JP2008533172A - チロシン／スレオニンキナーゼ阻害剤、特にＢ−ＲＡＦキナーゼ阻害剤としての、Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］ベンズアミド - Google Patents

Abstract

本発明は、チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼならびにキナーゼ様タンパク質、例えばＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路において機能するセリン／スレオニンキナーゼであるＲＡＦキナーゼを阻害、制御および／または調節するのに有用な化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む組成物、ならびに、チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼならびにキナーゼ様依存性疾患、例えば血管形成、癌および心肥大、ならびに他の対象疾患を処置するためのそれらの使用方法に関する。

Description

概要
本発明は、チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼならびにキナーゼ様タンパク質、例えば、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路において機能するセリン／スレオニンキナーゼであるＲＡＦキナーゼを阻害、制御および／または調節するのに有用な化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む組成物、ならびに、チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼならびにキナーゼ様依存性疾患、例えば血管形成、癌および心肥大、ならびに他の対象疾患を処置するためのそれらの使用方法に関する。

背景
細胞は、それらの細胞外環境の様々な局面を様々なシグナル伝達経路を用いることにより核に伝達する。これらのシグナルの多くは、リン酸基の転移により様々な因子を活性化するタンパク質キナーゼによって伝達される。適当なキナーゼ活性を阻害することによるシグナル伝達の切断は、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼの阻害剤であるイマチニブ（これは、商品名ＧＬＥＥＶＥＣ（米国）またはＧＬＩＶＥＣを付してそのメシル酸塩として市販される。）により証明されている臨床的利点を有し得る。

ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路は、細胞外環境からの増殖のためのシグナルを細胞核に送達する、増殖因子のための経路の１つとして当技術分野で公知である。該増殖因子は、細胞表面に存在する膜貫通受容体を活性化し、それは、順に、ＲＡＳを活性化し、ＲＡＦキナーゼを該膜に捕捉し、そこでそれを活性化し、順にＭＥＫキナーゼを活性化し、その後ＥＲＫキナーゼを活性化するカスケードを開始させる。活性型ＥＲＫキナーゼは核に移動することができ、そこで様々な遺伝子の転写因子を活性化する。この経路の異常は、変化した遺伝子の転写、細胞増殖をもたらし、アポトーシスの負の制御による、および増殖シグナルおよび血管形成シグナルの伝達による、腫瘍形成（tumorogenicity）に寄与し得る。ＲＡＦキナーゼの阻害剤は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路によるシグナル伝達を阻害することが示されている。

ＲＡＦキナーゼファミリーは、示したＣ−ＲＡＦ（ＲＡＦ−１としても公知）、Ｂ−ＲＡＦおよびＡ−ＲＡＦの３個のメンバーを有することが知られている。Ｂ−ＲＡＦキナーゼは、通常、試験した黒色腫細胞系の５９％を含むヒト癌におけるいくつかの体細胞点変異のうち１つにより活性化されることが報告されている。Davies, H. et al, Nature 417, 949−954 (2002)を参照のこと。本発明は、１個以上のＲＡＦキナーゼファミリーメンバーを効果的に阻害する化合物クラスの発見に関する。

ＲＡＦキナーゼを阻害する該化合物の特性により、それらは、異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路により特徴付けられる増殖性疾患、特に、ＲＡＦキナーゼの過剰発現またはＲＡＦキナーゼの変異の活性化により特徴付けられる多くの癌、例えば変異型Ｂ−ＲＡＦを有する（とりわけ該変異型Ｂ−ＲＡＦが、Ｖ５９９Ｅ変異体である。）黒色腫を処置するための治療薬として有用である。本発明はまた、野生型Ｂ−ＲＡＦまたは変異型Ｂ−ＲＡＦのどちらかの異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路により特徴付けられる他の状態の処置方法であって、特にそこでＢ−ＲＡＦが変異されている、例えば変異型Ｂ−ＲＡＦを含む良性の母斑を該化合物を用いて処置する方法を提供する。

説明
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に、ならびに、チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼならびにキナーゼ様タンパク質による過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者の処置方法であって、該患者に、キナーゼを阻害するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。シグナル伝達経路の好ましい標的は、Ｂ−ＲＡＦ、とりわけ変異型Ｂ−ＲＡＦである。

本発明の１つの局面は、式（Ｉ）：

［式中、
Ａ_１およびＡ_２は、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃまたはアルキル、例えば低級アルキルまたはアリールからそれぞれ独立して選択され；
ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、水素；ＯＨ；ヒドロカルビル（例えば、アルキル、例えば低級アルキル、アルケニル、例えば低級アルケニル、アリールまたはシクロアルキル）またはヒドロカルビルオキシ（例えば、アルコキシ、例えば低級アルコキシ、またはアリールオキシ）（該ヒドロカルビル部分は、（例えば、ＣＦ_３の場合のように）所望によりハロおよびヒドロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）；メルカプト；グアニジン；ＮＨ_２；ＮＨＲ^ｄ；Ｎ（Ｒ^ｄ）_２からそれぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ^ｄは、ヒドロキシまたはアルキル、例えばＣ_１ないしＣ_４アルキルであり；
ここで、Ｒ^ｃは、水素およびヒドロカルビル（例えば、アルキル、例えば低級アルキル、アルケニル、例えば低級アルケニル、アリールまたはシクロアルキル）（該ヒドロカルビルは、（例えば、ＣＦ_３の場合のように）所望によりハロおよびヒドロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）から選択され；
Ｘ_１およびＸ_２は、ＮまたはＣＲ^ｃ（例えば、ＣＨ）からそれぞれ独立して選択され；
ｍ、ｎおよびｓは、０、１、２、３、４、５からそれぞれ独立して選択され；そして、
ｐは、ｐ＋ｓ≧１となるように０または１であり（好ましくは、ｐ＝０であり、ｓ＝１である。）；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣから選択され、ここで、ＹがＯまたはＳであるとき、ｐ＝０であり；
Ｖ^１およびＶ^２は、低級アルキル、アミン、エーテル、アミド、エステル、尿素、カルバメート、スルホンアミドまたは直接結合のうち１個以上からそれぞれ独立して選択される結合部分であり；
Ｗ^１およびＷ^２は、Ｈ、アルキル、または置換もしくは非置換環状基、例えばアリール基からそれぞれ独立して選択され；
Ａｒは、置換または非置換環状基、例えばアリール基であり；そして、
各Ｒ^１およびＲ^２は、存在するとき、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、アミノおよびモノ−またはジ−低級アルキルアミノから独立して選択される（ここで、ｎまたはｍが≧１であるとき、各Ｒ^１およびＲ^２が、同じかまたは異なり得る。）。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくはＮ−オキシドに関する。

本発明の化合物の例には、下記のもの：
Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］−３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−アミノ−７−ブタ−３−エニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−アミノ−６−ブロモ−７−ブタ−３−エニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］ベンズアミド；
９−（３−アミノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−１−イルアミン；
１−［３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ウレア；
Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−７−オキサ−２，４，４ｂ−トリアザ−フルオレン−９−イル）−フェニル］−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；および
Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］−３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）ベンズアミドが含まれる。

