JP2008526993A - グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の置換ヘテロアリールアミド調整剤ならびにその用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、グルココルチコイド受容体、AP-1、および/またはNF-γ活性の調整に関連する疾患（肥満、糖尿病、炎症および免疫関連疾患を含む）を処置するのに有用な、構造（I）：

［式中、XはN、OおよびSから選択され、YはNまたはCR⁶であり、Zは環であり、R、R^a、R^b、R^c、R^d、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は明細書に定義するとおりである］
（その立体異性体、その互変異性体を全て含む）を持つ、一群の新しい非ステロイド化合物、またはそのプロドラッグ、またはその医薬的に許容できる塩に関する。また、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに肥満、糖尿病および炎症または免疫関連疾患を処置する方法も提供する。

Description

関連出願

本願は、2005年1月13日に出願された米国仮特許出願第60/643,509号に基づく優先権の利益を主張し、その全ては参照により本明細書に組み入れられる。

本発明は、グルココルチコイド受容体、AP-1、および/またはNF-κB活性のとりわけ有効な調整剤であり、したがって肥満、糖尿病および炎症性疾患または免疫関連疾患などの疾患の処置に役立つ、新しい一群の非ステロイド化合物、ならびにこれらの疾患および関連疾患を処置するためにそのような化合物を使用する方法に関する。

転写因子NF-κBおよびAP-1は、炎症応答および免疫応答の媒介に関与するいくつかの遺伝子の発現調節に関与する。NF-κBは、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、接着分子（例えばE-セレクチン）およびケモカイン（例えばRantes）を含む遺伝子の転写を調節する。AP-1は、サイトカインTNF-α、IL-1、IL-2、ならびにマトリックスメタロプロテアーゼの産生を調節する。TNF-α（その発現がNF-κBとAP-1の両方によって調節される遺伝子）を標的とする薬物療法は、慢性関節リウマチおよびクローン病を含むいくつかの炎症性ヒト疾患に、著しく有効であることが示されている。したがってNF-κBおよびAP-1は、炎症性障害および免疫障害の開始および永続化に重要な役割を果たしている。Baldwin, AS, Journal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001)；Firestein, G.S.およびManning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 41, 609 (1999)；およびPeltz, G., Curr. Opin, in Biotech. 8, 467 (1997)を参照されたい。

AP-1およびNF-κBの上流には多くのシグナリング分子（キナーゼおよびホスファターゼ）が存在し、それらは潜在的な治療薬標的である。キナーゼJNKは、AP-1複合体（fos/c-jun）を構成するサブユニットの一つであるc-junのリン酸化とそれに続く活性化の調節に、欠かすことのできない役割を果たす。JNKを阻害する化合物は、炎症性疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Manning AMおよびDavis RJ, Nature Rev. Drug Disc, V.2, 554 (2003)を参照されたい。NF-κBの活性化に極めて重要なキナーゼは、IκBキナーゼ（IKK）である。このキナーゼは、IκBのリン酸化に重要な役割を果たす。IκBはひとたびリン酸化されると分解を起こし、それが、核内に移行して上述した遺伝子の転写を活性化することのできるNF-κBの放出につながる。IKKの阻害剤BMS-345541は、炎症性疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Burke JR., Curr Opin Drug Discov Devel., Sep;6(5), 720-8, (2003)を参照されたい。

グルココルチコイド受容体は、NF-κBおよびAP-1の活性化に関与するシグナリングカスケードを阻害することの他に、直接の物理的相互作用によってNF-κBおよびAP-1の活性を阻害することも示されている。グルココルチコイド受容体（GR）は、転写因子の核内ホルモン受容体ファミリーのメンバーであり、転写因子のステロイドホルモンファミリーのメンバーである。グルココルチコイド受容体タンパク質のアフィニティラベリングによって、受容体に対する抗体の産生が可能になり、それにより、グルココルチコイド受容体のクローニングが容易になった。ヒトでの結果については、Weinbergerら, Science 228, 640-742, (1985)；Weinbergerら, Nature, 318, 670-672 (1986)を、またラットでの結果については、Miesfeld, R., Nature, 312, 779-781, (1985)を参照されたい。

GRと相互作用するグルココルチコイドは、50年以上にわたって炎症性疾患の処置に使用されてきた。グルココルチコイドは、GRによる転写因子NF-κBおよびAP-1の阻害を介して、その抗炎症活性を発揮することが、明確に示されている。この阻害は転写抑制（transrepression）と呼ばれる。GRによるこれらの転写因子の阻害に関する主要な機序は、直接の物理的相互作用によるものであることが示されている。この相互作用は転写因子複合体を変化させて、NF-κBおよびAP-1の転写刺激能力を阻害する。Jonat, Cら, Cell, 62, 1189 (1990)；Yang-Yen, H.F.ら, Cell, 62, 1205 (1990)；Diamond, M.I.ら, Science 249, 1266 (1990)；およびCaldenhoven, E.ら, Mol. Endocrinol, 9, 401 (1995)を参照されたい。GRによる共役活性化因子の隔離などといった他の機序も提案されている。Kamer Yら, Cell, 85, 403 (1996)；およびChakravarti, D.ら, Nature, 383, 99 (1996)を参照されたい。

グルココルチコイドとGRとの相互作用は、転写抑制を引き起こすことの他に、GRによる、ある種の遺伝子の転写の誘導を引き起こす場合もある。この転写の誘導は転写活性化（transactivation）と呼ばれる。転写活性化にはGRの二量体化およびグルココルチコイド応答配列（GRE）への結合が必要である。

DNAを結合することができないトランスジェニックGR二量体化欠損マウスを使った最近の研究により、GRの転写活性化（DNA結合）活性はGRの転写抑制（非DNA結合）作用から分離できることが示されている。これらの研究は、DNA結合を必要としない転写抑制が炎症の抑制につながるのに対して、グルココルチコイド療法の副作用の多くは、代謝に関与するさまざまな遺伝子の転写を誘導するというGRの能力によるものであることも示している。Tuckermann, J.ら, Cell, 93, 531 (1998)およびReichardt, HM, EMBO J., 20, 7168 (2001)を参照されたい。

本願出願人に譲渡された2004年1月29日公開のPCT出願WO 2004/009017（その全てが本明細書に組み入れられる）には、肥満、糖尿病および炎症性疾患または免疫関連疾患などの疾患の処置に有用な置換ビシクロオクタンが記載されている。

AP-1および/またはNF-κB活性を調整する化合物は有用であるだろう。なぜなら、そのような化合物は、炎症性疾患および免疫疾患、ならびに変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶および移植片対宿主病などの障害の処置に役立つだろうからである。

また、グルココルチコイド受容体経路に関して、グルココルチコイドは強力な抗炎症剤であるが、それらの全身使用は副作用によって制限されることも知られている。糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの副作用を最小限に抑えつつもグルココルチコイドの抗炎症効力を保っている化合物は、炎症性疾患を持つ極めて多数の患者にとって、著しく有益であるだろう。

さらに、GRに関して、当技術分野では、転写活性化を拮抗する化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドレベルの増加に関連する代謝性疾患、例えば糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの処置に役立ちうる。

さらに、GRに関して、当技術分野では、転写活性化を引き起こす化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドの不足に関連する代謝性疾患の処置に役立ちうる。そのような疾患には例えばアジソン病がある。

また、GR、AP-1、および/またはNF-κB活性の既知の調整剤と比較して改善された活性を持つ新しい化合物も、必要とされている。また、例えば以下に挙げるような1以上のカテゴリー（ただしこれらに限定されるわけではない）で有利な改善された特徴を持つ化合物を見出すことも、望ましく、好ましい：（a）薬学的性質；（b）所要量；（c）血中濃度のピーク対トラフ（peak-to-trough）特性を軽減する因子；(d）受容体における活性薬の濃度を増加させる因子；（e）臨床的薬物間相互作用に対する寄与を低下させる因子；（f）有害副作用の可能性を低下させる因子；（g）製造コストまたは製造可能性を改善する因子、および（h）望ましい物理特性（例えば親水性と親油性の望ましいバランス）をもたらす因子。

（詳細な記載）
本発明によれば、式（I）：

［式中、
Xは、N、NH、O、およびSから選択される；
Yは、N、NH、またはCR⁶である；
Rは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはヒドロキシアリールである；
Zは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環である；
R¹は、水素またはC_1-4アルキルである；
R²およびR³は、出現位置ごとに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、NR^eR^f、もしくはCHOである（ただし、YがCR⁶であり、XがSである場合、R²およびR³が両方ともメチルであることはないものとする）か、または
R²およびR³は、一体となって、＝Oまたは二重結合を形成する（この場合、二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルで置換される）；
R⁴およびR⁵は、出現位置ごとに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルである；
R⁶は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ニトロ、NR^eR^f、CHO、CO₂アルキル、アルキルオキシアルキル、CONR^eR^f、CH₂NR^eR^f、CO₂H、CH₂OH、CH₂NHC(O)R^eR^f、NHCOR^g、NHCONR^eR^f、NHSO_pR^g、-SO₂NR^eR^f、NR^eSO₂NR^eR^f、またはNR^eSO_pR^gである；
R^aおよびR^bは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、ニトロ、NR^eR^f、CHO、CO₂アルキル、CONR^eR^f、CH₂NR^eR^f、CO₂H、CH₂OH、CH₂NR^eR^f、NHCOR^g、NHCONR^eR^f、およびNHSO₂R^gから独立して選択される；
R^cおよびR^dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、NR^eR^f、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、およびアリールオキシアルキルから独立して選択される；
R^eおよびR^fは、出現位置ごとに独立して、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択される（ただし、R^eおよびR^fが両方ともアルコキシまたはアミノであることはないものとする）か、または
R^eおよびR^fは、出現位置ごとに、それらが結合している窒素と共に全体として、N、OまたはSであることができる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員、6員または7員ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成することができる；
R^gおよびRⁱは、出現位置ごとに独立して、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択される；
pは、0、1または2である；
rは、0、1または2である；
sは、0、1または2である］
の構造を持つ化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩が提供される。

具体的に列挙するかしないかに関わらず、本発明の化合物は全て、そのプロドラッグおよび溶媒和物（プロドラッグエステルを含む）、ならびにその立体異性体、その互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩を包含する。好ましい化合物の諸態様には、このすぐ下に列挙する項目（1）〜（12）に記述するものが含まれる。

（1）Zが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり（この場合、各環は0〜4個のR⁷および0〜1個のR⁸で置換される）；
R⁶が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、トリフルオロメチル、C_1-4アルコキシ、-C(O)NR^eR^f、ニトロ、またはシアノであり；
R⁷およびR⁸が、出現位置ごとに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、オキソ、-O(CH₂)_vR^h、NR^eR^f、CHO、CO₂アルキル、CONR^eR^f、CH₂NR^eR^f、CO₂H、CH₂OH、CH₂NHC(O)R^eR^f、NR^gCORⁱ、NR^gCONR^eR^f、NR^gSO_pRⁱ、-SO₂NR^eR^f、NR^gSO₂NR^eR^f、もしくはNR^gSO_pRⁱであるか、または
隣接原子上に位置するR⁷およびR⁸は、全体として、置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環を形成することができ；
R^hが、アミノカルボニル、O(CH₂)_zO(CH₂)_yRⁱ、アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択され；
v、yおよびzが、出現位置ごとに独立して、0、1および2から選択される、
上に定義した式（I）の範囲に包含される化合物（その立体異性体、その互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩を全て含む）。

（2）構造：

［式中、
Rは、Hまたはアルキルである；
R^aおよびR^bは、H、C_1-4アルキル、OH、CN、NO₂、NH₂、CHO、CO₂アルキル、CONR^eR^f、およびCH₂NR^eR^fから独立して選択される；
R^cおよびR^dは、H、ハロゲン、OH、CN、NO₂、NH₂、CHO、CO₂アルキル、CONR^eR^fおよびCH₂NR^eR^lから独立して選択される］
を持つ、上に定義した項目（1）の範囲に包含される化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。

（3）Rが、HまたはC_1-4アルキルであり；
R^cおよびR^dがHである、
上に定義した式（I）の範囲に包含される化合物（その立体異性体、その互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩を全て含む）。

（4）R^aが、HおよびNO₂から選択され；
R^bが、H、CH₃、Cl、Br、NH₂、CN、およびNO₂から選択される、
上に定義した式（I）の範囲に包含される化合物（その立体異性体、その互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩を全て含む）。

（5）Xが、NHまたはSである、
上に定義した式（I）の範囲に包含される化合物（その立体異性体、その互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩を全て含む）。

（6）Zが、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、各環が0〜4個のR⁷および0〜1個のR⁸で置換される、
上に定義した式（I）の範囲に包含される化合物（その立体異性体および互変異性体を全て含む）、またはそのプロドラッグエステル、またはその医薬的に許容できる塩。

（7）Zが、フェニル、ナフチル、ピリミジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、チオフェニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、またはイミダゾリル環であり；
R⁶が水素であり；
R⁷およびR⁸が、出現位置ごとに独立して、
（a）水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C_1-4アルキル、アリールアルキル、OR¹¹、オキソ、NO₂、シアノ、NH₂、-NHC_1-4アルキル、-N(C_1-4アルキル)₂、SO₂C_1-4アルキル、-NHC(O)C_1-4アルキル、-C(O)N(C_1-4アルキル)₂、-C(O)NH(C_1-4アルキル)、-C(O)NH₂、CO₂H、-CO₂(C_1-4アルキル)、もしくはアリールアルキル；または
（b）フェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、インドリル、もしくはモルホリニル環（各環は要すれば1〜3個のR¹³でさらに置換される）；または
（c）隣接原子上に位置するR⁷およびR⁸は、全体として、ジオキソールもしくはフェニル環を形成することができる（各環は要すればさらに置換される）
であり、
R¹¹が、出現位置ごとに、水素、C_1-4アルキル、(CH₂)_vC(O)NH₂、(CH₂)_vヘテロアリール、(CH₂)_vO(CH₂)_yO(CH₂)_zOR¹²、(CH₂)_vN(C_1-4アルキル)₂、(CH₂)_vヘテロシクロアルキル、および(CH₂)_vフェニルから選択され；
R¹²が、水素またはC_1-4アルキルであり；
R¹³が、ハロゲン、オキソ、NH₂、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、-(CH₂)アリール、またはヘテロシクロアルキルである、
項目（6）の範囲に包含される化合物（その立体異性体、その互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩を含む）。

（8）Zが

から選択される、
上に定義した項目（6）および（7）の範囲に包含される化合物（その立体異性体、その互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩を全て含む）。

（9）R²が、水素、ハロゲン、もしくはヒドロキシであり；かつ
R³が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、NR^eR^f、もしくはCHOであるか、または
R²およびR³が、一体となって、＝Oまたは二重結合を形成する（この場合、二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルで置換される）、
上に定義した式（I）の範囲に包含される化合物（その立体異性体、その互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩を全て含む）。

（10）R²およびR³が、独立して、水素、ハロゲン、もしくはヒドロキシであるか、または
R²およびR³が、一体となって、＝Oを形成する、
上に定義した式（I）の範囲に包含される化合物（その立体異性体、その互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩を全て含む）。

（11）式：

［式中、
Rは、C_1-4アルキルである；
R⁸は、C_1-4アルコキシ；ハロゲン、ピリミジン、イソオキサゾール、ピラゾール、またはピリジンである（この場合、C_1-4アルコキシ；ハロゲン、ピリミジン、イソオキサゾール、ピラゾール、またはピリジン基は、水素、モルホリニル、C_1-4アルコキシ、またはC_1-4アルキルで置換される）；
R^bは、H、CH₃、Cl、Br、およびCNから選択される］
を持つ、上に定義した項目（5）の範囲に包含される化合物（その立体異性体、その互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩を全て含む）。

（12）式：

［式中、
R²およびR³は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、NR^eR^f、もしくはCHOであるか、または
R²およびR³は、一体となって、＝Oまたは二重結合を形成する（この場合、二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルで置換される）；
R^bは、H、CH₃、Cl、Br、NO₂、およびCNである］
を持つ、上に定義した項目（2）の範囲に包含される化合物（その立体異性体、その互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩を全て含む）。

上述した好ましい態様の個々の可変部定義、または可変部定義群で、他の態様の関連可変部を置き換えることにより、本発明の他の好ましい態様を形成させることができる。

本発明のもう一つの態様では、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、肥満、および新生物疾患の処置ならびに本明細書に記載する他の用途に有用な医薬組成物であって、治療有効量（用途に依存）の本発明の式Iの化合物と、医薬的に許容できる担体とを含む組成物が提供される。

さらにもう一つの態様として、本発明は、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、肥満、および新生物疾患、グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患を処置する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB誘導性転写に関連する疾患を処置する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB依存性遺伝子発現に関連する疾患を予防し、その疾患の発症を阻止し、もしくはその疾患を処置する方法であって、疾患または障害が、AP-1および/またはNF-κBの調節制御を受ける遺伝子の発現に関連し（炎症性疾患および免疫疾患ならびに後述する障害を含む）、処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明の式Iの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。

本発明のもう一つの態様は、グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患を処置する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB誘導性転写に関連する疾患を処置する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB依存性遺伝子発現に関連する疾患を予防し、その疾患の発症を阻止し、もしくはその疾患を処置する方法であって、疾患が、AP-1および/またはNF-κBの調節制御を受ける遺伝子の発現に関連する（例えば炎症性障害および免疫障害、癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病、ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫である）方法に関わる。

本明細書で使用する「GR転写活性化に関連する疾患」という用語は、その転写がGRによる転写活性化を受ける遺伝子の転写産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば骨粗鬆症、糖尿病、緑内障、筋減少、顔面腫脹、人格変化、高血圧、肥満、うつ病、およびAIDS、創傷治癒の状態、一次性または二次性副腎皮質不全、およびアジソン病などがあるが、これらに限定されるわけではない。

本明細書で使用する用語「処置」（treat、treating、treatment）は、どの文法的形式でも、ある疾患、障害、または状態の予防、低減、または改善、部分的なもしくは完全な軽減、または治癒を指し、この場合、予防とは、ある疾患にかかる危険がある人の処置を示す。

本明細書で使用する「グルココルチコイド受容体」および「GR」という用語は、グルココルチコイドを結合して転写を刺激または抑制する転写因子の核内ホルモン受容体ファミリーのメンバーを指すか、またはGR-βを指す。本明細書で使用するこれらの用語は、任意の供給源に由来するグルココルチコイド受容体を指し、限定するわけではないが、以下に挙げるものを包含する：ヒトグルココルチコイド受容体（Weinbergerら Science 228, pp. 640-742, (1985)およびWeinbergerら Nature, 318, pp. 670-672 (1986)に開示されているもの）；ラットグルココルチコイド受容体（Miesfeld, R. Nature, 312, pp. 779-781 (1985)に開示されているもの）；マウスグルココルチコイド受容体（Danielson, M.ら EMBO J., 5, 2513に開示されているもの）；ヒツジグルココルチコイド受容体（Yang, K.ら J. Mol. Endocrinol. 8, pp. 173-180 (1992)に開示されているもの）；マーモセットグルココルチコイド受容体（Brandon, D.D.ら, J. Mol. Endocrinol. 7, pp. 89-96 (1991)に開示されているもの）；およびヒトGR-β（Hollenberg, SM.ら Nature, 318, 635, 1985、Bamberger, CM.ら J. Clin Invest. 95, 2435 (1995)に開示されているもの）。

