JP2009007361A - バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体 - Google Patents

Abstract

【課題】バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂ、これを含有する組成物、これの調製法、および使用を提供する。
【解決手段】形態Ａと形態Ｂとの混合物からのバゼドキシフェンアセテートの調製であって、バゼドキシフェンアセテート形態Ａおよびバゼドキシフェンアセテート形態Ｂを、エチルアセテートとエチルアルコールとの脱ガス混合物中に懸濁される。その結果生じた混合物は、還流温度で２時間加熱された。この懸濁液は、１時間にわたって５０℃に冷却され、ついで３時間にわたって２０℃に冷却された。この混合物は、１３時間２０℃に維持され、生成物が、濾過、およびエチルアルコールでの洗浄によって回収された。湿潤材料が、真空下６０℃で乾燥され、その結果、バゼドキシフェンアセテート形態Ｂを生じた。
【選択図】なし

Description

本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター１−［４−（２−アゼパン−１−
イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ
−インドール−５−オール酢酸（バゼドキシフェンアセテート）の形態Ｂと呼ばれる結晶
質多形体に関する。

バゼドキシフェンアセテート（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベ
ンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オ
ール酢酸）は、下に示された化学式：

を有し、典型的には選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と呼ばれる薬
品の種類に属す。その分類と一貫して、バゼドキシフェンは、エストロゲン受容体（ＥＲ
）への親和性を示すが、組織選択的エストロゲン効果を表わす。例えばバゼドキシフェン
アセテートは、子宮刺激の臨床前モデルにおける子宮応答の刺激を、ほとんどまたはまっ
たく示さない。逆に、バゼドキシフェンアセテートは、骨量減少の防止、および骨減少症
の卵巣切除ラットモデルにおけるコレステロールの低下において、エストロゲンアゴニス
ト様効果を示す。ＭＣＦ−７細胞系（ヒト乳癌細胞系）において、バゼドキシフェンアセ
テートは、エストロゲンアンタゴニストとして挙動する。これらのデータは、バゼドキシ
フェンアセテートが、骨および心臓血管脂質パラメーターに対してエストロゲン性であり
、子宮および乳房組織に対して抗エストロゲン性であり、このようにして、エストロゲン
受容体が関わっているいくつかの様々な病気もしくは病気様状態の治療の可能性を有する
ことを証明している。

米国特許第５，９９８，４０２号および第６，４７９，５３５号は、バゼドキシフェン
アセテートの調製について報告しており、この塩が１７４〜１７８℃の融点を有するもの
として特徴付けている。バゼドキシフェンアセテートの合成調製もまた、一般的な文献に
現れている。例えば、ミラー(Miller)ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、４４、
１６５４−１６５７参照。これは、この塩を、１７０．５〜１７２．５℃の融点を有する
結晶質固体であると報告している。この薬品の生物活性のさらなる記載も同様に、一般的
な文献に現われている（例えばミラーら、「将来の薬品(Drugs of the Future)」、２０
０２年、２７（２）、１１７−１２１）。

特定の薬品の結晶質多形体形態は、この薬品の調製の容易さ、安定性、溶解性、貯蔵安
定性、配合の容易さ、および生体内薬理学の重要な決定因であることが多いことは周知で
ある。多形形態は、物質の同じ組成物が、異なる格子配列において結晶化し、異なる熱力
学的性質、および特定の多形体形態に特異的な安定性を結果として生じる。２またはそれ
以上の多形体物質が生成されうる場合、両方の多形体を純粋形態において製造する方法を
有することが望ましい。どちらの多形体が好ましいかを決定する場合、これらの多形体の
数多くの特性が比較されなければならず、好ましい多形体は、多くの物理的性質の変数に
基づいて選択されなければならない。１つの多形体形態が、あるいくつかの態様、例えば
調製の容易さ、安定性などが決定的であると判断されるいくつかの状況において好ましい
ことがあるのは、十分にありうる。ほかの状況において、異なった多形体が、より大きい
溶解性および／または優れた薬物動力学のために好ましいことがある。

例えばより良好なバイオアベイラビリティーまたはより良好な安定性を示す、改良され
た薬品配合物が一貫して求められているので、現存する薬品分子の新しいもしくはより純
粋な多形形態への継続的なニーズがある。本明細書に記載されているバゼドキシフェンア
セテートの結晶質多形体は、これらのニーズおよびほかのニーズを満たすのを助ける。

本発明は、本明細書に示されている粉末Ｘ線回折データ、ＩＲデータ、およびＤＳＣデ
ータにしたがって特徴決定されたバゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体（形態Ｂ）
を提供する。

本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートの多形形態Ｂを含有する組成物も提供す
る。

本発明はさらに、結晶質多形体Ｂの調製方法であって、バゼドキシフェンアセテートと
、エタノールを含んでいる溶媒とを組み合わせて混合物を形成する工程を含み、この混合
物は、多形体形態Ｂを形成するのに適した時間および条件下に、約２５℃の温度およびそ
れ以上に維持される方法を提供する。

本発明はさらに、形態Ａと形態Ｂとの混合物を含んでいる組成物中のバゼドキシフェン
アセテート形態Ｂの割合を増加させる方法であって、エタノールを含んでいる溶媒とこの
組成物とを組み合わせて混合物を形成する工程を含み、この混合物は、形態Ｂの割合を増
加させるのに適した時間および条件下に、約２５℃の温度およびそれ以上に維持される方
法を提供する。

本発明はさらに、エストロゲン欠乏もしくはエストロゲン過剰に関連した病気もしくは
症候群を有する哺乳動物の治療方法であって、バゼドキシフェンアセテートの形態Ｂ多形
体の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。