本発明の開示内容において、本発明の化合物を記載するために本明細書で用いる一般用語は、他に特に記載がない限り、下記の意味を有する。

アルキルは、好ましくは、２０個までの、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し、直鎖であるか、または１回以上分岐している；低級アルキル、とりわけＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、またはＣ_４アルキル、特にメチル、エチル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチルが好ましい。ここで、アルキルは、１個以上の置換基により置換されていてよい。非置換アルキル、好ましくは低級アルキルが、とりわけ好ましい。

低級アルキル、低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ（ＮＨＲ^ｄ、Ｎ（Ｒ^ｄ）_２）、低級アルキルチオ（ＳＲ^ｃ）およびアルキル部分を有する他の置換基のアルキル部分について言及するとき、用語“低級”は、最大７個まで（７個を含む）、とりわけ１、２、３または４個の炭素原子を有するラジカルを示し、当該ラジカルは、非分枝か、または１回以上分枝しており、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メチルまたはエチルである。かかるアルキル置換基は、他に特に記載がない限り、非置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級アルコキシ、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６もしくはＣ_７シクロアルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノにより置換される。

ハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルキルオキシ、ハロ−低級アルキルチオなどは、ハロゲンにより一置換ないし完全に置換されるアルキル部分を有する置換基を意味する。ハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルキルオキシ、ハロ−低級アルキルチオなどは、置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルチオなどに包含される。

アルキルは、所望により１個以上の鎖内ヘテロ原子、例えば−Ｏ−により中断されていてよく、故に、例えばエーテル結合を形成する。

シクロヒドロカルビルには、シクロアルキルおよびシクロアルケニルが含まれる。

シクロアルキルは、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、該シクロアルキルは、非置換か、または１個以上、とりわけ１、２または３個の置換基により置換される。

ヘテロシクロアルキルは、環内炭素原子の少なくとも１個が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換されること以外、シクロアルキルと同じである。該ヘテロ原子は、Ｎであり得る。

シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルは、環内に少なくとも１個の二重結合を有すること、すなわち、少なくとも１箇所は不飽和であること以外、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルとそれぞれ同じである。

例えばアルキルまたはシクロアルキルの置換基は、１個以上の、とりわけ３個までの、主にハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される基から選択され得る。トリフルオロメチルが、とりわけ好ましい。

置換アルキルに相当する部分のうち、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２−ヒドロキシエチル、および／またはハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、または２，２，２−トリフルオロエチルが、とりわけ好ましい。

アリール基は芳香族ラジカルであり、ヘテロ環式または炭素環式基であり得る。好ましくは、アリールは、炭素環式基である。好ましくは、アリールは、１６個以下の炭素原子を有する環系であり、好ましくは単環式、二環式または三環式基であり、完全にまたは部分的に置換されていてよい。置換炭素環式アリール基は、一般的に、１−５個の、好ましくは１または２個の置換基で置換されるアリール基である。好ましくは、アリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルおよびアントリルから選択され、それぞれの場合に、好ましくは、非置換か、または例えば低級アルキル、とりわけメチル、エチルもしくはｎ−プロピル、ハロ（とりわけ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、置換低級アルキル、例えばハロ−低級アルキル（とりわけ、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ（とりわけ、メトキシ）、置換低級アルコキシ、例えばハロ−低級アルコキシ（とりわけ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）もしくはアミノ−低級アルコキシ（とりわけ、２−アミノ−エトキシ）、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル置換カルバモイル〔ここで、低級アルキル置換基は、非置換か、または例えば低級アルキル（とりわけ、メチルまたはエチル）カルバモイルまたはＮ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル（とりわけ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル）によりさらに置換されていてよい。〕、スルファモイル置換アリール、とりわけ対応する置換または非置換フェニル、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ（ここで、低級アルキル置換基は、非置換か、またはアルキル基について上記に列記の置換基によりさらに置換されていてよい。）、ニトロ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロ−低級アルキルチオ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルにより置換される。アリール炭素環式基は、とりわけ、３、４、５、６または７個の環内炭素原子を含む。

ヘテロシクリル（または、ヘテロ環式基）は、好ましくは不飽和、飽和または部分的に飽和であるヘテロ環式ラジカルであり、好ましくは単環式環であるか、または本発明のより広範な局面において、二環式もしくは三環式環であり；３ないし２４個の、より好ましくは４ないし１６個の環原子を有する。ヘテロ環は、とりわけ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７員の芳香環である。

ヘテロアリール−低級アルキレンおよびヘテロ環式−低級アルキレンは、式ｈｅｔ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレン−（式中、ｈｅｔは、ヘテロアリールまたはヘテロ環式ラジカルである。）で示される置換基である。

ヘテロ原子を含むアリールは、ヘテロ環式基である。ヘテロ環式ラジカルは、とりわけオキシラニル、アジリニル（azirinyl）、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラニル（pyranyol）、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル（cumaryl）、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニル（これらのラジカルはそれぞれ、非置換か、または１ないし２個のラジカルにより置換される。）からなる群から選択される。ヘテロ環は、とりわけイミダゾール、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジンである。

ヘテロ環上の重要な置換基は、ハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素；モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ（ここで該アルキル基は、非置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、低級アルキル、例えばメチルもしくはエチルにより置換される。）；ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；低級アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ；ハロ−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ；低級アルキルチオ、例えばメチルメルカプト；ハロ−低級アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ；ヘテロアリールラジカル、ヘテロアリール−低級アルキレン、ヘテロ環式ラジカルまたはヘテロ環式−低級アルキレンからなる群から選択される基である。

ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、よりとりわけ、フッ素、塩素または臭素、特にフッ素である。

ヒドロカルビルは、例えば２０個までの炭素原子、好ましくは１２個までの炭素原子を有し得る。ヒドロカルビル基は、脂肪族基、例えばアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり得る；それらは、脂環式基、例えばシクロアルキルであり得る；それらは、芳香族基、例えばフェニルであり得る。ヒドロカルビル基は、脂肪族部分、脂環式部分および芳香族部分から選択される２個以上の部分の組み合わせを、例えば少なくとも１個のアルキル基および芳香族基の組み合わせを含み得る。脂肪族部分はしばしば、１、２、３、４、５、６または７個の、例えば１−４個の炭素原子を含む。環状部分はしばしば、１個の５もしくは６員環または縮合して一体となった２個の５もしくは６員環からなる。いくつかの例において、ヒドロカルビル基は、１個以上の鎖内ヘテロ原子、例えば−Ｏ−により中断されていてよく、故に、例えばエーテル結合を形成する。

本明細書で用いる用語メルカプトは、一般的構造式−Ｓ−Ｒ_ｅ（式中、Ｒ_ｅは、本明細書で記載の通り、Ｈ、アルキル、アリール、シクロヒドロカルビルまたはヘテロシクリルである。）で示される部分を定義する。

本明細書で用いる用語グアニジノは、一般的構造式−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２（特に、式中、水素は、アルキル、例えばメチルまたはエチルにより置換される。）で示される部分およびその誘導体を定義する。