本明細書で使用する「AP-1依存性遺伝子発現に関連する疾患」という用語は、AP-1の調節制御を受ける遺伝子の発現産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば炎症性および免疫性の疾患および障害；癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病；ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫などがあるが、これらに限定されるわけではない。

「炎症性または免疫関連性の疾患または障害」という用語は、本明細書においては、炎症成分または免疫成分を持つ任意の状態、疾患、または障害を包含するために用いられ、以下に挙げる状態のそれぞれを包含するが、これらに限定されるわけではない：移植拒絶（例えば腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚アログラフト、皮膚ホモグラフト（例えば熱傷の処置に使用されるもの）、心臓弁異種移植片、血清病、および移植片対宿主病）、自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、I型およびII型糖尿病、若年性糖尿病、肥満、喘息、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、壊疽性膿皮症、狼蒼（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；湿疹、脂漏、肺炎症、眼のぶどう膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群（眼球乾燥/口内乾燥）、悪性貧血または免疫性溶血性貧血、アテローム性動脈硬化、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群とも呼ばれる）、糸球体腎炎、強皮症、モルヘア、扁平苔癬、白斑（皮膚の色素脱失）、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、および肺胞炎；T細胞媒介性過敏性疾患、例えば接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）など；炎症性疾患、例えば変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、ならびに炎症成分および/または増殖成分を持つ血管疾患、例えば再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化（artherosclerosis）。炎症性または免疫関連性の疾患または障害には、以下に挙げるものも含まれるが、これらに限定されるわけではない：内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、先天性副腎皮質過形成、非化膿性甲状腺炎、癌に関連する高カルシウム血症、若年性慢性関節リウマチ、強直性脊柱炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性通風性関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心臓炎、天疱瘡、水胞性疱疹状皮膚炎、重症多形紅斑、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状ヘルペス、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核化学療法、成人の特発性血小板減少性紫斑病、成人の二次性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性脈管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶、敗血症。好ましい処置には、移植拒絶、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬および慢性肺疾患の処置が含まれる。

さらにまた、本発明によれば、AP-1誘導性またはNF-κB誘導性転写に関連する疾患を処置する方法であって、AP-1誘導性またはNF-κB誘導性転写のNHR転写抑制を誘導し、その結果としてその疾患を処置するために、処置を必要とする患者に、本発明の式Iの化合物を治療有効量で投与する方法も提供される。

本方法では、他の治療剤（例えば後述するもの）を本発明の化合物と一緒に使用することができる。本発明の方法では、そのような他の治療剤を、本発明の化合物の投与に先だって投与するか、本発明の化合物の投与と同時に投与するか、本発明の化合物の投与後に投与することができる。

特定の実施形態では、本発明の化合物が、上述した代表的障害の処置に、その病因にかかわらず（例えば移植拒絶、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、およびウイルス感染症などの処置に）役立つ。

（製造方法）
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者が利用することのできる多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物を製造するための本発明による一般合成スキームを以下に説明する。これらのスキームは例示であって、本明細書に開示する化合物を製造するために当業者が使用することのできる実行可能な技法を限定しようとするものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は当業者には明白であるだろう。また、合成時のさまざまなステップは、所望の化合物または化合物群を得るために、別の順序で行ってもよい。一般スキームで説明する方法によって製造される本発明の化合物の例を、後述の製造例および実施例に記載する。

以下に図解するように、式Iの化合物は、「コア（core）」酸および「側鎖」アミンからアミドを形成させることによって、一般に合成することができる。

コア酸の合成は米国特許出願第10/621,909号に記述されており、この文献は参照によりその全てが本明細書に組み入れられる。

有機合成分野の当業者には、さまざまな側鎖アミンを合成する方法が、数多く知られている。スキーム1に、反応性中間体1〜6を合成するための古典的な方法をいくつか図解する。これらの反応性中間体は、次に、ヘテロアリールアミン7および8の形成に使用される。
スキーム1

反応（1）は、ケトンのα位を臭素化するための典型的な条件を表す。この具体例では、臭素化はまずベンジル位で起こり、次に所望のR⁸-置換位置で起こる。Chiらの手法（Org. Lett. 2003, 5, 411-414）を使って、二臭素化後にアセトンによる脱臭素化を行うことにより、所望のα-ブロモケトン1が得られる。反応（2）は、反応（1）と同じ変換であるが、Zに隣接するメチレンが置換されると、臭素化が所望の位置で選択的または排他的に起こって、構造2を与える。反応（3）は、エピクロロヒドリンを開環してクロロヒドリンを形成させるためのクプラートの使用を記述するTakanoの方法（Heterocycles 1989, 29, 1861-1864；Zhaoら Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 6, 2531-2539も参照されたい）の要約である。グリニャール試薬自体が、銅塩の存在下または不在下で、エポキシドを開環することに注目すべきである（Mazzocchiら Synth Commun. 1986, 309-312；Eur. J. Med. Chem. 1979, 14, 165-170を参照されたい）。デス-マーチン・ペルヨージナンまたは他の適切な酸化剤を使ったクロロヒドリンの酸化により、所望のクロロメチルケトン3が得られる。クロロメチルケトンを形成させるもう一つの方法を、反応（4）に示す。ブチルリチウムを使って活性メチル基をリチウム化した後、塩化クロロアセチル（またはクロロ酢酸エチル, Khim. Geterot. Soed. 1986, 6, 802-809）と反応させることにより、クロロメチルケトン中間体4が直接得られる。反応（5）は、ジメチルスルホキソニウムメチリドを使ってエステルに求核付加させることにより、反応性βケト硫黄イリド5を形成させる、Nugentらの方法（J. Org. Chem. 2004, 69, 1629-1633）を表している。最後に、反応（6）に示す広く使用されている酸ホモロゲーション法では、カルボン酸を混合無水物（または酸塩化物）に変換してからジアゾメタンで処理し、次にHCｌで処理することにより、クロロメチルケトン6を形成させる。

スキーム1は、反応性中間体1〜6を、酸を添加して、または酸を添加せずに、チオ尿素で処理することにより、所望の置換2-アミノチアゾール7が得られることも示している。置換2-アミノイミダゾール8の合成は、求核剤としてN-アセチルグアニジンを使用した後、アセチル基を酸加水分解する、LittleおよびWebberの手法（J. Org. Chem. 1994, 59, 7299-7305）を使うことで、最もうまく達成される。

2-アミノイミダゾールの代替合成法をスキーム2に挙げる。
スキーム2

スキーム2の反応（1）で述べるように、アミノメチルケトンをシアナミドと縮合させると、中間体グアニジノメチルケトンが形成される。この中間体は、HClで処理すると脱水を起こして（LanciniおよびLazzari, J. Het. Chem. 1966, 3, 152-154参照）、化合物9を形成する。アミノメチルケトンは、当業者に知られている標準的な手法を使って、反応性中間体1〜6（スキーム1）から合成することができる。反応（2）に、置換2-アミノイミダゾールを製造するためのHorneらの手法（Tetrahedron. Lett. 1993, 34, 6981-6984）を詳述する。簡単に述べると、市販の2-アミノイミダゾールをアルデヒドと反応させると、ヒドロキシアルキルアミノイミダゾールが形成される。この生成物は、精製を容易にするために、CBZ基により、インサイチューで都合よく保護される。穏和な条件下でこの中間体の触媒的水素添加を行うと、まずCBZ基が還元されて、ヒドロキシアルキルアミノイミダゾール10が得られる。強い条件下で長時間の水素添加を行うと、ベンジル位のヒドロキシル基が還元されて、化合物9が得られる。中間体ヒドロキシアルキルアミノイミダゾールをまず（例えばデス-マーチン・ペルヨージナンを使って）酸化してから、穏和な水素添加条件下で処理すると、2-アミノ-4-ケトイミダゾール化合物11が形成される。

スキーム3に、置換2-アミノチアゾールを製造するための合成変換をさらにいくつか図解する。
スキーム3

市販の2-アミノチアゾール-4-カルボン酸エステルから出発し、Boc無水物を使ってアミノ基を保護する。エステル部分をRedAlで還元する。得られたアルコールをデス-マーチン・ペルヨージナンで酸化するとアルデヒドが得られる。このアルデヒドは、グリニャール試薬などの有機金属試薬と反応を起こして、化合物12を与えることができる。12のTFA脱保護により、アミン13が得られる。このアミンは、式Iの化合物を製造するために、さまざまなコア酸とのカップリングに、そのまま使用することができる。あるいは、中間体12の酸化によってケト化合物14を得て、それを脱保護して化合物15を得るか、DASTによるフッ素化と脱保護とを行って化合物16を得ることができる。また、ホーナー-ワズワース-エモンズ法によるホモロゲーションを化合物14に行うことによって、α,β-不飽和エステル17を得ることもできる。エステル17をTFAで脱保護すると化合物18を得ることができ、このエステルを標準的な手法でアミド19に変換し、最後にアミド20に還元することもできる。

スキーム4に示すように、化合物7〜11、13、15、16、18、19、および20をコアカルボン酸にカップリングして、式Iの化合物を形成させることができる。
スキーム4

カップリングは、前もって活性化したコア（例えば酸フッ化物）を使って進行させるか、ヒドロキシベンゾチアゾールと混合したカルボジイミドなどの確立したペプチドカップリング試薬を使って（またはChamberlinら Chem Rev 1997, 97, 2243-2266に記載されている他の方法を使って）、酸をインサイチューでカップリングすることができる。

あるいは、中間体である置換2-アミノチアゾールまたは2-アミノイミダゾールをまずカップリングしてから、スキーム5に示すように、さらなる化学反応を使って側鎖上の置換を加工することにより、式Iの化合物を合成することもできる。
スキーム5

ブロモベンジル側鎖21から出発し、（1）鈴木反応を使って化合物22経由でビアリール系を形成させるか、（2）バックウォルド（Buchwald）のアミノ化反応を使って化合物23経由でアミンを形成させるか、または（3）パラジウムによるシアノ化を使ってニトリル24を形成させることにより、この化合物をさらに式Iの化合物に加工することができる。化合物24を加水分解してカルボン酸25とし、標準的なペプチドカップリング試薬を使ってアミンとカップリングすることにより、アミド26を形成させることができる。あるいは、化合物24のニトリルを還元してアミノメチル化合物27としてから、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートなどを使ったアシル化で官能化することにより、構造28のアミド、スルホンアミド、および尿素類を、それぞれ形成させることもできる。R^x基がCBZである場合は、それを水素添加反応で除去することにより、コア分子にカップリングさせうる遊離アミンを得ることができる。R^x基がBocである場合は、それをトリフルオロ酢酸で除去することにより、コア分子にカップリングさせうる遊離アミンを得ることができる。

スキーム6に側鎖アミン加工のさらなる例を示す。
スキーム6

反応（1）に、フェノール類から合成することのできる多様な側鎖をいくつか図解する。標準的なアルキル化条件（例えば極性溶媒中のCs₂CO₃および塩化アルキル）または光延条件（フェノール類、アルキルアルコール、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリフェニルホスフィン）を使って、フェノール類を効率よくエーテルに変換することができる。反応（2）は、ニトロ基を塩化スズ（II）で還元してから、酸塩化物、塩化スルホニル、またはイソシアネートとカップリングすることにより、それぞれアミド、スルホンアミド、および尿素類を形成させる方法を表す。反応（3）は、2-アミド-4-クロロメチルチアゾールまたはN-保護変形を、複素環式窒素含有求核剤と反応させて、チアゾールの4位に複素環式誘導体を与える方法を表す。2-アミノ基がBocまたはCBZ保護基で保護されている場合は、それを除去して、遊離のアミンをコア酸にカップリングすることにより、式Iの化合物を得ることができる。

（用語の定義）
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキル」「アルキル」または「alk」という用語は、ノルマル鎖（normal chain）中に1〜20個の炭素、好ましくは1〜10個の炭素、より好ましくは1〜8個の炭素を含有する直鎖および分枝鎖炭化水素をどちらも包含し、要すれば、ノルマル鎖中に酸素または窒素を含んでもよい。したがって「低級アルキル」「アルキル」または「alk」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらのさまざまな分枝鎖異性体などの基、ならびに1〜4個の置換基（ハロ、例えばF、Br、ClまたはI、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、HO-N=、シクロヘテロアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルコキシオキシミル（alkoxyoximyl）、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、ヒドロキシアルキル(アルキル)アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオ、ならびにアリールに関して後述する他の置換基など）を含むそのような基を包含する。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロアルキル」という用語は、1〜3個の環を含有する飽和環状炭化水素基（単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含む）であって、その環を形成する炭素を全部で3〜20個、好ましくは3〜10個含有し、1または2個の芳香環（以下に定義）に縮合していてもよいものを包含する。したがって「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、

などの基、ならびに1〜4個の置換基（例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオ、および/またはアルキル用置換基のいずれか）を含むそのような基を包含する。

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロアルケニル」という用語は、3〜12個の炭素（好ましくは5〜10個の炭素）と、1個または2個の二重結合とを含有する環状炭化水素を指す。代表的なシクロアルケニル基には、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルなどがあり、それらは、要すれば、シクロアルキルについて定義したように置換されていてもよい。

本明細書で使用する「シクロアルキレン」という用語は、遊離の結合を含む「シクロアルキル」を指し、したがって例えば

などの連結基であって、要すれば、「シクロアルキル」について上に定義したように置換されていてもよい。

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アルカノイル」という用語は、カルボニル基に連結されたアルキルを指す。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルケニル」または「アルケニル」という用語は、ノルマル鎖中に1〜6個の二重結合を含む、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは1〜8である直鎖または分枝鎖基を指し、要すれば、ノルマル鎖中に酸素または窒素を含んでもよい。したがって「低級アルケニル」または「アルケニル」という用語は、ビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12-テトラデカトリエニルなどの基、ならびに1〜4個の置換基（例えばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれか）を含むそのような基を包含する。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキニル」または「アルキニル」という用語は、ノルマル鎖中に一つの三重結合を含む、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8である直鎖または分枝鎖基を指し、要すれば、ノルマル鎖中に酸素または窒素を含んでもよい。したがって「低級アルキニル」または「アルキニル」という用語は、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなどの基、ならびに1〜4個の置換基（例えばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれか）を含むそのような基を包含する。

単独でまたは別の基の一部として使用する「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」という用語は、アリール置換基を持つ上述のアルケニル基およびアルキニル基を指す。

上に定義したアルキル基が他の基に取り付けるための単結合を二つの異なる炭素原子に持つ場合、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、要すれば、「アルキル」について上に定義したように置換されていてもよい。

上に定義したアルケニル基および上に定義したアルキニル基が、それぞれ、取り付けるための単結合を二つの異なる炭素原子に持つ場合、それらは、それぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、要すれば、「アルケニル」および「アルキニル」について上に定義したように置換されていてもよい。

(CH₂)_pおよび(CH₂)_qは、本明細書で定義するアルキレン、アレニル、アルケニレンまたはアルキニレン基を包含し、これらはそれぞれ、要すれば、ノルマル鎖中に酸素または窒素を含んでもよく、要すれば、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、C₃-C₆シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシを含む1、2、または3個の置換基を含んでもよい。またアルキル置換基は、(CH₂)_pまたは(CH₂)_q基中の1個または2個の炭素に取り付けられてそれと共にシクロアルキル基を形成しうる炭素数1〜4のアルキレン部分であってもよい。

(CH₂)_p、(CH₂)_q、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの例には、例えば

などがある。

本明細書において単独でまたは別の基の一部（例えばCF₃はハロアルキル基である）として使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指し、塩素、フッ素または臭素は好ましい。

「金属イオン」という用語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオン、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、ならびに亜鉛およびアルミニウムを指す。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アリール」という用語は、環部分に6〜10個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（例えばフェニルまたはナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む））を指し、要すれば、炭素環式環または複素環式環（例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合した1〜3個の追加の環を含んでもよい。したがって「アリール」という用語は、例えば

を包含し、要すれば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（この場合、アミノは1個または2個の置換基を含む（置換基は後述の置換アミノに関する定義で説明する））、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、N-ヒドロキシアルキル(N-アルキル)アミノカルボニル、シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルアルキルアミノカルボニル、N-アリール(N-アルキル)アミノカルボニル、N-アリールアルキル(N-シアノアルキル)アミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル-、アリールアルキル-またはアリール-シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、N-ジアルキルアミノアルキル(N-アルキルまたはN-アリールアルキル)アミノカルボニル、N-ヘテロアリールアルキル(N-アルキル)アミノカルボニル、N-アリールアルキル(N-アルキル)アミノカルボニル、N-ジアルキルアミノ(N-アリールアルキル)アミノカルボニル、N-ヒドロキシアルキル(N-アリールアルキル)アミノカルボニル、アミノアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、N=N=N、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、および/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれかから選択される1、2または3個の基で、利用可能な炭素原子を介して置換されていてもよい。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルコキシ」「アルコキシ」「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語は、酸素原子に連結された上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれをも包含する。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「置換アミノ」という用語は、1個の置換基または同じであっても異なってもよい2個の置換基（例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキル）で置換されたアミノを指す。これらの置換基は、要すれば、カルボン酸および/または上述したアルキル用置換基のいずれかで、さらに置換されていてもよい。また、アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニル（これらは、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルチオ」「アルキルチオ」「アリールチオ」または「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に連結された上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれをも包含する。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルアミノ」「アルキルアミノ」「アシルアミノ」、スルホニルアミノ、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に連結された上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基のいずれをも包含する。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アシル」という用語は、本明細書の定義では、カルボニル

基に連結される有機基を指す。カルボニルに取り付けられたR基、例えばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイルなどは、いずれもアシル基の例である。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルアミノ」「アルキルアミノ」「アシルアミノ」「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に連結された上記アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアシル基のいずれをも包含する。「アシルアミノ」という用語は、例えば、基-NHC(O)アルキルを包含する。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロヘテロアルキル」という用語は、炭素原子またはヘテロ原子によって（可能な場合は、要すれば、リンカー(CH₂)_p（式中、pは0、1、2または3である）を介して）連結された、1個または2個のヘテロ原子（例えば窒素、酸素および/または硫黄）を含む5員、6員または7員の飽和または部分不飽和環、例えば

などを指す。上記の基は、1〜4個の置換基（例えばアルキル、ハロ、オキソおよび/または本明細書に記載するアルキル用またはアリール用置換基のいずれか）を含んでもよい。また、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合させることができる。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子またはヘテロ原子によって（可能な場合は、要すれば、リンカー(CH₂)_q（式中、qは0、1、2または3である）を介して）連結された、1、2、3または4個のヘテロ原子（例えば窒素、酸素または硫黄）を含む5員、6員または7員芳香環、およびアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合しているそのような環（例えばベンゾチオフェニル、インドリル）を指し、考えうるN-オキシドを包含する。ヘテロアリール基は、要すれば、1〜4個の置換基（例えば上述したアルキル用またはアリール用置換基のいずれか）を含んでもよい。ヘテロアリール基の例には、以下に挙げるものがある：

など。

A環よびB環の例には、上に定義した6員ヘテロアリール基、上に定義した6員シクロヘテロアルキル基、および上に定義した6員アリール基がいずれも含まれるが、これらに限定されるわけではない。

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロヘテロアルキルアルキル」という用語は、(CH₂)_p鎖にC原子またはヘテロ原子によって連結された、上に定義したシクロヘテロアルキル基を指す。

