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JP2008523383A - マルチスポット調査装置 - Google Patents

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JP2008523383A JP2007545055A JP2007545055A JP2008523383A JP 2008523383 A JP2008523383 A JP 2008523383A JP 2007545055 A JP2007545055 A JP 2007545055A JP 2007545055 A JP2007545055 A JP 2007545055A JP 2008523383 A JP2008523383 A JP 2008523383A
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Abstract

本発明は、エバネッセント波によって生成される複数の試料光スポット（５０１）によって試料材料を調査する方法及び装置に関する。光源スポット（５１０）のアレイが、マルチスポット生成器（例えば、マルチモード干渉計（１０６））によって生成され、（マイクロ）レンズ（２０２、２０３）によって、又はタルボ効果によって試料層（３０２）内の試料光スポット（５０１）上にマッピングされる。光源スポット（５１０）の入力光（５０４）は、透明の担体板（３０１）と、試料層（３０２）との間の界面においてその全てが全内部反射されるように整形される。よって、試料光スポット（５０１）は、エバネッセント波のみを有しており、限定された体積に制限される。好ましい応用例では、試料光スポット（５０１）において刺激された蛍光が、CCDアレイ（４０１）による空間分解によって検出される。

Description

本発明は、光スポットのアレイによって試料材料を調査する方法及び装置に関する。
回析素子によってレーザ・ビームが複数の励起ビームに分割される、生物試料材料を調査する装置が、国際公開第02/097406号明細書によって知られている。励起ビームは、試料材料を格納するプラットフォームに案内される。ここでは、試料光スポットのアレイによって蛍光が刺激される。前述の蛍光は、試料材料の存在及び／又は量に関する情報を得るためにCCDアレイによって空間分解されて、測定される。
この状況に基づけば、本発明の目的は、効率的に、かつ同時に正確に試料材料を光によって調査する手段を提供することである。
この目的は、請求項１記載の装置、及び請求項１６記載の方法によって達成される。好ましい実施例は従属請求項に開示している。
この第１の局面によれば、本発明は、試料材料を光によって処理する装置を備える。前述の処理は特に、試料材料の調査に役立つので、装置は以下では、本発明の範囲を限定することなく「調査装置」とも呼ぶ。更に、「試料材料」の語は、非常に概括的な意味合い（例えば、元素、化合物、生物材料（例えば、細胞）、及び／又はそれらの混合物が挙げられる）で理解するものとする。装置は、以下の構成部分を有する。
a)透明な担体と、試料層とを有する格納装置（試料層は担体の一方側（以下、「試料側」と呼ぶ）に隣接して配置されており、試料層は、処理される試料材料を格納し得る。担体は、基本的には如何なる3次元形状を有していてもよいが、 好ましくは、一方が前述の試料側である２つの平行な側部を有する板の形状を有する。担体は通常、ガラス、又は透明なポリマーを有する。試料層は、任意の形状を有していてもよく、例えば、区画への分割を有する。通常、これは、試料材料（例えば、生体分子の水溶液）によって満たし得る空の空洞である。特定の実施例では、試料層は、プローブ（すなわち、試料材料を結合し得るサイト（分子））も有し得る。）
b）「入力光」を生成するマルチスポット生成器（以下、MSGと略す）（前述の入力光は通常、MSGの出力側において光スポット（他のタイプの光スポットと区別するために以下では「光源スポット」と呼ぶ）アレイとして供給され得る。前述のアレイは、矩形の光源スポット配列を（例えば、矩形行列として）有し得る。更に、光源スポットは全て、特に、（ほぼ）同じ形状及び強度を有し得る。）