本発明はさらに、子宮内膜組織の増殖もしくは異常な発達と関連した病気もしくは障害
を有する哺乳動物の治療方法であって、バゼドキシフェンアセテートの形態Ｂ多形体の治
療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。

本発明はさらに、哺乳動物におけるコレステロールの低下方法であって、バゼドキシフ
ェンアセテートの形態Ｂ多形体の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法
も提供する。

本発明はさらに、哺乳動物における骨量減少または乳癌の阻害方法であって、バゼドキ
シフェンアセテートの形態Ｂ多形体の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む方法
も提供する。

本発明はさらに、閉経後の女性の１またはそれ以上の血管運動神経障害、例えばのぼせ
についての治療方法であって、バゼドキシフェンアセテートの形態Ｂ多形体の治療的有効
量を閉経後の女性に投与することを含む方法も提供する。

本発明はさらに、本明細書に記載された方法のいずれかによって調製されたバゼドキシ
フェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂも提供する。

本発明はさらに、治療における使用のための本発明の結晶質多形体も提供する。

本発明はさらに、薬剤の調製のための本発明の結晶質多形体の使用も提供する。

本発明はとりわけ、本明細書において形態Ｂと呼ばれる、バゼドキシフェンアセテート
の無水非溶媒和結晶質多形体であって、１またはそれ以上の固相分析方法によって同定さ
れうる多形体を提供する。例えば形態Ｂは、その粉末Ｘ線回折パターンによって同定する
ことができ、これは図１に示されている。形態Ｂと一貫性がある粉末Ｘ線回折データが、
下の表１に示されている。

いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂは、
２θに関して、約１３．３°および約２０．８°において固有ピークを有する粉末Ｘ線回
折パターンを有するものとして特徴付けられる。いくつかの実施形態において、この粉末
Ｘ線回折パターンはさらに、２θに関して、約２１．６°および約２５．０°において固
有ピークを含んでいる。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、２θに関して、約１２
．１°、約１３．３°、約１３．４°、約１４．５°、約１５．６°、約１５．９°、約
１６．９°、約１８．８°、約１９．４°、約２０．８°、約２１．６°、約２２．７°
、約２２．８°、約２４．２°、約２５．０°、約２６．０°、約２９．９°、約３０．
５°、および約３４．２°から選択された５またはそれ以上の固有ピークを有する粉末Ｘ
線回折パターンによって特徴付けられる。さらにほかの実施形態において、形態Ｂは、実
質的に図１に示されているような粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。これら
のピークの相対強度は、サンプル調製技術、サンプル取り付け手順、および用いられた特
定の器具に応じて様々に変えることができる。さらには、器具のバリエーションおよびほ
かの要因が、２−シータ値に影響を与えうる。したがってＸＲＰＤピークの帰属は、プラ
スマイナス約０．２°だけ変わりうる。

形態Ｂはまた、図２に示されているようなＩＲ分光法によっても同定することができる
。例えば形態Ｂは、約１５１３、約１４４９、約１４０６、および約１２４２ｃｍ^-1から
選択された１またはそれ以上の固有ピークを有する、ＫＢｒにおける赤外線スペクトルに
よって特徴付けることができる。さらなる実施形態において、形態Ｂは、実質的に図２に
示されているようなＫＢｒにおける赤外線スペクトルを有するものとして特徴付けられる
。

形態Ｂはまた、図３に示されているようなその特徴的な示差熱量測定走査（ＤＳＣ）痕
跡によっても同定することができる。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、約１８１
℃において最大を示すＤＳＣ痕跡によって特徴付けられる。ＤＳＣについて、観察された
温度は、温度変化率、ならびにサンプル調製技術および用いられた特定の器具によるであ
ろうことは公知である。このようにして、ＤＳＣ温度記録図に関して本明細書において報
告された値は、プラスまたはマイナス４℃だけ変わりうる。

バゼドキシフェンアセテート多形形態Ｂは、ほかの結晶質多形体、例えば熱力学的によ
り安定でない形態Ａとは容易に識別可能である。いくつかの物理的性質についてのサンプ
ルデータが、下の表２における形態Ａおよび形態Ｂ多形体について比較される。

表２に見ることができるように、これら２つの結晶質多形体は、識別可能な物理的およ
び分光学的特徴を有する。形態Ｂは、形態Ａよりも熱力学的により安定であるように見え
、これは多くの利点に寄与する。例えば、形態Ｂの増加した安定性は、製造および精製プ
ロセスを容易にするであろう。形態Ｂはまた、例えば高い温度および／または湿度への暴
露によってもたらされた分解へより良好な抵抗性を有し、形態Ａまたは非晶質材料よりも
長い保管期限を有すると予想されるであろう。

バゼドキシフェンアセテート形態Ｂは、例えば、バゼドキシフェンアセテート（例えば
形態Ａ多形体または非晶質材料）と、アルコールを含有する溶媒とを組合わせる工程、お
よび形態Ｂを生成するのに十分な時間（例えば約１時間以上、約２時間以上、約１から約
４８時間、約１から約２４時間、もしくは約１から約１２時間）の間、結果として生じた
混合物を約２５℃の温度またはそれ以上（例えば約２５から約３５℃もしくは約３０℃）
に維持する工程によって調製することができる。この混合物は場合により、さらなる析出
を誘発するために、約２５℃以下（例えば約−５から約２５℃、約−５から約１５、約−
５から約１０、もしくは約０℃の温度に冷却することができる。前の調製から得られた形
態Ｂシード結晶は、場合により冷却プロセスの間に添加されてもよい。溶媒は、バゼドキ
シフェンアセテート出発原料の実質的に全部、または全部未満(less than all)を溶解す
るのに十分な量で供給され、それぞれ均一または不均一混合物を形成しうる。総溶媒対バ
ゼドキシフェンアセテートの量の重量比は、例えば約５：１、約３：１、約２：１、もし
くは約１：１であってもよい。