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、上に定義した-(CH₂)_q-鎖、アルキレンまたはアルケニレンにC原子またはヘテロ原子によって連結された、上に定義したヘテロアリール基を指す。

本明細書で使用する「ポリハロアルキル」という用語は、2〜9個（好ましくは2〜5個）のハロ置換基（例えばFまたはCl、好ましくはF）を含む、上に定義した「アルキル」基（例えばCF₃CH₂、CF₃またはCF₃CF₂CH₂）を指す。

本明細書で使用する「ポリハロアルキルオキシ」という用語は、2〜9個（好ましくは2〜5個）のハロ置換基（例えばFまたはCl、好ましくはF）を含む、上に定義した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基（例えばCF₃CH₂O、CF₃OまたはCF₃CF₂CH₂O）を指す。

化学構造の環内に円を使用することによって芳香族系を表す。したがって基

は、窒素ならびに可変部XおよびYを含有する5員芳香環系（可能な場合は互変異性体を含む）である。XがN、O、NHまたはSであると定義され、YがN、NHまたはCR⁶である場合、これは、例えば

などの環系を包含し、これらは全て、本発明における可変部「Z」の好ましい実施形態である。Zがすぐ上に図示した構造の1番目、4番目および5番目である化合物は、より好ましい。

「プロドラッグ」という用語は、対象に投与された時に、代謝過程または化学的過程による化学変換を起こして、式（I）の化合物および/またはその塩および/またはその溶媒和物を与える化合物を表す。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されて式（I）の化合物そのものを与えることによりプロドラッグとして役立つ生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。そのようなプロドラッグは、好ましくは、経口投与される。というのも、多くの場合、加水分解は主として消化酵素の影響を受けて起こるからである。エステルそのものが活性である場合、または加水分解が血液中で起こる場合には、非経口投与を使用することができる。式（I）の化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例には、C_1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C_1-6アルカノイルオキシ-C_1-6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C_1-6アルコキシカルボニルオキシ-C_1-6アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル、ならびに例えばペニシリン技術およびセファロスポリン技術などで使用されている他の周知の生理的に加水分解可能なエステルなどがある。

プロドラッグエステルの例として、以下の基が挙げられる：
(1-アルカノイルオキシ)アルキル、例えば

［式中、R^z、R^tおよびR^yは、H、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである；ただし、R^zOがHOであることはできない］。

そのようなプロドラッグエステルの例には、

などがある。

適切なプロドラッグエステルの他の例には、

［式中、R^zは、H、アルキル（例えばメチルまたはt-ブチル）、アリールアルキル（例えばベンジル）またはアリール（例えばフェニル）であることができ；R^vは、H、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、R^uは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシルであり、n₁は、0、1または2である］
などがある。

プロドラッグ誘導体のさらなる例については、
a）「Design of Prodrugs」H. Bundgaard編（Elsevier, 1985）およびMethods in Enzymology, Vol.112, pp.309-396, K. Widderら編（Academic Press, 1985）；
b）「A Textbook of Drug Design and Development」Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 第5章「Design and Application of Prodrugs」H. Bundgaard著, pp.113-191 (1991)；ならびに
c）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)
を参照されたい。

「互変異性体」という用語は、互変異性型で存在しうる式（I）の化合物およびその塩を指し、互変異性型では、水素原子がその分子の他の部分に転位し、その結果、その分子の原子間の化学結合が再編成される。全ての互変異性型は、それらが存在しうる限り、本発明に包含されると理解すべきである。

医薬的に許容できる「塩」（saltおよびsalts）という用語は、無機塩基および有機塩基によって形成される塩基性塩を指す。そのような塩には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩（これらは好ましい）；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基との塩、例えばアミン様の塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、およびヒドラバミン塩）；および例えばアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩；および両性イオン、いわゆる「分子内塩」などがある。無毒性の医薬的に許容できる塩は好ましいが、他の塩も、例えば生成物の単離または精製などに役立つ。

医薬的に許容できる「塩」という用語は、酸付加塩も包含する。これらは、例えば、強い無機酸、例えば鉱酸（例：硫酸、リン酸またはHClもしくはHBｒなどのハロゲン化水素酸）によって形成されるか、強い有機カルボン酸、例えば1〜4個の炭素原子を持ち、無置換であるか、またはハロゲンなどで置換されている、アルカンカルボン酸（例：酢酸）、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギン）、または安息香酸によって形成されるか、有機スルホン酸、例えば無置換であるか、またはハロゲンなどによって置換された、(C₁-C₄)アルキルまたはアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などによって形成される。

さらにまた、本発明の化合物はトランス異性体およびシス異性体を持つ場合があり、1以上のキラル中心を含有することにより、立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）型として存在する場合もある。本発明は、そのような異性体の全て、ならびにシス異性体とトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を包含する。ある化合物（または不斉炭素）の立体配置（シス、トランスまたはRもしくはS）について具体的に言及しない場合は、その異性体の任意の一つ、または2以上の異性体の混合物を意図する。製造工程には、出発物質として、ラセミ体または立体異性体を使用することができる。立体異性体型の生成物を製造する場合は、それらを、クロマトグラフィーまたは分別結晶などといった通常の方法によって分離することができる。本発明の化合物は遊離型または溶媒和物（例えば水和物）型であることができる。

（組み合わせ）
所望であれば、式Iの化合物を、1以上の他のタイプの治療剤、例えば免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、血中脂質降下剤または脂質低下剤または脂質調整剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集阻害剤、および/または抗骨粗鬆症剤などと、組み合わせて使用することができ、それら他のタイプの治療剤は、同じ剤形で経口投与するか、別個の経口剤形で投与するか、または注射によって投与することができる。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる免疫抑制薬には、シクロスポリン類、例えばシクロスポリンA、ミコフェノレート、インターフェロン-β、デオキシスペルゴリン（deoxyspergolin）、FK-506または抗IL-2などがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤には、アザチプリン（azathiprine）、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチンなどがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗ウイルス剤には、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン（zidanocin）、ビダラビンなどがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）類、例えばイブプロフェン、cox-2阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、ステロイド類、例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、二酢酸トリアムシノロン、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウム、TNF-α阻害剤、例えばテニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン（Rapamune））またはその誘導体、インフリキシマブ（レミケード（Remicade^{（登録商標）}）, Centocor, Inc.）、CTLA-4Ig、LEA29Y、抗体、例えば抗ICAM-3、抗IL-2受容体（抗Tac）、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3（OKT-3）、抗CD4、抗CD80、抗CD86、モノクローナル抗体OKT3、CD40とCD154（別名「gp39」）の間の相互作用を遮断する薬剤、例えばCD40および/またはCD154に特異的な抗体、融合タンパク質、例えばエタネルセプト、CD40および/またはCD154gp39から構築される融合タンパク質（例：CD40IgおよびCD8gp39）、NF-κB機能の阻害剤、例えば核内移行阻害剤、例えばデオキシスペルグアリン（DSG）などがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗真菌剤には、フルコナゾール、ミコナゾール、アンホテリシンBなどがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗生物質には、ペニシリン、テトラサイクリン、アモキシシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシンまたはセファレキシンなどがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と共に使用することができる抗血管過剰増殖剤には、メトトレキサート、レフルノミド、FK506（タクロリムス、プログラフ（Prograf））などがある。

要すれば本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる血中脂質降下剤または脂質低下剤または脂質調整剤としては、1、2、3またはそれ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na⁺/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、胆汁酸吸着剤、ならびに/またはニコチン酸およびその誘導体を挙げることができる。

ここで使用されるMTP阻害剤として、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許出願第09/175,180号（1998年10月20日出願；現在は米国特許第5,962,440号）に開示されているMTP阻害剤が挙げられる。上記の特許および特許出願のそれぞれに開示されている好ましいMTP阻害剤はそれぞれ好ましい。

上記の特許および特許出願は全て参照により本明細書に組み入れられる。

本発明に従って使用される最も好ましいMTP阻害剤として、米国特許第5,739,135号および同第5,712,279号、ならびに米国特許第5,760,246号に記載されている好ましいMTP阻害剤が挙げられる。

最も好ましいMTP阻害剤は、9-[4-[4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジニル]ブチル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド

である。

血中脂質降下剤はHMG CoAレダクターゼ阻害剤であることができ、これには、米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示されているもの、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物などがあるが、これらに限定されるわけではない。ここで使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているイタバスタチン（日産/三共のニスバスタチン（NK-104））、米国特許第5,260,440号に開示されている塩野義-Astra/Zebecaのビサスタチン（visastatin）（ZD-4522）、および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO 86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル]ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO 86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの、欧州特許出願第0,142,146号A2に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および同第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。

さらにまた、ここでの使用に適した、HMG CoAレダクターゼの阻害に役立つホスフィン酸化合物が、GB 2205837に開示されている。

ここでの使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤には、米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノ-スルホン酸類、Billerら, J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, pp.1869-1871に開示されているもの、例えばイソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホン酸類、ならびに例えば米国特許第4,871,721号および同第4,924,024号ならびにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)などに開示されている他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤があるが、これらに限定されるわけではない。

さらにまた、ここでの使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、P. Ortiz de Montellanoら, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示されているテルペノイドピロリン酸類、CoreyおよびVolante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸（PSQ-PP）類似体、McClard, R.W.ら, J.A.C.S., 1987, 109, 5544に報告されているホスフィニルホスホン酸類、ならびにCapson,T.L.博士論文（1987年6月, ユタ大学医化学部）のアブストラクト、目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、要約に報告されているシクロプロパン類も挙げられる。

ここでの使用に適した他の血中脂質降下剤には、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルは好ましい）、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（セコレックス（Secholex^{（登録商標）}）、ポリセキシド（Policexide^{（登録商標）}）およびコレスタゲル（cholestagel）（三共/Geltex）、ならびにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（SPC, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン類、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知の血清コレステロール降下剤などがあるが、これらに限定されるわけではない。

血中脂質降下剤は、ACAT阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24, 9-15 (1999)（アバシミベ（Avasimibe））；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters（ACAT阻害剤Cl-1011はハムスターにおける大動脈線状脂肪沈着領域の予防および退縮に有効である）」Nicolosiら, Atherosclerosis (Shannon, Irel) (1998), 137(1), 77-85；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoporotein（FCE27677の薬理学的プロファイル：ApoB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な血中脂質降下活性を持つ新規ACAT阻害剤）」Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor（RP73163：バイオアベイラブルなアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤）」Smith,C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett (1996), 6(1), 47-50 ；「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals（ACAT阻害剤：実験動物における血中脂質降下活性および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的機序）」Krauseら編：Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A.「Inflammation: Mediators Pathways」(1995), 173-98, 発行社：CRC（フロリダ州ボカラトン）；「ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents（ACAT阻害剤：抗アテローム性動脈硬化剤候補）」Sliskovicら, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；「Inhibitor of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methy]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity（血中コレステロール降下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.6. 脂質調節活性を持つ初の水溶性ACAT阻害剤. アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.7. 強化された血中コレステロール降下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)-メチル]尿素類の開発）」Stoutら, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示されているもの、またはTS-962（大正製薬）であってもよい。

血中脂質降下剤は、LD2受容体活性の上方調節剤、例えばMD-700（大正製薬）およびLY295427（Eli Lilly）であってもよい。

血中脂質降下剤はコレステロール吸収阻害剤、好ましくはSchering-Ploughのエゼチミベ（SCH58235）およびSCH48461、ならびにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示されているものであってもよい。

血中脂質降下剤は、回腸Na⁺/胆汁酸共輸送体阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されているものであってもよい。

脂質調整剤として、コレステリルエステル転送タンパク質（CETP）阻害剤、例えばPfizerのCP529,414（WO 00/38722およびEP818448）ならびにPharmaciaのSC-744およびSC-795を挙げることができる。

本発明の組合せに使用することができるATPクエン酸リアーゼ阻害剤としては、例えば米国特許第5,447,954号に開示されているものを挙げることができる。

好ましい血中脂質降下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンおよびビサスタチンならびにZD-4522である。

上述の米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。使用する量および投薬量は「医師用卓上参考書」および/または上述の特許に示されているとおりになるだろう。

本発明の式Iの化合物は、血中脂質降下剤（存在する場合）に対して、約500：1〜約1：500、好ましくは約100：1〜約1：100の範囲の重量比で使用されるだろう。

投与量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、剤形、投薬レジメンおよび所望する結果に応じて、注意深く調節しなければならない。

血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、上述したさまざまな特許および特許出願に開示されているとおりになるだろう。

使用される他の血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、該当するものがあれば、「医師用卓上参考書」の最新版に記載されているとおりになるだろう。

経口投与の場合は、MTP阻害剤を、約0.01mg〜約500mg（好ましくは約0.1mg〜約100mg）の範囲の量で、毎日1〜4回使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、毎日1〜4回、約1〜約500mg、好ましくは約2〜約400mg、より好ましくは約5〜約250mgの量のMTP阻害剤を含有するだろう。

経口投与の場合、HMG CoAレダクターゼ阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンなど）を、「医師用卓上参考書」に表示されている使用量（例えば約1〜2000mg、好ましくは約4〜約200mgの範囲の量）で使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。

スクアレンシンテターゼ阻害剤は約10mg〜約2000mg（好ましくは約25mg〜約200mg）の範囲の量の投薬量で使用することができる。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤を約0.1〜約100mg、好ましくは約0.5〜約80mg、より好ましくは約1〜約40mgの量で含有するだろう。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、スクアレンシンテターゼ阻害剤を約10〜約500mg、好ましくは約25〜約200mgの量で含有するだろう。

血中脂質降下剤は、15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、例えばWO 97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties（有意な抗酸化剤性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける食餌誘発性アテローム動脈硬化の減少）」Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease（15-リポキシゲナーゼおよびその阻害：血管病の新しい治療標的）」Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されている15-LO阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤であってもよい。

式Ｉの化合物と血中脂質降下剤は、同じ経口剤形で、または同時に服用される個別の経口剤形で、一緒に使用することができる。

上述の組成物は、上述の剤形で、1回量として、または毎日1〜4回の分割量として、投与することができる。低用量の組み合わせで処置を開始して、徐々に高用量の組み合わせに上げていくことが望ましいだろう。

好ましい血中脂質降下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン、ならびにナイアシンおよび/またはコレスタゲルである。

要すれば式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる他の抗糖尿病剤として、1、2、3またはそれ以上の抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤（インスリン分泌促進剤またはインスリン抵抗性改善剤を含む）、または他の抗糖尿病剤（好ましくは本発明の式Iの化合物とは異なる作用機序を持つもの）を挙げることができ、これには例えば、ビグアニド類、スルホニル尿素類、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類、aP2阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV（DP4）阻害剤、SGLT2阻害剤、および/またはメグリチニド類、ならびにインスリン、および/またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を含めることができる。

他の抗糖尿病剤は、経口抗高血糖剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはその塩（好ましくはメトホルミンHCl）などのビグアニドであることができる。

抗糖尿病剤がビグアニドである場合、構造Iの化合物は、ビグアニドに対して約0.001：1〜約10：1、好ましくは約0.01：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。

また、他の抗糖尿病剤は、スルホニル尿素、例えばグリブリド（グリベンクラミドとも呼ばれる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号に開示されている）、グリピジド、グリクラジドまたはクロロプロパミド、他の既知のスルホニル尿素、またはβ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖剤であることも好ましく（グリブリドおよびグリピジドは好ましい）、これらは同じ経口剤形または別個の経口剤形に入れて投与することができる。

構造Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.02：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。

経口抗糖尿病剤は、例えばアカルボース（米国特許第4,904,769号に開示されている）またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示されている）などのグルコシダーゼ阻害剤であってもよく、これらは同じまたは別個の経口剤形に入れて投与することができる。

構造Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。

構造Ｉの化合物は、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤、または他のインスリン抵抗性改善剤（NIDDM患者においてインスリン抵抗性改善効果を有するもの）、例えばトログリタゾン（米国特許第4,572,912号に開示されているWarner-Lambertのレズリン（Rezulin^{（登録商標）}））、ロジグリタゾン（SKB）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のMCC-555（米国特許第5,594,016号に開示されている）、Glaxo-WelcomeのGL-262570、エングリタゾン（CP-68722, Pfizer）またはダルグリタゾン（CP-86325、Pfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（MIT/J&J）、JTT-501（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（三共/WL）、NN-2344（Dr. Reddy/NN）もしくはYM-440（山之内）など（好ましくはロジグリタゾンおよびピオグリタゾン）と併用することができる。

構造Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。

約150mg未満の量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、構造Ｉの化合物と共に単一の錠剤に組み入れることができる。

構造Ｉの化合物は、抗高血糖剤（例えばインスリン）、またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、例えばGLP-1(1-36)アミド、GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)（Habenerの米国特許第5,614,492号に開示されているもの、この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）、ならびにAC2993（Amylin）およびLY-315902（Lilly）などと併用することもでき、それらは注射によって、鼻腔内に、吸入によって、または経皮もしくはバッカル装置によって、投与することができる。

メトホルミン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド（glipyride）、グリピジド、クロロプロパミドおよびグリクラジドなど）、およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースもしくはミグリトール、またはインスリン（注射、肺、バッカルまたは経口用）が存在する場合、それらは、「医師用卓上参考書」（PDR）に表示されている量および投与法で、上述のような製剤として使用することができる。

メトホルミンまたはその塩が存在する場合、それらは約500〜約2000mg/日の範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または毎日1〜4回の分割量で投与することができる。

チアゾリジンジオン抗糖尿病剤が存在する場合、それは約0.01〜約2000mg/日の範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または1日あたり1〜4回の分割量で投与することができる。

インスリンが存在する場合、それは「医師用卓上参考書」に示されている製剤、量および用法で使用することができる。

GLP-1ペプチドが存在する場合、それは、米国特許第5,346,701号（TheraTech）、同第5,614,492号および同第5,631,224号（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているように、経口バッカル製剤として、または鼻腔投与によって、または非経口的に投与することができる。

また、他の抗糖尿病剤は、PPARα/γ二重アゴニスト、例えばAR-HO39242（Astra/Zeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、KRP297（杏林Merck）、ならびにMurakamiら「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（PPARα）およびPPARγのコリガンドとして作用する新規インスリン抵抗性改善剤．ズッカー肥満ラットの肝臓における脂質代謝異常に対するPPARα活性化の影響）」Diabetes 47，1841-1847（1998）に開示されているものであることもできる。

抗糖尿病剤は、2000年10月4日出願の米国特許出願第09/679,027号（代理人整理番号LA49NP）に開示されているようなSGLT2阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。

抗糖尿病剤は、1999年9月7日出願の米国特許出願第09/391,053号および2000年3月6日出願の米国特許出願第09/519,079号（代理人整理番号LA27NP）に開示されているようなaP2阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。

抗糖尿病剤は、DP4阻害剤、例えば2001年2月16日出願の米国特許出願第09/788,173号（代理人整理番号LA50）、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）、WO99/61431（PROBIODRUG）に開示されているもの、Hughesら，Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示されているNVP-DPP728A（1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)（Novartis）（好ましい）、TSL-225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸（Yamadaら, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に開示されている））、Ashworthら, Bioorg. & Med. Chem. Lett. Vol.6, No.22, pp.1163-1166およびpp.2745-2748 (1996)に開示されている2-シアノピロリジド類および4-シアノピロリジド類を、上記の文献に記載されている投薬量で使用するものであってもよい。

