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JP2009505948A - キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体 Download PDF

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Publication number
JP2009505948A
JP2009505948A JP2008520776A JP2008520776A JP2009505948A JP 2009505948 A JP2009505948 A JP 2009505948A JP 2008520776 A JP2008520776 A JP 2008520776A JP 2008520776 A JP2008520776 A JP 2008520776A JP 2009505948 A JP2009505948 A JP 2009505948A
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JP
Japan
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aryl
alkyl
heteroaryl
compound
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2008520776A
Other languages
English (en)
Inventor
デフェルト，オリヴィエ
ワイルド，ゲルト デ
ブロム，ペトラ
レイセン，ダーク
ブラウン，トマス
カバル，ナジェーヤ
Original Assignee
デブジェン エヌブイ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by デブジェン エヌブイ filed Critical デブジェン エヌブイ
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Abstract

本発明は、新規なＡＧＣキナーゼ阻害剤、具体的には式（I）または（II）の化合物、またはこれらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグまたは前駆薬、塩、水和物、または溶媒和物に関するもので、
Figure 2009505948

式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ３、ｐおよびｎは、特許請求項中に定義した意味を有する。特に、本発明は、より具体的には、該阻害剤を含むＡＧＣキナーゼ阻害剤、組成物、具体的には医薬品、および疾患の治療または予防における該阻害剤の使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規のキナーゼ阻害剤に関し、組成物、具体的には該阻害剤を含む医薬組成物に関し、ならびに疾患の治療および予防における該阻害剤の使用に関する。
ある種のキナーゼの阻害剤が、糖尿病、肥満、および他の代謝性疾患の治療に用いることが知られている。該キナーゼのいくつかの例としては、ＪＮＫ１、ｐ３８キナーゼ、ＧＳＫ−３、ＩＫＫβ（ＩκＢキナーゼβ）およびｐ７０Ｓ６Ｋが挙げられる。
プロテインキナーゼＣ（「ＰＫＣ」）のいくつかのアイソフォームが糖尿病および肥満等の代謝性疾患に関係していることが、文献に記載してある。特に、米国特許第６，３７６，４６７号（特許文献１）、米国特許第６，２８４，７８４号（特許文献２）、米国特許第６，０８０，７８４号（特許文献３）、米国特許第６，０５７，４４０号（特許文献４）、米国特許第５，９６２，５０４号（特許文献５）、国際公開第０２／２２７０９号（特許文献６）、国際公開第０１／３０３３１号（特許文献７）、国際公開第９６／４０８９４号（特許文献８）、およびこれらの中の他の引用文献に記載してある。
これらの参考文献に記載してあるように、現在、ＰＫＣには、それぞれ、α、β−I、β−II、γ、δ、ε、ζ、η、ι／λ、およびθとして知られている１０種類のアイソフォームが存在する（Nishizuka, Science 258, 607−614 （1992）（非特許文献１）、Selbieら、J. Biol. Chem. 268, 24296−24302 （1993）（非特許文献２））。配列の相同性および生化学的性質に基づき、これらのＰＫＣのアイソザイムは、さらに３つのグループに細分類されている。
（ａ）全てカルシウム、ジアシルグリセロールおよび／またはホルボールエステルによって調節される、α、β−I、β−II、およびγアイソザイムを含む「在来型」ＰＫＣのグループ、
（ｂ）カルシウム依存性を示さないが、ジアシルグリセロールおよび／またはホルボールエステル感受性を有する、δ、ε、θ、およびηアイソザイムを含む「新型」ＰＫＣのグループ、および
（ｃ）カルシウム、ジアシルグリセロールおよび／またはホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテートに感受性を有しない、ζ、およびι/λアイソザイムを含む「非典型」ＰＫＣのグループ。
他のサブグループは、ＰＫＣμおよびタンパク質キナーゼＤからなるものであってよい（例えば、米国特許第６，３７６，４６７号（特許文献９）、Johannesら、Biol. Chem. 269, 6140−6148 （1994）（非特許文献３）、およびValverdeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 8572−8576 （1994）（非特許文献４）を参照されたい）。
米国特許第６，０５７，４４０号（特許文献４）、米国特許第５，６９８，５７８（特許文献１０）および米国特許第５，７３９，３２２号（特許文献１１）には、糖尿病および糖尿病に伴う合併症の予防および治療における、ＰＫＣ−βの特異的阻害剤としてのビスインドリルマレイミド化合物の使用について記載してある。上記の特許出願および特許には、他と比較してＰＫＣの１つのアイソフォームに対する所与の阻害剤の特異性を決定するために用いることができるアッセイ（これらの特許において「ＰＫＣ酵素アッセイ」と呼ばれている）についても記載してある。
独国特許出願１９７ ４０３８４号（特許文献１２）には、あるＰＫＣのアイソフォーム、具体的にはα、δ、ε、およびζアイソフォームに特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド配列を、糖尿病に伴う合併症の予防または治療に使用可能であることが記載してある。
国際公開第０１／８１６３３号（特許文献１３）には、ＰＫＣ−ζと糖尿病との関係について記載してある。同様に、国際公開第９４／１８３２８号（特許文献１４）には、「非典型」ＰＫＣアイソザイムが糖尿病に関与していることが記載してある。
ＰＫＣ−εと糖尿病／肥満との関連は、２つのモデル系、すなわち、デブスナネズミおよび高脂肪食ラットについて確立されている。特に、Shafrirら、Annals New York Academy of Sciences 892: 223−241 （1999）（非特許文献５）、DonellyおよびQu、Clin.Exper.Pharmacol. And Phsyiol. 25: 79−87 （1998）（非特許文献６）およびQuら、Journal of Endocrinology 162: 207−214 （1999）（非特許文献７）に記載してある。後者の２つの文献には、ＰＫＣ−θが糖尿病および肥満に関与しうることも記載してある。
国際公開第００／０１８０５号（特許文献１５）には、ＰＫＣ−εノックアウトマウスについて記載してある。ＰＫＣ−εが、不安神経症の軽減、アルコール消費および薬物乱用、依存症、禁断症状、筋けいれん、けいれん発作、てんかんを調節し、ＧＡＢＡ−Ａ受容体を標的とする薬剤の作用を調節するための薬剤の標的であることを示すために、この動物モデルを用いている。
国際公開第００／０１４１５号（特許文献１６）および米国特許第６，３７６，４６７号（特許文献１）には、疼痛、具体的には慢性痛覚過敏および／または炎症痛の治療におけるＰＫＣ−εの阻害剤の使用について記載してある（国際公開第０２／１０２２３２号（特許文献１７）および国際公開第０３／０８９４５７号（特許文献１８）にも記載してある）。好適な阻害剤の例として、両者のペプチドとともに低分子量の化合物についても言及されている。国際公開第９７／１５５７５号（特許文献１９）および国際公開第０１／８３４４９号（特許文献２０）には、ＰＫＣ−εに対する特異的な結合能を有するＰＫＣの調節剤について記載してある。アイソザイム（特に、ＰＫＣ−γおよびＰＫＣ−ε）に特異的な調節機能を与えるペプチド阻害剤について、国際公開第０３／０８９４５６号（特許文献２１）および国際公開第０３／０８９４５７号（特許文献１８）に記載してある。
ヒトＰＫＣ−εの配列について、特に、Bastaら、Biochim.Biophys.Acta, 1132 （1992）, 154−160（非特許文献８）、およびSWISS−PROT entry Q02156およびEMBL entry X65293に記載してある。
国際公開第０３／０４６１２号（特許文献２２）には、（臓器移植時の）免疫抑制剤として、および全身性エリテマトーデスの治療のためのＰＫＣ−θ阻害剤の使用について記載してある。このことに関しては、Castrilloら、J. Exp. Med., 194, 9 （2001）, p 1231−1242（非特許文献９）にも記載されており、この文献の著者は、ＰＫＣ−εが、活性化マクロファージのシグナル伝達カスケードにおいて、メディエーターとして重要な役割を果たしており、ＰＫＣ−εの欠如により、種々の病原菌に対する有効な免疫反応が正常に開始されなくなるおそれがあることについても記載している。
米国特許公開第２００３／０１３４７７４号（特許文献２３）には、循環器障害の発症および心不全の進行の阻害のためのＰＫＣ−ε阻害剤およびＰＫＣ−θ阻害剤の使用について記載してある。
ＰＫＣおよび／またはＰＫＣの特定のアイソフォームに対する阻害剤の他の利用可能性については、例えば、米国特許公開第２００２／０１６４３８９号（特許文献２４）、米国特許公開第２００３／０１１８５２９号（特許文献２５）、米国特許公開第２００３／０１７６４２４号（特許文献２６）、米国特許公開第２００３／０１７６４２３号（特許文献２７）、米国特許公開第２００３／０１６６６７８号（特許文献２８）、米国特許公開第２００３／０１３４７７４号（特許文献２３）、米国特許公開第２００３／０１６６６７８号（特許文献２８）、米国特許公開第２００３／０１７６４２４号（特許文献２６）、米国特許公開第２００３／０１９９４２３号（特許文献２９）、国際公開第０３／８２８５９号（特許文献３０）、国際公開第０２／１０３０００（特許文献３１）および国際公開第０２／８７４１７号（特許文献３２）に記載してある。
国際公開第２００４／０５６９８２号（特許文献３３）には、代謝性疾患に対する有望な標的であり、それぞれ「ＪＩＫ」、「ＰＳＫ」、「ＴＡＯ１」および「Ｑ９Ｐ２Ｉ６」と呼ばれる４種類のキナーゼについて記載してある。
米国特許第６，３７６，４６７号明細書 米国特許第６，２８４，７８４号明細書 米国特許第６，０８０，７８４号明細書 米国特許第６，０５７，４４０号明細書 米国特許第５，９６２，５０４号明細書 国際公開第０２／２２７０９号公報 国際公開第０１／３０３３１号公報 国際公開第９６／４０８９４号公報 米国特許第６，３７６，４６７号明細書 米国特許第５，６９８，５７８号明細書 米国特許第５，７３９，３２２号明細書 独国特許出願１９７ ４０３８４号明細書 国際公開第０１／８１６３３号公報 国際公開第９４／１８３２８号公報 国際公開第００／０１８０５号公報 国際公開第００／０１４１５号公報 国際公開第０２／１０２２３２号公報 国際公開第０３／０８９４５７号公報 国際公開第９７／１５５７５号公報 国際公開第０１／８３４４９号公報 国際公開第０３／０８９４５６号公報 国際公開第０３／０４６１２号公報 米国特許公開第２００３／０１３４７７４号明細書 米国特許公開第２００２／０１６４３８９号明細書 米国特許公開第２００３／０１１８５２９号明細書 米国特許公開第２００３／０１７６４２４号明細書 米国特許公開第２００３／０１７６４２３号明細書 米国特許公開第２００３／０１６６６７８号明細書 米国特許公開第２００３／０１９９４２３号明細書 国際公開第０３／８２８５９号公報 国際公開第０２／１０３０００号公報 国際公開第０２／８７４１７号公報 国際公開第２００４／０５６９８２号公報 Nishizuka, Science 258, 607−614 （1992） Selbieら、J. Biol. Chem. 268, 24296−24302 （1993） Johannesら、Biol. Chem. 269, 6140−6148 （1994） Valverdeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 8572−8576 （1994） Shafrirら、Annals New York Academy of Sciences 892: 223−241 （1999） DonellyおよびQu、Clin.Exper.Pharmacol. And Phsyiol. 25: 79−87 （1998） Quら、Journal of Endocrinology 162: 207−214 （1999） Bastaら、Biochim.Biophys.Acta, 1132 （1992）, 154−160 Castrilloら、J. Exp. Med., 194, 9 （2001）, p 1231−1242
発明の要約
我々は、予想外にも、本明細書に記載の化合物が、ＡＧＣキナーゼ、特にカルシウム依存性を示さないが、ジアシルグリセロールおよび／またはホルボールエステル感受性を有するＰＫＣ−εアイソフォーム等の新型ＰＫＣに対する阻害剤として作用することを発見した。また、我々は、予想外にも、本明細書に記載の化合物が、ＰＫＣ−εおよびＰＫＣ−θに対する阻害剤として作用することを発見した。また、我々は、予想外にも、本明細書に記載の化合物が、ＡＧＣキナーゼ、特にＲＯＣＫに対する阻害剤として作用することを発見した。
第１の態様から見ると、本発明は、式IまたはIIの化合物、またはこれらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグまたは前駆薬、塩、水和物、または溶媒和物を提供する。

Figure 2009505948
 式中：
Ａｒ１は、炭素原子と少なくとも１つの窒素原子とを含む芳香族６員環の第１の環であって、該第１の環は、炭素原子と、任意に少なくとも１つの窒素原子とを含む、飽和、不飽和、または芳香族４員環、５員環、６員環、または７員環の第２の環と任意に縮合しており、該第１および第２の環は、それぞれ単独で、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールを含む群より単独で選択される1つ以上の置換基で置換されており、式中該置換基は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基によって任意に置換されており；

Ａｒ２は、炭素原子と任意１つまたは２つのヘテロ原子とを含む芳香族５員環または６員環の第３の環であって、該第３の環は、炭素原子と任意に少なくとも１つのヘテロ原子とを含む芳香族６員環の第４の環と任意に縮合しており、該第３の環は、ハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、アシルアミノ、アルコキシ、アリールアミノ、ニトロ、ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールを含む群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基によって任意に置換されており；

ｎは、１、２または３より選択される整数であり；および
ｐは、２、３、４または５より選択される整数であり；好ましくは３または４、より好ましくは３であり、および
Ｒ１は、下式より選択され：

Figure 2009505948
 Ｒ３は、下式より選択され：

Figure 2009505948
 Ａは、酸素または硫黄原子であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ単独で、水素、あるいはアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アラルキル、アリール、カルボニルアミノ、シクロアルキル、ホルミルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルより選択される群、より選択され、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルに縮合しており、またはヘテロアリール基は、１つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであってよく、好ましくは、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルより選択され、

それぞれの基は、ハロ、アルケニルアミノオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアミノアルケニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アミノ、アラルキル、アリール、アリールアルケニルアミノオキシ、アリールアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルアミノオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、スルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル置換基と縮合しており、またはヘテロアリールは１つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであってよく、

それぞれの該置換基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、またはスルホニルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基で任意に置換される。
他の態様から見ると、本発明は、式XXの化合物を、
Figure 2009505948
 Noyoriの触媒と反応させることにより、式XXIの化合物を得る工程、
Figure 2009505948
 式XXIの化合物を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）と反応させることにより、式XXIIの化合物を得る工程、および
Figure 2009505948
 式XXIIの化合物を、Ｐｄ／Ｃと反応させることにより、式XXIIIの化合物を得る工程を含む、式XXIIIの化合物を合成する方法を提供する。
Figure 2009505948
 （式中、Ａｒ２は、フェニレンであり、Ａｒ１、Ｒ５およびＲ７は、上で定義したのと同様の意味を有する）
他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物を含む、医薬および／または獣医薬組成物を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、人体用または獣医用の医薬に用いるための本発明の化合物を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、インビボまたはインビトロでのＰＫＣ−εの活性を阻害するため、本発明の化合物、または該化合物を含む組成物の使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、哺乳類における、I型およびII型糖尿病などの代謝性疾患、不安神経症、依存症、禁断症状、筋けいれん、けいれん発作、てんかん、疼痛、心臓疾患を含む循環器疾患、炎症性疾患を含む群より選択される少なくとも１種類の疾患および／または障害の予防、および／または治療のための、および／または免疫系および／または免疫反応および／または炎症反応の調節のための医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、II型糖尿病の予防および／または治療のための、および／またはこれに伴う合併症および／もしくは症状の予防、治療および／または軽減のための医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、肥満の予防および／または治療のための、および／またはこれに伴う合併症および／もしくは症状の予防、治療および／または軽減のための医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、疼痛の予防、治療、および／または管理、および／またはこれに伴う合併症および／もしくは症状の予防、治療および／または軽減のための、医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、急性脳卒中、うっ血性心不全、循環器虚血、心疾患、心臓リモデリング等循環器疾患の予防および／または治療のための、および／またはこれらに伴う合併症および／もしくは症状の予防、治療および／または軽減のための、医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、インビボまたはインビトロでのＰＫＣ−εおよびＰＫＣ−θの活性を阻害するため、本発明の化合物、または該化合物を含む組成物の使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、炎症性疾患（接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎等）、腎疾患（腎機能障害等）、ガン（肺ガン、腸ガン、神経ガン、皮膚ガン、膵臓ガン、肝ガン、子宮ガン、卵巣ガン、脳腫瘍、前立腺ガン、甲状腺ガン、白血病、リンパ腫等）、血液疾患（敗血症、好酸球症、内毒素血症等）、動脈硬化、アレルギーおよび自己免疫疾患および障害、ＡＩＤＳ、糖尿病（高血糖等）、肥満および膵臓疾患、多発性硬化症の予防および／または治療のための、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状の予防、治療、および／または軽減のための、医薬品を調製するための使用に関する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎等の炎症性疾患の予防および／または治療のための、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状および／または炎症反応の予防、治療、および／または軽減のための、医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、敗血症性ショック等の敗血症の予防および／または治療のための、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状および／または炎症反応の予防、治療、および／または軽減のための、医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、少なくとも１種類のＲＯＣＫ、例えばＲＯＣＫIIおよび／またはＲＯＣＫIアイソフォームの活性を阻害するため、本発明の化合物、または該化合物を含む組成物の使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物、眼疾患、勃起不全、循環器疾患、血管疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、神経疾患および中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、気管支ぜんそく、骨粗鬆症、腎疾患、およびＡＩＤＳを含む群より選択される少なくとも１つの疾患および／または障害の予防および／または治療のための、医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、網膜症、黄斑変性、および緑内障を含む眼疾患の予防および／または治療のための、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状の予防、治療および／または軽減のための、医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、狭心症、冠攣縮、脳血管けいれん、肺血管収縮、再狭窄、高血圧、（肺）高血圧、動脈硬化、（深部血栓症等の）血栓症、血小板関連疾患、急性脳卒中、うっ血性心不全、循環器虚血、心疾患、および心臓リモデリング、を含むがこれらに限定されない群より選択される循環器疾患および血管疾患の予防および／または治療のための、および／またはこれらに伴う合併症および／もしくは症状の予防、治療および／または軽減のための、医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、卒中、多発性硬化症、脳または脊髄損傷、アルツハイマー病、ＭＳ、および神経痛等の炎症性疾患および脱髄疾患を含む神経疾患および中枢神経径疾患の予防、治療、および／または管理のための、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状の予防、治療、および／または軽減のための、医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、脳腫瘍（グリオーマ）、乳ガン、大腸ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺ガン、肝ガン、黒色腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、肉腫、または甲状腺ガン、を含むがこれらに限定されないガン等の増殖性疾患の予防、および／または治療のための、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状および／または炎症反応の予防、治療、および／または軽減のための、医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物の、勃起不全、気管支ぜんそく、骨粗鬆症、腎疾患、およびＡＩＤＳの予防および／または治療のための、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状の予防、治療、および／または軽減のための、医薬品の調製における使用を提供する。
さらに他の態様から見ると、本発明は、インビボまたはインビトロでの少なくとも１種類のキナーゼの活性を阻害するため、本発明の化合物、または該化合物を含む組成物の使用を提供する。
発明の詳細な説明
ここで、本発明をより詳細に説明する。以下の節において、本発明の種々の態様をより詳細に定義する。このように定義したそれぞれの態様は、そうでないことが明示されていない限り、任意の他の態様と結びつけることができる。具体的には、好ましいか、または有利であることが示されている任意の特徴を、好ましいか、または有利であることが示されている任意の他の特徴と結びつけることができる。
文脈上特に指示がある場合を除き、本明細書で、アステリスクは、図示した１価または２価の基が、かかわる構造、およびその基が一部をなす分子構造、に結合している点を示すために用いる。
式IまたはIIの化合物中に存在しうる、未定義の（ラセミ）不斉中心は、未定義である、結合の立体的性質を視覚化するために、交換可能な波線の結合または直線の結合で示し、例えば、
Figure 2009505948
 または
Figure 2009505948
 は、式IまたはIIの化合物のアミンを有する炭素に対して用いる。
ある実施態様では、本発明は、式IまたはIIの化合物で、
Figure 2009505948
 式中：

Ａｒ１は、炭素原子と少なくとも１つの窒素原子とを含む芳香族６員環の第１の環であって、該第１の環は、炭素原子と、任意に少なくとも１つの窒素原子とを含む、飽和、不飽和、または芳香族４員環、５員環、６員環、または７員環の第２の環と任意に縮合しており、該第１および第２の環は、それぞれ単独で、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールを含む群より単独で選択される1つ以上の置換基で置換されており、式中該置換基は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基によって任意に置換されており；

Ａｒ２は、炭素原子と任意に１つまたは２つのヘテロ原子とを含む芳香族５員環または６員環の第３の環であって、該第３の環は、炭素原子と任意に少なくとも１つのヘテロ原子とを含む芳香族６員環の第４の環と任意に縮合しており、該第３の環は、ハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、アシルアミノ、アルコキシ、アリールアミノ、ニトロ、ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールを含む群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基によって任意に置換されており；

ｎは、１または２より選択される整数であり、
ｐは、２、３、４または５より選択される整数であり、好ましくは３または４、より好
ましくは３であり、
−Ｒ１は、下式より選択され、

