JP2008531580A - 免疫応答修飾因子の標的化送達のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2000年12月28日出願の米国仮特許出願第60/254,229号に基づく優先権を主張する、2001年12月6日出願の米国特許出願シリアル第10/013,193号(現在は放棄されている)の継続出願である2005年8月6日出願の米国特許出願第11/220,235号の、一部継続出願である。さらに、本出願は、2005年2月23日出願の米国仮特許出願第60/655,713号および2006年2月22日出願の「免疫応答修飾因子複合体(Immune Response Modifier Conjugates)」と題された米国仮特許出願に基づく優先権を主張する。
近年において、免疫系の一定の重要な点を刺激することにより、ならびに一定の他の点を抑制することにより作用する新しい薬剤化合物の発見に対する注力がなされてきており、顕著な成功がおさめられている(例えば、米国特許第6,039,969号および同第6,200,592号を参照のこと)。本明細書において免疫応答修飾因子(IRM)として称されるこれらの化合物は、トール様受容体(TLR)として知られる基本的な免疫系メカニズムを介して作用して、選択されたサイトカイン生合成を誘導すると考えられている。これらは、広く多様な疾病および状態を処置するために有用であり得る。例えば、一定のIRMは、ウイルス性疾患(例えば、ヒトパピローマウイルス、肝炎、ヘルペス)、腫瘍症(例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、日光角化症、メラノーマ)、およびTH2−媒介性疾病(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎)を処置するために有用であり得、およびワクチンアジュバントとしても有用である。
免疫応答修飾因子材料が標的特異的な材料に結合されることができ、および各部分はそのそれぞれの機能を維持することができることが見出された。被検者に投与されたとき、得られる免疫調節組成物の標的化部分は、免疫応答修飾因子部位の標的化送達をもたらすことができる。
本発明は、免疫応答修飾因子(IRM)部分の標的化送達のために、IRM部分が標的化部分に結合された、免疫調節組成物を提供する。従って、組成物が全身的に投与され得る場合においても、標的化部分が、指向し、隔離し、維持することができ、またはそうでなければIRM部位の送達を能動的に標的化することができ、これによりIRM部位を標的部位に集中させることができる。IRM部分を標的部位に集中させることで、例えば、全身的に利用可能なIRM部分の量を低減させて、IRM部分の投与に関連する全身性副作用を軽減(おそらくさらには排除)させることなどの種々の有益性をもたらし得る。また、IRM部分が標的部位に集中させられるため、IRM部分のより少ない投与量(少なくともIRM部分の非結合形態(すなわち、非結合IRM化合物)と比較して)が効果的な処置を提供するために必要とされ得、これは、経済的および資源的有益性を提供し得、ならびにさらに望ましくない副作用の程度、重症度、および/または期間を限定する。
「アゴニスト」は、受容体(例えば、TLR)と組み合わさって、細胞活動を誘導することができる化合物を指す。アゴニストは、直接的に受容体に結合するリガンドであり得る。あるいは、アゴニストは、例えば、(a)直接的に受容体に結合する他の分子と複合体を形成する、または(b)そうでなければ、他の化合物が直接的に受容体に結合するよう他の化合物の変性をもたらすことによって、受容体と間接的に組み合わされ得る。アゴニストは、特定のTLRのアゴニスト(例えば、TLR6アゴニスト)、またはTLRの特定の組み合わせのアゴニスト(例えば、TLR7/8アゴニスト−TLR7およびTLR8の両方のアゴニスト)として称され得る。
例えば、特に限定されないが、抗ヒトFas/Fasリガンド抗体、抗マウスFas/Fasリガンド抗体、グランザイム抗体、グランザイムB抗体を含むFas/Fasリガンド抗体;特に限定されないが、抗チトクロムC抗体、抗ヒトBcl抗体(モノクローナル)、抗ヒトBcl抗体(ポリクローナル)、抗マウスBcl抗体(モノクローナル)、および抗マウスBcl抗体(ポリクローナル)を含むBcl抗体などのアポプトーシス抗体;
例えば、抗TRADD、抗TRAIL、および抗DR3抗体などのその他のアポプトーシス抗体;
例えば、特に限定されないが、抗ヒト、マウスbim抗体(ポリクローナル)、抗ヒト、マウスbim抗体(モノクローナル)を含むBim抗体などのその他のアポプトーシス関連抗体;
例えば、抗ヒトカスパーゼ抗体(モノクローナル)、および抗マウスカスパーゼ抗体などのカスパーゼ抗体;
例えば、抗CD25、抗CD29、抗CD29、抗CD41a、抗CD42b、抗CD42b、抗CD42b、抗CD43、抗CD46、抗CD61、抗CD61、抗CD62/P−slctn、抗CD62/P−slctn、および抗CD154などの抗CD抗体;
例えば、ヒトCNTF抗体、ヒトエオタキシン抗体、ヒト上皮性好中球活性化ペプチド−78(ENA−78)抗体、ヒトエクソダス抗体、ヒトGRO抗体、ヒトHCC−1抗体、ヒトI−309抗体、ヒトIP−10抗体、ヒトI−TAC抗体、ヒトLIF抗体、ヒト肝臓−発現ケモカイン(LEC)抗体、ヒトリンフォタキシン抗体、ヒトMCP抗体、ヒトMIP抗体、IFN−γ(MIG/CXCL9)抗体によって誘導されたヒトモノカイン、ヒトNAP−2抗体、ヒトNP−1抗体、ヒト血小板因子−4抗体、ヒトランテス抗体、ヒトSDF抗体、およびヒトTECK抗体などのヒトケモカイン抗体;
例えば、ヒトB−細胞攻撃マウスケモカイン抗体、ケモカイン−1抗体、マウスエオタキシン抗体、マウスエクソダス抗体、マウスGCP−2抗体、マウスKC抗体、マウスMCP抗体、マウスMIP抗体、およびマウスランテス抗体などのマウスケモカイン抗体;
例えば、ラットCNTF抗体、ラットGRO抗体、ラットMCP抗体、ラットMIP抗体、およびラットランテス抗体などのラットケモカイン抗体;
例えば、ヒトビオチン化サイトカイン/サイトカイン受容体抗体、ヒトインターフェロン(IFN)抗体、ヒトインターロイキン(IL)抗体、ヒトレプチン抗体、ヒトオンコスタチン抗体、ヒト腫瘍壊死因子(TNF)抗体、ヒトTNF受容体ファミリー抗体、マウスビオチン化サイトカイン/サイトカイン受容体抗体、マウスIFN抗体、マウスIL抗体、マウスTNF抗体、マウスTNF受容体抗体、ラットビオチン化サイトカイン/サイトカイン受容体抗体、ラットIFN抗体、ラットIL抗体、およびラットTNF抗体などのサイトカイン/サイトカイン受容体抗体;