要すれば本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるメグリチニドとして、レパグリニド、ナテグリニド（Novartis）またはKAD1229（PF/キッセイ）を挙げることができ、レパグリニドは好ましい。

式Ｉの化合物は、メグリチニド、PPARγアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニスト、aP2阻害剤、DP4阻害剤またはSGLT2阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。

要すれば式Ｉの化合物と共に使用することができる他のタイプの治療剤は、β3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、aP2阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよび/または食欲抑制剤を含む、1、2、3またはそれ以上の抗肥満剤であってもよい。

要すれば式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるβ3アドレナリンアゴニストとして、AJ9677（武田/大日本）、L750355（Merck）もしくはCP331648（Pfizer）、または米国特許第5,541,204号、同第5,770,615号、同第5,491,134号、同第5,776,983号および同第5,488,064号に開示されている他の既知のβ3アゴニストを挙げることができ、AJ9677、L750,355およびCP331648は好ましい。

要すれば式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるリパーゼ阻害剤として、オルリスタットまたはATL-962（Alizyme）を挙げることができ、オルリスタットは好ましい。

要すれば式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤として、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）またはアキソカイン（axokine）（Regeneron）を挙げることができ、シブトラミンおよびトピラメートは好ましい。

要すれば式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる甲状腺受容体アゴニストとして、WO97/21993（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、WO99/00353（KaroBio）、WO2000039077（KaroBio、特に優先権文書GB98/284425）および米国仮特許出願第60/183,223号（2000年2月17日出願）に開示されている甲状腺受容体リガンドを挙げることができ、KaroBio出願の化合物および上記米国仮特許出願の化合物は好ましい。

要すれば式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる食欲抑制剤として、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールをあげることができ、デキサンフェタミンは好ましい。

上述したさまざまな抗肥満剤は、式Ｉの化合物と同じ剤形で、または異なる剤形で、当技術分野またはPDRで広く知られている投薬量およびレジメンで使用することができる。

本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗高血圧剤には、例えばACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、NEP/ACE阻害剤、ならびにカルシウムチャネル遮断剤、βアドレナリン遮断剤および他のタイプの抗高血圧剤（利尿剤を含む）がある。

ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤には、メルカプト（-S-）部分を含有するもの、例えば置換プロリン誘導体、例えば上記Ondettiらの米国特許第4,046,889号に開示されているもの（カプトプリル、すなわち1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチルプロピオニル]-L-プロリンは好ましい）、および置換プロリンのメルカプトアシル誘導体、例えば米国特許第4,316,906号に開示されているもの（ゾフェノプリルは好ましい）などがある。

ここで使用することができるメルカプト含有ACE阻害剤の他の例には、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983)に開示されているレンチアプリル（フェンチアプリル（fentiapril）、参天）ならびにピボプリルおよびYS980がある。

ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤の他の例には、上記米国特許第4,374,829号に開示されているもの（N-(1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル)-L-アラニル-L-プロリン、すなわちエナラプリルは好ましい）、米国特許第4,452,790号に開示されているホスホン酸置換アミノ酸もしくはイミノ酸または塩（(S)-1-[6-アミノ-2-[[ヒドロキシ-(4-フェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]-1-オキソヘキシル]-L-プロリンまたは（セロナプリル）は好ましい）、上記米国特許第4,168,267号に開示されているホスフィニルアルカノイルプロリン（フォシノプリルは好ましい）、米国特許第4,337,201号に開示されているホスフィニルアルカノイル置換プロリン、および上述の米国特許第4,432,971号に開示されているホスホンアミデートがある。

ここで使用することができるACE阻害剤の他の例には、欧州特許出願第80822号および同第60668号に開示されているBeechamのBRL36,378；C.A. 102:72588vおよびJap. J. Pharmacol. 40:373 (1986)に開示されている中外のMC-838；英国特許第2103614号に開示されているCiba-GeigyのCGS14824（3-([1-エトキシカルボニル-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1-(3S)-ベンゾアゼピン-1酢酸HCl）および米国特許第4,473,575号に開示されているCGS16,617（3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-エタン酸）；Eur. Therap. Res. 39:671 (1986)；40:543 (1986)に開示されているセタプリル（アラセプリル、大日本）；欧州特許第79-022号およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示されているラミプリル（Hoechsst）；Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)に開示されているRu44570（Hoechst）、J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示されているシラザプリル（Hoffman-LaRoche）；FEBS Lett. 165:201 (1984)に開示されているR31-2201（Hoffman-LaRoche）；リシノプリル（Merck）、米国特許第4,385,051号に開示されているインダラプリル（indalapril）（デラプリル）；J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)に開示されているインドラプリル（Schering）、Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986)に開示されているスピラプリル（Schering）；Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示されているペリンドプリル（Servier）；米国特許第4,344,949号に開示されているキナプリル（Warner-Lambert）およびPharmacologist 26:243, 266 (1984)に開示されているCI925（Warner-Lambert）（[3S-[2[R(^*)R(^*)]]3R(^*)]-2-[2-[[1-(エトキシ-カルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸HCl）、J. Med. Chem. 26:394 (1983)に開示されているWY-44221（Wyeth）がある。

好ましいACE阻害剤は、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリルである。

NEP/ACE阻害剤は中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤活性およびアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤活性を持つので、ここではこれらも使用することができる。ここでの使用に適したNEP/ACE阻害剤の例には、米国特許第5,362,727号、同第5,366,973号、同第5,225,401号、同第4,722,810号、同第5,223,516号、同第4,749,688号、米国特許第5,552,397号、米国特許第5,504,080号、米国特許第5,612,359号、米国特許第5,525,723号、欧州特許出願第0599,444号、同第0481,522号、同第0599,444号、同第0595,610号、欧州特許出願第0534363号A2、同第534,396号および同第534,492号、ならびに欧州特許出願第0629627号A2に開示されているものがある。

上記の特許/特許出願において好ましいとされているNEP/ACE阻害剤およびその投薬量は好ましく、それらの米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。オマパトリラート、BMS189,921（[S-(R^*,R^*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸（ゲモパトリラート））およびCGS30440は、最も好ましい。

ここでの使用に適したアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（本明細書ではアンギオテンシンIIアンタゴニストまたはAIIアンタゴニストともいう）には、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタンまたはエプロサルタンなどがあり、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンは好ましいが、これらに限定されるわけではない。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、ACE阻害剤またはAIIアンタゴニストを、約0.1ないし約500mg、好ましくは約5〜約200mg、より好ましくは約10〜約150mgの範囲の量で含有するだろう。

非経口投与の場合、ACE阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストまたはNEP/ACE阻害剤は、約0.005mg/kg〜約10mg/kg、好ましくは約0.01mg/kg〜約1mg/kgの範囲の量で使用されるだろう。

薬物を静脈内投与する場合は、その薬物が、通常のビヒクル、例えば蒸留水、食塩水、リンゲル液または他の通常の担体などに調剤されるだろう。

本明細書に開示するACE阻害剤およびAIIアンタゴニストならびに他の抗高血圧剤の好ましい投薬量が「医師用卓上参考書」（PDR）の最新版に記載されているとおりになることは、理解されるだろう。

ここでの使用に適した好ましい抗高血圧剤の他の例には、オマパトリラート（バンレブ（Vanlev^{（登録商標）}）、ベシル酸アムロジピン（ノルバスク（Norvasc^{（登録商標）}）、プラゾシンHCl（ミニプレス（Minipress^{（登録商標）}）、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベジロール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、およびクロニジンHCl（カタプレス（Catapres^{（登録商標）}）がある。

式Iの化合物と組み合わせて使用することができる利尿剤には、例えばヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、およびインダパミドがある。

本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗血小板剤には、例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリド、およびイフェトロバンがあり、クロピドグレルおよびアスピリンは好ましい。

抗血小板薬はPDRに示されている量で使用することができる。イフェトロバンは米国特許第5,100,889号に記載の量で使用することができる。

本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用するのに適した抗骨粗鬆症剤には、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート類、例えば MK-217（アレンドロネート）（フォサマックス（Fosamax^{（登録商標）}）などがある。

上記の薬物については「医師用卓上参考書」に記載されているとおりの投薬量が使用されるだろう。

（医薬製剤）
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と一緒に対象に投与することができ、その薬理活性を破壊しない、医薬的に許容できる担体、佐剤またはビヒクルを含む。本発明の医薬組成物に使用することができる医薬的に許容できる担体、佐剤およびビヒクルには、例えば以下に挙げるものがある（ただしこれらに限定されるわけではない）：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（「SEDDS」）、例えばd(-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に使用される界面活性剤、例えばツイーン（Tween）または他の類似するポリマー型送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ類、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。シクロデキストリン類、例えばα-、β-およびγ-シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えばヒドロキシアルキルシクロデキストリン（2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体も、本発明の調整剤の送達を増進するために使用することができる。

本発明の組成物は、後述するように、他の治療剤を含有してもよく、また例えば通常の固形または液状のビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望する投与様式に適したタイプの医薬添加剤（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など）を使用することなどにより、医薬製剤分野において周知である技法をはじめとする技法に従って調剤することができる。

本発明の化合物は任意の適切な手段によって、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または散剤などの形態で；舌下に；口腔内に；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入技法などによって（例えば滅菌された注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁液として）；鼻に、例えば吸入スプレーなどによって；局所外用により、例えばクリーム剤または軟膏などの形態で；または直腸に、例えば坐剤などの形態で；無毒性の医薬的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を含有する投薬単位製剤として投与することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を使用するか、または、特に持続放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどの装置の使用によって達成することができる。本発明の化合物は、リポソームを使って投与することもできる。

代表的な経口投与用組成物として、例えば増量用の微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当技術分野で知られているような甘味剤または着香剤などを含有してもよい懸濁液；ならびに例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当技術分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤などを含有しうる即時放出錠剤が挙げられる。本発明の化合物は、舌下投与および/または口腔内投与により、口腔を通して送達することもできる。湿製錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することのできる代表的な剤形である。代表的な組成物として、速溶性希釈剤（例えばマンニトール、ラクトース、ショ糖および/またはシクロデキストリン類）を使って本発明の化合物を調剤したものが挙げられる。また、これらの製剤には、セルロース（Avicel（アビセル））またはポリエチレングリコール（PEG）などの高分子量賦形剤を含めることもできる。また、これらの製剤は、粘膜付着を助けるための賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えばガントレズ（Gantrez））、および放出を制御するための薬剤、例えばポリアクリル系コポリマー（例えばカーボポール（Carbopol）934）も含みうる。また、製造および使用が容易になるように、潤滑剤、流動促進剤、香料、着香剤および安定剤を加えてもよい。

代表的な鼻エアロゾル投与用または吸入投与用の組成物としては、例えばベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、および/または他の可溶化もしくは分散剤、例えば当業者に知られているものなどを含有してもよい食塩水中の溶液が挙げられる。

代表的な非経口投与用組成物としては、例えば適切な無毒性かつ非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶剤（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩溶液）、または他の適切な分散もしくは湿潤および懸濁化剤（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド）、および脂肪酸（例えばオレイン酸）などを含有しうる注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。本明細書で使用する「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を包含する。

代表的な直腸投与用組成物としては、例えば、常温では固体であるが直腸腔内では液化および/または溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤（例えばカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）などを含有しうる坐剤が挙げられる。

局所外用のための代表的な組成物は、プラスチベース（Plastibase）（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所外用担体を含む。

本発明の化合物の有効量は、当業者が決定することができ、成人の場合、代表的な投薬量は、1日あたり体重1kgあたり約0.1〜500mgの活性化合物を含むか、または1日あたり5〜2000mgの活性性化合物を含み、この量を単回投与によって投与するか、または例えば1日に1〜5回の分割投与の形で投与することができる。個別の対象に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度はさまざまであり、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全体的健康、性別および食餌、投与様式および投与時間、排出速度、併用薬、およびその状態の重症度を含むさまざまなな因子に依存するであろうことは理解されるだろう。好ましい処置対象としては、動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよび家畜、例えばイヌ、ネコなどが挙げられる。

典型的な経口投与用カプセル剤は、構造Iの化合物（250mg）、ラクトース（75mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を含有する。この混合物を60メッシュの篩に通し、No.1のゼラチンカプセルに充填する。

典型的な注射用調製物は、構造Iの化合物250mgをバイアルに無菌的に入れ、凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、そのバイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用調製物を作る。

本発明の化合物は、本明細書の実施例に記述する化合物を含めて、以下に説明するアッセイの少なくとも一つで試験されており、グルココルチコイド受容体（GR）/デキサメタゾン（Dex）阻害活性（10μMで＞25％、好ましくは10μMで＞95％）および/またはAP-1阻害活性（15μM未満のEC₅₀）を持つ。

同一のおよび/または類似するアッセイが、2002年7月18日に出願された同時係属中の米国特許出願第10/621,807号に記述されており、この特許出願は、参照により、その全てが本明細書に組み入れられる。

GR（Dex）結合アッセイ
グルココルチコイド受容体上の部位Iへの化合物の結合を測定するために、市販のキットを使用した（グルココルチコイド受容体競合アッセイキット, Panvera Co., ウィスコンシン州マディソン）。簡単に述べると、組換え発現させたヒト完全長グルココルチコイド受容体を含有する細胞溶解液を、蛍光標識グルココルチコイド（4nM FITC-デキサメタゾン）±試験分子と混合した。室温で1時間後に、試料の蛍光偏光（FP）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわちFITC-デキサメタゾン）および1mMデキサメタゾンの混合物のFPがバックグラウンド蛍光または100％阻害を表し、一方、デキサメタゾンを含まない混合物のFPを100％結合と解釈した。次に、試験分子の阻害百分率を、1mMデキサメタゾンを含む試料と比較し、デキサメタゾンを100％、阻害なしを0％とする％相対結合活性として表した。試験分子は0.1nM〜40μMの濃度範囲で分析した。

どのNHR（核内ホルモン受容体）でも、上記と同様にして、部位I結合アッセイが行われる。適当な細胞溶解液または精製NHRを、NHRの供給源として使用する。蛍光プローブおよび非標識競合剤は、そのNHRに適当なもの、すなわちそのNHRのリガンドである。

細胞転写抑制アッセイ
AP-1誘導性転写活性を阻害する試験分子の能力を測定するために、本発明者らは、ルシフェラーゼ遺伝子が後続している7×AP-1 DNA結合部位を含有するプラスミド（pAP-1-Lucプラスミド, Stratagene Co., カリフォルニア州ラホーヤ）で安定にトランスフェクトされたA549細胞を使用した。10ng/mlのミリスチン酸ホルボール（PMA）±試験分子で細胞を7時間活性化した。7時間後に、ルシフェラーゼ試薬を加えて、細胞内のルシフェラーゼ酵素活性を測定した。ルシフェラーゼ試薬を細胞と共に10分間インキュベートした後、TopCount発光カウンターで発光を測定した。AP-1活性の抑制を、PMAのみによって誘導されるシグナルの減少百分率として計算した。試験分子は0.1nM〜40μMの濃度範囲で分析した。エクセルフィット（Excel fit）（Microsoft Co.）などの標準的なカーブフィッティング方法を使って、EC₅₀を決定した。EC₅₀は、転写の最大阻害の50％抑制、すなわちAP-1活性の50％低下が起こるような、試験分子濃度である。

細胞転写抑制アッセイには、他のレポーターおよび細胞株も使用することができる。NF-κB活性を測定する同様のアッセイが行われる。NF-κB DNA結合部位を含有するプラスミド、例えばpNF-kB-Luc（Stratagene, カリフォルニア州ラホーヤ）を使用し、PMAまたは他の刺激、例えばTNF-αまたはリポ多糖を使って、NF-κB経路を活性化する。Yamamoto K.,ら., J Biol Chem Dec 29;270(52):31315-20 (1995)に記載されているものと同様のNF-κBアッセイを使用することができる。

上述の細胞転写抑制アッセイは、任意のNHRによる転写抑制を測定するために使用することができる。アッセイが、AP-1またはNF-κBによって媒介される転写を誘導するであろう刺激（例えばPMA、リポ多糖、TNF-αなど）などの成分の添加を必要としうることは、当業者には理解されるだろう。さらにまた、ARが媒介する転写抑制は、Palvimo JJ,ら. J Biol Chem Sep 27;271(39):24151-6 (1996)に記載のアッセイによって測定することができ、PRが媒介する転写抑制は、Kalkhoven E.,ら. J Biol Chem Mar 15;271(11):6217-24 (1996)に記載のアッセイによって測定することができる。

下記の製造例および実施例を含む本明細書の全体にわたって、以下の略号を使用する。
Ph＝フェニル
Bn＝ベンジル
t-Bu＝3級ブチル
Me＝メチル
Et＝エチル
TMS＝トリメチルシリル
TMSN₃＝トリメチルシリルアジド
TBS＝tert-ブチルジメチルシリル
FMOC＝フルオレニルメトキシカルボニル
Boc＝tert-ブトキシカルボニル
Cbz＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
THF＝テトラヒドロフラン
Et₂O＝ジエチルエーテル
hex＝ヘキサン類
EtOAc＝酢酸エチル
DMF＝ジメチルホルムアミド
MeOH＝メタノール
EtOH＝エタノール
i-PrOH＝イソプロパノール
DMSO＝ジメチルスルホキシド
DME＝1,2-ジメトキシエタン
DCE＝1,2-ジクロロエタン
HMPA＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOAcまたはAcOH＝酢酸
TFA＝トリフルオロ酢酸
TFAA＝無水トリフルオロ酢酸
i-Pr₂NEt＝ジイソプロピルエチルアミン
Et₃N＝トリエチルアミン
NMM＝N-メチルモルホリン
DMAP＝4-ジメチルアミノピリジン
NaBH₄＝水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)₃＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
DIBALH＝水素化アルミニウムジイソブチル
LAHまたはLiAlH₄＝水素化アルミニウムリチウム
n-BuLi＝n-ブチルリチウム
LDA＝リチウムジイソプロピルアミド
Pd/C＝パラジウム炭素
PtO₂＝酸化白金
KOH＝水酸化カリウム
NaOH＝水酸化ナトリウム
LiOH＝水酸化リチウム
K₂CO₃＝炭酸カリウム
NaHCO₃＝重炭酸ナトリウム
DBU＝1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
EDC（もしくはEDC.HCl）またはEDCI（もしくはEDCI.HCl）またはEDAC＝3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド塩酸塩（または1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）
HOBTまたはHOBT.H₂O＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAT＝1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
BOP試薬＝ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
NaN(TMS)₂＝ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
Ph₃P＝トリフェニルホスフィン
Pd(OAc)₂＝酢酸パラジウム
(Ph₃P)₄Pd^o＝テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
DEAD＝アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Cbz-Cl＝クロロギ酸ベンジル
CAN＝硝酸セリウムアンモニウム
SAX＝強陰イオン交換体
SCX＝強陽イオン交換体
Ar＝アルゴン
N₂＝窒素
min＝分
hまたはhr＝時間
L＝リットル
mL＝ミリリットル
μL＝マイクロリットル
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
meq＝ミリ当量
RT＝室温
satまたはsat'd＝飽和
aq.＝水性
TLC＝薄層クロマトグラフィー
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
LC/MS＝高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec＝質量分析
NMR＝核磁気共鳴
NMRスペクトルデータ：s＝一重線；d＝二重線；m＝多重線；br＝幅広；t＝三重線
mp＝融点

