好ましい組合せとの組み合わせ。
７４）Ｒ^７がクロロ基である場合の、実施態様７０）から７３）のいずれか１つの好ましい組合せ。
７５）Ｒ^７がクロロ基であり、Ｒ^{１−５，８，９}が各々水素である、実施態様７０）から７３）のいずれか１つの好ましい組合せ。

また、一般的に、Ｒ^{１０，１２，１５）又は１６}が置換されたＰｈ^１であるとき、フェニル基の３−又は４−位の一置換が好ましく、４−位での置換がより好ましい。

本発明の化合物は、公知の、従来技術において一般的な方法で、以下の合成経路図に従って、本願明細書に記載されている方法、及びその類似方法によって調製できる。これらの反応式で採用される適切な反応条件は公知であり、溶媒及び添加試薬の適切な置換は当業者の技量の範囲内である。同様に、必要に応じて様々な公知技術によって合成中間体を単離及び／又は精製することができ、例えば抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、析出、結晶化などが挙げられる。また、様々な中間体をしばしば直接的に、ほとんど精製を行わずに次の合成処理に使用することができることは、当業者にとり自明である。更に、当業者であれば若干の状況において、材料を導入する順番は決定的でないことを認識するであろう。当業者にとっては自明であるが、式Ｉの化合物を生産するのに必要となる処理工程の具体的な順序は、合成される特定の化合物、出発化合物及び置換された部分の有する性向に依存する。更に、当業者であれば、式Ｉの中間体又は式Ｉの最終製品が、従来公知の技術によって分離できる異性体として形成されることがありうることを認識する。任意の処理において、薬学的に許容できる酸を使用して酸付加塩を形成してもよい。酸付加塩の形成方法は周知であり、従来技術において一般的に用いられている。

式Ｉの化合物は、以下の反応式に従い調製できる。すべての置換基は、特に明記しない限り、以上に定義したものであり、すべての試薬は周知で、従来技術において一般的に用いられている。Ｐｇは、限定されないが２，２，２−トリフルオロアセチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの第２級アミノ基の適切な保護基である。適切な保護基の選択及び使用法は周知で、従来技術において一般的に用いられている（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）を参照）。

通常、式Ｉの化合物は、適切に置換された及びＮ保護された６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンザゼピン中間体を誘導体化することによって合成できる。反応式１及び２を例示し、これらの中間体を得るための２つの方法として示すが、当業者であれば代替法が利用できることを認識するであろう。

反応式１

任意に置換された１−ナフトール１を、低温でアンモニア及びリチウム金属を使用してＢｉｒｃｈ還元によって、対応する５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロナフタレン化合物２に変換させる。周知の条件を使用して６−ヒドロキシ基をメチル化し、メトキシ類似体３を得る。０℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な溶媒を−６５℃のオゾンで処理し、次いで還元剤の添加によって、オゾン化物をジオール４に還元させる。次いで、ジオール４を誘導体化して２つの離脱基（例えばメタンスルホン酸化合物）を付与し、化合物５などを得る。対応する６−メトキシ−３−Ｐｇ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン６への環化は、濃縮水酸化アンモニウムを含有する適切な溶媒中、密閉した反応容器にて加熱５を行うことにより実施する。トリフルオロ酢酸無水物又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような様々なハロゲン化アルキル、酸塩化物又は無水物のいずれかによる環窒素の保護により化合物７が得られる。メチルエーテルの除去及び０℃のＤＣＭのような適切な溶媒中の１Ｍ三臭化ホウ素の添加により、所望のＮ−被保護された６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン中間体８が得られる。

所望の置換基Ｒ^７、Ｒ^８及び／又はＲ^９を導入する芳香環の官能化は公知で、要求される置換に応じて適宜変化させる。

あるいは、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９８４、２７、９１８−９２１）に記載のように、化合物１２を、反応式２に示すように１，２−ビス（シアノメチル）−３−メトキシベンゼン９から調製してもよい。

反応式２

Ｒ^６が任意に置換されたピラゾリルである化合物は、６−ヒドロキシ基をトリフレート類似体に変換し、トリフレートを、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＢＩＮＡＰ及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を使用してベンゾフェノンヒドラゾンと反応させてＮ−ベンズヒドリルジエン−ヒドラジン類似体を調製し、環化反応において適切に置換されたジオンと中間体を反応させ、更に脱保護（反応式３）することによって調製できる。

反応式３

通常、標準的な化学的手法を使用して、ＤＣＭ中で６ヒドロキシ中間体８を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリエチルアミンで処理し、トリフレート類似体１３を得る。トリフレートを、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＢＩＮＡＰ及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を使用して、ベンゾフェノンヒドラゾンで変換し、Ｎ−ベンズヒドリルジエン−ヒドラジン類似体１４を得る。１０Ｎ ＨＣｌを有する適切な溶媒中で、置換若しくは非置換２，４−ペンタジオンで１４の反応により環形成させ、対応するピラゾール化合物１５を得る。保護基を除去し、式ＩＩのピラゾール化合物を得る。

Ｒ^６が任意に置換されたピロリルである化合物は、６−ヒドロキシ基をアミンに変換し、次いで環化反応にて適切に置換されたブタノンと反応させ、更に脱保護することによって調製できる（反応式４）。

反応式４

通常、適当なトリフレート１３を、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、ＢＩＮＡＰ及び炭酸セシウムを使用して、４−メトキシベンジルアミンと反応させ、対応するアミン１７に変換し、次いで３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンで処理し、第２級アミン１６を得る。次いでこのアミン１７を、ｐ−トルエンスルホン酸で適切に置換された３−（１，３−ジオキサン−２−イル）プロピオフェノンと還流され、化合物１８のピロリル環として環化される。保護基を除去し、式ＩＩＩの化合物を得る。あるいは、１７を、還流する氷酢酸で２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させ、化合物１８を得てもよい。

Ｒ^６が任意に置換されたアゼチジニルである化合物は、上記の通りに６−ヒドロキシ基をアミンに変換し、更にアミン１７を環化反応において適切に置換されたブタノンと反応させ、脱保護することによって調製できる（反応式５）。

反応式５

あるいは、前述のように調製した化合物１３を、典型的なＢｕｃｈｗａｌｄ反応条件下で、任意に置換されたアゼチジンと、パラジウム酢酸塩、ＢＩＮＡＰ及び炭酸セシウムを使用して反応させて、化合物２１を得ることもできる。保護基を切断し、式ＩＶの化合物を得てもよい。

反応式６

Ｒが置換若しくは非置換アリール又はアルキル基であり、Ｘが離脱基（ハロゲン化物など）である化合物２２を、還流ベンゼン中でｐ−トルエンスルホン酸と共にエチレングリコールで処理して［１，３］ジオキソランの類似体２３を得、次いでカリウムフタリミドで処理し、化合物２４を得る。化合物２４を２Ｍのメチルアミンで処理し、第一級アミン化合物２５を得る。典型的Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応条件を使用して、２５を前述のように調製した化合物１３と反応させ、第２級アミン化合物２６を得る。酸（例えば２Ｎ塩酸）で２６を環化し、更にシアノホウ水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、化合物２７を得る。保護基を切断し、式Ｖの化合物を得る。

あるいは、適切に置換されたピロリジンを直接、典型的バックウォルド条件を使用して化合物１３と反応させ、ピロリジニル環上に所望の置換を有するピロリジニル化合物を得てもよい。

以下の調製例及び実施例は、本発明の化合物の有用な合成方法を図示する。特に例示された化合物は本発明の好ましい化合物でもある。

調製１：
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

５−メトキシ−１，４−ジヒドロナフタレン
市販の５，８−ジヒドロナフタレン−１−オル［６８．０８ｇ、^１Ｈ−ＮＭＲに基づく９０％の効力、０．４６５７モル（Ｓｏｃｉｅｔａ Ｉｔａｌｉａｎａ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌａ Ｓｃａｎｄｉｃｃｉ、ｓ．ｒ．ｌ．、Ｒｅｇｇｅｌｌｏ（Ｆｉｒｅｎｚｅ）イタリア）］のエタノール中溶液（７００ｍＬ）に、炭酸カリウム（１９３．１ｇ、１．３９７モル）の粉末を添加した。５℃〜１０℃の間に温度を維持し、氷水で０℃の溶液を冷却し、滴下してジメチル硫酸（８８．１ｇ、６６．１ｍＬ、０．６９９モル）を添加した。ＴＬＣが出発原料の消失を示すまで（約２時間）、反応混合物を４０℃まで加熱した。減圧濾過によって固体をろ過して除去し、濃縮した。残留する茶色の油状物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１０％の水溶性水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して茶色の油状物（７３ｇ）として粗生成物を得た。真空下（ｂｐ：１２０〜１３０℃／５Ｔｏｒｒ）で短路蒸留して粗生成物を精製し、澄んだ油（６９．０ｇ、９２．５％補正収率、不純物として若干の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレンを含む）として標題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９）６．７２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．７、７．９）５．９３−５．８８（ｍ、２Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）３．４２−３．３９（ｍ、２Ｈ）３．３０−３．２８（ｍ、２Ｈ）。

２，３−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−１−メトキシベンゼン
オーバーヘッド撹拌器、還流凝縮器、熱電対及びガス分散装置を備えた５Ｌの４首フラスコに、ＤＣＭ（１．３Ｌ）中の５−メトキシ−１，４−ジヒドロナフタレン（２６４．５４ｇ、^１Ｈ−ＮＭＲベースで８９．５％相当、１．４７８モル）及びエタノール（１Ｌ）を添加した。ｓｕｄａｎ ＩＩＩ（１０ｍｇ）を添加し、かすかな赤色を呈させた。溶液が軽黄色に変わるまで、−６５℃まで溶液を冷却し、次いで溶液にＯ３を通過させ、ＴＬＣにより出発原料（約３０時間）が消失したことを確認した。氷水中で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム（９７．８ｇ、２．５９モル）のエタノール（５００ｍＬ）中のスラリーにカニューレを介して当該溶液を移し、転送の全体にわたって０℃以上（例えば０℃〜１０℃）に温度を維持し、オゾン化物がジオールに完全に還元させた。変換が完了した後、ＲＴに溶液を加温し、３０分撹拌した。氷水で０℃にスラリーを冷却し、アセトン（５４０ｍＬ、７．４モル）を徐々に添加し、過剰な水素化ホウ素ナトリウムを除去した。固体が全て溶解した後、濃縮し、ＤＣＭ（１Ｌ）及び水（１Ｌ）中に黄色の固体を再度溶解し、層分離し、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）で水性層を抽出した。塩水（１．５Ｌ）で複合有機層を洗浄し、トルエン（７５０ｍＬ）を添加し、濃縮した。加熱してＤＣＭ（５００ｍＬ）中に固体を溶解し、トルエン（７５０ｍＬ）を添加し、濃縮し、淡黄色の固体（２８３．７ｇ、補正純度８９％、ｍｐ：８２−８３℃、不純物（８．６％）として、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレンを含む）として標題化合物を得た。７５℃、５Ｔｏｒｒで一晩真空乾燥し、生成物を更に精製し、微量の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレン不純物を全て除去した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、７．６）６．８３（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝７．０）６．７６（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝８．２）３．８５−３．７７（ｍ、７Ｈ）３．０１−２．９１（ｍ、４Ｈ）２．３５（ｓ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．５、１３８．９、１２６．５、１２５．２、１２２．０、１０８．４、６２．１、６０．５、５５．３、３６．１、２９．６。ＩＲ（ＫＢｒ）：３００６、２９６０、２８８６、２８２９、１５８３、１４６１、１４４０、１２６４、１０９１、１０４１ｃｍ^−１。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ_１１Ｈ_１６Ｏ_３：計算値：Ｃ（６７．３２）；Ｈ（８．２２）；Ｎ（０）。実測値：Ｃ、６７．２６、Ｈ、８．１０、Ｎ、０．２１。

