JP2009263294A - Agent for supressing/treating ulcer - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、亜鉛を固溶体として含有しているか、または亜鉛塩と共沈物を形成しているアルミニウム化合物(以下、含亜鉛アルミニウム化合物)を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤に関する。より詳しくは、従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍抑制・治療剤に比べはるかに優れた効果を有する、含亜鉛アルミニウム化合物を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤に関する。 The present invention relates to an ulcer suppressing / treating agent containing an aluminum compound (hereinafter, zinc-containing aluminum compound) containing zinc as a solid solution or forming a coprecipitate with a zinc salt as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to an ulcer suppressing / treating agent comprising a zinc-containing aluminum compound as an active ingredient, which has a far superior effect compared to conventional ulcer suppressing / treating agents such as zinc compounds and aluminum hydroxide.
亜鉛には粘膜のたんぱく質と結合して被膜を形成し、傷ついた組織細胞を保護してその回復を助けるはたらきがあることはよく知られている。
この作用を利用した潰瘍治療剤として硫酸亜鉛やL−カルノシン亜鉛錯体等の亜鉛化合物が非特許文献1に記載されている。特に後者は粘膜保護作用だけでなく制酸作用も有していることから胃潰瘍抑制・治療剤として有用である。
It is well known that zinc binds to mucosal proteins to form a coating that protects and restores damaged tissue cells.
Non-patent document 1 describes zinc compounds such as zinc sulfate and L-carnosine zinc complex as ulcer treatment agents utilizing this action. In particular, the latter is useful as an agent for suppressing or treating gastric ulcer because it has not only a mucosal protective action but also an antacid action.
特許文献1には、酸化アルミニウム水和物を主成分とし、亜鉛を「痕跡量」含む医薬組成物が開示されている。
しかし、特許文献1に開示された医薬組成物は天然無機鉱物を粉砕した粉末からなるものであり、実施例の記載から判断される亜鉛の含有量は0.42%以下である。
したがって特許文献1に開示された医薬組成物は亜鉛の潰瘍治療効果を積極的に利用したものとは言えず、亜鉛の含有量からみてもそのような効果はないと考えられる。
Patent Document 1 discloses a pharmaceutical composition containing aluminum oxide hydrate as a main component and containing “trace amount” of zinc.
However, the pharmaceutical composition disclosed in Patent Document 1 is composed of a powder obtained by pulverizing natural inorganic minerals, and the zinc content determined from the description in the examples is 0.42% or less.
Therefore, it cannot be said that the pharmaceutical composition disclosed in Patent Document 1 actively utilizes the ulcer treatment effect of zinc, and it is considered that such an effect is not seen from the viewpoint of the zinc content.
特許文献2の段落0002には、「水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウム含有製剤は、制酸作用及び胃粘膜保護作用を有し」と記載されており、乾燥水酸化アルミニウムゲルを主成分とする制酸剤の実施例が示されている。 In paragraph 0002 of Patent Document 2, it is described that “a preparation containing aluminum hydroxide and magnesium hydroxide has an antacid action and a gastric mucosa protective action”. Examples of acid agents are shown.
特許文献3には、銀イオンと亜鉛イオンを保持したアルミノケイ酸塩を含有する消化性潰瘍の抑制または治療薬が開示されている。
特許文献3の実施例の試験例2 表2には、亜鉛イオンを12.5%含有するアルミノケイ酸塩を、1日2回、各150mg/kg(体重)づつ経口投与した結果、潰瘍面積が参照に対し56.8%の抑制率であったことが記載されている。
Test Example 2 of Example of Patent Document 3 Table 2 shows that aluminosilicate containing 12.5% zinc ion was orally administered twice a day at a dose of 150 mg / kg (body weight), and the ulcer area was It is described that the inhibition rate was 56.8% with respect to the reference.
本発明の課題は、従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍抑制・治療剤に比べはるかに優れた効果を有する潰瘍抑制・治療剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide an ulcer suppressing / treating agent having a far superior effect compared to conventional ulcer suppressing / treating agents such as zinc compounds and aluminum hydroxide.
非特許文献1に記載されている硫酸亜鉛やL−カルノシン亜鉛錯体等の潰瘍治療剤は、粘膜保護作用は十分であるが制酸力、すなわち少量で長時間胃内pHを4〜5に維持する能力が不十分であるため、特に制酸剤を併用しなければならないなど胃潰瘍抑制・治療剤としては問題があった。 The ulcer treatment agents such as zinc sulfate and L-carnosine zinc complex described in Non-Patent Document 1 have sufficient mucosal protective action but maintain antacid power, that is, maintain gastric pH at 4-5 for a long time with a small amount. Insufficient ability to do so, there was a problem as a gastric ulcer suppression / treatment agent, especially the need to use antacids together.
特許文献3の消化性潰瘍抑制・治療薬においては、試験例2 表2に示された効果をえるためには体重60kgの成人が1日に1g以上の亜鉛を摂取しなければならない換算になる。これは厚生労働省の示す上限値である15mgを大きく超えた摂取量であり、このような亜鉛の過剰摂取は、銅の吸収を阻害するおそれがある。 In the peptic ulcer control / treatment drug of Patent Document 3, in order to obtain the effects shown in Test Example 2 Table 2, an adult having a body weight of 60 kg must take 1 g or more of zinc per day. . This is an intake that greatly exceeds the upper limit of 15 mg indicated by the Ministry of Health, Labor and Welfare, and such excessive intake of zinc may inhibit copper absorption.