形態Ａを含有するバゼドキシフェンアセテートは、例えばヘキサメチレンベンジルオキ
シインドールの脱保護によって（調製は、例えば米国特許第５，９９８，４０２号に示さ
れている）、水素化触媒（例えば木炭上の１０％パラジウム：Ｐｄ／Ｃ １０％）の存在
下、アルコールを含有する溶媒中での水素化分解によって調製することができる。水素化
分解は、あらゆる時間の長さの間実施されてもよく、典型的には、この反応がＨＰＬＣま
たはあらゆるほかの適切な技術によって監視されうるように、実質的に完了するまで実施
される。この触媒は、濾過によって、および水素化生成物の可能性のある酸化的分解を阻
害するために添加された酸化防止剤（例えばアスコルビン酸）によって、その後除去され
うる。溶媒対ヘキサメチレンベンジルオキシインドールの適切な重量比の例は、例えば約
１０：１から約２：１、約８：１から約４：１、もしくは約６：１から約７：１を包含す
る。

酢酸が、水素化生成物（バゼドキシフェン遊離塩基）へ添加されてもよく、アセテート
塩が形成される。適量の酢酸は、典型的には、反応混合物中に存在するすべての遊離塩基
を塩形態に転化するのに十分である。したがって１またはそれ以上の当量の酢酸（ヘキサ
メチレンベンジルオキシインドール出発原料の量に対して）が、添加されてもよい。いく
つかの実施形態において、約１から約２当量の酢酸が添加される。全所望量の酢酸が、１
または多ポーションとして添加されてもよい。結晶質生成物は、典型的には、酢酸を添加
したときに溶液から析出し、日常的な方法にしたがってアルコール含有溶媒から再結晶化
されうる。

形態Ａの調製に包含される工程は、あらゆる適切な温度、例えば約２５℃またはそれ以
下で実施することができる。例えば水素化は、周囲温度、例えば２５℃で実施することが
できる。酢酸の添加は、約２０℃またはそれ以下で実施することができる。バゼドキシフ
ェンアセテートを含有する反応混合物は、あらゆる時間の長さ（例えば少なくとも約１時
間、少なくとも約２時間、少なくとも約６時間、もしくは少なくとも約１２時間）の間、
約−２０から約２０℃の温度に維持することができる。いくつかの実施形態において、こ
の反応混合物は、少なくとも約２時間、２０℃に保持される。いくつかの実施形態におい
て、この反応混合物は、少なくとも約２時間の間０℃に保持される。

本発明はさらに、形態Ａと形態Ｂとの混合物を含有する組成物中の形態Ｂの割合を増加
させる方法も目的とする。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、出発組成物中の総バ
ゼドキシフェンアセテートの約１０重量％未満、約２０重量％未満、約３０重量％未満、
もしくは約４０重量％未満を構成する。形態Ｂの割合は、アルコールを含有する溶媒と出
発組成物とを組み合わせる工程、およびこの組成物中の形態Ｂの割合を増加させるのに適
した長さの時間、その結果として生じた混合物を約２５℃の温度またはそれ以上（例えば
約２５から約６０、約２５から約４０、もしくは約２５から約３０℃）に維持する工程に
よって増加させることができる。溶媒は、バゼドキシフェンアセテート出発原料の実質的
に全部、または全部未満を溶解するのに十分な量で供給され、それぞれ均一または不均一
混合物を形成しうる。溶媒は、例えば約５：１、約３：１、約２：１、もしくは約１：１
の総溶媒対バゼドキシフェン出発原料の量の重量比で供給されてもよい。

上記の方法のいずれかに関連した適切なアルコールは、メタノール、エタノール、変性
エタノール（例えば約１から１０％トルエン、１から１０％ヘキサン、１から１０％エチ
ルアセテート）、イソプロパノール、これらの混合物などを包含する。いくつかの実施形
態において、このアルコールは、場合により約１から１０％ ｖ／ｖトルエン、約１から
１０％ ｖ／ｖヘキサン、約１から１０％ ｖ／ｖエチルアセテートなどで変性されうる
エタノールである。さらなる実施形態において、上記方法のいずれかのための反応溶媒お
よび／または再結晶化溶媒は、５％（容量）エチルアセテートを含有するエタノールであ
る。さらにほかの実施形態において、この溶媒は、約５０：１、約２０：１、約１０：１
、約６：１、約４：１、もしくは約３：１のｖ／ｖ比におけるエタノールとエチルアセテ
ートとの混合物であってもよい。さらなる実施形態において、この溶媒は、エタノールで
ある。

いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンアセテートと溶媒との混合物は、例え
ば数時間（例えば約１から約３時間）還流温度に加熱され、ついでゆっくりと段階的に冷
却される。例えばこの混合物は、第一時間にわたって、約４５から約５５℃（例えば約５
０℃）に冷却され、ついで第二時間にわたって、約１０から約３０℃（例えば約２０℃）
に冷却されてもよい。第一、第二、およびあらゆる追加時間は、数時間、例えば約１から
約５時間、もしくは約１から約３時間続いてもよい。いくつかの実施形態において、第一
時間は約１時間であり、第二時間は約３時間である。この混合物はさらに、生成物の析出
に十分な追加時間の間、冷却温度（例えば約１０から約３０℃）に維持されてもよい。追
加時間は例えば、２時間から約２４時間、約８から約１８時間、もしくは約１３時間であ
ってもよい。