２，３−ビス−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−メトキシベンゼン
０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２，３−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−１−メトキシベンゼン（５０．６ｇ、０．２５８モル、１当量）及びトリエチルアミン（７８．３ｇ、０．７７４モル、３当量）のスラリーに、滴下して４５分にわたり塩化メタンスルホニル（６５．０ｇ、０．５６７モル、２．２当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。添加により発熱するため、塩化メタンスルホニルを、１０℃以下の温度を保てる速度で添加した。添加完了後、ＲＴに反応液を加温した。水（２×５００ｍＬ）、更に塩水（７５０ｍＬ）で溶液を洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮して暗黄色の油状物（８７．４ｇ、９６．２％）として標題化合物を得、更なる精製を行わずに次の反応に使用した。シリカゲルクロマトグラフィ（１００％のジエチルエーテルによって抽出）を利用して分析サンプルを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９）６．８２（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝７．２）６．８０（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝８．２）４．４１−４．３４（ｍ、４Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）３．１６−３．０９（ｍ、４Ｈ）２．９１（ｓ、３Ｈ）２．８７（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１５８．０７、１３６．５５、１２８．２６、１２３．３４、１２２．３９、１０９．２４、６９．８８、６９．０８、５５．５５、３７．３５、３７．１４、３２．５７、２６．４７；^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．５８、１３６．７９、１２７．８１、１２２．９１、１２２．００、１０９．３３、７０．１９、６８．８８、５５．５５、３６．４９、３６．４７、３１．５６、２５．７２；ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８６．８、１４６９．４、１３５８．５１、１２６７．３、１１７３．９、１１０５．４、９７２．４、９５４．６、９１４．３ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ_１３Ｈ_２０Ｏ_７Ｓ_２：計算値：Ｃ（４４．３１）；Ｈ（５．７２）；Ｎ（０）。実測値：Ｃ、４４．２２、Ｈ、５．６８、Ｎ、０．１３。

６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
アセトニトリル（７Ｌ）中に２，３−ビス−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−メトキシベンゼン（４７４．４ｇ、１．３４６モル）を冷却し、混合物を２等分した。２つに分離して、濃縮水酸化アンモニウム（３．５Ｌ）を添加して、圧力容器（ＰＡＲＲ装置）に溶液を添加した。密閉反応器中（内圧は約１００ｐｓｉ）で溶液を２０分にわたり１００℃まで加熱し、反応が完了するまで（約１時間、ＨＰＬＣモニター）１００℃に維持した。ＲＴに反応混合物を冷却した。２ロットを混合し、濃縮した。ＭＴＢＥ（３．５Ｌ）及び水（３．５Ｌ）に残りを溶解させた。２Ｎ ＮａＯＨ又は１Ｎ ＨＣｌを適宜使用してｐＨを６．５に調整（通常はｐＨ＝５．１であり、約５０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨによる調製を必要とする）した。有機層を廃棄し、水性層を５０％のＮａＯＨ（〜１５０ ｍＬ）を用いｐＨ＝１３に調整した。ＭＴＢＥ（２×３．５Ｌ）で抽出し、塩水（３．５Ｌ）で混合有機層を洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、黄色の粗油状物として標題の化合物を得、静置して凝固（１７９．３ｇ）させた。得られた材料を更なる精製を行わずに次の処理に使用した。Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留を２度行い精製し、分析サンプルを調製し、澄んだ油状物（静置により凝固する）を得た。^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５６．１、１４４．４、１３０．３、１２６．２、１２１．５、１０８．９、５５．５、４８．２、４７．９、３９．９、２９．１；ｍｐ４４．３−４５．０℃；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６３［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ_１１Ｈ_１５ＮＯ：分析値：Ｃ（７４．５４）；Ｈ（８．５３）；Ｎ（７．９０）。実測値：Ｃ、７４．２８、Ｈ、８．６２、Ｎ、７．８６。

６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩
エタノール（２５０ｍＬ）中に粗６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５．１ｇ、０．１９８モル）を溶解させた。溶液を還流加熱し、エタノール（１０８．９ｍＬ、０．２１８モル、１．１当量）中の２Ｎ ＨＣｌを添加した。１０分にわたり徐々にヘプタン（７００ｍＬ）を添加し、加熱マントルを除去し、ＲＴに溶液を冷却し、最後に氷水中で混合物を冷却した。減圧濾過して得られる固体を回収し、冷却したエタノール：ヘプタン＝１：２（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空吸入をして１５分間乾燥させ、６０℃で１時間、更に真空オーブンで生成物を乾燥させ、白い顆粒状の固体（３５．５３ｇ、６３％）として標題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、７．９）６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２）６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３）３．７５（ｓ、３Ｈ）３．２０−３．００（ｍ、８Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５６．２、１４１．３、１２７．４、１２７．２、１２１．６、１０９．７、５５．７、４４．９、４４．７、３１．６、２１．７；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］；ｍｐ：２４６．６−２４６．９℃；Ｃ_１１Ｈ_１５ＣｌＮＯ：分析値：Ｃ（６２．１２）；Ｈ（７．１１）；Ｎ（６．５９）。実測値：Ｃ、６１．９５、Ｈ、７．６４、Ｎ、６．５８。

６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
氷水で０℃に冷却したＤＣＭ（３００ｍＬ）中の６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸（３５．３ｇ、０．１６５モル、１当量）及びトリエチルアミン（６９．１ｍＬ、０．４９６モル、３当量）のスラリーに、滴下して３０分にわたりトリフルオロ酢酸無水物（２５．７ｍＬ、０．１８２モル、１．１当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液を（１０℃以下に温度を維持する速度で）添加した。添加完了後、ＲＴに反応混合物を加温し、反応がＴＬＣによって完了するまで（約２時間）撹拌した。水（２×３５０ｍＬ）続いて塩水（３５０ｍＬ）で溶液を洗浄し、（硫酸ナトリウム）で乾燥させて濾過し、濃縮して黄色の油状物として標題化合物を得、静置して凝固（４４．９ｇ、９６％）させた。材料を更なる精製をせずに次の処理に使用した。シリカゲルクロマトグラフィを利用して分析サンプルを調製し、ジエチルエーテル：ヘキサン＝４０：６０で溶出した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）６．８１−６．７４（ｍ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）３．７９−３．６４（ｍ、４Ｈ）３．１１−３．０７（ｍ、２Ｈ）２．９９−２．９５（ｍ、２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、７．０）７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５）６．８８−６．７４（ｍ、１Ｈ）３．７５（ｓ、３Ｈ）３．６７−３．６１（ｍ、４Ｈ）３．０４−２．９２（ｍ、４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５６．４３。１５６．３８、１５５．０６、１５５．００、１５４．６０、１５４．５４、１５４．１４、１５４．０８、１４１．３１、１４１．０４、１２７．４４、１２７．１８、１２７．０５、１２７．０１、１２２．２７、１２１．９４、１２１．９０、１１８．４６、１１４．６４、１１０．８０、１０９．５２、１０９．４１、５５．６３、５５．６１、４７．１１、４７．０７、４６．６７、４６．６３、４５．６１、４５．１６、３５．９０、３４．６５、２６．１８、２４．９１；ｍｐ：７４−７６℃；Ｃ_１３Ｈ_１４Ｆ_３ＮＯ_２：分析値：Ｃ（５７．１４）；Ｈ（５．１６）；Ｎ（５．１３）。実測値：Ｃ、５７．１７、Ｈ、５．２７、Ｎ、５．０８。

６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
氷水浴で０℃に冷却したＢＢｒ_３（１．１Ｌ、１．６当量）の１Ｍ溶液に、１時間にわたりＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８７ｇ、０．６８４モル）を添加し、０℃〜１０℃の間に温度を維持した。ＨＰＬＣが反応の完成を示すまで（約２時間）、ＲＴに反応混合物を加温し、撹拌した。０℃に溶液を冷却し、カニューレを介して氷水溶液（１．２Ｌ）に添加し、白色固体として生成物が沈殿した。ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を添加して大部分の沈殿物を溶解させ、層を分離し、有機層を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ、１×１Ｌ）で３回、水性層を抽出した。水（２Ｌ）、更に塩水（２Ｌ）で混合有機層を洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、淡黄色の固体（１６６．３ｇ、９４％）として標題化合物を得た。生成物を更なる精製をせずに次の処理に使用した。シリカゲルクロマトグラフィを利用して、ジエチルエーテル：ヘキサン＝４０：６０で溶出し、分析サンプルを調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）６．９４−６．８８（ｍ、１Ｈ）６．７２−６．６８（ｍ、１Ｈ）６．６１−６．５７（ｍ、１Ｈ）３．６７−３．３２（ｍ、４Ｈ）２．９９−２．８６（ｍ、４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５４．５０、１４１．４７、１４１．１８、１２６．７７、１２６．６４、１２５．７７、１２５．３３、１２０．３８、１２０．３２、１１８．４９、１１４．６７、１１３．６４、１１３．４７、４７．３１、４７．２７、４７．００、４６．９６、４５．８３、４５．４９、３６．１７、３４．９３、２６．４６、２５．１８、２０．６６、１４．００；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］；ｍｐ：１８３．０−１８５．２℃；Ｃ_１２Ｈ_１２Ｆ_３ＮＯ_２：分析値：Ｃ（５５．６０）；Ｈ（４．６７）；Ｎ（５．４０）。実測値：Ｃ、５５．５１、Ｈ、４．７１、Ｎ、５．２９。

７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
大部分の出発原料が溶解するまで、６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２０ｇ、０．４６２９モル）とトルエン（１４．４Ｌ）の混合物を４５分間の７０℃で加熱した。トルエン（３６０ｍＬ）中に２０分にわたり、ジイソブチルアミン（１．１９７ｇ、１．６２ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）、更に塩化スルフリル（６２．４８ｇ、３７．１９ｍＬ、０．４６３モル）を添加した。反応混合物を５０分にわたり撹拌し、更に無水塩化スルフリル（４．５３６ｇ、２．７０ｍＬ、０．０３３６モル）を添加し、７０℃で１５分間反応混合物を撹拌した。３０分にわたり２４℃に反応混合物を冷却し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（２．００Ｌ）を添加した。分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．００Ｌ）及び塩水（２．００Ｌ）で有機層を洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、７０℃で回転濃縮器を使用して約６７２．５ｇとなるまで濃縮した。その際、気相を、飽和溶解度を越えて結晶核を形成する程に乾燥しないように真空度を最小限に維持し、これらの条件下で結晶化を防止した。７０℃まで加熱したトルエンを使用して、淡黄色溶液を、スターラーを備えた予熱（７０℃）された３首フラスコへ移した。１時間にわたり５８℃に温度を低下させた。利用できる場合、結晶化を強化するために、前合成した７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの結晶を溶液中に添加した。更に３０分後に５５℃に温度を低下させ、結晶化プロセスの開始を観察した。５５℃で２時間、次いで４５℃で４時間温度を維持し、熱源を切り、混合物を徐々に２４℃（ＲＴ）に低下させた。加熱せずに８時間撹拌した後に、０℃で２時間、次いで−１０℃で２時間混合物を冷却した。−１０℃で減圧濾過し、得られる高密度、白色、粒状の結晶を回収した。結晶を冷却（−１０℃）トルエンで２回リンスし、５０℃（５Ｔｏｒｒ）で１２時間真空乾燥し、白色固体（１２０．７ｇ、９９．５％の純度、８８．８％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］；ｍｐ：１３３−１３４℃；Ｃ_１２Ｈ_１１ＣｌＦ_３ＮＯ_２：分析値：Ｃ（４９．０８）；Ｈ（３．７８）；Ｎ（４．７７）；Ｃｌ（１２．０７）。実測値：Ｃ（４９．０１）；Ｈ（３．６３）；、４．７２；Ｃｌ（１２．３２）。