本発明者は、上記問題を解決するには、制酸力の大きなアルミニウム化合物に潰瘍治療作用をもつ亜鉛を固溶させ、または、亜鉛塩と共沈物を形成させて亜鉛とアルミニウム化合物の相乗効果を発揮させることにより、従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍治療剤に比べはるかに優れた効果を有する潰瘍抑制・治療剤がえられることを見いだし本発明を完成した。 In order to solve the above problem, the present inventor made a solid solution of zinc having an ulcer treatment action in an aluminum compound having a large antacid power, or formed a coprecipitate with a zinc salt to synergize zinc and the aluminum compound. It was found that by exhibiting the effect, an ulcer suppressing / treating agent having a far superior effect compared with conventional ulcer treating agents such as zinc compounds and aluminum hydroxide was obtained, and the present invention was completed.
本発明におけるアルミニウム化合物は、制酸力が大きいという基準で選択される。好ましくは、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびショ糖硫酸エステルアルミニウム塩からなる群から1種を選択すべきであるが、必要ならば複数種類を組み合わせてもよい。
制酸力の点では、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムを用いることがより好ましい。
The aluminum compound in the present invention is selected on the basis of its high antacid power. Preferably, a group consisting of dry aluminum hydroxide gel, dihydroxyaluminum aminoacetate, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitate, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium aluminate, magnesium aluminate metasilicate, and sucrose sulfate aluminum salt One type should be selected from the above, but a plurality of types may be combined if necessary.
In terms of antacid power, it is more preferable to use dry aluminum hydroxide gel, dihydroxyaluminum aminoacetate, aluminum hydroxide / sodium hydrogen carbonate coprecipitate, synthetic aluminum silicate, and alumina magnesium hydroxide.
上記アルミニウム化合物に亜鉛が固溶した、もしくはアルミニウム化合物と亜鉛塩が共沈物を形成する形態で亜鉛が均一に含有されている本発明の含亜鉛アルミニウム化合物は、制酸剤としてはたらくと同時に、アルミニウム化合物が体内で亜鉛の吸収を阻害するフィチン酸を吸着するために、すぐれた潰瘍抑制・治療効果をもたらしているものと考えられる。 The zinc-containing aluminum compound of the present invention in which zinc is uniformly contained in a form in which zinc is dissolved in the aluminum compound or the aluminum compound and zinc salt form a coprecipitate, serves as an antacid, It is considered that the aluminum compound adsorbs phytic acid, which inhibits the absorption of zinc in the body, and therefore has an excellent ulcer suppressing / treating effect.
本発明の含亜鉛アルミニウム化合物を合成する際には、原料となる水可溶性アルミニウム塩に水可溶性亜鉛塩を加えて、アルミニウム塩と亜鉛塩の混合水溶液をあらかじめ調整しておく方法が一般的である。
上記各含亜鉛アルミニウム化合物の具体的な製造方法は実施例において詳述する。
When synthesizing the zinc-containing aluminum compound of the present invention, it is common to add a water-soluble zinc salt to a water-soluble aluminum salt as a raw material and prepare a mixed aqueous solution of the aluminum salt and the zinc salt in advance. .
The specific manufacturing method of each said zinc-containing aluminum compound is explained in full detail in an Example.
亜鉛源となる水可溶性亜鉛塩は、加水分解により亜鉛の酸化物または水酸化物を生成する化合物であればよい。例示するならば、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、硝酸亜鉛、酢酸亜鉛およびクエン酸亜鉛等が挙げられる。 The water-soluble zinc salt serving as the zinc source may be any compound that generates zinc oxide or hydroxide by hydrolysis. Illustrative examples include zinc sulfate, zinc chloride, zinc nitrate, zinc acetate and zinc citrate.
本発明の含亜鉛アルミニウム化合物における亜鉛の含有率は金属亜鉛換算で0.05〜10重量%の範囲であることが効果の持続性や制剤の安定性の面で好ましく、より好ましい範囲は0.05〜2重量%であり、最も好ましくは0.1〜0.5重量%である。
亜鉛の含有率が10重量%を超えると制酸力が低下することがある。
一方、亜鉛の含有率が0.05重量%未満の場合は、潰瘍抑制・治療効果の持続性が低下することがある。ただし、投与間隔によっては、亜鉛の含有率が0.05重量%未満であっても本発明の効果はえられる。
In the zinc-containing aluminum compound of the present invention, the zinc content is preferably in the range of 0.05 to 10% by weight in terms of metallic zinc, from the viewpoint of sustainability of the effect and stability of the preparation, and more preferably 0. 0.05 to 2% by weight, most preferably 0.1 to 0.5% by weight.
If the zinc content exceeds 10% by weight, the antacid power may decrease.
On the other hand, when the zinc content is less than 0.05% by weight, the persistence of ulcer suppression / treatment effect may be reduced. However, depending on the administration interval, the effect of the present invention can be obtained even if the zinc content is less than 0.05% by weight.
亜鉛はアルミニウム化合物に固溶しているか、もしくはアルミニウム化合物と共沈物を形成する形態で均一に含有されていることが重要である。すなわち、塩化亜鉛等の亜鉛化合物と水酸化アルミニウムを通常の方法で混合した混合物では本発明のような効果はえられない。
ただし、アルミニウム化合物粒子において、亜鉛が表面に偏在固溶していても本発明の効果が減じられることはない。
It is important that zinc is dissolved in the aluminum compound or contained uniformly in a form that forms a coprecipitate with the aluminum compound. That is, the effect of the present invention cannot be obtained with a mixture obtained by mixing a zinc compound such as zinc chloride and aluminum hydroxide by a usual method.
However, in the aluminum compound particles, the effect of the present invention is not diminished even if zinc is ubiquitously dissolved on the surface.
