JP2009541387A - ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤としてのチアゾリルウレア誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉ
【化１】

〔式中、基Ｒ_ｉ−Ｒ_ｓは明細書に定義のとおりである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、その組成物、ならびにホスファチジルイノシトール３−キナーゼの阻害によって改善される疾患の処置における当該化合物の使用に関する。

Description

本発明は、イソキサゾール−３−イル−ウレア誘導体、それらの製造方法、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。

より具体的には、本発明は、式Ｉ

〔式中、Ｒ_１はＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_２は、各々所望によりハロゲン、ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、アシルおよび５もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニリル；あるいは所望により置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ_３はＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_４は、各々所望によりＣ_１−４アルキルで置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニリル；または所望により置換された、ヘテロ原子として少なくとも１個のＮを含む５もしくは６員ヘテロアリールである；
ただし、Ｒ_２がＳＯ_２Ｃ_１−３アルキルおよび所望によりハロゲンで置換されたフェニルであるとき、Ｒ_４はナフチル以外であり；そして
Ｒ_５はＨまたはＣ_１−４アルキルである〕
の化合物またはその塩を提供する。

アシルは、Ｒ_ａがＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである基Ｒ_ａＣＯであり得る。

５または６員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される第２のヘテロ原子を含んでいてもよい。５または６員ヘテロアリールの例には、例えばピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピリジルまたはチエニルが含まれる。ヘテロアリールはＣ_１−４アルキル、例えばＣＨ_３でモノまたはジ置換されていてもよい。置換基は炭素原子および／または窒素原子に結合し得る。ヘテロアリールは好適には、少なくとも１個の窒素原子および／または硫黄原子を環に含む。ある態様において、ヘテロアリール基は少なくとも１個の窒素原子を環に含む。

好ましくは、Ｒ_４としてのナフチルは置換されていない。

ハロゲンはフッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素または塩素であり得る。

下記意味が独立して、集合的に、または任意の組合せまたはサブコンビネーションにおいて好ましい：
１． Ｒ_１がＣＨ_３である
２． Ｒ_２が例えば実施例に記載の置換フェニルである。
３． Ｒ_２がヘテロアリール、例えばピラゾリルでモノ置換されたフェニルである。
４． Ｒ_２が非置換５または６員ヘテロアリール、例えばピリジルである。
５． Ｒ_３がＨである。
６． Ｒ_４が非置換ナフチルである
７． Ｒ_４が例えば実施例に記載の置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
８． Ｒ_５がＨである。

式Ｉの化合物は遊離形または塩形、例えば有機もしくは無機酸、例えば塩酸もしくは酢酸との酸付加塩形で存在し得る。

式Ｉの化合物が分子内に不斉中心を有するとき、様々な光学異性体が得られる。本発明はまた、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を含む。例えば、Ｒ_３としてアルキル基を有する炭素原子は、ＲまたはＳ立体配置を有し得る。

本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ

〔式中、Ｒ_１およびＲ_２は上記定義のとおりである〕
の化合物を式ＩＩＩ

〔式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させて、得られた遊離形または塩形の式Ｉの化合物を回収し、そして所望により得られた遊離形の式Ｉの化合物を所望の塩形に、またはその逆に、変換することを含む方法を含む。

方法を、当該技術分野で既知の方法に従って、または後記実施例に記載のとおりに行うことができる。例えば、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えば有機アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることができる。

出発物質として使用する式ＩＩの化合物を、式ＩＶ

〔式中、Ｒ_１およびＲ_２は上記定義のとおりである〕
の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させて製造することができる。反応を、好適な溶媒中で、例えばＷＯ０５／０２１５１９Ａ２またはＷＯ０４／０９６７９７Ａ１に記載のとおり、または後記の通りに行うことができる。

式ＩＶの化合物を、例えばＷＯ０５／０２１５１９Ａ２またはＷＯ０４／０９６７９７Ａ１に記載のとおりに製造することができる。式ＩＶの化合物を、式Ｖ
Ｒ_２−Ｈａｌ Ｖ
〔式中、Ｒ_２は上記定義のとおりであり、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである〕
の化合物を式ＶＩ

〔式中、Ｒ_１は上記定義のとおりであり、Ｗは窒素保護基、例えばアセチルである〕
の化合物と反応させて製造することができる。

反応を、触媒、例えばパラジウム触媒、例えばＰｄ（ｔ−ブチル）_３と、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、高温で行うことができる。反応の後、保護基Ｗの除去を標準的な条件下で行うことができる。

あるいは、式ＩＶの化合物を、式ＶＩＩ

〔式中、Ｒ_２は上記定義のとおりである〕
の化合物を式ＶＩＩＩ

〔式中、Ｒ_１およびＷ上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させて製造することができる。Ｗはベンズヒドリリデンであってもよい。

反応を、触媒、例えばパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）と、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、好適な溶媒、例えばジオキサン／水中、高温で行い、その後保護基Ｗを標準的な条件下で除去することができる。