c)入力光をMSGから格納装置の透明な担体に透過する透過部（MSGが光源スポットを生成した場合、その像が、担体の試料側の内部表面上に生成される。更に、内部表面に達する入力光は全て、そこで全内部反射される。この全内部反射（TIR）が理由で、試料光スポットが隣接試料層においてエバネッセント波のみによって生成され、入力光は何ら、試料層に直接伝搬することができない。TIRに必要な条件を達成するためのいくつかのやり方を、本発明の好ましい実施例に関して以下に説明する。
前述の種類の調査装置は２つの主たる利点を有する。まず、試料層内の試料材料が複数の（試料）光スポットにおいて同時に調査される。ここでは、このプロセスは各スポットにおいて別個に行われる。この並列処理によって、処理手順全体が高速化され、複数のアナライトを同時に測定することが可能になり、より良好な信号対雑音比によって精度が向上する。第２の利点は、光源スポットがエバネッセント波のみによって生成される（これは、その体積が非常に小さく、担体と試料との間の界面のごく近傍に限定されることを示唆している）ことである。よって、 他の場所にある試料材料との望ましくない相互作用が避けられる。これによってやはり信号対雑音比が向上する。
好ましい実施例によれば、格納装置は、担体の試料側から一定の距離、離れた所に配置されたカバーを備える。担体もカバーも特に、それらの間の平坦な試料チェンバを画定する板であり得る。ここでは、担体板に隣接した試料チェンバ層が試料層を構成する。カバーは特に、試料層からの光の通過を可能にするために、光に対して透過的であり得る。
調査装置に適したマルチスポット生成器MSGを実現するやり方はいくつか存在している。好ましくは、MSGは、振幅マスク、位相マスク、ホログラフィック・マスク、回折構造、（マイクロ）レンズ・アレイ、面発光レーザ（VCSEL）アレイ及び／又はマルチモード干渉計（MMI）を、MSGの出力側において光源スポット・アレイを生成するために備え得る。前述の実施例の一部は、図に関して更に詳細に説明する。
本発明の好ましい実施例では、MSGは、一次光ビームを生成する（単一の）光源、及びMSGの出力側における光源スポット・アレイに一次光ビームを分割する光乗算装置を備える。乗算装置は例えば、以下に更に詳細に説明するようにMMIによって実現することができる。一次光ビームの分割は、１つの光源（又はいくつかの光源）しか必要でなく、結果として生じる光源スポットは自動的に同じ特徴（波長、形状、強度等）を有する。
前述の実施例の更なる発展形では、MSGは、所望の強度パターンによって一次光ビームを整形するビーム整形装置を備える。ビーム整形装置は例えば、マスク・エレメント、屈折エレメント及び／反射エレメントを有し得る。ここでは、前述のエレメントは、一次光ビームの特定の（特に中央の）部分をブロックする。図に関してより深く分かることが可能になるように、ブロッキングは、担体の内部表面において全内部反射されない光線のみに影響を及ぼす。
本発明の好ましい実施例では、コヒーレント光の光源スポット・アレイを生成するようMSGを適合させる。ここで、この光は、その更なる伝搬中にタルボ・パターンを生成する。タルボ効果の自己像特性が理由で、光源スポットは、その像を担体の試料側の内部表面において生成することが可能であるように特定の距離をおいて周期的に再生される。タルボ効果をこうして適用することの利点は、透過部が必要とする光学素子（レンズ）が最小であることである。コヒーレント光源スポットを生成するために、MSGは特に、１つのコヒーレント光源を有し得る。
担体の内部表面においてTIRの条件を達成する別々のやり方が多く存在している。好ましい実現形態では、調査装置は、吸収エレメント、反射エレメント、及び／又は屈折エレメントのマスク・アレイを備える。前述のエレメントは、担体の内部表面で全内部反射されない、MSGからの入力光の一部を分離する。
前述の実施例の更なる発展形では、少なくとも１つの検出器エレメント（例えば、フォトダイオード）が、マスク・アレイの吸収エレメント、反射エレメント又は屈折エレメントのうちの少なくとも１つのシェード内に配置される。その位置が理由で、検出器エレメントには、MSGからの入力光は達しないが、試料層内からの光は達することが可能である（例えば、試料光スポットにおいて刺激された蛍光によって）。したがって、検出器エレメントによって、入力光による擾乱なしで、「逆方向での」試料層からの信号の測定が可能になる。