７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６０ｇ、０．２０４モル）、トリエチルアミン（６２．６ｍＬ、０．４４８モル、２．２当量）、及びＤＣＭ（５９０ｍＬ）の溶液をアイスバスで冷却し、７０分にわたり滴下してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３．５ｍＬ、０．２５８モル、１．２６当量）を添加した。アイスバスを除去し、２時間反応混合物を撹拌した。順次、水（５００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で反応混合物を洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、茶色の固体（９０ｇ）として粗生成物を得た。加温したトルエン（２００ｍＬ）中に固体を溶解した。プラグ濾過シリカゲルクロマトグラフィ（５００ｇ）によって更に精製し、ヘキサン（１Ｌ）、９：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）、４：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）、７：３＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９Ｌ）で順次溶出した。溶離剤をプールし、濃縮し、黄色の黄褐色の固体（８６．３ｇ）として生成物を得た。加温したＥｔＯＡｃ（８６ｍＬ）中に固体を溶解させ、更にヘキサン（７００ｍＬ）を添加した。利用できる場合、結晶化を強化するために、前合成した７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの結晶を溶液に添加した。ＲＴで３０分、混合物を静置した。混合物を２時間約−１０℃で冷却し、濾過し、結晶を冷却（−１０℃）したヘキサン：ＥｔＯＡｃで結晶をリンスし、真空乾燥して標題化合物を得た（７３．５４ｇ）。母液を濃縮し、固体（１２．７ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５ｍＬ：１２１ｍＬ）の混合物から固体を再結晶させ、更なる標題化合物（７．６５ｇ、総収率：８１．１９ｇ（９３％））を得た。

調製２：
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（Ｎ’−ベンズヒドリルジエン−ヒドラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
メタノール（１００ｍＬ）中に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を溶解した。徐々に炭酸カリウム（１４．０８ｇ（１０２ｍｍｏｌ））の水溶液（５０ｍＬ）を添加した。ＲＴで２時間反応を撹拌し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（１．５９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液を添加し、１７時間激しく撹拌した。有機層を濃縮し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で水性層を洗浄し、有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮し、標題化合物（２．１２ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｎａ］。

３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
窒素下、０℃で３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液、ピリジン（２ｍＬ）、更に徐々にトリフルオロ酢酸無水物（０．３７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで２時間反応液を撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で有機層を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮し、白色粉体（３６８ｍｇ、７８％）として標題化合物を得た。

３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（Ｎ’−ベンズヒドリルジエン−ヒドラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
窒素下、無水の、脱ガスしたトルエン（１００ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４．３９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでベンゾフェノンヒドラゾン（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６３５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２８０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で８時間撹拌し、ＲＴに冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで２−メチルペンタン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５で溶出して精製し、標題化合物（４．２ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］。

調製３：
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−チエン−３−イルプロプ−２−エン−１−オン

４時間還流下で、１−チエン−３−イルエタノン（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．６６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と撹拌した。ＲＴに冷却し、濃縮し、真空オーブンで乾燥させ、茶色の固体（１．２７ｇ、７０％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８３［Ｍ＋Ｈ］。

調製例４−２０の化合物は、適当なエタノンを用いて基本的に調製例３で説明した方法で調製できる。

調製２１：
１−（フェニルチオ）ペンタン−２，４−ジオン

１，１−ジメチルエチル−２−アセチル−３−オキソ−４−（フェニルチオ）ブタノエート
滴下状に窒素下、０℃でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の溶液にｔｅｒｔ−ブチルアセト酢酸（１．３０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで２０時間白い沈殿物を撹拌し、０℃に冷却した。滴下して塩化（フェニルチオ）アセチル（１．２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加して懸濁液が黄色になるのを観察し、次いで透明溶液になり、全ての試薬を添加したときに最終的に白い沈殿物が形成された。ＲＴで２４時間反応液を撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で水性層を洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィで、１００：０〜９０：１０の２−メチル・ペンタン：ＥｔＯＡｃで溶出）、淡黄色の固体（１．１１ｇ、４８％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０７［ＭＨ］。

１−（フェニルチオ）ペンタン−２，４−ジオン
ＲＴで２０時間ＴＦＡ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル２−アセチル−３−オキソ−４−（フェニルチオ）ブタノエート（１．１１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を混合した。水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を使用して抽出した。水（３×１０ｍＬ）で有機層を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィで１００：０〜８０：２０の２−メチルペンタン：ＥｔＯＡｃで溶出）し、オレンジ色の油状物（５１３ｍｇ、６９％）として標題化合物を得た。

調製例２２−２８の化合物は、適当な塩化アセチルを用いて、基本的に調製例２１で説明したとおりに調製できる。

調製２９：
２−フェニルアゼチジン

無水エーテル（２０ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウム（６８５ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、更に４−フェニル−２−アゼチジノン（７６０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間の還流加熱し、ＲＴに冷却した。２０％の水溶性塩化アンモニウム溶液を添加して反応をクエンチし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィで、２Ｍアンモニアのメタノール中溶液：ＤＣＭ＝１０：９０で溶出）し、無色油状物（３８０ｍｇ、５５％）として標題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４２−７．２２（ｍ、５Ｈ）４．９７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）３．８２−３．７６（ｍ、１Ｈ）３．４４−３．３９（ｍ、１Ｈ）２．６０−２．３８（ｍ、３Ｈ）。

調製３０：
７−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピルアミン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（２．０６３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を溶解させ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．０４ｇ、４８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．１８５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで一晩反応液を撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液でアルカリ条件とし、有機層を分離し、ＤＣＭで３回水性層を抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィでメタノール：２Ｍアンモニア／ＤＣＭ＝５：９５で溶出）し、無色油状物（１．５７４ｇ、４２％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：＝１８８．１［Ｍ＋Ｈ］。

７−クロロ−６−［２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．２７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、無水トルエン（７５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピルアミン（８４３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．３０８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．９５５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を混合し、ガスを除去し、１６時間９０℃で加熱した。セライト（登録商標）で固体分をろ過して除去し、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：７で溶出）し、標題化合物（１．１９０ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］。

７−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
７−クロロ−６−［２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．１９０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１６時間反応液を撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再融解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４で溶出）し、標題化合物（７５０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］。

調製３１：
３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

６−ヒドロキシ−７−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０３７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（６０．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３５０ｍＬ）に徐々に添加し、１０〜２０℃で３時間撹拌した。Ｎ−ヨードスクシニミド（１．０３５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。一晩反応混合物を撹拌し、段階的にＲＴに加温した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、有機層を分離し、０．１Ｎ ＨＣｌ、塩水で有機層を洗浄し、乾燥させ濃縮（硫酸ナトリウム）し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、５：９５〜１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、白色固体（１．０ｇ、６５％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］。

７−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
６−ヒドロキシ−７−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９４５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液にトリエチルアミン（４９６ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２４４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間０℃で撹拌した。一晩かけてＲＴに加温した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１：６＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、白色固体（１．２４６ｇ、９８％）として標題化合物を提供得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］。

３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
ヨウ化銅（３６７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）（Ｉ）、メチル２，２−ｄｉフルオロ−２−（フルオロ・スルホニル）酢酸塩（１．８５２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（１．７２８ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を、７−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．２４６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に添加し、７０℃で１．５時間混合物を加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）、メチル２，２−ｄｉフルオロ−２−（フルオロ・スルホニル）酢酸塩及びＨＭＰＡの同一量を添加し、更に４時間撹拌した。ＲＴに混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、有機層を分離し、３回、ＥｔＯＡｃで水性層を抽出した。有機層を混合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、５：９５〜１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、白色固体（３２１ｍｇ、２９％）として標題化合物を得た。出発原料を７４１ｍｇ、５９％で回収した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］。

調製３２：
７−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

９−Ｂｒｏｍｏ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
アセトニトリル（４００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５１．８ｇ、０．２モル）のスラリーに対して、アセトニトリル（２６０ｍＬ）中の臭素（１０．８ｍＬ、０．２１モル）を滴下して添加し、氷水で０℃に冷却し、２〜５℃に温度を維持した。反応液を３０分間ＲＴで加温し、撹拌した。氷冷水（２Ｌ）に混合物を添加し、白色の沈殿を生じさせた。減圧濾過によって固体を収集し、水で洗浄し、１０５℃で真空乾燥した。トルエン／ヘプタンの粗生成物を再結晶させ、アイスバスで混合物を冷却した。減圧濾過によって固体を収集し、ヘプタンで洗浄し、１０５℃で真空乾燥し、白色固体（５４．６３ｇ、８１％）として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］。

６−アセトキシ−９−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
窒素雰囲気下で、９−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２２２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３０ｍＬ）を混合した。混合物を８時間還流加熱し、ＲＴで更に８時間撹拌した。濃縮し、ＥｔＯＡｃで残りを希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、標題化合物を提供得た。更なる精製をせずに次の処理用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］。

７−アセチル−９−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
窒素雰囲気下、６−アセトキシ−９−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ニトロベンゼン（５ｍＬ）を混合した。無水塩化アルミニウム（９８０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間１８０℃で加熱し。ＲＴに混合物を冷却した。滴下して濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。３０分間混合物を撹拌した。次いで１Ｎ ＨＣｌを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、０：１００〜１０：８０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、標題化合物（８３３ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［ＭＨ］。

７−アセチル−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で７−アセチル−９−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びギ酸ナトリウム（２２４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を混合した。二度ガス除去し、次いでアルゴンでパージした。フラスコをアルゴン雰囲気下に置き、９５℃で１６時間反応液を加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１：１００〜２０：８０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、標題化合物（４４８ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］。

７−エチル−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に、７−アセチル−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を溶解させた。溶液を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル酸（３．４ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノボロハイドライド（８３６ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。アイスバスを取り除き、ＲＴで５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［ＭＨ］。窒素下で残余物とトリフルオロ酢酸酸（４０ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）を混合さいた。アイスバスで０℃に冷却し、トリエチルシラン（３．５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後にアイスバスを取り除で、ＲＴで１６時間撹拌した。濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：９０で溶出）し、標題化合物（６９８ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８６［ＭＨ］。

７−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
窒素雰囲気下で７−エチル−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６９８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）を混合した。アイスバスで混合物を冷却し、滴下してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３時間撹拌した。水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。０．１Ｎ ＨＣｌ及び塩水で有機抽出液を洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、標題化合物（１．０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］。