本明細書に示されている形態Ｂの調製方法は、実質的に純粋な形態Ｂ（例えば約１０％
、約５％、もしくは約３％未満の形態Ａを含有する組成物）、ならびに形態Ｂが富化され
た混合物（例えば形態Ａに対して約５０％超の形態Ｂ）を結果として生じうる。したがっ
て本発明はさらに、形態Ｂを含有する組成物も提供する。いくつかの実施形態において、
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０
重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、
少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、もしくは少なくとも約９９重量％が
、形態Ｂとして存在する。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、本質的にバゼ
ドキシフェンアセテートからなり、この場合、このバゼドキシフェンアセテートの少なく
とも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、もしくは少なく
とも約９９重量％が、この組成物中に形態Ｂとして存在する。この組成物中のバゼドキシ
フェンアセテートの多形形態のそれぞれの量は、あらゆる適切な分光方法、例えばＸ線粉
末回折によって決定することができる。
方法

米国特許第５，９９８，４０２号に記載されているように、バゼドキシフェンおよびそ
の塩は、エストロゲン受容体への親和性を有する選択的エストロゲンアゴニストである。
ほかの型のエストロゲンアゴニストとは異なって、バゼドキシフェンおよびその塩は、子
宮において抗エストロゲン性であり、子宮組織におけるエストロゲンアゴニストの栄養効
果に拮抗しうる。したがってバゼドキシフェンアセテートの多形体、およびこれを含有す
る組成物は、エストロゲン欠乏もしくはエストロゲンの過剰に関連した疾病状態もしくは
症候群の治療に関連した多くの用途を見出しうる。この多形体はまた、子宮内膜もしくは
子宮内膜様組織の増殖もしくは異常な発達、これらの作用もしくは成長の結果生じる病気
もしくは障害のための治療方法においても用いることができる。

バゼドキシフェンアセテートの本多形形態は、コレステロールを低下させ、かつ骨量減
少を阻害することによって、エストロゲンアゴニストのように挙動する能力を有する。し
たがってこの多形体は、エストロゲン効果およびエストロゲン過剰もしくは欠乏の結果生
じる多くの病気の治療に有用であり、これは、骨粗鬆症、前立腺肥大、男性型禿頭症、膣
および皮膚萎縮、にきび、不正子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性の乳房疾病、子宮平滑
筋腫、腺筋症、卵巣癌、不妊症、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、
心臓血管病、避妊、アルツハイマー病、認知減退およびほかのＣＮＳ障害、ならびに中で
も特に黒色腫、前立腺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌を包含するあるいくつかの癌を包含する。そ
れに加えて、これらの多形体は、閉経前の女性における避妊、ならびに閉経後の女性にお
けるホルモン補充療法のため（例えば血管運動神経障害、例えばのぼせの治療のため）、
またはエストロゲン補足が役立つであろうような、ほかのエストロゲン欠乏状態において
も用いることができる。これはまた、無月経が有利である疾病状態、例えば白血病、子宮
内膜切除、慢性の腎臓もしくは肝臓病、または凝固病もしくは障害にも用いることができ
る。

本発明の多形体はまた、骨量減少の阻害方法においても用いることができる。骨量減少
は多くの場合、個人の新しい骨組織の形成およびより古い組織の再吸収における不均衡の
結果として生じ、骨量の正味の減少につながる。このような骨の減損は、ある範囲の個人
、特に月経後の女性、すなわち両方の卵巣摘除術を受けた女性、長期間のコルチコステロ
イド療法を受けているか、もしくは受けた人々、性腺発育障害の人々、およびクッシング
症候群を患う人々を結果として生じる。歯および口腔骨を包含する骨補充の特別なニーズ
はまた、骨折、不完全な骨構造を有する個人、および骨関連の外科手術および／またはプ
ロテーゼの移植を有する個人において、これらの多形体を使用して対処することができる
。上記の問題に加えて、この多形体は、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム
血症、パジェット病、骨軟化症、骨灰分喪失、多発性骨髄腫、および骨組織に対して有害
な作用を有する癌のほかの形態の治療において用いることができる。

本明細書において列挙された病気および症候群の治療方法は、本発明の多形体またはこ
れを含有する組成物の治療的有効量を、このような治療を必要とする個人に投与すること
を包含すると理解される。本明細書に用いられているように、病気に関連した「治療(tre
ating)」という用語は、病気の予防、阻害、および／または改善のことを言うものとする
。

本明細書に用いられているように、互換的に用いられている「個人」または「患者」と
いう用語は、あらゆる動物のことを言い、これは、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット
、ほかの齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最
も好ましくはヒトを包含する。

本明細書に用いられているように、「治療的有効量」という語句は、研究者、獣医、医
師、またはほかの臨床医によって追求されている組織、系、動物、個人、またはヒトにお
ける生物学的または医薬的応答を導き出す、活性化合物もしくは製薬剤の量のことを言う
。これは、次のものの１またはそれ以上を包含する：
（１）病気の予防；例えば病気、状態、もしくは障害にかかりやすいことがあるが、ま
だその病気の病状もしくは症候を経験していないか、または現わしていない個人における
病気、状態、もしくは障害の予防；
（２）病気の阻害；例えば病気、状態、もしくは障害の病状もしくは症候を経験してい
るか、または現わしている個人における病気、状態、もしくは障害の阻害（すなわちその
病状および／または症候のさらなる進行を停止するか、もしくは遅延化すること）；およ
び
（３）病気の改善；例えば病気、状態、もしくは障害の病状もしくは症候を経験してい
るか、または現わしている個人における病気、状態、もしくは障害の改善（すなわち病状
および／または症候を逆転させること）。