（製造例）
下記の製造例は、本発明の式Iの化合物の製造に使用した、商業的供給源から入手したものではない試薬類の合成に関する。表およびスキーム中の化学構造は全て、別段の指定がない限り、ラセミ体である。

コアA〜Iの製造は、2003年7月17日出願の米国特許出願第10/621,909号（この文献は参照によりその全てが本明細書に包含される）に開示されている方法によって行うことができる。

カルボン酸フッ化物の製造：

9-シアノ-9,10-ジヒドロ-11-メチル-9,10-エタノアントラセン-11-カルボン酸（以下、コアAという）（5.26g，18.2mmol）およびピリジン（2.2mL，27.0mmol）のDCM（10mL）溶液に、シアヌル酸フッ化物（2.14g，27.0mmol）の溶液を滴下した。30分間撹拌した後、反応を1N HClで希釈し、DCMで2回抽出した。DCM抽出物をMgSO₄で乾燥した。溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、4.8g（91％）の9-シアノ-9,10-ジヒドロ-11-メチル-9,10-エタノ-アントラセン-11-カルボン酸フッ化物（コアB）を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝292。

（a）9-ニトロ-9,10-ジヒドロ-11-メチル-9,10-エタノアントラセン-11-カルボン酸（以下、コアCという）（500mg，1.6mmol）およびピリジン（0.25mL，3.0mmol）のDCM（10mL）溶液に、シアヌル酸フッ化物（400mg，3.0mmol）の溶液を滴下した。30分間撹拌した後、反応を1N HClで希釈し、DCMで2回抽出した。DCM抽出物をMgSO₄で乾燥した。溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、482mg（98％）の9-ニトロ-9,10-ジヒドロ-11-メチル-9,10-エタノアントラセン-11-カルボン酸フッ化物（コアD）を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝312。

一般カップリング法A：
コアBまたはコアD（0.12mmol）のDMFまたはアセトニトリル溶液に、2-アミノチアゾールまたは2-アミノイミダゾール化合物（0.12〜0.24mmol）を加え、反応を80℃の油浴で4〜16時間温めた。反応を水、アセトニトリル、および多少のTFAで希釈し、HPLCで精製することにより、所望のカップリング生成物を得た。

一般カップリング法B：
コアAまたはコアC（0.20mmol）のDMFまたはアセトニトリル溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（28mg，0.20mmol）、トリエチルアミン（21mg，0.40mmol）、および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（40mg，0.20mmol）を加えた。10分間撹拌した後、2-アミノチアゾールまたは2-アミノイミダゾール化合物（0.20〜0.40mmol）を加え、反応を80℃の油浴で16時間温めた。反応を水、アセトニトリル、および多少のTFAで希釈し、HPLCで精製することにより、所望のカップリング生成物を得た。

以下の実施例は、本発明の化合物および出発物質を例示するものであって、特許請求の範囲を限定しようとするものではない。

（実施例１）

(a）市販の(4-ブロモフェノキシ)-tert-ブチルジメチルシラン（21.7g，76mmol）の乾燥THF（150mL）溶液に、sec-BuLi（76mmol，1.3Mシクロヘキサン溶液58mL）を、N₂下で、10分かけて加えた。1時間後に、乾燥THF 100mL中のCuCNの懸濁液を-78℃に冷却し、カニューレを通して、上記陰イオンに加えた。得られた懸濁液を0℃に温め、再び-78℃に冷却し、エピクロロヒドリンで一度に処理した。反応を-78℃で30分間撹拌し、-40℃に1.5時間温めた後、氷浴中で内部温度が0℃になるまで15分間温めた。反応を飽和NH₄Clでクエンチし、Et₂Oで2回抽出し、そのエーテル抽出物をMgSO₄で乾燥した。溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、25％EtOAc/ヘキサン類を使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、8.35g（75％）の無色油状物1aを得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.08 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 2.83(d, 2H), 2.19 (br s, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.19 (s, 6H)。

（b）0℃に冷却した1a（8.14g，27.1mmol）のDCM（400mL）溶液に、デス-マーチン・ペルヨージナン（11.49g，27.1mmol）を一度に加えた。反応を室温まで温めたところ、TLCモニタリングにより、反応は4時間後に完了した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮し、DCMを使って粗残渣をSiO₂で精製することにより、7.37g（91％）の純粋なクロロメチルケトン1bを黄色油状物として得た。この中間体をEtOH 150mLに取り、チオ尿素（1.95g，24.7mmol）のEtOH（50mL）溶液で処理した。反応を減圧下で濃縮し、静置したところ、固体が形成されて、純粋な1cを得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 9.0 (br s, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.19 (s, 6H)。

（c）1c（1.0g，3.11mmol）の温THF（15mL）溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（4.05mmol，THF中の1M溶液4.05mL）を加えた。反応は4時間後に完了し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成物を飽和NaHCO₃からEtOAcで3回抽出した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮することにより、660mg（100％）の橙色固体1dを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝207。

（d）コアB（2.5g，8.59mmol）のアセトニトリル（100mL）溶液に、1d（2.75g，8.59mmol）およびトリエチルアミン（1.74g，17.2mmol）を加え、反応を80℃に加熱した。6時間後に、反応を希NaOHからEtOAcを使って2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をHPLCで精製することにより、1.3g（32％）の所望の実施例1を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝478。

一般フェノールアルキル化法A：
1d（25〜80mg，0.08〜0.26mmol）のDMF（2mL）溶液にCs₂CO₃（2当量）を加え、15分間撹拌した。ハロゲン化アルキル（1.1当量）を一度に加え、反応を室温で終夜撹拌した。その帯赤色反応をTFA/水でクエンチし、分析用HPCL純度が＜70％である場合はHPLCで精製した。そうでない場合は、反応を希NaHCO₃からEtOAcを使って3回抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。どちらか一方の後処理によって得た生成物を、一般カップリング法Aでカップリングすることにより、最終生成物を得た。

一般フェノールアルキル化法B：
1d（100mg，0.49mmol）のDMSO（1mL）溶液に、NaH（60％油性分散液10mg，0.24mmol）を加え、10分間撹拌した。ハロゲン化アルキル（0.24mmol）を一度に加え、反応を室温で約30分間撹拌し、TLCで監視した。その帯赤色反応をTFA/水でクエンチし、HPLCで精製した。一般カップリング法Aを使って生成物をカップリングすることにより、最終生成物を得た。

（実施例２）

実施例2を製造するにあたり、一般フェノールアルキル化法Bおよびヨードブタンを使って、44mg（70％）の中間体エーテルを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝263。一般カップリング法Aを使って、この中間体30mg（0.11mmol）をコアB（25mg，0.08mmol）にカップリングすることにより、24mg（56％）の実施例2を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝534。

（実施例３）

実施例3を製造するにあたり、一般フェノールアルキル化法Aおよびヨードアセトアミドを使って、71mg（69％）の中間体エーテルを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝264。一般カップリング法Aを使って、この中間体34mg（0.13mmol）をコアB（40mg，0.13mmol）にカップリングすることにより、44mg（63％）の実施例3を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝535。

（実施例４）

実施例4を製造するにあたり、一般フェノールアルキル化法Aおよび2-(クロロメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール塩酸塩を使って中間体エーテルを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝301。一般カップリング法Aを使って、この中間体の全てをコアB（30mg，0.10mmol）にカップリングすることにより、47mg（82％）の実施例4を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝572。

（実施例５）

実施例5を製造するにあたり、一般フェノールアルキル化法Aおよび2-[2-(2-クロロエトキシ)エトキシ]エタノールを使って、55mg（12％）の中間体エーテルを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝339。一般カップリング法Aを使って、この中間体の全てをコアB（50mg，0.16mmol）にカップリングすることにより、10mg（10％）の実施例5を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝610。

（実施例６）

実施例6を製造するにあたり、一般フェノールアルキル化法Aおよび塩化2-(ジメチルアミノ)エチル塩酸塩を使って、中間体エーテルを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝278。一般カップリング法Aを使って、この中間体の全てをコアB（30mg，0.10mmol）にカップリングすることにより、44mg（10％）の実施例6をTFA塩として得た。MS実測値：(M+H)⁺＝549。

（実施例７）

実施例7を製造するにあたり、一般フェノールアルキル化法Bおよび塩化2-(ジメチルアミノ)エチル塩酸塩を使って、中間体エーテルを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝320。一般カップリング法Aを使って、この中間体の全てをコアB（30mg，0.10mmol）にカップリングすることにより、26mg（37％）の実施例7をTFA塩として得た。MS実測値：(M+H)⁺＝591。

（実施例８）

実施例8を製造するにあたり、一般フェノールアルキル化法Aおよび2-ヨードプロパンを使って、44mg（36％）の中間体エーテルを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝249。一般カップリング法Aを使って、この中間体30mg（0.12mmol）をコアB（30mg，0.10mmol）にカップリングすることにより、24mg（48％）の実施例8を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝520。

（実施例９）

実施例9を製造するにあたり、一般フェノールアルキル化法Aおよび2-ヨードエタンを使って、32mg（36％）の中間体エーテルを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝235。一般カップリング法Aを使って、この中間体30mg（0.13mmol）をコアB（30mg，0.10mmol）にカップリングすることにより、32mg（66％）の実施例9を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝506。

（実施例１０）

（a）Mazzocchiらの方法（Synth. Commun. 1986, 309-312）を応用することにより、無水エーテル50mL中の4-メトキシフェニルマグネシウムブロミド（20mmol，0.5M THF溶液40mL）およびCuBr（574mg，2.0mmol）から、クプラートを製造した。そのクプラートをエピクロロヒドリン（1.94g，21mmol）で処理し、-40℃で20時間撹拌した。反応を水でクエンチし、Et₂Oで2回抽出し、そのエーテル抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、25％EtOAc/ヘキサン類を使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、888mg（22％）のクロロヒドリン10aを黄色油状物として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.18 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.52 (dd, 1H), 2.83 (d, 2H)。

（b）実施例（1b）の手法に従い、10a（888mg，4.44mmol）を同じデス-マーチン酸化に付すことにより、762mg（86％）のクロロメチルケトン10bを形成させ、これに、チオ尿素を使ってハンチ（Hantzch）環化を起こさせることにより、208mg（80％）のアミノチアゾール10cを得た（これは黄色固体である）。MS実測値：(M+H)⁺＝221。

（c）一般カップリング法Bを使って、アミノチアゾール10c（39mg，0.18mmol）をコアC (53mg，0.17mmol）にカップリングした。52mg（57％）の実施例10を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝512。

（実施例１１）

一般カップリング法Aを使って、アセトニトリル中で、10c（73mg，0.33mmol）をコアB（50mg，0.17mmol）にカップリングした。64mg（73％）の実施例11を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝492。

（実施例１２）

LittleおよびWebberの手法（J. Org. Chem. 1994, 59, 7299-7305）に従って、N-アセチルグアニジン（470mg，4.6mmol）の溶液をDMF 8mLに溶解し、DMF 2mL中の化合物10b（460mg，2.3mmol）を10分かけて滴下することによって処理した。反応を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、10mLの12M HClで処理し、2時間加熱還流した。反応を冷却し、濾過し、上清をHPLCで精製することにより、45mg（11％）の2-アミノイミダゾール12aを得た。一般カップリング法Bを使って、この中間体の全てをコアC（44mg，0.14mmol）にカップリングした。16mg（18％）の実施例12を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝495。

（実施例１３）

（a）Mazzocchiらの方法（Synth. Commun. 1986, 309-312）を応用することにより、無水エーテル50mL中の3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド（20mmol，1.0M THF溶液20mL）およびCuBr（574mg，2.0mmol）からクプラートを製造した。そのクプラートをエピクロロヒドリン（1.94g，21mmol）で処理し、-78℃で24時間撹拌した。反応を水でクエンチし、Et₂Oで3回抽出し、そのエーテル抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、10％EtOAc/ヘキサン類を使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、476mg（12％）のクロロヒドリン13aを黄色油状物として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.10 (d, 1H), 6.68 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 2.71 (d, 2H), 2.05 (br s, 1H)。

（b）実施例（1b）の手法に従って、13a（70mg，0.35mmol）を同じデス-マーチン酸化に付して、68mg（97％）のクロロメチルケトン13bを形成させ、これに、チオ尿素を使ってハンチ環化を起こさせることにより、76mg（100％）のアミノチアゾール13cを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝221。

（c）一般カップリング法Bを使って、アミノチアゾール13c（39mg，0.18mmol）をコアC（56mg，0.18mmol）にカップリングした。16mg（18％）の実施例13を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝512。

（実施例１４）

（a）Lipshutzらの方法（J. Org. Chem. 1984, 49, 3928-3938）を応用することにより、無水THF 100mL中の2-メトキシフェニルマグネシウムブロミド（20mmol，1.0M THF溶液20mL）およびCuCN（896mg，10mmol）からクプラートを製造した。そのクプラートをエピクロロヒドリン（1.85g，20mmol）で処理し、-78℃で18時間撹拌した。反応を飽和NH₄Clでクエンチし、EtOAcで3回抽出し、有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。EtOAc/ヘキサン類を使って残渣をSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、3.8g（95％）のクロロヒドリン14aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝201。

（b）実施例（1b）の手法に従って、14a（1.7g，8.5mmol）を同じデス-マーチン酸化に付すことにより、1.4g（27％）のクロロメチルケトン14bを得て、これに、チオ尿素を使ってハンチ環化を起こさせることにより、451mg（41％）のアミノチアゾール14cを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝221。

（c）一般カップリング法Bを使って、アミノチアゾール14cをコアC（50mg，0.16mmol）にカップリングした。39mg（48％）の実施例14を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝512。

（実施例１５）

（a）3-メチルウラシル（25mg，0.2mmol）のDMSO（0.2mL）溶液に、NaH（60％油性分散液8mg，0.2mmol）を加えた。H₂発生が止まってから、DMSO 0.2mL中の2-アミノ-4-(クロロメチル)チアゾール塩酸塩（15mg，0.08mmol，Spragueら J. Am. Chem. Soc. 1946, 2155; 2158に従って製造）を加え、反応を室温で3時間撹拌した。反応をHPLCで直接精製することにより、16mg（84％）のN-置換ウラシル15aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝239。

（b）一般カップリング法Aを使って、化合物15a（40mg，0.17mmol）をコアB（32mg，0.11mmol）にカップリングした。10mg（18％）の実施例15を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝510。

（実施例１６）

（a）1-メチルウラシル（105mg，0.83mmol）のDMSO（1.2mL）溶液に、NaH（60％油性分散液33mg，0.83mmol）を加えた。H₂の発生が止まってから、2-アミノ-4-(クロロメチル)チアゾール塩酸塩（62mg，0.33mmol，Spragueら J. Am. Chem. Soc. 1946, 2155; 2158に従って製造）を加え、反応を室温で終夜撹拌した。反応を水4mLで希釈し、TFA 0.5mLで処理し、HPLCで精製することにより、15mg（19％）のN-置換ウラシル16aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝239。

（b）一般カップリング法Aを使って、化合物16a（15mg，0.06mmol）をコアB（20mg，0.68mmol）にカップリングした。7mg（22％）の実施例16を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝510。

（実施例１７）

（a）4-ベンジルオキシ-2-(1H)-ピリドン（217mg，1.08mmol）およびCs₂CO₃（704mg，2.16mmol）のDMF（2mL）溶液に、2-アミノ-4-(クロロメチル)チアゾール塩酸塩（200mg，1.08mmol，Spragueら J. Am. Chem. Soc. 1946, 2155; 2158に従って製造）のDMF（2mL）溶液を、5分かけて滴下した。反応を室温で終夜撹拌し、TFAで酸性化し、HPLCで精製することにより、51mg（15％）のN-置換ピリドン17aを得た。これには、少量のO-アルキル化ピリドンが混入していた。MS実測値：(M+H)⁺＝314。

（b）一般カップリング法Aを使って、化合物17a（35mg，0.11mmol）をコアB（35mg，0.12mmol）にカップリングした。51mg（79％）の実施例17を得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO): δ 12.4 (s, 1H), 7.2-7.7 (m, 14H), 6.85 (s, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.10 (d, 4H), 5.05 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.14 (s, 3H)。

（実施例１８）

（a）17aに用いた手法と同じ手法を使って、3(2H)-ピリダジノン（104mg，1.08mmol）と2-アミノ-4-(クロロメチル)チアゾール塩酸塩（200mg，1.08mmol，Spragueら J. Am. Chem. Soc. 1946, 2155; 2158に従って製造）をカップリングすることにより、26mg（12％）のN-置換ピリドン18aを得た。これには少量のO-アルキル化ピリドンが混入していた。MS実測値：(M+H)⁺＝209。

（b）一般カップリング法Aを使って、化合物18a（24mg，0.11mmol）をコアB（36mg，0.12mmol）にカップリングした。32mg（56％）の実施例18を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝480。

（実施例１９）

（a）Cs₂CO₃の代わりにK₂CO₃（88mg，0.64mmol）を使用した点以外は17aに用いた手法と同じ手法を使って、1-ベンジルピペラジン-2-オン（100mg，0.53mmol）と2-アミノ-4-(クロロメチル)チアゾール塩酸塩（98mg，0.53mmol，Spragueら J. Am. Chem. Soc. 1946, 2155; 2158に従って製造）をカップリングすることにより、52mg（24％）のN-置換ピペラジノン19aをTFA塩として得た。MS実測値：(M+H)⁺＝303。

（b）一般カップリング法Aを使って、化合物19a（24mg，0.11mmol）をコアB（36mg，0.12mmol）にカップリングした。19mg（32％）の実施例19を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝574。

（実施例２０）

（a）17aに用いた手法と同じ手法を使って、4-フェニル-2-1H-ピリドン（200mg，1.17mmol，J. Org. Chem. 2002, 67, 4304-4308に従って製造）と2-アミノ-4-(クロロメチル)チアゾール塩酸塩（217mg，1.17mmol，Spragueら J. Am. Chem. Soc. 1946, 2155; 2158に従って製造）をカップリングすることにより、300mg（91％）のN-置換ピペラジノン20aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝284。

（b）一般カップリング法Aを使って、化合物20a（33mg，0.11mmol）をコアB（36mg，0.12mmol）にカップリングした。17mg（26％）の実施例20を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝555。

（実施例２１）

（a）Nugentらの手法（J. Org. Chem. 2004, 69, 1629-1633）に従って、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（7.04g，32mmol）を乾燥THF 62mLに懸濁し、カリウムtert-ブトキシド（1.0M 32mL，32mmol）で処理した。その溶液をN₂下で2時間還流し、室温に冷却し、チオフェン-3-酢酸メチル（2.0g，12.8mmol）で処理し、48時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。油状残渣をEtOAc 25mLおよびヘキサン 5mLにとり、2時間後に、1.1gの黄色結晶イリド21aを濾過によって単離した。MS実測値：(M+H)⁺＝217。

（b）チオ尿素（183mg，2.3mmol）を温EtOH 10mLに溶解してから、イリド21a（500mg，2.3mmol）を加え、最後にHCl/ジオキサン（4.0M 0.52mL，2.08mmol）を10分かけて滴下した。反応をN₂下で5分間還流してから濃縮することにより、暗褐色油状物21bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝197。

（c）一般カップリング法Aを使って、化合物21b（25mg，0.13mmol）をコアB（40mg，0.14mmol）にカップリングした。15mg（23％）の実施例21を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝468。