調製３３：
７−クロロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

１−ベンズヒドリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−アゼチジン
窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に１−ベンズヒドリルアゼタン−３−オル（５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．５ｇ、５２．２５ｍｍｏｌ）を溶解させた。アイスバスで溶液を冷却し、徐々に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（トルエン、６．３ｇ、４１．８ｍｍｏｌの５０の重量部溶液）を添加した。ＲＴで２２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：９０で溶出）し、標題化合物（３．８９ｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］。

３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−アゼチジン
Ｐａｒｒ圧力容器に２０％水酸化パラジウム／活性炭（０．９４６ｇ）及びエタノール（２０ｍＬ）を添加した。窒素で反応容器をパージし、水素（４００ｋＰａ）で反応混合物を加圧し、容器を密閉し、ＲＴで１５分間混合物を激しく撹拌した。反応容器から水素を排気し、窒素で反応容器をパージした。圧力容器に１−ベンズヒドリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−アゼチジン（３．８９ｇ、０．０１１０モル）及びエタノール（８０ｍＬ）を添加した。窒素で反応容器パージし、水素（４００ｋＰａ）で反応混合物を加圧し、容器を密閉し、ＲＴで６時間反応液を激しく撹拌した。撹拌を終了させ、容器から過剰な水素を排気し、窒素で容器をパージした。分析用の反応混合物のサンプルを採取した。反応完了を確認後、触媒を除去するために反応混合物を濾過し、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、５：９５〜１０：９０＝２Ｍアンモニア／メタノール：ＤＣＭで溶出）し、標題化合物（８８９ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８８．１［Ｍ＋Ｈ］。

７−クロロ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（基本的に調製１に従い調製）（９７９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−アゼチジン（８８０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５１．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（ラセミ体、２１５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、無水トルエン（５０ｍＬ）を用い、ガス除去し、窒素（３回）を充填させた。中隔を有するシステムを密閉し、必要に応じて銅のワイヤーで締めた。９５℃で８時間混合物を加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）、標題化合物（７６３ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］。

７−クロロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中で７−クロロ−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５９４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１Ｎ テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（２．０４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）中の溶液、氷酢酸（０．２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）、４Å分子篩（６５０ｍｇ）を混合した。３日間ＲＴで撹拌した。１日目以後、ＴＨＦ（２．０４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）中の１Ｎ テトラブチルアンモニウムフッ化物溶液、及び氷酢酸（０．２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。２日目以後、更にＴＨＦ（２．０４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）中の１Ｎ テトラブチルアンモニウムフッ化物溶液、及び氷酢酸（０．２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。３日目に反応を停止した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び０．１のＮ ＮａＯＨで洗浄した。ＥｔＯＡｃで３回水性層を抽出した。ＥｔＯＡｃフラクションを混合し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１０：９０〜３０：７０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、標題化合物（３２５ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９．０［Ｍ＋Ｈ］。

調製３４：
７−クロロ−６−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

１−ベンズヒドリル−３−フェニルアゼチジン
窒素雰囲気下、臭化銅（Ｉ）（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を混合した。徐々にエーテル中の臭化フェニルマグネシウム（２．５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）の３．０Ｍ溶液を添加した。ＲＴで９０分撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に１−（ジフェニル・メチル）−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応混合物に添加した。５０℃で加熱し、ＲＴで１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、標題化合物（５１５ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］。

３−フェニル−アゼチジン
Ｐａｒｒ圧力容器に２０％の水酸化パラジウム／活性炭（０．１３０ｇ）及びエタノール（２５ｍＬ）を添加した。窒素で反応容器をパージし、水素（４００ｋＰａ）で反応混合物を加圧し、容器を密閉し、ＲＴで１５分間混合物を激しく撹拌した。反応容器から水素を排気し、窒素で反応容器をパージした。圧力容器に１−ベンズヒドリル−３−フェニルアゼチジン（０．５１５ｇ、０．００１７２モル）及びエタノール（７５ｍＬ）を添加した。窒素で反応容器を除去し、水素（４００ｋＰａ）で反応混合物を加圧し、容器を密閉し、ＲＴで２０時間反応液を激しく撹拌した。撹拌を終了させ、容器から過剰な水素を排気し、窒素で容器を除去し、パラジウム／カーボン触媒を除去するために反応混合物を濾過した。濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、５：９５〜１０：９０＝２Ｍアンモニア／メタノール：ＤＣＭで溶出）し、標題化合物（７６ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１３４．１［Ｍ＋Ｈ］。

７−クロロ−６−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（調製１に基本的に従い調製）（１８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−フェニルアゼチジン（７５．２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（ラセミ体、３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、無水トルエン（１０ｍＬ）を使用し、ガスを除去し、窒素（３回）を充填した。中隔を有するシステムを密閉し、必要に応じて銅ワイヤーで締めた。９５℃で８時間、混合物を加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、標題化合物（６１ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］。

調製３５：
６−（アゼチジン−１−イル）−７−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

７−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（調製３２に基本的に従い調製）（３３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリメチレンイミン（２２８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（ラセミ体、７４．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、無水トルエン（１８ｍＬ）を使用し、ガスを除去し、窒素（３回）を充填した。中隔を有するシステムを密閉し、必要に応じて銅のワイヤーで締めた。１００℃で９時間混合物を加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、標題化合物（１８５ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２７．１［Ｍ＋Ｈ］。

調製３６：
３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

−３０℃に設定した低温バスで６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（基本的に調製１で説明したとおりに調製）（２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液を冷却し、２０分にわたり滴下してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。−３０℃で２時間撹拌し、一晩ＲＴに加温した。順次、水（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で反応混合物を洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、無色〜淡黄色の油状物（２．７ｇ、８９％）として標題化合物を提供得た（精製なしで使用した）。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）で抽出し、オフホワイトのワックス様の固体として標題化合物の分析サンプルを得た。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋］

調製３７：
２−（３−クロロプロピル）−２−チオフェン−２−イル［１，３］ジオキソラン

ベンゼン（１５０ｍＬ）中に４−クロロ−１−チオフェン−２−イル−ブタン−１−オン（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（８．１４ｇ、１３１．２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３０２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、水トラップ下で１６時間還流加熱した。ＲＴに反応液を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、暗い油状物（１２ｇ、９７％）として標記生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．７［Ｍ＋］^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２４（ｍ、１Ｈ）７．０１（ｍ、１Ｈ）３．９（ｍ、４Ｈ）３．５５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）２．１５（ｍ、２Ｈ）１．９１（ｍ、２Ｈ）。

調製３８：
（＋／−）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

２−（３−クロロプロピル）−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン
ベンゼン（６００ｍＬ）中に４−クロロブチロフェノン（５０ｇ、２７４ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２８ｇ、４５２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．０４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加し、水トラップ下で１６時間還流加熱した。ＲＴに反応液を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）及び塩水（７５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、加熱したヘキサンから固体を再結晶させ、白色の粉体（３８ｇ、６１％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２６．７［Ｍ＋］。

２−［３−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピル］−等インドール−１，３−ジオン
２−（３−クロロプロピル）−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン（３８ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、カリウムフタルイミド（３４．２ｇ、１８４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に添加し、１５０℃で４０分間撹拌し、ＲＴに反応液を冷却させ、水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びヘキサン（５００ｍＬ）及びＤＣＭ（２Ｌ）の混合液で混合物を抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、加熱したエタノール（６００ｍＬ）からの固体を濃縮して再結晶させた。真空下で残りを濾過し、乾燥させ、白色固体（４７．６２ｇ、８４％）として標題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．１［Ｍ＋］。

３−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピルアミン
２Ｍのメチルアミンのメタノール（３００ｍＬ）中溶液に２−［３−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（３８ｇ、１１２．９１ｍｍｏｌ）を溶解させ、５０℃で３時間、密封した試験管で加熱した。ＲＴに溶液を冷却し、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、２５：７５＝ＤＣＭ：２Ｍのアンモニア／メタノールで溶出）し、油状物（１１ｇ、４７％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］。

７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−［３−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
３−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピルアミン（４．８５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５．１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸塩（５２５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．３４ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）と共に、トルエン（１００ｍＬ）中に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。封止した試験管中で、９５℃で１６時間加熱した。ＲＴに反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（１０：９０〜２５：７５＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）、幾つかの着色した不純物の混入した状態で標題化合物を得た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２０：８０（１００ｍＬ）で残りを溶解し、固体を除去するために濾過した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、オレンジ色の油状物（４．３２ｇ、７６％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８３．２［Ｍ＋Ｈ］。

（＋／−）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−［３−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．７８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のメタノール（１ｍＬ）及び２Ｎ ＨＣｌ溶液を添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。濃縮し、酢酸（３０ｍＬ）中に残りを溶解させ、ナトリウムシアノボロハイドライド（１．８１ｇ、２８．７８ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１時間反応液を撹拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解させ、残りを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で水性層を抽出し、有機画分を混合し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、フォーム状物（１．７２ｇ、７１％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］。

調製例３９−４２の化合物は、商業的に利用可能でもあり、適切に置換された［１，３］ジオキソランを用いて調製例３８で説明した方法に基本的に従い調製してもよく、又はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、３４（１）１２−１９（１９９１）で説明した方法に基本的に従い調製してもよい。

調製４３：
（＋／−）−７−クロロ−３−ベンゾイル基を含むカルボニル−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン

（＋／−）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピルアミン（調製３８で説明した方法に基本的に従い調製）（３．０８ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．７７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）と共に、トルエン（６０ｍＬ）中に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（調製１で説明した方法に基本的に従い調製）（３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を溶解させ、封止した試験管で９５℃で１６時間加熱した。ＲＴに反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過物を濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１０：９０〜２５：７５＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、オレンジ色の油状物（１．７２ｇ）として粗生成物を得た。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−［３−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．７２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を溶解して、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のメタノール（２ｍＬ）及び２Ｎ ＨＣｌ溶液を添加し、ＲＴで３時間撹拌した。酢酸（３０ｍＬ）中に残りを溶解させ、濃縮し、ナトリウムシアノボロハイドライド（１．２８ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで０．５時間反応液を撹拌し、濃縮し、酢酸を除去した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に残りを溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）で水性層を抽出し、有機画分を混合し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１０：９０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、フォーム状物（１．２ｇ、８１％）としての標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］。

（＋／−）−７−クロロ−３−ベンジル基を含むカルボニル−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
メタノール及び２Ｎ ＮａＯＨ溶液の混合液（４：１、６５ｍＬ）に（＋／−）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を溶解させ、ＲＴで１時間撹拌した。濃縮してメタノールを除去し、ＤＣＭ及び水（各々３００ｍＬ）との間に混合物を抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、油状物となるまで濃縮した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に当該油状物を溶解させ、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）及びジベンジルジカルボン酸塩（８７３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３時間撹拌した。反応液を濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、５：９５〜１５：８５＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、澄んだ油状物（７７５ｍｇ、７０％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］。

＜実施例１＞
７−クロロ−６−（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート

７−クロロ−６−（３，５−ジメチル−ピラゾル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
窒素雰囲気下で、エタノール（１ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（Ｎ’−ベンズヒドリルジエン−ヒドラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（調製２にて説明方法に基本的に従い調製）（３８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２，４−ペンタジオン（１２５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び１０Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。一晩還流しながら撹拌し、濃縮し、精製（ＳＣＸ２（登録商標）、更にＵＶ Ｆｌｅｘクロマトグラフィ）し、標題化合物（１３０．５６ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］。

