JP2008525136A - オキサリプラチン用プラスチック瓶 - Google Patents

Abstract

本発明は、オキサリプラチン溶液を含有する密封プラスチック瓶、このような瓶を含むキット、及びその製造方法に関する。当該プラスチック瓶は、例えばシクロオレフィンコポリマーで製造される。

Description

本発明は、非経口投与のためのオキサリプラチンを含有する溶液用のプラスチック瓶に関する。

オキサリプラチン［シス−オキサラト−（トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン）−プラチニウム（ＩＩ）］は、Ｌ−ＯＨＰとしても知られているが、第３世代の白金錯体の１つである。オキサリプラチンは、細胞増殖抑制剤であり、卵巣、呼吸器、肝臓、乳房及び精巣の癌、又は非ホジキンリンパ腫を治療するために使用される。オキサリプラチンは、特に転移を伴う大腸癌の治療に使用される。

オキサリプラチンは、使用直前に溶液へ変換される凍結乾燥物として得られる。オキサリプラチン含有溶液は一般的に輸液として使用される。

凍結乾燥物は、以下の欠点を有する：
・凍結乾燥プロセスは、比較的複雑且つ高価な手段である；
・凍結乾燥物は、投与前にさらなる調製工程、すなわち溶媒による再構成を必要とする；
・凍結乾燥物の再構成は、微生物汚染の危険性を高める；
・凍結乾燥物について、再構成される際に生成物は完全に溶解されず、そのため、注射剤又は輸液として許容されない粒子が残る危険性がある。

以下のオキサリプラチン製剤は文献に記載されている。

欧州特許第０７７４９６３号（Ｂ１）は、１〜５ｍｇ／ｍｌのオキサリプラチン含有量及び４．５〜６のｐＨを有する非経口投与のための安定なオキサリプラチン溶液を開示している。この溶液は、中性ガラスで作られた瓶内に貯蔵される（段落番号００１５）。

欧州特許第０９４３３３１号（Ｂ１）は、シュウ酸又はシュウ酸塩を緩衝剤として含有する安定なオキサリプラチン溶液を記載している。この溶液は、アンプル、ガラス製バイアル（第８頁第１０行）、輸液ポーチ又は注射器内に導入することができる。この製剤の欠点は、シュウ酸の特定の毒性である。

国際特許公開第０３／０４７５８７号は、乳酸又は乳酸塩を緩衝剤として含有する適切な容器中の安定なオキサリプラチン溶液（第１２頁第２８行）を開示している。

米国公開特許第２００３／０１０９５１５号は、マロン酸又はマロン酸塩を緩衝剤として含有する適切な容器中の安定なオキサリプラチン溶液（段落番号［００６０］）を開示している。

欧州特許第１２０７８７５号（Ｂ１）は、１，２−プロパンジオール、グリセロール、マルチトール、サッカロース及びイノシトールの群から選択されるヒドロキシ化合物を含む溶液中に少なくとも７ｍｇ／ｍｌのオキサリプラチン濃度を有する安定な非経口溶液を開示している。容器として、複数回投薬瓶（請求項６）、注射器、アンプル又は輸液ポーチが使用することができる。

国際特許公開第０２／４７７２５号は、少なくとも７ｍｇ／ｍｌのオキサリプラチン濃度を有する安定な非経口溶液を記載しており、この溶液は１１０℃未満の温度で加熱処理されている。複数回投薬瓶を容器として使用することができる（第４頁第５行）。

欧州特許第１１２１１１７号（Ｂ１）は、オキサリプラチンを含有する「調製済み（ready-to-use）」溶液を含む輸液ポーチを記載している。オキサリプラチン溶液と直接接触する材料として、ポリプロピレンが特に好適である。輸液ポーチは、加圧下で破裂するおそれがあるという欠点を有する。

国際特許公開第０２／０６９９５９号は、０．２６未満の表面積対容積の比率を有するオキサリプラチン水溶液用のガラス瓶を記載している。

医薬品に関する安全規則により、オキサリプラチンを含有する製剤は、貯蔵中にある分解の程度を超えてはならない。

これらの関連する先行技術の概要を次の表に示す。

本発明の目的は、オキサリプラチンが比較的長期間にわたって安定であるオキサリプラチン含有溶液用の容器を提供することである。この容器は経済的に製造されるものとする。

驚くべきことに、プラスチック瓶は、オキサリプラチン溶液の貯蔵及び搬送に特に好適であることが分かった。ここで、この良好な好適さは、ガラス容器と比較してプラスチック瓶におけるオキサリプラチン溶液の分解反応の程度が低いことに起因している。ガラス瓶では、ガラス表面と溶液との間に強い相互作用が生じ、ガラスからのイオンの放出によりオキサリプラチンの化学分解を加速する。例えば、オキサリプラチン溶液は分解して、とりわけシュウ酸を形成し、ジアコ−ジアミノシクロヘキサン−プラチニウム、その二量体及び白金（ＩＶ）錯体を形成する。