式ＶおよびＶＩＩの化合物は商業的に入手可能であるか、または既知の方法に従って製造することができる。

式ＩＩＩの化合物を、式ＩＸ

〔式中、Ｒ_３は上記定義のとおりであり、Ｘ_ｐは例えばカップリング反応で使用されるようなアミノ保護基である〕
の化合物と式Ｘ

〔式中、Ｒ_４およびＲ_５は上記定義のとおりである〕
の化合物をカップリングさせ、その後アミノ保護基を脱保護して、製造することができる。アミノ保護基Ｘは好ましくは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣｂＺ）基であってもよく、好ましい脱保護反応は、Lott, Richard S.; Chauhan, Virander S.; Stammer, Charles H. Trimethylsilyl iodide as a peptide deblocking agent; Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1979), (11), 495-6に記載の、ヨウ化ＴＭＳでの処理である。

式ＩＸおよびＸの化合物は商業的に入手可能である。

出発物質の製造が具体的に記載されていないとき、当該化合物は既知であるか、当該技術分野で、例えばＷＯ ０５／０２１５１９またはＷＯ０４／０９６７９７において既知の方法と同様に、あるいは本明細書に記載のとおり、製造することができる。

下記実施例は本発明を、何ら限定することなく説明する。

使用する略語は以下のとおりである：ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールである、ＤＣＭはジクロロメタンである、ＤＭＦはジメチルホルムアミドである、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである、ＴＥＡはトリエチルアミンである、ＴＨＦはテトラヒドロフランである、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである、ＥｔＯＨはエタノールである、ＩＰＡはｉｓｏ−プロピルアルコールである、ＭｅＯＨはメタノールである、ＭｅＣＮはアセトニトリルである、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである、ＷＳＣＤは水溶性カルボジイミドである、ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾールである、ＴＭＳＩはトリメチルヨードシランである、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）である、ＰＣｙ_３はトリシクロヘキシルホスフィンである。

中間体Ａ１：イミダゾール−１−カルボン酸［５−（４−アセチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
工程１：ベンズヒドリリデン−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン

ベンゾフェノンイミン（３９．８ｇ、０．２２ｍｏｌ）を２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール（３０ｇ、２６０ｍｌ）のトルエン（４５０ｍｌ）溶液に加え、還流温度で、不活性雰囲気下、１８時間加熱する。混合物を室温に冷却し、クエン酸バッファー（２×２５０ｍｌ）、水（２×２５０ｍｌ）、塩水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４および脱色炭）、濾過し、蒸発させて橙色固体を得る。

工程２：ベンズヒドリリデン−（５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン：

Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６．８ｇ、０．１５ｍｏｌ）をベンズヒドリリデン−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン（４１．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）の氷酢酸（２００ｍｌ）溶液に加え、１．２５時間撹拌する。固体を濾取し、真空下で乾燥させる。これをＤＣＭ（４００ｍｌ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液（２×４００ｍｌ）、水（２×４００ｍｌ）、塩水（２×４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて黄色固体を得て、これを真空下で乾燥させる。

工程３：１−｛４−［２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−フェニル｝−エタノン

水（１０ｍｌ）中４−アセチルフェニルボロン酸（１．８ｇ、０．０１１ｍｏｌ、１．１当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）を、ベンズヒドリリデン−（５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン（３．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液に加え、還流温度で６時間加熱する。溶媒を真空下で除去して油状懸濁液を得て、これをＤＣＭ（７５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）で分配する。層を分離させ、有機を水（７５ｍｌ）および塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４およびチャコール）、濾過し、蒸発させて褐色固体を得る。

工程４：１−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニル］−エタノン

２Ｍ 塩酸（４５ｍｌ）をＴＨＦ（１７５ｍｌ）中１−｛４−［ベンズヒドリリデン−アミノ］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−フェニル｝−エタノン（４．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）に加え、１時間撹拌する。混合物を０．５Ｍ 塩酸（５０ｍｌ）、イソヘキサン（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で分配する。水相を４Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で塩基性化させ、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出する。有機を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて黄色固体を得る。

工程５：イミダゾール−１−カルボン酸［５−（４−アセチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド

１−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニル］−エタノン（０．５７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）溶液をＴＨＦ（１０ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）の混合物に溶解させ、油浴中で５０℃に加熱する。ＣＤＩを加え（０．６４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、反応混合物を５０℃でさらに２時間加熱すると、淡黄色沈殿が形成される。室温に冷却後、沈殿を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、高真空下で乾燥させて表題化合物を得る。

中間体Ａ２：イミダゾール−１−カルボン酸［４−メチル−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド

工程１：１−［４−（２−ニトロ−プロピル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール

４−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（７．０ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．９４ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）およびニトロエタン（２４ｍｌ、３３３．３ｍｍｏｌ）を含む混合物を還流温度で１０時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、水（３×５０ｍｌ）で洗浄する。有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して、表題化合物を橙色固体として得る。［ＭＨ＋ ２３０．１］．

工程２：１−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−プロパン−２−オン：

鉄（１０．７ｇ、１９１．９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５０ｍｌ）懸濁液を、撹拌下、アルゴンの不活性雰囲気下で４０℃に加熱し、１−［４−（２−ニトロ−プロピル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（８．８ｇ、３８．３９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍｌ）溶液で処理する。反応混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却させる。混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、５分間撹拌し、セライトで濾過し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄する。濾液の有機部を分離し、水をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出する。有機部を合併し、水（３×５０ｍｌ）、塩水（１×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して表題化合物を赤色油状物として得る。［ＭＨ＋ ２０１．２５］．