投薬量および配合
本発明はまた、本多形体の１またはそれ以上を、１またはそれ以上の製薬的に許容しう
るキャリヤー、賦形剤などとともに用いた製薬組成物も包含する。

バゼドキシフェンアセテート形態Ｂの配合物は、必要としているヒトへ、０．１ｍｇか
ら１０００ｍｇの範囲の一日用量で与えることができる治療的有効量を含んでいる。用量
範囲の例は、１０ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日もしくは１０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／
日の様々なものである。投薬は、単一用量で、または１日あたり２またはそれ以上の分割
用量のどちらかであってもよい。このような用量は、血流中へこの化合物が入るのを容易
にするあらゆる方法で投与されうる。この方法は、経口で、インプラントを介して、非経
口で（静脈内、腹膜内、および皮下注射を包含する）、経膣的に、直腸から、および経皮
的に包含する。

いくつかの実施形態において、これらの配合物は、経皮的に投与されてもよい。これは
、体の表面、および上皮および粘膜組織を包含する体の通路の内層を横断するすべての投
与を包含する。このような投与は、ローション、クリーム、コロイド、フォーム、パッチ
、懸濁液、または溶液の形態にあってもよい。

形態Ｂを含有する経口配合物は、従来から用いられているあらゆる経口形態を含んでい
てもよく、これは、タブレット、カプセル、口腔形態、トローチ、飴錠剤(lozenges)、お
よび経口液、懸濁液、または溶液を包含する。カプセルは、所望の割合における結晶質形
態Ｂと、バゼドキシフェンアセテートのあらゆるほかの多形体または非晶質バゼドキシフ
ェンアセテートとの混合物を含有してもよい。所望の割合の組成物の所望の結晶質形態の
カプセルもしくはタブレットはまた、ほかの活性化合物、または不活性充填剤および／ま
たは希釈剤、例えば製薬的に許容しうるデンプン（例えばコーン、ポテト、もしくはタピ
オカデンブン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶質および微晶質セルロー
ス、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの混合物と組み合わされてもよい。

タブレット配合物は、従来の圧縮、湿潤グラニュール化、または乾燥グラニュール化方
法によって製造されてもよく、製薬的に許容しうる希釈剤（充填剤）、結合剤、潤滑剤、
崩壊剤、懸濁剤、または安定剤を用いる。これは、マグネシウムステアレート、ステアリ
ン酸、タルク、ナトリウムラウリルスルフェート、微晶質セルロース、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、
キサンタンガム、ナトリウムシトレート、複合シリケート、カルシウムカーボネート、グ
リシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、ジカルシウムホスフェート、カルシ
ウムスルフェート、ラクトース、カオリン、マンニトール、ナトリウムクロライド、タル
ク、乾燥デンプン、および粉砂糖を包含するが、これらに限定されるわけではない。本発
明に用いられている経口配合物は、標準的遅延放出もしくは時間放出配合物またはスパン
スルを利用することができる。座薬配合物は、カカオバターを包含する伝統的な材料から
、座薬の融点を変えるためのワックス、およびグリセリンの添加をともなって、またはと
もなわずに製造することができる。水溶性座薬ベース、例えば様々な分子量のポリエチレ
ングリコールもまた用いることができる。

本多形体の配合物の調製に適した賦形剤系の例は、１またはそれ以上の充填剤、崩壊剤
、および潤滑剤を包含する。
充填剤成分は、当分野において公知のあらゆる充填剤成分であってもよく、これは、ラ
クトース、微晶質セルロース、スクロース、マンニトール、カルシウムホスフェート、カ
ルシウムカーボネート、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン
、またはキシリトールを包含するが、これらに限定されるわけではない。

本配合物への使用に適した崩壊剤は、予めゼラチン化されたデンプンおよびナトリウム
デンブングリコレートを包含する、当分野において公知のものから選択することができる
。ほかの有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、
アルギン酸、ナトリウムアルギネート、粘土（例えばベーガムもしくはキサンタンガム）
、セルロースフロック(floc)、イオン交換樹脂、または発泡系、例えば食品酸(food acid
s)（例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸
、アスパラギン酸、エリトルビン酸、グルタミン酸、およびコハク酸）を用いるもの、お
よびアルカリカーボネート成分（例えばナトリウムビカーボネート、カルシウムカーボネ
ート、マグネシウムカーボネート、カリウムカーボネート、アンモニウムカーボネートな
ど）を包含する。本発明において有用な１または複数の崩壊剤は、この組成物の約４重量
％から約４０重量％、好ましくは約１５％から約３５％、より好ましくは約２０％から約
３５％を構成しうる。

これらの製薬組成物はまた、酸化防止剤もしくは酸化防止剤の混合物、例えばアスコル
ビン酸を含有してもよい。用いられうるほかの酸化防止剤は、ナトリウムアスコルベート
およびアスコルビルパルミテートを、好ましくはある量のアスコルビン酸とともに含んで
いる。１または複数の酸化防止剤の範囲の一例は、約０．５重量％から約１５重量％、最
も好ましくは約０．５重量％から約５重量％である。

経口配合物の一例は、本多形体および次の賦形剤系を含有する：
ａ）ともに総配合物の約５重量％から約８２重量％（ｗｇｈｔ）、好ましくはこの配合
物の約３０％から約８０％を構成する充填剤および崩壊剤であって、１またはそれ以上の
製薬的に許容しうる崩壊剤が、総配合物の約４重量％から約４０重量％を構成するもの；
および
ｂ）この組成物の約０．２％から約１０％（ｗｇｈｔ）を構成する潤滑剤、例えばマグ
ネシウムステアレートもしくはほかの金属ステアレート（例えばカルシウムステアレート
または亜鉛ステアレート）、脂肪酸エステル（例えばナトリウムステアリルフマレート）
、脂肪酸（例えばステアリン酸）、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラ
フィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート
、およびナトリウムクロライドの群から選択されるもの。