好ましくは、Ａ_１およびＡ_２は、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃまたは低級アルキルからそれぞれ独立して選択される。本発明のさらに好ましい態様において、Ａ_１およびＡ_２は、ＨおよびＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される。例としては、ＮＨ_２およびＮＨＲ^ａ、ならびにＮＲ^ａＲ^ｂ基（ここで、Ｒ^ａもＲ^ｂも、Ｈではなく、例えばＲ^ａおよびＲ^ｂは両方とも、低級アルキルである。）である。

より好ましくは、Ａ_１およびＡ_２のうち少なくとも１個は、ＮＲ^ａＲ^ｂ、例えばＮＨ_２、ＮＨＲ^ａ（ここで、Ｒ^ａはＨではない（例えば、アルキルである。）。）、またはＮＲ^ａＲ^ｂ基（ここで、Ｒ^ａもＲ^ｂもＨではなく、例えばＲ^ａおよびＲ^ｂは両方とも、アルキルである。）である。化合物の１つのクラスにおいて、Ａ_１およびＡ_２のうち一方は、Ｈであり、他方は、Ｈではない；サブクラスにおいて、Ａ_１はＨではなく、Ａ_２はＨである。最も好ましくは、Ａ_１およびＡ_２の一方は、ＮＨ_２であり、Ａ_１およびＡ_２の他方は、Ｈである。

化合物のクラスにおいて、Ｘ_１およびＸ_２のうち少なくとも一方は、Ｎである。好ましくは、Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ、Ｎである。

多くの例において、ｍ＋ｎ＝２または３である。最も好ましくは、ｍ＋ｎ＝３である。

Ｓは、好ましくは１である。
Ｙは、最も好ましくはＣである。
化合物の好ましい群において、Ｖ^２は、直接結合であり、Ｗ^２はＨである。

好ましくは、Ｖ^１はアミドリンカーである。該アミドは、例えば、特にＣ_１−Ｃ_６ヒドロカルビル、例えばアルキル基、例えばメチルによりＮ置換される化合物が包含される。

複数のＷ^１基が存在するとき、それらは、同じかまたは異なり得る。化合物の１つのクラスにおいて、Ｗ^１または各Ｗ^１は、置換アリール基である；１、２、３、４または５個の置換基、例えば１または２個の、しばしばたった１個の置換基が存在し得る。化合物の他のクラスにおいて、Ｗ^１または各Ｗ^１は、非置換アリール基である。アリール基はしばしば、６個の環形成原子を含み、特にフェニルであり得る。

Ｗ^１についての置換基としては、式−Ｊ−Ｒ^ｆの基〔式中、Ｊは、Ｏ、ＮＲ^ａ、Ｓ、ヒドロカルビル（例えば、低級アルキル）または共有結合から選択され；Ｒ^ｆは、ハロ、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、上記の通りであり、互いに独立である。）である。〕で示される基であり得る。置換基の例には、低級アルキルおよび低級アルコキシが含まれ、それぞれの場合に、所望によりハロゲン、特にＦにより１回以上置換されていてよい。Ｗ^１が、三置換フェニル基である化合物が包含される。

いくつかの態様において、少なくとも１個のハロゲン含有基、特にフッ素含有基（複数可）、典型的にはフルオロアルコキシ基（複数可）、好ましくはフルオロ低級アルコキシ基、例えばフルオロメトキシ基またはフルオロエトキシ基（複数可）、例えばジフルオロメトキシ基またはテトラフルオロエトキシ基（複数可）により置換される少なくとも１個のＷ^１基が存在する。

化合物の特定のクラスにおいて、Ｖ^１はアミドリンカーであり、Ｖ^２は直接結合であり、Ｗ^１は置換フェニル基であり、Ｗ^２はＨである。化合物の他の特定のクラスにおいて、Ｖ^１はアミドリンカーであり、Ｖ^２は直接結合であり、Ｗ^１は非置換フェニル基であり、Ｗ^２はＨである。

Ｖ^１が２個以上のリンカーを含むとき、該リンカーのうち１つは、アルキルであることが好ましい。

Ａｒは、適当には、非置換アリール基であり、すなわちアリール基は、全ての結合したＶ^１−Ｗ^１部分以外、非置換である。

Ａｒは、ヘテロ環式構造であり得る；ヘテロ環は、ヘテロ芳香族基であり得る。該ヘテロ環式構造は、例えば５もしくは６員環を有する単環式基であり得るか、または例えば５および６員環から選択される２個の縮合環を有する縮合ヘテロ環式基であり得る。ヘテロ環式基の例は、イミダゾール、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピリジンである。

あるいは、Ａｒは、単環式または縮合であり得る炭素環式基であり、例えば５もしくは６員の単環式、または５員および６員環から選択される２個の縮合環を有する二環式構造であり得る。Ａｒは芳香族基であり得る。好ましいＡｒ部分は、フェニルである。

Ａｒが置換されるとき、すなわちＡｒが何れかのＶ^１−Ｗ^１基に加えて１個以上の置換基を有するとき、さらなる置換基（複数可）は、ハロ；ＯＨ；ヒドロカルビル（例えば、アルキル、例えば低級アルキル、アルケニル、例えば低級アルケニル、アリールまたはシクロアルキル）またはヒドロカルビルオキシ（例えば、アルコキシ、例えば低級アルコキシまたはアリールオキシ）（該ヒドロカルビル部分は、（例えば、ＣＦ_３の場合のように）所望によりハロおよびヒドロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）；メルカプト；グアニジン；ＮＨ_２；ＮＨＲ^ｄ；Ｎ(Ｒ^ｄ)_２（ここで、Ｒ^ｄは、水素、ヒドロキシまたはアルキル、例えばＣ_１ないしＣ_４アルキルである。）から選択され得る。置換基の例は、フッ素である。例えば、全てのＶ^１−Ｗ^１基に加えて、０、１または２個の置換基が存在し得る。典型的に、さらなる置換基は存在しない。

通常、ｓは、少なくとも１、例えば０、１または２である。最もとりわけ、ｓは１である。典型的に、Ａｒは、Ｖ^１−Ｗ^１基により３位で置換される。故に、好ましくは、Ａｒは、単一のＶ^１−Ｗ^１部分で置換され、典型的に３−置換され、これは、好ましくは、置換アミノ基、より特にアミド基、とりわけアリールアミド基を形成する。上記の通り、アミド基は、Ｎ置換であり得る。置換基の例は、ベンズアミド基である。言い換えれば、Ｖ^１がアミド基であり、Ｗ^１がフェニル基であることが好ましい；上記の通り、Ｗ^１ フェニル基は、置換または非置換であり得る。故に、好ましいＡｒ−（Ｖ^１−Ｗ^１）_ｓ部分は、３−（ベンズアミド）フェニル基（ここでベンズアミド部分は、上記の通り、そのベンゼン環（Ｗ^１）で置換され得る。）であるということになる。従って、Ａｒ−Ｖ^１−Ｗ^１が、低級アルキルまたは低級アルコキシ（ここで、アルコキシ基のアルキル基またはアルキル部分は、所望により少なくとも１個のハロゲン、例えばＦにより置換されていてよい；このようなＦによる置換は、１つの態様において好ましい。）によりベンズアミド部分のベンゼン環上で置換される３−（ベンズアミド）フェニル基である化合物が包含される。