工程３：４−メチル−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン：

１−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−プロパン−２−オン（６．９ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液を、チオウレア（２．６ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ）、次にヨウ素（８．７ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱する。８時間後、反応混合物を室温に冷却させ、得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を真空下で濃縮して、油状物を得る。油状物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して粘稠性固体を得る。ＥｔＯＨを粗残渣に加え、得られた沈殿を濾過し、乾燥させて表題化合物を得る（ＭＨ＋ ２５７．２９）。

あるいは、４−メチル−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミンを鈴木経路によって製造することができる：
工程３ａ：ベンズヒドリリデン−［４−メチル−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン

１−（４−フェニルボロン酸）−１Ｈ−ピラゾール（製造は下記）（２７５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリリデン−（５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン（中間体Ａ１、工程２）（４６８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＰＣｙ_３（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をアルゴン下、ジオキサン（４ｍｌ）および水性リン酸カリウム（１．７６ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）溶液中で撹拌する。混合物を１００℃で１８時間加熱する。過剰の溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカに前吸着させる。シリカのクロマトグラフィーで精製して（イソヘキサン中１０％−３０％酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）、表題化合物を得る。

１−（４−フェニルボロン酸）−１Ｈ−ピラゾールの製造：

１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（７．７１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に、不活性条件下で溶解させる。トリエチルボロネート（４．９ｍｌ、２９．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムをゆっくりと、温度を−７８℃に維持して加える。混合物を室温に１８時間にわたって温める。５Ｍ 塩酸（３０ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出する。合併した有機を塩水（２５０ｍｌ）、１０％ ナトリウムチオスルフェイト溶液（２５０ｍｌ）および６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）で洗浄する。生成物を塩基性溶液から、５Ｍ 塩酸を加えて沈殿させる。固体を濾過し、真空下で乾燥させる。［ＭＨ＋ １８９．０６］

工程３ｂ：４−メチル−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン

この化合物をベンズヒドリリデン−［４−メチル−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミンから、１−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニル］−エタノン（中間体Ａ１ 工程４）と同様に製造する。

工程４：イミダゾール−１−カルボン酸［４−メチル−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド

４−メチル−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン（１．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ懸濁液を、ＣＤＩ（１．１ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、次にＴＥＡ（１．２ｍｌ、８．７７ｍｍｏｌ）で処理する。得られた橙色懸濁液を還流温度に３時間加熱し、室温に一晩冷却させる。懸濁液を濾過し、ＤＣＭで洗浄して表題化合物を得る。 ［ＭＨ＋ ３１５．３５］．

この固体はイミダゾール−ウレア中間体（Ａ１）と、様々な量の対応するイソシアネート、および反応条件下でイミダゾールの可逆性熱脱離から得られるイミダゾールから成る。イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体はウレアの前駆体として等しく好適であるため、この固体を次の工程で用いる。

中間体Ａ３：イミダゾール−１−カルボン酸［５−（４−アセチル−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド

工程１：Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：

冷温（５℃）の無水酢酸（２３７ｍｌ、２．５１ｍｏｌ）溶液に、撹拌下、２−アミノ−４−メチルチアゾール（８０ｇ、０．６９７ｍｏｌ）を少量ずつ加える。２−アミノ−４−メチルチアゾールを溶解させるため、反応混合物を温めるが、３５℃未満に保つ。溶液が形成されると、反応混合物を５℃に冷却し、一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、固体を真空オーブン中で一晩乾燥させる。得られた固体をイソヘキサン（１００ｍｌ）で粉砕し、再び乾燥させる。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶化させて、表題生成物を淡黄色固体として得る。

下記合成は、式（Ｖｉ）の中間体を介して式（Ｉ）の化合物とする‘Ｈｅｃｋ’経路の代表である：
工程２：Ｎ−［５−（４−アセチル−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド

乾燥、脱気ＤＭＦ（２５ｍｌ）を１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（ＷＯ ２００３０９５４４１）（１．２５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．７５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１３ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１５０℃に４時間加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で減少させる。粗生成物をシリカのクロマトグラフィーで精製して（２：１ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）、表題化合物を黄色固体として得る。 （ＭＨ＋） ２９３．２５

工程３：１−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−エタノン

ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中Ｎ−［５−（４−アセチル−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（０．４６ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を６Ｍ ＨＣｌ（３．１４ｍｌ）で処理し、マイクロウェーブ照射を用いて１００℃で加熱する。９０分後、溶媒を真空下で除去し、得られた固体を水（２５ｍｌ）に溶解させる。２Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨをｐＨ７に調節する。沈殿した黄色固体を濾過し、真空下で乾燥させて表題化合物を得る。（ＭＨ＋ ２５１．２２）．

工程４：イミダゾール−１−カルボン酸［５−（４−アセチル−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド

無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）を１−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−２−フルオロ−フェニル］−エタノン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．２５９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を還流温度で４時間加熱する。得られた懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させて表題化合物を得る。

中間体Ａ４：イミダゾール−１−カルボン酸［５−（４−メチルスルホニル−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
これをＷＯ０５／０２１５１９Ａ２に記載のとおり製造することができる。

中間体Ａ５：イミダゾール−１−カルボン酸［５−（４−ピリジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
これをＷＯ０４／０９６７９７Ａ１に記載のとおり製造することができる。