本発明の含亜鉛アルミニウム化合物を潰瘍抑制・治療剤として使用する場合の経口投与量は、成人一人あたり通常100〜10,000mg/日の範囲で患者の症状に応じて適宜調整すればよい。 The oral dosage when the zinc-containing aluminum compound of the present invention is used as an agent for suppressing or treating ulcer may be appropriately adjusted according to the patient's symptoms in the range of usually 100 to 10,000 mg / day per adult.
本発明の含亜鉛アルミニウム化合物を潰瘍抑制・治療剤として使用する場合の剤形は、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤および内用液剤等いずれでもよく、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤等を添加することができる。
賦形剤としては乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニトールおよび炭酸カルシウム等、結合剤としては、デンプン糊液、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびブドウ糖等、崩壊剤としてはゼラチン、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび結晶セルロース等、さらに滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルクおよびマクロゴール等通常使用される
添加剤を使用して差し支えない。
液剤を調整する場合は、本発明の含亜鉛アルミニウム化合物以外に安息香酸ナトリウム等の保存料、pH調整剤およびリンゴ酸等の甘味料および香料等を精製水に分散させる通常の調整方法を用いる。
When the zinc-containing aluminum compound of the present invention is used as an agent for suppressing or treating ulcers, the dosage form may be any of powders, granules, tablets, pills, capsules, liquids for internal use, etc. , Binders, disintegrants and lubricants can be added.
Excipients include lactose, starch, crystalline cellulose, mannitol and calcium carbonate. Further, as a lubricant, there may be used usually used additives such as magnesium stearate, talc and macrogol as a lubricant.
When adjusting a liquid agent, the normal adjustment method which disperse | distributes preservatives, such as sodium benzoate, a pH adjuster, sweeteners, such as malic acid, and a fragrance | flavor other than the zinc-containing aluminum compound of this invention to purified water, is used.
上記顆粒剤または錠剤を製造する際の造粒条件や打錠条件等は、亜鉛を含まない各アルミニウム化合物の周知の該条件をほぼそのまま適用してよい。たとえば、含亜鉛乾燥水酸化アルミニウムゲルの打錠条件は、亜鉛を含まない乾燥水酸化アルミニウムゲルの公知の打錠条件をもとに、過度の試行錯誤なしに見いだすことができる。 As the granulation conditions and tableting conditions for producing the granules or tablets, the well-known conditions of each aluminum compound not containing zinc may be applied almost as they are. For example, tableting conditions for zinc-containing dry aluminum hydroxide gel can be found without undue trial and error based on known tableting conditions for dry aluminum hydroxide gel that does not contain zinc.
かくして本発明によれば、下記のように含亜鉛アルミニウム化合物を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤が提供される。
(1)乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびショ糖硫酸エステルアルミニウム塩からなる群より選ばれた少なくとも一種のアルミニウム化合物であり、該アルミニウム化合物は亜鉛を固溶体として含有するか、または亜鉛塩と共沈物を形成している含亜鉛アルミニウム化合物を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤。
(2)含亜鉛アルミニウム化合物中の亜鉛の含有量が0.05〜10重量%の範囲であることを特徴とする前記(1)の潰瘍抑制・治療剤。
(3)上記アルミニウム化合物が乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムである前記(1)の潰瘍抑制・治療剤。
(4)前記(1)の潰瘍抑制・治療剤を造粒してえられる顆粒剤。
(5)前記(1)の潰瘍抑制・治療剤を液体分散媒に分散させてえられる液剤。
(6)前記(1)の潰瘍抑制・治療剤を打錠してえられる錠剤。
Thus, according to the present invention, an ulcer suppressing / treating agent comprising a zinc-containing aluminum compound as an active ingredient is provided as follows.
(1) A group consisting of dried aluminum hydroxide gel, dihydroxyaluminum aminoacetate, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitate, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium aluminate, magnesium aluminate metasilicate and sucrose sulfate aluminum salt An ulcer suppressing / treating agent comprising at least one aluminum compound selected from the group consisting of zinc as a solid solution or an active ingredient comprising a zinc-containing aluminum compound that forms a coprecipitate with a zinc salt .
(2) The ulcer inhibiting / treating agent according to (1) above, wherein the zinc content in the zinc-containing aluminum compound is in the range of 0.05 to 10% by weight.
(3) The ulcer inhibiting / treating agent according to (1), wherein the aluminum compound is dry aluminum hydroxide gel, dihydroxyaluminum aminoacetate, aluminum hydroxide / sodium hydrogencarbonate coprecipitate, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate hydroxide. .
(4) A granule obtained by granulating the ulcer inhibiting / treating agent of (1).
(5) A liquid obtained by dispersing the ulcer inhibiting / treating agent of (1) in a liquid dispersion medium.
(6) A tablet obtained by tableting the ulcer inhibiting / treating agent of (1).
実施例に基づき本発明をさらに詳細に説明する。
特に明記する以外は和光純薬(株)製 試薬1級を用いた。
実施例において用いた装置・方法は以下のとおりである。
(1)成分分析
MgO、Al2O3:キレート滴定法による
Zn:原子吸光法による
実施例中の亜鉛の含有量はすべて金属亜鉛換算の重量%での値である。
(2)制酸力の測定
第十四改正日本薬局方に規定された制酸力試験法により制酸力を測定した。
(3)粒子構造の解析;X線回折の分析
方法:Cu−Kα、角度(2θ):5〜65°、ステップ:0.02°、スキャンスピ−ド:4°/分、管電圧:40kV、管電流:20mV。
装置:RINT2200VX線回折システム(理学電機(株)製)
The present invention will be described in more detail based on examples.