とりわけ好ましいＡｒ−Ｖ^１−Ｗ^１基の１つのクラスには、そのベンズアミド部分のベンゼン環がフッ素化部分により置換される３−（ベンズアミド）フェニル基、特にそのベンズアミド部分がフルオロアルコキシにより置換される置換３−（ベンズアミド）フェニル基が含まれる。特に好ましいＡｒ−Ｖ^１−Ｗ^１基には、フェニル−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアミド基が含まれる。

複数形の化合物、塩などについての全ての言及は、常に、１個の化合物、１個の塩などを包含することが理解されるべきである。

本明細書中の開示内容および特許請求の範囲を通して、用語“含む”および“含有”ならびに該用語の変形、例えば“包含”および“含む”は、“限定しないが、含むこと”を意味し、他の部分、付加物、成分、個体（integer）または段階（step）を除くこと（または除かないこと）を意図しない。

本発明の好ましい態様において、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、存在するとき、水素であり、故に、好ましい一般式ＩＩ：

［式中、全ての原子および基は、上記の式Ｉに記載の通りである。］
で示される。

式ＩおよびＩＩに由来するさらに好ましい式を、下記の式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩに示す。全ての原子および基は、上記に定義の通りであり、適当なとき、それらの好ましいものが包含される。

式（ＶＩＩ）の化合物において、Ａ_１およびＡ_２はしばしば、ＨおよびＮＲ^ａＲ^ｂから選択される；サブクラスにおいて、一方（しばしばＡ_１）は、ＮＲ^ａＲ^ｂであり、他方はＨである；しばしばＲ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれＨまたは低級アルキルであり、例えば両方ともＨであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物を含む本発明の化合物において、Ａｒ−(Ｖ^１−Ｗ^１)_ｓは、望ましくはＰｈ−（Ｖ^１−Ｗ^１）_ｓである。この構造を有する化合物の１つの好ましいクラスは、式（ＶＩＩＩ）：

で示される。

式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、適当には、両方ともＨであるが、時には例えば、一方または両方が、低級アルキルである。Ａ^２は、適当には、ＨまたはＮＲ^ａＲ^ｂ（ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、適当には、両方ともＨである。）であり；通常、Ａ^２はＨである。

上記の通り、ｓは、好ましくは１であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の場合を含む。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物を含む本発明の好ましい化合物は、構造式（ＩＸ）：

で示されるＡｒ−(Ｖ^１−Ｗ^１)_ｓ基を有する。構造式（ＩＸ）が、Ａｒ部分の置換基、例えば、ハロ（例えば、Ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたはヒドロキシから選択される１または２個の置換基について上記の１個以上のさらなる置換基を含む化合物が包含される。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物、ならびに式（ＩＸ）のＡｒ−(Ｖ^１−Ｗ^１)_ｓ基を有する全ての化合物の場合を含み、Ｗ^１基の例は、式（Ｘ）：

［式中、Ｊは、Ｏ、ＮＲ^ａ、Ｓ、ヒドロカルビル（例えば、低級アルキル）、ハロヒドロカルビル（例えば、Ｆにより１回以上置換された低級アルキル）または共有結合から選択され；
Ｒ^ｆは、ハロ、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃから選択され、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、上記の通りであり、互いに独立しており；そして、
ｔは、０、１、２、３または４である。］
で示される。

特に好ましい態様において、本発明は、式（Ｘ）：

［式中、記号は、例えば、それらについて上記の意味を有し、Ａ_１およびＡ_２は、式（ＶＩＩ）に関して上記の通りであり得る。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくはＮ−オキシドに関する。

該化合物が、フェニル環にメタ位で結合したＶ^１−Ｐｈ−（Ｊ−Ｒ^ｆ）_ｔ部分を含むことが好ましい。

ｓが１であることが好ましい。

本発明の局面は、そのベンズアミド部分が、所望により、例えば上記の通りＪ−Ｒ^ｆ基により、そのベンゼン環上で１回以上置換されていてよいＮ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］ベンズアミドを示す。

塩は、とりわけ、式Ｉの化合物を含む、本発明の活性化合物の薬学的に許容される酸付加塩である。かかる塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物により、好ましくは有機酸または無機酸と共に酸付加塩として、とりわけ薬学的に許容される塩として形成される。適する無機酸は、例えば塩酸のようなハロゲン化水素酸；硫酸；またはリン酸である。適する有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸（エタン酸）、プロピオン酸（プロパン酸）、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギン、Ｎ−アセチルシステインのようなアミノ酸、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−もしくは３−グリセロリン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−もしくは３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１，５−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機性プロトン酸である。

単離または精製に関して、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩の使用もまた可能である。薬学的に許容される塩または（所望により、医薬組成物の形態の）遊離化合物のみが、治療用に使用され、故にこれらが好ましい。

新規化合物の遊離形と、中間体として用いられ得るその塩類も含むそれらの塩形態の間の密接な関係を考慮して、例えば、新規化合物の精製またはそれらの同定において、上記および下記の遊離化合物への全ての言及はまた、適切であり、不都合がなければ、対応する塩を含むと理解されるべきである。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、シグナル伝達に関与するチロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼならびにキナーゼ様タンパク質を阻害、制御および／または調節することが見出され、該化合物を含む組成物は、哺乳動物におけるチロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼならびにキナーゼ様依存性疾患、例えば血管形成、癌、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、外傷性神経疾患、慢性神経変性疾患、疼痛、偏頭痛または心肥大などの処置に用いられる。

特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＧＦ−Ｒ、Ｋｄｒ、ｃ−Ｓｒｃ、Ｈｅｒ−１、Ｈｅｒ−２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ａｂｌ、Ｉｎｓ−ｒ、Ｔｅｋ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、Ｆｌｔ−４、ｃ−ＡｂｉおよびＦＧＦＲ−１を、１０マイクロモルで＞７０％阻害する。より特に、該化合物は、変異体ＲＡＦファミリーキナーゼメンバーを含むキナーゼのＲＡＦファミリーを、５０−１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値で阻害する。

典型的に、患者は、ＭＡＰキナーゼ経路を介する過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する哺乳動物、一般的にヒトである。このことは、ウエスタンブロット分析または免疫組織化学のような方法により、経路のメンバーに対する特定の抗体の活性化状態により測定され得る。かかる方法は、当業者に公知である。

一般的に、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を介する過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患は、増殖性疾患、特に増加したＲＡＦキナーゼ活性により特徴付けられる癌であり、例えば、野生型Ｂ−もしくはＣ−ＲＡＦキナーゼを過剰発現するか、または活性型変異体ＲＡＦキナーゼ、例えば変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを発現する疾患である。変異したＲＡＦキナーゼが検出されている癌には、黒色腫、結腸直腸癌、卵巣癌、神経膠腫、腺癌、肉腫、乳癌および肝臓癌が含まれる。変異したＢ−ＲＡＦキナーゼは、とりわけ、多くの黒色腫に存在している。