また、プラスチック瓶は破損しない。そのため、医者、薬剤師及び患者は、オキサリプラチンによる汚染から保護される。ガラス瓶とは異なり、プラスチック瓶は、破損しないように輸送用のいかなる付加的な梱包も必要としない。加えて、プラスチック瓶は、ガラス瓶よりも著しく軽量であり、よって輸送コストを節約する。

驚くべきことに、シクロオレフィンコポリマーのプラスチック瓶は、オキサリプラチン溶液を用いて又は用いずにオートクレーブ滅菌される場合でさえ、例えば欧州特許第１１２１１１７号（Ｂ１）（段落番号［００２４］）のポリプロピレンでよく知られているように、製造プロセスの金属触媒や金属又は付属品も、オキサリプラチン溶液の安定性を損なう程度に放出するものではないことが特に分かった。

プラスチック瓶に使用される材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、又はそれらの混合物であり得る。シクロオレフィンコポリマーは、エチレンと環状オレフィンとのコポリマーである。好適なモノマーは、非置換エチレン又は置換エチレンである。環状オレフィンモノマーは、ジシクロペンタジエンから特に誘導され、同様に非置換形態又は置換形態であってもよい。シクロオレフィンコポリマーは、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル又はポリ塩化ビニリデンと混合して使用することができる。置換エチレンと置換ノルボルネンとの高純度シクロオレフィンコポリマーの使用が好ましい。このシクロオレフィンコポリマーは、Ｔｉｃｏｎａ社から商品名Ｔｏｐａｓ（登録商標）で入手可能である。それらは、高い破断強度、透明性、及び熱、放射線及び薬品に対する耐性を特徴とする。シクロオレフィンコポリマーは、イオン及び重金属を含まないものとする。それらは、オートクレーブ、酸化エチレン、γ線又は電子線により滅菌することができる。例えば、Ｔｏｐａｓ８００７、６０１３、及び６０１５は、ポリプロピレンよりも低い水蒸気及び酸素の透過性を示す。

本発明のプラスチック瓶は、注射剤瓶（＝バイアル）、ねじ閉め瓶又はアンプルであり得る。

プラスチック瓶は、円筒形状を有するか、又は長方形ベースを有することができる。注射剤瓶及びねじ閉め瓶は、１〜１０００ｍｌの容積を含有し得る。注射剤瓶の容積は、好ましくは２〜１００ｍｌである。アンプルは、１〜２０ｍｌの容積を含有し得る。

プラスチック瓶は、無色か、又は着色することができる。

プラスチック製注射剤瓶は、単回投薬容器又は複数回投薬容器として使用することができる。

プラスチック製注射剤瓶はゴム栓で閉めることができる。ゴム栓に好適な材料は、クロロブチル又はブロモブチルのゴム栓である。この栓に、軽量金属、例えばアルミニウムのクリンプキャップを付与することもできる。

ねじ閉め瓶は、例えばアルミニウムで作られたねじ閉めにより閉じられ得る。

「オキサリプラチン」という用語は、シス−オキサラト−（トランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）−プラチニウム（ＩＩ）、その光学異性体であるシス−オキサラト−（トランス−ｄ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）−プラチニウム（ＩＩ）及びそれらのラセミ体混合物を含む。

オキサリプラチンは、体表面積あたり１０ｍｇ／ｍ^２〜２５０ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与することができる。好ましい投与量は３０〜１８０ｍｇ／ｍ^２である。

オキサリプラチンは水溶液の形態で使用することができる。好適な溶媒は、注射用の水に加えて、例えば、ラクトース、デキストロース、グルコース、スクロース、マンノース、マンニトール及び／又はシクロデキストリンを含有する糖液である。エタノール、グリセロール及び／又はポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール）を含有する水溶液混合物を同様に使用することができる。

オキサリプラチンを１〜１５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは４〜６ｍｇ／ｍｌの濃度で使用することができる。本発明によるオキサリプラチン含有溶液は好ましくは、４〜６ｍｇ／ｍｌを含有する濃縮液である。