Unless otherwise specified, reagent grade 1 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was used.
The apparatus and method used in the examples are as follows.
(1) Component analysis MgO, Al 2 O 3 : by chelate titration method Zn: by atomic absorption method All zinc contents in the examples are values in terms of weight% in terms of metallic zinc.
(2) Measurement of antacid power The antacid power was measured by the antacid test method defined in the 14th revision Japanese Pharmacopoeia.
(3) Analysis of particle structure; X-ray diffraction analysis method: Cu-Kα, angle (2θ): 5 to 65 °, step: 0.02 °, scan speed: 4 ° / min, tube voltage: 40 kV Tube current: 20 mV.
Apparatus: RINT2200V X-ray diffraction system (manufactured by Rigaku Corporation)
(合成例1)含亜鉛乾燥水酸化アルミニウムゲルの合成
1.05mol/L硫酸アルミニウム水溶液に硫酸亜鉛七水和物をモル比Zn/硫酸アルミニウム=0.029となる量加えて攪拌溶解した。(以下Zn−Al混液1と称する。)
オーバーフロー付容量2.1Lのステンレス製反応槽に、予め水道水500mLを入れ、攪拌下にZn−Al混液を12.5mL/分および0.75mol/L炭酸ナトリウム水溶液を57.5mL/分の流速で、それぞれ定量ポンプを用いて同時に供給し5時間反応させた。なお、反応温度は25℃±1℃、反応pHは6.5〜6.6であった。えられた反応懸濁液をヌッチエで減圧下に洗浄、脱水後、70℃で20時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕し含亜鉛水酸化アルミニウムゲル粒子をえた。
えられた水酸化アルミニウムゲル粒子の制酸力は320mLであり、成分分析の結果、酸化アルミニウムが54.3重量%でZnを0.9重量%含有していた。
また、該含亜鉛水酸化アルミニウムゲル粒子のX線回折図を図1に示す。図1から明らかなように含亜鉛水酸化アルミニウムゲル粒子は不定形の化合物である。亜鉛化合物がX線回折パターン上に顕在化していないことから、大部分の亜鉛が水酸化アルミニウムゲルに固溶しているか、または水酸化アルミニウムと不定形の共沈物を形成しているものと推察される。
(合成例2)含亜鉛ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートの合成
1Lのビーカーに、水道水500mLと合成例1でえられた亜鉛含有水酸化アルミニウムゲル粒子130gを入れ亜鉛含有水酸化アルミニウムゲル懸濁液を調整した。続いて、攪拌下でグリシン(昭和電工株式会社製)104gを入れて85℃に昇温した後85℃±1℃で1時間熟成した。冷却後、ラボスケールスプレードライヤーを用いて乾燥し、含亜鉛ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート粒子をえた。えられた含亜鉛ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート粒子の制酸力(乾燥物換算)は201mLであった。成分分析の結果、酸化アルミニウム(乾燥物)が37.1重量%、窒素(乾燥物)が10.1重量%であり、Znの含有量は0.54重量%であった。
(合成例3)含亜鉛水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物の合成
1Lのビーカーに、水道水800mLと合成例1でえられた含亜鉛水酸化アルミニウムゲル粒子115gを入れ、含亜鉛水酸化アルミニウムゲル懸濁液を調整した。続いて、攪拌下で試薬特級の炭酸水素ナトリウム85gを入れ70℃に昇温した後70℃±1℃で1時間熟成した。冷却後、ヌッチエで減圧下に洗浄、脱水後、70℃で20時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕することにより含亜鉛水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物粒子をえた。
また、えられた含亜鉛水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物粒子の制酸力(乾燥物換算)は280mLであった。成分分析の結果、アルミニウム(乾燥物換算)が19.3重量%、ナトリウム(乾燥物換算)が14.7重量%であり、Znの含有量は0.53重量%であった。
(合成例4)含亜鉛ケイ酸アルミニウムの合成
0.16mol/L硫酸アルミニウム水溶液に硫酸亜鉛七水和物をモル比Zn/硫酸アルミニウム=0.032となる量加えて攪拌溶解した。(以下降Zn−Al混液2と称する)
また、3号ケイ酸ナトリウム水溶液に、水道水を加えてSiO2濃度1.67mol/Lの3号ケイ酸ナトリウム水溶液を調整した。
オーバーフロー付容量2.1Lのステンレス製反応槽に予め水道水500mLを入れ、攪拌下でZn−Al混液2を36.6mL/分および前記3号ケイ酸ナトリウム水溶液を33.4mL/分の流速で、それぞれ定量ポンプを用いて同時に供給し5時間反応した。このときの反応温度は25℃±1℃、反応pHは4.0〜4.2であった。
えられた反応懸濁液を70℃±1℃で1時間熟成し、冷却後、ヌッチエで減圧下に洗浄、脱水後、70℃で20時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕し含亜鉛合成ケイ酸アルミニウム粒子をえた。
また、えられた含亜鉛合成ケイ酸アルミニウム粒子の制酸力は65mLであった。成分分析の結果、Znの含有量は0.61重量%であった。
(合成例5)含亜鉛水酸化アルミナマグネシウムの合成
1.05mol/L硫酸アルミニウム水溶液に硫酸亜鉛七水和物をモル比Zn/硫酸アルミニウム=0.4となる量加えて攪拌溶解した。(以下Zn−Al混液3と称す。)
3.5L容ステンレス製丸槽に、水道水1Lと水酸化マグネシウム(商標名:キスマ/協和化学工業(株)製)87.5gを入れ、攪拌下でZn−Al混液3 520mLおよび0.75mol/L炭酸ソーダ水溶液1,670mLをそれぞれの定量ポンプを用いて同時に30分で加えた。このときの反応温度は25℃±1℃、反応終了時液pHは7.9であった。えられた反応懸濁液をヌッチエで減圧下で洗浄、脱水後、80℃で20時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕し含亜鉛水酸化アルミナマグネシウム粒子をえた。