本発明によれば、疾患組織の試料を、患者から、例えば生検または切除の結果として得ることができ、該組織が、変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼのような変異体ＲＡＦキナーゼを産生するか否か、または野生型Ｂ−もしくはＣ−ＲＡＦキナーゼのような野生型ＲＡＦキナーゼを過剰発現するか否かを試験して決定する。該試験が、変異体ＲＡＦキナーゼが産生されること、またはＲＡＦキナーゼが疾患組織において過剰発現されることを示すならば、該患者を、本明細書に記載のＲＡＦ阻害剤化合物のＲＡＦを阻害するのに有効な量を投与することにより処置する。

しかしながら、カスケード中の別のキナーゼが、その経路における過剰なシグナル伝達の原因であるとき、ＲＡＦキナーゼ阻害化合物を用いてＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を下方制御することも可能である。故に、本発明はさらに、ＲＡＦキナーゼの活性化変異または過剰発現以外の原因によるＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路における過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置に関する。

組織試料を、当技術分野で一般的に公知の方法により試験する。例えば、Ｂ−ＲＡＦ変異を、アレル特異的ＰＣＲ、ＤＨＰＬＣ、質量分析により検出し、野生型Ｂ−またはＣ−ＲＡＦの過剰発現を、免疫組織化学、免疫蛍光またはウエスタンブロット分析により検出する。Ｂ−ＲＡＦ変異を検出するのに特に有用な方法は、ポリメラーゼ連鎖反応に基づく方法である。同様の方法を、カスケード中の他のキナーゼが変異体であるかどうか、または過剰発現されるかどうかを決定するために用いる。

本発明の特に重要な局面は、黒色腫の処置方法であって、黒色腫組織が、野生型ＲＡＦキナーゼを過剰発現するか、または活性型変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを発現することが見出されるとき、（ａ）患者からの黒色腫組織を、該黒色腫組織が、変異体ＲＡＦキナーゼを発現するかどうか、または野生型ＲＡＦキナーゼを過剰発現するかどうかを決定するために試験すること、および（ｂ）ＲＡＦキナーゼを阻害するのに有効な量の本明細書に記載のＲＡＦ阻害化合物で該患者を処置することを含む方法に関する。

本態様の重要な局面は、黒色腫の処置方法であって、黒色腫組織が、Ｂ−ＲＡＦキナーゼまたはＣ−ＲＡＦキナーゼ活性を過剰に発現することが見出されるとき、（ａ）患者からの黒色腫組織を、該黒色腫組織が、Ｂ−ＲＡＦキナーゼまたはＣ−ＲＡＦキナーゼ活性を過剰に発現するかどうかを決定するために試験すること、および（ｂ）ＲＡＦキナーゼを阻害するのに有効な量の本明細書に記載のＲＡＦ阻害化合物で該患者を処置することを含む方法に関する。

本態様の別の重要な局面は、黒色腫の処置方法であって、黒色腫組織が、変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを発現することが見出されるとき、（ａ）患者からの黒色腫組織を、該黒色腫組織が、変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを発現するかどうかを決定するために試験すること、および（ｂ）ＲＡＦキナーゼを阻害するのに有効な量の本明細書に記載のＲＡＦ阻害化合物で該患者を処置することを含む方法に関する。

一般的に、Ｂ−ＲＡＦキナーゼ変異は、引用されるDaviesらの文献に記載のものである。これらの変異を表１にまとめる。

故に、本発明は特に、患者からの組織試料中のＢ−ＲＡＦキナーゼ遺伝子またはタンパク質の変異を検出すること、およびＢ−ＲＡＦキナーゼ阻害化合物の、とりわけ本明細書に記載の化合物の有効量を用いて該患者を処置することを含む、活性型変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼにより特徴付けられる疾患の処置方法に関する。

故に、本発明はさらに、黒色腫の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。より特には、本発明は、活性型変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼにより特徴付けられる疾患の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。

さらに、本発明は、黒色腫の処置における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。より具体的には、本発明は、活性型変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼにより特徴付けられる疾患の処置における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明の重要な局面には、変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼが、表１に記載の変異、とりわけＶ５９９Ｅ変異を示すような場合が含まれる。

本発明の特に重要な局面には、疾患が黒色腫であり、変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼが、表１に記載の変異、とりわけＶ５９９Ｅ変異を示すような場合が含まれる。

従って、本発明は、患者からの組織試料におけるＧ１３８８Ａ、Ｇ１３８８Ｔ、Ｇ１３９４Ｃ、Ｇ１３９４Ａ、Ｇ１３９４Ｔ、Ｇ１４０３Ｃ、Ｇ１４０３Ａ、Ｇ１７５３Ａ、Ｔ１７８２Ｇ、Ｇ１７８３Ｃ、Ｃ１７８６Ｇ、Ｔ１７８７Ｇ、Ｔ１７９６ＡおよびＴＧ１７９６−９７ＡＴから選択されるＢ−ＲＡＦキナーゼ遺伝子中の変異、またはＲＡＦキナーゼタンパク質中の対応する変異を検出すること、および本明細書に記載のＢ−ＲＡＦキナーゼ阻害化合物の有効量を用いて該患者を処置することを含む、変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼにより特徴付けられる疾患の処置方法を含む。

本発明はさらに、ＲＡＦキナーゼを式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、ＲＡＦキナーゼの阻害方法に関する。好ましくは、該ＲＡＦキナーゼは、Ｂ−もしくはＣ−ＲＡＦキナーゼ、または変異体ＲＡＦキナーゼ、とりわけ変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼであり、特にＶ５９９Ｅ変異体である。該ＲＡＦキナーゼは、単離可能であるか、または細胞環境中であり得る。

式Ｉの化合物は、上記の通り、有益な薬理学的特性を有する。

本発明の化合物を、単独で、または他の抗癌剤、例えば、血管形成を阻止する化合物、例えばプロテアーゼ阻害剤、上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など；プリンおよびピリミジン類似体代謝拮抗剤のような代謝拮抗剤のような細胞毒性薬；微小管安定化剤および抗分裂活性アルカロイドのような抗分裂剤；白金配位複合体；抗腫瘍性抗生物質；ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）およびニトロソウレアのようなアルキル化剤；副腎皮質ステロイド、アンドロゲン剤、抗アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストおよびソマトスタチン類似体のような内分泌剤、ならびに過剰発現される、かつ／または他に、腫瘍細胞中で上方制御される特定の代謝経路に関与する酵素または受容体を標的とする化合物、例えばＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、セリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤のようなプロテインキナーゼ阻害剤、例えば、アーベルソンタンパク質チロシンキナーゼおよび様々な増殖因子、それらの受容体および上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤、インスリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤などのようなキナーゼ阻害剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ−１または−２阻害剤、およびヒストン脱アセチル化阻害剤と併用して投与し得る。

本発明の化合物を、放射線療法、免疫療法、外科的治療またはそれらの組み合わせと併用して投与することもできる。例えば、危険な状態の患者の場合、腫瘍寛解またはさらに化学的予防処置後の患者の状態を維持するための処置も可能である。

本発明の化合物は、ヒトの（予防的、および好ましくは治療的）処置用のみでなく、他の温血動物の、例えば商業的に有用な動物の、例えばマウス、ウサギまたはラット、またはモルモットのようなげっ歯動物の処置用にも意図される。