７−クロロ−６−（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
メタノール（３ｍＬ）中の７−クロロ−６−（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３０．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、コハク酸（５５．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１５分間の反応液を撹拌し、濃縮し、標題化合物（１４５．１９ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］。

＜実施例２−１６＞
実施例２−１６の化合物は、適切に置換された２，４−ペンタジオンを用いて、実施例１にて説明した方法に基本的に従い調製できる。レギオ異性体は、ＵＶ Ｆｌｅｘ精製、調製的ＬＣＭＳ又はＨＰＬＣを使用して分離できる。最終製品を濃縮し、凍結乾燥した。

＜実施例１７＞：
７−クロロ−６−（５−ピリジン−２−イル−ピラゾル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート

７−クロロ−６−（５−ピリジン−２−イル−ピラゾル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
窒素雰囲気下で１７時間還流しながら、エタノール（５ｍＬ）中で３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（Ｎ’−ベンズヒドリルジエン−ヒドラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（調製２にて説明した方法に基本的に従い調製）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ピリジル）プロプ−２−エン−１−オン（調製１７を参照）（１１１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を撹拌した。レギオ異性体を濃縮し、精製（ＳＣＸ２（登録商標）、更にシリカゲルクロマトグラフィ（９５：５〜９０：１０＝ＤＣＭ：２Ｍアンモニア／メタノールで溶出）に供し、更にＦｌｅｘ（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８カラム（２１．２×１００ｍｍ）、５μｍパックを使用、２２０及び２５４ｎｍで水／アセトニトリル／酢酸勾配で２０ｍＬ／分、１５分にわたり抽出）で分離し、更にＳＣＸ２（登録商標）カラムで精製し、標題化合物（１１ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］。

７−クロロ−６−（５−ピリジン−２−イル−ピラゾル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
７−クロロ−６−（５−ピリジン−２−イル−ピラゾル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をコハク酸（４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に添加した。ＲＴで５分間反応液を撹拌し、濃縮し、凍結乾燥し、標題化合物（１５ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］。

＜実施例１８−３３＞
実施例１８−３３は、適切に置換された（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンを用いて、実施例１７にて説明した方法に基本的に従い調製できる。ＵＶ Ｆｌｅｘ精製、調製的ＬＣＭＳ又はＨＰＬＣを使用してレギオ異性体を分離してもよい。

＜実施例３４＞：
６−（アゼチジン−１−イル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート

６−（アゼチジン−１−イル）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−，２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
中隔を有するフラスコ中に、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．５００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸塩（７８．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、ＢＩＮＡＰ（３４２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及び無水トルエンを添加し、ガスを除去し、窒素をフラスコに充填した。アゼチジン（１．００５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で一晩撹拌しながら、密封されたフラスコ中で反応混合物を加熱した。ＲＴに反応液を冷却し、濾過し、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１：６＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、油状物（４５３ｍｇ、３８．８％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０７（ｄｄ、１Ｈ）６．７０（ｄｄ、１Ｈ）４．１６（ｍ、４Ｈ）３．７４（ｍ、２Ｈ）３．６６（ｍ、２Ｈ）３．１８（ｍ、１Ｈ）３．１０（ｍ、１Ｈ）２．９１（ｍ、２Ｈ）２．３０（ｍ、２Ｈ）。

６−（アゼチジン−１−イル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
メタノール（１０ｍＬ）中に６−（アゼチジン−１−イル）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−，２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び７Ｎアンモニア／メタノール（１０ｍＬ）を添加し、更に２時間撹拌した。濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、２Ｍアンモニア／メタノール：ＤＣＭ＝７：９３で溶出）し、油状物（６３ｍｇ、７８．９％）として標題化合物の遊離アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３７．０［Ｍ＋Ｈ］
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０１（ｄ、１Ｈ）６．６５（ｄ、１Ｈ）４．１９（ｔ、４Ｈ）３．０４（ｍ、２Ｈ）２．９６（ｍ、４Ｈ）２．８６（ｍ、２Ｈ）２．２５（ｐｅｎｔ、２Ｈ）１．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）。

６−（アゼチジン−１−イル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
メタノール（１ｍＬ）中に６−（アゼチジン−１−イル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を溶解させた。１当量のコハク酸（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）／メタノール（１ｍＬ）を添加し撹拌し、油状物となるまで濃縮し、無水ジエチルエーテルを添加し、固体として沈殿させた。溶媒をデカントし、窒素流中で乾燥させ、固体としての標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３７．３［Ｍ＋Ｈ］。

＜実施例３５−３９＞
実施例３５−３９の化合物は、適切な環状アミンを用いて実施例３４にて説明した方法に基本的に従い調製できる。

＜実施例４０＞：
７−クロロ−６−（３，３−ジメチル−アゼチジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に７−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（調製３０にて説明した方法で調製）（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を溶解した。ジエチルアゾジカルボン酸エステル（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２２６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってクエンチし、３回ＤＣＭで抽出した。有機層を混合し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１：８＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）し、７−クロロ−６−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７５ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］。実施例３４にて説明した方法に基本的に従い、遊離アミンの脱保護及びスクシネート形成を行い、標題化合物（９１ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６５．１［Ｍ＋Ｈ］。

＜実施例４１＞：
（＋／−）−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート

トルエン（５ｍＬ）中に３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（調製３６にて説明した方法に基本的に従い調製）（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、２−フェニル−ピロリジン（２２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸塩（２９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ラセミ体２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２３９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５８４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、９５℃で１６時間撹拌した。ＲＴに反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。スラリーを濾過し、濾過物を濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィに供し、０：１００〜１５：８５＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出し、黄色の油状物として粗生成物（２２０ｍｇ、４４％）を得た。粗残余物をジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、ＲＴで１時間反応液を撹拌した。反応液を濃縮し、残余物をＳＣＸイオン交換クロマトグラフィに供し、１６０ｍｇのフリーの塩基材料を得た。メタノール（５ｍＬ）中に残余物を溶解し、コハク酸（１当量）を添加し、溶液を濃縮し、ジエチルエーテル中のスラリーとし、濾過し、真空下で残余物を乾燥させ、オフホワイトの固体（１６０ｍｇ、３０％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］。

＜実施例４２及び４３＞：
（＋及び−）−７−クロロ−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート

（−）−７−クロロ−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート（実施例４２）
通常のキラル相クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、９７：３＝ヘプタン：０．２％のジメチルエチルアミンを有するイソプロパノールで溶出）により（＋／−）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン混合物（調製３８にて説明した方法に基本的に従い調製）の鏡像異性体を分離し、２つの鏡像異性体を調製した。鏡像異性体（３．５７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の第２の溶出物を採取し、メタノール（６０ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＲＴで１時間撹拌した。反応液を濃縮してメタノールを除去し、水及びＤＣＭ（それぞれ３００ｍＬ）間に材料を抽出させ、更にＤＣＭ（１００ｍＬ）で水層から再抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、１５：８５＝ＤＣＭ：２Ｍアンモニア／メタノール）し、フリーの塩基として標題化合物を得た。メタノール中に材料を溶解させ、コハク酸（１当量）を添加し、溶液として得られるまで撹拌した。反応を濃縮して固体状にし、エーテルで固体を粉末化し、濾過した。１６時間、５０℃で真空下で固体を乾燥させ、白色固体として標題化合物（３．１８ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］［α］_Ｄ＝−４３．４°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。

（＋）−７−クロロ−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート（実施例４３）
通常のキラル相クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、９７：３＝ヘプタン：０．２％のジメチルエチルアミンを有するイソプロパノールで溶出）により、（＋／−）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン混合物の鏡像異性体を分離し、２つの鏡像異性体（ＨＰＬＣシステムによってｅｅ＞９５％分離）を得た。最初に抽出された鏡像異性体を採取し、上記の処理と基本的に同様の処理を行い、スクシネートとして白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］［α］_Ｄ＝＋４３．１°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。

＜実施例４４−４７＞：
実施例４４−４７の化合物は、実施例４２及び実施例４３にて説明した方法に基本的に従い調製できる。鏡像異性体の分離が示されるものに関しては、ｅｅ＞９５％の通常のキラル相クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ４．６×２５０ｍｍカラム、２０：８０＝アセトニトリル：メタノールで溶出）を使用して得られる。

＜実施例４８＞：
（＋／−）−７−クロロ−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩
同様の方法で（＋／−）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（調製３８にて説明した方法に基本的に従い調製）（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を塩基性メタノールで処理し、（＋／−）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの単離された鏡像異性体を得た。得られる残余物を過剰な２Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理し、白色固体（５７ｍｇ、８２％）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］。

＜実施例４９及び５０＞
（＋及び−）−７−クロロ−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート

（＋）−７−クロロ−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート（実施例４９）
通常のキラル相クロマトグラフィ（調製４３にて説明した方法に基本的に従い調製）により、（＋／−）−７−クロロ−３−ベンジル基を含むカルボニル−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン混合物の鏡像異性体を分離し、２つの鏡像異性体（ＨＰＬＣシステムによってｅｅ＞９５％分離）を得た。第２の溶出された鏡像異性体（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：濃縮ＨＣｌ＝２０：１溶液（２１ｍＬ）中に溶解し、１０％のパラジウム／活性炭（デグッサ・タイプ）（２５０ｍｇ）を添加し、４時間にわたり３０ｐｓｉの水素雰囲気下でＲＴにて撹拌した。反応液を濾過し、濾過液を濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィ、５：９５＝ＤＣＭ：２Ｍアンモニア／メタノールで溶出）し、フリーの塩基として生成物を得た。メタノール中に材料を溶解させ、コハク酸（１当量）を添加し、溶液となるまで撹拌した。固体となるまで反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで固体を粉末化し、固体となるまで濃縮した。５０℃で１６時間、真空下で当該固体を乾燥させ、白色固体として標題化合物（２４５ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６５．２［Ｍ＋Ｈ］［α］_Ｄ＝＋４８°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。

（−）−７−クロロ−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート（実施例５０）
通常のキラル相クロマトグラフィにより（＋／−）−７−クロロ−３−ベンジルオキシカルボニル−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの鏡像異性体混合物を２つの鏡像異性体に分離した後、第１の鏡像異性体（７０ｍｇ）の溶出物を採取し、同様の水素化分解及び精製条件下で反応させ、更にコハク酸（１当量）で処理し、白色固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６５．２［Ｍ＋Ｈ］。旋光度（０．５％メタノール）＝−４８．４。

本発明の化合物は５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対して相対的に選択的である。本発明の化合物は特に、その他の５−ＨＴ受容体サブタイプ、特に、５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｂ受容体に対する場合と比較して、５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対して相対的に選択的である。この選択性は、以下のアゴニスト活性アッセイ及び受容体結合アッセイにおいて示される。

アゴニスト活性アッセイ（Ｇ α ｑ−ＧＴＰγ［ ^３５ Ｓ］ 結合アッセイ）
５−ＨＴ_２受容体は特定のＧ−タンパク質と機能的に結合している。５−ＨＴ_２ Ｇ−タンパク質結合受容体のアゴニストによる活性化は、Ｇ−タンパク質のα−サブユニット （Ｇ α ｑ又はＧ α ｉ）からのＧＤＰの放出と続くＧＴＰの結合をもたらす。安定的アナログであるＧＴＰγ［^３５Ｓ］の結合は、受容体活性化（すなわち、アゴニスト活性）の指標である。