中間体Ｂ１：３−アミノ−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−プロピオンアミドヒドロアイオダイド

工程１：［２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＨＯＡＴ（０．２１６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（０．９８５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液を、５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミン（０．５７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−β−アラニン（１．０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌する。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、水および塩水で洗浄する。有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮させて粗残渣をシリカのクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨで溶出、必要であれば極性を増加させる）、表題化合物を得る。

工程２：３−アミノ−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−プロピオンアミドヒドロアイオダイド
［２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）溶液に、撹拌下、ＴＭＳＩ（０．１１ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加えて黄色懸濁液を得て、これを濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄して表題化合物を得る。濾液を濃縮してさらなる生成物を得る。

あるいは、この中間体を塩酸塩として製造することができる：
ＤＭＡＰ（９．７７ｇ）、ＴＥＡ（５５．２３ｍｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（４９．０１ｍｌ）のＤＣＭ溶液を、５−メチル−イソキサゾールｅ−３−イルアミン（２８．８ｇ）およびＢｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ（５０ｇ）で処理し、室温で１８時間撹拌する。得られた混合物をＤＣＭ（１７５０ｍｌ）で希釈し、１０％ クエン酸（２×５００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５００ｍｌ）および塩水（６００ｍｌ）で洗浄する。有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、粗残渣をイソヘキサン（７５０ｍｌ）で１時間撹拌する。得られた固体をジオキサン（４００ｍｌ）に溶解させ、ジオキサン（３５０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌで処理する。１時間後、沈殿を濾取し、ジオキサン（１００ｍｌ）で洗浄して３−アミノ−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−プロピオンアミドヒドロクロライドを得る。（ＭＨ＋ １６９．８４）

中間体Ｂ２：３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドヒドロアイオダイド：

工程１：［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
ＴＥＡ（２．２ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）をＢＯＣ−β−アラニン（２．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．６８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（２．４３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に撹拌下で加え、室温で撹拌する。１時間後、３−アミノピリジン（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌する。混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ、次に１Ｍ ＮａＯＨで洗浄する。有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して表題化合物を白色結晶固体として得る。

工程２：３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドヒドロアイオダイド：
［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）懸濁液に、撹拌下、ＴＭＳＩ（０．０５ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、撹拌をさらに２０分間続ける。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで粉砕して、表題化合物をクリーム色結晶固体として得る。

中間体Ｂ３：２−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドヒドロアイオダイド

この化合物を中間体Ｂ２と同様に、３−アミノピリジンを２−アミノピリジンと入れ替えて製造する。

中間体Ｂ４：３−アミノ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−プロピオンアミドヒドロクロライド

工程１：［２−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＢＯＣ−β−アラニン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０．９８５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（０．２１６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ中混合物を、３−アミノイソキサゾール（０．４３ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌する。得られた混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカのクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃで溶出）、表題化合物を白色固体として得る。

工程２：３−アミノ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−プロピオンアミドヒドロクロライド
ジオキサン（５ｍｌ）中［２−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．４４ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌで処理し、室温で３日間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、トルエンと共沸させて、表題化合物を淡褐色固体として得る。

脱保護プロセスを、ＴＭＳＩを用いて、中間体Ｂ２（工程２）の製造に記載のとおり行うこともできる。

中間体Ｂ５：３−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド

この化合物を、中間体Ｂ４と同様に、３−アミノイソキサゾール（工程１）を１，３−ジメチルピラゾール−５−アミンと入れ替えて製造する。

中間体Ｂ６：３−アミノ−Ｎ−（２−ナフチル）−プロピオンアミド
この化合物は商業的に入手可能である。

実施例１：３−｛３−［４−メチル−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド

イミダゾール−１−カルボン酸［４−メチル−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（中間体Ａ１）（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドヒドロアイオダイド（中間体Ｂ２）（０．０８３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液を、撹拌下、ＴＥＡで処理する。室温で１時間撹拌後、溶媒を真空下で除去し、粗残渣をシリカのクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０：１から５：１に増加）で溶出）固体を得て、これをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨから再結晶化して表題化合物を得る。［ＭＨ＋ ４４８．４９］

実施例２：Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛３−［４−メチル−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオンアミド

３−アミノ−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−プロピオンアミドヒドロクロライド（中間体Ｂ１、ＨＣｌ脱保護により製造した）（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６４ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４ｍｌ）中で撹拌する。イミダゾール−１−カルボン酸［４−メチル−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（中間体Ａ２）（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌する。固体を濾取し、水で洗浄し、真空下、４５℃で４時間乾燥させて表題化合物を得る。

下記方法に従って、式ＸＩ

の化合物を下記表１に示す。化合物を遊離形で得る。

イミダゾール−ウレア中間体（Ａ）およびアミン（Ｂ）からさらなる例の製造のための一般的方法：
無水ＤＭＦ（０．１２ｍｍｏｌ）中アミン（Ｂ）（０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）中イミダゾールウレア中間体（Ａ）（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液に加える。とりわけ一方または両方の出発物質が塩として存在するとき、トリエチルアミンを加えて反応速度を上昇させる（塩１当量あたりＥｔ_３Ｎ １．１当量）。反応混合物を所望により、透明な溶液が得られるまで超音波処理することができる。反応を、室温から７０℃で、出発物質が消費されるまで（３０分から２４時間）進行させる。完了すると、混合物を真空下で濃縮して溶媒を除去する。生成物を標準的な方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣで精製することができる。

遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えばインビトロおよびインビボ試験で示されるとおり、例えばホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素（ＰＩ３Ｋ）、とりわけδアイソフォームの阻害剤として有用な薬理学的特徴を示し、したがって治療に適用される。

式Ｉの化合物は、下記アッセイにおいて測定されるとおり、ＰＩ３Ｋδアイソフォームに対する阻害活性を示す：
ＰＩ３Ｋデルタ酵素アッセイはシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術に基づく。ヒトＰＩ３Ｋデルタを昆虫細胞の組換えタンパク質として発現させる。ＰＩ３Ｋデルタ活性を、シンチレーション近接アッセイを用いてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のリン酸化を測定することによってアッセイする。簡単に説明すると、キナーゼ反応を最終体積５０μｌ／ウェルで行う。アッセイ中ＡＴＰおよびＰＩの最終濃度は、それぞれ５μＭおよび６μｇ／ｍｌである。ＰＩ３Ｋデルタを加えて反応を開始させ、室温で９０分インキュベーションした後、コムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ５０μｌを加えて終了させる。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は７ｎＭから２７５ｎＭのＩＣ_５０値（５０％阻害に必要な濃度）を示す。例えば、実施例２の化合物は５ｎＭのＩＣ_５０値を有する。

式Ｉの化合物は、対応するＰＩ３Ｋアイソフォームを用いた対応するアッセイによって測定されるとおり、α、βまたはγアイソフォームに対して選択性を示す。とりわけ式Ｉの化合物、例えば実施例２の化合物は、δアイソフォームに対する化合物のＩＣ_５０値とα、βまたはγアイソフォームに対する化合物のＩＣ_５０値の比によって測定されるとおり、α、βまたはγアイソフォームに対して少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍の、δアイソフォーム選択性を有する。

細胞ＰＩ３Ｋデルタアッセイ。Ｒａｔ−１細胞をヒトＰＩ３Ｋデルタ構造物（ｐｃＤＮＡ３ ＰＩＫ３デルタ、Ｃ末端にＣａａＸボックスを含む）を、ＦＵＧＥＮＥトランスフェクションキットを用いて一時的にトランスフェクトする。ＣａａＸボックスは、細胞内膜／細胞膜に標的化することによってＰＩ３Ｋを活性化するイソプレノイド基の結合を伝達する。続いて、ＰＩ３Ｋデルタ依存性Ａｋｔリン酸化を、試験化合物の存在下または無しで、Ｒ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓのホスホＡｋｔ ＥＬＩＳＡキットを用いて試験して定量する。サンプルによる阻害率を計算し、５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ_５０値）を決定する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物はＩＣ_５０値≦１μＭを有し；例えば実施例２の化合物は２２ｎＭのＩＣ_５０を有する。

さらにまた、下記アッセイにおいて、式Ｉの化合物はＢ細胞およびＴ細胞応答を阻害する：
Ｂ細胞増殖アッセイ。ｎｕ／ｎｕ Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓細胞懸濁液を製造し、Iscoves Medium中２×１０^６細胞／ｍｌに調節し、その後１０μｇ／ｍｌ モノクローナル抗−マウスＩｇＭ抗体（クローンｂ−７−６）を加える。試験化合物をＤＭＳＯに、１０ｍＭで溶解させ、完全Iscoves Mediumで希釈する。細胞懸濁液１００μｌを、化合物溶液１００μｌを含むウェルに移して最終濃度２×１０^５細胞／ウェルおよび５μｇ／ｍｌ モノクローナル抗マウスＩｇＭ抗体とする。プレートを３日間、３７℃、５％ ＣＯ_２でインキュベートする。細胞増殖を［^３Ｈ］チミジンの導入によって、１６時間のパルス後に測定する。試験化合物による阻害率を計算し、５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ_５０値）を決定する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物はＩＣ_５０＜１μＭを示す。例えば、実施例２の化合物は１５ｎＭのＩＣ_５０を有する。

混合リンパ球反応（ＭＬＲ）。２方向ＭＬＲを標準的な方法に従って行う。簡単に説明すると、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓細胞（各株から１．６×１０^５細胞／ウェル、平底組織培養マイクロタイタープレート中、合計３．２×１０^５）を、１０％ 胎児ウシ血清、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、５０μＭ ２−メルカプトエタノールおよび連続希釈試験化合物を含むＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。４日間インキュベーション後、１μＣｉ［^３Ｈ］チミジンを培養物に加える。さらに５時間のインキュベーション期間の後、細胞を収穫し、取り込まれた^３Ｈ−チミジンを標準的な方法に従って測定する。サンプルによる阻害率を計算し、５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ_５０値）を決定する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は２０ｎＭから２００ｎＭのＩＣ_５０値を有する。実施例２の化合物は、例えば、２６ｎＭのＩＣ_５０値を有する。

式Ｉの化合物は、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57； Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939； Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931；および Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載の気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて示されるとおり、炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害に効果を示す。

遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、したがって、Ｐｉ３キナーゼ酵素の活性化によって介在される状態、疾患または障害、とりわけ炎症性、アレルギー性または自己免疫性状態の処置および／または予防に有用である。