（実施例２２）

（a）実施例21に使用したとおりの手法に従った。2-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸メチルエステル（2.0g，8.58mmol）およびジメチルスルホキソニウムメチリド（32mmol）から出発して、イリド22aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝294。

（b）実施例21に使用した手法と同じ手法に従った。22a（500mg，1.71mmol）およびチオ尿素（135mg，1.73mmol）ならびにHCl/ジオキサン（4M溶液0.38mL，1.52mmol）から出発した。生成物をHPLCで精製することにより、150mg（32％）のアミノチアゾール22bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝274。

（c）一般カップリング法Aを使って、化合物22b（35mg，0.13mmol）をコアB（40mg，0.14mmol）にカップリングした。18mg（24％）の実施例22を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝468。

（実施例２３）

（a）実施例21に使用したとおりの手法に従った。3-メチル-5-イソオキサゾール酢酸メチルエステル（2.5g，16.1mmol）およびジメチルスルホキソニウムメチリド（32mmol）から出発して、1.17g（34％）のイリド23aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝216。

（b）実施例21に使用した手法と同じ手法に従い、23a（500mg，2.56mmol）およびチオ尿素（200mg，2.56mmol）ならびにHCl/ジオキサン（4M溶液0.58mL，2.3mmol）から出発した。生成物をHPLCで精製することにより、アミノチアゾール23bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝196。

（c）一般カップリング法Aを使って、化合物23b（15mg，0.0.07mmol）をコアB（27mg，0.09mmol）にカップリングした。9mg（28％）の実施例23を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝467。

（実施例２４）

（a）実施例14の一般方法に従って、2-ナフチルマグネシウムブロミド（0.5M溶液20mL，10mmol）およびCuCN（448mg，5.0mmol）から、-78℃でクプラートを形成させた後、-40℃においてエピクロロヒドリン（1.85g，20mmol）で処理し、室温まで終夜温めた。反応を飽和NH₄Clでクエンチし、EtOAcで3回抽出し、有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。25％EtOAc/ヘキサン類を使って残渣をSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、1.05g（48％）のクロロヒドリン24aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝221。

（b）実施例（1b）の手法に従って、24a（263mg，1.0mmol）を同じデス-マーチン酸化に付すことにより、245mg（93％）のクロロメチルケトン24bを得て、これに、チオ尿素を使ってハンチ環化を起こさせることにより、225mg（100％）のアミノチアゾール14cを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝241。

（c）一般カップリング法Aを使って、アミノチアゾール24c（77mg，0.32mmol）をコアD（50mg，0.16mmol）にカップリングした。44mg（52％）の実施例24を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝532。

（実施例２５）

（a）実施例14の一般方法に従って、4-フェノキシフェニルマグネシウムブロミド（0.5M THF溶液10mL，5mmol）およびCuCN（224mg，2.5mmol）から、-78℃でクプラートを形成させた後、-40℃においてエピクロロヒドリン（694mg，7.5mmol）で処理し、室温に終夜温めた。反応を飽和NH₄Clでクエンチし、EtOAcで3回抽出し、有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。25％EtOAc/ヘキサン類を使って残渣をSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、650mg（50％）のクロロヒドリン25aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝263。

（b）実施例（1b）の手法に従って、25a（150mg，0.68mmol）を同じデス-マーチン酸化に付すことにより、クロロメチルケトン25bを得て、これに、チオ尿素を使ってハンチ環化を起こさせることにより、アミノチアゾール25cを得た。それを、これ以上精製せずに使用した。MS実測値：(M+H)⁺＝283。

（c）一般カップリング法Aを使って、アミノチアゾール25c（90mg，0.32mmol）をコアD（50mg，0.16mmol）にカップリングした。36mg（39％）の実施例25を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝574。

（実施例２６）

一般カップリング法Bを使って、DMF中で、25c（60mg，0.25mmol）をコアA（37mg，0.13mmol）にカップリングした。31mg（48％）の実施例26を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝512。

（実施例２７）

（a）1-ブロモナフタレン（2.7g，13mmol）の乾燥THF（120mL）溶液を-78℃に冷却したものに、n-BuLi（2.5M溶液4mL，10mmol）を滴下した。30分間撹拌した後、エピクロロヒドリン（1.0g，13mmol）を一度に加え、反応を0℃に温めて、2時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。10％EtOAc/ヘキサン類を使って残渣をSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、1.08g（42％）のクロロヒドリン27aを得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.99 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H)。

（b）実施例（1b）の手法に従って、27a（350mg，1.33mmol）を同じデス-マーチン酸化に付すことにより、クロロメチルケトン27b（MS実測値：(M+H)⁺＝219）を得て、それに、チオ尿素（114mg，1.5mmol）を使ってハンチ環化を起こさせることにより、310mg（97％）のアミノチアゾール27cを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝283。

（c）一般カップリング法Aを使って、アミノチアゾール27c（50mg，0.21mmol）をコアD（30mg，0.096mmol）にカップリングした。49mg（96％）の実施例27を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝532。

（実施例２８）

（a）実施例14の一般方法に従い、3,4-(メチレンジオキシ)フェニルマグネシウムブロミド（1.0M THF溶液10mL，10mmol）およびCuCN（448mg，5.0mmol）から-40℃でクプラートを形成させ、1時間後に、-40℃においてエピクロロヒドリン（1.39mg，15mmol）で処理し、室温に終夜温めた。反応を飽和NH₄Clでクエンチし、EtOAcで3回抽出し、有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。90％EtOAc/ヘキサン類を使って残渣をSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、2.0g（62％）のクロロヒドリン28aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝215。

（b）実施例（1b）の手法に従って、28a（500mg，2.33mmol）を同じデス-マーチン酸化に付すことにより、クロロメチルケトン28bを得て、これに、チオ尿素を使ってハンチ環化を起こさせることにより、240mg（44％）のアミノチアゾール28cを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝235。

（c）一般カップリング法Aを使って、アミノチアゾール28c（46mg，0.20mmol）をコアD（30mg，0.096mmol）にカップリングした。30mg（59％）の実施例28を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝526。

（実施例２９）

（a）市販フェニルアセトン（13.2g，98.6mmol）の酢酸（30mL）溶液および48％HBr 15mLに、臭素（34.7g，217mmol）の酢酸（50mL）溶液を滴下した。4時間後に、アセトン（150mL）を加え、反応混合物を3日間撹拌した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮し、ブラインで希釈し、DCMで2回抽出した。そのDCM抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、DCMを使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、20.8g（98％）の暗色油状物29aを得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.08-7.25 (m, 5H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (s, 2H)。

（b）29a（2.2g，10mmol）のEtOH（100mL）溶液に、チオ尿素（1.0g，13mmol）を一度に加えた。反応を4時間加熱還流した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮し、5％MeOH/EtOAcを使って粗残渣をSiO₂で精製することにより、1.8g（95％）の純粋な29bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝191。

（c）一般カップリング法Bを使って、29b（38mg，0.2mmol）をコアC（50mg，0.16mmol）にカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、48mg（50％）の所望の生成物29を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝482。

（実施例３０）

（a）29a（5.0g，23.5mmol）のDMF（20mL）溶液を、市販アセチルグアニジン（4.8g，47mmol）のDMF（30mL）溶液に、0℃で滴下した。反応を室温までゆっくり温め、24時間撹拌した。反応をブラインで希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥した。溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン類で摩砕した。得られた固体を集めることにより、320mg（6％）の純粋な30aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝216。

（b）30a（32mg，0.15mmol）を、濃HCl１ｍLおよびMeOH 2mLの溶液中、80℃で1時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、30bのHCl塩を定量的収率で得た。

（c）一般カップリング法Bを使って、30b（0.15mmol）をコアC（50mg，0.16mmol）にカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、51mg（73％）の所望の生成物30を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝445。

（実施例３１）

（a）市販1-フェニル-1,2-プロパンジオン（3.3g，27.3mmol）の（30mL）溶液に、臭素（34.7g，217mmol）のCHCl₃（5mL）溶液を滴下した。反応を12時間加熱還流した。反応を水で希釈し、CHCl₃で2回抽出した。CHCl₃抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、5.0g（100％）の暗色固体52aを得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.03 (d, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.53 (dd, 2H), 4.4 (s, 2H)。

（b）31a（1.5g，6.6mmol）のEtOH（25mL）溶液にチオ尿素（0.55g，7.2mmol）を一度に加えた。反応を4時間加熱還流した。反応を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、1.28g（89％）の31bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝205。

（c）一般カップリング法Bを使って、31b（38mg，0.2mmol）をコアC（50mg，0.16mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、48mg（50％）の所望の生成物31を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝496。

（実施例３２）

（a）31a（1.0g，4.4mmol）のDMF（10mL）溶液を、市販アセチルグアニジン（0.89g，8.8mmol）のDMF（10mL）溶液に0℃で滴下した。反応を室温までゆっくり温め、24時間撹拌した。反応をブラインで希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥した。溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン類で摩砕した。得られた固体を集めることにより、60mg（6％）の32aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝230。

（b）32a（57mg，0.25mmol）を、濃HCl 1mLおよびMeOH 2mLの溶液中、80℃で1時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、32bをHCl塩として定量的収率で得た。

（c）一般カップリング法Bを使って、32b（0.15mmol）をコアC（50mg，0.16mmol）にカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、9mg（12％）の所望の生成物32を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝479。

（実施例３３）

一般カップリング法Bを使って、29b（38mg，0.2mmol）をコアA（50mg，0.17mmol）にカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、48mg（50％）の所望の生成物３３を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝462。

（実施例３４）

（a）30a（43mg，0.2mmol）を、濃HCl 1mLおよびMeOH 2mLの溶液中、80℃で1時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、34aをHCl塩として定量的収率で得た。

（b）一般カップリング法Bを使って、34a（0.2mmol）をコアC（50mg，0.16mmol）にカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、10mg（13％）の所望の生成物34を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝445。

（実施例３５）

（a）一般カップリング法Bを使って、31b（41mg，0.2mmol）をコアC（50mg，0.16mmol）にカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、72mg（72％）の所望の生成物35aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝496。

（b）35aをMeOH 5mLに溶解し、NaBH₄（0.2mmol）を一度に加えた。1時間撹拌してから、HPLCで精製することにより、65mg（90％）の所望の生成物35を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝498。

（実施例３６）

一般カップリング法Bを使って、29b（36mg，0.19mmol）を9,10-ジヒドロ-11-メチル-9,10-エタノアントラセン-11-カルボン酸（50mg，0.19mmol）にカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、60mg（73％）の所望の生成物36を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝437。

（実施例３７）

（a）酢酸30mLおよび48％HBr 15mLに溶解した市販の4-ブロモフェニルアセトン（25g，117mmol）に、臭素（40g，217mmol）の酢酸（50mL）溶液を加えた。4時間後に、アセトン（150mL）を加え、反応混合物を3日間撹拌した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮し、ブラインで希釈し、DCMで2回抽出した。DCM抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、DCMを使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、20.8g（98％）の暗色油状物37aを得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)。

（b）37a（116mmol）のEtOH（200mL）溶液にチオ尿素（9.0g，118mmol）を一度に加えた。反応を4時間加熱還流した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮し、粗残渣をEtOAcに溶解し、1N HClで3回抽出した。水性抽出物を1N NaOHで塩基性にした後、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、固体を10％ヘキサン類/EtOAcで摩砕した。固体を集め、減圧下で乾燥することにより、18g（57％）の純粋な37bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝270。

（c）一般カップリング法Aを使って、37b（107mg，0.4mmol）をコアD（60mg，0.2mmol）にカップリングした。DCMを使って生成物をSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、85mg（76％）の白色固体37を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝561。

（実施例３８）

（a）37a（50mmol）のDMF（50mL）溶液を、市販アセチルグアニジン（10.0g，47mmol）のDMF（100mL）溶液に0℃で滴下した。反応を室温までゆっくり温めて、24時間撹拌した。反応をブラインで希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン類で摩砕した。得られた固体を集めることにより、2.5g（17％）の純粋な38aを得た。MS実測値：(M)⁺＝294。

（b）38a（500mg，1.7mmol）を、濃HCl 1mLおよびMeOH 2mLの溶液中、80℃で1時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、38bをHCl塩として定量的収率で得た。MS実測値：(M)⁺＝252。

（c）一般カップリング法Bを使って、38b（31mg，0.10mmol）をコアC（58mg，0.20mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、28mg（52％）の所望の生成物38を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝544。

（実施例３９）

（a）酢酸10mLおよび48％HBr 5mLに溶解した市販の4-ニトロフェニルアセトン（5.0g，27.9mmol）に、臭素（8.95g，56mmol）の酢酸（8mL）溶液を加えた。4時間後にアセトン（50mL）を加え、反応混合物を1日撹拌した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮し、ブラインで希釈し、DCMで2回抽出した。DCM抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、50％ヘキサン類/DCMを使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、2.7g（38％）の39aを得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.13 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H)。

（b）39a（103mg，0.4mmol）のEtOH（10mL）溶液にチオ尿素（30mg，0.4mmol）を一度に加えた。反応を4時間加熱還流した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、120mg（95％）の純粋な39bをHBr塩として得た。MS実測値：(M+H)⁺＝236。

（c）一般カップリング法Bを使って、39b（96mg，0.3mmol）をコアC（62mg，0.20mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、45mg（43％）の所望の生成物39を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝527。

（実施例４０）

（a）酢酸 15mLおよび48％HBr 8mLに溶解した市販の3-ブロモフェニルアセトン（10.0g，47mmol）に、臭素（16g，100mmol）の酢酸（15mL）溶液を滴下した。4時間後にアセトン（100mL）を加え、反応混合物を1日撹拌した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮し、ブラインで希釈し、DCMで2回抽出した。DCM抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、50％ヘキサン類/DCMを使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、40aを得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.39-7.42 (m, 2H), 7-20-7.23 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)。

（b）40a（47mmol）のEtOH（100mL）溶液にチオ尿素（3.57g，47mmol）を一度に加えた。反応を4時間加熱還流した。反応をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃で洗浄した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、6.7g（53％）の純粋な40bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝270。

（c）一般カップリング法Aを使って、40b（96mg，0.3mmol）をコアD（62mg，0.20mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、45mg（43％）の所望の生成物40を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝527。

（実施例４１）

（a）酢酸10mLおよび48％HBr 5mLに溶解した市販の3,4-ジクロロフェニルアセトン（0.8g，3.94mmol）に、臭素（1.39g，8.7mmol）の酢酸（5mL）溶液を滴下した。4時間後にアセトン（50mL）を加え、反応混合物を1日撹拌した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮し、ブラインで希釈し、DCMで2回抽出した。DCM抽出物をMgSO₄で乾燥した。溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、50％ヘキサン類/DCMを使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、41aを得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.42 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (m,1H), 3.92 (s, 2H), 3.89 (s, 2H)。

（b）41a（3.9mmol）のEtOH（20mL）溶液にチオ尿素（304mg，4.0mmol）を一度に加えた。反応を4時間加熱還流した。反応をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃で洗浄した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、439mg（43％）の純粋な41bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝260。

（c）一般カップリング法Aを使って、41b（83mg，0.32mmol）をコアD（50mg，0.16mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、53mg（60％）の所望の生成物41を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝551。

（実施例４２）

（a）KimおよびKahnの方法（Synlett, 1999, 8, 1239-1240）によって製造した2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チアゾール-4-カルボン酸エチル（27.3g，100mmol）のTHF（500mL）溶液に、0℃で、Red-Alのトルエン溶液（65重量％溶液80mL）を滴下した。反応混合物を1日撹拌した後、水および1N HClでクエンチした。EtOAcで2回抽出し、EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、33％ヘキサン類/EtOAcを使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、20.5g（89％）の2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ヒドロキシメチルチアゾール42aを得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 6.98 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 1.81 (s, 9H)。

（b）42a（10g，43.4mmol）のDCM（500mL）溶液に、デス-マーチン・ペルヨージナン（30g，70.7mmol）を一度に加えた。2時間後に反応をロータリーエバポレーターで濃縮し、1N NaOHで希釈し、EtOAcで3回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、7.4g（75％）の黄色固体2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チアゾール-4-カルボキサルデヒド42bを得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 9.81 (s, 1H), 9.80 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。

（c）市販3-ヨードピリジン（1.13g，5.5mmol）のTHF（15mL）溶液に、0℃で、EtMgClの2M THF溶液（2.8mL，5.6mmol）を滴下した。1時間後に、42b（500mg，2.2mmol）のTHF（5mL）溶液を加えた。反応を室温まで温めて、1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、まず50％ヘキサン類/EtOAc、次に純粋なEtOAcを使って、SiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、336mg（50％）の42cを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝308。

（d）42c（60mg，0.20mmol）を、DCM中の50％TFA 1mLで1時間処理した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮した後、一般カップリング法Bを使って、コアC（60mg，0.20mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、33mg（33％）の所望の生成物42を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝499。

（実施例４３）

（a）市販4-ヨードピリジン（0.82g，4.0mmol）のTHF（10mL）溶液に、0℃で、2M EtMgCl/THF溶液（2.0mL，4.0mmol）を滴下した。1時間後に、42b（456mg，2.0mmol）のTHF（5mL）溶液を加えた。反応を室温まで温めて、1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、まず50％ヘキサン類/EtOAc、次に純粋なEtOAcを使って、SiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、138mg（22％）の43aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝308。

（b）43a（60mg，0.20mmol）を50％TFA/DCM 1mLで1時間処理した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮した後、一般カップリング法Bを使って、コアC（60mg，0.20mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、43mg（43％）の所望の生成物43を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝499。

（実施例４４）

（a）THF 10mLおよび１N HCl 5mLに溶解した42c（230mg，1.0mmol）に、10％Pd/C（3.0g）を一度に加えた。パール（Parr）装置を使ってその混合物を水素圧50psiで終夜水素添加した。Pd/C（1.0g）を追加して、繰り返した。反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO₃で洗浄した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、まず50％ヘキサン類/EtOAc、次に純粋なEtOAcを使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、20mg（7％）の44aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝292。

（b）42c（20mg，0.07mmol）を50％TFA/DCM 1mLで1時間処理した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮した後、一般カップリング法Bを使って、コアC（37mg，0.12mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、22mg（54％）の所望の生成物44を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝483。

（実施例４５）

（a）1-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン（200mg，1.18mmol，Chem. Heterocyclic Compounds, 1986, 22, 633-639に詳述されているように製造）のEtOH（10mL）溶液に、チオ尿素（90mg，1.18mmol）を一度に加えた。反応を4時間加熱還流した。反応をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃で洗浄した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、190g（84％）の純粋なアミノチアゾール45aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝192。

（b）一般カップリング法Bを使って、45a（61mg，0.32mmol）をコアC（50mg，0.16mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、35mg（18％）の所望の生成物45を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝483。

（実施例４６）

（a）1-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-オン（500mg，2.95mmol，Chem. Heterocyclic Compounds, 1986, 22, 633-639に詳述されているように製造）のDMF（5mL）溶液を、市販アセチルグアニジン（606mg，6.0mmol）のDMF（5mL）溶液に、0℃で滴下した。反応を室温までゆっくり温めて、24時間撹拌した。反応をブラインで希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLCで精製することにより、77mg（12％）の46aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝217。

（b）46a（32mg，0.15mmol）を、濃HCl 1mLおよびMeOH 2mLの溶液中、80℃で1時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、45bをHCl塩として定量的収率で得た。MS実測値：(M+H)⁺＝175。