Figure 2009505948
 −Ｒ３は、下式より選択され、

Figure 2009505948
 式中、
Ａは、酸素または硫黄原子であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ単独で、
（Ａ）水素；
（Ｂ）任意に下記で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル：
（i）１つ以上の単素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環が縮合していてもよい単素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環で、該環、または該１つ以上の任意の環は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、および単素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環からなる第１の群よりそれぞれ単独で選択され、この第１の群の任意の置換基は、酸素、硫黄、または窒素原子を介して、または１つの炭素原子を介して結合しており、またはハロ、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびハロアルコキシからなる第２の群よりそれぞれ単独で選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、または
（ii）（i）で定義した第２の群より選択される置換基、または
（iii）（i）で定義した第１の群より選択される置換基で、該置換基は酸素、硫黄、または窒素原子を介して、または１つの炭素原子を介して結合しており、単素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環は、（i）で定義したとおりである。
（Ｃ）任意に下記で置換された単素環または複素環：
（iv）（ｉ）で定義した単素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環、または
（v）（i）で定義した第２の群より選択される置換基、または
（vi）（i）で定義した第１の群より選択される置換基で、該アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、および、単素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環は、存在する場合には、酸素、硫黄、または窒素原子を介して、または１つの炭素原子を介して結合しており、単素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環は、（i）で定義したとおりであり、
（vii）単素環またはヘテロが４つ以上の環原子を有し、縮合した単素環または複素環が、１つ以上の単素環または複素環、アリール環またはヘテロアリール環であってよい場合、アリール環またはヘテロアリール環、および存在する場合にはこれらの環は、（i）で定義した第１または第２の群よりそれぞれ単独で選択される１つ以上のさらなる置換基で任意に置換されていてもよく、存在する場合には、第２の群に含まれる置換基は、酸素、硫黄、または窒素原子を介して、または１つの炭素原子を介して結合している。
（Ｄ）任意に置換したアリール環またはヘテロアリール環：
（viii）（i）で定義した単素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環、または
（ix）（i）で定義した第２の群より選択される置換基、または
（x）（i）で定義した第１の群より選択される置換基で、該置換基は酸素、硫黄、または窒素原子を介して、または１つの炭素原子を介して結合しており、単素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環は、（i）で定義したとおりであり、
（xi）縮合した単素環またはヘテロが、１つ以上の単素環または複素環、アリール環、またはヘテロアリール環である場合、アリール環またはヘテロアリール環、および存在する場合にはこれらの環は、（i）で定義した第１または第２の群よりそれぞれ単独で選択される１つ以上のさらなる置換基で任意に置換されていてもよく、存在する場合には、第２の群に含まれる置換基は、酸素、硫黄、または窒素原子を介して、または１つの炭素原子を介して結合しており；
または、これらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグまたは前駆薬、塩、水和物、または溶媒和物を提供する。
本発明の化合物について記載する場合、用いる用語は、文脈上特に指示がある場合を除き、以下の定義にしたがって解釈される。
「アルキル」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を意味し、ここで、ｎは１以上の数である。通常、本発明のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜８個の炭素原子、具体的には、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含んでいる。アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、本明細書で示しているように置換を受けていてもよい。本明細書で、炭素原子の後に下付き文字を用いる場合、下付き文字は、炭素原子の数を意味し、基名を含んでいてもよい。したがって、例えば、Ｃ１〜４アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、およびその異性体（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル等）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体、ヘプチルおよびその異性体、オクチルおよびその異性体、ノニルおよびその異性体、デシルおよびその異性体がある。Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子数が１〜６である全ての直鎖状、分岐または環状アルキルを含んでおり、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよびその異性体（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル等）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体、シクロペンチル、２−、３−、または４−メチルシクロペンチル、シクロペンチルメチレン、およびシクロヘキシルを含んでいる。
「任意に置換されたアルキル」という用語は、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基（例えば、１つ〜４つの置換基、あるいは、例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基）で任意に置換されたアルキル基を意味する。該置換基の非限定的な例としては、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、ニトロ、アミノ、オキシム、イミン、アジド、ヒドラジノ、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アシル、アルキルアミノ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、アミド、尿素、スルホンアミド等が挙げられる。
「アルキル」という用語が、「ヒドロキシアルキル」のように、他の用語の接尾語として用いる場合、上で定義したアルキル基が、同様に本明細書で定義するような、他の固有の名称を有する置換基より選択される１つまたは２つ（好ましくは１つ）の置換基で置換したことを意味する。「ヒドロキシアルキル」という用語は、−Ｒａ−ＯＨ基を意味し、ここでＲａは、本明細書で定義するアルキレン基である。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル等を含んでいる。「アルコキシアルキル」は、１つまたは２つのＯＲ１で置換されたアルキル基を意味し、ここで、Ｒ１は、後に定義するアルコキシ基である。例えば、「アラルキル」または「（アリール）アルキル」とは、少なくとも１つのアルキル置換基が、後に定義するアリールである、ベンジル等の置換アルキルを意味する。例えば、「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも１つのアルキル置換基がピリジニル等の、後に定義するヘテロアリールである、上記の置換アルキルを意味する。
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル基」という用語は、環状アルキル基、すなわち、１つ、２つ、または３つの環状構造を有する１価の炭化水素基を意味する。シクロアルキルには、１〜３個の環を含み、単環、二環、および多環のアルキル基を含む１〜３個の環を含有する全ての飽和、または部分飽和（１つまたは２つの二重結合を含む）の炭化水素基が包含される。シクロアルキル基は、環内に３個以上の、本発明においては、通常３〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子、さらにより好ましくは３〜６個の炭素原子を含んでいてよい。多環式シクロアルキルの他の環は、縮合、架橋、および／または１つ以上のスピロ原子を介して結合していてもよい。シクロアルキル基は、後に述べる単素環環状環の小集団と見なすこともできる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、およびシクロデシルがあり、シクロプロピルが特に好ましい。「任意に置換されたシクロアルキル」とは、シクロアルキルについて上で定義したものより選択される１つ以上の置換基（例えば、１つ〜３つの置換基、例えば１、２、３もしくは４つの置換基）を任意に有するシクロアルキルを意味する。接尾語「レン」を、環式基について用いる場合、他の基に対する結合点として２つの単結合を有する、本明細書で定義した環式基を意味することを意図している。
定義したアルキル基が、２価、すなわち、他の２つの基と結合するための２つの単結合を有する場合、これらは「アルキレン基」と称される。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン，ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが挙げられる。同様に、上で定義したアルケニル基および上で定義したアルキニル基が、それぞれ、他の基に結合するための単結合を有する２価の基である場合、これらは、それぞれ、「アルケニレン」および「アルキニレン」と称される。
通常、本発明のアルキレン基は、好ましくは、対応するアルキル基と同数の炭素原子を含んでいる。本明細書で、「シクロアルキレン」は、式ＣｎＨ２ｎ−２の２価の飽和単素環環状炭化水素基を意味する。本発明のシクロアルキレン基は、好ましくは、対応するシクロアルキル基と同数の炭素原子を含んでいる。２価のアルキレン基またはシクロアルキレン基が存在する場合、この基が一部をなす分子構造への結合性は、共通の炭素原子、または異なる炭素原子を介してよく、好ましくは、共通の炭素原子を介している。このことを説明するために、本発明のアステリスクによる分類を適用すると、Ｃ３アルキレン基は、例えば、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、＊−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ３）−＊、または＊−ＣＨ２ＣＨ（−ＣＨ３）−＊であってよい。同様に、Ｃ３シクロアルキレン基は、
Figure 2009505948
 であってよい。
シクロアルキレン基が存在する場合、この基は好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレン基、より好ましくはＣ３シクロアルキレン基（シクロプロピレン基）であり、この基が一部をなす分子構造への結合性は、共通の炭素原子を介している。本発明の化合物中の２価のシクロアルキレンおよびアルキレン基は、置換されていてもよいが、好ましくは置換されていない。
本明細書で用いる場合、「アルケニル」という用語は、直鎖、分岐鎖または環状であってよく、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む不飽和の炭化水素基を意味する。したがって、アルケニル基は、２個以上の炭素原子を含んでおり、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜８個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子を含んでいる。アルケニル基の例としては、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルおよびその異性体、２−ヘキセニルおよびその異性体、２−ヘプテニルおよびその異性体、２−オクテニルおよびその異性体、２，４−ペンタジエニル等がある。任意に置換したアルケニルとは、上で置換アルキルについて定義したものより選択される１つ以上の置換基（例えば、１つ、２つ、または３つの置換基、あるいは１つ〜２つの置換基）を任意に有するアルケニルを意味する。シクロアルキル基と同様、シクロアルケニル基は、以後述べる単素環環状環の小集団であるとみなすことができる。
本明細書で用いる場合、「アルキニル」とは、アルケニルと同様、１価の不飽和炭化水素基であって、不飽和が１つ以上の炭素−炭素三重結合の存在に由来するものを意味する。アルキニル基は、通常、かつ好ましくは、上述のアルケニル基に関するのと同数の炭素原子を含む。アルキニル基の例としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよびその異性体、２−ヘキシニルおよびその異性体、２−ヘプチニルおよびその異性体、２−オクチニルおよびその異性体等がある。任意に置換したアルキニルとは、上で置換アルキルについて定義したものより選択される１つ以上の置換基（例えば、１つ〜４つの置換基、または１つ〜２つの置換基）を任意に有しているアルキニルを意味する。シクロアルキル基と同様、シクロアルキニル基は、以後述べる単素環環状環の小集団であるとみなすことができる。
本明細書で用いる場合、「単素環」という用語は、環原子が炭素原子のみを含む環を意味する。したがって、単素環の例としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが挙げられ、シクロアルキルおよびシクロアルケニルが好ましい。環の炭素原子をヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄で置換した場合、該置換により生じるヘテロ原子を含む環を、以後、ヘテロと称する。２つ以上の炭素原子を置換して、複数のへテロ原子を有するヘテロを形成してもよい。
本明細書で用いる場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語は、それ自体で、または他の基の一部として、非芳香族の、完全に飽和、または一部が不飽和の、少なくとも１つの炭素原子を含む環において少なくとも１つのヘテロ原子を含む環状基（例えば、３〜１３員環の単環式、７〜１７員環の二環式、または１０〜２０員環の三環式、または３〜１０個の環原子を含む）を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子より選択される、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有していてよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロ基は、環または環系における、原子価が許容する任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していてよい。多環式ヘテロの環は、縮合、架橋、および／または１個または複数個のスピロ原子を介して結合していてもよい。任意に置換したヘテロとは、上において置換アリールについて定義したものより選択される１つ以上の置換基（例えば、１つ〜４つの置換基、または例えば１、２、３もしくは４）を有するヘテロを意味する。
ヘテロ基としては、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、クロメニル、イソクロマニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２，２，４−ピペリドニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアセピニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−オキソシニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アリール」という用語は、複数の不飽和結合を有し、単一の環（フェニル等）または縮合（ナフタレンまたはアントラセン等）もしくは共有結合した複数の芳香属環を有し、通常５〜８個の原子を含み、少なくとも１つの環が芳香族である芳香族炭化水素基を意味する。芳香族環は、これに縮合した１つ〜３つの他の環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールのいずれか）を任意に有していてよい。アリールには、本明細書に列挙した炭素環式系の部分水素化誘導体も含まれることが意図される。アリールの非限定的な例には、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−または６−テトラリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−アズレリニル、１−または２−ナフチル、１−、２−または３−インデニル、１−、２−または９−アンスリル、１−、２−、３−、４−または５−アセナフチレニル、３−、４−または５−アセナフテニル、１−、２−、３−、４−または１０−フェナンスリル、１−または２−ペンタレニル、１、２−、３−または４−フルオレニル、４−または５−インダニル、５−、６−、７−または８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、１−、２−、３−、４−または５−ピレニルが含まれる。
アリール環は、１つ以上の芳香族置換基で任意に置換できる。「任意に置換したアリール」とは、任意の可能な結合点において、１つ以上の置換基（例えば、１つ〜５つの置換基、例えば、１、２、３あるいは４つの置換基）を任意に有しているアリールを意味する。該置換基の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドラジノ、アミノカルボニル、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、−ＳＯ２Ｒ１１５、アルキルチオ、カルボキシ等より選択され、ここで、Ｒ１１５は、アルキルまたはシクロアルキルである。
本明細書で用いる場合、「アリーレン」という用語は、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、ペンタレニレン、アズレリニレン等の２価の炭素環式芳香族環系を含むことを意味する。アリーレンには、本明細書に列挙した炭素環式系の部分水素化誘導体も含まれることが意図されている。該部分水素化された誘導体の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン、１，４−ジヒドロナフチレン等がある。
アリール基中の炭素原子は、ヘテロ原子で置換されていてもよく、得られる環は、本明細書でヘテロアリール環と称される。
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」 という用語は、それ自体で、または他の基の一部として、５〜１２個の炭素原子を有する芳香族環、または縮合または共有結合し、通常５〜８個の原子を含み、そのうち少なくとも１つが芳香族であり、これらの環の1つ以上の中の１つ以上の炭素原子が、酸素、窒素、または硫黄原子で置換されていてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子が任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されていてもよい１つ〜３つの環を含む環系を意味する。該環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環に縮合していてもよい。ヘテロアリールの非限定的な例は、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−２−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、−４−または−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−または−４−イル、１，３，４−チアジアゾリル、１−または５−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、１−、３−、４−または５−イソベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、３−、４−または５−イソベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−または３−ピラジニル、１，４−オキサジン−２−または−３−イル、１，４−ジオキシン−２−または−３−イル、１，４−チアジン−２−または−３−イル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジン−２−、−４−または−６−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−２−、−３−、−４−、または−５−イル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−チアントレニル、３−、４−または５−イソベンゾフラニル、１−、２−、３−、４−または９−キサンテニル、１−、２−、３−または４−フェノキサチイニル、２−、３−ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、２−、３−、４−または５−イソインドリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、６−、７−または８−プリニル、４−、５−または６−フタラジニル、２−３−または４−ナフチリジニル、２−、５−または６−キノキサリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、１−、２−、３−または４−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル（キノリル）、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル（イソキノリル）、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−または４−アクリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−（１，７）フェナントロリニル、１−または２−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、または１０−フェノチアジニル、３−または４−フラザニル、１−、２−、３−、４−、または１０−フェノキサジニル、またはこれらのさらに置換された誘導体であってよい。
「任意に置換されたヘテロアリール」とは、上で置換アリールについて定義したものより選択される１つ以上の置換基（例えば、１つ〜４つの置換基、例えば、１、２、３あるいは４の置換基）を任意有しているヘテロアリールを意味する。
本明細書で用いる場合、「オキソ」という用語は、基＝Ｏを意味する。
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲを有する基を意味し、ここでＲはアルキルである。好ましくは、アルコキシは、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。アルコキシ基における酸素原子が硫黄で置換した場合、得られる基はチオアルコキシと呼ばれる。ハロアルコキシは、アルキル基における１つ以上の水素原子がハロで置換された基である。
本明細書で用いる場合、「アリールオキシ」という用語は、基−Ｏ−アリールを示し、ここで、アリールは上で定義したとおりである。
本明細書で用いる場合、「アロイル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−アリールを示し、ここで、アリールは上で定義したとおりである。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、上述のアルキル鎖の１つに結合した上述のシクロアルキル基の１つを有する基を意味する。該シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、３−シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル等が挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、上述のアルキル鎖の１つに結合した上述のヘテロシクリル基の１つを有する基、すなわち、Ｒｂはアルキレンまたはアルキル基で置換されたアルキレンであり、Ｒｃはヘテロシクリル基である基−Ｒｂ−Ｒｃを意味する。
「アシル」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、またはアルカノイル残基が１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルカノイル基、すなわち、アルキル、アリール等であるがこれらに限定されない基に結合したカルボニル基、より具体的には、Ｒ１０が、上で定義したアルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリールより選択されうる基−ＣＯＲ１０を意味する。したがって、アシルという用語には、Ｒ１０がアルキルであるアルキルカルボニル（−ＣＯＲ１０）が含まれる。好ましくは、アシルは、Ｃ２〜Ｃ１１アシル、またはＣ２〜Ｃ７アシルである。アシル基における酸素原子が硫黄で置換した場合、得られる基はチオアシルと称される。該アシルの例として、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびピバロイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、およびフェニルブチリルを挙げることができる。
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を意味する。
「アルキルアミノ」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、１つまたは２つの、単独で選択され、任意に置換したアルキル基、シクロアルキル基、アラルキルまたはシクロアルキルアルキル基に結合したアミノ基を意味し、すなわち、アルキルアミノは、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ単独で、水素、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアルキルより選択される−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）を意味する。アルキルアミノ基の非限定的な例としては、メチルアミノ（ＮＨＣＨ３）、エチルアミノ（ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ等が挙げられる。
「アミノアルキル」という用語は、基−Ｒｂ−ＮＲｄＲｅを意味し、ここで、Ｒｂがアルキレンまたは置換アルキレンであり、Ｒｄが水素、または本明細書で定義したアルキルもしくは置換アルキルであり、Ｒｅが水素、または本明細書で定義したアルキルである。
「アミノカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
「アルキルアミノカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅを意味し、ここで、Ｒｄが水素、または本明細書で定義したアルキルもしくは置換アルキルであり、Ｒｅが本明細書で定義したアルキルもしくは置換アルキルである。
「アルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、または−ＮＲ'（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅを意味し、ここで、Ｒｄが水素、または本明細書で定義したアルキルもしくは置換アルキルであり、Ｒｅが本明細書で定義したアルキル、または置換アルキルであり、Ｒ'がアルキルまたは置換アルキルである。
「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、基−ＣＯ２Ｈを意味する。したがって、カルボキシアルキルは、−ＣＯ２Ｈである少なくとも１つの置換基を有する、上で定義したアルキル基である。
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルキル基に結合したカルボキシ基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０をを意味し、ここでＲ１０は、上でアシルについて定義したとおりである。
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１を意味し、ここでＲ１１は、上でアシルについて定義したとおりである。
「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒまたは−ＮＲ'（Ｃ＝Ｏ）Ｒの基であり、ここで、ＲおよびＲ'は、それぞれ単独で、アルキルまたは置換アルキルである。
「アルキルカルボニルアミノアルキル」という用語は、基−Ｒｂ−ＮＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅを意味し、ここで、Ｒｂは、アルキレンまたは置換アルキレンであり、Ｒｄは、水素、または本明細書で定義したアルキルであり、Ｒｅは、本明細書で定義したアルキルである。
「アルコキシ」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、１つの、任意に置換した直鎖または分岐鎖状アルキル基、シクロアルキル基、アラルキルまたはシクロアルキルアルキル基に結合した酸素原子からなる基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキサンオキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、１つの、任意に置換した直鎖または分岐鎖状アルキル基、シクロアルキル基、アラルキルまたはシクロアルキルアルキル基に結合した硫黄原子からなる基を意味する。アルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ（ＳＣＨ３）、エチルチオ（ＳＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられる。
「アシルアミノ」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、上述の単独で選択される１つまたは２つのアシル基に結合したアミノ基からなる基を意味する。ジカルボン酸の２つのアシル基がアミノ基に結合している場合、これらは、フタルイミド、マレイミド等のイミドを表し、「アシルアミノ」という用語の意味に含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、基または基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードの総称である。
「ハロアルキル」という用語は、単独で、または組み合わせで、1つ以上の水素が、上で定義したハロゲンで置換された、上述の意味を有するアルキル基を意味する。該ハロアルキル基の非限定的な例としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル等が挙げられる。
「ハロアルコキシ」という用語は、単独で、または組み合わせで、アルキル基が、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換した式−Ｏ−アルキルの基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」としては、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２が挙げられる。
「スルホンアミド」という用語は、単独で、または組み合わせで、式−ＳＯ２−ＮＲＲの基を意味し、ここで、Ｒは、それぞれ単独で、水素、または本明細書で定義したアルキルである。
「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、単独で、または組み合わせで、式−ＮＲｄ−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒｄは、水素、または本明細書で定義したアルキルであり、Ｒは、単独で、本明細書で定義したアルキルである。
「置換された」という用語が本発明で用いる場合には常に、「置換された」を用いた表現において表示された原子上の１つ以上の原子が、表示された原子の通常の原子価を越えない場合には、表示された基より選択された基で置換されており、置換により化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物から有用な純度までの単離、および治療剤としての製剤に耐えうる十分強固な化合物が得られる
基を、任意に置換する場合、該基は、１つ以上、好ましくは１つまたは２つの置換基で置換されうる。置換基は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択することができる。
本明細書で用いる場合、「それぞれ、任意に置換したアルキル、アリール、またはシクロアルキル」、または「任意に置換したアルキル、アリール、またはシクロアルキル」という用語は、任意に置換したアルキル、任意に置換したアリール、および任意に置換したシクロアルキルを意味する。
本発明で用いる場合は常に、「本発明の化合物」および同様な用語は、一般式IまたはIIおよびこれらの任意の小集団の化合物を含むことを意図している。この用語は、表１〜８に図示する化合物およびこれらの誘導体、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、光学異性体、アナローグ、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物とともに、これらの四級化窒素アナローグをも意味する。該化合物のＮ−オキシド型には、１つまたはいくつかの窒素原子が酸化され、いわゆるＮ−オキシドを生じている化合物を含まれることを意図している。
本明細書および添付の請求項中で用いる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈から明らかに異なると解釈される場合を除き、複数の指示対象が含まれる。例としては、「化合物」は、１つの化合物および２つ以上の化合物を意味する。
本明細書中の、上、または他の箇所に記載する用語は、当業者にはよく理解されている。
以下、本発明の化合物の好ましい特徴について説明する。
Ａｒ１は、好ましくは、任意に置換されていてもよい４−ピリジル環であり、または４−ピリジル環を二環式構造の一部として含んでおり、該ビシクロ構造は、式IまたはIIに示したアミド残基の窒素原子に、（１）４−ピリジル環中の炭素原子を介して結合している。
Ａｒ１に対する好ましい構造は、下式で表される：

Figure 2009505948
 式中、
ｍは、０、１、２、または３より選択される整数であり；好ましくは０であり、
Ｗは、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり、好ましくはＣ（Ｒ２）、より好ましくはＣＨであり、
ＹおよびＺは、それぞれ単独で、ＮおよびＣＲ２を含む群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールを含む群より選択され、それぞれの基は、ハロ、ヒドロキシル、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基（例えば、１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換される。
これらのＡｒ１に対する好ましい構造において、下記の構造が好ましい：
ｍは、０または１、好ましくは０であり、
Ｗは、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、特にＷ中に存在するＲ２は水素である。
特定の一実施態様では、Ａｒ１に対するこれらの構造において、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨであり、またはＹがＣＨであり、ＺがＮであり、またはＹがＮであり、ＺがＣＨである構造が好ましい。
Ａｒ２は、好ましくは下式の構造である：

Figure 2009505948
 式中、
Ｒ８は、水素およびハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、アシルアミノ、アルコキシ、アリールアミノ、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールまたはヘテロアリールを含む群より選択され、１つ以上の置換基で任意に置換されており；およびＲ９は、水素、ハロゲンおよびアルキルを含む群より選択される。
特に好ましくは、−Ａｒ２−は、下式のいずれかであり、

Figure 2009505948
 好ましくは、式中、Ｒ８およびＲ９は水素である。
好ましくは、ＡがＲ１中に存在する場合、Ａは酸素または硫黄である。いくつかの実施態様では、Ａは好ましくは硫黄である。他の実施態様では、Ａは好ましくは酸素である。
通常、式IおよびIIの化合物、具体的にはｎが１であるこれらの化合物において、Ｒ１は、好ましくは下式より選択される。

Figure 2009505948
特に好ましくは、Ｒ１が１つの炭素原子を介して結合している場合、該１つの炭素原子は、好ましくは無置換のメチレンまたはシクロアルキレンの２価の基である。Ｒ１が１つの炭素原子を介して結合おり、該１つの炭素原子がシクロアルキレン基である場合、この基は、好ましくはシクロプロピレン基である。
本発明のある実施態様では、Ｒ１は、式＊−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ａｒ３で表され、
式中、Ｃ１は、メチレンまたはシクロアルキレンの２価の基であり、Ａｒ３は、炭素原子を含み、ハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、アシルアミノ、アルコキシ、アリールアミノ、ニトロおよびハロアルコキシより選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の置換基で任意に置換された１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含む芳香族５員環または６員環である。
該本発明の実施態様の例としては、化合物４−｛１−アミノ−２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩、および４−（１−アミノ−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩が挙げられる。
特定の一実施態様では、本発明は、下記の構造式の１つを有する式IまたはIIの化合物を提供する。

Figure 2009505948
 式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｐおよびＲ７は、上で述べたのと同様の意味を有する。好ましくは、式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上で述べたのと同様の意味を有し、ｐは、２、３または４であり、好ましくは、ｐは３または４であり、より好ましくは、ｐは３である。
好ましくは、Ｒ５は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ａは、酸素または硫黄原子である。
好ましくは、−Ａｒ２−は、下式で表される。