もう１つの賦形剤系は、次のものを含んでいてもよい：
ａ）ともに約５．４重量％から約８９重量％、または好ましくは約３２．５重量％から
約８７重量％を構成する充填剤および崩壊剤；および
ｂ）約０．２２重量％から約１０．９重量％を構成する潤滑剤。
これらの賦形剤系もまた場合により、製薬的に許容しうる湿潤剤、流動促進剤 (glidan
t)、および酸化防止剤を利用しうる。このような系は、次のものを含んでいてもよい：
ａ）ともに総配合物の約５重量％から約８２重量％（ｗｇｈｔ）、好ましくはこの配合
物の約３０％から約８０％を構成する充填剤および崩壊剤成分であって、１またはそれ以
上の製薬的に許容しうる崩壊剤が、総配合物の約４重量％から約４０重量％を構成するも
の；
ｂ）場合により、この組成物の約０．２から約５％（ｗｇｈｔ）を構成する湿潤剤、例
えばナトリウムラウリルスルフェート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコ
ール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四アンモニウム
化合物、脂肪酸の糖エステル、および脂肪酸のグリセリドの群から選択されるもの；
ｃ）この組成物の約０．２％から約１０％（ｗｇｈｔ）を構成する潤滑剤、例えばマグ
ネシウムステアレートもしくはほかの金属ステアレート（例えばカルシウムステアレート
または亜鉛ステアレート）、脂肪酸エステル（例えばナトリウムステアリルフマレート）
、脂肪酸（例えばステアリン酸）、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラ
フィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート
、およびナトリウムクロライドの群から選択されるもの；および
ｄ）場合により、最終組成物の約０．１％から約１０％（ｗｇｈｔ）を構成する流動促
進剤であって、当分野において公知のものから選択される流動促進剤。これはシリコンジ
オキサイド、タルク、金属ステアレート、カルシウムシリケート、または金属ラウリルス
ルフェートの群からのものを包含する。

本発明によるさらなる賦形剤系は、重量で次のものを含んでいてもよい：
ａ）ともにこの配合物の約５４％から約８０％の間を構成する充填剤および崩壊剤であ
って、その中の１または複数の崩壊剤が、全体の配合物の約４重量％から約４０重量％を
構成するもの；
ｂ）この配合物の約０．５５％から約２．５％の間を構成する湿潤剤；
ｃ）この配合物の約０．２％から約５．５％の間を構成する潤滑剤；および
ｄ）この配合物の約０．１％から約５．０％の間を構成する流動促進剤。

この賦形剤系はまた場合により、酸化防止剤成分、例えばアスコルビン酸を、約０．５
重量％から約５．０重量％の濃度で含有する。

この発明のさらなる賦形剤系の中に、次のものを含むものがある：
ａ）ともにこの配合物の約５０％から約８７％の間を構成する、上記のような充填剤お
よび崩壊剤であって、この中の１または複数の崩壊剤が、この配合物の約２５重量％から
約３５重量％を構成するもの；
ｂ）この配合物の約０．５５％から約２．７％の間を構成する湿潤剤；
ｃ）この配合物の約０．２％から約５．５％の間を構成する潤滑剤；
ｄ）この配合物の約０．１％から約５．５％の間を構成する流動促進剤；
ｅ）約０．５重量％から約５．５重量％の量の酸化防止剤成分、例えばアスコルビン酸
。

充填剤、崩壊剤、潤滑剤、およびほかの成分について上で列挙されたパーセンテージは
、最終製薬組成物を基準にする。この最終組成物の残りのパーセンテージは、本明細書に
記載されているように、１または複数の活性薬物、および場合により製薬的に許容しうる
表面カバー、例えばコーティングもしくはカプセルからなっている。この発明のいくつか
の実施形態において、１または複数の活性薬物は、最終組成物の約０．５重量％から約２
０重量％、より好ましくは約１％から約５％を構成し、このコーティングもしくはカプセ
ルは、最終組成物の約８重量％までを構成する。

本明細書に記載されている配合物は、非コートまたは非カプセル化固体形態で用いられ
てもよい。いくつかの実施形態において、これらの薬理学的組成物は場合により、例えば
全体の組成物の約０．３重量％から約８重量％を構成するフィルムコーティングでコーテ
ィングされる。本配合物を用いた場合に有用なフィルムコーティングは、当分野において
公知であり、一般にポリマー（通常はポリマーのセルロース型）、着色料、および可塑剤
からなる。追加成分、例えば湿潤剤、糖、フレーバー、油、および潤滑剤が、このフィル
ムコートへあるいくつかの特徴を付与するためにフィルムコーティング配合物中に含まれ
てもよい。本発明におけるこれらの組成物および配合物はまた、組み合わされ、固体とし
て加工処理され、ついでカプセル形態、例えばゼラチンカプセルに入れられてもよい。

バゼドキシフェンアセテートの製薬組成物は、ステロイドエストロゲン、例えば複合エ
ストロゲン、ＵＳＰとともに配合されてもよい。この配合物中に用いられるバゼドキシフ
ェンアセテートの量は、用いられた特定の多形体形態もしくは多形体形態の比、この配合
物中のステロイドエストロゲンの量および型、ならびに考察されている特定の治療的指示
にしたがって調節することができる。一般に、規定された多形組成物比のバゼドキシフェ
ンアセテートは、特定のエストロゲンの効果を、望まれたレベルまで拮抗させるのに十分
な量で用いることができる。複合エストロゲンの用量範囲は、約０．３ｍｇから約２．５
ｍｇ、約０．３ｍｇから約１．２５ｍｇ、もしくは約０．３ｍｇから約０．６２５ｍｇで
あってもよい。組合わせ配合物中のバゼドキシフェンアセテートの量の範囲の一例は、約
１０ｍｇから約４０ｍｇである。ステロイドエストロゲンメストラノールについては、一
日投薬量は、約１μＧから約１５０μＧであってもよく、エチニルエストラジオールにつ
いては、約１μＧから約３００μＧの一日投薬量を用いることができる。いくつかの実施
形態において、一日用量は、約２μＧから約１５０μＧの間である。