えられた含亜鉛水酸化アルミナマグネシウムの制酸力は312mLであった。成分分析の結果、酸化アルミニウムが21.7重量%、酸化マグネシウムが30.0重量%であった。また、Znの含有量は8重量%であった。
(合成例6)含亜鉛乾燥水酸化アルミニウムゲルの合成
硫酸亜鉛七水和物を加えなかったこと以外は合成例1と同様の方法で合成をおこない、乾燥水酸化アルミニウムゲル粒子をえた。
200mLのビーカーにイオン交換水50mLと該乾燥水酸化アルミニウムゲル10gを入れ40℃で攪拌した。懸濁状態になったところで塩化亜鉛0.2gを加えてさらに1時間攪拌した。えられた懸濁液をヌッチエで減圧下で洗浄、脱水後、80℃で1時間乾燥、粉砕し含亜鉛水酸化アルミナマグネシウム粒子をえた。
えられた水酸化アルミニウムゲル粒子の制酸力は320mLであり、成分分析の結果Znを0.9重量%含有していた。
(合成例7)含亜鉛メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの合成
6L容ステンレス製反応槽に、1mol/L塩化アルミニウム水溶液1.1Lおよび硫酸亜鉛七水和物を原子比Zn/Al=0.19となる量投入し攪拌溶解する。更に、この水溶液を75℃に昇温し、攪拌下に3.65mol/L3号ケイ酸ソーダ(モル比SiO2/Na2O=3.13、SiO2含有量27.0%)1.42L加えた後、更に75℃で1時間攪拌する(熟成する)。後、50℃に冷却し、2.75mol/L塩化マグネシウム1Lとアルミン酸ナトリウム(モル比Na2O/Al2O3=1.5、Al2O3含量22%)920gおよび0.267mol/L水酸化カリウム1Lをそれぞれの定量ポンプを用いて同時に30分で添加した。
その後、更に、50℃で1時間攪拌した(熟成した)。尚、最終反応液のpHは10.3であった。得られた反応懸濁液を減圧下に洗浄、脱水後、ラボ熱風乾燥機を用いて70℃で20時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕し含亜鉛メタケイ酸アルミン酸マグネシウム粒子を得た。得られた含亜鉛メタケイ酸アルミン酸マグネシウム粒子の化学分析値は、酸化アルミニウム含有量=28.1重量%、酸化マグネシウム含有量=11.1重量%、二酸化ケイ素含有量=32.2重量%、亜鉛含有量(Zn)=1.2重量%、制酸力=225mLであった。
(合成例8)含亜鉛ショ糖ポリ硫酸エステルアルミニウムの合成
0.5mol/L硫酸アルミニウム水溶液に硫酸亜鉛七水和物をモル比Zn/硫酸アルミニウム=0.005となる量加えて攪拌溶解した。(以下Zn−Al混液5と称す。)
また、水道水1Lにショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩 50gを入れて溶解させ、ショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩溶液を調整した。
3.5Lステンレス製丸槽に前記Zn−Al混液5を520mL入れて攪拌しながら、攪拌下でショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩溶液を滴下した。このとき反応液のpHは5に調整した。
反応開始から約1時間後、えられた反応懸濁液をヌッチエで減圧下で洗浄、脱水後、80℃で20時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕して含亜鉛含有ショ糖硫酸エステルアルミニウム粒子をえた。
えられた含亜鉛ショ糖硫酸エステルアルミニウムの制酸力は50mLであった。成分分析の結果、酸化アルミニウムが34.5重量%、硫黄が10.3重量%であった。また、Znの含有量は0.1重量%であった。
(比較例1)塩化亜鉛と乾燥水酸化アルミニウムゲルの混合物の調整
硫酸亜鉛七水和物を加えなかったこと以外は合成例1と同様の方法で合成をおこない、乾燥水酸化アルミニウムゲル粒子をえた。乾燥水酸化アルミニウムゲル10gに塩化亜鉛0.19gを加えて混合した。
えられた亜鉛含有水酸化アルミナマグネシウム(亜鉛含有量0.9重量%)の制酸力は320mLであった。
(Synthesis Example 1) Synthesis of zinc-containing dry aluminum hydroxide gel To 1.05 mol / L aluminum sulfate aqueous solution, zinc sulfate heptahydrate was added in an amount of molar ratio Zn / aluminum sulfate = 0.029 and dissolved by stirring. (Hereinafter referred to as Zn-Al mixed solution 1)
In a 2.1 L stainless steel reaction vessel with overflow, 500 mL of tap water was previously added, and with stirring, a Zn-Al mixed solution of 12.5 mL / min and a 0.75 mol / L sodium carbonate aqueous solution at a flow rate of 57.5 mL / min Then, each was simultaneously fed using a metering pump and reacted for 5 hours. The reaction temperature was 25 ° C. ± 1 ° C., and the reaction pH was 6.5 to 6.6. The obtained reaction suspension was washed with Nucci under reduced pressure, dehydrated, dried at 70 ° C. for 20 hours, and pulverized with a lab scale hammer mill to obtain zinc-containing aluminum hydroxide gel particles.
The obtained aluminum hydroxide gel particles had an antacid power of 320 mL, and as a result of component analysis, the aluminum oxide contained 54.3% by weight and Zn contained 0.9% by weight.