Figure 2009505948
 式中、Ｒ８は、上で定義したのと同様の意味を有する。好ましくは、Ｒ８は水素である。
好ましい一実施態様では、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ単独で下式より選択される、式I、IIまたはVの化合物に関する。

Figure 2009505948
 式中、
Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され、
Ｙ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−より選択され、
Ｘ６は、ＮまたはＣＨより選択され、
Ｘ７は、Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨより選択され、
Ｘ８は、Ｎ、ＮＨまたはＣＨより選択され、
Ｘ９は、ＮまたはＣＨより選択され、
Ｘ１０は、Ｓ、ＯまたはＮＨより選択され、
Ｘ１１は、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＳまたはＮＨより選択され、
Ｘ１２は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨより選択され、
Ｘ１３は、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨより選択され、
Ｘ１４は、Ｓ、Ｎ、ＮＨまたはＣＨより選択され、
Ｚ１は、ＯまたはＮＨより選択され、
ｑは、１、２、３または４より選択される整数であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６または７より選択される整数であり、
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ単独で水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルより選択され、
式中、Ｒ１２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルより選択され、それぞれ、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上の置換基（例えば、１、２、３あるいは４つの置換基）で任意に置換されており、
ｒは、０、１、２または３より選択される整数であり、
式中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ単独で水素またはアルキルより選択され、
またはＲ１３およびＲ１４は、これらが結合した炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており、
または、ｒが２であり、２つのＲ１３が、これらが結合した炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており、
式中、Ｒ１５およびＲ１６は、これらが結合した炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており、それぞれ、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
ｓは、０、１、２、３または４より選択される整数であり、
式中、Ｒ１７は、ハロ、またはアルケニルアミノオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアミノアルケニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アミノ、アラルキル、アリール、アリールアルケニルアミノオキシ、アリールアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルアミノオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、スルホニルより選択される群、より選択され、または２つのＲ１７は、これらが結合した原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを形成しており、それぞれの基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ単独で、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルより選択され、
式中、Ｒ２０は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルより選択される群、より選択され、それぞれの基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上の置換基（例えば、１、２、３あるいは４つの置換基）で任意に置換されており、
式中、Ｒ２１は、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールカルボニルより選択される。
特定の一実施態様では、本発明は、下記の構造式の１つを有する、式IまたはIIの化合物を提供する。

Figure 2009505948
Figure 2009505948
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ、ｓ、ｐ、ｑ、ｒ、ｎ、Ｙ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、上で定義したのと同様の意味を有し、好ましくは、式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ、ｓ、ｑ、ｒ、ｎ、Ｙ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、上で定義したのと同様の意味を有し、ｐは、３または４より選択され、好ましくは３である。
特定の別の実施態様では、本発明は、下記の構造式の１つを有する、式IまたはIIの化合物を提供する。

Figure 2009505948
 式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ、ｓ、ｐ、ｑ、ｒ、ｎ、Ｗ、Ｙ、Ｙ１、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、上で定義したのと同様の意味を有する。
特定の別の実施態様では、本発明は、下記の構造式の１つを有する、式IまたはIIの化合物を提供する。

Figure 2009505948
Figure 2009505948
Figure 2009505948
式中、Ａｒ１、Ａ、ｓ、ｐ、ｑ、ｒ、ｎ、Ｙ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、上で定義したのと同様の意味を有する。
さらなる特定の一実施態様では、本発明は、下記の構造式の１つを有する、式IまたはIIの化合物を提供する。

Figure 2009505948
Figure 2009505948
Figure 2009505948
式中、Ａｒ２、Ａ、ｓ、ｐ、ｑ、ｒ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｙ、Ｙ１、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、上で定義したのと同様の意味を有する。
特定の一実施態様では、本発明は、下記の構造式の１つを有する、式IまたはIIの化合物を提供する。

Figure 2009505948
Figure 2009505948
Figure 2009505948
Figure 2009505948
Figure 2009505948
式中、Ａ、ｓ、ｐ、ｑ、ｒ、ｎ、ｍ、Ｗ、Ｙ、Ｙ１、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、上で定義したのと同様の意味を有する。
一実施形態では、本発明は、上述のいずれかの化合物に関する。
式中、Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され、
Ｙ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−より選択され、
Ａは、ＯまたはＳであり、Ｗは、ＮまたはＣＲ２であり、Ｙは、ＮまたはＣＲ２であり、Ｚは、ＮまたはＣＲ２であり、式中、Ｒ２は、水素またはアルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
ｐは、３または４であり、
ｑは、１、２、３または４より選択される整数であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６または７より選択される整数であり、
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ単独で水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、または、アラルキルより選択され、
式中、Ｒ１２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルより選択され、それぞれの基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、または、スルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
ｒは、０、１、２または３より選択される整数であり、
式中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ単独で水素またはアルキルより選択され、
または、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合した炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており、
または、ｒは２であり、２つのＲ１３は、これらが結合した炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており、
式中、Ｒ１５およびＲ１６は、これらが結合した炭素原子とともにアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを形成しており、これらは、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、または、スルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
ｓは、０、１、２、３または４より選択される整数であり、
式中、Ｒ１７は、ハロ、またはアルケニルアミノオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアミノアルケニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アミノ、アラルキル、アリール、アリールアルケニルアミノオキシ、アリールアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルアミノオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、スルホニルより選択される群、より選択され、または２つのＲ１７は、これらが結合した原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成しており、それぞれの基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、または、スルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ単独で、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルより選択され、
式中、Ｒ２０は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルより選択される群、より選択され、それぞれの基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、または、スルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
式中、Ｒ２１は、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールカルボニルより選択される。
好ましい一実施態様では、本発明は、下記の構造式の１つを有する、式IまたはIIの化合物を提供する。

Figure 2009505948
Figure 2009505948
Figure 2009505948
Figure 2009505948
Figure 2009505948
Figure 2009505948
Figure 2009505948
Figure 2009505948
式中、Ａ、ｓ、ｐ、ｑ、ｒ、ｎ、ｍ、Ｗ、Ｙ、Ｙ１、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、上で定義したのと同様の意味を有する。
一実施態様では、本発明は、上記のいずれかの化合物に関する。
式中、Ａは、ＯまたはＳであり、Ｗは、ＮまたはＣＲ２であり、Ｙは、ＮまたはＣＲ２であり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、式中、Ｒ２は、水素またはメチルであり、ｐは、３または４であり、ｍは０であり、ｓは、０、１、２または３より選択され、ｒは、１または２であり、式中、Ｒ５は、水素、アルキルまたはシクロアルキルより選択され、ｑは、１、２、３または４より選択され、好ましくは、３または４であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８より選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ単独で、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、または、アラルキルより選択され、
Ｒ１７は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、または、スルホニルより選択され、
Ｙ２は、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ単独で、水素またはアルキルより選択され、または、これらが結合した炭素原子とともにアリール環を形成しており、
Ｙ３は、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され、
式中、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３が、それぞれ単独でＣＨまたはＮより選択される場合、
Ｘ４は、Ｎ、ＳまたはＣＨより選択され、
Ｘ５は、ＣＨまたはＳより選択される。
式IまたはIIの化合物が少なくとも１つの不斉中心を含み、したがって、異なる立体異性体として存在しうることは当業者に自明である。この不斉中心を、下式においてアステリスク（＊）で示す。

Figure 2009505948
式IまたはIIの化合物中に存在しうるそれぞれの不斉中心の絶対配置を、立体化学記述子ＲおよびＳを用いて示すことができる。化合物中に２つの不斉中心が存在する場合、例えば、立体配置Ｒ，Ｒにおいて、最初の文字は、アミノ基を有する炭素原子（＊）の立体配置を表す。
本発明の特定の実施態様では、後に説明するように、少なくとも１つのエナンチオマーがＰＫＣに対して好ましく、他のものがＲＯＣＫに対して好ましい。
特定の実施態様では、式IIａの化合物について、Ａｒ２がフェニレンまたはナフチレンであり、Ｒ５および／またはＲ６が任意のキラル中心を含まない場合、アステリスク（＊）を付した炭素原子は、好ましくは、ＰＫＣの阻害についてはＲの立体配置を有し（式IIａａ）、ＲＯＣＫの阻害についてはＳの立体配置を有する（式IIｂａ）。Ａｒ２がチエニレンである場合は、この逆である。

Figure 2009505948
Ｒ５および／またはＲ６がキラル中心を含んでいる場合、例えば、式Vｃに示すように、Ｒ５またはＲ６として環化ベンジルアミンを有する場合、４つのジアステレオ異性体が存することができる。

Figure 2009505948
 （i）ＸがＯまたはＳである場合、ＰＫＣの阻害については、Ｒ，Ｓの立体配置を有する化合物が好ましく、ＲＯＣＫの阻害については、Ｒ，Ｒ；Ｓ，ＲまたはＳ，Ｓの立体配置を有する化合物が好ましい。
例えば、化合物４０５（４−｛（Ｒ）−１−アミノ−２−［（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）カルバモイル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド）がＰＫＣ阻害剤として好ましく、化合物４０６（４−｛（Ｒ）−１−アミノ−２−［（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）カルバモイル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド）、４０８（４−｛（Ｓ）−１−アミノ−２−［（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）カルバモイル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド）または４０７（４−｛（Ｓ）−１−アミノ−２−［（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）カルバモイル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド）が、ＲＯＣＫ阻害剤として好ましい。

Figure 2009505948
（ii）ＸがＣＨ２である場合、ＰＫＣの阻害については、Ｒ，Ｒの立体配置を有する化合物が好ましく、ＲＯＣＫの阻害については、Ｒ，Ｓ；Ｓ，ＲまたはＳ，Ｓの立体配置を有する化合物が好ましい。
例えば、化合物２２８は４つの立体異性体を有しており、そのうち、化合物２２８ａ（４−［（Ｒ）−１−アミノ−２−（（Ｒ）−インダン−１−イルカルバモイル）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド）がＰＫＣ阻害剤として好ましく、化合物２２８ｂ（４−［（Ｒ）−１−アミノ−２−（（Ｓ）−インダン−１−イルカルバモイル）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド）、２２８ｃ（４−［（Ｓ）−１−アミノ−２−（（Ｓ）−インダン−１−イルカルバモイル）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド）または２２８ｄ（４−［（Ｓ）−１−アミノ−２−（（Ｒ）−インダン−１−イルカルバモイル）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド）がＲＯＣＫ阻害剤として好ましい。
Figure 2009505948
Ｒ５および／またはＲ６がキラル中心を含んでいる場合、例えば、式VIIIに示すように、Ｒ５またはＲ６として環化ベンジルアミンを有する場合、

Figure 2009505948
 （式中、ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２であり、ｍは１または２である）４つのジアステレオ異性体が存在することができ、ＰＫＣの阻害については、Ｒ，Ｒの立体配置を有する化合物が好ましく、ＲＯＣＫの阻害については、Ｒ，Ｓ；Ｓ，ＲまたはＳ，Ｓ、より好ましくは、Ｒ，ＳまたはＳ，Ｒの立体配置を有する化合物が好ましい。
特定の一実施態様では、式IIIａの化合物について、Ａｒ２がフェニレンまたはナフチレンであり、Ｒ７がキラル中心を含まない場合、アステリスク（＊）を付した炭素原子は、好ましくは、ＰＫＣの阻害についてはＳの立体配置（式IIIａａ）を有し、ＲＯＣＫの阻害についてはＲの立体配置（式IIIｂａ）を有する。Ａｒ２がチエニレンである場合は、この逆である。
Figure 2009505948
特定の一実施態様では、式IVａの化合物について、Ａｒ２がフェニレンまたはナフチレンであり、Ｒ７がキラル中心を含まない場合、アステリスク（＊）を付した炭素原子は、好ましくは、ＰＫＣの阻害についてはＳの立体配置（式IVａａ）を有し、ＲＯＣＫの阻害についてはＲの立体配置（式IVｂａ）を有する。Ａｒ２がチエニレンである場合は、この逆である。
Figure 2009505948
Ｒ７がキラル中心を含んでいる場合、例えば、式IXに示す環化ベンジルアミンを有する場合、４つのジアステレオ異性体が存在することができる。

Figure 2009505948
 （i）ＸがＯまたはＳである場合、ＰＫＣの阻害については、Ｓ，Ｓの立体配置を有する化合物が好ましく、ＲＯＣＫの阻害については、Ｒ，Ｒ；Ｓ，ＲまたはＲ，Ｓの立体配置を有する化合物が好ましい。
例えば、化合物６４６は４つの立体異性体を有しており、そのうち化合物６４６ａ（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド）がＰＫＣ阻害剤として好ましく、化合物６４６ｂ（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド）、６４６ｃ（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド）または６４６ｄ（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド）がＲＯＣＫ阻害剤として好ましい。

Figure 2009505948
（ii）ＸがＣＨ２である場合、ＰＫＣの阻害については、Ｓ，Ｒの立体配置を有する化合物が好ましく、ＲＯＣＫの阻害については、Ｒ，Ｓ；Ｒ，ＲまたはＳ，Ｓの立体配置を有する化合物が好ましい。
例えば、化合物４１３（（Ｒ）−インダン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド）がＰＫＣ阻害剤として好ましく、化合物４１４（（Ｓ）−インダン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド）、４１６（Ｓ）−インダン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド）または４１５（（Ｒ）−インダン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド）がＲＯＣＫ阻害剤として好ましい。

Figure 2009505948
Ｒ７がキラル中心を含んでいる場合、例えば、式XIに示す環化ベンジルアミンを有する場合、

Figure 2009505948
 （式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＣＨ２であり、ｍは１または２である）４つのジアステレオ異性体が存在することができ、ＰＫＣの阻害については、Ｓ，Ｒの立体配置を有する化合物が好ましく、ＲＯＣＫの阻害については、Ｒ，Ｓ；Ｒ，ＲまたはＳ，Ｓ、より好ましくは、Ｒ，ＳまたはＳ，Ｒの立体配置を有する化合物が好ましい。
例えば、化合物４０９（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド）がＰＫＣ阻害剤として好ましく、化合物４１０（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド）、４１２（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド）または４１１（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド）がＲＯＣＫ阻害剤として好ましい。

Figure 2009505948
特定の一実施態様では、式XXの化合物について、Ａｒ２がフェニレンまたはナフチレンであり、Ｒ７がキラル中心を含まない場合、

Figure 2009505948
ＮＨ２を有する炭素の（ＰＫＣに対する）好ましい立体配置はＳである。
プロリン残基の炭素の（ＲＯＣＫに対する）好ましい立体配置はＲである。
Figure 2009505948
化合物５７３ａ ４−（（Ｓ）−アミノ−｛（Ｒ）−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−ピロリジン−２−イル｝−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。

Figure 2009505948
化合物５７３ｂ ４−（（Ｓ）−アミノ−｛（Ｓ）−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−ピロリジン−２−イル｝−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。
Figure 2009505948
化合物５７３ｃ ４−（（Ｒ）−アミノ−｛（Ｒ）−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−ピロリジン−２−イル｝−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。
Figure 2009505948
化合物５７３ｄ ４−（（Ｒ）−アミノ−｛（Ｓ）−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−ピロリジン−２−イル｝−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。
式XXａまたはXXｂに示すように、Ｒ７がキラル中心を有する場合、６つのジアステレオ異性体が存在することができる。
式XXａについて：

Figure 2009505948
 Ｘ＝Ｏ、Ｓである場合、
ＮＨ２を有する炭素の（ＰＫＣに対する）好ましい立体配置はＳである。
プロリン残基の炭素の（ＰＫＣに対する）好ましい立体配置はＲである。
最後の不斉炭素の（ＰＫＣに対する）好ましい立体配置はＳである。

Figure 2009505948
４−｛（Ｓ）−アミノ−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
Ｘ＝ＣＨ２である場合、
ＮＨ２を有する炭素の（ＰＫＣに対する）好ましい立体配置はＳである。
プロリン残基の炭素の（ＰＫＣに対する）好ましい立体配置はＲである。
最後の不斉炭素の（ＰＫＣに対する）好ましい立体配置はＲである。
Figure 2009505948
化合物６０８ａ ４−｛（Ｓ）−アミノ−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−インダン−１−カルボニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
式XXｂについて
Figure 2009505948
 Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＭｅであってよい。
ＮＨ２を有する炭素の（ＰＫＣに対する）好ましい立体配置はＳである。
プロリン残基の炭素の（ＰＫＣに対する）好ましい立体配置はＲである。
最後の不斉炭素の（ＰＫＣに対する）好ましい立体配置はＲである。

Figure 2009505948
化合物６１３ａ ４−｛（Ｓ）−アミノ−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
本発明の化合物は、以下において一般的に説明するような、医薬および／または獣医の目的のために許容される塩の形態をとることができる。医薬的に許容される好適な有機および／または無機酸の、好ましいが非限定的な例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、およびクエン酸、ならびに、それ自体公知の医薬的に許容される酸（これらについては、以下に示す先行技術文献を参照されたい）がある。
本発明の化合物が酸性基とともに塩基性基を含んでいる場合、本発明の化合物は、分子内塩を形成していてもよく、該化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物が、水素供与性のヘテロ原子（ＮＨ等）を含んでいる場合、本発明は、該水素原子が分子内の塩基性基に移動することによって形成される塩および／または異性体も含んでいる。
さらに、一般的には、本発明の化合物の塩については、医薬的に許容される塩が好ましいが、最も広義には、本発明には、医薬的には許容されない塩が含まれていてもよく、これらは、例えば、本発明の化合物の単離および／または精製に用いることができる。例えば、光学活性な酸または塩基は、上述の式IまたはIIの化合物の光学活性な異性体の分離を促進することができるジアステレオ異性体の塩を形成させるために用いることができる。
本発明は、通常、式IまたはIIの化合物の医薬的に許容される全ての前駆薬およびプロドラッグを含んでおり、後ほど引用する先行技術文献に一般的に記載してある。
誘導体のインビボでの生体内変換生成物が活性な医薬であるように、本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、エステル、アミド、およびリン酸塩等の、該医薬的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグ全般について記載したGoodmanおよびGilmanによる参考文献（The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., McGraw−Hill, Int. Ed. 1992, 「Biotransformation of Drugs」、p 13−15）は、本明細書に援用される。本発明の化合物のプロドラッグは、通常の操作またはインビボにて修飾基が切断されると母体成分を生じるような方法で、該成分中の官能基を修飾することにより調製することができる。プロドラッグの典型例については、例えば、国際公開第９９／３３７９５号、国際公開第９９／３３８１５号、国際公開第９９／３３７９３号、および国際公開第９９／３３７９２に記載されており、これらは全ての内容は参照により本明細書に援用される。プロドラッグは、バイオアベイラビリティが増大することで特徴づけられ、インビボで容易に代謝され、活性阻害剤を生じる。本明細書で用いる場合、「前駆薬」という用語は、修飾により医薬種を生成し、修飾は、体内および体外において、ならびに医薬の投与が指示されている身体の部位に前駆薬が到達する前後のいずれにおいても起こり得るものである任意の化合物を意味する。
上述のように、本発明の化合物のうちいくつかは、不斉中心として作用し、異なる光学活性種（エナンチオマーまたはジアステレオ異性体等）を生成する1つ以上の不斉炭素原子を有する。本発明は、全ての可能な立体配置を有するこれらの光学活性種およびこれらの混合物を含む。
より一般的には、上述の記載より、本発明の化合物が、幾何異性体、コンホメーション異性体、Ｅ／Ｚ−異性体、立体化学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）、および本発明の化合物中に存在する環の置換位置が異なる同一の置換基の存在に対応する異性体等が挙げられるがこれらに限定されない種々の異性体および／または互変異性体の形態で存在しうることは、当業者に自明である。該異性体、互変異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
式IまたはIIの化合物は、当業者ならば熟知している方法および化学反応を用いて、実験の項に記載の方法により調製することができる。
本発明の化合物の調製に使用される反応条件に感受性がある（適切に保護されていない場合、これらの条件下で望ましくない反応を起こす）官能基を含む、本発明の所望の化合物、および／または出発物質、これらの調製に用いられる前躯体および／または中間体は、本発明の化合物の調製において、該反応の完了および／または後の工程または最終工程のいずれかの後に適切に除去されうる保護基であって、1つ以上の適切な保護基で該反応の間保護されうることも明らかである。保護された形の本発明の化合物は、本発明の範囲内に含まれる。好適な保護基とともに、これらを導入および除去するための方法および条件は当業者に自明であり、GreeneおよびWuts、「Protective groups in organic synthesis」, 3rd Edition, Wiley and Sons, 1999等の標準的な有機化学のハンドブックに通常記載してあり、その全文は参照により本明細書に援用される。1つ以上の官能基が適切な官能基で保護されている本発明の化合物は、本発明の化合物の製造および／または合成における中間体としての用途を見出すことができ、それ自体が本発明のさらなる態様をなすことも、当業者であれば自明であろう。
一般的に、本発明の化合物は、以下において説明する、相補的な反応性を有する分子と反応させて、所望の化合物を形成させるための、アミンまたはカルボン酸を含む中間体を用いて調製することができる。中間体および相補的な分子は、市販されているか、当業者が容易に調製することができる。
特定の一実施態様によると、本発明には、式IVａａのエナンチオマーおよびこれより得ることができる化合物（式中、Ａｒ２はフェニレンであり、ＡはＯであり、式中、Ａｒ１、Ｒ５およびＲ７は上で定義したのと同様の意味を有する）の調製方法が含まれる。Ａｒ２がフェニレンであり、ＡがＯである式VIａａの化合物（式XXIIIの化合物）は、Noyoriの触媒で式XXの化合物を反応させ、式XXIの化合物を得ることにより、得ることができる（JACS, 1996, 118, 2521, JACS, 2005, 127, 4596）。

Figure 2009505948
Noyoriの触媒は、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（II）二量体（０．０５当量）を、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンと反応させることにより得ることができる。
次いで、式XXIの化合物を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）と反応させ、式XXIIのアジドを得る。
次いで、式XXIのアジドを、Ｐｄ／Ｃを用いて反応させ、式XXIIのアミンを得る。

Figure 2009505948
好ましい一実施態様では、Ａｒ２がフェニレンであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＯであるエナンチオマーIVａａは、スキーム１に図示した手順にしたがって得ることができる。この手順を用いると、得られるエナンチオマーについて、アミンを有する炭素原子は、常にＳの立体配置を有する。