本明細書において開示された発明がより効率的に理解されうるように、下に実施例が提
供される。これらの実施例は、例証目的のみのためであり、いかなる方法によっても、本
発明を限定するものとはまったく考えるべきではない、と理解されるべきである。
実施例

バゼドキシフェンアセテート形態Ａ多形体の調製

攪拌機を有する２ガロン(gal)水素化容器に、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシイ
ンドール（２５０ｇ、０．３８４１モル；調製については米国特許第５，９９８，４０２
号参照）、エタノール（５容量％のエチルアセテートで変性されたもの）（１５７８ｇ、
２０００ｍＬ）、および炭素上のパラジウム１０％（２５ｇ）が装入された。これらの反
応体は、２５℃および５０ｐｓｉで２０時間水素化された。反応の進行は、ＨＰＬＣ（カ
ラム：ＣＳＣ−Ｓ ＯＤＳ ２、２５ｃｍ；移動相：２０％ ０．０２Ｍ ＮＨ₄Ｈ₂ＰＯ₄（
２ｍＬ ＴＥＡ／Ｌ、ｐＨ＝３）および８０％ ＭｅＣＮ；流量：２ｍＬ／分：検出器：
２２０ｎｍ）によって監視された。反応は、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインド
ール（１８．２分の保持時間）か、またはこれのモノデベンジル化誘導体（５．１分の保
持時間）のどちらかの１％未満が検出されたときに完了したと考えられた。

この混合物は、カートリッジを通して濾過され、これはその後、エタノール（５容量％
のエチルアセテートで変性されたもの）（２×１９８ｇ、２×２５０ｍＬ）で濯ぎ洗いさ
れた。この濾過物は、窒素下Ｌ−アスコルビン酸（２．０４ｇ、０．０１１６モル）が装
入された、攪拌機を有する５Ｌ多重口(multiple neck)フラスコへ移された。酢酸（３４
．６ｇ、０．５７６２モル）が、攪拌しつつ２０℃で添加された。その結果として生じた
反応混合物は、２時間攪拌された（ｐＨは約５であり、結晶化は、酢酸添加の約１０分以
内に始まった）。ついで反応混合物は０℃に冷却され、２時間この温度に維持された。そ
の結果生じた固体が、ブフナー漏斗での濾過によって収集され、０℃でエタノール（５容
量％のエチルアセテートで変性されたもの）（２×１５０ｇ、２×１９０ｍＬ）で洗浄さ
れた。

この固体生成物は、３Ｌ多重口フラスコ（攪拌機、温度計、および窒素下の凝縮器を有
するもの）に、濾過固体、エタノール（５容量％のエチルアセテートで変性されたもの）
（１１０５ｇ、１４００ｍＬ）、およびＬ−アスコルビン酸（１．７３ｇ、０．０１モル
）を装入することによってさらに精製された。その結果として生じた混合物は、７５℃に
加熱され、２時間にわたって２０℃に冷却された。その結果生じた懸濁液は、さらに０℃
に冷却され、２時間の間この温度に保持された。その結果として生じた固体生成物は、ブ
フナー漏斗での濾過によって収集され、０℃でエタノール（５容量％のエチルアセテート
で変性されたもの）（２×７９ｇ、２×１００ｍＬ）で洗浄された。この生成物は、真空
中６０℃、５ｍｍ Ｈｇで２４時間乾燥され、１５１．３ｇのバゼドキシフェンアセテー
ト形態Ａを生じた（７４．２％収率）。

形態Ａからのバゼドキシフェンアセテート形態Ｂの調製
５９４ｇのエタノール（５％のアセトンおよび３％のシクロヘキサンで変性されたもの
）および１８４ｇのエチルアセテートの攪拌溶液へ、４００ｇの純粋バゼドキシフェンア
セテート形態Ａが、窒素下に添加された（例えば実施例１参照）。この不均一混合物は、
３０℃に保たれ、窒素下に一晩攪拌された。

結晶質変換の完了は、ＤＳＣ分析によって決定された。この混合物は、０℃に冷却され
、窒素下２時間攪拌された。この生成物は、濾過され、上記のような変性エタノールとエ
チルアセテートとの混合物で洗浄され、６０℃で真空下一晩乾燥され、３９１ｇ（９７．
７％収率）のバゼドキシフェンアセテート形態Ｂ多形体を生じた。

実質的に同一の結果が、無水エタノール、または５％トルエンで変性されたエタノール
を用いて得られた。

形態Ａと形態Ｂとの混合物からのバゼドキシフェンアセテートの調製
バゼドキシフェンアセテート形態Ａ（２９８ｇ）およびバゼドキシフェンアセテート形
態Ｂ（２ｇ）が、エチルアセテート（４００ｍＬ）とエチルアルコール（２４００ｍＬ）
との脱ガス混合物中に懸濁された。その結果生じた混合物は、還流温度で２時間加熱され
た。この懸濁液は、１時間にわたって５０℃に冷却され、ついで３時間にわたって２０℃
に冷却された。この混合物は、１３時間２０℃に維持され、生成物が、濾過、およびエチ
ルアルコール（２ポーションに分けられた７８．９ｇ）での洗浄によって回収された。湿
潤材料が、真空下６０℃で乾燥され、その結果、２７６．８ｇのバゼドキシフェンアセテ
ート形態Ｂを生じた。