したがって、式Ｉの化合物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、リモデリングまたは疾患進行を引き起こす炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明が適用され得る炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息のいずれもを含むあらゆるタイプまたは起源の喘息、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染によって誘導される喘息が含まれる。喘息の処置は、例えば喘鳴症状を示し、そして「喘鳴小児」と診断されたもしくは診断される可能性があり、主要な医学的関心事項として確立された患者カテゴリーであり、そして現在ではしばしば初期または早期喘息と定義される４または５歳未満の対象の処置を含むことが理解される。（簡便さのため、この特定の喘息状態を「小児喘鳴症候群」と称する。）

喘息の処置における予防効果は、例えば急性喘息の症状発病または気管支収縮発作の頻度または重症度減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善によって示される。これはさらに、他の対症療法、すなわち症状発病が起こったとき、その限定または停止のためのまたはそれを意図する治療によって必要とされる、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張剤を減少することによって示され得る。喘息の予防効果は、とりわけ、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向がある対象において明確であり得る。「モーニング・ディッピング」は、実質的な割合の喘息において共通であり、例えばおおよそ朝４〜６時、すなわち喘息の症状治療の直前の投与から通常実質的に離れた時点での喘息発症によって特徴付けられる喘息症候群と理解される。

他の炎症性または閉塞性気道疾患および本発明が適用可能である状態には、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、気道疾患もしくは肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤもしくはＣＯＬＤ）、例えば慢性気管支炎もしくはそれに関連する呼吸困難、肺気腫、ならびに他の薬剤療法、とりわけ他の吸入薬剤療法の結果としての気道過活動の増悪が含まれる。本発明はまた、例えば急性、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性気管支炎を含むあらゆるタイプまたは起源の気管支炎の処置に適用可能である。本発明を適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、気管支拡張症、あらゆるタイプおよび起源の塵肺症（炎症性、通常職業性肺疾患、これはしばしば慢性または急性であろうと、気道閉塞を伴い、粉塵のくり返し吸入によって発症する）、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、嚢胞性線維症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症が含まれる。

とりわけ好酸球活性化の阻害に関連したそれらの抗炎症性活性の観点から、本発明の薬剤は、好酸球関連障害、例えば好酸球増加、とりわけ気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球性浸潤）例えば気道および／または肺に作用するような好酸球過増加、ならびに例えば、Ｌｏｅｆｆｌｅｒ症候群、好酸球性肺炎、寄生（とりわけ後生動物）侵入（熱帯性好酸球増加を含む）、気管支肺のアスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬剤反応によって引き起こされる気道の好酸球関連障害の処置に有用である。

さらにまた、式Ｉの薬剤は、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、過敏性接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在性障害の皮膚症状、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（pemphisus）、後天性表皮水疱症、および他の炎症性またはアレルギー性皮膚状態の処置にも有用である。

式Ｉの化合物は、他の疾患または状態、とりわけ炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば眼の疾患および状態、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎、および自己免疫応答が関与するか、自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患、例えば自己免疫性血液学的障害、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少症、および悪性貧血、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉腫芽症、皮膚筋炎、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、異常応答を有することもある自己免疫性炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内分泌系眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏症間質性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎傷害、例えば糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うかまたは伴わない、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフロパシー（minal change nephropathy））の処置に使用することもできる。

本発明の薬剤で処置することができる他の疾患または状態には、急性もしくは慢性細胞、組織または臓器同種または異種移植片の拒絶、または遅延した移植片機能、移植片対宿主病、血栓症、高血圧、心臓虚血、膵炎、感染性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、増殖性疾患、例えばがん、アテローム性動脈硬化症、肥満、再狭窄、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、およびそれに伴う障害、脈管炎、シェーグレン症候群、グレーブス眼症、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘導性網膜症、上昇した眼内圧または眼房水分泌によって特徴付けられる状態、例えば緑内障、および他のもの、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎／結膜炎、下痢疾患、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎または尿失禁、例えば膀胱排尿筋過反射および膀胱過敏症、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、例えば急性もしくは慢性肝炎、虚血／再灌流障害、例えば心筋梗塞、卒中、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全、例えば心臓収縮不全、肥大型心筋障害、糖尿病性心筋障害および他のタイプの有害な心臓機能不全およびリモデリング、腸虚血、腎不全または出血ショック、外傷性ショック、ネフローゼ症候群、感染症、例えば毒性ショック（例えば超抗原誘導性）、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、例えばＢ型またはＣ型肝炎、慢性細菌感染、または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症または老年性認知症が含まれる。細胞、組織または固形臓器移植の例には、例えば膵島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心臓−肺の組合せ、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道が含まれる。上記使用のために必要な投与量は、投与形態、具体的な処置する状態および所望の効果に依存して当然に変化する。

一般に、満足のいく結果が、全身的に約０．０３から１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で得られる。大型哺乳類、例えばヒトにおける適用１日用量は、約０．５ｍｇから約１ｇの範囲であり、簡便には例えば、１日４回までの分割用量または徐放形態で投与する。経口投与のための好適な単位用量形態は、約０．１から５００ｍｇの有効成分を含む。