Figure 2009505948
本発明の化合物は、インビボまたはインビトロ、好ましくはインビトロで、キナーゼの阻害のために、該キナーゼが関与する生物学的経路および／または過程の調節のために、かつ／または該キナーゼ、経路および／または過程が関与する疾患の予防および／または治療のために、用いることができる。
特定の一実施態様では、本発明の化合物は、ＰＫＣ−εが関与する生物学的経路および／または過程の調節のために、ならびに／もしくはＰＫＣ−ε、経路および／または過程が関与する疾患の予防および／または治療のために、インビボまたはインビトロ、好ましくはインビトロで、ＰＫＣ−εの阻害に用いることができる。
好ましいが非限定的な一実施態様によると、本発明の化合物を、ＰＫＣ−ε阻害剤についてそれ自体公知の任意の目的に用いることもできる。
ＰＫＣ−εは、上述の先行技術文献に記載しており、かつ／またはInvitrogen社より入手できるプロテインキナーゼＣアッセイキット等のように市販されている。
本発明において、上述の式IまたはIIの化合物について特に好ましいのは、後述するＲＯＣＫについての阻害アッセイにおいて、１００μM未満、好ましくは５０μM未満、より好ましくは１０μM未満、好ましくは５μM未満、さらにより好ましくは１μM未満、好ましくは０．１μM未満、特に１０nM未満、例えば１nM以下の、後述する実施例で用いるアッセイ等の好適なアッセイにより決定されるＩＣ５０で、ＲＯＣＫを阻害する点である。
また、本発明は、上述の式IまたはIIの化合物の、後述するＰＫＣ−εの阻害（のための組成物の調製）への使用にも関する。上述のような阻害は、インビトロおよび／またはインビボで行うことができ、インビボで行われる場合には、好ましくは、上述のように選択的に行われる。他の実施態様では、本発明は、上述の式IまたはIIの化合物の、後述するＰＫＣ−θの阻害（のための組成物の調製）への使用に関する。上述のような阻害は、インビトロおよび／またはインビボで行うことができ、インビボで行われる場合には、好ましくは、上述のように選択的に行われる。
特に好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、好ましくは、ＰＫＣ−εが関与する少なくとも１種類の疾患または障害の予防および／または治療で用いる。さらに好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、ＰＫＣのεアイソフォームが関与する少なくとも１種類の疾患または障害の予防および／または治療において用いることができる。
例えば、本発明の化合物は、下記の疾患および症状等の疾患および症状の予防および／または治療に用いることができる：
下記の疾患等の代謝性疾患：
（１）I型およびII型糖尿病等の、インスリン抵抗性に起因する全ての型の糖尿病とともに、重度インスリン抵抗性、高インスリン血症、高脂血症、例えば肥満体、およびインスリン抵抗性糖尿病、例えばメンデンホール症候群、ウェルナー症候群、妖精症および脂肪萎縮性糖尿病、ならびに他の脂肪萎縮を含むがこれらに限定されない、高血糖状態および／または（主に）インスリン（に対する反応または感受性）に伴う他の症状および／または疾患
（２）高血糖状態および／または肥満を起こし、または通常これらに伴う、高血圧、骨粗鬆症および／またはリポジストロフィー等の症状
（３）以下の症状：高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病、脂質障害症および／または肥満のうちいくつかを伴う症状である、いわゆる「メタボリックシンドローム」（「症候群Ｘ」としても知られている）
および種々の公知の遺伝性代謝性疾患；また、これらの代謝性疾患に伴う合併症および／または症状の予防、治療および／または軽減のためにも用いることができる。
・不安神経症、アルコール依存症または薬物依存症等の依存症、禁断症状、筋けいれん、けいれん発作、てんかん、および国際公開第００／０１８９５号に記載の他の予防的および／または治療的な使用（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体を標的とする薬物の作用の調節）、
・慢性痛覚過敏、炎症痛、および国際公開第００／０１４１５号、米国特許第６，３７６，４６７号、国際公開第０２／１０２２３２号、国際公開第０３／０８９４５６号、国際公開第０３／０８９４５７号および上に列挙した他の先行技術文献記載の他の疾患等の疼痛、
・米国特許公開第２００３／０１３４７７４号に記載の循環器疾患または心疾患、
・ガン等の増殖性疾患、
・また、国際公開第０３／０４６１２号に記載の哺乳類における免疫系の調節および／または免疫反応の調節、および／または哺乳類における炎症応答の調節のため
また、本発明の化合物は、国際公開第０３／０８９４５６号および国際公開第０３／０８９４５７号に記載のペプチド阻害剤の代用品として、例えば、ペプチド阻害剤についてこれらの参考文献において言及されたのと同一の疾患の徴候に対して、疼痛の管理等のために用いることができる。その際に、本発明の化合物は、例えば、これらは、経口投与のための製剤を簡便に行うことができ、保管により適している等の、低分子量のペプチドに対して低分子量の分子が通常有する全ての利点を有している。
好ましくは、本発明の化合物は、糖尿病、特にI型およびII型糖尿病、肥満、および疼痛、特に好ましくは糖尿病、およびこれらに伴う合併症および／または症状の予防および／または治療のために用いることができる。「糖尿病」という用語自体は、不十分なインスリンの産生および利用が関与する炭水化物代謝についての進行性疾患を意味し、高血糖および糖尿を特徴とする。
具体的で非常に好ましい一実施態様によると、本発明の化合物および組成物は、II型糖尿病の予防および／または治療に特に好適である。
特定で非限定的な一実施態様では、本発明は、上述の式IまたはIIの化合物の、糖尿病および肥満等の代謝性疾患の予防および／または治療（のための組成物の調製）における使用に関する。
特定で非限定的な別の実施態様では、本発明は、上述の式IまたはIIの化合物の、慢性痛覚過敏および炎症痛等が含まれるがこれらに限定されない疼痛の予防、治療および／または管理（のための組成物の調製）における使用に関する。
特定で非限定的な別の実施態様では、本発明は、上述の式IまたはIIの化合物の、冠状動脈性心臓病、心臓発作、脳血管けいれん、卒中、腎不全、腎疾患または障害、末梢血管けいれん、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性合併症の予防、治療および／または管理（のための組成物の調製）における使用に関する。
特定で非限定的な別の実施態様では、本発明は、上述の式IまたはIIの化合物の、心臓発作、卒中、腎不全等の、酸素欠乏に起因する疾患および症状の予防、治療および／または管理（のための組成物の調製）における使用に関する。
特定で非限定的な別の実施態様では、本発明は、上述の式IまたはIIの化合物の、糖尿病、高血圧、高脂血症、腎不全等に起因する循環器合併症の予防、治療および／または管理（のための組成物の調製）における使用に関する。
特定で非限定的な別の実施態様では、本発明は、上述の式IまたはIIの化合物の、（急性または慢性）移植変拒絶反応とともに移植片機能不全の予防、治療および／または管理（のための組成物の調製）における使用に関する。
特定で非限定的な別の実施態様では、本発明の化合物は、ＰＫＣ−εおよびＰＫＣ−θの活性のインビボまたはインビトロ、好ましくはインビトロでの阻害、および該キナーゼが関与する生物学的経路および／または過程の調節のために、かつ／または該キナーゼの経路および／または過程が関与する疾患もしくは障害の予防および／または治療のために用いることができる。
特定で非限定的な別の実施態様では、本発明は、上述の式IまたはIIの化合物の、接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎等の炎症性および自己免疫疾患、アレルギーおよび自己免疫疾患および障害、ＡＩＤＳおよび／または多発性硬化症の予防、治療および／または管理（のための組成物の調製）における使用に関する。
特定な別の実施態様では、本発明の化合物は、ＲＯＣＫのインビボまたはインビトロ、好ましくはインビトロでの阻害ために、および該キナーゼが関与する生物学的経路および／または過程の調節のために、かつ／または該キナーゼの経路および／または過程が関与する疾患の予防および／または治療のために用いることができる。
好ましいが、非限定的な一実施形態によると、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ（の少なくとも１種類のアイソフォーム）の阻害に用いることができ、それ自体、ＲＯＣＫの阻害について公知の任意の目的に用いることができる。
本発明において、上述の式IまたはIIの化合物について特に好ましいのは、後述するＲＯＣＫについての阻害アッセイにおいては、１００μM未満、好ましくは５０μM未満、より好ましくは１０μM未満、好ましくは５μM未満、さらにより好ましくは１μM未満、好ましくは０．１μM未満、特に１０nM未満、例えば１nM以下の、後述する実施例で用いるアッセイ等の好適なアッセイにより決定されるＩＣ５０値で、ＲＯＣＫを阻害する点である。
また、本発明は、上述の式IまたはIIの化合物の、少なくとも１種類のキナーゼの阻害、具体的には、少なくとも１種類のＲＯＣＫのアイソフォームの阻害、さらに具体的には、ＲＯＣＫIおよび／またはＲＯＣＫIIアイソフォームの阻害（のための組成物の調製）に対する使用に関する。本明細書で用いる場合、「ＲＯＣＫI」は、ＲＯＫ−β、ｐ１６０ＲＯＣＫ、またはＲｈｏキナーゼβとも称され、「ＲＯＣＫII」は、ＲＯＫ−α、またはＲｈｏキナーゼαとも称される。該阻害は、インビトロおよび／またはインビボで行うことができ、インビボで行う場合には、好ましくは、上で定義したように選択的に行う。
一実施態様によると、本発明は、患者に対して本発明の化合物を投与する工程を含む、ＲＯＣＫが媒介する患者の疾患または症状の重篤度を治療または軽減させるため方法を提供する。
本明細書で用いる場合、「ＲＯＣＫが媒介する症状」または「疾患」という用語は、ＲＯＣＫが関与することが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。また、「ＲＯＣＫが媒介する症状」または「疾患」という用語は、ＲＯＣＫ阻害剤を用いた治療により軽減する疾患または症状も意味する。したがって、本発明の別の実施態様は、ＲＯＣＫが関与することが知られている１つ以上の疾患または症状の重篤度を治療または軽減させるための方法に関する。
特に好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、好ましくは、少なくとも１種類の疾患、少なくとも１種類のＲＯＣＫのアイソフォームが関与している疾患の予防および／または治療のために用いる。さらにより特に好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、ＲＯＣＫIまたはＲＯＣＫIIが関与する、炎症性疾患、慢性閉塞性膀胱疾患（ＣＯＢＤ）およびこれに関連の勃起不全ならびに糖尿病関連のＥＤ等の、少なくとも１種類の疾患または障害の予防および／または治療のために用いることができる。
特に、本発明は、眼疾患または障害（網膜炎、緑内障、ならびに黄斑変性および網膜色素変性等の網膜変性疾患等であるが、これらに限定されない）、腎疾患（腎機能障害等であるがこれらに限定されない）、勃起不全および膀胱機能障害、神経および中枢神経系（脳）疾患または障害（アルツハイマー、髄膜炎およびけいれん等であるがこれらに限定されない）、高血圧、肺疾患（ぜんそく、線維症、肺炎、嚢疱性線維症、および呼吸窮迫症候群等であるがこれらに限定されない）、早産、ガン（肺、腸、神経、皮膚、膵臓、肝臓、子宮、卵巣、脳、甲状腺の癌、白血病、リンパ腫、黒色腫等であるがこれらに限定されない）、循環器および血管（血管、動脈）疾患および障害（脳血管収縮、虚血、再灌流、低酸素末梢循環不全、粥状動脈硬化、血栓症、動脈瘤および出血等であるがこれらに限定されない）、血液疾患（敗血症、好酸球症、内毒素血症等であるがこれらに限定されない）、骨格筋疾患（けいれん等であるがこれらに限定されない）、炎症性疾患、感染症、アレルギーおよび自己免疫疾患および障害、ＡＩＤＳ、骨疾患（骨粗鬆症等であるがこれらに限定されない）、炎症性疾患、糖尿病（高血糖等であるがこれらに限定されない）、肥満および膵臓疾患より選択される少なくとも１つの疾患または症状の重篤度を治療または軽減するのための医薬品を調製するための本発明の化合物の使用に関する。
例えば、本発明の化合物を、以下の疾患および障害等の予防および／または治療に用いることができる：
急性脳卒中、うっ血性心不全、循環器虚血、心疾患、心臓リモデリング、狭心症、冠攣縮、脳血管けいれん、肺血管収縮、再狭窄、高血圧、（肺）高血圧、動脈硬化、深部血栓症等の血栓症、および血小板関連疾患等であるがこれらに限定されない循環器疾患および血管疾患。
卒中、多発性硬化症、脳または脊髄損傷、アルツハイマー病、ＭＳ、および神経痛を含む炎症性疾患および脱髄疾患等であるがこれらに限定されない神経および中枢神経径疾患。本発明の化合物は、このように、種々の神経疾患における神経変性の予防および神経形成の促進に好適である。
脳腫瘍（グリオーマ）、乳ガン、大腸ガン、腸ガン、皮膚ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺癌、肝ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、または甲状腺ガン、白血病、肉腫、リンパ腫、黒色腫等であるがこれらに限定されないガン等の増殖性疾患。
接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎等であるがこれらに限定されない炎症性疾患。
さらに、本発明の化合物は、勃起不全、気管支ぜんそく、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性、および網膜炎等の眼疾患、腎疾患、およびＡＩＤＳ等の疾患および障害の予防および／または治療に用いることができる。
したがって、本発明は、狭心症、冠攣縮、脳血管けいれん、肺血管収縮、再狭窄、高血圧、（肺）高血圧、動脈硬化、深部血栓症等の血栓症、および血小板関連疾患、急性脳卒中、うっ血性心不全、循環器虚血、心疾患、心臓リモデリング、を含むがこれらに限定されない循環器疾患および血管疾患、卒中、多発性硬化症、脳または脊髄損傷、アルツハイマー病、ＭＳ、および神経痛などの炎症性疾患および脱髄疾患等であるがこれらに限定されない神経および中枢神経径疾患、脳腫瘍（グリオーマ）、乳ガン、大腸ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺癌、肝ガン、黒色腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、または甲状腺ガンなどであるがこれらに限定されないガン等の増殖性疾患、勃起不全、気管支ぜんそく、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性、および網膜炎等の眼疾患、腎疾患、ＡＩＤＳ、高血圧、早期陣痛、平滑筋細胞の増殖、心筋肥大、悪性腫瘍、虚血／再灌流傷害、内皮機能不全、クローン病および大腸炎、神経突起成長、レイノルド病、良性前立腺過形成、および粥状動脈硬化より選択される疾患または症状の重篤度の治療または軽減方法で、該方法は、本発明の化合物または組成物を、これらを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
医薬用途のために、本発明の化合物は、遊離酸または遊離塩基として、および／または医薬的に許容される酸付加塩および／または塩基付加塩（例えば、毒性のない有機または無機の酸または塩基を用いて得る）、水和物、溶媒和物および／または錯体の形態で、および／またはエステル等のプロドラッグまたは前駆薬の形態で用いることができる。本明細書で用いる場合、特に断りのない限り、「溶媒和物」という用語には、好適な無機溶媒（水和物等）、またはアルコール、ケトン、エステル等であるがこれらに限定されない有機溶媒と、本発明の化合物とによって形成される任意の組み合わせが含まれる。該塩、水和物、溶媒和物等、およびこれらの調製は、当業者であれば自明であり、例えば、米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、および米国特許第６，３７２，７３３号に記載の、塩、水和物、溶媒和物等、およびこれらの調製について記載してある。
本発明の、すなわち水溶性、油溶性、または分散可能な製品形態での、化合物の医薬的に許容される塩としては、例えば、無機または有機の酸または塩基より形成される、通常の毒性を有しない塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。該酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、およびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。さらに、塩基性窒素を含む基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等の低級ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル等の硫酸ジアルキル、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチル等のハロゲン化アラルキル等、の試薬を用いて四級化することができる。医薬的に許容される他の塩としては、エタノラート硫酸塩および硫酸塩が挙げられる。
通常、医薬用途のために、本発明の化合物を、少なくとも１種類の本発明の化合物と、少なくとも１種類の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および／またはアジュバント、および任意の１種類以上の他の医薬活性化合物とを含む、医薬製剤として調剤することができる。
非限定的な例により、該製剤は、経口投与、非経口投与（血管内、筋中、もしくは皮下注射、または血管内点滴等）、局所投与（眼球投与等）、吸入による投与、皮膚パッチによる投与、インプラントによる投与、座薬による投与等に好適な形態をとることができる。該好適な投与形態−投与方法に応じて、固体、半固体、または液体であってよい−、およびこれらの調製に用いる方法および担体、希釈剤、および賦形剤は当業者であれば自明であり、これについても、米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、および米国特許第６，３７２，７３３号、およびRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版等の標準的なハンドブックに記載してある。
好ましいが非限定的な該製剤のいくつかの例としては、錠剤、丸薬、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁化剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏、クリーム剤、ローション剤、軟カプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、点眼剤、滅菌注射液、およびボーラス投与および／または連続投与のための滅菌包装粉末（通常、使用前に再構築される）が挙げられ、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油および鉱物油またはこれらの混合物等の、該製剤にそれ自体好適な担体、賦形剤、および希釈剤を用いて製剤化することができる。製剤は、他の医薬活性物質（本発明の化合物と相乗効果を生じても生じなくてもよい）および、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存料、甘味料、香料、流動調節剤、放出剤等の、医薬製剤の調製に広く用いる他の物質を、任意に含んでいる。また、組成物は、含まれる活性化合物が、迅速に、持続的に、またはゆっくりと放出されるように、例えばリポソーム、または天然ゲルもしくは合成ポリマーを原料とする親水ポリマーマトリックスを用いて製剤化することもできる。本発明の医薬組成物の化合物の溶解性および／または安定性を向上させるために、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を用いることが有利である。さらに、化合物の溶解性および／または安定性を向上させるために、アルコール等の共溶媒を用いてもよい。水性組成物の調製において、本発明の化合物の塩を添加することは、水に対する溶解性が向上するため、より好適であり得る。
適切なシクロデキストリンは、α−、β−、またはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）、もしくはこれらエーテルおよび混合エーテルであり、ここでシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシル基の１つ以上は、アルキル、具体的には、メチル、エチル、またはイソプロピルで置換され、例えば、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシアルキル、具体的には、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシアルキル、具体的には、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル；アルキルカルボニル、具体的には、アセチル；アルコキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルコキシアルキル、具体的には、カルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピル；アルキルカルボニルオキシアルキル、具体的には２−アセチルオキシプロピルで置換されている。錯形成剤および／または可溶化剤として特に注目すべきなのは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤであり、特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。「混合エーテル」という用語は、シクロデキストリンのヒドロキシル基のうち少なくとも２つが、例えば、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチル等の異なる基でエーテル化されたシクロデキストリン誘導体を示す。化合物をシクロデキストリンまたはその誘導体とともに製剤化する興味深い方法が、欧州特許出願公開第７２１，３３１号に記載してある。この文献に記載してある製剤は、抗真菌活性成分を含むものであるが、化合物の製剤化のために興味深い。医薬的に許容される甘味料および／または香料を添加することにより、該製剤を、より口当たりのよいものにすることができる。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量を、医薬的に許容されるシクロデキストリンとともに含む医薬組成物を包含する。また、本発明は、本発明の化合物とシクロデキストリンとを含むシクロデキストリン錯体を包含する。
米国特許第４，９９７，８３４号および欧州特許出願公開第０ ３７０ ４９８号の記載のように、公知の類似するピリジノカルボキサミドについて、組成物、製剤（およびこれに用いる担体、賦形剤、希釈剤等）、投与経路等について具体的な記載がある。
疼痛の治療のためには、例えば、ＰＫＣのペプチド阻害剤について国際公開第０３／０８９４５６号および国際公開第０３／０８９４５７号に記載してあるように、本発明の化合物を局所または全身投与することができる。局所投与のためには、化合物を、スプレー、軟膏、または経皮パッチ、または局所、経皮および／または皮膚内投与に好適な他の形態で使用することができ、全身投与のためには、本発明の化合物を、有利に経口投与することができる。
眼球投与のためには、多くの場合、生理食塩水、ゲル、または賦形剤を主なビヒクルとして用い、溶液剤、ゲル剤、錠剤等を調製する。好適な緩衝溶液系を用い、満足いくｐＨで眼科用製剤を調製することが必要である。
より具体的には、該組成物は、本発明の化合物の固体分散物および1種類以上の医薬的に許容される水溶性ポリマーとからなる治療効果を有する量の粒子を含む医薬製剤として調製することができる。
「固体分散物」という用語は、少なくとも２種類の成分を含み、１つの成分が、他の1つ以上の成分全体に、多少なりとも均一に分散した（液体または気体状態に対するものとしての）固体状態の系を明示している。該成分の分散物が、全体にわたって化学的または物理的に均一または均質であり、または熱力学的に定義する単一の相からなる場合、そのような固体分散物は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、含まれる成分が、通常、投与された生体において容易に利用可能であるため、好ましい物理系である。また、「固体分散物」という用語は、固溶体よりも均質性の低い分散物も含んでいる。該分散物は、全体にわたって化学的または物理的に均一ではなく、２つ以上の相を含んでいる。
水溶性ポリマーは、好適には、２０℃で溶解して２%水溶液とした場合に、見かけの粘度が１〜１００mPa・sとなるポリマーである。好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、別名ＨＰＭＣである。通常、メトキシ置換率が約０．８〜約２．５であり、かつヒドロキシプロピルモル置換率が約０．０５〜約３．０であるＨＰＭＣは、水溶性である。メトキシ置換率とは、セルロース分子中のアンヒドログルコース単位あたりのメチルエーテル基の平均個数を意味する。ヒドロキシプロピルモル置換率とは、セルロース分子中のそれぞれのアンヒドログルコース単位と反応した酸化プロピレンの平均モル数を意味する。
化合物を、有効平均粒子径１０００nm未満に保つために十分な量がその表面上で吸収される表面改質剤をナノ粒子の形態に製剤化することは、さらに好適である。好適な表面改質剤は、公知の有機および無機の医薬用賦形剤より選択することができる。該賦形剤としては、種々のポリマー、低分子量のオリゴマー、天然物および界面活性剤が挙げられる。好ましい表面改質剤としては、非イオン性または陰イオン性界面活性剤が挙げられる。
本発明の化合物を製剤化するための他の興味深い方法には、それによって化合物を親水性ポリマーに封入し、被覆膜としてこの混合物を多数の小さなビーズに塗布することによって簡便に製造することができ、経口投与のための医薬投与形態の調製に好適な、優れたバイオアベイラビリティを有する組成物が得られる医薬組成物が関与している。該ビーズは、（ａ）中心に位置し、円形または球形のコアと、（ｂ）親水性ポリマーおよび抗レトロウィルス剤の被覆膜と、（ｃ）密封ポリマー層とを含有する。ビーズ中のコアとして使用するのに好適な材料としては、材料が医薬的に許容され、適切な形状および硬度を有する場合、多様な材料を用いることができる。該材料の例としては、ポリマー、無機物質、有機物質ならびに糖およびその誘導体が挙げられる。
製剤は、それ自体公知の方法を用いて調製することができ、通常、少なくとも１種類の本発明の化合物を、医薬的に許容される担体、および所望により他の医薬活性化合物と、必要な場合には無菌条件下で混合する工程を含んでいる。これらについても、米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、および米国特許第６，３７２，７３３号、および上述の他の先行技術文献、およびRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版等の標準的なハンドブックに記載してある。
本発明の医薬製剤は、好ましくは単位用量毎の形態をとっており、例えば、箱、ブリスターパック、バイアル、瓶、サシェ、アンプル、または他の好適な一回用量または複数回用量毎のホルダーまたは容器（適切なラベルが付されていてもよい）中に、任意に、製品情報および／または使用上の注意を含む１部または複数部のリーフレットとともに適当に包装されていてよい。一般的に、該単位用量には、１〜１０００ｍｇ、通常５〜５００mg、例えば、単位用量あたり約１０、２５、５０、１００、２００、３００または４００mgの、少なくとも１種類の本発明の化合物が含まれる。
化合物は、主に、使用された個別の製剤、および治療または予防の対象となる症状に応じて、経口、直腸、眼球、経皮、皮下、血管内、筋内、または経鼻投与等の種々の経路により投与することができ、通常、経口および血管内投与が好ましい。少なくとも１種類の本発明の化合物は、通常、「有効量」投与され、この用語により、上述の量を上回る任意の量の式IまたはIIの化合物が投与されると、投与された個人に対して所望の治療または予防効果を発揮するのに十分であることを意味する。通常、治療または予防の対象となる症状および投与経路に応じて、該有効量は、通常、患者の体重１キログラムおよび１日あたり０．０１〜１０００mg、より多くの場合０．１〜５００mg、例えば、１〜２５０mg、患者の体重１キログラムおよび１日あたり約５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００または２５０mgであり、１日１回投与でも、１日あたり複数回に分割して投与してもよく、例えば、点滴を用いてほぼ連続的に投与してもよい。投与される量、投与経路、および他の治療計画は、治療を担当する臨床医によって、患者の年齢、性別および一般的身体状態、および治療の対象となる疾患／症状の性質および重篤度に応じて決定することができる。これらについても、米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、および米国特許第６，３７２，７３３号、および上述の他の先行技術文献、およびRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版等の標準的なハンドブックに記載してある。
したがって、他の態様では、本発明は、組成物、具体的には、少なくとも１種類の本発明の化合物と、少なくとも１種類の好適な担体（つまり、医薬用途に好適な担体）を含む医薬用途のための組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物の、該組成物の調製における使用に関する。
本発明の方法によると、該医薬組成物は、治療の間に、それぞれ別の時間に別個に、または分配されたもしくは単一の複合剤型で同時に投与することができる。本発明は、したがって、該同時または交互治療の投与計画を全て包含していると理解すべきであり、「投与する」という用語も、それにしたがって解釈すべきである。
経口投与剤型のために、本発明の組成物は、賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤等の好適な添加剤と混合することができ、常法により、錠剤、コート錠、硬カプセル、水、アルコール、または油脂溶液剤等の好適な投与形態にすることができる。好適な不活性希釈剤の例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、またはデンプン、具体的にはコーンスターチがある。この場合、製剤は、乾燥顆粒または湿潤顆粒として行うことができる。好適な油状賦形剤または溶媒は、ヒマワリ油またはタラ肝油等の植物油または動物油である。水溶液またはアルコール溶液に好適な溶媒は、水、エタノール、糖溶液、またはこれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも、他の投与形態のための他の補助剤として有用である。即効形錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトース、および／または他の公知の賦形剤、結着剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含んでいてよい。
経鼻用エアロゾルまたは吸入によって投与される場合、これらの組成物は、医薬製剤において周知の手法により調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存料、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の公知の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製することができる。エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに好適な医薬製剤は、例えば、本発明の化合物または生理学的に許容される塩を、エタノールもしくは水、または該溶媒の混合物等の医薬的に許容される溶媒に溶解した、溶液剤、懸濁化剤、または乳剤である。必要な場合には、製剤は、さらに、界面活性剤、乳化剤、および安定化剤さらに推進剤等の他の医薬用補助剤を含んでいてもよい。
皮下または静脈内投与のためには、本発明の化合物を、必要な場合、可溶化剤、乳化剤、または他の補助剤など通常の化合物とともに、溶液剤、懸濁化剤、または乳剤とすることができる。本発明の化合物は凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥粉末は、例えば、注射または点滴用製剤の製造に用いることができる。好適な溶媒としては、例えば、水、生理食塩水溶液、または、エタノール、プロパノール、グリセロール等のアルコール、さらに、グルコースまたはマンニトール溶液等の糖溶液、あるいは上述の種々の溶媒の混合物がある。注射可能な溶液剤または懸濁化剤は、適切な非毒性のもの、非経口投与に許容される希釈剤または溶媒、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、または等張塩化ナトリウム溶液、または好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば合成モノまたはジグリセリド、およびオレイン酸等の脂肪酸を含む、滅菌され、無菌の、固定油等を用いて、公知の方法により製剤化することができる。
座剤として直腸投与される場合、これらの製剤は、本発明の化合物を、ココアバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコール等の、常温では固体であるが、直腸内で液化または溶解して薬剤を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。
組成物は、獣医学の分野においても、動物における疾患の治療および／または予防だけでなく、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、魚類等の経済上重要な動物について、成長および／または動物の体重および／または動物より得られる肉または他の生産物の量および／または品質の向上を含む目的のために有用である。したがって、他の態様では、本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物（例えば、線虫または本明細書に記載の方法を用いて同定、発見および／または開発された化合物）と、少なくとも１種類の医薬的に許容される担体（つまり、獣医学的用途に好適な担体）とを含む獣医学的使用のための組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物の、該組成物の調製における使用に関する。
本発明は、以下の合成および生物学的実施例を用いて説明するが、これらは本発明の範囲を決して限定するものではない。
特に示さない限り、化合物の純度は、以下に示すような液体クロマトグラフィー／質量分光（ＬＣ／ＭＳ）によって確認した：