一般的に、本発明は、ＲＡＦキナーゼ活性を阻害する式Ｉの化合物の使用にも関する。

本発明の化合物は、好ましくは、医薬組成物中の活性成分として投与される。異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路により特徴付けられる疾患、とりわけ腫瘍性疾患、より特に黒色腫を有する温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な動物に投与するのに適する医薬組成物であって、式Ｉの化合物、または塩形成基が存在するときその薬学的に許容される塩を、ＲＡＦキナーゼ、特に変異体ＲＡＦキナーゼを阻害するのに有用な量で、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物が好ましい。

かかる処置の必要な、とりわけかかる疾患を有する温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な哺乳動物における腫瘍性疾患および他の増殖性疾患の予防的処置、またはとりわけ、治療的処置のための医薬組成物であって、活性成分として、式Ｉの新規化合物、またはその薬学的に許容される塩を、上記の疾患に対して予防的、またはとりわけ治療的に有用な量で含む医薬組成物も好ましい。

医薬組成物は、約１％ないし約９５％の活性成分を含み、その投与量形態は、好ましくは約２０％ないし約９０％の活性成分を含む単一用量形態であり、好ましくは約５％ないし約２０％の活性成分を含む単一用量形態ではない。単位用量形態は、例えば糖衣錠、錠剤、アンプル、バイアル、坐剤またはカプセルである。他の投与量形態は、例えば軟膏、クリーム、ペースト状、泡状、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー、分散剤などである。例えば、約０．０５ｇないし約１．０ｇの活性成分を含むカプセルである。

本発明の医薬組成物を、それ自体公知の方法で、例えば常套的混合法、造粒法、コンフェクション法、溶解法または凍結乾燥法により製造する。

活性成分の溶液、またさらに懸濁液または分散液、とりわけ等張水溶液、分散液または懸濁液を、好ましくは使用し、それは、例えば、活性物質を単独で、または担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合に、使用前に製造され得る。医薬組成物は、滅菌可能であり、かつ／または賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝液を含んでいてよく、それ自体公知の方法、例えば常套的な溶解法または凍結乾燥法により製造される。上記の溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンもしくはゼラチンのような増粘性物質、または可溶化剤、例えばトゥイーン８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；ICI Americas, Inc, USAの商標］を含んでいてよい。

油中懸濁液は、油成分として、注射目的に慣用の植物油、合成または半合成油を含む。酸成分として、８ないし２２個の、とりわけ１２ないし２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸もしくはリノール酸を含み、所望により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加されてよい、とりわけ液体脂肪酸エステルとして記載され得る。それらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個までの炭素原子を有し、一価または多価アルコール、例えば一価、二価または三価アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはその異性体であるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。故に、脂肪酸エステルの例は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ ２３７５”（Gattefosse, Parisからの三オレイン酸ポリオキシエチレングリセロール）、“Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳ”（グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルを含む杏仁油のアルコール分解により製造される不飽和ポリグリコール化グリセリド；Gattefosse, France）、“Ｌａｂｒａｓｏｌ”（グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルを含むＴＣＭのアルコール分解により製造される飽和ポリグリコール化グリセリド；Gattefosse, France）、および／または“Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２”（Huels AG, GermanyからのＣ_８ないしＣ_１２の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド）であるが、とりわけ綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ひまし油、ゴマ油、大豆油、およびよりとりわけ、落花生油のような植物油が記載され得る。

注射用組成物は、例えばアンプルまたはバイアル中に組成物を導入し、容器を密封するようにして、滅菌条件下で常套的に製造される。

経口投与用の医薬組成物を、例えば、活性成分を１個以上の固形担体と組み合わせ、適当なとき得られる混合物を造粒し、要すれば該混合物または顆粒を、適当なとき賦形剤を添加することにより、錠剤または糖衣錠コアに加工することができる。

適当な担体は、とりわけ糖類、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはスルビトールのような充填剤、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム剤、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、またデンプン、例えばコーンスターチ、小麦デンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンのような結合剤、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、要すれば上記のデンプンのような崩壊剤、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩である。さらなる賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムのようなその塩、および／またはポリエチレングリコール、またはそれらの誘導体である。

糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性のコーティングを施され、それにはとりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮された糖溶液、または適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、または腸溶性コーティングの製造のための、アフタル酸エチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適当なセルロース製剤の溶液が使用される。着色剤または顔料は、例えば、同定目的かまたは異なる用量の活性成分を示すために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。

経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤からなる硬ゼラチンカプセルおよび軟密封カプセルでもある。硬ゼラチンカプセルは、例えば、コーンスターチのような充填剤、結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤、そして所望であれば安定化剤を混合して含む顆粒の形態で活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールまたはエチレングリコールもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルのような適当な液体賦形剤中に溶解または懸濁され、それは、同様に、安定化剤、および例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の界面活性剤の添加も可能である。

適する経直腸投与用医薬組成物は、例えば、活性成分と坐剤基剤の組み合わせからなる坐剤である。適する坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。

非経腸投与のために、とりわけ水溶性形態の活性成分の水溶液、例えば水溶性の塩形態、または増粘性物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン、そして要すれば、安定化剤を含む、注射用水性懸濁液が好ましい。所望により賦形剤と一体となった活性成分は、凍結乾燥形態でもよく、適する溶媒の添加により非経腸投与の前に溶液にされ得る。

非経腸投与に使用される溶液は、例えば、注入溶液としても使用可能である。

好ましい保存剤は、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤、またはソルビン酸もしくは安息香酸のような殺菌剤である。

本発明は、とりわけ、異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路により特徴付けられる病状の１つ、とりわけＲＡＦキナーゼの阻害に応答する疾患、とりわけ対応する腫瘍疾患の処置のための工程または方法に関する。式Ｉの化合物は、それ自体または医薬組成物の形態で予防的または治療的に投与され、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに、好ましくは上記の疾患に対して有効な量で投与され、該化合物は、とりわけ医薬組成物の形態で用いられる。体重約７０ｋｇの場合、本発明の化合物の約０．１ｇから約５ｇ、好ましくは約０．５ｇから約２ｇの一日用量が投与される。

それぞれの特定の場合に用いられるべき製剤（医薬）の好ましい投与量、組成および製造を、上記に記載する。

本発明の化合物を、下記の様な例示的反応スキームに従い、当業者に公知の方法を用いて製造する。

例示的反応スキームＩ

故に、本発明は、式：

［式中、
Ｑは、式Ｖ^１−Ｗ^１の基であるか、または、例えばＶ^１−Ｗ^１基に変換され得る所望により保護されていてよい官能基（例えば保護アミンの場合、脱保護後、Ｖ^１部分に結合したアミドリンカーに変換され得る。）を含む部分であり；
ｖは、１ないし９、例えば２または３であり；そして、
他の全ての記号は、上記の通りである。］
で示される中間体を包含する。

製造方法を、ここに、下記のＮ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］−３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）ベンズアミドの特定の製造法を参照して説明する。