例えば、コラーゲン/プロコラーゲン抗体、ラミニン抗体、ヒトコラーゲン抗体、ヒトラミニン抗体、ヒトプロコラーゲン抗体、ビトロネクチン/ビトロネクチン受容体抗体、ヒトビトロネクチン抗体、ヒトビトロネクチン受容体抗体、フィブロネクチン/フィブロネクチン受容体抗体、ヒトフィブロネクチン抗体、およびヒトフィブロネクチン受容体抗体などの細胞外マトリックス抗体;
例えば、ヒト増殖因子抗体、マウス増殖因子抗体、およびブタ増殖因子抗体などの増殖因子抗体;
例えば、バキュロウイルス抗体、カドヘリン抗体、補体抗体、C1q抗体、フォンウィルブランド因子抗体、Cre抗体、HIV抗体、インフルエンザ抗体、ヒトレプチン抗体、マウスレプチン抗体、マウスCTLA−4抗体、P450抗体、およびRNAポリメラーゼ抗体などのその他の抗体;
例えば、アミロイド抗体、GFAP抗体、ヒトNGF抗体、ヒトNT−3抗体、およびヒトNT−4抗体などの神経生物学的抗体
が挙げられる。
(a)例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I、HSV−II、CMV、またはVZV)、ポックスウイルス(例えば、痘瘡またはワクシニアなどのオルソポックスウイルス、または伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸器多核体ウイルス(RSV))、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポーウイルス(例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅を発症させるものなどのパピロマーウイルス)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、C型肝炎ウイルスまたはデングウイルス)、またはレトロウイルス(例えば、HIVなどのレンチウイルス)による感染から生じる疾病などのウイルス性疾患;
(b)例えば、大腸菌類、エンテロバクター、サルモネラ菌、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、好気菌、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、レンサ球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎レンサ球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バチルス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、またはボルデテラの細菌による感染から生じる疾病などの、例えば細菌性疾患;
(c)クラミジア、特に限定されないが、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含む真菌性疾病、または特に限定されないが、マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染を含む寄生虫症などの他の感染性疾病;
(d)固体腫瘍癌(特に限定されないが、乳癌、大腸癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、前立腺癌、肝癌等を含む)、上皮内腫瘍、子宮頚部異形成、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、白血病(特に限定されないが、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T−細胞リンパ腫、B−細胞リンパ腫、および有毛細胞白血病を含む)、および他の癌などの腫瘍性疾患;
(e)アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群などのTH2−媒介アトピー性疾病;
(f)全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症などの一定の自己免疫疾患;および
(g)例えば、ケロイド形成のおよび他のタイプの瘢痕(例えば、慢性的創傷を含む創傷治癒の増強)の阻害などの創傷修復に関連する疾病
が挙げられる。
機構、利点、および他の本発明の詳細を単にさらに例示するために以下の実施例が選択された。しかしながら、実施例がこの目的のために役立つ一方で、用いられた特定の材料および量、ならびに他の状態および詳細は、本発明の範囲を不当に制限する可能性のある事項においては解釈されるべきではないことが明白に理解されるべきである。
IRM化合物1(IRM1):N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−6−[(3−メルカプトプロパノイル)アミノ]ヘキサンアミド
6−(カルボベンジルオキシアミノ)カプロン酸(8.49グラム(g)、32.0ミリモル(mmol))のDMF(50mL)中の溶液に、0℃でN−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)を添加した。短時間の後、溶液を、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(米国特許出願公開第2004/0091491号に記載のとおり調製した、10g、32mmol)のDMF(100mL)中の0℃溶液に添加した。混合物を室温に温めさせおよび3日間攪拌した。溶液を、水(400mL)で希釈すると共に、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を組み合わせ、および水(2×)および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのHPFCにより3回精製して(クロロホルム中のCMAでの勾配溶離)、4.90gのベンジル6−({2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)−6−オキソヘキシルカルバメートを白色のフォームとして得た。
ベンジル6−({2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)−6−オキソヘキシルカルバメート(4.90g、8.75mmol)およびエタノール(100mL)中の10%の炭素に担持されたパラジウム(0.5g)の混合物を、パール(Parr)装置で、20〜40psi(1.4×105−2.8×105Pa)で1日水素化し、その間、新たな水素を数回導入した。混合物を、CELITEフィルタ剤を通してろ過した。濾液を減圧下に濃縮して、白色のフォームを得、これを直接的に次のステップにおいて用いた。