式Ｉの化合物を、あらゆる常套の経路で、とりわけ経腸的、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入によって、例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内的に、または座薬の形態で投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を、常套の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合して製造することができる。

式Ｉの化合物を、遊離形または薬学的に許容される塩形で、例えば上記のとおり、投与することができる。かかる塩は常套の方法で製造され、そして遊離化合物と同じオーダーの活性を示し得る。

上記にしたがって、本発明はさらに下記態様を提供する：
１．１ 処置を必要とする対象におけるＰｉ３キナーゼ酵素、例えばそのδアイソフォームによって介在される傷害または疾患、例えば上記のものを予防または処置する方法であって、当該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；
１．２ 処置を必要とする対象における急性もしくは慢性移植片拒絶、またはアレルギー性もしくは炎症性もしくは自己免疫性疾患、例えば上記のものを予防または処置する方法であって、当該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；
２． 例えば上記１．１または１．２に記載の方法のいずれかにおいて、医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物。
３． 例えば上記１．１または１．２に記載の方法のいずれかに使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
４． 上記１．１または１．２の方法のいずれかに使用するための医薬組成物の製造に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独の有効成分として、または例えばアジュバントとして他の薬剤、例えば免疫抑制剤または免疫調節剤、例えば同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶の処置または予防用の他の抗炎症剤、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と共に投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ビオリムス−７またはビオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノマイド；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログもしくは誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えばＷＯ ０２／３８５６１またはＷＯ ０３／８２８５９に記載のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤、例えば所望によりリン酸化されたＦＴＹ７２０もしくはそのアナログ、例えば所望によりリン酸化された２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸もしくはその薬学的に許容される塩；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミド、α−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナミド（チルフォスチンＡＧ ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、例えばモノサイトレート（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ ０４／０５２３５９またはＷＯ ０５／０６６１５６に記載の化合物；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列（例えばＡＴＣＣ６８６９２で登録）と結合しているＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも細胞外部分を有する組換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇまたはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１もしくは−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチナム、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル；または抗感染剤との組合せで使用することができる。

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、他の薬剤物質、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤との組合せにおいて、とりわけ閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記のものの処置において、例えばかかる薬剤の治療活性増強剤として、またはかかる薬剤の必要投与量または潜在的副作用を減少させる手段として使用するための共薬剤としても有用である。

適当な抗炎症性薬剤には、ステロイド、とりわけグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメンタゾンフロエート、またはＷＯ ０２／８８１６７、ＷＯ ０２／１２２６６、ＷＯ ０２／１００８７９、ＷＯ ０２／００６７９ （とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ ０３／０３５６６８、ＷＯ ０３／０４８１８１、ＷＯ ０３／０６２２５９、ＷＯ ０３／０６４４４５、ＷＯ ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ ００／００５３１、ＷＯ ０２／１０１４３、ＷＯ ０３／０８２２８０、ＷＯ ０３／０８２７８７、ＷＯ ０３／１０４１９５、ＷＯ ０４／００５２２９に記載のもの；
ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７、およびＵＳ ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）GlaxoSmithKline）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（Tanabe）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、およびＷＯ ９２／１９５９４、ＷＯ ９３／１９７４９、ＷＯ ９３／１９７５０、ＷＯ ９３／１９７５１、ＷＯ ９８／１８７９６、ＷＯ ９９／１６７６６、ＷＯ ０１／１３９５３、ＷＯ ０３／１０４２０４、ＷＯ ０３／１０４２０５、ＷＯ ０３／３９５４４、ＷＯ ０４／０００８１４、ＷＯ ０４／０００８３９、ＷＯ ０４／００５２５８、ＷＯ ０４／０１８４５０、ＷＯ ０４／０１８４５１、ＷＯ ０４／０１８４５７、ＷＯ ０４／０１８４６５、ＷＯ ０４／０１８４３１、ＷＯ ０４／０１８４４９、ＷＯ ０４／０１８４５０、ＷＯ ０４／０１８４５１、ＷＯ ０４／０１８４５７、ＷＯ ０４／０１８４６５、ＷＯ ０４／０１９９４４、ＷＯ ０４／０１９９４５、ＷＯ ０４／０４５６０７およびＷＯ ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ ４０９５９５Ａ２、ＥＰ １０５２２６４、ＥＰ １２４１１７６、ＷＯ ９４／１７０９０、ＷＯ ９６／０２５４３、ＷＯ ９６／０２５５３、ＷＯ ９８／２８３１９、ＷＯ ９９／２４４４９、ＷＯ ９９／２４４５０、ＷＯ ９９／２４４５１、ＷＯ ９９／３８８７７、ＷＯ ９９／４１２６７、ＷＯ ９９／６７２６３、ＷＯ ９９／６７２６４、ＷＯ ９９／６７２６５、ＷＯ ９９／６７２６６、 ＷＯ ００／２３４５７、ＷＯ ００／７７０１８、ＷＯ ００／７８７７４、 ＷＯ ０１／２３３９９、ＷＯ ０１／２７１３０、ＷＯ ０１／２７１３１、ＷＯ ０１／６０８３５、ＷＯ ０１／９４３６８、 ＷＯ ０２／００６７６、ＷＯ ０２／２２６３０、ＷＯ ０２／９６４６２、ＷＯ ０３／０８６４０８、ＷＯ ０４／０３９７６２、ＷＯ ０４／０３９７６６、ＷＯ ０４／０４５６１８およびＷＯ ０４／０４６０８３に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ ０２／４２２９８に記載のもの；ならびにベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ ００７５１１４（出典明示により本明細書の一部とする）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ化合物５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、およびＷＯ ０４／０３３４１２の化合物が含まれる。