４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン：

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン^１（３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．８ｇ）を少しずつ添加した。２０℃にて一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を添加し、該溶液を水（１５０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を、短いシリカカラムを通してろ過し、真空下で濃縮した。収率：８６％（９．３ｇ）；ＭＳ：２７９。
^１．Toronto Research Chemicalsから利用可能。

７−ブタ−３−エニル−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン：

ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン（３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで４−ブロモ−１−ブテン（３９ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃にて一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を添加し、該溶液を水（１５０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を、短いシリカカラムを通してろ過し、真空下で濃縮した。収率：８０％（８．５ｇ）；ＭＳ：３３３。

Ｎ−（３−フェニルボロン酸）−ベンズアミド：

ＤＭＥ（５０ｍＬ）中、３−アミノフェニルボロン酸（９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１ｍｍｏｌ）を含む密封管に、０℃にて、塩化ベンゾイル（１４ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で０．３時間加熱後、水（５０ｍｌ）を添加し、さらに０．３時間撹拌を続けた。得られた溶液を次工程に直ちに用いた。

Ｎ−［３−（７−ブタ−３−エニル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド：

上記のボロン酸の溶液に、７−ブタ−３−エニル−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン（７．２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を窒素でフラッシュし、密封し、８０℃で２時間加熱した。冷却後、該溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ）で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲルの精製により得た。収率：４１％（１．２ｇ）；ＭＳ：４０３。

Ｎ−［３−（４−アミノ−７−ブタ−３−エニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド：

水酸化アンモニウム（３３％、２０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を含む密封管に、Ｎ−［３−（７−ブタ−３−エニル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド（３ｍｍｏｌ）を添加した。その管を１２０℃で１６時間加熱し、その後真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し（２×８０ｍｌ）、Ｍｇ_２ＳＯ_４を通してろ過し、真空下で濃縮した。収率：７８％（０．９ｇ）；ＭＳ：３８３。

Ｎ−［３−（４−アミノ−６−ブロモ−７−ブタ−３−エニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド：

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−［３−（４−アミノ−７−ブタ−３−エニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド（２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１０分間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加した。溶液を水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。収率：９０％（１ｇ）；ＭＳ：４６２。

Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］ベンズアミド：

９−ＢＢＮ溶液（０．５Ｍ、２５ｍｌ）を含む密封管に、０℃にて、Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］ベンズアミド（２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃まで加熱後、５時間撹拌し、ＮａＯＨ（３Ｍ、１０ｍｌ）を滴下し、次いでＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（３４０ｍｇ）を滴下した。その管をＮ_２でフラッシュし、密封し、８０℃まで１５時間加熱した。冷却後、溶液を真空下で濃縮し、生成物をシリカゲル上の精製により得た。収率：３３％（２８０ｍｇ）；ＭＳ：３８３。

９−（３−アミノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−１−イルアミン：

１０Ｍ ＮａＯＨ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）を含む密封管に、Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］ベンズアミド（０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で６時間加熱後、溶液を２０℃まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた白色沈殿物を、ろ過により得で、空気乾燥させた。収率：８０％（１６６ｍｇ）；ＭＳ：２７９。

Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］−３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）ベンズアミド：

ピリジン（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中、９−（３−アミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−１−イルアミン（０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゾイルクロライド^２（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、該溶液を真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲル精製後に得た。収率：５３％（１６０ｍｇ）；ＭＳ：４９９。

上記の方法の明らかな修飾法を用いる、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）安息香酸および塩化チオニルを伴う合成も意図される。

Claims (63)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ａ_１およびＡ_２は、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃまたはアルキル、例えば低級アルキルまたはアリールからそれぞれ独立して選択され、
   ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、水素；ＯＨ；ヒドロカルビルおよびヒドロカルビルオキシ（該ヒドロカルビル部分は、所望によりハロおよびヒドロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）；メルカプト；グアニジン；ＮＨ_２；ＮＨＲ^ｄ；Ｎ（Ｒ^ｄ）_２からそれぞれ独立して選択され；
   ここで、Ｒ^ｄは、ヒドロキシまたはアルキルであり；
   ここで、Ｒ^ｃは、水素およびヒドロカルビル（該ヒドロカルビルは、所望によりハロおよびヒドロキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）から選択され；
   Ｘ_１およびＸ_２は、ＮまたはＣＲ^ｃからそれぞれ独立して選択され；
   ｍ、ｎおよびｓは、０、１、２、３、４、５からそれぞれ独立して選択され；そして、
   ｐは、ｐ＋ｓ≧１となるように０または１であり；
   Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣから選択され、ここでＹがＯまたはＳであるとき、ｐ＝０であり；
   Ｖ^１およびＶ^２は、それぞれ独立して、リンカー（該リンカーは、低級アルキル、アミン、エーテル、アミド、エステル、尿素、カルバメート、スルホンアミドの１個以上からなる基である。）または直接結合であり；
   Ｗ^１およびＷ^２は、Ｈ、アルキル、または置換もしくは非置換環状基からそれぞれ独立して選択され；
   Ａｒは、フェニル、ナフチル、オキシラニル、アジリニル（azirinyl）、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラニル（pyranyol）、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル（cumaryl）、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾールイル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルから選択される置換または非置換アリール基であり；
   各Ｒ^１およびＲ^２は、存在するならば、水素、低級アルキル、ハロおよびヒドロキシルから独立して選択される（ここでｎまたはｍが≦１のとき、各Ｒ^１およびＲ^２は、同じかまたは異なり得る。）。］
   で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくはＮ−オキシド。
2. Ａ_１およびＡ_２が、それぞれ同じかまたは異なり、ＮＲ^ａＲ^ｂ基である、請求項１記載の化合物。
3. Ａ_１およびＡ_２のうち少なくとも一方がＮＲ^ａＲ^ｂである、請求項１または２記載の化合物。
4. Ａ_１およびＡ_２のうち一方がＮＨ_２であり、他方がＨである、請求項１、２または３記載の化合物。
5. Ｘ_１およびＸ_２がＮである、請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物。
6. ｍ＋ｎ＝２または３である、請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物。
7. ｍ＋ｎ＝３である、請求項１ないし６のいずれか一項記載の化合物。
8. ＹがＣである、請求項１ないし７のいずれか一項記載の化合物。
9. Ｖ^２が直接結合である、請求項１ないし８のいずれか一項記載の化合物。
10. Ｗ^２がＨである、請求項１ないし９のいずれか一項記載の化合物。
11. ｓが少なくとも１である、請求項１ないし１０のいずれか一項記載の化合物。
12. Ａｒがフェニル基である、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の化合物。
13. Ｗ^１が置換フェニル基である、請求項１ないし１２のいずれか一項記載の化合物。
14. Ｗ^１が、式Ｘ：
    

    