3,3’−ジチオジプロピオン酸(920mg、4.38mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(1.42g、10.5mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)(50mL)中の混合物に、0℃で塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.85g、9.63mmol)を添加した。混合物を、0℃で4時間攪拌した。パートBからの材料(8.75mmol)をDMF(20mL)中に溶解し、0℃に冷却し、および活性化二酸の冷えた溶液を一度に添加し、2回DMFですすいだ(各10mL)。反応を一晩かけて徐々に室温に温めさせた。さらなる数々の分量のEDCを、0℃で次の2日間にわたって反応に添加した。反応を室温でさらに数日間攪拌させ、次いで、水および飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、および酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、および減圧下に濃縮した。粗生成物をHPFCで精製して、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−6−[(3−メルカプトプロパノイル)アミノ]ヘキサンアミドのジスルフィドダイマー3.8gを得た。
パートCからの材料(3.8g、3.7mmol)を、メタノール(30mL)中に室温で溶解した。塩酸トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(1.38g、4.81mmol)を添加し、続いて、水(3mL)、および12.5M水性水酸化ナトリウム(1.12mL、14.1mmol)を添加した。溶液を、室温で2時間攪拌し、次いで0℃に冷却した。溶液を、1M塩酸水溶液(およそ14mL)でpH6に調整した。メタノールを減圧下で除去し、および重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物をジクロロメタン(3×)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのHPFCにより精製した(クロロホルム中の0〜50%CMAでの勾配溶離)。適切な画分を濃縮して、2.36gのN−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−6−[(3−メルカプトプロパノイル)アミノ]ヘキサンアミドを得た。
IRM化合物1のパートCにおいて上述したものと同様の手順に従って、1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(米国特許第6,451,810号およびその中に引用されている文献、1.00g、3.21mmol)を、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]−3−メルカプトプロパンアミドのジスルフィドダイマー1.05gに転換した。
IRM化合物1のパートDにおいて上述したものと同様の手順に従って、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]−3−メルカプトプロパンアミドのジスルフィドダイマー(0.78g、0.98mmol)を、シリカゲルでのHPFC(クロロホルム中の2〜30%CMAでの勾配溶離)による精製後、600mgのN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]−3−メルカプトプロパンアミドに転換した。
IRM化合物2のパートAにおいて上述したものと同様の手順に従って、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]−3−メルカプトプロパンアミド(0.20g、0.50mmol)を、47mgのN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]−3−(ピリジン−2−イルジチオ)プロパンアミドに転換した。
コハク酸無水物(3.20g、32.0mmol)を、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(米国特許出願公開第2004/0091491号に記載のとおり調製した、2.00g、6.39mmol)のDMF(20mL)中の100℃溶液に添加した。2日後、反応混合物を減圧下に濃縮して、オフホワイトの固体を得た。固体を100mLのジクロロメタンと共に攪拌し、およびろ過により単離した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン(25mL)と攪拌し、およびろ過して、追加の固体を得た。組み合わせた固形分を真空下で乾燥させて、3.16gの4−({2−[4−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)−4−オキソブタン酸を、白色の固体として得、これをさらなる精製なしで用いた。
4−({2−[4−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)−4−オキソブタン酸(3.16g、6.39mmol)のジクロロメタン(100mL)中の溶液を、トリエチルアミン(2.67mL、19.2mmol)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(3.67g、19.2mmol)、t−ブチルカルバゼート(2.46g、19.2mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(78mg、0.64mmol)で処理した。反応混合物を4日間攪拌すると共に、次いで100mLの水で処理した。層を分離しおよび水性部分をクロロホルム(50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水(50mL)および塩水(50mL)で順次に洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および減圧下に濃縮して、白色のフォームを得た。白色のフォームを、ジクロロメタン(50mL)中に溶解し、およびエチレンジアミン(1mL)で処理した。4時間攪拌した後、反応混合物を水(50mL)およびクロロホルム(50mL)で処理し、および層を分離した。水性部分をクロロホルム(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、およびシリカゲルでのクロマトグラフィ(勾配溶離、クロロホルム中の25%〜100%CMA)による粗生成物の精製、続いてジクロロメタンからの結晶化により、1.67gのt−ブチル2−[4−({2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)−4−オキソブタノイル]ヒドラジンカルボキシレートを、白色の粉末として得た。