−ＨＰＬＣシステム：フォトダイオードアレイ検出器Waters 996を備えたWaters 2690、カラム：Ｃ１８、グラジエント：溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／ギ酸２６．５nM）０%から、３分間で、溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／ギ酸１７nM）８０%、流速：２．７５ml／分
―質量分光計：Micromass Platform LC イオン化：エレクトロンスプレー法（極性：陽イオンおよび陰イオン）
ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury 300 MHz NMRを用い、表示された溶媒を内部標準として用いて測定した。融点は、Buchi B−540を用いて測定し、補正は行わなかった。用いた試薬は、全て市販されているか、それ自体公知の方法により調製した。
他の分析（分取）手法
別記しない場合、分取ＨＰＬＣによる精製は、Shimadzu SCL−10A（ＵＶ検出波長２１５nmおよび２５４nm、SPD−10A検出器）で、Ｃ１８カラム（Nucleosil、１００Å、１００μm、２０×２００mm）および種々のグラジエント（水、アセトニトリル、ギ酸）を用いて行った。
キラルＨＰＬＣ（分析および分取）は、Shimadzu SCL−10A（ＵＶ検出波長２１５nmおよび２５４nm、SPD−10A検出器）で、Chiral Technologies Europe（仏国イルキルシュ）製のChiralcel OD−H（トリス−３，５−ジメチルフェニルカルバメート、４６×２５０または１００×２５０mm、５μm）、Chiralcel OJ（トリス−安息香酸メチル、４６×２５０または１００×２５０mm、５μm）、Chiralpak AD（トリス−３，５−ジメチルフェニルカルバメート、４６×２５０、１０μm）、およびChiralpak AS（トリス−（Ｓ）−１−フェニルエチルカルバメート、４６×２５０mm、１０μm）等の種々のカラムを用いて行った。
・溶離液：エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メタノール、ブタノール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン, ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の溶媒の混合物
・流速：１〜５０ml／分
以下の中間体および一般的手順により、本明細書に記載の化合物を調製した。
中間体１：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４イル−カルバモイル）−フェニル］−プロピオン酸
Figure 2009505948
 ４−（１−アミノ−２−カルボキシ−エチル）安息香酸メチルエステル（２．４６５g）を、１００mlのアセトン／１M Ｎａ２ＣＯ３（９／１）混合物に懸濁させ、ＢＯＣ２Ｏ（１．１当量）を加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。さらに２当量のＢＯＣ２Ｏを加え、反応混合物を２時間撹拌した。アセトンを減圧下除去した。残渣を１M ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、沈殿をろ過後、水で洗浄して、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ−エチル）安息香酸メチルエステルを白色粉末として得た（収率８８%）。
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ−エチル）−安息香酸メチルエステル（２．８４５g）をＤＭＦ（６０ml）に懸濁した。Ｋ２ＣＯ３（２６当量）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＥＡＣ、１当量）、および臭化ｔｅｒｔ−ブチル（４８当量）を加えた。反応混合物を５５℃で５時間撹拌後、１０当量の臭化ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌し、減圧下濃縮した。溶液を濃縮後、水を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を０．０５M ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０〜８０／２０）、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）安息香酸メチルエステルを黄色粉末として得た（収率６７%）。
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）安息香酸メチルエステル（２．１３g）のメタノール溶液（０．２５M）に、１M ＬｉＯＨ（５．６ml）を加えた。反応混合物を３５℃で６時間撹拌した。さらに、０．５当量のＬｉＯＨを加え、反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水に溶解した。溶液を１M ＨＣｌで酸性化（ｐＨ＝２）し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０〜６０／４０）、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）安息香酸を白色粉末として得た（収率４４%）。
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸のＤＭＦ溶液（０．２５M）に、ＤＩＥＡ（５当量）およびＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ（１当量／０．２当量）の０．４M ＤＭＦ溶液を加えた。４分間撹拌後、４−アミノピリジン（１当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、さらに１当量のＤＩＥＡおよびＴＢＴＵを加えた。合計で３時間撹拌後、反応が完結した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１M ＮａＨＣＯ３、次いで鹹水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン １／４〜４／１）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙白色粉末として得た（収率９５%）。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２５g）のＴＨＦ溶液（０．２５M）に、１M ＬｉＯＨ（３当量）を加えた。反応混合物を３０℃で２０分撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、１M ＨＣｌで酸性化（ｐＨ＝５）した。溶液を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ １／０〜０／１）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−プロピオン酸を白色粉末として得た（収率５８%）。１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d6）: 1.33 ppm （s, 9H）, 2.57-2.75 ppm （m, 2H）, 4.93 ppm （m, 1 H）, 7.46 ppm （d, 2H, J = 8.3 Hz）, 7.52 ppm （d, 1 H, J = 8.5 Hz）, 7.80 ppm （d, 2H, J = 6.5 Hz）, 7.89 ppm （d, 2H, J = 8.2 Hz）, 8.47 ppm （d, 2H, J = 6.5 Hz）, 10.62 ppm （s, 1 H）。
中間体２：｛２−アミノ−１−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009505948
 ２−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）エタン−１−オン塩酸塩（１０g）の乾燥ＴＨＦ溶液（２００ml）に、ＤＩＥＡ（１当量）およびクロロギ酸ベンジル（１．１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。溶液を減圧下濃縮した。得られた白色固体を、ＤＣＭ（４００ml）と水（１７５ml）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮した。残渣を乾燥して、［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た（収率８４%）。
［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（６．８g）を、ＴＨＦ（５２ml）および水（８ml）に溶解した。酢酸カリウム（１当量）、１，３−ビス−ジフェニルホスフィノプロパン（０．０２当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０４当量）を加えた。混合物を、５０atmの一酸化炭素下、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ろ過した。溶媒を減圧下留去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．１N ＨＣｌで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下除去した。残渣を乾燥して、４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−安息香酸をオレンジ色粉末として得た（収率９４%）。
４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）安息香酸（２．６g）のＤＣＭ溶液（０．２５M）に、塩化オキサリル（２．５当量）および数滴のＤＭＦを加えた。溶液をＲＴで２時間撹拌し、溶媒を留去すると、４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）塩化ベンゾイルが得られた。４−アミノピリジン（０．７８g、１当量）をアセトニトリル（０．２５M）に溶解させ、ＤＩＥＡ（３当量）を加えた。溶液を０℃に冷却（氷浴中）した。その後、最小量のアセトニトリルに溶解した４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ベンゾイルクロリドを滴下した（窒素下）。添加後、氷浴を除去し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＣＭに溶解後、１N ＮａＯＨで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７／３〜９５／５）して、｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た（収率３７%）。
｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］エチル｝カルバミン酸ベンジルエステル（１．３g）を、ＥｔＯＨ（０．２５M）に溶解した。ＤＩＥＡ（５当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌後、ＲＴまで冷却した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。｛２−ヒドロキシイミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝カルバミン酸ベンジルエステルをろ過により回収し、乾燥した（黄色粉末、収率５９%）。
オキシムを酢酸に溶解し（０．２５M）、亜鉛粉末（１０当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。亜鉛をろ去し、水で洗浄した。ろ液を濃縮後、得られた白色固体を水に溶解した。ｐＨを１４にし（ＮａＯＨを用いて）、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下除去した。残渣を乾燥すると、｛２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ベンジルエステルが、白色粉末として得られた。アミン（１．２g）をアセトニトリルに溶解し（０．２５M）、ＤＩＥＡ（３当量）および（ＢＯＣ）２Ｏ（１．１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１N ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０／８０、１０／９０、および０／１００）、｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（収率６０%）。
｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５g）のＥｔＯＨ／水溶液（１／１）に、酢酸（２当量）およびＰｄ（１０%、５００mg）を加えた。反応混合物を水素下（２atm）、ＲＴで１時間撹拌した。パラジウムをろ去した。ろ液を１N ＮａＯＨで中和し、濃縮した。残渣を水に溶解した。ｐＨを１４にし（ＮａＯＨを用いて）、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下除去した。残渣を乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（収率４７%）。
中間体３：（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−プロピオン酸
Figure 2009505948
 （Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５．３g）のＤＣＭ溶液（１００ml）に、ＴＢＴＵ（１当量）およびＨＯＢｔ（１当量）を加えた。混合物を０℃に冷却後、ＤＩＥＡ（１．２当量）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、メタノール（２０ml）を加え、溶液をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を留去し、ＤＣＭ（１００ml）を加え、溶液を、１M ＮａＨＣＯ３（２×１００ml）、２０%ＫＨＳＯ４（２×１００ml）および鹹水（２×１００ml）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを得た（収率９９%）。１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO−d6）: 1.34 ppm （s, 9H）, 2.70 ppm （m, 2H）, 3.53 ppm （s, 3H）, 4.85 ppm （m, 1 H）, 7.24 ppm （d, 2H, J = 8.4 Hz）, 7.49 ppm （m, 3H）。
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（５．２g）の、ＴＨＦ（６５ml）および水（１０ml）の混合溶媒の溶液に、酢酸カリウム（１当量）酢酸パラジウム（０．０４当量）およびＤＰＰＰ（０．０２当量）を順次加えた。反応混合物を、１５０℃、５０atmの一酸化炭素下で３時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ろ過後、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）。４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−安息香酸を白色粉末として得た（収率５３%）。
４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−安息香酸（２．４g）のＤＭＦ溶液（２５ml）に、ＴＢＴＵ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（０．２当量）、およびＤＩＥＡ（３当量）を加えた。反応混合物をＲＴで５分間撹拌後、４−アミノピリジン（１当量）を加えた。溶液をＲＴで３時間撹拌した。ＤＭＦを留去し、残渣に水を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ml）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し（１００ml）、ＭｇＳＯ４上で乾燥後濃縮した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製（ＥｔＯＡｃ）して、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］プロピオン酸メチルエステルを白色粉末として得た（収率６７%）。１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO−d6） 1.34 ppm （s, 9H）, 2.75 ppm （m, 2H）, 3.55 ppm （s, 3H）, 4.97 ppm （m, 1 H）, 7.46 ppm （d, 2H, J = 8.3 Hz）, 7.58 ppm （d, 1 H, J = 8.7 Hz）, 7.76 ppm （d, 2H, J = 5.1 Hz）, 7.88 ppm （d, 2H, J = 8.2 Hz）, 8.46 ppm （d, 2H, J = 5.1 Hz）, 10.55 ppm （s, 1 H）
（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（１．９g）の１，４−ジオキサン懸濁液（３５ml）に、１N ＬｉＯＨ（１．１当量のＬｉＯＨ）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間、次いで４℃で終夜撹拌した。１N ＨＣＩ（４．５ml）を加えて、ｐＨを７に調節した。後処理を行わずに、溶液を凍結乾燥した（標題化合物は、塩との混合物として得られるが、次の工程で除去することができる）。標題化合物を白色粉末として得た（収率は決定しなかった）。１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO−d6） 1.34 ppm （s, 9H）, 2.62 ppm （m, 2H）, 4.91 ppm （m, 1 H）, 7.45 ppm （d, 2H, J = 8.3 Hz）, 7.58 ppm （d, 1 H, J = 9.7 Hz）, 7.76 ppm （d, 2H, J = 6.4 Hz）, 7.88 ppm （d, 2H, J = 8.2 Hz）, 8.45 ppm （d, 2H, J = 6.4 Hz）, 10.55 ppm （s, 1 H）。
中間体４：（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−プロピオン酸
Figure 2009505948
 標題化合物を、中間体３について説明した手順にしたがい、調製した。１Ｈ ＮＭＲ （300 MHz, DMSO−d6）: 1.34 ppm （s, 9H）, 2.62 ppm （m, 2H）, 4.91 ppm （m, 1 H）, 7.45 ppm （d, 2H, J = 8.3 Hz）, 7.58 ppm （d, 1 H, J = 9.7 Hz）, 7.76 ppm （d, 2H, J = 6.4 Hz）, 7.88 ppm （d, 2H, J = 8.2 Hz）, 8.45 ppm （d, 2H, J = 6.4 Hz）, 10.55 ppm （s, 1 H）。
中間体７：｛２−メチルアミノ−１−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009505948
 ４−アセチル−安息香酸メチルエステル（３４５．７g、１.９４mmol、１当量）のクロロホルム溶液に（１７００ml）、臭素（１００ml、３１０g、１．９４mmol、１当量）のクロロホルム溶液（３１００ml）を、ＲＴで撹拌せずに滴下した。臭素を加えている間に、反応は１０℃の発熱を示した。室温で２時間後、混合物を氷水（１０００ml）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（７００ml）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１２００ml）。有機層を水で洗浄後（４５００ml）、ＭｇＳＯ４上で乾燥後減圧下濃縮して、４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸メチルエステル（５２７．２g）を得た。粗生成物の残渣をメタノール（２５００ml）から再結晶して、３３４gを得た（収率６７%）。
ブロモケトン（５９０．５g）のＭｅＯＨ溶液（５９００ml）を撹拌しながら、ＮａＢＨ４（９１．２g）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物をＲＴまで昇温させ、１時間撹拌後、ＴＬＣ分析により、ブロモアルコールの生成が示された。Ｋ２ＣＯ３（３１８g）を同じフラスコに加え、反応混合物を週末の間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。水（３０００ml）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３×５０００ml）で抽出した。有機抽出物を鹹水（２×５０００ml）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、４−オキシラニル−安息香酸メチルエステルを４０５．８gの橙色固体として得た（収率９９%）。
４−オキシラニル−安息香酸メチルエステル（４０５g）を、メチルアミンの３３重量%ＥｔＯＨ溶液に溶解し、終夜撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×５００ml）で抽出した。有機層を水（３×５００ml）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、４９５gの４−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−エチル）−安息香酸メチルエステルを得た。
アミノアルコール（４１２．３g）をＴＨＦ（６０００ml）に溶解し、撹拌しながらＮａＨＣＯ３（３３６g、２当量）を加えた。溶液を０〜５℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（４１６ml、１．５当量）のＴＨＦ溶液（６０００ml）を滴下した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、一晩かけてＲＴまで昇温させた。ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。水（９０００ml）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０００ml）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５００ml）で逆抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、７６０．７gの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］安息香酸メチルエステルを得た（１３７g、ブロモケトンからの収率２０%）。
前記のアルコール（１３７g、０．４mol）のＤＣＭ溶液（１４００ml）に、トリエチルアミン（１２３ml、０．８８mol、２．２当量）を加え、反応混合物を５℃未満に冷却した。塩化メシル（４８ml、０．６mol、１．５当量）を滴下し、完了後、反応混合物を室温まで昇温させた。１時間後、ＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。ＤＣＭ層を水（１４００ml）、１M ＨＣｌ（１４００ml）、および水（１４００ml）で洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、４−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−メタンスルホニルオキシ−エチル］−安息香酸メチルエステルを得た（１６６．７g、収率９９%）。
前記のメシル化生成物（１６６．７g、０．４mol）およびＤＭＦ（１７００ml）を２０００mlフラスコに加え、ＮａＮ３（２５．７g、０．４mol、１当量）を少量ずつ加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、１４時間撹拌した。ＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。反応混合物をＲＴまで冷却し、Ｐｈ３Ｐ（１０５g、０．４mol、１当量）およびＨ２Ｏ（１０５ml）を加えた。反応混合物を２時間撹拌後、ＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。反応混合物を減圧下濃縮して、粘性を有する固体として４−［１−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−安息香酸メチルエステルを得（３５１．８g）、さらに精製することなく用いた。
アミン（３５１．８g、活性量１３５g、０．３９mol）アセトン／１M Ｎａ２ＣＯ３溶液の１：１混合物（５０００ml）に溶解した。Ｂｏｃ無水物（１９７ml、０．８６mol、２．２当量）を加え、反応混合物を終夜室温で撹拌した。ＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。アセトンを減圧下除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０００ml）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を鹹水（３０００ml）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。４−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル］−安息香酸メチルエステルを、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＣＢｚで保護されたアミノアルコールからの収率２１%）。
前記のエステル（３５．９g）のＭｅＯＨ溶液（１５００ml）に、１M ＮａＯＨ溶液（７００ml）をゆっくり加えた。反応混合物を４時間撹拌後、反応が完結した。メタノールを減圧下除去し、０．５M ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ５〜６に酸性化後、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５００ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後減圧下濃縮して、対応する安息香酸を得た（収率１００%）。
酸（３４．７６g、０．０８１mol）のＤＭＦ溶液（１０００ml）に、ＤＩＥＡ（４２ml、０．２４３mol、３当量）、ＨＢＴＵ（４０g、０．１０５３mol、１．３当量）、ＨＯＢｔ（３．２g、０．０２４３mol、０．３当量）および４−アミノピリジン（９．１５g、０．０９７２mol、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。ＤＭＦを留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５００ml）および１M Ｎａ２ＣＯ３（２５００ml）に溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５００ml）で洗浄した。有機層を鹹水（５０００ml）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。｛２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（収率８５%）。
前記の化合物（３４．７g）をＭｅＯＨ（２５０ml）に溶解し、３００mlのParr社製水添装置の容器に移した。容器をＮ２でパージし、１０%Ｐｄ／Ｃ（湿式触媒）（２０g）を加えた。反応容器を水素でパージし、水素圧５barで５時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。反応混合物をセライト（１００g）でろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（７５０ml）で洗浄した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（収率６７%）。
下記の表Ａに示した中間体８〜１９を、公知の手順を用いて塩酸塩として合成した。国際公開第０３／０４５９２４号を参照されたい。
Figure 2009505948
下記の表Ｂに示した中間体２０〜４１を、公知の手順を用いて合成した。Perettoら、J. Med. Chem., 2005, 48, p5705、ButlerおよびPollatz, J. Org. Chem., 1971, 36, p1308、およびYamashitaら、Tetrahedron, 2004, 60, p2843を参照されたい。
Figure 2009505948
Figure 2009505948
下記の表Ｃに示した中間体４２〜４７を、公知の手順を用いて合成した。Aonoら、Chem. Pharm. Bull., 1978, 25, p1153、Oldenzielら、J. Org. Chem., 1977, 42（19）, p3114、Yoneda ら、J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1990, p607、米国特許公開第０４３０９１９号および米国特許公開第０５２９４６３５号を参照されたい。
Figure 2009505948
中間体４８：４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−安息香酸
Figure 2009505948
 １−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３．９g）のＤＭＦ溶液（０．２５M）に、ＨＯＢｔ（０．３当量）、ＴＢＴＵ（１．３当量）およびＤＩＥＡ（４当量）を順次加えた。 溶液をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、２−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン塩酸塩（１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣をＥｔＯＡｃに加え、１M ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を０．１N ＨＣｌで洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、最後に濃縮して、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−アミドを黄色粉末として得た（収率９０%）。
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−アミド（７g）をＴＨＦ（５２ml）に溶解後、水（８ml）、酢酸カリウム（１当量）、１，３−ビス−ジフェニルホスフィノプロパン（０．０２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０４当量）を加えた。混合物を、５０atmの一酸化炭素下、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却後ろ過した。溶媒を減圧下留去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解後、０．１N ＨＣｌで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を乾燥して、４−（２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−アセチル）−安息香酸を橙色粉末として得た（収率１００%）。
前述の中間体（６．４g）のＭｅＯＨ溶液（０．２５M）に、０℃で塩化オキサリル（１０当量）を滴下した。添加後、反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、濃縮して、４−（２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−アセチル）−安息香酸メチルエステルを得た（収率１００%）。
中間体２について記載の方法を用いて、４−（２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−１−ヒドロキシイミノ−エチル）−安息香酸メチルエステルを調製した（収率５０%、白色粉末）。中間体２について記載の方法を用いてオキシムを還元し、４−（１−アミノ−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−安息香酸メチルエステルを得た（収率９３%）。中間体２について記載の方法を用いて、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−安息香酸メチルエステルを調製した（収率１００%、白色粉末）。
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−安息香酸メチルエステル（３．７g）をＭｅＯＨ（１容）に懸濁させ、１N ＮａＯＨ（１容）を加えた。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１N ＨＣｌで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を乾燥して、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−安息香酸を白色粉末として得た（収率８３%）。
中間体４９：｛［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピロリジン−２−イル−メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009505948
 Ｚ−Ｌ−プロリン（１０g、１．２当量）のＤＣＭ／ＤＭＦ溶液（１５／１ml）に、塩化オキサリル（１．８当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌後、溶媒を留去すると、Ｚ−Ｌ−プロリンアシルクロリドが得られ、さらに精製することなく用いた。