An X-ray diffraction pattern of the zinc-containing aluminum hydroxide gel particles is shown in FIG. As is apparent from FIG. 1, the zinc-containing aluminum hydroxide gel particles are an amorphous compound. Since zinc compounds are not manifested on the X-ray diffraction pattern, most zinc is dissolved in aluminum hydroxide gel or forms an amorphous coprecipitate with aluminum hydroxide. Inferred.
(Synthesis Example 2) Synthesis of zinc-containing dihydroxyaluminum aminoacetate 500 mL of tap water and 130 g of zinc-containing aluminum hydroxide gel particles obtained in Synthesis Example 1 were placed in a 1 L beaker to prepare a zinc-containing aluminum hydroxide gel suspension. did. Subsequently, 104 g of glycine (manufactured by Showa Denko KK) was added under stirring and the temperature was raised to 85 ° C., followed by aging at 85 ° C. ± 1 ° C. for 1 hour. After cooling, it was dried using a lab scale spray dryer to obtain zinc-containing dihydroxyaluminum aminoacetate particles. The obtained zinc-containing dihydroxyaluminum aminoacetate particles had an antacid power (in terms of dry matter) of 201 mL. As a result of component analysis, aluminum oxide (dry matter) was 37.1% by weight, nitrogen (dry matter) was 10.1% by weight, and the Zn content was 0.54% by weight.
(Synthesis Example 3) Synthesis of zinc-containing aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitate In a 1 L beaker, 800 mL of tap water and 115 g of the zinc-containing aluminum hydroxide gel particles obtained in Synthesis Example 1 were placed, and zinc-containing hydroxide was added. An aluminum gel suspension was prepared. Subsequently, 85 g of reagent-grade sodium bicarbonate was added under stirring and the temperature was raised to 70 ° C., followed by aging at 70 ° C. ± 1 ° C. for 1 hour. After cooling, it was washed under reduced pressure with Nuccie, dehydrated, dried at 70 ° C. for 20 hours, and pulverized with a lab scale hammer mill to obtain zinc-containing aluminum hydroxide / sodium hydrogen carbonate coprecipitate particles.
Further, the antacid power (in terms of dry matter) of the obtained zinc-containing aluminum hydroxide / sodium hydrogen carbonate coprecipitate particles was 280 mL. As a result of component analysis, aluminum (in terms of dry matter) was 19.3% by weight, sodium (in terms of dry matter) was 14.7% by weight, and the Zn content was 0.53% by weight.
(Synthesis Example 4) Synthesis of zinc-containing aluminum silicate Zinc sulfate heptahydrate was added to a 0.16 mol / L aluminum sulfate aqueous solution in an amount of molar ratio Zn / aluminum sulfate = 0.032 and dissolved by stirring. (Hereinafter referred to as “fallen Zn—Al mixture 2”)
Further, tap water was added to No. 3 sodium silicate aqueous solution to prepare No. 3 sodium silicate aqueous solution having a SiO 2 concentration of 1.67 mol / L.
In a 2.1 L stainless steel reaction vessel with overflow, 500 mL of tap water was previously added, and 36.6 mL / min of the Zn-Al mixed solution 2 and 3 sodium silicate aqueous solution at a flow rate of 33.4 mL / min with stirring. Each was supplied simultaneously using a metering pump and reacted for 5 hours. The reaction temperature at this time was 25 ° C. ± 1 ° C., and the reaction pH was 4.0 to 4.2.
The obtained reaction suspension is aged at 70 ° C. ± 1 ° C. for 1 hour, cooled, washed under reduced pressure with Nuccie, dehydrated, dried at 70 ° C. for 20 hours, pulverized with a lab scale hammer mill, and synthesized with zinc Obtained aluminum silicate particles.
Further, the antacid power of the obtained zinc-containing synthetic aluminum silicate particles was 65 mL. As a result of component analysis, the Zn content was 0.61% by weight.
Synthesis Example 5 Synthesis of Zinc-Containing Alumina Magnesium Hydroxide Zinc sulfate heptahydrate was added to 1.05 mol / L aluminum sulfate aqueous solution in an amount of molar ratio Zn / aluminum sulfate = 0.4 and dissolved by stirring. (Hereinafter referred to as Zn-Al mixture 3)
In a 3.5 L stainless steel round tank, 1 L of tap water and 87.5 g of magnesium hydroxide (trade name: Kisuma / Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) are put, and Zn-Al mixed solution 3 520 mL and 0.75 mol are added with stirring. 1,670 mL of / L sodium carbonate aqueous solution was simultaneously added in 30 minutes using each metering pump. The reaction temperature at this time was 25 ° C. ± 1 ° C., and the pH of the solution at the end of the reaction was 7.9. The obtained reaction suspension was washed with a Nuccie under reduced pressure, dehydrated, dried at 80 ° C. for 20 hours, and pulverized with a lab scale hammer mill to obtain zinc-containing alumina magnesium hydroxide particles.
The antacid power of the obtained zinc-containing alumina magnesium hydroxide was 312 mL. As a result of component analysis, aluminum oxide was 21.7% by weight and magnesium oxide was 30.0% by weight. The Zn content was 8% by weight.
(Synthesis Example 6) Synthesis of Zinc-Containing Dry Aluminum Hydroxide Gel Synthesis was performed in the same manner as in Synthesis Example 1 except that zinc sulfate heptahydrate was not added to obtain dry aluminum hydroxide gel particles.