（c）一般カップリング法Bを使って、46b（35mg，0.16mmol）をコアC（50mg，0.16mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、1.1mg（1.1％）の所望の生成物46を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝445。

（実施例４７）

スミスプロセスバイアル（Smith Process vial）に、37（60mg，0.107mmol）、フェニルボロン酸（26mg，0.21mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.01mmol）、2M K₂CO₃ 0.2mLおよびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、6mgの47を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝558。

（実施例４８）

一般カップリング法Aを使って、37b（2.0g，7.2mmol）をコアB（2.1mg，7.4mmol）とカップリングした。20％ヘキサン類/DCMを使って生成物をSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、1.8g（46％）の48を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝541。

（実施例４９）

スミスプロセスバイアルに、48（100mg，0.178mmol）、4-ピリジンボロン酸（72mg，0.35mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（21mg，0.018mmol）、2M K₂CO₃ 0.2mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、6mgの49を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝539。

（実施例５０）

スミスプロセスバイアルに、48（100mg，0.178mmol）、ナフタレン-2-イルボロン酸（60mg，0.35mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（21mg，0.018mmol）、2M K₂CO₃ 0.2mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、47mg（45％）の50を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝588。

（実施例５１）

スミスプロセスバイアルに、48（100mg，0.178mmol）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（48mg，0.25mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（21mg，0.018mmol）、2M K₂CO₃ 0.2mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、48mg（42％）の51を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝528。

（実施例５２）

スミスプロセスバイアルに、48（100mg，0.178mmol）、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イルボロン酸（49mg，0.35mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（21mg，0.018mmol）、2M K₂CO₃ 0.2mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、44mg（44％）の52を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝556。

（実施例５３）

スミスプロセスバイアルに、48（100mg，0.178mmol）、ナフタレン-1-イルボロン酸（60mg，0.35mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（21mg，0.018mmol）、2M K₂CO₃ 0.2mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、58mg（56％）の53を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝588。

（実施例５４）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、3-ピリジンボロン酸（25mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、9mg（17％）の54を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝539。

（実施例５５）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、ピリミジン-5-イルボロン酸（25mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、18mg（33％）の55を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝540。

（実施例５６）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール（28mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、35mg（63％）の56を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝557。

（実施例５７）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（42mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、18mg（33％）の57を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝542。

（実施例５８）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール（53mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、17mg（32％）の58を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝527。

（実施例５９）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イルボロン酸（42mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、9mg（17％）の59を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝527。

（実施例６０）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、4-メトキシピリジン-3-イルボロン酸（30mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、6mg（10％）の60を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝569。

（実施例６１）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、フェニルボロン酸（25mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、23mg（43％）の61を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝538。

（実施例６２）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、2-メトキシピリジン-3-イルボロン酸（30mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、18mg（33％）の62を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝569。

（実施例６３）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)モルホリン（58mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、30mg（50％）の63を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝624。

（実施例６４）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸（30mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、35mg（51％）の64を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝569。

（実施例６５）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（57mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、26mg（42％）の65を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝618。

（実施例６６）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、35-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン（44mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、6mg（9％）の66を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝554。

（実施例６７）

（a）一般カップリング法Bを使って、40b（560mg，2.1mmol）をコアA（579mg，2.0mmol）とカップリングした。反応をブラインで希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、25％EtOAc/ヘキサン類を使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、682mg（61％）の67aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝561。

（b）スミスプロセスバイアルに、67a（54mg，0.10mmol）、4-ピリジンボロン酸（25mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、26mg（49％）の67を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝539。

（実施例６８）

スミスプロセスバイアルに、67a（54mg，0.10mmol）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（38mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、26mg（50％）の68を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝528。

（実施例６９）

（a）フラスコに37b（8.07g，30mmol）、4-ピリジンボロン酸（6.1g，50mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（3.5g，3.0mmol）、2M K₂CO₃ 30mL、およびDMF 200mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気した後、100℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAcに希釈し、1N HClで3回抽出した。水性抽出物を１N NaOHで塩基性にした後、冷蔵庫で2時間静置した。固体を集め、減圧下で乾燥することにより、5.4g（68％）の純粋な69aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝268。

（b）一般カップリング法Bを使って、69a（30mg，0.11mmol）をコアC（50mg，0.16mmol）とカップリングした。50％ヘキサン類/EtOAcを使って生成物をSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、16mg（29％）の69を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝559。

（実施例７０）

（a）フラスコに、38b（85mg，0.30mmol）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン（92mg，0.45mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（35mg，0.030mmol）、2M K₂CO₃ 0.2mL、およびDMF 3mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、53mg（49％）の70aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝251。

（b）一般カップリング法Aを使って、70a（53mg，0.15mmol）をコアB（50mg，0.17mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、8mg（1％）の70を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝522。

（実施例７１）

（a）フラスコに、37b（3.0g，11.1mmol）、シアン化亜鉛（870mg，7.4mmol）、亜鉛（121mg，1.85mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（257mg，0.28mmol）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（310mg，0.56mmol）、およびDMA 50mLを投入した。反応混合物を150℃で終夜加熱した。反応をブラインで希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、EtOAcを使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、1.3g（54％）の71aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝216。

（b）一般カップリング法Aを使って、71a（57mg，0.17mmol）をコアB（50mg，0.17mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、25mg（30％）の71を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝487。

（実施例７２）

（a）37b（5.2g，19.3mmol）を無水酢酸20mL中、100℃で2時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン類中で摩砕した。得られた固体を集め、減圧下で乾燥することにより、3.38g（49％）のアセチルチアゾール72aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝312。

（b）フラスコに、72a（257mg，0.83mmol）、シアン化亜鉛（58mg，0.50mmol）、亜鉛（7mg，0.1mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（16mg，0.017mmol）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（19mg，0.034mmol）、およびDMF 2mLを投入した。反応混合物を150℃で終夜加熱した。反応をブラインで希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、50％ヘキサン類/EtOAcを使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、93mg（44％）の72bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝258。

（c）72b（93mg，0.36mmol）を6N HCl 10mL中で18時間加熱還流した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗残渣をMeOH 10mLに溶解し、HClガスを15分間バブリングした。反応を室温で1時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、72cを定量的収率で得た。MS実測値：(M+H)⁺＝249。

（d）一般カップリング法Aを使って、72c（102mg，0.36mmol）をコアB（50mg，0.17mmol）とカップリングした。66％ヘキサン類/EtOAcを使って生成物をSiO₂で精製することにより、177mg（95％）の72を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝520。

（実施例７３）

MeOH 2mLおよび１N NaOH 1mLに溶解した72（177mg，0.34mmol）を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濃HClで酸性化した。得られた固体を集め、減圧下で乾燥することにより、152mg（88％）の73を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝506。

（実施例７４）

一般カップリング法Bで用いたものと同様のEDC、HOBt、Et₃N条件を使って、73（30mg，0.060mmol）をメチルアミン塩酸塩（7mg，0.10mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、18mg（58％）の74を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝519。

（実施例７５）

一般カップリング法Bで用いたものと同様のEDC、HOBt、Et₃N条件を使って、73（30mg，0.060mmol）を濃水酸化アンモニウム（0.5mL）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、8mg（27％）の75を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝505。

（実施例７６）

一般カップリング法Bで用いたものと同様のEDC、HOBt、Et₃N条件を使って、73（30mg，0.060mmol）を2Mジメチルアミン/THF（0.05mL，0.10mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、17mg（53％）の76を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝533。

（実施例７７）

（a）Kimらの方法（Synlett, 1999, 8, 1239-1240）に従って製造した2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)チアゾール-4-イル)酢酸（824mg，3.2mmol）を、一般カップリング法Bを使って、1,2-フェニレンジアミン（345mg，3.2mmol）とカップリングした。33％ヘキサン類/EtOAcを使って生成物をSiO₂で精製することにより、335mg（30％）の77aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝349。

（b）77a（330mg，0.95mmol）を、氷酢酸5mL中、100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃で希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、330mgの77bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝331。

（c）77b（52mg，0.16mmol）を、TFA 1mLおよびDCM 1mLの溶液で、1時間処理した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮してから、一般カップリング法Bを使って、コアA（50mg，0.16mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、39mg（49％）の77を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝502。

（実施例７８）

（a）塩化2-(チオフェン-2-イル)アセチル（391mg，2.4mmol）を、新たに蒸留したジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（約8mmol，ジアザルド（diazald）から製造）に0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌してから、濃HCl 2mLを加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応を室温まで温めて、1時間撹拌した。過剰のジアゾメタンを酢酸でクエンチした。EtOAcで希釈し、水および飽和NaHCO₃で洗浄した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥してから、その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、78aを得た。それを、これ以上精製せずに、次のステップに使用した。

（b）78aのEtOH（10mL）溶液にチオ尿素（228mg，3.0mmol）を一度に加えた。反応を4時間加熱還流した。反応を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、460mg（96％）の78bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝197。

（c）一般カップリング法Aを使って、78b（48mg，0.25mmol）をコアB（70mg，0.24mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、52mg（46％）の78を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝468。

（実施例７９）

（a）2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]酢酸（650mg，3.0mmol）を塩化チオニル5mL中で1時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗残渣をTHF 10mLに溶解してから、新たに蒸留したジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（約10mmol，ジアザルドから製造）に、0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌してから、濃HCl 2mLを加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応を室温まで温めて、1時間撹拌した。過剰のジアゾメタンを酢酸でクエンチした。EtOAcで希釈し、水および飽和NaHCO₃で洗浄した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥してから、その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、79aを得た。それを、これ以上精製せずに、次のステップに使用した。

（b）79aのEtOH（10mL）溶液にチオ尿素（228mg，3.0mmol）を一度に加えた。反応を4時間加熱還流した。反応を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、630mg（78％）の79bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝269。

（c）一般カップリング法Aを使って、79b（27mg，0.10mmol）をコアB（30mg，0.10mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、36mg（67％）の79を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝540。

（実施例８０）

（a）4-ブロモフェニルアセトンのピリジン（20mL）溶液に二酸化セレンを加え、反応混合物を110℃で1時間加熱した。反応を90℃まで冷まし、この温度を12時間維持した。 反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、EtOAcでよく洗浄した。濾液を1N HClで洗浄した。EtOAc層を分離してから、1N NaOHで2回抽出した。水層を濃HClで酸性化した後、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥してから、その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、1.9gの80aを得た。

（b）80a（1.9g，8.3mmol）のDCM（10mL）溶液に、2M塩化オキサリル/DCM溶液（4.5mL，9mmol）を加え、次にDMFを2滴加えた。反応を1時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗残渣をTHF 10mLに溶解してから、新たに蒸留したジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（約20mmol，ジアザルドから製造）に、0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌してから、濃HCl 2mLを加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応を室温まで温めて、1時間撹拌した。過剰のジアゾメタンを酢酸でクエンチした。EtOAcで希釈し、水および飽和NaHCO₃で洗浄した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥してから、その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、80bを得た。それを、これ以上精製せずに、次のステップに使用した。

（c）80bのEtOH（10mL）溶液にチオ尿素（684mg，9.0mmol）を一度に加えた。反応を4時間加熱還流した。反応を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。50％ヘキサン類/EtOAcを使って生成物をSiO₂で精製することにより、410mg（17％）の80cを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝284。

（d）一般カップリング法Aを使って、80c（115mg，0.41mmol）をコアB（122mg，0.42mmol）とカップリングした。75％ヘキサン類/EtOAcを使って生成物をSiO₂で精製することにより、182mg（80％）の80dを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝555。

（e）スミスプロセスバイアルに、80d（56mg，0.10mmol）、4-ピリジンボロン酸（25mg，0.20mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12mg，0.010mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、8mg（14％）の80を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝553。

（実施例８１）

（a）80a（3.5g，17.6mmol）のTHF（10mL）溶液を、新たに蒸留したジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（約20mmol，ジアザルドから製造）に、0℃で加えた。反応を室温まで温めて、1時間撹拌した。過剰のジアゾメタンを酢酸でクエンチした。ジエチルエーテルで希釈し、水および1N NaOHで洗浄した。エーテル抽出物をMgSO₄で乾燥してから、その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、1.8gの81aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝244。

（b）81a（1.8g，7.4mmol）のDCM（10mL）溶液にDeoxoFluor^（商標）（4.0mL，mmol）を一度に加えた。反応を室温で12時間撹拌した。反応をDCMで希釈し、1N HClで洗浄した。DCM抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を40mLの1：1 1N NaOH/MeOHで2時間処理した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水層を濃HClで酸性化し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、1.6gの81bを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝252。

（c）81b（1.6g，6.37mmol）を塩化チオニル20mL中で1時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗残渣をTHF 10mLに溶解してから、新しく蒸留したジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（約15mmol，ジアザルドから製造）に、0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌してから、濃HCl 2mLを加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応を室温まで温めて、1時間撹拌した。過剰のジアゾメタンを酢酸でクエンチした。EtOAcで希釈し、水および飽和NaHCO₃で洗浄した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥してから、その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、81cを得た。それを、これ以上精製せずに、次のステップに使用した。

（d）81cのEtOH（20mL）溶液にチオ尿素（532mg，7.0mmol）を一度に加えた。反応を4時間加熱還流した。反応を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。不必要なメチルエステルを除去するために、残渣を10mLの1：1 1N NaOH/MeOHで2時間処理した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥してから、その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、390mg（21％）の81dを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝306。

（e）一般カップリング法Bを使って、81d（390mg，1.28mmol）をコアA（430mg，1.48mmol）とカップリングした。90％ヘキサン類/EtOAcを使って生成物をSiO₂で精製することにより、140mg（19％）の81eを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝577。

（f）スミスプロセスバイアルに、81e（140mg，0.24mmol）、4-ピリジンボロン酸（122mg，0.48mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（28mg，0.024mmol）、2M K₂CO₃ 0.24mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で30分間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、10mg（6％）の81を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝575。

（実施例８２）

スミスプロセスバイアルに、48（54mg，0.10mmol）、モルホリン（35mg，0.40mmol）、酢酸パラジウム(II)（2.3mg，0.010mmol）、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル（6mg，0.02mmol）、2M K₂CO₃ 0.1mL、およびDMF 2.5mLを投入した。窒素を15分間バブリングすることによって反応混合物を脱気してから密封し、150℃で1時間のマイクロ波照射に付した。反応を冷却し、濾過し、HPLCで精製することにより、7mg（13％）の82を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝547。

（実施例８３）

（a）一般カップリング法Aを使って、39b（500mg，2.2mmol）をコアB（619mg，2.12mmol）とカップリングした。反応をブラインで希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、66％ヘキサン類/EtOAcを使ってSiO₂クロマトグラフィーにかけることにより、791mg（71％）の83aを得た。MS実測値：(M+H)⁺＝258。

（b）83a（790mg，1.56mmol）のEtOH（20mL）溶液に塩化スズ(II)（1.14g，6.0mmol）を一度に加えた。反応を18時間加熱還流した。反応をEtOAcで希釈し、希KF水溶液で2回洗浄した。濃縮したEtOAc抽出物をMgSO₄で乾燥した。その溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、50mgの粗残渣をHPLCで精製することにより、24mgの83を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝477。

（実施例８４）

83（40mg，0.3mmol）のDCM（5mL）溶液に無水酢酸0.5mLを加えた。反応混合物を15分間加熱還流した。反応をロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物をHPLCで精製することにより、35mg（81％）の所望の生成物84を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝519。

（実施例８５）

一般カップリング法Bで用いたものと同様のEDC、HOBt、Et₃N条件を使って、83（48mg，0.10mmol）を2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸（14mg，0.12mmol）とカップリングした。生成物をHPLCで精製することにより、35mg（61％）の85を得た。MS実測値：(M+H)⁺＝573。

（実施例８６）

一般カップリング法Bに従って、酸コアE（34mg，0.114mmol）のアセトニトリル（2ml）溶液に、1-ヒドロキシベンゾ-トリアゾール（23mg，0.17mmol）および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（33mg，0.17mmol）を加えた。10分間撹拌した後、(4-(4-メトキシベンジル)チアゾール-2-アミン（25mg，0.114mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（44mg，0.063ml，0.342mmol）を加えた。反応を85℃で16時間加熱した。生成物混合物を濃縮し、HPLCで精製することにより、実施例86の標題化合物を白色固体として得た（33.8mg，0.068mmol，収率59％）。LC/MS m/z 501.24 (M+H)⁺；HPLC（カラム：島津VP-0DS，C-18 Ballistic；4.6×50mm，流速4.0mL/分，検出波長220nm；10-90％ 水性CH₃OH/0.1％H₃PO₄，勾配4.0分および保持1分，注記がない限り、以下に記載の化合物についても同じ）Rt：4.353分。純度100％。

（実施例８７〜９１）
実施例86と同様の方法で、適当な酸（コアF、GおよびH）と(4-(4-メトキシベンジル)チアゾール-2-アミン（実施例10中）または4-(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)チアゾール-2-アミン（実施例49中）のカップリング反応により、実施例87〜91を製造した。

（実施例９２）

酸コアC（250mg，0.808mmol）のエタノール（15ml）溶液に、窒素下で亜鉛末（423mg，6.47mmol）を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、濃塩酸1mlを加えた。反応を室温まで温めて、12時間撹拌した。生成物混合物を濃縮し、HPLCで精製することにより、酸コアIを白色固体として得た（115mg，収率36％）。LC/MS m/z 280.26 (M+H)⁺；HPLC Rt：1.887分。純度100％。

一般カップリング法Bに従って、酸コアI（28mg，0.007mmol）と(4-(4-メトキシベンジル)チアゾール-2-アミン（20mg，0.091mmol）とのカップリング反応により、実施例92の標題化合物を白色固体として得た（14mg，mmol，収率34％）。LC/MS m/z 482.27 (M+H)⁺；HPLC Rt：2.933分。純度99％。

（実施例９３）
実施例91と同様の方法で、酸コアIと4-(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)チアゾール-2-アミンのカップリング反応により、実施例93の標題化合物を製造した。

（実施例９４）

（a）4-((4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-アミン（94a）の製造
N-(4-(クロロメチル)チアゾール-2-イル)アセトアミドを文献の手法（Silberg, A.; Frenkel,Z.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1967; 2235-2238）に従って製造した。アセトン（10ml）に懸濁した1-アセチルイソチオ尿素（3.55g，0.03mol）、1,3-ジクロロプロパン-2-オン（3.8g，0.03mol）およびピリジン（1.96g，2ml，0.025mol）を、油浴中、100℃で20分間加熱した。綿状の白色固体が形成された。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して白色固体を集めた。濾液をエバポレートし、得られた残渣を水に取り出したところ、白色懸濁液になり、それを数分間撹拌した。その懸濁液を濾過した。集めた固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、上述の白色固体と合わせることにより、2.89g（収率51％）のN-(4-(クロロメチル)チアゾール-2-イル)アセトアミドを得た。LC/MS m/z 191.05，193.05 (M+H)⁺；HPLC Rt：1.71分。

マイクロ波用封管に、エタノール1ml中のN-(4-(クロロメチル)チアゾール-2-イル)アセトアミド（20mg，0.105mmol）、1-フェニルピペラジン（17mg，0.105mmol）およびトリエチルアミン（32mg，0.044ml，0.315mmol）を投入した。反応混合物をマイクロ波照射下に100℃で5分間加熱した。生成物混合物を濃縮し、HPLCで精製することにより、N-(4-((4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)アセトアミドをTFA（トリフルオロ酢酸）塩として得た。20mg（収率45％）。LC/MS m/z 317.29 (M+H)⁺; HPLC Rt：1.42分。