４−ヨード安息香酸メチル（１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（４０ml）を−７８℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムを滴下後、ＴＨＦ（１５ml）を加えて沈殿を全て溶解し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＣｕＣＮ ２ＬｉＣｌの乾燥ＴＨＦ溶液（１モル、３３．６ml）を加え、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。新たに調製したＺ−Ｌ−プロリンアシルクロリドのＴＨＦ溶液（４０ml）を滴下し、反応混合物を−７８℃で５分間、次いで５５分間撹拌しながら、ＲＴまで到達させた。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。ひとまとめにした有機層を、アンモニア溶液、次いで水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ペンタン １／１〜２／３）、２−（４−メトキシカルボニル−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを油状物として得た（収率５７%）。
エステルのＭｅＯＨ溶液（０．２５M）に、１M ＬｉＯＨ（１．１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３．５時間撹拌した。溶媒を留去し、１M ＨＣｌを用いて反応混合物を酸性化した後、酢酸エチル（×３）で抽出した。ひとまとめにした有機層を水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮して、２−（４−カルボキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た（収率８０%）。
酸のＤＭＦ溶液（０．２５M）に、ＴＢＴＵ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（０．３当量）およびＤＩＥＡ（３当量）を順次加えた。反応混合物を５分間撹拌後、４−アミノピリジン（１当量）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（×３）。ひとまとめにした有機層をＮａＨＣＯ３溶液、次いで水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮して、２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ベンゾイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄色油状物として得た（収率８８%）。
ケトンのＥｔＯＨ溶液（０．２５M）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量）、その後ＤＩＥＡ（３当量）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１〜９５／５）、２−｛ヒドロキシイミノ−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄白色泡状物として得た（収率８２%）。
オキシム（１当量）の酢酸溶液（０．２５M）に亜鉛粉末（８．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物をろ過した。亜鉛を酢酸で洗浄後、ろ液を濃縮した。残渣を１M ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで洗浄した。２ＭＮａＯＨを用いて水層を塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（×３）。ひとまとめにした有機層を水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮して、２−｛アミノ−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色泡状物として得（収率２９%）、さらに精製することなく用いた。
アミンのＤＣＭ溶液に、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ溶液を、激しく撹拌しながら滴下した。出発物質が消失した後（１５分）に、水を加え、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。有機層を分離後、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、最後に濃縮し、残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１〜９５／５）、２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た（収率６４%）。
２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルのＭｅＯＨ溶液にＰｄ／Ｃを加え、反応混合物をＲＴ、１atmの水素下で５時間撹拌した。反応混合物を、セライトの層を通してろ過後、ＭｅＯＨでよく洗浄した。溶媒を留去して、標題化合物を白色粉末として得た（収率８０%）。
下記の表Ｄに示した中間体５０〜７３を、公知の手順を用いて合成した。例えば、Lebel ら、Org. Lett., 2005, 77（9）, 4107を参照されたい。
Figure 2009505948
Figure 2009505948
一般的な手順
プロトコールＡ：
対応するアミン（５．２５μmol）の中性の（必要ならばＤＩＥＡを用いる）ＤＭＦ溶液（０．１M）に、対応するイソシアン酸またはイソチオシアン酸（１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（０．２９２M）を加えた。反応混合物をＲＴで２〜８時間撹拌後、濃縮した。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の脱保護：ＤＣＭおよびトリフルオロ酢酸の混合物（１／１、１００μl）を残渣に加えた。溶液をＲＴで２時間撹拌後、減圧下濃縮した。化合物は、さらに精製することなく用いた。
プロトコールＢ：
ＤＩＥＡ（３当量）を含む、対応するカルボン酸（５．２５μmol）のＤＭＦ溶液（０．４３７M）に、１当量のＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ（１／０．２）のＤＭＦ溶液（０．４M）を加えた。反応混合物をＲＴで３〜１０分間撹拌後、対応するアミン（１当量）の中性の（ＤＩＥＡを用いる）ＤＭＦ溶液（０．１M）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌後、０．７当量のＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ（１／０．２）のＤＭＦ溶液（０．４M）を加えた。４時間後、反応混合物を濃縮した。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の脱保護：ＤＣＭおよびトリフルオロ酢酸の混合物（１／１、１００μl、５%の水を含む）を残渣に加えた。溶液をＲＴで２時間撹拌後、減圧下濃縮した。化合物は、さらに精製することなく用いた。
プロトコールＣ：
ＤＩＥＡ（３当量）を含む、対応するカルボン酸（１当量）のＤＭＦ溶液（０．２５M）に、ＴＢＴＵ（１．３当量）およびＨＯＢｔ（０．３当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３〜１０分間撹拌後、対応するアミン（１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間〜３日間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃおよび２N Ｎａ２ＣＯ３（または１N ＮａＯＨ）の間で分配した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離後、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。
代替プロトコール：対応するカルボン酸（１当量）のＤＭＦ／ＤＣＭ混合溶液（０．２５M）に、ＤＣＣ（１当量）、ＨＯＢｔ（１当量）およびＤＩＥＡ（３当量）を順次加えた。溶液をＲＴで３０分間撹拌後、対応するアミン（１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間〜３日間撹拌した。溶媒を留去した。残渣をＤＣＭと水の間で分配した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離後、２N Ｎａ２ＣＯ３（または１N ＮａＯＨ）、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の脱保護：粗生成物を、新たに蒸留した１，４−ジオキサンに溶解した。溶液に、ＨＣｌガスを１０〜３０分間吹き込んだ。溶媒を留去し、分取ＨＰＬＣで精製した。
プロトコールＤ：
化合物６４８、６４７、６４６、６５０、６５１、６５３、６５４、６５５は、以下の一般スキームにしたがって製造することができる（化合物６４８の合成を例として示す）。
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０g）を、ＤＭＥ／ヘプタン（（１：２）、２００ml）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（２．１当量）をゆっくり加えた。反応混合物が黄色に変化し、沈殿が生成した。ＤＭＥ−ヘプタン（１：２）混合物（５０ml）を加え、スラリーをＲＴで６．５時間撹拌した。沈殿をろ過し、ＤＭＥ−ヘプタン（１：２）で洗浄した。アザインドールＮ−オキシドの塩を水（１００ml）に分散させたスラリーを、３０（重量）%のＫ２ＣＯ３で処理し、ｐＨを約９．５〜１０．５に上昇させた。まず、暗褐色の溶液が生成した。スラリーを０〜５℃に１６時間冷却後、沈殿を回収するためにろ過した。沈殿をさらに水で洗浄し乾燥して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドをピンク色の粉末として得た（収率７０%）。
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（３．６７g）および臭化テトラメチルアンモニウム（１．５当量）を、ＤＭＦ（１５ml）中に加えた。混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸無水物（２当量）を少量ずつ加えた。懸濁液をＲＴまで昇温させ、５．５時間撹拌した。反応混合物を水中（７０ml）に注ぎ、４M ＮａＯＨで中和した。水（６０ml）を加えた。生成物をＤＣＭで抽出後、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後ろ過した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製（ＤＣＭ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）して、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄色油状物として得た（収率２１%）。
フラスコに、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５g）および乾燥ＴＨＦ（１２ml）を加え、混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（４１８mg、６０%鉱物油分散物）を少量ずつ加えた。１５分後、クロロトリイソプロピルシラン（０．７５当量）を加え、フラスコを密封し、８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ヘキサンで抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルを充填した小さなカラムでろ過して（溶出液１００%ヘキサン）、４−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色油状物として得た（収率１５%）。
２口フラスコを窒素気流下で乾燥した。フラスコに、４−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４０mg）および乾燥ＴＨＦ（３ml）を加えた。混合物を−８５℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（１．５Ｍペンタン溶液、１．６当量）を滴下した。１５分後（黄色を呈した）、ヨウ素（１当量）のＴＨＦ溶液（２ml）を加えた。５０分後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、混合物をＲＴまで昇温させた。生成物を酢酸エチルで抽出後（×３）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を留去すると、ヨウ素化物および脱ブロモ化生成物の混合物（４：１）が得られた。４−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン１００%）により精製して、無色油状物を得た（収率４６%）。
反応容器に、４−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７５mg）、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アセチル｝−ベンズアミド（１．２当量）、ＣｕＩ（０．５当量）、Ｎ，Ｎ'−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．２５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１当量）を入れた。次いで乾燥ジオキサン（２ml）を加え、得た混合物を、１２０℃で３．５時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却後、シリカゲルのプラグを通して精製した（この時、ＴＩＰＳの部分的な脱保護が起こった）。４−｛１−アミノ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−エチル｝−Ｎ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミドおよび４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アセチル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミドの混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製して、黄色油状物を得た（収率５０%、４：１混合物）。
上記混合物（保護体／脱保護体約４：１）のエタノール溶液（２ml）に、ヒドロキシルアミン（２当量）およびＤＩＥＡ（３当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１日間撹拌した。ヒドロキシルアミン（１０mg）およびＤＩＥＡ（３５μＬ）を加え、反応混合物を８０℃でさらに１日間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却後、エタノールを留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、ろ液を留去して、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−１−［ヒドロキシイミノ］−エチル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミドの保護体と脱保護体の混合物を得た（３：２、収率１００%）。
上記のオキシム（混合物）のＡｃＯＨ溶液（１．５ml）にＺｎを加え、反応混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、ＴＩＰＳ基が完全に脱保護されたことが示された。Ｚｎ（２０mg）を加え、反応混合物をさらに１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過した。固体をＡｃＯＨで洗浄し、ろ液を濃縮した。１M ＮａＯＨで残渣をｐＨ１０まで塩基性にし、酢酸エチルで抽出後、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後ろ過した。ろ液を濃縮すると、遊離のアミンが得られた（２６mg、純度８１%）。２M ＨＣｌでアミンのＨＣｌ塩を有機層から抽出して、標題化合物を白色粉末として得た（収率３５%）。
生化学アッセイ
ＰＫＣ−εは、I型およびII型糖尿病等の代謝性疾患とともに、炎症性疾患および哺乳類における免疫系および／または免疫反応および／または炎症応答の調節に関与していることが示されている。
また、ＰＫＣ−εは、マクロファージおよび樹状細胞におけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ４）に媒介されるサイトカインの発現にも関与している。ＰＫＣ−εの阻害剤は、マクロファージからのＴＮＦ−α、ＩＬ−１、およびＩＬ−６（しかし、ＩＬ−１０は含まれない）等の炎症性サイトカインの発現および樹状細胞からのＩＬ−１２の分泌を阻害する。
ＰＫＣ−θの阻害により、ＣＤ３／ＣＤ２８活性化Ｔ細胞におけるＮＦ−ＡＴの活性化が不完全となるため、ＩＬ−２の分泌が減少する。
本発明の化合物は、ＡＧＣキナーゼの阻害剤として、具体的にはＰＫＣイソ酵素の阻害剤、およびＲＯＣＫの阻害剤として作用する。
本化合物は、種々の炎症性および自己免疫疾患を治療するためのＰＫＣ−εおよびＰＫＣ−θの阻害剤である。
本発明の化合物は、優れたバイオアベイラビリティを示す。
本発明の化合物は、これらのＰＫＣに対する種々の選択性および他のキナーゼに対する顕著な選択性を有する点で強力である。これらの薬剤様分子は、優れた特異性および優れた薬物動態特性を示す。
この化合物は、例えば、インビボでＬＰＳ誘導性のＴＮＦ−αの放出を示すことにより、炎症性サイトカインの分泌を調節する。これらの分子を、さらに、例えばＲＡ、炎症性および自己免疫疾患のインビボモデルにおいて試験した。
この化合物の有利な性質は：
−薬剤様の物理化学的性質を有するナノモル（nM）レベルの候補物質である
−インビトロでの活性：低ナノモル範囲、例えば３０nM未満のＩＣ５０値を示す候補物質である
−最も強力であるが選択性を有しないＢＩＭ誘導体よりもはるかに高い（例えば、１０〜５０倍以上）活性
−古典的および非典型ＰＫＣイソ酵素に対する高い（例えば、１０倍、２０倍、３０倍、５０〜１００倍）選択性
−ＡＧＣおよび他のキナーゼファミリーに対する高い（例えば、約１０倍、２０倍、３０倍）選択性
−種々の細胞を用いたアッセイにおけるマイクロモルまたはナノモルの範囲のＩＣ５０値、例えば、細胞アッセイにおける２００nMの効力のＩＣ５０値
−非常に好適な代謝安定性およびインビボ排出速度（例えば、＞２時間、＞４時間、＞６時間の利用性）
−優れたインビボにおける経口バイオアベイラビリティ（例えば、＞１０%、＞２０%）
−クリーンな毒性プロファイルおよび経口経路に対する高い許容性
−ＬＰＳ誘導性のＴＮＦ−αの放出に対するインビボ活性が立証されている
ＰＫＣ−εに対する生化学アッセイ
化合物について、ＰＫＣ−εの阻害に関する試験を行った。
阻害アッセイは、Invitrogenより市販の（製品番号Ｐ２９４１）Protein Kinase C Assay Kit, Redを用い、製造業者によるプロトコールにほぼしがたう蛍光分極（ＦＰ）アッセイにより行った。使用した基質は、ＲＦＡＲＫＧＳＬＲＱＫＮＶ（分子量１５６１）であり、同様にInvitrogenより市販されている（製品番号Ｐ２７６０）。アイソザイムＰＫＣ−εも、Invitrogenより入手した（製品番号Ｐ２２８２）。
要約すると、本発明の化合物を、個々のアイソザイムの阻害用の３８４ウェルプレートのウェル中で、段階的な２倍（または３倍）希釈を用い、濃度を１００μM〜２pMに変化させてスクリーニングを行った。スタウロスポリンを陽性コントロール（２μM）として用いた。
アッセイを行うために、試験対象となる化合物の（それぞれの濃度の）ＤＭＳＯ溶液２μlを、酵素を、１０mM ＨＥＰＥＳ、５mMジチオスレイトール、０．１%のＴｒｉｔｏｎＸ−１００に溶解した、ｐＨ７．４の溶液６μlに加えた。酵素の最終濃度は１０ng/mlであった。
室温で３０分間インキュベート後、６０ｍM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５mM ＭｇＣｌ２、０．３ｍM ＣａＣｌ２、０．０６%ＮＰ４０に溶解した、ＡＴＰおよびタンパク基質の混合物４μlを加えた。ＡＴＰの最終濃度は２．５μMであり、タンパク基質の最終濃度は１μMであった。
室温で８０分間インキュベート後、５００ｍM ＥＤＴＡ（停止溶液）、および０．０２%ＮａＮ３および０．１%のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含むＢＧＧ／リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）に溶解したローダミンベースPKC Red Tracer（Protein Kinase C Assay Kitに含まれる）の混合溶液３μl、および０．０２%ＮａＮ３を含むＢＧＧ／リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）に溶解した抗ホスホセリン抗体（Protein Kinase C Assay Kitに含まれる）の溶液５μlを加えた。
このようにして得られた混合物（全体積２０μl）を室温で６０分間インキュベート後、ＦＰフィルターを備えた自動プレートリーダー（Perkin Elmer, Model Envision 2100-0010 HTS）、励起フィルターFITC FP 531、発光フィルターFITC FP P-pol 595およびFITC FP S-pol 595 （Perkin-Elmer）を用いて蛍光分極を測定した。XL-Fitアルゴリズムを用いて結果をカーブフィッティングし、同様にXL-Fitアルゴリズムを用いて、フィッティングを行ったそれぞれのカーブについてＩＣ５０値を計算した。参照化合物（Ｙ−２７６３２）に対するＩＣ５０値は、ＰＫＣ−εについて１μMであった。
ＰＫＣ−θに対する生化学アッセイ
化合物について、ＰＫＣ−θの阻害に関する試験を行った。
阻害アッセイは、Invitrogenより市販の（製品番号Ｐ２９４１）Protein Kinase C Assay Kit, Redを用い、製造業者によるプロトコールにほぼしがたう蛍光分極（ＦＰ）アッセイにより行った。使用した基質は、ＲＦＡＲＫＧＳＬＲＱＫＮＶ（分子量１５６１）であり、同様にInvitrogenより市販されている（製品番号Ｐ２７６０）。アイソザイムＰＫＣ−θも、Invitrogenより入手した（製品番号Ｐ２９９６）。
要約すると、本発明の化合物を、個々のアイソザイムの阻害用の３８４ウェルプレートのウェル中で、段階的な２倍（または３倍）希釈を用い、濃度を１００μM〜２pMに変化させてスクリーニングを行った。スタウロスポリンを陽性コントロール（２μM）として用いた。
アッセイを行うために、試験対象となる化合物の（それぞれの濃度の）ＤＭＳＯ溶液２μlを、酵素を、１０mM ＨＥＰＥＳ、５mMジチオスレイトール、０．１%のＴｒｉｔｏｎＸ−１００に溶解した、ｐＨ７．４の溶液６μlに加えた。酵素の最終濃度は１０ng/mlであった。
室温で３０分間インキュベート後、６０ｍM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５mM ＭｇＣｌ２、０．３ｍM ＣａＣｌ２、０．０６%ＮＰ４０に溶解した、ＡＴＰおよびタンパク基質の混合物４μlを加えた。ＡＴＰの最終濃度は２．５μMであり、タンパク基質の最終濃度は１μMであった。
室温で８０分間インキュベート後、５００ｍM ＥＤＴＡ（停止溶液）、および０．０２%ＮａＮ３および０．１%のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含むＢＧＧ／リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）に溶解したローダミンベース PKC Red Tracer（Protein Kinase C Assay Kitに含まれる）の混合溶液３μl、および０．０２%ＮａＮ３を含むＢＧＧ／リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）に溶解した抗ホスホセリン抗体（Protein Kinase C Assay Kitに含まれる）の溶液５μlを加えた。
このようにして得られた混合物（全体積２０μl）を室温で６０分間インキュベート後、ローダミン用ＦＰフィルター、励起フィルターFITC FP 531、発光フィルターFITC FP P-pol 595およびFITC FP S-pol 595 （Perkin-Elmer）を備えた自動プレートリーダー（Perkin Elmer, Model Envision 2100-0010 HTS）を用いて蛍光分極を測定した。XL-Fitアルゴリズムを用いて結果をカーブフィッティングし、同様にXL-Fitアルゴリズムを用いて、フィッティングを行ったそれぞれのカーブについてＩＣ５０値を計算した。参照化合物（Ｙ−２７６３２）に対するＩＣ５０値は、ＰＫＣ−θについて２μMであった。
ＲＯＣＫに対する生化学アッセイ
化合物によるヒトＲＯＣＫα／ＲＯＣＫII混合物の阻害について試験を行った。
阻害アッセイは、Molecular Devicesより市販の（製品番号Ｒ８０９３）ＲＯＣＫ ＩＭＡＰキットを用い、製造業者によるプロトコールにほぼしがたう蛍光分極（ＦＰ）アッセイにより行った。使用したＳ６リボソームタンパク由来基質は、（ＦＩ）−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡであり、同様にMolecular Deviceより市販されている（製品番号Ｒ７１８４）。酵素混合物ＲＯＣＫα／ＲＯＣＫIIは、Upstate Biotechnologyより入手した（製品番号１４−４５１）。
要約すると、全ての化合物を、酵素阻害用の３８４ウェルプレートのウェル中で、段階的な３倍（または２倍）希釈を用い、濃度を１００μM〜０．３nMに変化させてスクリーニングを行った。Ｙ化合物（Tocrisより市販のＹ−２７６３２）を参照（０．４μM）として用いた。
アッセイを行うために、試験対象となる化合物の（それぞれの濃度の）ＤＭＳＯ溶液１μlを、酵素を、１０mMトリス塩酸塩、１０mM ＭｇＣｌ２、０．１%ＢＳＡ、０．０５%ＮａＮ３溶液（ｐＨ７．２）に溶解した溶液２μlに加えた。酵素の最終濃度は２．６nMであった。
ＲＴで３０分間インキュベート後、１０mMトリス塩酸塩、１０mM ＭｇＣｌ２、０．１%ＢＳＡ、０．０５%ＮａＮ３溶液（ｐＨ７．２）に溶解したＡＴＰおよびタンパク基質の混合物を加えた。ＡＴＰの最終濃度は１０μMであり、タンパク基質の最終濃度は０．２μMであった。
ＲＴで６０分間インキュベート後、１２μlのＩＭＡＰ結合溶液（ＩＭＡＰ結合緩衝溶液Ａ（１×）およびＩＭＡＰ結合試薬（ＲＯＣＫ ＩＭＡＰキットに含まれる）の混合物）を加えた。
このようにして得られた混合物（全体積１７μl）をＲＴで６０分間インキュベート後、ＦＰフィルター、励起フィルターFITC FP 480、発光フィルターFITC FP P-pol 535およびFITC FP S-pol 535 （Perkin-Elmer）を備えた自動プレートリーダー（Perkin Elmer, Model Envision 2100-0010 HTS）を用いて蛍光分極を測定した。XL-Fitアルゴリズムを用いて結果をカーブフィッティングし、同様にXL-Fitアルゴリズムを用いて、フィッティングを行ったそれぞれのカーブについてＩＣ５０値を計算した。
参照化合物（Ｙ化合物Ｙ−２７６３２）に対するＩＣ５０値は０．４μMであった。
本発明の化合物
以下に示す表に、本発明の化合物の例を一覧表形式で示す。これらの表において、化合物の名称、任意に割り当てられた化合物番号、および構造に関する情報が示されている。さらに、化合物を製造したプロトコールを示すとともに、（上述のプロトコールにより）得られたＩＣ５０値を、以下のようにして示した：「＋＋＋＋」は、ＩＣ５０値が０．０５μM未満であることを意味し；「＋＋＋」は、ＩＣ５０値が０．０５〜０．５μMであることを意味し；「＋＋」は、ＩＣ５０値が０．５〜５μMであることを意味し；「＋」は、ＩＣ５０値が５〜５０μMであることを意味し；「ｎｄ」は未測定であることを意味する。
立体配置の帰属
不斉中心の絶対配置の帰属には、一連の規則を用いて不斉炭素上の４つの基に順位付けを行うCahn-lngold-Prelog体系を用いた。Cahn, Ingold, Prelog Angew. Chem. Lnt. Ed. Engl. 1966, 5, 385-415を参照されたい。
例えば、立体配置Ｒ，Ｒにおいて、最初の文字は、アミン基を有する炭素の立体配置を意味する。
分子の名称
分子の名称の帰属には、ソフトウェアMDL ISIS（商標）/Draw 2 5を用いた。
表１は、式XIIの化合物の結果を示す。表２は、式XIIIの化合物の結果を示す。表３は、式XIVの化合物の結果を示す。表４は、化合物３７２〜３７５の阻害の結果を示す。表５は、化合物３９７〜４１９の阻害の結果を示す。表６は、式XVの化合物の結果を示す。表７は、式XVの化合物の結果を示す。表８は、式XVIの化合物の結果を示す。本明細書で用いる場合、「ＮＤ」は「未測定」を意味し、「Ｐｒ」はプロトコールを意味する。
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表３は、式XIVの化合物の結果を示す。本明細書で用いる場合、「ＮＤ」は「未測定」を意味し、「Ｐｒ」はプロトコールを意味する。
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化合物３７０：４−（１−アミノ−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 中間体４８（４００mg）のＤＣＭ溶液（０．２５M）に、塩化オキサリル（２．５当量）および数滴のＤＭＦを加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌後濃縮して、対応するアシル塩化物を黄色粉末として得た（収率１００%）。
３−メチル−ピリジン−４−イルアミン（２４mg）のアセトニトリル溶液に、ＤＩＥＡ（１当量）および（１−（４−クロロカルボニル−フェニル）−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００mg、１当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２〜９５／５）、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、｛２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−１−［４−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（収率３%）。
前述の工程で得られた化合物を乾燥１，４−ジオキサンに溶解し、溶液に、ＨＣｌガスを反応混合物を通して１５分間吹き込んだ。溶媒を留去して、標題化合物を得た（収率１００%）。
化合物３７１：４−（１−アミノ−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 中間体４８（４００mg）のＤＣＭ溶液（０．２５M）に、塩化オキサリル（２．５当量）および数滴のＤＭＦを加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌後濃縮して、対応するアシル塩化物を黄色粉末として得た（収率１００%）。
４−アミノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１mg、公知の方法により調製した）のアセトニトリル溶液に、ＤＩＥＡ（１当量）および（１−（４−クロロカルボニル−フェニル）−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００mg、１当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２〜９５／５）、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、４−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−ベンゾイルアミノ］−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（収率３%）。
前述の工程で得られた化合物を乾燥１，４−ジオキサンに溶解し、溶液に、ＨＣｌガスを反応混合物を通して１５分間吹き込んだ。溶媒を留去して、標題化合物を得た（収率１００%）。
他の化合物
化合物２２３の立体異性体を調製した。合成について下記に示す。
化合物３７２：４−｛（Ｒ）−１−アミノ−２−［（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 中間体４（７５mg）のＤＭＦ溶液（０．５M）に、ＴＢＴＵ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（０．２当量）およびＤＩＥＡ（３当量）を加え、反応混合物をＲＴで５分間撹拌後、（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミン（１当量）を加えた。ＤＭＦを留去後、残渣に水を加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２N Ｎａ２ＣＯ３、水および鹹水で洗浄した。粗生成物を乾燥１，４−ジオキサンに溶解し、反応混合物にＨＣｌガスを１５分間吹き込んだ。標題化合物を、分取ＨＰＬＣで精製した（収率４１%、白色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO−d6） 1.43−1.68 ppm （m, 4H）, 2.63 ppm （m, 2H）, 2.90 ppm （m, 2H）, 4.84 ppm （m, 2H）, 6.93 ppm （d, 1 H, J = 7.5 Hz）, 7.07 ppm （m, 3H）, 7.70 ppm （d, 2H, J = 8.4 Hz）, 8.15 ppm （d, 2H, J = 8.4 Hz）, 8.39 ppm （d, 2H, J = 7.2 Hz）, 8.75 ppm （d, 2H, J = 7.2 Hz）, 11.77 ppm （s, 1 H）
化合物３７３：４−｛（Ｒ）−１−アミノ−２−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３７２について記載の手順にしたがい、中間体４および（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミンを出発物質として、化合物３７３を調製した（収率３４%、白色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO−d6） 1.55−1.77 ppm （m, 4H）, 2.67 ppm （m, 2H）, 2.92 ppm （m, 2H）, 4.79 ppm （m, 2H）, 6.37 ppm （d, 1 H, J = 7.5 Hz）, 6.84 ppm （m, 1 H）, 7.00 ppm （m, 2H）, 7.74 ppm （d, 2H, J = 8.4 Hz）, 8.18 ppm （d, 2H, J = 8.4 Hz）, 8.44 ppm （d, 2H, J = 7.2 Hz）, 8.76 ppm （d, 2H, J = 7.2 Hz）, 11.87 ppm （s, 1 H）