    
    ［式中、Ｊは、Ｏ、ＮＲ^ａ、Ｓ、ヒドロカルビル、ハロヒドロカルビルまたは共有結合から選択され；
    Ｒ^ｆは、ハロ、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それぞれ独立して、請求項１記載の通りである。）から選択され；そして、
    ｔは、０、１、２、３または４である。］
    で示される、請求項１ないし１３のいずれか一項記載の化合物。
15. ｓが１である、請求項１ないし１４のいずれか一項記載の化合物。
16. Ｖ^１がアミドリンカーである、請求項１ないし１５のいずれか一項記載の化合物。
17. Ａｒ−Ｖ^１−Ｗ^１がベンズアミド−フェニル基である、請求項１ないし１６のいずれか一項記載の化合物。
18. Ａｒ−Ｖ^１−Ｗ^１が３−（ベンズアミド）フェニル基である、請求項１ないし１７のいずれか一項記載の化合物。
19. Ｗ^１が少なくとも１個のハロゲン含有基を含む、請求項１ないし１８のいずれか一項記載の化合物。
20. Ｗ^１が少なくとも１個のフルオロアルコキシ基を含む、請求項１８または１９記載の化合物。
21. Ｗ^１が少なくとも１個のフルオロ低級アルコキシ基を含む、請求項１ないし２０のいずれか一項記載の化合物。
22. Ａｒ−Ｖ^１−Ｗ^１が、低級アルキルまたは低級アルコキシによりベンズアミド部分のベンゼン環上で置換された３−（ベンズアミド）フェニル基（ここで、該アルキル基またはアルコキシ基のアルキル部分は、所望により少なくとも１個のハロゲンにより置換されていてよい。）である、請求項１ないし２１のいずれか一項記載の化合物。
23. Ａｒ−Ｖ^１−Ｗ^１が、フルオロアルコキシによりベンズアミド部分のベンゼン環上で置換された３−（ベンズアミド）フェニル基である、請求項１ないし２２のいずれか一項記載の化合物。
24. Ａｒ−Ｖ^１−Ｗ^１が、フェニル−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアミド基である、請求項１ないし２３のいずれか一項記載の化合物。
25. Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ水素である、請求項１ないし２４のいずれか一項記載の化合物。
26. Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］ベンズアミド（そのベンズアミド部分は、所望により、請求項１４記載のＪ−Ｒ^ｆ基により、そのベンゼン環上で１回以上置換されていてよい。）。
27. 医薬としての使用のための、請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物。
28. チロシンもしくはセリン／スレオニンキナーゼまたはキナーゼ様依存性疾患の処置における使用のための、請求項２７記載の化合物。
29. 黒色腫、血管形成、癌、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、外傷性神経疾患、慢性神経変性疾患、疼痛、偏頭痛または心肥大の処置における使用のための、請求項１ないし２８のいずれか一項記載の化合物。
30. 活性型変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼにより特徴付けられる疾患の処置における使用のための、請求項１ないし２９のいずれか一項記載の化合物。
31. チロシンもしくはセリン／スレオニンキナーゼまたはキナーゼ様依存性疾患の処置における使用のための医薬の製造を目的とした、請求項１ないし３０のいずれか一項記載の化合物の使用。
32. 血管形成、癌、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、外傷性神経疾患、慢性神経変性疾患、疼痛、偏頭痛または心肥大の処置における使用のための医薬の製造を目的とした、請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物の使用。
33. 黒色腫の処置における使用のための医薬の製造を目的とした、請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物の使用。
34. 活性型変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼにより特徴付けられる疾患の処置における使用のための医薬の製造を目的とした、請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物の使用。
35. 該化合物が、単剤療法用、すなわち他の薬剤と併用しない投与用である、請求項３１ないし３４のいずれか一項記載の使用。
36. 該化合物が、少なくとも１個の他の抗癌剤との併用投与用である、請求項３１ないし３４のいずれか一項記載の使用。
37. 該少なくとも１個の他の抗癌剤が、プロテアーゼ阻害剤、上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、細胞毒性薬、抗分裂剤、白金配位複合体、抗腫瘍性抗生物質、アルキル化剤、内分泌剤、アンドロゲン剤、抗アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストおよびソマトスタチン類似体、および過剰発現され、かつ／またはその他に、腫瘍細胞において上方制御される特定の代謝経路に関与する、酵素または受容体を標的とする化合物類、プロテインキナーゼ阻害剤、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤、インスリン様増殖因子受容体阻害剤、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ならびにヒストン脱アセチル化阻害剤から選択される、請求項３６記載の使用。
38. 請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
39. 請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物を約１％ないし約９５％含む、請求項３８記載の医薬組成物。
40. 請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物を約２０％ないし約９０％含む、請求項３８または３９記載の医薬組成物。
41. 請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物を約５％ないし約２０％含む、請求項３８または３９記載の医薬組成物。
42. 注射による投与のための、請求項３８ないし４１のいずれか一項記載の医薬組成物。
43. 請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物の溶液、懸濁液または分散液を含む、請求項４２記載の医薬組成物。
44. 担体をさらに含む、請求項４２または４３記載の医薬組成物。
45. 該担体がマンニトールを含む、請求項４４記載の医薬組成物。
46. 油中懸濁液を含む、請求項４３、４４または４５記載の医薬組成物。
47. 経口投与用の、請求項３８ないし４１のいずれか一項記載の医薬組成物。
48. 固形担体をさらに含む、請求項４７記載の医薬組成物。
49. ゼラチンおよび可塑剤をさらに含む、請求項４７記載の医薬組成物。
50. 経直腸投与用の、請求項３８ないし４１のいずれか一項記載の医薬組成物。
51. 坐剤基剤をさらに含む、請求項５０記載の医薬組成物。
52. １個以上のさらなる活性剤、例えば請求項３７記載の他の抗癌剤をさらに含む、請求項３８ないし５１のいずれか一項記載の医薬組成物。
53. 式：
    

    

    
    ［式中、Ｒ＝置換基である。］
    で示される化合物の製造方法であって、下記のスキーム：
    

    

    を含む方法。
54. Ｒ＝３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）である、請求項５３記載の方法。
55. 請求項５１または５２記載の方法により得られる、式：
    

    

    ［式中、Ｒ＝置換基である。］
    で示される化合物。
56. 請求項１ないし３０のいずれか一項に記載され、かつ実施例に記載の化合物。
57. 請求項１ないし３０のいずれか一項に記載され、かつ実施例に記載の化合物の使用。
58. 請求項３８ないし５２のいずれか一項に記載され、かつ実施例に記載の医薬組成物。
59. 請求項１ないし３０のいずれか一項に記載され、かつ実施例に記載の化合物の製造方法。
60. 対象におけるチロシンもしくはセリン／スレオニンキナーゼまたはキナーゼ様依存性疾患の処置方法であって、該対象に、請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
61. 対象における黒色腫、血管形成、癌、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、外傷性神経疾患、慢性神経変性疾患、疼痛、偏頭痛または心肥大から選択される疾患の処置方法であって、該対象に、請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
62. 対象における活性型変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼにより特徴付けられる疾患の処置方法であって、該対象に、請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
63. 式：
    

    

    ［式中、
    Ｑは、式Ｖ^１−Ｗ^１の基であるか、またはＶ^１−Ｗ^１基に変換され得る所望により保護されていてよい官能基（例えば保護アミンの場合、脱保護後、Ｖ^１部分に結合したアミドリンカーに変換され得る。）を含む部分であり；
    ｖは、１ないし９、例えば２または３であり；そして、
    他の全ての記号は、請求項１に記載の通りである。］
    で示される中間体。