N-(4-((4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル) チアゾール-2-イル)アセトアミドTFA塩（30mg，0.07mmol）のTHF（2ml）溶液に、6N塩酸（2ml）を加えた。反応を2.5時間加熱還流してから、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、4-((4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-アミン94aの塩酸塩を黄褐色固体として得た。20mg（収率92％）。LC/MS m/z 275.24 (M+H)⁺；HPLC Rt：0.77分。

（b）一般カップリング法Bに従って、酸コアC（22mg，0.071mmol）と4-((4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-アミン94a（17mg，0.055mmol）のカップリング反応を行うことにより、実施例93の標題化合物（TFA塩）を白色固体として得た（11mg，0.019mmol，収率29％）。LC/MS m/z 566.18 (M+H)⁺；HPLC Rt：3.24分。純度99％。

（実施例９５〜９７）
94aと同様の方法で、4-((4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-アミンおよび4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-アミンを、N-(4-(クロロメチル)チアゾール-2-イル)アセトアミドから製造した。実施例86で述べた手法に従って、実施例95〜97を、適当な酸（コアAおよびC）と4-((4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-アミンまたは4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-アミンとのカップリング反応によって製造した。

（実施例９８）

ステップa
5-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン

N-アミノグアニジン硝酸塩（5.50g，40mmol）および無水メタノール（50mL）の混合物を撹拌して0℃に冷却したものに、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中25％，9.2mL，40mmol）を滴下した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌してから、2-(4-メトキシフェニル)酢酸メチル（1.6mL，10mmol）を加えた。次にその混合物を0℃で10分間、室温で10分間、そして75℃で27時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水20mLで希釈した。メタノールを減圧下で除去し、水溶液を3N HCl水溶液でpH＝3〜4に酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、エタノール-水で再結晶することにより、1.65g（収率81％）の5-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンを白色固体として得た。(M+H)⁺＝205.22。

ステップb
3-(4-メトキシベンジル)-1-[(15-メチル-8-ニトロテトラシクロ[6.6.2.0^2,7.0^9,14]ヘキサデカ-2,4,6,9,11,13-ヘキサエン-15-イル)カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン

15-メチル-8-ニトロテトラシクロ[6.6.2.0^2,7.0^9,14]ヘキサデカ-2,4,6,9,11,13-ヘキサエン-15-カルボン酸（25mg，0.08mmol，WO04009017に従って製造）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（16mg，0.12mmol）、およびN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン（0.1mL）の無水アセトニトリル（1mL）溶液を撹拌したものに、EDCI（38mg，0.2mmol）をアルゴン下、室温で加えた。混合物を室温で5分間撹拌した後、5-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン（21mg，0.1mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水溶液を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、35mg（収率87％）の標題化合物を白色固体として得た。(M+H)⁺＝496.20。

ステップc
N-[3-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]-15-メチル-8-ニトロテトラシクロ[6.6.2.0^2,7.0^9,14]ヘキサデカ-2,4,6,9,11,13-ヘキサエン-15-カルボキサミド
3-(4-メトキシベンジル)-1-[(15-メチル-8-ニトロテトラシクロ[6.6.2.0^2,7.0^9,14]ヘキサデカ-2,4,6,9,11,13-ヘキサエン-15-イル)カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン（33mg，0.067mmol）の無水THF（3mL）溶液に0℃で水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液，25mg，0.63mmol）を加えた。その混合物を0℃で25分間、室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩酸アンモニウム（ammonium hydrochloride）水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、6mg（収率18％）の実施例98を得た。(M+H)⁺＝496.18。¹H-NMR (400MHz, CD₃COCD₃): δ 12.09 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 6H), 6.87 (d, J＝8Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (d, J＝12Hz, 1H), 2.04 (d, J＝12Hz, 1H), 1.28 (s, 3H)。

（実施例９９）

N-(3-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-15-メチル-8-ニトロテトラシクロ[6.6.2.0^2,7.0^9,14]ヘキサデカ-2,4,6,9,11,13-ヘキサエン-15-カルボキサミド
実施例1の手法（b）に従って製造した3-ベンジル-1-[(15-メチル-8-ニトロテトラシクロ[6.6.2.0^2,7.0^9,14]ヘキサデカ-2,4,6,9,11,13-ヘキサエン-15-イル)カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン（13mg，0.028mmol）を、3-ピリジンスルホン酸（3mg，0.019mmol）、ジメチルスルホン（66mg）で処理し、アルゴン下に、130℃で2時間、140℃で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、その混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン溶液を乾燥し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、7mg（収率54％）の実施例99を白色固体として得た。(M+H)⁺＝466.15。¹H-NMR (400MHz, CD₃COCD₃): δ 12.08 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.13-7.25 (m, 7H), 7.00-7.12 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.46 (d, J＝12 Hz, 1H), 1.89 (d, J＝12 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H)。

（実施例１００）

ステップa
5-[1-(4-ブロモフェニル)-1-メチルエチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン

N-アミノグアニジン硝酸塩（2.1g，15mmol）および無水メタノール（18mL）の混合物を撹拌して0℃に冷却したものに、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中25％，3.4mL，15mmol）を滴下した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌してから、2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸メチル（1.0g，3.9mmol）を加えた。次にその混合物を0℃で10分間、室温で10分間、そして75℃で6日間撹拌した。反応混合物を冷却し、水20mLで希釈した。メタノールを減圧下で除去し、水溶液を3N HCl水溶液でpH＝3〜4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、330mg（収率31％）の標題化合物を黄色固体として得た。(M+H)⁺＝281.14。

ステップb
3-[1-(4-ブロモフェニル)-1-メチルエチル]-1-[(15-メチル-8-ニトロテトラシクロ[6.6.2.0^2,7.0^9,14]ヘキサデカ-2,4,6,9,11,13-ヘキサエン-15-イル)カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン

15-メチル-8-ニトロテトラシクロ[6.6.2.0^2,7.0^9,14]ヘキサデカ-2,4,6,9,11,13-ヘキサエン-15-カルボン酸（31mg，0.10mmol，WO04009017に従って製造）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（20mg，0.15mmol）、およびN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン（0.15mL）の無水アセトニトリル（1.5mL）溶液を撹拌したものに、アルゴン下、室温で、EDCI（39mg，0.2mmol）を加えた。混合物を室温で5分間撹拌した後、5-[1-(4-ブロモフェニル)-1-メチルエチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン（28mg，0.1mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間、80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水溶液を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、53mg（収率93％）の標題化合物を白色固体として得て、それをそのまま、これ以上精製せずに、次のステップに使用した。

ステップc
N-{3-[1-(4-ブロモフェニル)-1-メチルエチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル}-15-メチル-8-ニトロテトラシクロ[6.6.2.0^2,7.0^9,14]ヘキサデカ-2,4,6,9,11,13-ヘキサエン-15-カルボキサミド
3-[1-(4-ブロモフェニル)-1-メチルエチル]-1-[(15-メチル-8-ニトロテトラシクロ[6.6.2.0^2,7.0^9,14]ヘキサデカ-2,4,6,9,11,13-ヘキサエン-15-イル)カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン（53mg，0.093mmol）を3-ピリジンスルホン酸（15mg，0.093mmol）およびジメチルスルホン（250mg）で処理した後、アルゴン下に、145℃で2.5時間、160℃で2時間加熱した。その混合物をメタノールに溶解した。HPLC精製（YMC S5 ODSカラム 20×100mm，10分間で10-90％水性メタノール（0.1％トリフルオロ酢酸含有），20mL/分，220nmで監視）により、18mg（収率34％）の実施例100を白色固体として得た。(M+H)⁺＝572.10。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.40-7.44 (m, 3H), 7.15-7.33 (m, 9H), 4.46 (s, 1H), 3.32 (d, J＝12 Hz, 1H), 2.09 (d, J＝12 Hz, 1H), 1.73（d J＝8Hz, 6H), 1.16 (s, 3H)。

（実施例１０１）

69の製造について述べた方法と同じ方法で、ホモキラルなコアH（Sエナンチオマー）から標題の化合物を製造した。MS実測値：(M+H)⁺＝514。

（実施例１０２）

69の製造について述べた方法と同じ方法で、ホモキラルなコアI（Rエナンチオマー）から標題の化合物を製造した。MS実測値：(M+H)⁺＝514。

（実施例１０３）

11の製造について述べた方法と同じ方法で、ホモキラルなコアI（Rエナンチオマー）および10cから標題の化合物を製造した。MS実測値：(M+H)⁺＝467。

（実施例１０４）

11の製造について述べた方法と同じ方法で、ホモキラルなコアH（Sエナンチオマー）および10cから標題の化合物を製造した。MS実測値：(M+H)⁺＝467。

Claims (20)

1. 式（I）：
   

   

   ［式中、
   Xは、N、NH、O、およびSから選択される；
   Yは、N、NH、またはCR⁶である；
   Rは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはヒドロキシアリールである；
   Zは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環である；
   R¹は、水素またはC_1-4アルキルである；
   R²およびR³は、出現位置ごとに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、NR^eR^f、もしくはCHOである（ただし、YがCR⁶であり、XがSである場合、R²およびR³が両方ともメチルであることはないものとする）か、または
   R²およびR³は、一体となって、＝Oまたは二重結合を形成する（この場合、二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルで置換される）；
   R⁴およびR⁵は、出現位置ごとに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルである；
   R⁶は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ニトロ、NR^eR^f、CHO、CO₂アルキル、アルキルオキシアルキル、CONR^eR^f、CH₂NR^eR^f、CO₂H、CH₂OH、CH₂NHC(O)R^eR^f、NHCOR^g、NHCONR^eR^f、NHSO_pR^g、-SO₂NR^eR^f、NR^eSO₂NR^eR^f、またはNR^eSO_pR^gである；
   R^aおよびR^bは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、ニトロ、NR^eR^f、CHO、CO₂アルキル、CONR^eR^f、CH₂NR^eR^f、CO₂H、CH₂OH、CH₂NR^eR^f、NHCOR^g、NHCONR^eR^f、およびNHSO₂R^gから独立して選択される；
   R^cおよびR^dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、NR^eR^f、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、およびアリールオキシアルキルから独立して選択される；
   R^eおよびR^fは、出現位置ごとに独立して、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択される（ただし、R^eおよびR^fが両方ともアルコキシまたはアミノであることはないものとする）か、または
   R^eおよびR^fは、出現位置ごとに、それらが結合している窒素と共に全体として、N、OまたはSであることができる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員、6員または7員ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成することができる；
   R^gおよびRⁱは、出現位置ごとに独立して、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択される；
   pは、0、1または2である；
   rは、0、1または2である；
   sは、0、1または2である］
   の構造を持つ化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
2. Zが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり（この場合、各環は0〜4個のR⁷および0〜1個のR⁸で置換される）；
   R⁶が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、トリフルオロメチル、C_1-4アルコキシ、-C(O)NR^eR^f、ニトロ、またはシアノであり；
   R⁷およびR⁸が、出現位置ごとに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、オキソ、-O(CH₂)_vR^h、NR^eR^f、CHO、CO₂アルキル、CONR^eR^f、CH₂NR^eR^f、CO₂H、CH₂OH、CH₂NHC(O)R^eR^f、NR^gCORⁱ、NR^gCONR^eR^f、NR^gSO_pRⁱ、-SO₂NR^eR^f、NR^gSO₂NR^eR^f、もしくはNR^gSO_pRⁱであるか、または
   隣接原子上に位置するR⁷およびR⁸は、全体として、置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環を形成することができ；
   R^hが、アミノカルボニル、O(CH₂)_zO(CH₂)_yRⁱ、アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択され；
   v、yおよびzが、出現位置ごとに独立して、0、1および2から選択される、
   請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
3. 構造：
   

   

   ［式中、
   Rは、Hまたはアルキルである；
   R^aおよびR^bは、H、C_1-4アルキル、OH、CN、NO₂、NH₂、CHO、CO₂アルキル、CONR^eR^f、およびCH₂NR^eR^fから独立して選択される；
   R^cおよびR^dは、H、ハロゲン、OH、CN、NO₂、NH₂、CHO、CO₂アルキル、CONR^eR^fおよびCH₂NR^eR^fから独立して選択される］
   を持つ、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
4. Rが、HまたはC_1-4アルキルであり；
   R^cおよびR^dが、どちらもHである、
   請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
5. R^aが、HおよびNO₂から選択され；
   R^bが、H、CH₃、Cl、Br、NH₂、CN、およびNO₂から選択される、
   請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
6. Xが、NHまたはSである、
   請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
7. Zが、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、各環が0〜4個のR⁷および0〜1個のR⁸で置換される、
   請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
8. Zが、フェニル、ナフチル、ピリミジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、チオフェニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、またはイミダゾリル環であり；
   R⁶が水素であり；
   R⁷およびR⁸が、出現位置ごとに独立して、
   （a）水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C_1-4アルキル、アリールアルキル、OR¹¹、オキソ、NO₂、シアノ、NH₂、-NHC_1-4アルキル、-N(C_1-4アルキル)₂、SO₂C_1-4アルキル、-NHC(O)C_1-4アルキル、-C(O)N(C_1-4アルキル)₂、-C(O)NH(C_1-4アルキル)、-C(O)NH₂、CO₂H、-CO₂(C_1-4アルキル)、もしくはアリールアルキル；または
   （b）フェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、インドリル、もしくはモルホリニル環（各環は要すれば1〜3個のR¹³でさらに置換される）；または
   （c）隣接原子上に位置するR⁷およびR⁸は、全体として、ジオキソールもしくはフェニル環を形成することができる（各環は要すればさらに置換される）
   であり、
   R¹¹が、出現位置ごとに、水素、C_1-4アルキル、(CH₂)_vC(O)NH₂、(CH₂)_vヘテロアリール、(CH₂)_vO(CH₂)_yO(CH₂)_zOR¹²、(CH₂)_vN(C_1-4アルキル)₂、(CH₂)_vヘテロシクロアルキル、および(CH₂)_vフェニルから選択され；
   R¹²が、水素またはC_1-4アルキルであり；
   R¹³が、ハロゲン、オキソ、NH₂、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、-(CH₂)アリール、またはヘテロシクロアルキルである、
   請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
9. Zが、
   

   

   

   

   

   から選択される、
   請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
10. R²が、水素、ハロゲン、もしくはヒドロキシであり；かつ
    R³が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、NR^eR^f、もしくはCHOであるか、または
    R²およびR³が、一体となって、＝Oまたは二重結合を形成する（この場合、二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルで置換される）、
    請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
11. R²およびR³が、独立して、水素、ハロゲン、もしくはヒドロキシであるか、または
    R²およびR³が、一体となって、＝Oを形成する、
    請求項１０に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
12. 式：
    

    

    ［式中、
    Rは、C_1-4アルキルである；
    R⁸は、C_1-4アルコキシ；ハロゲン、ピリミジン、イソオキサゾール、ピラゾール、またはピリジンである（この場合、C_1-4アルコキシ；ハロゲン、ピリミジン、イソオキサゾール、ピラゾール、またはピリジン基は、水素、モルホリニル、C_1-4アルコキシ、またはC_1-4アルキルで置換される）；
    R^bは、H、CH₃、Cl、Br、およびCNから選択される］
    を持つ、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
13. 式：
    

    

    ［式中、
    Rは、C_1-4アルキルである；
    R²およびR³は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、NR^eR^f、もしくはCHOであるか、または
    R²およびR³は、一体となって、＝Oまたは二重結合を形成する（この場合、二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルで置換される）；
    R^bは、H、CH₃、Cl、Br、NO₂、およびCNである］
    を持つ、請求項６に記載の化合物（その立体異性体の全てを含む）、またはその医薬的に許容できる塩。
14. （i）
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    ；または
    （ii）（i）の立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容できる塩、
    から選択される化合物。
15. グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患もしくは障害を処置する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB誘導性転写に関連する疾患もしくは障害を処置する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB依存性遺伝子発現に関連する疾患もしくは障害を処置する方法であって、疾患または障害が、AP-1および/またはNF-κBの調節制御を受ける遺伝子の発現に関連し、処置を必要とする患者に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
16. 疾患または障害が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚アログラフト、皮膚ホモグラフト、心臓弁異種移植片の移植拒絶、血清病、および移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、I型およびII型糖尿病、若年性糖尿病、肥満、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疸性膿皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；湿疹、脂漏、肺炎症、眼のぶどう膜炎、肝炎、グレーブス疾患、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群、悪性貧血または免疫性溶血性貧血、アテローム性動脈硬化、アジソン病、特発性副腎不全、多腺性自己免疫疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルヘア、扁平苔癬、白斑、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、および肺胞炎；接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー、枯草熱、アレルギー性鼻炎およびグルテン過敏性腸症、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化、先天性副腎皮質過形成、非化膿性甲状腺炎、癌に関連する高カルシウム血症、若年性慢性関節リウマチ、強直性脊柱炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風性関節炎、外傷後変形性関節炎、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心臓炎、天疱瘡、水胞性疱疹状皮膚炎、重症多形紅斑、剥脱性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状ヘルペス、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核化学療法、成人の特発性血小板減少性紫斑病、成人の二次性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、自己免疫性脈管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、敗血症、および慢性閉塞性肺疾患から選択される炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求項１５に記載の方法。
17. 疾患または障害が、移植拒絶、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、I型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬および慢性肺疾患から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
19. 請求項１に記載の化合物と、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、脂質低下剤、脂質調整剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集阻害剤、および/または抗骨粗鬆症剤とを含み、抗糖尿病剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニスト、SGLT2阻害剤、DP4阻害剤、aP2阻害剤、インスリン抵抗性改善薬、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、インスリンおよび/またはメグリチニドの1、2、3またはそれ以上であり、抗肥満剤が、β3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、aP2阻害剤および/または食欲抑制剤であり、脂質低下剤が、MTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、LDL受容体活性の上方調節剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはACAT阻害剤であり、抗高血圧剤が、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、NEP/ACE阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および/またはβ-アドレナリン遮断薬である、医薬的組み合わせ。
20. 抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾン、インスリン、Gl-262570、イサグリタゾン、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、P32/98および/またはNVP-DPP-728Aの1、2、3またはそれ以上であり、抗肥満剤が、オルリスタット、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン（axokine）、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および/またはマジンドールであり、脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、TS-962、MD-700、コレスタゲル、ナイアシンおよび/またはLY295427であり、抗高血圧剤が、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル（fentiapril）、ラミプリルもしくはモエキシプリルであるACE阻害剤；オマパトリラート、[S[(R^*,R^*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸（ゲモパトリラート）もしくはCGS30440であるNEP/ACE阻害剤；イルベサルタン、ロサルタンもしくはバルサルタンであるアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト；ベシル酸アムロジピン、プラゾシンHCl、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジンHClであり、血小板凝集阻害剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンであり、免疫抑制薬が、シクロスポリン、ミコフェノレート、インターフェロン-β、デオキシスペルゴリン、FK-506または抗-IL-2であり、抗癌剤が、アザチプリン、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、またはカルボプラチンであり、抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、またはビダラビンであり、抗炎症薬が、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、または二酢酸トリアムシノロンである、請求項１９に記載の組み合わせ。