オキサリプラチン溶液のｐＨ値は、２〜６、特に３〜４の範囲であり得る。

溶液のｐＨ値は、酸性の有機化合物又は無機化合物で調節することができる。好適な有機酸は、例えば、クエン酸、コハク酸及びアスコルビン酸である。使用することができる無機酸の例は、硫酸及び硝酸である。

プラスチック瓶内のオキサリプラチン溶液は、非経口的に、例えば注射剤又は輸液として使用することができる。この製剤は静脈内投与されることが好ましい。オキサリプラチン溶液は、最終溶液の形態、又は濃縮液の形態であり得る。オキサリプラチン濃縮液を使用する場合、濃縮液は、注射剤又は輸液として投与される前に担体溶液で希釈される。好適な担体溶液は、注射用の水であり、さらに、例えばラクトース、デキストロース、グルコース、スクロース、マンノース及び／又はマンニトールを含有する糖液である。５％グルコース溶液の使用が好ましい。

プラスチックアンプル内のオキサリプラチン溶液は、注射剤として使用することが好ましい。

プラスチックで作られた注射剤瓶内のオキサリプラチン溶液は、輸液で使用されることが好ましい。

輸液として投与する前に希釈される、プラスチック製注射剤瓶内のオキサリプラチン含有濃縮液の使用が好ましい。

オキサリプラチンを含有する静脈内輸液は、５日間まで与えられ得る。２〜６時間にわたる体表面積あたり８５〜１３０ｍｇ／ｍ^２の投与量が好ましい。

オキサリプラチン溶液は、以下の手順で調製することができる：
・溶媒、好ましくは注射用の水へのオキサリプラチンの溶解、
・所望により、酸によるｐＨ値の調節、
・溶液の滅菌、
・プラスチック瓶内への溶液の導入、
・プラスチック瓶の密閉
ａ）注射剤瓶の場合、ゴム栓及びクリンプキャップによる
ｂ）ねじ閉め瓶の場合、ねじ閉めによる
ｃ）アンプルの場合、溶融密封による

ゴム栓に好適な材料は、クロロブチルゴム又はブロモブチルゴムであり、これらはシリコン処理されていてもよい。ゴム栓は個々にオートクレーブ滅菌され、滅菌溶液を含有するオートクレーブ滅菌された瓶を閉じるために使用することができる。ゴム栓で完全に閉じられた瓶をオートクレーブ処理することが多く、ゴム栓は所望により事前にオートクレーブ滅菌されている。

この手順は不活性雰囲気を使用して又は使用することなく実施することができる。この手順は好ましくは、不活性雰囲気下、例えば窒素下で実施される。

溶液の滅菌は、滅菌濾過又は加熱滅菌により達成され得る。加熱滅菌（＝オートクレーブ滅菌）は、少なくとも１２１℃の温度、少なくとも２ｂａｒ（２００ｋＰａ）の圧力下で少なくとも１５分間実施することができる。

本発明をより詳細に以下の実施例により説明するが、これは本発明の範囲を制限するものではない。

オキサリプラチン濃縮液組成物

調製手順：
オキサリプラチンを注射用水の一部と混合し、活性成分が完全に溶解するまで攪拌する。次に、ｐＨ値をクエン酸で調節する。その後、注射用水を最終容量が１ｍｌになるまで導入する。この溶液を滅菌濾過した後、ポリカーボネートで製造されたプラスチックバイアルに導入する。このポリカーボネート製品をゴム栓とクリンプキャップで密封する。

オキサリプラチン濃縮液組成物

調製手順：
オキサリプラチンを注射用水の一部と混合し、活性成分が完全に溶解するまで攪拌する。次に、ｐＨ値を硫酸で調節する。その後、注射用水を最終容量が１ｍｌになるまで導入する。この溶液を滅菌濾過した後、シクロオレフィンコポリマーで製造されたプラスチックバイアルに導入する。これらのプラスチックバイアルをゴム栓とクリンプキャップで密封する。

オキサリプラチン含有溶液組成物

調製手順：
オキサリプラチンを注射用水の一部と混合し、活性成分が完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を滅菌濾過した後、シクロオレフィンコポリマーで製造されたプラスチックバイアルに導入する。これらのプラスチックバイアルをゴム栓とクリンプキャップで密封する。

オキサリプラチン５０ｇを注射用水の一部と混合し、活性成分が完全に溶解するまで攪拌する。次に、ｐＨ値をクエン酸でｐＨ＝３．５に調節する。その後、注射用水を最終容量が１０ｍｌになるまで導入する。この溶液をシクロオレフィンコポリマーで製造されたバイアルに導入する。これらのバイアルをゴム栓とクリンプキャップで密封し、少なくとも１２１℃及び約２ｂａｒ（２００ｋＰａ）で１５分より長くオートクレーブ滅菌する。