前述の通り、上記装置は、光スポットによる試料材料の如何なる所望の種類の処理にも適用することができる。よって、例えば、これを用いて、試料光スポットの限られた体積内の試料材料の特定の化学反応を開始させることができる。別の非常に重要な類の応用例では、本発明の目的は、試料層からの信号を検出、監視及び／又は測定すること、特に、試料光スポットによって刺激された蛍光を測定することである。前述の応用例の場合、装置は好ましくは、試料層内で生成された光を検出する少なくとも１つの検出器装置を備える。検出器装置は例えば、光電子増倍管によって実現することができる。
好ましくは、前述の検出器装置は、少なくとも１つの検出器エレメント・アレイ（例えば、CCDアレイ）、及び試料層を上記アレイにマッピングする光学系を備える。よって、試料光スポットからの放出は、別々の検出器エレメントに方向付けられ、それによって、別個の試料光スポットからの信号の空間分解測定が可能になる。このようにして、複数の別々の測定及び／又は複数の反復測定（同じ種類の）を並列に実行することが可能である。
多くの場合、例えば、蛍光の観察時に、試料層において生成される信号光は全方向に伝搬する。よって、これは、「順方向」で（すなわち、入力光がMSGから格納装置に伝搬する方向と同じ方向に進んだ後に）検出され得る。あるいは、試料層からの信号光は、「逆方向」で（すなわち、入力光の伝搬方向の逆の方向で）検出され得る。逆方向での測定は、試料層からの信号光が概ね、雑音が付加され得る試料を通って進まなくてよいという利点を有する。更に、逆方向での測定は、試料処理の点で好ましい。試料の後ろに光学系や検出器が存在しないので、試料を容易にシステムに接続することが可能であり、試料の後部を、例えば塵から保護する必要性が存在しないからである。
逆方向での測定を可能にするために、透過部は好ましくは、MSGから試料層に入力光を誘導し、試料層から検出器装置に信号光を誘導する（二色性）ビーム・スプリッタを有する。ビーム・スプリッタは特に、異なる光学特性を、光波長が異なる場合に示す二色性構成部分（例えば、第１の波長の入力光を透過し、他の波長の蛍光を同時に反射するプリズム）を備える。
前述の調査装置によって、試料層内の領域の、複数の試料光スポットによる調査が可能になる。特定の場合、調査領域は、試料層全体ではなくその一部のみをカバーする。前述の場合において試料層全体の調査を可能にするために、装置は好ましくは、試料層に対して試料光スポットのアレイをシフトさせるよう適合させる。このシフトは例えば、MSGからの光を選択的に案内する走査装置によって、又は、MSG（又はその構成部分、例えば、マスク・アレイ）を移動させることによって達成することができる。
試料光スポットの移動を可能にする、前述の実施例の更なる発展形によれば、試料層に対する試料光スポットの位置を識別し、再局所化するよう装置を適合させる。これによって、試料層内の特定の場所における測定を少なくとも一回反復することが可能になる。これにより、前述の場所における時間的進展から更なる情報を得ることが可能になる。
試料層の試料光スポットにおいて放出される信号光の伝搬を更に詳細に解析すると、この光の特定部分が、試料側とは反対の、担体の側部（以下、「外側」と呼ぶ）において全内部反射され、よって、検出には失われることになる。前述の光は、文献（詳細については、内容を本明細書及び特許請求の範囲に援用する国際公開第02／059581号明細書を参照されたい）において「SCモード」の光と呼ばれている。本発明の好ましい実施例によれば、回折構造を担体板の外側に設ける。ここで、前述の構造を、ＳＣモードの信号光（すなわち、担体板の通常の（平滑な）外側において全内部反射される、担体の内側からの光）を分離するよう適合させる。ＳＣモードの活用が理由で、信号利得をかなり増やすことが可能である。
本発明は、試料材料を光によって処理する方法を更に備える。ここでは、前述の材料は、透明な担体の「試料側」に隣接した試料層に存在している。上記方法は、担体の前述の試料側の内部表面において全内部反射され、よって、エバネッセント波によって試料層内に試料光スポット・アレイを生成するような、担体を介した入力光の伝搬を備える。