好適な気管支拡張剤には、抗コリン作動性または抗ムスカリン薬剤、とりわけイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Chiesi）、ならびにグリコピロレート、ＷＯ ０１／０４１１８、ＷＯ ０２／５１８４１、ＷＯ ０２／５３５６４、ＷＯ ０３／００８４０、ＷＯ ０３／８７０９４、ＷＯ ０４／０５２８５、ＷＯ ０２／００６５２、ＷＯ ０３／５３９６６、ＥＰ ４２４０２１、ＵＳ ５１７１７４４、ＵＳ ３７１４３５７、ＷＯ ０３／３３４９５およびＷＯ ０４／０１８４２２に記載のものが含まれる。

好適な抗ヒスタミン剤には、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、クレマスチンフマレート、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにＷＯ ０３／０９９８０７、ＷＯ ０４／０２６８４１およびＪＰ ２００４１０７２９９に記載のものが含まれる。

本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組合せ剤は、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、とりわけＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン−イウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、およびＵＳ ６１６６０３７（とりわけクレーム１８および１９）、ＷＯ ００／６６５５８（とりわけクレーム８）、ＷＯ ００／６６５５９（とりわけクレーム９）、ＷＯ ０４／０１８４２５およびＷＯ ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。

式Ｉの化合物を、アンギオテンシン受容体ブロッカー、例えばバルサルタン（アンギオテンシン受容体ブロッカー）、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、フォラサルタン、オルメサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、カンデサルタン、タソサルタンまたはテルミサルタンと組合せ得る。

式Ｉの化合物はまた、化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチナム、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ホルモン剤またはアンタゴニスト、例えば抗アンドロゲン剤またはミトキサントロン、抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェン、アロマターゼインヒビター、例えばアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、およびとりわけ、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールまたはレトロゾール、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、プロテインチロシンキナーゼの阻害剤および／またはセリン／スレオニンキナーゼ、または他のもしくは未知の活性機構の薬剤、例えばエピトロンもしくはエピトロン誘導体との組合せで使用することができる。

式Ｉの化合物を他の薬剤、例えば上記のものとの組合せで投与するとき、共投与する薬剤の用量は、当然、使用する共薬剤のタイプ、使用する具体的な薬剤、処置する疾患等に依存して変化する。上記に従って、本発明は下記さらなる局面を提供する：
５． 治療上有効かつ非毒性量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の第２の薬剤物質、例えば上記のものを共投与することを含む、上記定義の方法。
６． ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の、式Ｉの化合物である第１薬剤、およびｂ）少なくとも１種の共薬剤を含む医薬組合せ剤、例えばキット。当該キットは投与のための指示書を含んでいてもよい。

「共投与」または「組合せ投与」などの用語は、本明細書において使用するとき、選択した治療薬剤を１人の患者に投与することを意味しており、薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与することのない処置レジメンを含むことを意図する。

「医薬組合せ剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、１種以上の有効成分の混合または組合せによって得られる製品を意味しており、有効成分の固定された組合せ剤および固定されていない組合せ剤のいずれもを含む。「固定された組合せ剤」なる用語は、有効成分、例えば式Ｉの化合物と共薬剤が共に、同時に、１個の物または投与形で患者に投与されることを意味する。「固定されていない組合せ剤」なる用語は、有効成分、例えば式Ｉの化合物と共薬剤を、いずれも１人の患者に、別々の物として、同時に、一度にまたは逐次的に、特に時間の限定なく、かかる投与によって患者の体内で２種の化合物の治療上有効レベルが得られるように投与することを意味する。後者はまた、カクテルセラピー、例えば３種以上の有効成分の投与に適用する。

Claims (10)

1. 式Ｉ
   

   

   〔式中、Ｒ_１はＣ_１−３アルキルであり；
   Ｒ_２は、各々所望によりハロゲン、ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、アシルおよび５もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニリル；あるいは所望により置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり；
   Ｒ_３はＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
   Ｒ_４は、各々所望によりＣ_１−４アルキルで置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニリル；または所望により置換された、ヘテロ原子として少なくとも１個のＮを含む５もしくは６員ヘテロアリールである；
   ただし、Ｒ_２がＳＯ_２Ｃ_１−３アルキルおよび所望によりハロゲンで置換されたフェニルであるとき、Ｒ_４はナフチル以外であり；そして
   Ｒ_５はＨまたはＣ_１−３アルキルである〕
   の化合物またはその塩。
2. Ｒ_１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_３がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ_５がＨである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｒ_２がハロゲン、ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキルもしくは５員ヘテロアリールで置換されたフェニル；または５もしくは６員ヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. Ｒ_４がナフチルまたは所望によりＣ_１−３アルキルで置換された５もしくは６員ヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
7. 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
8. 医薬としての請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
9. ホスファチジルイノシトール３−キナーゼによって介在される疾患の処置における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
10. ホスファチジルイノシトール３−キナーゼによって介在される疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。