Ｇ α ｑ−ＧＴＰγ［^３５Ｓ］結合アッセイは、５−ＨＴ_２Ａ、５−ＨＴ_２Ｂ、及び５−ＨＴ_２Ｃ受容体での試験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける効力（ＥＣ_５０）及び最大有効性（Ｅ_ｍａｘ、５−ＨＴの反応に対して正規化されている）を測定するために使用される。また、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）が、各受容体サブタイプについて測定され、５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｂ受容体に対する場合と比較して、５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する試験化合物の選択性を調べるために使用され、この選択性は選択比として表される（それぞれ、ＡＵＣ ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ ２Ｃ／２Ｂ）。選択比は効力及び有効性に基づく選択性の評価を可能にする。５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｂ受容体に対する場合と比較した、５−ＨＴ_２Ｃ受容体における効力及び有効性の両方を組み入れている選択性の測定は、５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｂアゴニスト活性（序論部分参照）に関連する有害事象を理由に、重要と考えられる。

膜の調製：
懸濁させたヒト５−ＨＴ_２Ａ、５−ＨＴ_２Ｂ、又は５−ＨＴ_２Ｃ受容体を安定導入したＡＶ１２細胞を増殖させ、遠心分離により回収し、次に、リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４で細胞ペレットを洗浄し、細胞を再びペレット化して、上清を除去し、ドライアイス上で細胞ペレットを凍結させ、−７０°Ｃにて保存する。保存している細胞ペレットを解凍して、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ， ｐＨ ７．４中で再び懸濁し、１〜２ ｍＬの容量のアリコートに分け、以後のアッセイのために−７０°Ｃにて再び凍結させる。 （当技術分野において理解されているように、アリコートあたり使用される最適な細胞量は、使用される個々のトランスフェクトされた細胞系によって異なり得る。一実施形態において、５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｃトランスフェクト細胞は、通常、アリコートあたり約６ ｘ １０^８個の細胞が使用されるのに対して、５−ＨＴ_２Ｂ細胞は、通常、アリコートあたり約７．５ ｘ １０^８個の細胞が使用される）。

アッセイ当日、膜を解凍して、アッセイバッファー（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４）， １０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２， １００ ｍＭ ＮａＣｌ， 及び ０．２ ｍＭ ＥＤＴＡ）で膜を洗浄し、アッセイバッファー中に再懸濁し、次に、残存している内在性の５−ＨＴを加水分解させるために１０分間、３７℃にてインキュベートする。膜をアッセイバッファーで再び洗浄し、ウェルあたり約１〜４ｘ１０^６個の細胞均等物のアリコートとなるような濃度のアッセイバッファー中に再び懸濁する（通常、５−ＨＴ_２Ａ又は５−ＨＴ_２Ｃ受容体のアッセイに対しては約１〜２ ｘ １０^６個の細胞均等物、並びに、５−ＨＴ_２Ｂ受容体アッセイに対しては約３〜４ ｘ １０^６個の細胞均等物である）。細胞を組織グラインダーでホモジナイズし、得られたホモジネートを、以下に記載するアッセイにおいて直接使用する。

Ｇ α ｑ−ＧＴＰγ［ ^３５ Ｓ］ 結合アッセイ
Ｇ α ｑに対する［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合の免疫吸着シンチレーション近接アッセイ（ＩＳＰＡ）は、公開されている条件（ＤｅＬａｐｐ ｅｔ ａｌ， ＪＰＥＴ ２８９ （１９９９） ９４６−９５５）から改変される。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、濃度反応曲線を得るために一定範囲の濃度となるように、アッセイバッファーで希釈する。９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル中で、希釈試験化合物、ＧＤＰ（最終濃度０．１ μＭ）、及び［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終濃度０．５〜１．０ ｎＭ）を混合する。膜アリコートをインキュベーション混合物に添加し、アゴニストによるヌクレオチド交換への刺激が始まるようにプレートを混ぜ合わせる（最終容量２００μｌ）。マイクロタイタープレートを室温にて３０分間インキュベートする。インキュベート物を、ＩＧＥＰＡＬ（登録商標） ＣＡ−６３０ 界面活性剤（最終濃度０．２７％）を用いてクエンチする。アフィニティー精製されたポリクローナルウサギ抗Ｇ α ｑ 抗体（ウェルあたり約１〜２μｇ）、及び抗ウサギＩｇシンチレーション近接アッセイビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ； ウェルあたり約１．２５ｍｇ； 最終容量３００μｌ）を添加する。プレートを密封し、混合物を３時間、室温にてインキュベートする。ビーズをペレット化させるためにマイクロタイタープレートを短時間遠心分離にかける。マイクロタイタープレートシンチレーション分光分析（Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（商標）シンチレーションカウンター）により、ＧＴＰγ［^３５Ｓ］の結合を定量する。

データ分析：
所定の受容体における試験化合物の各濃度の反応曲線について、ＭｉｃｒｏＳｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ ＯＳ（登録商標）によるパーソナルコンピュータ上で起動させるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェア（ｖ３．０２； ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）により、ＥＣ_５０及びＥ_ｍａｘ（５−ＨＴ対照曲線に対して正規化される）を測定するために非線形回帰分析曲線適合を用いてデータを分析する。アゴニスト濃度反応曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（商標）を用いて台形法により測定する。

選択比を計算するために、まず初めに、上記した各受容体サブタイプについて試験化合物のＡＵＣを測定する。２番目に、その受容体において５−ＨＴについて測定したＡＵＣと比較して、各受容体サブタイプにおけるＡＵＣを正規化する。所定の受容体における試験化合物の正規化されたＡＵＣは、したがって、その受容体における５−ＨＴについて測定されたＡＵＣのパーセンテージとして表される。例えば、

5HT_2A 標準化 AUC = a = (5HT _2A 受容体のAUC _{試験化合物} ) X 100%
(5HT_2A 受容体のAUC_5HT)

5HT_2B 標準化 AUC = b = (5HT _2B 受容体のAUC _{試験化合物} ) X 100%
(5HT_2B 受容体のAUC_5HT)

5HT_2C 標準化 AUC = c = (5HT _2C 受容体のAUC _{試験化合物} ) X 100%
(5HT_2C 受容体のAUC_5HT)

第３に、以下のように試験化合物について選択比を計算する：５−ＨＴ_２Ｃ受容体／５−ＨＴ_２Ａ受容体ついての選択比（ＡＵＣ ２Ｃ／２Ａ） ＝ ｃ／ａ５−ＨＴ_２Ｃ受容体／５−ＨＴ_２Ｂ受容体についての選択比（ＡＵＣ ２Ｃ／２Ｂ） ＝ ｃ／ｂ

参照目的のために、５−ＨＴについてのＡＵＣ ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ ２Ｃ／２Ｂはそれぞれ１．０である。同様に、ｍＣＰＰ （ｍｅｔａ−クロロフェニルピペラジン）に対する比を試験し、それぞれ、２．１及び２．１であることがわかった。

本発明の代表的化合物を、本質的に上記したような５−ＨＴ_２Ａ、５−ＨＴ_２Ｂ、及び５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対するＧ α ｑ−ＧＴＰγ［^３５Ｓ］アッセイにおいて試験したところ、通常、２００ｎＭ以下のＥＣ_５０と、１．５より大きいＡＵＣ ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ ２Ｃ／２Ｂ比を有する、５−ＨＴ_２Ｃ受容体の非常に強力かつ選択的なアゴニストであることがわかった。好ましい化合物は、１００ｎＭ以下のＥＣ_５０と、２．０より大きいＡＵＣ ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ ２Ｃ／２Ｂ比を有するものである。より好ましいのは、５０ｎＭ以下のＥＣ_５０と、３．０より大きいＡＵＣ ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ ２Ｃ／２Ｂ比を有するものである。

リガンド結合実験
５−ＨＴ_２Ｃ受容体サブタイプに対する本発明の化合物のリガンド結合親和性は、本質的にはＷａｉｎｓｃｏｔｔ（Ｗａｉｎｓｃｏｔｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２７６：７２０−７２７ （１９９６））に記載されているようにして測定される。ＤｅＬｅａｎ （ＤｅＬｅａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２１， ５−１６ （１９８２））らにより記載された４パラメーターのロジスティック方程式を用いた濃度反応曲線における非線形回帰分析により、データが分析される。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２２， ３０９９−３１０８ （１９７３））を用いてＫｉ値へと変換される。

本発明の代表的化合物は、原則的に上述のように試験され、５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する優れた親和性を有し、通常約２００ｎＭ以下のＫ_ｉを有することが見出される。好ましい化合物は、約１００ｎＭ以下のＫ_ｉを有するものである。より好ましくは、５０ｎＭ以下のＫ_ｉを有するものである。

その他の受容体サブタイプに関する親和性は、５−ＨＴ_２Ｃ受容体サブタイプによりトランスフェクトされた細胞の代わりに所望の受容体によりトランスフェクトされた細胞及び、好適な放射性リガンドを用いた、上述の放射性リガンド受容体結合アッセイのわずかな変法により、決定することができる。各種の受容体に関する本発明の代表的化合物の結合親和性はこのようなアッセイにおいて決定され、その化合物が５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する驚くべき高い親和性を有することが見出される。５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する親和性は、その他の５−ＨＴ受容体 サブタイプに対して顕著により高いことが見出され、５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｂ受容体サブタイプよりも特筆すべく高い。好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン作動性受容体に対し３００ｎＭ以上、Ｄ_１及びＤ_２ドーパミン作動性受容体に対し５００ｎＭ以上のＩＣ_５０を有するものである。より好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン作動性受容体、及びＤ_１及びＤ_２ドーパミン作動性受容体に対し１０００ｎＭ以上のＩＣ_５０を有するものである。更により好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン作動性受容体、及びＤ_１及びＤ_２ドーパミン作動性受容体に対し３０００ｎＭ以上のＩＣ_５０を有するものである。

上記ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、例示的化合物はアッセイされ、５０ｎＭ以下のＥＣ_５０又はＫ_ｉ値のいずれかと、２．０以上のＡＵＣ ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ ２Ｃ／２Ｂ比を有することがわかる。例示的化合物はアッセイされ、３００ｎＭ以上のα１及びα２アドレナリン作動性受容体ＩＣ_５０と、５００ｎＭ以上のＤ_１及びＤ_２ドーパミン作動性受容体ＩＣ_５０を有することがわかる。

ラット摂食アッセイ：
本発明の化合物の肥満を処置する能力は、短期及び長期のラット摂食アッセイにおいて試験することにより示される。

動物：
約１００日齢、離乳（ＴＤ９５２１７、脂肪由来のカロリー４０％、Ｔｅｋｌａｄ、マディソン、ＷＩ）以来カロリーリッチな餌料で生育させたオスのロングエバンスラット（ハーラン・スピローグ−ドーリー、インディアナポリス、ＩＮ）を得た。個々のラットを明１２時間：暗１２時間の条件化で収容し（１０：００頃〜２２：００頃まで照明する）、約１〜２週、ラットを水及び餌料（ＴＤ ９５２１７）を自由に摂取させ、ラットを環境に順応させた。少なくとも１日（通常は１〜２日）に１回、ビヒクル（０．１５％のサッカリンを有する１０％のアカシア）と共に経口的にラットに薬物投与し、ラットを当該方法に順応させた。各群において同程度の平均体重となるように、ラット群をランダム化した。