オートクレーブ滅菌後、白金含有化合物の分解は、以下のデータが示すように全く観察されていない。

［図面の簡単な説明］
[図１]注射剤瓶として使用することができる本発明のプラスチック瓶を示す。

Claims (18)

1. オキサリプラチン溶液を含有する密封プラスチック瓶。
2. ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリカーボネート、シクロオレフィンコポリマー、又はそれらの混合物で製造された請求項１に記載の密封プラスチック瓶。
3. エチレンと環状オレフィンとのシクロオレフィンコポリマーで製造された又は該コポリマーを含む請求項２に記載の密封プラスチック瓶。
4. 非置換エチレン又は置換エチレンと、非置換環状オレフィン又は置換環状オレフィン、特にジシクロペンタジエン又はジシクロペンタジエン誘導体とのシクロオレフィンコポリマーで製造された又は該コポリマーを含む請求項３に記載の密封プラスチック瓶。
5. 置換エチレンと置換ノルボルネンとのシクロオレフィンコポリマーで製造された又は該コポリマーを含む請求項４に記載の密封プラスチック瓶。
6. シクロオレフィンコポリマーと混合して、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル及び／又はポリ塩化ビニリデンで製造された請求項１〜５のいずれか１項に記載の密封プラスチック瓶。
7. 前記瓶が、注射剤瓶（バイアル）、ねじ閉め瓶又はアンプルの形態である請求項１〜６のいずれか１項に記載の密封プラスチック瓶。
8. 前記瓶が、ゴム栓及びクリンプキャップにより若しくはねじ閉めにより閉じられるか、又は該瓶が溶融密封される請求項７に記載の密封プラスチック瓶。
9. 注射剤瓶の形態の前記瓶が、単回投薬容器又は複数回投薬容器の形態である請求項１〜８のいずれか１項に記載の密封プラスチック瓶。
10. 水性オキサリプラチン溶液を含有する請求項１〜９のいずれか１項に記載の密封プラスチック瓶。
11. 濃縮液の形態のオキサリプラチン溶液を含有する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の密封プラスチック瓶。
12. ｐＨ２〜６、特にはｐＨ３〜４のｐＨ値を有する水性オキサリプラチン溶液を含有する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の密封プラスチック瓶。
13. 前記オキサリプラチン溶液のｐＨ値が、１つ以上の酸性の無機化合物又は有機化合物で、特には、硫酸、硝酸、クエン酸、コハク酸及びアスコルビン酸の群からの１つ以上の化合物で、又はそれらの混合物で調節された請求項１２項に記載の密封プラスチック瓶。
14. 前記瓶が、不活性ガス雰囲気下で前記オキサリプラチン溶液を保持する請求項１〜１３のいずれか１項に記載の密封プラスチック瓶。
15. 注射剤瓶の形態で請求項１〜１４のいずれか１項に記載のオキサリプラチン溶液を含有する密封プラスチック瓶と、
    所望により、所定の希釈率で前記オキサリプラチン溶液と合致する量の担体溶液を含有する容器と、
    所望により、前記オキサリプラチン溶液を前記担体溶液に導入する注射器と、
    所望により、均圧用の開口を有する管と、
    所望により、静脈留置カテーテルと
    を含む輸液用キット。
16. 注射剤瓶の形態で請求項１〜１５のいずれか１項に記載のオキサリプラチン溶液を含有する密封プラスチック瓶と、
    所望により、注射器と
    を含む輸液用キット。
17. オキサリプラチン溶液用の容器としての、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリカーボネート、シクロオレフィンコポリマー、又はそれらの混合物で製造されたプラスチック瓶の使用。
18. ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリカーボネート、シクロオレフィンコポリマー、又はそれらの混合物で製造されたプラスチック瓶を容器として使用し、
    （ｉ）
    前記プラスチック瓶をオートクレーブ滅菌し、
    その後前記プラスチック瓶に、所望により不活性ガス雰囲気下において、滅菌されたオキサリプラチン溶液を充填し、かつ
    前記オキサリプラチン溶液で充填された前記プラスチック瓶を密封する、
    又は
    （ｉｉ）
    前記プラスチック瓶に、所望により不活性ガス雰囲気下において、オキサリプラチン溶液を充填し、
    前記オキサリプラチン溶液が充填された前記プラスチック瓶を密封し、かつ
    前記充填されたプラスチック瓶をオートクレーブ滅菌する、
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載のオキサリプラチン溶液を含有する、あるいは請求項１６に記載のキット用の密封プラスチック瓶を製造する方法。