化合物３７４：４−｛（Ｓ）−１−アミノ−２−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３７２について記載の手順にしたがい、中間体５および（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミンを出発物質として、化合物３７４を調製した（収率２８%、白色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO−d6 + D2O） 1.39−1.62 ppm （m, 4H）, 2.61 ppm （m, 2H）, 2.86 ppm （m, 2H）, 4.73 ppm （dd, 1 H, J = 7.1 & 6.7 Hz）, 4.80 ppm （dd, 1 H, J = 6.7 & 6.3 Hz）, 6.85 ppm （d, 1 H, J = 7.1 Hz）, 6.99−7.11 （m, 3H）, 7.64 ppm （d, 2H, J = 8 5 Hz）, 8.06 ppm （d, 2H, J = 8.5 Hz）, 8.27 ppm （d, 2H, J = 7.1 Hz）, 8.68 ppm （d, 2H, J = 7.1 Hz）
化合物３７５：４−｛（Ｓ）−１−アミノ−２−［（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３７２について記載の手順にしたがい、中間体５および（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミンを出発物質として、標題化合物を調製した（収率５４%、白色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO−d6 + D2O） 1.60 ppm （m, 2H）, 1.77 ppm （m, 2H）, 2.61 ppm （m, 2H）, 2.86 ppm （m, 2H）, 4.74 ppm （m, 2H）, 6.31 ppm （d, 1 H, J = 7.7 Hz）, 6.81 （t, 1H, J = 7.8 Hz）, 7.00 ppm （m, 2H）, 7.68 ppm （d, 2H, J = 8.5 Hz）, 8.08 ppm （d, 2H, J = 8.5 Hz）, 8.29 ppm （d, 2H, J = 7.3 Hz）, 8.68 ppm （d, 2H, J = 7.3 Hz）
調製された化合物の阻害の結果を、下記の表４に示す。
Figure 2009505948
化合物３９７：４−（（Ｓ）−１−アミノ−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物１６８の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物３９７を得た（カラム：ＯＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール９３／７）。
%ｅｅ＝９３%（キラルＨＰＬＣ：カラム ＯＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール９０／７、Ｔｒｅｔ３０分）。
化合物３９８：４−（（Ｒ）−１−アミノ−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物１６８の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物３９８を得た（カラム：ＯＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール９３／７）。
%ｅｅ＝９９%（キラルＨＰＬＣ：カラム ＯＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール９０／１０、Ｔｒｅｔ３６分）。
化合物３９９：４−｛（Ｓ）−１−アミノ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３３５の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物３９９を得た（カラム：ＡＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５）。
%ｅｅ＝１００%（キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５、Ｔｒｅｔ３６．５分）。
化合物３９９の他の合成法
ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（II）二量体（０．０５当量）および（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（０．１当量）の２−プロパノール溶液を８０℃で１時間加熱して、Noyoriの触媒を得た（JACS, 1996, 118, 2521 ； JACS, 2005, 127, 4596）。
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アセチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（３００mg、１当量）のＤＭＦ溶液（２ml）に、０℃でギ酸（１５当量）およびトリエチルアミン（６当量）を同時に加えた。溶液を１０分間熟成後、ＲＴまで昇温させた。ＲＴでNoyoriの触媒を加え、混合物を４０℃で２４時間熟成させた。反応混合物をＲＴまで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を鹹水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、ろ液を濃縮した。シリカゲルプラグを通したろ過により生成物を精製して、４−｛（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを、収率９９%で黄色油状物として得た（%ｅｅ＝９４%、キラルＨＰＬＣにより決定：カラム ＯＪ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール９０／１０、Ｔｒｅｔ６８．４分）。
４−｛（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドのトルエン−ＤＭＦ溶液（９：１、４ml）に、ＤＰＰＡ（２当量）およびＤＢＵ（２当量）を加えた。溶液をＲＴで１．５時間、次いで５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。ひとまとめにした有機抽出物を鹹水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。４−｛（Ｓ）−１−アジド−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（%ｅｅ＞８０%）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５〜４／１、収率７７%）。
上述のアジドのＭｅＯＨ溶液（６０ml）に、Ｐｄ／Ｃ（１０%）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下（１atm）１７時間撹拌した。反応混合物を、セライトの層を通してろ過後、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を留去した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５〜４／１）により精製して、０．１０８gの、所望のアミンとリン酸ジフェニル（前工程の副生成物）との混合物を得た。この混合物を酢酸エチルに溶解し、１M ＨＣｌで抽出した。２M ＮａＯＨを用いて、水層を塩基性にし、酢酸エチルで抽出（×３）し、水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。キラルＨＰＬＣまたは結晶化によって、光学異性体過剰率を増大させることができた。
化合物４００：４−（（Ｒ）−１−アミノ−２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３３５の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４００を得た（カラム：ＡＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５）。
%ｅｅ＝９８．７%（キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５、Ｔｒｅｔ５０．６分）。
化合物４０１：４−［（Ｒ）−１−アミノ−２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３７２について記載の手順にしたがい、中間体４および4−フルオロベンジルアミンを出発物質として、化合物４０１を調製した（収率３５%、白色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO−d6 + D2O）：2.84−2.88 ppm （m, 2H）, 4.11 ppm [AB系, 2H, JAB = 35.4 Hz, （A, 4.05 ppm （d, 2H, J=15.3 Hz））, （B, 4.17 ppm （d, 2H, J = 15.3 Hz））], 4.68 ppm （t, 1H, J = 7.3 Hz）, 6.94 ppm （d, 4H, JH-F = 7.5 Hz）, 7.60 ppm （d, 2H, J = 8.5 Hz）, 7.99 ppm （d, 2H, J = 8.4 Hz）, 8.26 ppm （d, 2H, J = 7.3 Hz）, 8.65 ppm （d, 2H, J= 7.3 Hz）
%ｅｅ＝９９%（キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８０／２０、Ｔｒｅｔ２３分）。
化合物４０２：４−［（Ｓ）−１−アミノ−２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３７２について記載の手順にしたがい、中間体５および4−フルオロベンジルアミンを出発物質として、化合物４０２を調製した（収率２１%、白色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO−d6 + D2O）：2.84−2.88 ppm （m, 2H）, 4.11 ppm [AB系, 2H, JAB = 35.4 Hz, （A, 4.05 ppm （d, 2H, J=15.3 Hz））, （B, 4.17 ppm （d, 2H, J = 15.3 Hz））], 4.68 ppm （t, 1H, J = 7.3 Hz）, 6.94 ppm （d, 4H, JH-F = 7.5 Hz）, 7.60 ppm （d, 2H, J = 8.5 Hz）, 7.99 ppm （d, 2H, J = 8.4 Hz）, 8.26 ppm （d, 2H, J = 7.3 Hz）, 8.65 ppm （d, 2H, J= 7.3 Hz）
%ｅｅ＝９７%（キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８０／２０、Ｔｒｅｔ２１分）。
化合物４０３：４−［（Ｒ）−１−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３７２について記載の手順にしたがい、中間体４および中間体１７を出発物質として、化合物４０２を調製した（収率%、ベージュ粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO−d6） 2.80−2.95 ppm （m, 2H）, 3.99 ppm （ddd, 2H, ジアステレオマー１ , J1 = 51.5 Hz, J2 = 9.2 Hz, J3 = 4.6 Hz）, 4.54−4.62 ppm （m, 2H, ジアステレオマー２）, 4.73−4.76 ppm （m, 1 H）, 5.35−5.40 ppm （m, 1 H）, 6.75−6.90 ppm （m, 2H）, 7.13−7.21 ppm （m, 2H）, 7.68 ppm （dd, 2H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 4.0 Hz）, 8.11 ppm （d, 2H, J = 8.0 Hz）, 8.35−8.40 ppm （m, 2H）, 8.65−8.80 ppm （m, 2H）, 8.74 ppm （d, 2H, J = 6.4 Hz）, 11.71 ppm （s, 1 H）
化合物４０４：４−［（Ｓ）−１−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルカルバモイル）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３７２について記載の手順にしたがい、中間体５および中間体１７を出発物質として、化合物４０２を調製した（収率%、ベージュ粉末）。１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO−d6）：１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, DMSO−d6）： 2.80−2.95 ppm （m, 2H）, 3.99 ppm （ddd, 2H, ジアステレオマー１ , J1 = 51.5 Hz, J2 = 9.2 Hz, J3 = 4.6 Hz）, 4.54−4.62 ppm （m, 2H, ジアステレオマー２）, 4.73−4.76 ppm （m, 1 H）, 5.35−5.40 ppm （m, 1 H）, 6.75−6.90 ppm （m, 2H）, 7.13−7.21 ppm （m, 2H）, 7.68 ppm （dd, 2H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 4.0 Hz）, 8.11 ppm （d, 2H, J = 8.0 Hz）, 8.35−8.40 ppm （m, 2H）, 8.65−8.80 ppm （m, 2H）, 8.74 ppm （d, 2H, J = 6.4 Hz）, 11.71 ppm （s, 1 H）
化合物４０５：４−｛（Ｒ）−１−アミノ−２−［（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）カルバモイル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物４０３の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４０５を得た（カラム：ＡＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８７／１３）。
%ｄｅ＝９８%（キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５、Ｔｒｅｔ：４５分）。
化合物４０６：４−｛（Ｒ）−１−アミノ−２−［（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）カルバモイル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物４０３の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４０６を得た（カラム：ＡＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８７／１３）。
%ｄｅ＝９５%（キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５、Ｔｒｅｔ：５３分）。
化合物４０７：４−｛（Ｓ）−１−アミノ−２−［（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）カルバモイル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物４０４の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４０７を得た（カラム：ＡＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５）。
%ｄｅ＝９９．５%（キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５、Ｔｒｅｔ：６２分）。
化合物４０８：４−｛（Ｓ）−１−アミノ−２−［（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）カルバモイル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物４０４の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４０８を得た（カラム：ＡＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５）。
%ｄｅ＝９８%（キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５、Ｔｒｅｔ：３９分）。
化合物４０９：（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３５０の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４０９を得た。
化合物４１０：（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３５０の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４１０を得た。
化合物４１１：（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３５０の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４１１を得た。
化合物４１２：（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３５０の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４１２を得た。
化合物４１３：（Ｒ）−インダン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３５１の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４１３を得た。
化合物４１４：（Ｓ）−インダン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３５１の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４１４を得た。
化合物４１５：（Ｒ）−インダン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３５１の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４１５を得た。
化合物４１６：（Ｓ）−インダン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３５１の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４１６を得た。
化合物４１７：４−（（Ｓ）−１−アミノ−２−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３３６の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４１７を得た。（カラム：ＡＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５）。
%ｅｅ＝１００%（キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５、Ｔｒｅｔ：３８分）。
化合物４１８：４−（（Ｒ）−１−アミノ−２−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 化合物３３６の分取キラルＨＰＬＣ分離により、化合物４１８を得た。（カラム：ＡＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５）。
%ｅｅ＝１００%（キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８５／１５、Ｔｒｅｔ：４８分）。
化合物４１９：４−｛１−アミノ−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チオプロピオニルアミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2009505948
 ２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（４００mg）およびＤａｖｙ試薬（２，４−ビス−メチルスルファニル−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド、１．５当量）のトルエン溶液（１５ml）を、マイクロ波で１４０℃に４０分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン、Ｒｆ＝０．１７）で精製して、２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ジチオプロピオン酸メチルエステルを黄色油状物として得た（収率４６%）。
２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ジチオプロピオン酸メチルエステル（２２０mg）、中間体４（１当量）およびトリエチルアミンの溶液を、６５℃で１０日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９６／４）で精製して、｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チオプロピオニルアミノ］−１−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基の脱保護を行い、標題化合物を黄色粉末として得た（収率１５%）。
化合物３９７〜４１９の阻害の結果を下記の表５に示す。
Figure 2009505948
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表６は、式XVの化合物の結果を示す。本明細書で用いる場合、「ＮＤ」は「未測定」を意味し、「Ｐｒ」はプロトコールを意味する。
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表７は、式XVIの化合物の結果を示す。本明細書で用いる場合、「ＮＤ」は「未測定」を意味し、「Ｐｒ」はプロトコールを意味する。
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表８は、式XVIIの化合物の結果を示す。本明細書で用いる場合、「ＮＤ」は「未測定」を意味し、「Ｐｒ」はプロトコールを意味する。
Figure 2009505948
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本発明のいくつかの化合物のＰＫＣ−θの活性の阻害結果を、下記の表９に示す。
Figure 2009505948
本発明には、化合物１〜６６２およびこれらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体または医薬的に許容される塩および／または溶媒和物が包含される。
ＰＫＣ−εおよびＰＫＣ−θに対する生物的活性
本発明の化合物は、新型ＰＫＣであるεおよびθの阻害剤であり、特に、種々の炎症性および自己免疫疾患の治療に適している。ＰＫＣ−εは、マクロファージおよび樹状細胞におけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）４に媒介されるサイトカインの発現に関与している。ＰＫＣ−εの阻害剤は、マクロファージからのＴＮＦ−αおよび樹状細胞から分泌されるＩＬ−１２等の炎症性サイトカインの産生を不完全にする。
本発明の化合物は、特に強力で経口的に生体利用可能な、ＰＫＣ−εおよびＰＫＣ−θの両者に対する阻害剤である。
化合物は、経口的に活性であり、炎症性および自己免疫疾患のインビボモデルにおいて評価されている。
したがって、本化合物は、慢性炎症性疾患の治療のための経口的なアプローチを提供する。
効能および選択性
緊密に伴うキナーゼに対する本発明の化合物の効能および選択性を評価した（データは示さない）。
本発明の化合物は、ＡＧＣファミリーに属するＰＫＡおよびＰＫＢ等の緊密に伴うタンパク質キナーゼと比較して、ＰＫＣ−εおよびＰＫＣ−θおよびＲＯＣＫに対して特に強力（ナノモルの範囲）かつ選択的である。
ＰＫＣ−εの阻害の細胞モデル
ＰＫＣ−ε阻害剤のインビボでの効能の可能性を評価するために、細胞モデルを用いた。
レポーターアッセイは、組換え系におけるＰＫＣ−ε特異的な阻害に中心を置いたものであるが、単球アッセイは、薬理的なサイトカイン産生の減少を単離された単球、全血およびインビボで行うことができるバイオマーカーアッセイである。
レポーターアッセイ
レポーターアッセイは、細胞環境下におけるＰＫＣ−ε阻害剤の効能および選択性を評するために、キナーゼの活性化および転写因子のリン酸化に対する過剰発現したＰＫＣ−εの効果を利用する。
過剰発現したＰＫＣ−εが、ＭＡＰＫ経路（ｃ−ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ）を活性化し、Ｅｌｋ転写因子を活性化させることが、jae−Won Sohら（MCB, Feb 1999 p1313−1324）によって示されている。該現象は、Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメインと、分泌性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を発現させるＥｌｋのトランス活性化ドメインとの間の融合タンパク質についてのｐＦＡ２−ＥＬＫコードである、PathDetect trans reporter assay system （Stratagene）を用いてモニターすることができる。
化合物を、ＰＫＣ−εを過剰発現し、キナーゼが連続的に活性化されているか、ｍｏｃｋをトランスフェクトされた細胞のいずれかのレポーター細胞系統とともにインキュベートした。基底レベル（ｍｏｃｋをトランスフェクトされた細胞）に対する効果の非存在下におけるＰＫＣ−εに誘導されるシグナルの阻害は、選択的なＰＫＣ−εの阻害の指標である。
本発明の化合物は、このレポーターアッセイにおいて、効能および選択性を示した。これらのデータの位置づけを行うために、このアッセイにおいてビスインドールマレイミド（ＢＩＭ I）を用いて得られた結果と比較した。ＢＩＭ Iは、文献において知られているもののうち最も強力であるが非選択的なＰＫＣ−ε阻害剤である。
この結果は、本発明の化合物が、ＢＩＭ Iよりも少なくとも１０倍強力であることを示している。例えば、化合物３３５、３３９、３４０、３５６、３７１、３７３および３９９は、５μM未満のＩＣ５０値を有している。
ヒト全血におけるＬＰＳ誘導性のＴＮＦの放出
このアッセイは、ヒト単球／マクロファージからのリポ多糖（ＬＰＳ）誘導性のＴＮＦαの放出が、部分的にＰＫＣ−ε（Antonio Castrilloら、J. Exp. Med., Nov. 2001, p1231 -1242）およびＲＯＣＫ（Jean-pierre Segainら、Gastroenterology 2003, 124, p1180-1187）に依存するという観測結果に基づくものである。
種々の供給源からの単球およびマクロファージを用いることができる。２つの例を以下に示す。
−ヒトの血液をヘパリンで被覆されたチューブ内に集め、組織培養プレートに移す。血液サンプルを化合物とともに１時間プレインキュベートした後に、ＬＰＳで刺激する。１８時間後、細胞を遠沈させ、通常のＥＬＩＳＡ（R&D systems）を用いて、上清についてＴＮＦ−αの分析を行う。
−マウスのチオグリコール酸誘発性マクロファージを組織培養プレートに移す。
マクロファージを化合物とともに１時間プレインキュベートした後に、ＬＰＳで刺激する。３時間後、培地についてＴＮＦ−αの分析を行うことができる。
データ（ＩＣ５０）（示さない）は、本発明の化合物が、ヒト全血においてＬＰＳ誘導性のＴＮＦ−αの放出を阻害することができるという事実を裏付ける。
インビトロでのＬＰＳ誘導性のＴＮＦ−α放出（バイオマーカーアッセイ）
ＰＫＣ−εの過剰発現に依存するレポーターアッセイに加えて、生理的条件下でＰＫＣ−εの活性を測定する細胞アッセイを用いた。
このアッセイは、単球／マクロファージにおけるＬＰＳ誘導性のＴＮＦ−αの放出がＰＫＣ−εに依存するという観測結果に基づくものである。
このアッセイは、インビトロでもインビボでも行うことができる。インビトロにおける適用例として、ＬＰＳ誘導性のＴＮＦ−αの放出に対する本発明の化合物およびＢＩＭ Iの濃度−応答曲線を、全血におけるＬＰＳによる刺激の後２４時間測定した。
結果（示さない）は、本発明の化合物が、ＢＩＭ Iと比較して、ＴＮＦ−αの放出を効果的に抑制することができるという事実を裏付ける。
同様に、単球／マクロファージにおけるＬＰＳ誘導性のＴＮＦ−αの放出がＲＯＣＫに依存するという観測結果に基づき、細胞アッセイを行う。このアッセイは、インビトロでもインビボでも行うことができる。
インビトロにおける適用例として、ＬＰＳ誘導性のＴＮＦ−αの放出に対する本発明の化合物およびＹ化合物の濃度−応答曲線を、全血におけるＬＰＳによる刺激の後２４時間測定した。
結果（示さない）は、本発明の化合物が、Ｙ−２７６３２化合物と比較して、ＴＮＦ−αの放出を効果的に抑制することができるという事実を裏付ける。
インビボでの結果
インビボでのＬＰＳ誘導性のＴＮＦ−αの放出（バイオマーカーアッセイ）
通常のインビボでの実験も行った。
概念はインビトロアッセイと同様であるが、この場合、動物は、ＬＰＳの腹腔内投与によるチャレンジのｘ時間（例えば、例として２および４時間）前に、経口腹腔内投与により、化合物（またはビヒクル）を受ける。ＬＰＳチャレンジの１時間後に、全血サンプルを採取し、血漿中のＴＮＦ−αの量を、標準的なＥＬＩＳＡ法（R&D systems）を用いて決定する。このアッセイは、インビボで効果を得るために適切な経路および用量に関する情報だけでなく、化合物の投与とＬＰＳチャレンジとの間の時間を変化させることにより、作用の持続時間（どのぐらいの間、化合物が、標的において効果を発揮するために十分な高い水準付近にあるか）に関する知見をもたらすことができる。
データ（示さない）は、本発明の化合物が、ＰＫＣ−εおよび／またはＲＯＣＫ依存性のＴＮＦ−αの放出をインビボ（腹腔内および／または経口投与）で阻害することができるという事実を裏付ける。
例えば、３０mg/kgの本発明の化合物は、８０%を上回るＬＰＳ誘導性のＴＮＦ−αの放出を阻害するが、既知の最強であるが非選択的なＰＫＣ阻害剤は、ＴＮＦ−αの放出を５０%しか阻害しない。
カラゲニン誘発性の足の浮腫
これは、関節リウマチおよび多発性硬化症等の疾患の治療のために開発した抗炎症性化合物の初期のインビボでの評価に有用な炎症の急性モデルである。後肢の足底下部にカラゲニンを注射すると、誘発から１時間以内に関節炎が起こる。該反応は、部分的にＴＮＦ−αの産生に起因するものである。
このモデルにおける基本的な測定は、カラゲニンの注射から６時間後に、カラゲニン処理を行った右後肢と、処理を行わない左後肢の体積（腫れ）の比較である。
カラゲニンモデルを用いて、本発明の化合物が急性炎症における効果の評価を行った。５〜６週齢Swiss Websterマウス（Harlan）を計量し、実験開始時に、水置換により右足の体積を測定した。ビヒクルまたは１０mg/kg、３０mg/kgの本発明の化合物を、動物（ｎ＝１０）に経口投与した。経口投与から２時間後、動物を麻酔し、５０μl（１０mg/kg）のカラゲニンを足底部に注射した。注射後、２、４、および６時間後に、足の体積を測定した。
１０mg/kgおよび３０mg/kgの本発明の化合物について、足の体積の減少が見られた。２時間後の数値は、ｔ検定により９９%以上の有意性を有している。
結果（示さない）は、本発明の化合物が、カラゲニンモデルにおける炎症反応を抑制することができるという事実を裏付けるものである。
選択性および組み合わせ薬物動態試験
本発明の化合物を用いて得たキナーゼプロファイルは、これらの阻害剤が非ＡＧＣキナーゼファミリーに属するキナーゼおよびＡＧＣファミリー内において緊密な関係にないキナーゼに対して非常に選択的であることが明らかになった。関連性のない生体標的に対して有意な活性が存在せず、治療効果を有する濃度において、オフターゲットによる副作用に関連する易罹病性のリスクが低いことを示している。
全ての化合物は、固体として、および溶液中で非常に安定であった。この大量で一連のＰＫＣ−ε阻害剤のうち、試験を行った代表的なものは、全て極めて高い水溶性を示した。
本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティは、１０%以上である。
齧歯類において測定されたクリアランスは、齧歯類またはヒト由来物質を用いて測定された代謝安定性および血漿タンパク結合とともに、これらの化合物が、１日１回または２回の経口投与に好適であることを示唆している。
チトクロームＰ４５０の阻害、変異源性およびｈＥＲＧ活性に対するインビトロ試験からは、本化合物について易罹病性は見出されなかった。５種類のＣＹＰを用いた通常のパネル試験を用いて得られた結果は、易罹病性を示さなかった。
本発明の化合物は、ＴＡ９８およびＴＡ１００株を用い、Ｓ９ ｍｉｘの存在下または非存在下で行ったエイムス試験において不活性であった。
現在までに、毒性の明らかな徴候は観測されていない。本発明の阻害剤は、マウスにおいて、６０mg/kg/日以内の投与は耐容性を示した。
数種類の化合物について、５日間の毒性試験において評価を行った。３０mg/kg/日の経口または腹腔内投与において、本発明の化合物は耐容性を示した。
最も高度なリード化合物を用いて得られたプロファイルは、既知の最も効果の高いＰＫＣ−β阻害剤のプロファイルに非常に類似している。
本明細書に引用した全ての特許、特許出願、および刊行物の参考文献は、その全文が参照により本明細書に援用される。好ましい実施態様に関して本発明を具体的に示し、説明したが、当業者には当然のことながら、特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細において種々の変更を加えることができる。