熱量測定急性の供給アッセイ：
アッセイの日８：００頃に各ラットの体重を量り、個々をオープンサーキットの熱量測定システム（オキシｍａｘ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）のチャンバーに移し、餌料（予め重量測定）及び水を自由に摂取させ、ＶＯ_２及びＶＣＯ_２の測定を開始した。１０：００頃に、ラットにビヒクル又はテスト化合物を経口投与し、個々の熱量測定チャンバーに戻し、一定の時間間隔（約１時間ごと）でＶＯ_２及びＶＣＯ_２の測定を継続した。翌日の８：００頃にラットの体重を測定し、食餌を継続的に摂取させ、食品の重量の変化を、消費された食品の量に等しいものとした。基本的にＣｈｅｎ，Ｙ．及びＨｅｉｍａｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ，９２：１１３−１１９（２０００）の記載に従い、２４時間におけるエネルギー支出（ＥＥ）及び呼吸商（ＲＱ）を算出した。明期間のＥＥは静止代謝速度を表し、ＲＱは動物が利用するエネルギー源（純粋な炭水化物代謝では約１．０のＲＱ、純粋な脂肪代謝では０．７のＲＱ、炭水化物及び脂肪の混合代謝では中間の値のＲＱを示す）を表す。体重（ｋｇ）当りの発熱量（ＣＶ）の生成及びＶＯ_２としてＥＥを算出する。式中、ＣＶ＝３．８１５＋１．２３２＊ＲＱで、ＲＱは、消費される（ＶＯ_２）Ｏ_２に対する、生成される（ＶＣＯ_２）ＣＯ_２の比率を表す。カロリー摂取量は、体重（ｋｇ）当りの（２４ｈの食物摂取の量（ｇ））×（餌料中の生理的エネルギー値（ｋｃａｌ／ｇ））として算出する。

選択的な５−ＨＴ _２Ｃ 受容体アンタゴニストによる、急速摂食アッセイ：
上記の測定急速摂食による熱量アッセイを、以下のように改良して実施した。オープンサーキットの熱量測定システムを使用せず、２４時間の定期的な食物摂取及び体重測定だけを実施した。３つのラット群を用いた。第１群では、ビヒクルの経口的投与の約１５分前に、生理食塩水（０．５ｍＬ）の皮下投与を行った。第２群では、ビヒクル中の試験化合物の経口投与の約１５分前に、生理食塩水（０．５ｍＬ）の皮下投与を行った。第３群では、ビヒクル中の試験化合物の経口投与の約１５分前に選択的な５−ＨＴ_２Ｃ受容体アンタゴニスト、６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール（０．５ｍＬ、３ｍｇ／Ｋｇ（３５％のシクロデクストリン））皮下投与を行った。

慢性供給アッセイ：
アッセイ日の８：００頃〜１０：００日に体重を測定し、各ラットにビヒクル又は試験化合物を経口投与し、ケージに動物を戻し、餌料（予め重量測定）及び水を自由に摂取させた。２〜１５日において毎日、８：００頃〜１０：００頃にラットの体重を計量し、その２４時間で消費された食品の重量を計量し、試験化合物又はビヒクルを経口投与した。２〜１５日において、全脂肪量及び筋肉量を、ＥｃｈｏＭＲＩ（商標）システム（Ｅｃｈｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ヒューストン・テキサス）を使用して核磁気共鳴法（ＮＭＲ）によって測定した（Ｆｒａｎｋ Ｃ．Ｔｉｎｓｌｅｙ，Ｇｅｒｓｈ Ｚ．Ｔａｉｃｈｅｒ，ａｎｄ Ｍａｒｋ Ｌ．Ｈｅｉｍａｎ，”Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ （ＱＭＲ） Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍｏｕｓｅ Ｗｈｏｌｅ Ｂｏｄｙ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ Ｍａｙ １，２００３．を参照）。

本発明の代表的な化合物を、基本的に上記の通り、急性及び慢性供給アッセイにおいて試験した。急性アッセイでは、上記化合物が２４時間の食物取り込みを著しく減少させ、その効果は、５−ＨＴ_２Ｃ受容体アンタゴニストの前投与によって阻害された。上記化合物はまた、明期間において著しくエネルギー支出を補償することなく、用量依存的にＲＱを減少させた。すなわち、当該化合物は、静止代謝率を顕著に変化させることなく、カロリー取り込みを減少させ、脂肪の利用により生じる燃料の比率を上昇させることが明らかとなった。慢性アッセイでは、当該化合物が、対照の動物と比較して、投与量依存的に、累積的な食物取り込み及び累積的な体重変化を著しく減少させることが明らかとなった。体重の減少が、筋肉の減少ではなく、脂肪組織の減少によるものであることが明らかとなった。

強迫観念／強迫性障害の治療における本発明の５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニストの性能を、以下に示す様々なインビボアッセイによって試験した。

大理石を埋めているアッセイ：
マウスへのＭａｒｂｌｅ ｂｕｒｙｉｎｇは、挙動の動物行動学的な検討（例えばＧｙｅｒｔｙａｎ Ｉ．”Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｒｂｌｅ ｂｕｒｙｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：Ｍａｒｂｌｅｓ ｓｅｒｖｅ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ｄｉｇｇｉｎｇ ｒａｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｅｖｏｋｅ ｂｕｒｙｉｎｇ”，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６：２４−３１，（１９９５））、及び臨床用スタンダードによる医薬的効果（ｃ．ｆ．，Ｎｊｕｎｇ’Ｅ Ｋ．Ｈａｎｄｌｅｙ ＳＬ．”Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｒｂｌｅ−ｂｕｒｙｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｓ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ．３８：６３−６７，（１９９１））；Ｂｏｒｓｉｎｉ Ｆ．，Ｐｏｄｈｏｒｎａ Ｊ．，及びＭａｒａｚｚｉｔｉ，Ｄ．”Ｄｏ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ ｐｒｅｄｉｃｔ ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ？”，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １６３：１２１−１４１，（２００２））に際して、強迫性障害（ＯＣＤ）などの不安障害のモデルとして使用されている。すなわち、ＯＣＤの治療に用いる化合物（例えばフルオキセチンのようなＳＳＲＩ）と同様に、ヒト（例えばベンゾジアゼピン）の一般的な不安の治療に使用される薬剤によりｂｕｒｙｉｎｇ（埋め）行動が減少する。

実験的にナイーブなオスの、ＮＩＨスイスマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）（１２群、２８〜３５ｇの体重）を、１２時間の明暗周期の条件下で、試験前の少なくとも３日間にわたり維持した。薄暗い照明の実験室において、明期中に実験を行った。マウスにビヒクル又は試験化合物を投与し、特定の処理前間隔（通常３０分）の後、各マウスを６回転／分の速度で回転する回転棒（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ７６５０）に配置し、その落下の様子を観察した。回転棒上に２分置いた後、各マウスを、５ｍｍの高さにおがくずを敷き詰めた１７×２８×１２ｃｍのプラスチック桶に入れた。その中心には２０個の青い大理石（１．５ｃｍの直径）が配置されている。３０分後に、埋められた（２／３がおがくずで覆われた）大理石の数を数えた。ダネットの試験を用いて大理石の埋めに対する試験化合物の効果を評価し、またフィッシャーの試験によって回転棒における行動への効果を評価した。

臨床的に有効な標準化合物は、回転棒試験で測定した場合に運動阻害効果を有さない投与量で、大理石の埋め行動を抑制した。５ＨＴ_２Ｃ受容体における５ＨＴ_２Ｃ化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ_２Ｃの受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−ｙｌ−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）との共同投与による、大理石埋没試験における５ＨＴ_２Ｃアゴニストの作用の妨害によって確認される。

本発明の代表的な化合物は基本的に上記の大理石埋没アッセイにおいて試験することができ、試験マウスの埋め行動を驚くほどに減少させることが明らかとなった。埋め行動の減少が、５−ＨＴ_２Ｃアンタゴニストの共同投与によって妨害されることが明らかとなった。本発明の化合物とは対照的に、不安緩解薬クロルジアゼポキシド及び抗精神病薬クロルプロマジンでは、回転棒における行動を崩壊させる程の投与量でなければ、大理石埋没行動が減少しなかった。

Ｎｅｓｔｌｅｔ Ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ（巣作り）試験：
マウスは本来、それらの生活環境において利用可能な材料から、巣作りをする。この挙動は強迫観念的な性質であるため、ＯＣＤのモデルとして用いられている。（Ｘｉａ Ｌｉ，Ｄｅｎｉｓｅ Ｍｏｒｒｏｗ ａｎｄ Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｍ．Ｗｉｔｋｉｎ，”Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｉｎ ｎｅｓｔｌｅｔ ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ ｏｆ ｍｉｃｅ ｂｙ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｍａｒｂｌｅ ｂｕｒｙｉｎｇ”，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ Ｊｕｌｙ １４，２００３）。実験的にナイーブなオスの、ＮＩＨスイスマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）（１２群、２８〜３５ｇの体重）を、１２時間の明暗周期の条件下で、試験前の少なくとも３日間にわたり維持した。通常の天井型の蛍光灯を用いて実験室の明期を設定し、実験を行った。マウスにビヒクル又は試験化合物を投与し、特定の処理前間隔（通常３０分）の後、回転棒上に２分置いた後、各マウスを、５ｍｍの高さにおがくずを敷き詰め、更に事前に計量したガーゼパッド（５１ｍｍ平方）を入れた１７×２８×１２ｃｍのプラスチック桶に移した。３０分後に、マウスによって除去されなかったガーゼパッドの残り分を計量した。その数値で減算し、巣の構築に使用されたガーゼの重量を測定した。ダネット試験により、試験化合物で処理されたマウスの結果を、ビヒクルで処理されたコントロールマウスの結果と比較した。

ＯＣＤの治療に臨床的に有効な標準化合物は、回転棒試験において運動阻害効果を有さない程の投与量で、巣作り行動を抑制した。５ＨＴ_２Ｃ受容体における５ＨＴ_２Ｃ化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ_２Ｃの受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−ｙｌ−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）との共同投与による、巣作り試験における５ＨＴ_２Ｃアゴニストの作用の妨害によって確認される。

本発明の代表的な化合物は基本的に上記の大理石埋没アッセイにおいて試験することができ、回転棒試験において運動阻害効果を有さない程の投与量で、試験マウスの巣作り行動を驚くほどに減少させることが明らかとなった。

本発明の化合物とは対照的に、不安緩解薬クロルジアゼポキシド及び精神運動刺激薬ｄ−アンフェタミンは、運動機能における副作用（それぞｚれ低下又は刺激）をもたらす投与量でなければ巣作り行動が減少しなかった。

計画的に誘発される煩渇多飲症：
食餌を断続的に与えられない欠食ラットは、一度に全ての食餌が与えられたとき、通常の１日当り摂取量をはるかに上回る量の水を飲み、またそれらの取り込み量も増加する（Ｆａｌｋ ＪＬ．”Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｄｉｐｓｉａ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｒａｔｓ ｂｙ ａｎ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｆｏｏｄ ｓｃｈｅｄｕｌｅ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ １３３：１９５−１９６，（１９６１））。この過剰な挙動は持続的であり、ＯＣＤのモデルとして用いられている。