上記方法は一般的な形態において、前述の種類の調査装置によって実行可能な工程を備える。したがって、上記方法の詳細、利点及び改良に関する更なる情報については、上記記載を参照されたい。
方法の好ましい実施例によれば、コヒーレント光の光源スポット・アレイが生成され、そこから、光がタルボ効果によって伝搬する。タルボ効果の自己像特性が理由で、光源スポット・アレイの像を次いで、試料層において（又は、より厳密には、担体の試料側の内部表面において）、試料層が、タルボ距離又はその倍数、離れた所に配置された場合に最小の光学エレメントによって光源スポット・アレイの像を生成することができる。
試料光スポットは特に、対応する光ビームのアレイによって生成することができる。ここで、光ビームは好ましくは、一次光ビームを整形し、次に分割することによって生成される。このようにして、所要の特性を有する同一の複数の光ビームを容易に作成することが可能である。
方法の更なる発展形では、試料光スポットにおいて試料材料に放出される信号光が検出される。ここで、前述の検出の結果は単に、２値（検出／非検出）、又は測定光量の連続値であり得る。試料材料からの光放出は特に、試料光スポットのエバネッセント光によって励起され得る。
TIRが理由で担体を出ることができない、試料層内の試料材料から放出される光（すなわち、いわゆるSCモードの光）は、回折によって担体から分離することが可能である。
方法の更なる発展形は、試料層が試料光スポット・アレイによって走査され、アレイの同一位置が少なくとも１回再生されることによって特徴付けられる。よって、処理は、試料層の別々の場所において、所望に応じた頻度で繰り返すことが可能である。特定の応用例では、これを、試料層内の占められた結合サイトの検出に（好ましくは、試料層内のプローブに結合された蛍光ラベリング・エレメントの検出に）用いることが可能である。方法はこの場合、試料光スポット・アレイによる試料層の走査、及び検出システムによる、目標の特定の応答（例えば、蛍光）の検出を備える。試料光スポットのサイズが十分小さく選ばれた場合、走査速度は十分高速であり、結合サイトの濃度は低く、１つの占められた結合サイトのみが同時に照射される。試料層内の場所は、目標の特定の応答が、前述の場所の反復走査において観察された場合に、占められた結合サイトとして分類される。前述の反復走査によって特に、特定の結合と非特定の結合とを区別することが可能になる。
以下では、本発明を、添付図面を利用しながら、例として説明する。
図は縮尺通りに描かれていない。別々の図及び実施例に開示した特徴を、本発明による調査装置において任意に組み合わせることができる。
（生物学的な）化学分析では、分子／試料の蛍光を例えば、溶液内の分子の濃度の測定に、又は、結合事象（例えば、層における分子の接着）の検出に用いる。理想的には、結合層および励起光の特性に応じて、複数の事象、分子の種、及び分子の場所を測定することが可能になるために検出アレイを用いたい。本発明は、３つの点（分析特性（感度、特定性及び速度）、操作性（ロバスト性、一体化）、及び費用）を同時に改善しようとしながらこの必要性に対処する。
図1には、本発明による調査装置の主要構成を示す。前述の調査装置は基本的には、４つの構成部分又はサブシステムを有する。
複数の光源スポット５１０のアレイをその出力側で生成するマルチスポット生成器１００（以下、「MSG」と略す）（前述の光源スポット５１０は通常、（ほぼ）円形であり、直径は0.5μm以上100μm以下の範囲に及ぶ。更に、２つの近接スポット５１０間の距離も通常、0.5μm以上100μm以下の範囲に及ぶ。MSG１００の種々の考えられる実施例を他の図に関して説明する）。
試料を有する格納装置３００まで光源スポット５１０からの「入力光」を透過するタスクを有する透過部２００（透過部は基本的には単に、空気又は別の媒体によって満たされた空間であり得るが、試料光スポット５１０から、試料内の試料光スポット５０１までの入力光の所望の透過を達成するための専用光学構成部分を備える）。