t−ブチル2−[4−({2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)−4−オキソブタノイル]ヒドラジンカルボキシレート(792mg、1.50mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液を、トリフルオロ酢酸(3mL)で処理した。2時間攪拌した後、追加のトリフルオロ酢酸(3mL)を反応混合物に添加し、および攪拌を1時間継続した。反応混合物を減圧下に濃縮し、および得られたシロップ剤を水中に溶解した。溶液を、濃縮水酸化アンモニウムの添加により塩基性にし、および次いで10%メタノール/クロロホルムで反復的に抽出した。組み合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および減圧下に濃縮した。粗白色の固体を、シリカゲルでのクロマトグラフィによって精製して(勾配溶離、クロロホルム中の25%〜75%CMA)、340mgのN−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−4−ヒドラジノ−4−オキソブタンアミドを得た。
6−アミノ−N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}ヘキサンアミド(28mg、0.66mmol、IRM化合物1のパートA〜Bに全体が記載のとおり調製した)のジクロロメタン(0.5mL)中の溶液に、室温で、N−スクシンイミジル−3−マレイミドプロピオネート(18mg、0.68mmol)を添加した。混合物を試薬が溶解するまで振盪し、30分間静置させ、次いで減圧下に濃縮した。フォームを、0.05%ギ酸/水中の0.05%ギ酸/アセトニトリルを溶出液として用いる逆相HPLCによって精製して、11mgのN−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−6−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}ヘキサンアミドをモノギ酸塩として得た。
6−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸(6.81g、29.5mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.98g、29.5mmol)、および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)(5.66g、29.5mmol)を、2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチルアミン(これは、t−ブチル2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチルカルバメートの酸−媒介脱保護によって調製し、これは、米国特許出願公開第2004/0091491号に記載されている、8.00g、26.8mmol)のDMF(80mL)中の0℃溶液に添加した。溶液を、室温で一晩攪拌した。より多くの6−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸およびEDCを添加すると共に、溶液を追加の時間攪拌した。溶液を、水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルの間に分割した。水性層を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を組み合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製して、3.99gのt−ブチル6−({2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)−6−オキソヘキシルカルバメートをフォームとして得た。
トリフルオロ酢酸(30mL)を徐々に、t−ブチル6−({2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)−6−オキソヘキシルカルバメート(3.99g、7.82mmol)のジクロロメタン(80mL)中の溶液に室温で添加した。1.5時間後、溶液を、圧力下で濃縮して油を得た。油を、少量の水および濃縮水酸化アンモニウム中に溶解した。得られた塩基性混合物を、ジクロロメタンで複数回抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および減圧下に濃縮して、3.4gの6−アミノ−N−{2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}ヘキサンアミドを得、これをさらなる精製なしで次のステップにおいて用いた。
6−アミノ−N−{2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}ヘキサンアミド(1.35g、3.28mmol)、3,3’−ジチオジプロピオン酸(0.345g、1.64mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.443g、3.28mmol)、および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.692、3.61mmol)のDMF(10mL)中の溶液を、室温で一晩攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、および飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチル/メタノールの間に分割した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのHPFCにより精製して(CMA/クロロホルムでの勾配溶離)、N−{2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−6−[(3−メルカプトプロパノイル)アミノ]ヘキサンアミドのジスルフィドダイマーを得た。