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析（例えば図１参照）が、Ｃｕ Ｋ α放射線を用いた（シンタグ(Schintag)
Ｘ２）Ｘ線粉末回折計で実施された。この器具は、チューブ電力(tube power）が装備さ
れ、アンペア数は、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定された。発散および散乱スリットは１
°に設定され、受け入れスリットは、０．２ｍｍに設定された。３から４０°２θの、３
°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）におけるシータ−２シータ連続走査が用いられ
た。

赤外線（ＩＲ）分光法
ＩＲスペクトル（例えば図２参照）が、次のように得られた。サンプルは、カリウムブ
ロマイド（ＫＢｒ）ディスク（またはペレット）として調製された。少量の各サンプル（
約３ｍｇ）が、外見が光沢のあるものになるまで、硬質表面モルタル中に磨砕された。１
／２グラム（０．５ｇ）のＫＢｒがサンプルに添加され、この混合物は、よく混じるまで
連続的に磨砕された。この混合物はついで、ダイに移され、油圧プレスを用いてディスク
にプレスされた。

ＩＲスペクトルは、４ｃｍ^-1分解能および４００〜４０００ｃｍ^-1の間の１６走査で操
作される、ディジラブ・エクスカリブア(DIGILAB EXCALIBUR)シリーズＦＴＳ−４０００
ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得られた。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定（例えば図３および４参照）が、シールされたパンおよび通気されたパンの
両方において、１０℃／分の走査速度で、２５℃から２００℃において、窒素パージ下、
パーキン・エルマー(Perkin-Elmer)からのピリス(Pyris)Ｉ ＤＳＣを用いて実施された。

本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な修正は、上記の記載から当分野に
は明らかであろう。このような修正はまた、添付クレームの範囲内に含まれるものとする
。本出願に引用された各引例は、その全体が参照して本明細書に組み込まれる。

図１は、バゼドキシフェンアセテート形態Ｂ多形体の粉末Ｘ線回折パターンを表わしており、ここで回折角度は、０．０２°のステップで５から４０°である。 図２は、ＫＢｒペレットにおけるバゼドキシフェンアセテート形態Ｂ多形体のＩＲスペクトルを表わしている。 図３は、バゼドキシフェンアセテート形態Ｂ多形体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）痕跡を表わしている。 図４は、比較としてのバゼドキシフェンアセテート形態Ａ多形体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）痕跡を表わしている。

Claims (20)

1. バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂを含有する組成物。
2. 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの５０重量％から９９重量％が、前記多形体として存在する、請求項１に記載の組成物。
3. バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂおよび製薬的に許容しうるキャリヤーを含有する組成物。
4. 本質的にバゼドキシフェンアセテートからなる組成物であって、前記バゼドキシフェンアセテートの９５重量％から９９重量％が、バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂとして前記組成物中に存在する組成物。
5. バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂおよび１またはそれ以上のステロイドエストロゲンを含有する組成物。
6. 前記ステロイドエストロゲン成分が、複合エストロゲンを含んでいる、請求項５に記載の組成物。
7. バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂの調製方法であって、バゼドキシフェンアセテートと、エタノールを含んでいる溶媒とを組み合わせて混合物を形成する工程を含み、前記混合物は、前記多形体を形成するのに適した時間および条件下に、約２５℃の温度またはそれ以上に維持される方法。
8. 前記混合物が不均一混合物である、請求項７に記載の方法。
9. 前記混合物が、約２時間以上の間、約２５℃の温度またはそれ以上に維持される、請求項７に記載の方法。
10. 前記混合物が、約２５から約３５℃の温度に維持される、請求項７に記載の方法。
11. さらに、前記混合物を約２５℃以下の温度に冷却する工程も含む、請求項７に記載の方法。
12. 前記溶媒が、さらにエチルアセテートも含んでいる、請求項７に記載の方法。
13. 形態Ａと形態Ｂとの混合物を含んでいる組成物中のバゼドキシフェンアセテート形態Ｂの割合を増加させる方法であって、エタノールを含んでいる溶媒と前記組成物とを組み合わせて混合物を形成する工程を含み、前記混合物は、前記組成物中の形態Ｂの割合を増加させるのに適した時間および条件下に、約２５℃の温度またはそれ以上に維持される方法。
14. 前記混合物が、約２５から約６０℃の温度に維持される、請求項１３に記載の方法。
15. 形態Ｂは、前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの１０重量％未満を形成する、請求項１３に記載の方法。
16. 前記溶媒が、さらにエチルアセテートも含んでいる、請求項１３に記載の方法。
17. 前記混合物が、約１から約３時間の間還流温度で加熱され、約１時間にわたって約４０から約６０℃の温度に冷却され、約３時間にわたって約１５から約２５℃に冷却され、約８から約１８時間の間約１５から約２５℃の温度に維持される、請求項１７に記載の方法。
18. 請求項７に記載の方法によって調製されたバゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂ。
19. バゼドキシフェンアセテートと、エタノールを含んでいる溶媒とを組み合わせて混合物を形成する工程を含み、前記混合物は、バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体を形成するのに適した時間および条件下に、約２５℃の温度またはそれ以上に維持される方法によって調製された、バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体形態Ｂ。
20. エストロゲン欠乏もしくはエストロゲン過剰に関連した病気もしくは症候群、子宮内膜組織の増殖もしくは異常な発達と関連した病気もしくは障害の治療、コレステロールの低下、骨量減少の阻害、乳癌の治療、または閉経後の女性の１またはそれ以上の血管運動神経障害についての治療のための薬剤の製造における、バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体の使用。

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