調査する試料材料を格納し、保持する前述の格納装置３００（この格納装置３００は基本的には、多くのやり方で実現することができるが、大半の実現形態は、図１に示す構成部分を備える。前述の構成部分には、(i)MSG１００によって生成される入力光に対して透過的な基板又は担体３０１、(ii)試料材料（例えば、水中に溶解された生体分子）を備えた流体で満たすことが可能な試料チェンバ３０３、及び、(iii)試料チェンバ３０３をたどり、試料チェンバ３０３に接しており、ガラスのような透明材料も備え得るカバー板３０４（格納装置の他の実施例では、カバー板がないことがあり得る）がある。試料チェンバ３０３に接触する、担体板３０１の側部はいわゆる「試料側」であり、この試料側に隣接した、試料チャンバ３０３の薄い層は、試料材料の調査が行われるいわゆる「試料層」３０２を構成する。調査の場合、MSG１００によって生成される光源スポット５１０はまず、担体板３０１の試料側の内部表面上の像にマッピングされる。ここでは、光は全て、この構成の特定の設計によって全内部反射される。この全内部反射（TIR）の結果、光のエバネッセント波は、隣接試料チェンバ３０３にわずかな距離、伝搬し、それによって、試料層３０２内に「試料光スポット」５０１が生じる。前述の試料光スポット５０１の光は、例えば、蛍光の順方向（光線５０２）及び逆方向（光線５０３）における（等方性又は異方性の）放出によって試料材料の蛍光を刺激することができる。）
試料層３０２からの光を測定する検出器システム（検出器システムは、（あるいは又は同時に）、順方向に放出される信号光５０２を検出する「順方向検出器」４０１、及び逆方向の信号光５０３を検出する「逆方向検出器」４０２を有する。）
図１による調査装置の主な利点は、
完全なアレイの同時／並列励起、
完全なアレイにおける蛍光の同時／並列検出、
可動エレメントがない（設計が場合によっては安価で、安定する）
エバネッセント場励起によって、試料チェンバの表面において（すなわち、試料層において）励起体積が集中する（このことは、最小の背景がバルク流体から生成される（すなわち、測定を行うためにバルク流体を除去する、又は流すことは必要でない（いわゆる均一アッセイ）という利点を有する））。
適した検出手法を用いた場合、励起光及び蛍光の容易な分離が可能になる。それによって、高い信号対雑音比の可能性が生じる。
前述の調査装置の構成部分の種々の具体的な実施例、及び考えられる実現形態を、以下に図２乃至図８を参照して説明する。
図２は、ＭＳＧから試料まで入力光を透過する好ましいやり方を示す。ここで、ＭＳＧ１００の外側に存在している光源スポット５１０は最後に、試料層３０２に試料光スポット５０１を生成する。透過はタルボ効果（すなわち、コヒーレント光の平行ビームによって照射された矩形パターン（この場合、光源スポット５１０のアレイ）の自己像）を介して行われる。
タルボット効果をもたらすために、MSG１００は、平行コヒーレント光束を生成する光源１０１を備える。前述のコヒーレント光は、光源スポット５１０の規則的なパターンを生成する振幅マスク１０２（例えば、周期d=20μmであり、開閉率５０％である）を照射する。スポット５１０のアレイは、他の手段（例えば、マルチモード干渉計（MMI）、回折構造、（マイクロ）レンズのアレイや、VCSEL（面発光レーザ）アレイ）によって生成することもできる。 光源スポット５１０は、中間距離を介して格納装置３００の構成部分（ガラス、水）に伝搬するタルボ強度パターン２０１を干渉によって生成する。構成のパラメータに応じていわゆる自己像又はタルボ距離をおいて光源スポット５１０の強度パターンが周期的に再生されることがタルボ効果の特性である。例えば、周期dの格子１０２がコヒーレントに照射された場合、格子の後ろに像が距離N（2d2/λ）をおいて現れる。ここで、Nは整数であり、λは光の波長である。よって、像パラメータの適切な選択により、担体３０１の試料側において光源スポット５１０のアレイの像を生成することが可能である。タルボ効果の詳細な説明については、文献（A.W. Lohmann及びJ.A.Thomasによる「Appl. Opt., vol. 29, p.4337, 1990」、W. Klaus、Y.Arimoto及びK.Kodateによる「Appl. Opt., vol. 37, p. 4357, 1998」、及びJ. W. Goodmanによる「Fourier Optics, McGraw-Hill, New York, chapter 4, 1996」）を参照されたい。
複数の光源スポットは、（おおよそ、タルボ距離の６０％の所に再生する）位相マスク又はホログラフィック・マスクによっても生成することができる。