N−{2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−6−[(3−メルカプトプロパノイル)アミノ]ヘキサンアミド(2.14g、2.15mmol)を、メタノール(20mL)中に溶解した。トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(0.800g、2.79mmol)、水(2mL)、および12.5MNaOH(0.65mL、8.17mmol)を添加した。溶液を1.5時間室温で攪拌させ、次いで氷浴中に冷却した。溶液を1M HClでpH6に調整し、および得られた混合物を減圧下に濃縮してメタノールを除去した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンの間に分割した。水性層をジクロロメタンで複数回抽出した。有機相を組み合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および減圧下に濃縮して、1.69gのN−{2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−6−[(3−メルカプトプロパノイル)アミノ]ヘキサンアミドを白色のフォームとして得、これを、真空下で加熱してガラス状の固体を得た。
DMF(10mL)を、2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチルアミン(これは、t−ブチル2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチルカルバメートの酸−媒介脱保護によって調製し、これは、米国特許出願公開第2004/0091491号に記載されている、1.00g、3.36mmol)およびコハク酸無水物(0.336g、3.36mmol)混合物に室温で添加した。混合物を、溶液が形成されるまで短時間超音波処理した。溶液を、室温で3日間静置させ、および次いで次のステップで用いた。
パートAからの溶液を0℃に冷却し、およびt−カルバジン酸ブチル(0.489g、3.70mmol)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.709g、3.70mmol)を添加した。混合物を室温に温めさせおよび一晩攪拌した。より多量のt−カルバジン酸ブチルおよび塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドを添加した。1時間後、溶液を、水(60mL)で希釈すると共に、酢酸エチルで抽出した(3×75mL)。組み合わせた有機層を水、飽和水性重炭酸ナトリウム、および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および減圧下に濃縮して、黄色のフォームを得た。クロロホルムをフォームに添加して、微細な白色の固体を形成させた。固体をろ過により単離して、0.758gのt−ブチル2−[4−({2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)−4−オキソブタノイル]ヒドラジンカルボキシレートを得た。
トリフルオロ酢酸(3mL)を、t−ブチル2−[4−({2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)−4−オキソブタノイル]ヒドラジンカルボキシレート(0.688g、1.34mmol)のジクロロメタン(7mL)中の溶液に徐々に添加した。溶液を2.5時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。N−{2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−4−ヒドラジノ−4−オキソブタンアミドのトリフルオロ酢酸塩をアニオン交換樹脂に適用し、これをメタノール中のピリジンで溶離して、N−{2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−4−ヒドラジノ−4−オキソブタンアミドを、遊離塩基として得、これをシリカゲルでのHPFCにより精製した(勾配溶離、クロロホルム中の2〜50%CMA)。適切な画分を減圧下に濃縮して、フォームを得、これを真空下で加熱して0.31gのN−{2−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−4−ヒドラジノ−4−オキソブタンアミドをガラス状の固体として得た。
抗体−IRM複合体の調製に用いた材料は、以下の表2に見出すことができる。
抗体はpH7.4、5mM EDTAを含有するPBS中に5〜10mg/mLの濃度に調整される。2−ITの5mg/mL溶液が、これを、PH7.4、5mM EDTAを含有するPBS中に溶解することにより調製される。2−IT溶液は、混合されながら所望のモル過剰量で抗体溶液に徐々に添加され、および1時間室温でインキュベートされる。チオレート化抗体は、混合物を、PH7.2、5mM EDTAを含有するPBSで平衡化された脱塩カラムに適用されることにより精製される。1mL画分を回収し、および波長280nmでの吸光度を計測することにより測定されるチオレート化抗体を含有する画分が共にプールされる。任意により、活性化抗体のレベルが、チオール検出試薬(例えばエルマンズ試薬)を用いることにより測定される。
抗体は、pH7.4のPBS中に5〜10mg/mLに濃度に調整される。架橋剤(例えば、sSMCC、SMPT、またはNHS−PEO8−マレイミド)がDMSO中に5mg/mLの濃度に溶解される。架橋剤溶液が、混合されながら、抗体溶液に、所望のモル過剰量で徐々に添加され、および1時間室温でインキュベートされる。変性抗体は、混合物をPH7.2、5mM EDTAを含有するPBSで平衡化された脱塩カラムに適用されることにより精製される。1ミリリットル画分が回収され、および波長280nmでの吸光度を計測することにより測定される変性IgGを含有する画分が、共にプールされる。任意により、活性化抗体のレベルが、架橋剤について適切な分析方法を用いて測定される。
抗体を、pH7.4のPBS中に5〜10mg/mLの濃度で溶解した。いくつかの事例においては、抗体溶液を1N NaOHでpH10に調整した。pIRM(例えば、IRM10)を、DMSO中に溶解した。pIRM溶液を徐々に、所望のモル過剰量で混合しながら抗体溶液に添加した。混合物は、12−ウェルプレート(500mL/ウェル)に添加され、および長波長UV光(366nm)が、氷上のプレート上に直接的に15分間置かれる。反応を、pH8.0の1Mトリスを、反応体積1/20(v/v)で添加することにより急冷した。IRM−抗体複合体を、緩衝剤を1mL/minの流量でカラムを流下させながら、pH7.4のPBSを用いてサイズ排除クロマトグラフィによって精製した。1ミリリットル画分を回収し、および各画分の吸光度を280nmで計測した。IRM−抗体複合体を含有する画分をプールし、および無菌条件下で、0.2ミクロンフィルタをとおしてろ過した。IRM−抗体複合体の濃度を、ウシガンマグロブリンを標準として用いてBCAアッセイにより測定した。ろ過された複合体を、生物学的アッセイにおける将来的なテストのために4℃で保管した。