In a 200 mL beaker, 50 mL of ion exchange water and 10 g of the dry aluminum hydroxide gel were added and stirred at 40 ° C. When suspended, 0.2 g of zinc chloride was added and the mixture was further stirred for 1 hour. The obtained suspension was washed with Nuccie under reduced pressure, dehydrated, dried at 80 ° C. for 1 hour and pulverized to obtain zinc-containing alumina magnesium hydroxide particles.
The obtained aluminum hydroxide gel particles had an antacid power of 320 mL and contained 0.9% by weight of Zn as a result of component analysis.
(Synthesis Example 7) Synthesis of zinc-containing magnesium aluminate metasilicate In a 6-L stainless steel reaction vessel, 1.1 mol of 1 mol / L aluminum chloride aqueous solution and zinc sulfate heptahydrate become atomic ratio Zn / Al = 0.19. Add the amount and dissolve with stirring. Furthermore, this aqueous solution was heated to 75 ° C., and under stirring, 3.65 mol / L3 sodium silicate (molar ratio SiO 2 / Na 2 O = 3.13, SiO 2 content 27.0%) 1.42 L After the addition, the mixture is further stirred at 75 ° C. for 1 hour (ripening). After cooling to 50 ° C., 1.75 mol / L magnesium chloride 1 L and sodium aluminate (molar ratio Na 2 O / Al 2 O 3 = 1.5, Al 2 O 3 content 22%) 920 g and 0.267 mol / 1 L of L potassium hydroxide was added simultaneously in 30 minutes using each metering pump.
Thereafter, the mixture was further stirred at 50 ° C. for 1 hour (ripened). The final reaction solution had a pH of 10.3. The obtained reaction suspension was washed under reduced pressure, dehydrated, dried at 70 ° C. for 20 hours using a laboratory hot air dryer, and pulverized with a laboratory scale hammer mill to obtain zinc-containing magnesium aluminate metasilicate particles. Chemical analysis values of the obtained zinc-containing magnesium aluminate metasilicate particles were: aluminum oxide content = 28.1 wt%, magnesium oxide content = 11.1 wt%, silicon dioxide content = 32.2 wt%, The zinc content (Zn) was 1.2% by weight and the antacid power was 225 mL.
(Synthesis Example 8) Synthesis of zinc-containing sucrose polysulfate aluminum Aluminum zinc sulfate heptahydrate was added to a 0.5 mol / L aluminum sulfate aqueous solution in an amount of molar ratio Zn / aluminum sulfate = 0.005 and dissolved with stirring. (Hereinafter referred to as Zn-Al mixed solution 5)
Moreover, 50 g of sucrose polysulfate sodium salt was added to 1 L of tap water and dissolved to prepare a sucrose polysulfate sodium salt solution.
While stirring 520 mL of the Zn-Al mixed solution 5 in a 3.5 L stainless steel round tank, the sucrose polysulfate sodium salt solution was added dropwise with stirring. At this time, the pH of the reaction solution was adjusted to 5.
About 1 hour after the start of the reaction, the obtained reaction suspension was washed with Nutsie under reduced pressure, dehydrated, dried at 80 ° C. for 20 hours, pulverized with a lab scale hammer mill, and zinc-containing sucrose sulfate aluminum I got particles.
The antacid power of the obtained zinc-containing sucrose sulfate aluminum was 50 mL. As a result of component analysis, aluminum oxide was 34.5% by weight and sulfur was 10.3% by weight. The Zn content was 0.1% by weight.
(Comparative Example 1) Preparation of a mixture of zinc chloride and dry aluminum hydroxide gel Synthesis was performed in the same manner as in Synthesis Example 1 except that zinc sulfate heptahydrate was not added to obtain dry aluminum hydroxide gel particles. . To 10 g of dry aluminum hydroxide gel, 0.19 g of zinc chloride was added and mixed.
The antacid power of the obtained zinc-containing alumina magnesium hydroxide (zinc content 0.9% by weight) was 320 mL.
雄のSPFラットを用いて実施例1でえられた各合成例の含亜鉛アルミニウム化合物および市販の抗潰瘍薬についてエタノール誘発胃粘膜損傷テストをおこなった。
市販の抗潰瘍薬としてはL−カルノシン亜鉛錯体(商標名:プロマック/ゼリア新薬工業(株)製−亜鉛含有量は34mg/g)を乳鉢ですりつぶした粉末を、コントロールとしては0.5%メチルセルロースの精製水懸濁液を用いた。
Ethanol-induced gastric mucosal damage tests were performed on the zinc-containing aluminum compounds of each synthesis example obtained in Example 1 and commercially available anti-ulcer drugs using male SPF rats.
As a commercially available anti-ulcer drug, a powder obtained by grinding an L-carnosine zinc complex (trade name: Promac / Zeria Shinyaku Kogyo Co., Ltd.—zinc content: 34 mg / g) in a mortar, 0.5% methylcellulose as a control A purified water suspension of was used.
実施例1でえられた各合成例の含亜鉛アルミニウム化合物各1g、比較例1の混合物1gおよびL−カルノシン亜鉛錯体粉末295mgをそれぞれ精製水100mLに懸濁させて液剤を調整した。
24時間絶食したSPFラット(n=6/体重約200g)に、上記各液剤およびコントロールを各10mL/kg(体重)経口投与した。さらに1時間後に無水エタノールを10mL/kg(体重)を経口投与した。
1時間後に胃を摘出し、摘出した胃に1%ホルマリン液10mLを注入して同液中に10分以上浸した。胃を大湾に沿って切開し、実体顕微鏡で観察した1匹当りに発生している損傷の長さの合計を「損傷係数」とした。
また、コントロールに対する各損傷係数の値を「抑制率 %」とした。
胃粘膜障害抑制効果の程度を評価した結果を表1に示す。
A solution was prepared by suspending 1 g of each zinc-containing aluminum compound of each synthesis example obtained in Example 1, 1 g of the mixture of Comparative Example 1 and 295 mg of L-carnosine zinc complex powder in 100 mL of purified water.