自己像の前述の適用の重要な利点は、それによって、透過部２００内のレンズのような光学構成部分の量が最小になり、単純でロバストな設計になるという点である。
図３は、MSG１００の好ましい実現形態を示す。この実現形態は、一次光ビーム１０５が、まず整形され、次いで、複数の光源スポット５１０に分割されることによって特徴付けられる。一次光ビーム１０５を生成するサブユニットは、（コヒーレント）光源１０１と、コリメータ・レンズ１０３と、焦点レンズ１０４とを備える。２つのレンズ１０３及び１０４の間に、ビーム整形装置１１０が、所望の強度分布を光ビームにその部にわたって与えるように配置される。ビーム整形装置は例えば、レンズ１０３、１０４間の平行光束の中央部分を分離するマスク・エレメント１１１を有し得る。
図３の構成の修正では、ビーム整形装置１１０は、光路において焦点レンズ１０４の後ろ又はコリメータ・レンズ１０３の前に配置され得る。この場合、ビームの、結果として生じる形状は、単にビーム整形装置の軸位置を変えることによって調節することが可能である（焦点レンズ１０４の後ろにおいてマスク・エレメントが遠いほど、ビームにおいて生じる中央のシェードが大きくなる）。 しかし、前述の構成の機能は、光学構成部分の厳密な配置によってかなり決定的に変わってくる。
別の実施例では、ビーム整形装置は、より低い空間周波数（フォーカスされた励起光のより小さな角度に対応する）を、より高い空間周波数（フォーカスされた励起光のより大きな角度に対応する）に変換し、光励起電力における損失を削減する回折構造であり得る。フーリエ光学によって、レンズが空間フーリエ変換を行うことが可能であることが知られている。レンズの前又は後ろの位相板の場合、焦点面振幅分布は、（二次位相因子は別にして）入力のフーリエ変換である。
図３の装置１１０の代わりに回折エレメントを用いることが可能な方法の例として、コリメータ・レンズ１０３及び焦点レンズ１０４が同一であり、4fの構成（すなわち、エレメント１０１、１０３、回折エレメント１０４、及び１０６は、レンズの焦点距離fに等しい距離、互いに離れている）において配置され、回折エレメントが２つのレンズ１０３、１０４のちょうど間にある実施例がある。この場合、焦点レンズ１０４の焦点スポット内の像はちょうど、照射された回折エレメントの空間フーリエ変換になる。
ビーム整形に回折エレメントを用いることの実現可能性を示すために、回折効率ηq=Jq(m/2)を有する、透過モードにおいて用いられる一次元正弦位相格子の場合を考察する。ここで、qは回折次数であり、mは格子のピーク間位相遅延であり、Jqは、第１種であり、次数がqのベッセル関数である（J.W. Goodman, Fourier Optics, McGraw-Hill, New York, chapter 4, 1996を参照されたい）。ピーク間位相遅延(m)を適切に選べば、中央の次（例えば、m=1.53π）は全く消え、電力は全て、格子の高次にある。十分小さい位相格子周期を選ぶことによって、担体板の試料側における一次の角度は、十分大きく（その界面でのTIRの臨界角よりも少なくとも大きく）、入力電力は全て、その界面で全内部反射される。その結果、周期及びピーク間位相遅延が適切な正弦位相格子を用いることによって、蛍光のエバネッセント場励起に入力電力全てを用いることが可能になると結論付けることが可能である。合計励起電力は、レンズ１０３、１０４の開口数によってのみ制限される。１D正弦格子は実際には幾分現実的な例である。円筒状に対称のシステム（大半の光学系と同様に）の場合、放射方向の１D正弦格子が必要であるからである。
前述の4f構成とは別の構成においてレンズ及び回折エレメントを配置することも可能であるが、第２のレンズ１０４の像はその場合、厳密には、照射された回折エレメントの空間フーリエ変換ではもうなく、二次位相因子も有する。蛍光の場合、強度が重要であり、振幅分布はあまり重要でないので、二次位相因子は、大半の実用的なケースでは受け入れ可能である。
前述の実施例の修正では、回折エレメントは焦点レンズ１０４の後ろに配置し得る。前述の配置の利点は、第２のレンズ１０４の像が、第２のレンズの開口部に対応する照射された開口部のフーリエ変換に、二次位相因子を加えたものであり、これは、回折エレメントを平行移動することによって像をスケーリングすることが可能である（すなわち、フーリエ変換の周波数スケールをスケーリングすることが可能である）ことを示唆しているという点である。