抗体は、PH7.4のPBS中に3〜10mg/mLの濃度に調整される。アミン反応性染料(例えば、アレクサ(Alexa)488)が、5mg/mLの濃度にDMSO中に溶解される。アミン反応性染料溶液が、混合されながら、抗体溶液に所望のモル過剰量(例えば、染料対抗体の8倍モル過剰量)で徐々に添加され、および1時間室温でインキュベートされる。標識化抗体は、混合物をPH7.4のPBSで平行化された脱塩カラムに適用されることにより精製される。1mL画分が回収され、および標識化抗体がプールされる。抗体−染料複合体の吸光度が280nmで計測され、および染料(Amax)についての最大吸光度が計測されて、染料:抗体比が測定される。あるいは、サイズ排除クロマトグラフィが、抗体−染料複合体を精製するために実施され得る。染料標識化抗体を含有する画分が共にプールされる。
ピリジルジスルフィド変性IRM(pdIRM)へのチオレート化抗体の複合化
pdIRM(例えば、IRM2)が、10mg/mLの濃度でDMSO中に溶解される。pdIRMは、上記で調製されたチオレート化抗体に、抗体をチオレート化するために用いた2−ITのモル過剰量の半分で添加される。混合物は一晩室温でインキュベートされる。反応を急冷するために、500mML−システイン溶液(pH8.0の1Mトリス中に溶解した)が、反応混合物の0.01倍(v/v)で添加される。1mL画分が回収され、および280nmでの吸光度を計測される。IRM−抗体複合体は、1mL/minの流量でカラムを流下される緩衝剤としてpH7.4のPBSを用いるサイズ排除クロマトグラフィで計測される。IRM−抗体複合体を含有する画分がプールされ、および無菌条件下で、0.2−ミクロンフィルタを通してろ過される。IRM−抗体複合体の濃度が、ウシガンマグロブリンが標準として用いられるBCAアッセイにより測定される。ろ過された複合体が、生物学的アッセイにおける将来的なテストのために4℃で保管される。
sIRM(例えば、IRM1)が、10mg/mLの濃度でDMSO中に溶解される。sIRMは、上記で調製された変性抗体に、抗体の変性に用いられた架橋剤の量に対してsIRMの4倍モル過剰量で添加される。混合物は一晩室温でインキュベートされる。反応を急冷するために、500mML−システイン溶液(pH8.0の1Mトリス中に溶解した)が、反応混合物の0.01倍(v/v)で添加される。IRM−抗体複合体は、1mL/minの流量でカラムを流下する緩衝剤としてPH7.4のPBSを用いるサイズ排除クロマトグラフィによって精製される。混合物の1mL画分が回収され、および280nmで計測される。IRM−抗体複合体を含有する画分がプールされ、および無菌条件下で、0.2−ミクロンフィルタをとおしてろ過される。IRM−抗体複合体の濃度が、ウシガンマグロブリンが標準として用いられるBCAアッセイによって測定される。ろ過された複合体が、生物学的アッセイにおける将来的なテストのために4℃で保管される。
IRM1、IRM2、IRM10、CC1およびCC2をヒト抗CD20抗体(リツキサン(RITUXAN)、カルフォルニア州サンフランシスコのジェネンテック(Genentech,San Francisco,CA))に複合化した。IRM1およびCC1で調製された複合体は、ヘテロ二官能性架橋剤で変性された抗体のスルフヒドリル変性IRMs(sIRM)への複合化について上述された一般的な方法を用いた。具体的には、SMPT架橋剤と抗体とを、SMPTを抗体に対して12倍モル過剰量で混合した。IRM2およびCC2で調製された複合体は、チオレート化抗体のピリジルジスルフィド変性IRM(pdIRM)への複合化について上述された一般的な方法を用いた。具体的には、2−ITと抗体とを、2−ITを抗体に対して60倍モル過剰量で混合した。IRM10で調製された抗体複合体は、上記の一般的な方法において記載された光反応性方法を用いた。具体的には、IRM10と抗体とを、IRM10を抗体に対して20倍(20×)および40倍(40×)モル過剰量で混合した。
健常なヒトドナーからの全血が、静脈穿刺によりEDTAを含有するチューブへ採取される。末梢血単核球(PBMC)が、ヒストパク(HISTOPAQUE)−1077またはフィコール−パックプラス(Ficoll−Paque Plus)を用いる密度勾配遠心法により全血から分離される。PBMC層が回収され、およびDPBSまたはHBSSで2回洗浄し、および4×106細胞/mLでRPMI完全媒体中に再懸濁させた。PBMCを、96ウェル平底無菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジのコースター(Costar,Cambridge,MA)またはニュージャージー州リンカーンパークのベクトンディッキンソンラブウェア(Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,NJ)に、2×106細胞/mLの最終PBMC濃度となるよう添加した。PBMCを、一晩37℃で、5%二酸化炭素雰囲気中に、最終抗体濃度に基づく、0.33μM、0.420μM、0.830μM、または1.67μM抗CD20または実施例1において調製した抗CD20複合体で刺激した。培養上澄みを、IFN−αおよびTNF産生について、ヒトIFN−αエリーザ(ELISA)(PBLバイオメディカルラボラトリーズ(PBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJ))およびヒト−特定のTNF BV(登録商標)イムノアッセイ(ミッドランド州ゲイザースバーグのバイオベリス社(BioVeris Corp.,Gaithersburg,MD))をそれぞれ用いて分析し、結果を、pg/mLで表記した。複合体によるサイトカイン誘導が、図7に示されている。
IRM2およびIRM10をマウス抗CD40抗体(FGK4.5)に複合化した。抗CD40をIRM2に複合化するために用いた方法は、実施例1に記載のものと同一であったが、しかしながら、2−ITを抗CD40対して70倍モル過剰量で抗体複合体の調製において用いた。抗CD40をIRM10に複合するために用いた方法は、実施例1に記載のものと同一であったが、しかしながら、IRM10を抗CD40に対して8倍(8×)または25倍(25×)モル過剰量で、これらの抗体複合体の調製において用いた。
実施例3において調製した抗CD40抗体および複合体を、実施例2に記載のとおりサイトカイン誘導についてテストした。複合体によるサイトカイン誘導が図11に示されている。