Claims (46)

  1. 式ＩもしくはＩＩの化合物、これらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、塩、水和物、又は溶媒和物：
    Figure 2009505948
     式中：
    Ａｒ１は、炭素原子と少なくとも１つの窒素原子とを含む芳香族６員環の第１の環であって、前記第１の環は、炭素原子と、任意に少なくとも１つの窒素原子とを含む、飽和、不飽和、または芳香族４員環、５員環、６員環、または７員環の第２の環と任意に縮合しており、前記第１および第２の環は、それぞれ単独で、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールを含む群より単独で選択される１つ以上の置換基で置換されており、式中前記置換基は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基によって任意に置換されており；

    Ａｒ２は、炭素原子と任意に１または２のヘテロ原子とを含む芳香族５員環または６員環の第３の環であって、該第３の環は、炭素原子と任意に少なくとも１つのヘテロ原子とを含む芳香族６員環の第４の環と任意に縮合しており、該第３の環は、ハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、アシルアミノ、アルコキシ、アリールアミノ、ニトロ、ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールを含む群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基によって任意に置換されており；

    ｎは、１、２または３より選択される整数であり；および
    ｐは、２、３、４または５より選択される整数であり；および
    Ｒ１は、下式より選択され：
    Figure 2009505948
     Ｒ３は、下式で表され、
    Figure 2009505948
     Ａは、酸素または硫黄原子であり；

    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ単独で、
    水素、あるいはアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アラルキル、アリール、カルボニルアミノ、シクロアルキル、ホルミルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルより選択される群、
    を含む群より選択され、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルに縮合しており、またはヘテロアリール基は、１つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであってよく、

    それぞれの基は、ハロ、アルケニルアミノオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアミノアルケニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アミノ、アラルキル、アリール、アリールアルケニルアミノオキシ、アリールアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルアミノオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、スルホニルを含む群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル置換基と縮合しており、またはヘテロアリールは１つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであってよく、

    それぞれの前記置換基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上のさらなる置換基で任意に置換されている。
  2. ｎが１である、請求項１記載の化合物。
  3. ｎが２である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が下記の式より選択され、
    Figure 2009505948
     式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１から３のいずれかに記載したのと同様の意味を有する、請求項１から３のいずれか１に記載の化合物。
  5. 下記の構造式の１つを有し、
    Figure 2009505948
     式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、請求項１から４のいずれかに記載したのと同様の意味を有する、請求項１から４のいずれか１に記載の化合物。
  6. Ｒ５が水素、アルキルまたはシクロヘキシルであり、Ａが酸素または硫黄原子である、請求項５記載の化合物。
  7. Ａｒ１−が、下式のいずれかで表される、請求項１から６のいずれか１に記載の化合物：
    Figure 2009505948
     式中、
    ｍは、０、１、２、または３より選択される整数で、好ましくは０であり；
    Ｗは、Ｃ（Ｒ２）またはＮで、好ましくはＣ（Ｒ２）、より好ましくはＣＨであり；
    ＹおよびＺは、それぞれ単独で、ＮおよびＣＲ２を含む群より選択され；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールの群より選択され、前記それぞれの基は、ハロ、ヒドロキシル、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
  8. ＷがＮまたはＣ（Ｒ２）であり、式中、Ｒ２は請求項７に記載したのと同様の意味を有する、請求項７記載の化合物。
  9. ＷがＮまたはＣＨである、請求項８記載の化合物。
  10. ｍが０である、請求項７から９のいずれか１に記載の化合物。
  11. ｐが３または４である、請求項１から１０のいずれか１に記載の化合物。
  12. −Ａｒ２−が以下の式のいずれかで表される、請求項１から１１のいずれか１に記載の化合物：
    Figure 2009505948
     式中、
    Ｒ８は、水素またはハロゲン、またはアルケニル、アルキル、アルキニル、アシルアミノ、アルコキシ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、アリールまたはヘテロアリールの群より選択され、それぞれの基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；および
    Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびアルキルを含む群より選択される。
  13. Ｒ８が水素である、請求項１２記載の化合物。
  14. Ｒ６およびＲ７が、それぞれ単独で下式より選択される、請求項１から１３のいずれか１に記載の化合物：
    Figure 2009505948
     式中、
    Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され、
    Ｙ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−より選択され、
    Ｘ６は、ＮまたはＣＨより選択され、
    Ｘ７は、Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨより選択され、
    Ｘ８は、Ｎ、ＮＨまたはＣＨより選択され、
    Ｘ９は、ＮまたはＣＨより選択され、
    Ｘ１０は、Ｓ、ＯまたはＮＨより選択され、
    Ｘ１１は、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＳまたはＮＨより選択され、
    Ｘ１２は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨより選択され、
    Ｘ１３は、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨより選択され、
    Ｘ１４は、Ｓ、Ｎ、ＮＨまたはＣＨより選択され、
    Ｚ１は、ＯまたはＮＨより選択され、
    ｑは、１、２、３または４より選択される整数であり、
    ｎは、１、２、３、４、５、６または７より選択される整数であり、
    式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ単独で水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルより選択され、
    式中、Ｒ１２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルより選択され、それぞれ、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
    ｒは、０、１、２または３より選択される整数であり、
    式中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ単独で水素またはアルキルより選択され、
    またはＲ１３およびＲ１４は、これらが結合した炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており、
    または、ｒが２であり、２つのＲ１３が、これらが結合した炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており、
    式中、Ｒ１５およびＲ１６は、これらが結合した炭素原子とともに、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを形成しており、それぞれ、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
    ｓは、０、１、２、３または４より選択される整数であり、
    式中、Ｒ１７は、ハロ、またはアルケニルアミノオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアミノアルケニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アミノ、アラルキル、アリール、アリールアルケニルアミノオキシ、アリールアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルアミノオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、スルホニルの群より選択され、または２つのＲ１７は、これらが結合した原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを形成しており、それぞれの基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
    式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ単独で、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルより選択され、
    式中、Ｒ２０は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルの群より選択され、それぞれの基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
    式中、Ｒ２１は、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールカルボニルより選択される。
  15. 下記の構造式の１つを有する、請求項１から１４のいずれか１に記載の化合物：
    Figure 2009505948
    Figure 2009505948
    式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ、ｓ、ｐ、ｑ、ｒ、ｎ、Ｙ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、請求項１から１４のいずれかに記載したのと同様の意味を有する。
  16. 下記の構造式の１つを有する、請求項１から１５のいずれか１に記載の化合物：
    Figure 2009505948
     式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ、ｓ、ｐ、ｑ、ｒ、ｎ、Ｗ、Ｙ、Ｙ１、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、請求項１から１５のいずれかに記載したのと同様の意味を有する。
  17. 下記の構造式の１つを有する、請求項１から１６のいずれか１に記載の化合物：
    Figure 2009505948
    Figure 2009505948
    Figure 2009505948
    式中、Ａｒ１、Ａ、ｓ、ｐ、ｑ、ｒ、ｎ、Ｙ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、請求項１から１６のいずれかに記載したのと同様の意味を有する。
  18. 下記の構造式の１つを有する、請求項１から１７のいずれか１に記載の化合物：
    Figure 2009505948
    Figure 2009505948
    Figure 2009505948
    式中、Ａｒ２、Ａ、ｓ、ｐ、ｑ、ｒ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｙ、Ｙ１、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、請求項１から１７のいずれかに記載したのと同様の意味を有する。
  19. 下記の構造式の１つを有する、請求項１から１８のいずれか１に記載の化合物：
    Figure 2009505948
    Figure 2009505948
    Figure 2009505948
    Figure 2009505948
    Figure 2009505948
    式中、Ａ、ｓ、ｐ、ｑ、ｒ、ｎ、ｍ、Ｗ、Ｙ、Ｙ１、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が、請求項１から１８のいずれかに記載したのと同様の意味を有する。
  20. 請求項１から１９のいずれか１に記載の化合物：式中、
    Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され、
    Ｙ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−より選択され、
    Ａは、ＯまたはＳであり、Ｗは、ＮまたはＣＲ２であり、Ｙは、ＮまたはＣＲ２であり、Ｚは、ＮまたはＣＲ２であり、式中、Ｒ２は、水素またはアルキルであり、
    Ｒ５は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
    ｐは、３または４であり、
    ｑは、１、２、３または４より選択される整数であり、
    ｎは、１、２、３、４、５、６または７より選択される整数であり、
    式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ単独で水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、または、アラルキルより選択され、
    式中、Ｒ１２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルより選択され、それぞれの基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、または、スルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
    ｒは、０、１、２または３より選択される整数であり、
    式中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ単独で水素またはアルキルより選択され、
    または、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合した炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており、
    または、ｒは２であり、２つのＲ１３は、これらが結合した炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており、
    式中、Ｒ１５およびＲ１６は、これらが結合した炭素原子とともにアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを形成しており、これらは、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、または、スルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
    ｓは、０、１、２、３または４より選択される整数であり、
    式中、Ｒ１７は、ハロ、またはアルケニルアミノオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアミノアルケニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アミノ、アラルキル、アリール、アリールアルケニルアミノオキシ、アリールアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルアミノオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、スルホニルより選択される群、より選択され、または２つのＲ１７は、これらが結合した原子とともに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成しており、それぞれの基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、または、スルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
    式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ単独で、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルより選択され、
    式中、Ｒ２０は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群、より選択され、それぞれの基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、または、スルホニルより選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
    式中、Ｒ２１は、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールカルボニルより選択される。
  21. 請求項１から２０のいずれか１に記載の化合物：式中
    Ａは、ＯまたはＳであり、
    Ｗは、ＮまたはＣＲ２であり、Ｙは、ＮまたはＣＲ２であり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、式中、Ｒ２は、水素またはメチルであり、
    ｐは、３または４であり、ｍは０であり、ｓは、０、１、２または３より選択され、ｒは、１または２であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８より選択され、
    式中、Ｒ５は、水素、アルキルまたはシクロアルキルより選択され、
    ｑは、１、２、３または４より選択され、
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ単独で、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、または、アラルキルより選択され、
    Ｒ１７は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、または、スルホニルより選択され、
    Ｙ２は、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され、
    Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ単独で、水素またはアルキルより選択され、または、これらが結合した炭素原子とともにアリール環を形成しており、
    Ｙ３は、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され、
    式中、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３が、それぞれ単独でＣＨまたはＮより選択される場合、
    Ｘ４は、Ｎ、ＳまたはＣＨより選択され、
    Ｘ５は、ＣＨまたはＳより選択される。
  22. 表１から８のいずれかに挙げた化合物より選択される、請求項１から２１のいずれか１に記載の化合物。
  23. 式ＸＸの化合物を、
    Figure 2009505948
     Noyoriの触媒と反応させることにより、式ＸＸＩの化合物を得る工程、
    Figure 2009505948
     式ＸＸＩの化合物を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）と反応させることにより、式ＸＸＩＩのアジドを得る工程、および
    Figure 2009505948
     式ＸＸＩＩの化合物を、Ｐｄ／Ｃと反応させることにより、式ＸＸＩＩＩの化合物を得る工程を含み、
    Figure 2009505948
     式中、Ａｒ２は、フェニレンであり、Ａｒ１、Ｒ５およびＲ７は、請求項１から２２のいずれかで定義したのと同様の意味を有する、
    式ＸＸＩＩＩの化合物を合成する方法。
  24. 請求項２３記載の方法により得られる化合物。
  25. 請求項１から２２および２４のいずれかに定義した化合物を含む、医薬組成物および／または獣医薬組成物。
  26. 請求項１から２２および２４のいずれか１に記載の少なくとも１種類の化合物と、医薬および／または獣医の目的のために許容される少なくとも１種類の担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、請求項２５記載の医薬組成物および／または獣医薬組成物。
  27. 人体用または獣医用の医薬に用いるための、請求項１から２２および２４のいずれか一項に定義した化合物。
  28. 請求項１から２２および２４のいずれかに定義した化合物の、哺乳類における、代謝性疾患、糖尿病、不安神経症、依存症、禁断症状、筋けいれん、けいれん発作、てんかん、疼痛、循環器疾患、血管疾患、炎症性疾患を含む群より選択される少なくとも１種の疾患および／または障害の予防、および／または治療、および／または免疫系および／または免疫反応および／または炎症反応の調節のための医薬品の調製における使用。
  29. 前記代謝性疾患または障害が、
    高血糖状態および／またはＩ型およびＩＩ型糖尿病、重度インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂質障害症、メンデンホール症候群、ウェルナー症候群、妖精症および脂肪萎縮性糖尿病、ならびに他の脂肪萎縮を含むインスリン抵抗性糖尿病を含む群より選択される、インスリンに伴う他の症状および／または疾患、
    肥満、
    高血糖状態および／または肥満を起こし、または通常これらに伴う、高血圧、骨粗鬆症および／またはリポジストロフィーを含む症状、または
    メタボリックシンドローム、および遺伝性代謝性疾患の少なくとも１つより選択され、かつ／またはこれらの代謝性疾患に伴う合併症および／または症状の予防、治療および／または軽減のための、請求項２８記載の使用。
  30. 請求項１から２２および２４のいずれかに定義した化合物の、ＩＩ型糖尿病の予防および／または治療、および／またはこれに伴う合併症および／もしくは症状の予防、治療および／または軽減のための医薬品の調製のための使用。
  31. 請求項１から２２および２４のいずれかに定義した化合物の、肥満の予防および／または治療、および／またはこれに伴う合併症および／もしくは症状の予防、治療および／または軽減のための医薬品の調製のための使用。
  32. 請求項１から２２および２４のいずれかに定義した化合物の、疼痛の予防、治療、および／または管理、および／またはこれに伴う合併症および／もしくは症状の予防、治療および／または軽減のための医薬品の調製のための使用。
  33. 請求項１から２２および２４のいずれかに定義した化合物の、接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎を含む群より選択される炎症性疾患の予防、および／または治療、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状および／または炎症反応の予防、治療、および／または軽減のための医薬品の調製のための使用。
  34. 請求項１から２２および２４のいずれかに定義した化合物の、急性脳卒中、うっ血性心不全、循環器虚血、心疾患、心臓リモデリング、狭心症、冠攣縮、脳血管けいれん、肺血管収縮、再狭窄、高血圧、肺高血圧、動脈硬化、血栓症、および血小板関連疾患を含む群より選択される循環器疾患および血管疾患、および／またはこれらに伴う合併症および／もしくは症状の予防、治療および／または軽減のための医薬品の調製のための使用。
  35. 請求項１から２２および２４のいずれかに記載の化合物の、眼疾患、勃起不全、循環器疾患、血管疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、神経疾患および中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、気管支ぜんそく、骨粗鬆症、腎疾患、およびＡＩＤＳを含む群より選択される少なくとも１つの疾患および／または障害の予防および／または治療のための医薬品の調製のための使用。
  36. 請求項１から２２および２４のいずれかに記載の化合物の、勃起不全、気管支ぜんそく、骨粗鬆症、炎症性疾患、腎疾患、およびＡＩＤＳの予防および／または治療、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状の予防、治療、および／または軽減のための医薬品の調製のための使用。
  37. 請求項１から２２および２４のいずれかに記載の化合物の、網膜症、黄斑変性、および緑内障を含む群から選択される眼疾患の予防および／または治療、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状の予防、治療および／または軽減のための医薬品の調製のための使用。
  38. 請求項１から２２および２４のいずれかに記載の化合物の、卒中、多発性硬化症、脳または脊髄損傷、アルツハイマー病、ＭＳ、および神経痛を含む炎症および脱髄疾患を含む群より選択される神経および中枢神経径疾患の予防、治療、および／または管理、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状の予防、治療、および／または軽減のための医薬品の調製のための使用。
  39. 請求項１から２２および２４のいずれかに記載の化合物の、脳腫瘍（グリオーマ）、乳ガン、大腸ガン、腸ガン、皮膚ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺癌、肝ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、または甲状腺ガン、白血病、リンパ腫、肉腫、黒色腫を含む群より選択されるガンの予防、および／または治療、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状および／または炎症反応の予防、治療、および／または軽減のための医薬品の調製時における使用。
  40. 請求項１から２２および２４のいずれか１に記載の化合物、または該化合物を含む組成物を用いて、少なくとも１種類のキナーゼの活性を、インビボまたはインビトロで阻害する方法。
  41. 前記使用がインビトロでの使用である、請求項４０記載の方法。
  42. 該少なくとも１種類のキナーゼがＰＫＣ−εである、請求項４０または請求項４１記載の方法。
  43. ＰＫＣ−εおよびＰＫＣ−θの活性を阻害するための、請求項４０または請求項４１記載の方法。
  44. 該少なくとも１種類のキナーゼがＲＯＣＫである、請求項４０または請求項４１記載の方法。
  45. 該少なくとも１種類のキナーゼが、ＲＯＣＫのαおよび／またはβアイソフォームより選択される、請求項４４記載の方法。
  46. 該少なくとも１種類のキナーゼが、ＲＯＣＫのαアイソフォームより選択される、請求項４４記載の方法。
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