The above-mentioned solutions and controls were orally administered at 10 mL / kg (body weight) to SPF rats (n = 6 / body weight about 200 g) fasted for 24 hours. One hour later, 10 mL / kg (body weight) of absolute ethanol was orally administered.
One hour later, the stomach was removed, 10 mL of 1% formalin solution was injected into the removed stomach and immersed in the same solution for 10 minutes or more. The stomach was incised along a large bay, and the total length of damage occurring per animal observed with a stereomicroscope was defined as the “damage factor”.
In addition, the value of each damage coefficient relative to the control was defined as “inhibition rate%”.
The results of evaluating the degree of gastric mucosal disorder inhibiting effect are shown in Table 1.
表1から明らかなように、本発明の含亜鉛アルミニウム化合物は、従来公知の抗潰瘍薬、および従来公知の制酸剤と硫酸亜鉛の混合物と比較しても胃粘膜保護作用すなわち潰瘍抑制作用に関して有意な差を示した。
また、表1において、比較例1の塩化亜鉛と乾燥水酸化アルミニウムゲルの混合物が示す潰瘍抑制効果に対し、本発明の含亜鉛アルミニウム化合物が大きな抑制率を示すことから、亜鉛が固溶または水酸化アルミニウムと不定形の共沈物を形成していることによって前記混合物には見られない効果がえられている。
As is apparent from Table 1, the zinc-containing aluminum compound of the present invention has a gastric mucosal protective action, that is, an ulcer inhibitory action as compared with a conventionally known anti-ulcer drug and a conventionally known mixture of an antacid and zinc sulfate. Significant difference was shown.
In Table 1, since the zinc-containing aluminum compound of the present invention shows a large inhibition rate against the ulcer suppressing effect exhibited by the mixture of zinc chloride and dry aluminum hydroxide gel of Comparative Example 1, zinc is either a solid solution or water. By forming an amorphous coprecipitate with aluminum oxide, an effect not seen in the mixture is obtained.
実施例2と同じ液剤とコントロールを用意した。
雄のSPFラットに99.5%のエタノール1mLを経口投与し胃潰瘍を発生させた。胃潰瘍発生の翌日から2週間、毎日午前9:30と午後5:30の2回、上記各液剤を経口投与した(5mL/kg(体重))。飼料は胃潰瘍発生の3日前から、毎日午前9:00と午後5:00の2回与え続けた。胃潰瘍発生から15日目に胃を摘出し、実体顕微鏡で観察した1匹当りに発生している損傷の長さの合計を「損傷係数」とした。
また、コントロールに対する各損傷係数の値を「抑制率 %」とした。
潰瘍治癒促進効果を評価した結果を表2に示す。胃粘膜障害治癒促進効果の程度を評価した結果を表2に示す。
The same solution and control as in Example 2 were prepared.
Male SPF rats were orally administered with 1 mL of 99.5% ethanol to cause gastric ulcers. Each solution was orally administered twice daily (9:30 am and 5:30 pm) for 2 weeks from the day after the occurrence of gastric ulcer (5 mL / kg (body weight)). Feed was continued twice daily at 9:00 am and 5:00 pm from 3 days before gastric ulcer development. The stomach was excised on the 15th day after the occurrence of the gastric ulcer, and the total length of damage occurring per mouse observed with a stereomicroscope was defined as the “damage factor”.
In addition, the value of each damage coefficient relative to the control was defined as “inhibition rate%”.
Table 2 shows the results of evaluating the effect of promoting ulcer healing. Table 2 shows the results of evaluating the degree of gastric mucosal disorder healing promoting effect.
表2から明らかなように、本発明の亜鉛含有アルミニウム化合物は、従来公知の抗潰瘍薬、および従来公知の制酸剤と硫酸亜鉛の混合物と比較しても潰瘍治癒促進効果すなわち潰瘍治療効果に関して有意な差を示した。
また、表2において、比較例1の塩化亜鉛と乾燥水酸化アルミニウムゲルの混合物が示す潰瘍治療効果に対し、本発明の含亜鉛アルミニウム化合物が大きな治癒率を示すことから、亜鉛が固溶しているまたは水酸化アルミニウムと不定形の共沈物を形成していることによって前記混合物には見られない効果がえられている。
As is apparent from Table 2, the zinc-containing aluminum compound of the present invention has an ulcer healing-promoting effect, that is, an ulcer treatment effect as compared with a conventionally known anti-ulcer drug and a conventionally known mixture of an antacid and zinc sulfate. Significant difference was shown.
Moreover, in Table 2, since the zinc-containing aluminum compound of the present invention shows a large healing rate with respect to the ulcer treatment effect exhibited by the mixture of zinc chloride and dry aluminum hydroxide gel of Comparative Example 1, zinc was dissolved in a solid solution. By forming an amorphous coprecipitate with aluminum hydroxide, an effect not seen in the mixture is obtained.
本発明の方法により、従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍抑制・治療剤に比べはるかに優れた効果を有する潰瘍抑制・治療剤を提供することができる。 By the method of the present invention, an ulcer suppressing / treating agent having a far superior effect as compared with conventional ulcer suppressing / treating agents such as zinc compounds and aluminum hydroxide can be provided.
Claims (6)
A tablet obtained by tableting the ulcer suppressing / treating agent according to claim 1.
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- 2008-04-28 JP JP2008116509A patent/JP2009263294A/en active Pending
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