IRM2およびIRM10をマウス抗CD8抗体(53.6.72;バージニア州マナサス(Manassas,VA)のATCC)に複合化した。抗CD8のIRM2またはIRM10への複合化に用いた方法は、実施例3に記載のものと同一であった。複合体を抗体活性度について、12μg/mL〜0.006μg/mLの複合体の3倍希釈液および抗CD8−アレクサ(Alexa)488については0.40μg/mLを用いて、実施例3に記載のとおりテストした。抗CD8抗体および複合体もまた、サイトカイン誘導について実施例2に記載のとおりテストした。複合体の抗体活性が、図12から14に示されている。抗CD8−アレクサ(Alexa)488の細胞へのバインドの、複合体の阻害能によって活性度を計測した。複合体によるサイトカイン誘導が、図15に示されている。
抗体複合体の調製において、28.4倍(pH7.4)、28.4倍(pH10)、または42.6倍(pH10)モル過剰量のIRM10をHER2に対して用いたこと以外は、実施例1に記載したものと同一の方法を用いて、IRM10をヘルセプチン(HERCEPTIN)抗体(HER2;ジェネンテック(Genentech))に複合化した。
IRM1をHER2に、実施例1に記載のとおり複合化したが、しかしながら、NHS−PEO8−マレイミド架橋剤を、抗体と、NHS−PEO8−マレイミドを抗体に対して15倍モル過剰量で混合した。
IRM1を抗CD8抗体に、実施例1に記載のとおり複合化したが、しかしながら、NHS−PEO8−マレイミド架橋剤を抗体に、NHS−PEO8−マレイミドを抗体に対して15倍モル過剰量で混合した。
IRM10を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mg/mLとなるよう懸濁させた。ラット抗マウスCD8抗体(53.6.72、ニューハンプシャー州ウエストレバノンのバイオエクスプレス(BioExpress,Inc.,West Lebanon,NH))を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に7.8mg/mLとなるよう懸濁させ、およびpHを、NaOHの添加により>9.0に調整した。1:10比のIRM:抗体(体積:体積)を、60μLのIRM10溶液(0.6mgIRM1IRM10)を540μLの抗CD8抗体溶液(4.21mg抗CD8)と共に添加することにより一緒に混合した。抗体対照は、540μLの抗CD8抗体溶液と混合された60μLのPBSであった。1:10IRM:抗体、1:100IRM:抗体、および抗体対照を、それぞれ24−ウェル組織培養プレートの単一ウェルに置いた。プレートを氷上に置き、および長波長UV光源をプレート上に直接的に、IRM10/抗体混合物を含有しているウェルに対してできるだけ接近させて置いた。混合物を、15分間照射した。得られた複合体および抗体対照を、ウェルから除去し、およびPBS中に、1:10、1:100、および抗体対照について、それぞれ、0.5mg/mLIRM10、3.51mg/mL抗CD8;0.05mg/mLIRM10、3.86mg/mL抗CD8;および3.51mg/mL抗CD8の最終濃度となるよう再懸濁させ、およびPBSに対して、10,000分子量カットオフスライド−a−レイザー(Slide−a−Lyzer)(イリノイ州ロックフォードのピアス(Pierce,Rockford,IL))を用いて透析して、非複合化IRMのすべてを除去した。
マウス脾臓を屠殺されたC57BL6マウスから取り出し、および脾細胞を、脾臓を均質化することによりマウスから単離した。脾細胞を、1%FCSを含有するEHAA媒体(カルフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル(Biosource International,Camarillo,CA))において均質化し、洗浄し、およびFACS緩衝剤(バイオソースインターナショナル(Biosource International))中に再懸濁させた。脾細胞を、96ウェル丸底無菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジのコースター(Costar,Cambridge,MA)またはニュージャージー州リンカーンパークのベクトンディッキンソンラブウェア(Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,NJ))に、1×106細胞/ウェルの最終細胞濃度となるよう蒔いた。
健常なヒトドナーから全血を、静脈穿刺によりEDTA採血管へ採取した。末梢血単核球(PBMC)を、ヒストパク(Histopaque)(登録商標)−1077を用いて密度勾配遠心法により全血から分離した。血液をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはハンクス平衡塩液(HBSS)で1:1に希釈した。PBMC層を回収し、およびDPBSで2回洗浄し、またはHBSSおよび4×106細胞/mLで、RPMI完全媒体中に再懸濁させた。PBMCを、96ウェル平底無菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジのコースター(Costar,Cambridge,MA)またはニュージャージー州リンカーンパークのベクトンディキンソンラブウェア(Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,NJ))に、2×106細胞/mLの最終PBMC濃度となるよう添加した。PBMCを一晩37℃で、5%二酸化炭素雰囲気中に、ラット抗マウスCD8抗体単独で、または実施例9に記載のとおり1:10IRM/抗体複合体で、3倍希釈物(292〜0.13μg/mL)中に刺激した。培養上澄みを、IFN−αおよびTNF産生について、それぞれ、ヒトIFN−αエリーザ(ELISA)(ニュージャージー州ピスカタウェイのPBLバイオメディカルラボラトリーズ(PBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJ))、およびヒト−特異的TNF BV(登録商標)イムノアッセイ(ミッドランド州ゲイザースバーグのバイオベリス社(BioVeris Corp.,Gaithersburg,MD))を用いて分析し、結果を、pg/mLで表記した。結果が図25および図26に示されている。
Claims (30)
- 標的化部分に結合されたIRM部分を含む免疫調節組成物。