前述のやり方のうちの１つで生成される整形入力光ビーム１０５は次に、MSG１００の出力側において提示される（同一又は同様な）光源スポット５１０のアレイに入力光を分割又は複製するビーム分割装置に供給される。図３に示す場合には、分割装置は、マルチモード干渉計MMI１０６によって実現される。MMIは、マルチモーダル光導波管を有する。（好ましくは、単一モードの）入力導波管又は入力スポットの光は、マルチモーダル導波管部のモードにわたって分割される。MMIの特定の断面では、強度分布は、MMIのモード間の干渉パターンである。タルボ効果と同様に、MMIの強度パターンは周期的である。
MMI１０６をチューニング可能にすることによって、MMIの波長依存性の問題を避けることが可能である。MMIの出力側の強度パターンを、モードの伝搬定数を変えることによってチューニングすることが可能である。MMIをチューニングすることによって、MMIの出力側のスポットの数を選択し、スポットの位置を試料層と、又は透過部２００内の光学系と一致させることも可能である。スポット内の合計電力は、一次近似では、スポット数に反比例するので、励起電力を変え／最適にし、その結果、測定の信号対雑音比を最適にすることも可能である。
図３に示すMMI１０６は例えば、1次元（N×I）の５個のスポットのアレイ（以下のパラメータを有する）を生成することができる。
屈折率： コア（1,6）、背景（1.5）
幅： センタリングされた入力導波管（2μm）、MMI部（20μm）
長さ： 1x5個のスポットを生成するMMI部（135μm）
自己像距離（この距離での像の反復）： 5417μm
MMIによってサポートされるモードの数： 22
複数のスポット５１０の正確な生成には、MMIが十分幅広であることが要求される（幅が広いほど、より多くのモードがMMIによってサポートされる）。経験則として、MMIによってサポートされるモードの数は、少なくとも（スポット数＋１）であるべきである。MMIの幅が広くなることによって画像品質も向上し、所要長も長くなる。良好な近似では、自己像距離は、MMIの幅に２次的に依存する。
MMIの適切なレイアウトによって、２次元（N×M）のスポット・アレイも作成することが可能である。複数スポットの生成は干渉に基づいており、基本的には、重大な損失なしで行うことが可能である。MMIの別の利点は、レンズ及び周期構造のアラインメントを必要としない比較的単純な手法であることである。
MMIの原理についての更なる詳細は、文献（例えば、R.M.JenkinsらによるAppl. Phys. Lett., vol. 64, p. 684, 1994、M. BachmanらによるAppl. Opt., vol. 33, p.3905, 1994、L.B.Soldano及びE.C.M.Pennings, J. Lightwave Technol., vol. 13, p. 615, 1995）で見つけ得る。
MSG１００の出力側に存在している光源スポット５１０のアレイが、透過部２００において、コリメータ・マイクロレンズ２０２及び焦点マイクロレンズ２０３によって、担体板３０１の試料側（の内部表面）における光スポット上にマッピングされる。好ましくは、担体板３０１は、前述の２つの構成部分間の界面における反射を避けるために、焦点マイクロレンズ２０３と同じ屈折率を有する。マイクロレンズ２０２及び／又は２０３のアレイの代わりに、単一の(マクロ)レンズを用いることも可能である。
入力光ビーム１０５の中央部分のMMIへの分離は、入力光504が全反射（TIR）（例えば、担体板３０１がガラスを有しており、試料層３０２が水溶液で満たされるとする）の角度の下のみで担体板３０１の試料側の内部表面に達するという効果を有する。これは、入力光５０４が、エバネッセント波のみによって試料光スポット５０１を生成し、試料光スポット５０１の体積が薄試料層３０２に制限され、よって、背景が最小になることを意味する。 更に、入力光５０４は何ら試料に伝搬せず、それによって、順方向における励起光と蛍光の簡単な分離が可能になる。