水を自由摂取させた以外は、ウィスター・ラットを食餌制限（自由摂取に対して８５重量％に維持）下に置いた。一定の間隔内で食餌ペレットを受けるためにレバーを押すよう、行動試験室においてラットを訓練した。そこでは、ラットがレバーを最初に押してから１２０秒の間隔が経過した後で、その代償として４５ｍｇの食餌ペレットを受けることができる。ついで間隔を１２０秒にリセットし、更にその操作を繰り返させる。すなわち、９０分の試験セッションの間にラットは最高４５回ペレットを得ることができる。行動試験室にはまた、セッションの前後で消費される水量を測定するための給水器も装備されている。

火曜日及び金曜日に試験化合物を投与した。木曜日をコントロール（対照）行動の日とした。試験セッション開始の６０分前に経口的に、あるいは試験セッション開始の２０分前に皮下的に化合物を投与した。試験化合物処理後のセッション中の各動物の行動と、コントロールにおけるセッション中の動物の行動とで、レバー押し及び水消費の比率を比較し、コントロール比率に対するパーセンテージとして表した。投与量ごとにコントロール比率のパーセンテージを平均し、その平均値の標準誤差を算出した。

臨床的に有効なＯＣＤ治療用の標準化合物（例えばクロミプラミン、フルオキセチン）は、翌日の運動パターン、食餌摂取又は挙動の顕著な変化をもたらすことなく、計画的に誘発される煩渇多飲症を抑制した。５ＨＴ_２Ｃ受容体における５ＨＴ_２Ｃ化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ_２Ｃの受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）との共同投与による、多飲における５ＨＴ_２Ｃアゴニストの作用の妨害によって確認される。

本発明の代表的な化合物は基本的に上記の計画的誘発による煩渇多飲症アッセイにおいて試験することができ、翌日の運動パターン、食餌取り込み又は行動に影響を与えない程の投与量で、計画的誘発による煩渇多飲症を抑制することが明らかとなった。行動抑制は、５−ＨＴ_２Ｃアンタゴニストの共同投与によって妨害される。

本発明の化合物とは対照的に、精神興奮剤のｄ−アンフェタミンは行動を刺激するだけの投与量でなければ多飲を減少させることができず、またこれらの効果は５ＨＴ_２Ｃ受容体アンタゴニストによって抑制されない。

本発明の方法で使用される化合物は、製剤化せずに直接投与することも可能であるが、当該化合物は通常、薬理学的に許容できる賦形剤、及び少なくとも１つの式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物の形で投与される。これらの組成物は経口、直腸、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内などの様々な経路から投与できる。本発明の方法で使用される化合物は、注射用組成物及び経口投与用組成物としての使用が効果的である。かかる組成物は周知製薬方法で調製される。例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（第１６版、１９８０）を参照のこと。

本発明において使用される組成物の調製において、有効成分は、通常少なくとも１つの賦形剤を混合するか、少なくとも１つの賦形剤で希釈するか、又はカプセル、小嚢、ペーパー又は他のコンテナなどの形態の担体中に包含される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは固体、部分的な固体又は液体材料であってもよく、それは賦形剤、担体、又は有効成分の媒体として機能する。すなわち、当該組成物は錠剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、袋剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体又は液体媒質中）、例えば１０重量％まで活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌済み注射溶液、並びに滅菌済みパック中の粉末の形体であってもよい。

製剤の調製において、他の成分と混合する前に、化合物を機械処理して適当な粒径とする必要があると考えられる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、通常２００メッシュ未満の粒径に機械処理される。活性化合物が実質的に水溶性である場合、ミリングによって、実質的に同一の粒径分布（例えば約４０メッシュ）の製剤となるように調節する。

適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキトロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースなどが挙げられる。更に製剤中に、潤滑剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイル）、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存料（例えばメチル−及びプロピルヒドロキシ安息香酸）、甘味料及び香料を添加してもよい。本発明の組成物は、公知の方法を使用して、患者への投与の後に有効成分が速く放出、持続的に放出又は遅延放出されるように処方してもよい。

組成物は単位投与形態において処方されるのが好ましく、各投与量中に有効成分が通常約０．０５〜約１００ｍｇ、好ましくは１．０〜約３０ｍｇ含有される。「単位投与形態」という用語は、被験者及びその他の哺乳動物への一体的投与に適切な物理的に別々の単位のことを指し、当該単位は、適切な医薬賦形剤との組合せで、所望の治療効果を得る十分であると算出された所定量の有効成分を含有する。

当該化合物は通常、広い投与量範囲において効果的である。例えば、１日あたりの投与量は約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。ヒト成人の治療の場合、単回若しくは分割された投与形態で、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が特に好ましい。しかしながら、投与される化合物の量は実際には、治療しようとする症状、選択された投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重及び個々の患者の反応、関連する症状及び患者の症状の重症度を考慮して医師によって決定されることが理解されよう。したがって、上記の投与量範囲はいかなる形であれ本発明の範囲を限定するものではない。若干の例においては、上記の範囲の下限以下の投与量で十分過ぎることもありえ、一方それ以上の投与量が使用されることもありえる。

本発明の方法で使用される他の好ましい製剤では、経皮的輸送手段（「パッチ」）が使用される。かかる経皮パッチは、本発明の化合物を制御された量において、連続的又は断続的に輸送するために使用できる。経皮パッチの作製及び医薬品輸送のための使用法は公知技術である。米国特許第５０２３２５２号（１９９１年６月１１日に出願、本願明細書に援用される）を参照のこと。かかるパッチは医薬組成物の連続的、パルス的又はオンデマンド輸送用に調製してもよい。

ある条件下では、直接又は間接的に脳に医薬組成物を導入することが望ましいあるいは必要であることもある。直接的な方法としては通常、血脳関門をバイパスするために宿主の脳室系へ薬剤輸送用カテーテルを挿入することが行われる。生物学的因子を体内の特異的な解剖学的領域へ輸送する際に使用されるかかる移植可能なデリバリーシステムは米国特許５０１１４７２号（１９９１年４月３０日出願）に記載されており、参照によって本願明細書に援用される。

間接的な方法（通常こちらが好ましい）としては通常、親水性薬剤から脂溶性の薬剤又はプロドラッグへ転換することによって薬剤潜伏化がなされる態様で組成物を調製することが行われる。潜伏化は通常、薬剤に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、硫酸基及び第一級アミン基のブロッキングによって得られ、それにより薬物が脂溶性となり、血液脳関門を通過できるようになる。あるいは、血液脳関門を一時的に開かせることができる高張液を動脈内注入して親水性薬剤の輸送を促進してもよい。

本発明の方法で使用される化合物の投与に採用される製剤のタイプは、使用される具体的な化合物、投与経路との関係で要求される薬物動態プロフィールのタイプ及び患者の状態によって適宜変更できる。

Claims (30)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は水素、フルオロ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基であり、
   Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は各々独立に水素、メチル又はエチル基であり、
   Ｒ^５は水素、フルオロ、メチル又はエチル基であり、
   Ｒ^６は以下からなる群から選択され、
   

   

   Ｒ^７は水素、ハロ、シアノ、１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル基又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいアルキルチオ（Ｃ_１−Ｃ_６）であり、
   Ｒ^８は水素、ハロ、シアノ、−ＳＣＦ_３又はヒドロキシ基であり、
   Ｒ^９は水素、ハロ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、ヒドロキシ又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシル基であり、
   Ｒ^１０は水素、３−ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、Ｐｈ^１−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル基又はＡｒ^１−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル基であり、
   Ｒ^１１は、水素、又は１〜５個のフルオロ基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基であり、
   Ｒ^１２は水素、１〜６個のフルオロ基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、Ｐｈ^１−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル基又はＡｒ^１−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル基であり、
   Ｒ^１３は、水素、又は１〜５個のフルオロ基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基であり、
   Ｒ^１４は水素、メチル又は−ＣＦ_３基であり、
   Ｒ^１５は（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、−ＣＦ_３、Ｐｈ^１又はＡｒ^２であり、
   Ｒ^１６はＰｈ^１−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はＰｈ^１−Ｓ−ＣＨ_２−であり、
   Ｒ^１７は水素、ハロ又はメチルであり（但し、Ｒ^１５がＰｈ^１又はＡｒ^２であるとき、Ｒ^１７が水素である）、
   Ｐｈ^１は、
   ａ）１〜５個のフルオロ置換基、
   ｂ）ハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ及びメトキシ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又は
   ｃ）−ＣＦ_３
   で任意に置換されてもよいフェニル基であり(１つ又は２個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてよい)、
   Ａｒ^１は、
   ａ）１〜３個のフルオロ置換基、又は
   ｂ）ハロ、シアノ及びメチル基からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基
   で任意に置換されてもよいチエニル又はピリジル基であり、
   Ａｒ^２はハロ、シアノ及びメチル基からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意に置換されてもよいフリル、チエニル又はピリジル基である。］
   で示される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
2. 薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて、有効成分として請求項１記載の化合物を含んでなる医薬品組成物。
3. 哺乳動物の肥満の治療のための方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
4. 該哺乳動物がヒトである、請求項３記載の方法。
5. 哺乳動物の強迫性障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
6. 該哺乳動物がヒトである、請求項５記載の方法。
7. 哺乳動物のうつ病の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
8. 該哺乳動物がヒトである、請求項７記載の方法。
9. 哺乳動物の不安の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
10. 該哺乳動物がヒトである、請求項９記載の方法。
11. 医薬として使用される、請求項１記載の化合物。
12. 哺乳動物の５−ＨＴ_２Ｃレセプタの選択的な発現に用いられる、請求項１記載の化合物。
13. ５−ＨＴ_２Ｃが媒介する障害の治療用の、請求項１記載の化合物であって、該障害が肥満、過食症、強迫観念／強迫性障害、うつ病、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり又は性機能低下である化合物。
14. ５−ＨＴ_２Ｃが媒介する障害の治療用の化合物であって、該障害が肥満、強迫観念／強迫性障害、不安又はうつ病である、請求項１記載の化合物。
15. 哺乳動物の肥満の治療用の、請求項１記載の化合物。
16. 哺乳動物の強迫観念／強迫性障害の治療用の、請求項１記載の化合物。
17. 哺乳動物のうつ病の治療用の、請求項１記載の化合物。
18. 哺乳動物の不安の治療用の、請求項１記載の化合物。
19. 該哺乳動物がヒトである、請求項１２から１８のいずれか１項記載の化合物。
20. ５−ＨＴ_２Ｃが媒介する障害の治療用薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用であって、該障害が肥満、過食症、強迫観念／強迫性障害、うつ病、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり又は性機能低下である使用。
21. ５−ＨＴ_２Ｃが媒介する障害の治療用薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用であって、該障害が肥満、強迫観念的な／強迫性の障害、不安又はうつ病である使用。
22. 哺乳動物の肥満の治療用薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
23. 哺乳動物の強迫観念／強迫性障害の治療用薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
24. 哺乳動物のうつ病の治療用薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
25. 哺乳動物の不安の治療用薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
26. 該哺乳動物がヒトである、請求項２０から２５のいずれか１項記載の使用。
27. １つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤と組み合わせて、請求項１記載の化合物を含んでなる、肥満の治療用の医薬品組成物。
28. １つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤と組み合わせて請求項１記載の化合物を含んでなる、強迫観念的な／強迫性の治療用の医薬品組成物。
29. １つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤と組み合わせて請求項１記載の化合物を含んでなる、うつ病の治療用の医薬品組成物。
30. １つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤と組み合わせて請求項１記載の化合物を含んでなる、不安の治療用の医薬品組成物。