- 前記IRM部分が、少なくとも1つのTLRのアゴニストである、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- 前記IRM部分および標的化部分が接続されたスペーサアームまたは固形支持体をさらに含む、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- 前記スペーサアームの長さが約20Å〜約100Åである、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- 前記固形支持体が、1nm〜約200nmの直径を有する粒子を含む、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- IRM部分および前記標的化部分が、親和結合されている、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- IRM部分および前記標的化部分が、共有結合されている、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- 前記標的化部分が、腫瘍特異的抗原またはマーカーの少なくとも一部分を認識する、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- 前記標的化部分が、乳癌、大腸癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、前立腺癌、肝癌、またはメラノーマに対して特異的である少なくとも1つの抗原またはマーカーの少なくとも一部分を認識する、請求項8に記載の免疫調節組成物。
- 前記標的化部分が、腫瘍特異的マーカーのリガンドを含む、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- 前記標的化部分が、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)受容体リガンドを含む、請求項10に記載の免疫調節組成物。
- 前記標的化部分が、葉酸受容体リガンドを含む、請求項10に記載の免疫調節組成物。
- 前記標的化部分が、ビスホスホネートを含む、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- 前記標的化部分が、少なくとも1つの内皮抗原またはマーカーの少なくとも一部分を認識する、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- 前記標的化部分が、樹状細胞表面抗原またはマーカーの少なくとも一部分を認識する、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- 前記標的化部分が、活性化されたときに、腫瘍細胞を死滅させることが可能である細胞の表面抗原またはマーカーの少なくとも一部分を認識する、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- 前記標的化部分が、細胞障害性Tリンパ球、NKT細胞、またはNK細胞の表面抗原またはマーカーの少なくとも一部分を認識する、請求項16に記載の免疫調節組成物。
- 第2の標的化部分をさらに含む、請求項1に記載の免疫調節組成物。
- 1つの標的特異的部分が免疫細胞に特異的な抗原またはマーカーの少なくとも一部分を認識し、および前記第2の標的化部分が腫瘍細胞に特異的な抗原またはマーカーを認識する、請求項18に記載の免疫調節組成物。
- 1つの標的特異的部分が免疫細胞に特異的な抗原またはマーカーの少なくとも一部分を認識し、および前記第2の標的化部分が内皮抗原またはマーカーの少なくとも一部分を認識する、請求項18に記載の免疫調節組成物。
- 被検者に、送達標的を認識する標的化部分に結合されたIRM部分を含む免疫調節組成物を投与することを含む、IRM化合物の標的化送達方法。
- 前記送達標的が腫瘍細胞を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記送達標的が免疫細胞を含む、請求項21に記載の方法。
- 被検者に、送達標的を認識する標的化部分に結合されたIRM部分を含む免疫調節組成物を、免疫応答を誘導するための有効量で投与することを含む、局所免疫応答の誘導方法。
- 前記送達標的が腫瘍細胞を含み、および前記免疫応答が前記送達標的に対して指向される、請求項24に記載の方法。
- 前記送達標的が免疫細胞であり、および前記免疫応答が少なくとも部分的に前記送達標的によって生起される、請求項24に記載の方法。
- 免疫応答を誘導することによって処置可能である被検者における状態の処置方法であって、
前記被検者に、送達標的を認識する標的化部分に結合されたIRM部分を含む免疫調節組成物を有効量で投与して、前記状態の少なくとも1つの症状または徴候を処置することを含む方法。 - 前記状態の少なくとも1つの症状または徴候を処置するための前記有効量は、前記状態の少なくとも1つの症状または徴候を改善するために有効な量である、請求項27に記載の方法。
- 前記状態の少なくとも1つの症状または徴候を処置するための前記有効量は、前記状態の少なくとも1つの症状または徴候の増進を軽減するために有効な量である、請求項27に記載の方法。
- 標的化部分に結合されたIRM部分を含み、前記IRM部位が以下の式:
R1はリンカー基であり;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル、ならびに
−OH;
−ハロゲン;
−N(R5)2;
−CO−N(R5)2;
−CS−N(R5)2;
−SO2−N(R5)2;
−NR5−CO−C1-10アルキル;
−NR5−CS−C1-10アルキル;
−NR5−SO2−C1-10アルキル;
−CO−C1-10アルキル;
−CO−O−C1-10アルキル;
−N3;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換ヘテロシクリル;
−CO−アリール;
−CO−(置換アリール);
−CO−ヘテロアリール、および
−CO−(置換ヘテロアリール)
からなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
からなる群から選択され;
R3およびR4は各独立に、
−水素;
−ハロゲン;
−アルキル;
−アルケニル;
−O−アルキル;
−S−アルキル、および
−N(R5)2
であるか、
または、R3およびR4は、一緒になって、任意により、
−ハロゲン;
−アルキル;
−アルケニル;
−O−アルキル;
−S−アルキル、および
−N(R5)2
からなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成するか、
または、R3およびR4は、一緒になって、任意により1つ以上のヘテロ原子を含有しおよび、任意により、
−ハロゲン;
−アルキル;
−アルケニル;
−O−アルキル;
−S−アルキル、および
−N(R5)2
からなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される縮合5〜7員飽和環を形成し、および
各R5は、独立に水素またはC1-10アルキルである)
で表わされる化合物である免疫調節組成物。
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