担体板３０１、試料層３０２及びカバー板３０４を備えた格納装置３００の実施例を図３及び他の図に示したが、他の構成も用いることができる。よって、（内容を本明細書及び特許請求の範囲に援用する）欧州特許出願第03101893.0号明細書に開示されたような試料材料を有する表面構造を備えた「試料板」を用いることも特に可能である。この場合、試料板は、ＴＩＲが生じるためには、試料板は、担体板よりも小さな屈折率を有することを必要とする。欧州特許出願第03101893号明細書に開示されたような表面構造を修正することによって、試料層と担体板との間の界面において全内部反射を受ける角度の間隔を増やすことが可能である。
試料光スポット５０１によって刺激される蛍光の観察は、図３に表さない別の構成によって達成することが可能であるが、本発明の他の実施例に関して説明する。
図４は、ＭＭＩ１０６に対して一次光ビーム１０５を整形する別の構成を示す。この実施例によれば、（コヒーレント）光源１０１によって生成される光がレンズ１０３によって平行にされ、凸面ミラー上に方向付けられる。凸面ミラー１１３は光を凹面ミラー１１２に反射し、凹面ミラー１１２はこれを一次入力光ビーム１０５にフォーカスする。ミラー１１２、１１３はよって、図３の構成と同様に中央領域を分離させた一次光ビームを生成するビーム整形装置１１０を構成する。一次光ビーム１０５の残りの処理は次いで、図３と同様に実行され、再度説明しないものとする。
図５は、MSG１００の出力側において光源スポット５１０のアレイを生成するMMI１０６に（非整形）一次光ビーム１０５が供給される実施例を示す。当然、何れかの他のタイプのMSGも光源スポット５１０の生成に用いることが可能である。透過部２００では、各光源スポット５１０は、対応するスポット５１０によって放出された入力光を平行光束にし、これを格納装置３００の試料層３０２にフォーカスする関連したコリメータ・マイクロレンズ２０２及び関連した焦点マイクロレンズ２０３を有する。
各平行光束５０４では、マスク・エレメント２０４は、光束５０４の中央部分を分離するためにコリメータ・レンズ２０２と、対応する焦点レンズ２０３との間に配置される。図３を参照して詳細に前述したように、光ビームの残りの部分は、TIRに十分大きな角度で担体板３０１の試料側と試料層３０２との間の界面に達する。よって、試料層３０２内の光スポット５０１は、エバネッセント波のみによって生成される。
マスク・エレメント２０４は、レンズ２０２とレンズ２０３との間の平行光束５０４において示されているが、コリメータ・レンズ２０２の前、又は焦点レンズ２０３の後ろにも配置することができる。前述の実施例に関し、図３におけるビーム整形装置１１０の位置に関する、上記と同様なコメントが該当する。
図５は、マスク・エレメント２０４の後部（すなわち、格納装置３００に面した側）にそれぞれが配置された検出器エレメント４００を更に示す。前述の検出器エレメント４００は、逆方向に試料層３０２から放出された蛍光５０３を検出することができる。
更に、図５は、入力光５０４によって刺激された、試料層３０１内の分子から順方向に放出される蛍光５０２を測定する実施例を示す。前述の蛍光５０２は、検出器装置４０１の像平面上の単一の（マクロ）焦点レンズ４０３によってフォーカスされる。好ましくは、レンズ４０３は、カバー板３０４と同じ屈折率を、前述の２つの構成部分間の界面における反射を避けるために有する。検出器装置は例えば、空間分解されて試料層３０２のスポットから出てくる蛍光を測定することを可能にするCCDアレイ４０１であり得る。
単一の焦点レンズ４０３の代わりに、（レンズ２０３と同様な）マイクロレンズのアレイも用いることができる。同様に、マイクロレンズ２０２及び／又は２０３を単一のマクロレンズによって置き換えることができる。更に、マスク・エレメント２０４及び／又は検出器エレメント４００の利用を、図２に示すようなタルボ効果による入力光の伝搬と組み合わせることも可能である（この場合、レンズ２０２、２０３は必要でない）。
順方向の蛍光の測定の欠点は、試料チェンバ、カバー板３０４、及び１つ又は複数のレンズのような構成部分を介して信号５０２が伝搬しなければならず、それによって、寄生(parasitic)信号が（例えば、蛍光によって）前述の構成部分内に生じることである。逆方向の蛍光の検出によって、前述の問題が避けられる。更に、カバー板３０４は、逆方向で測定する場合、透明でなくてよい。
図６は、逆方向に蛍光５０３を測定する実施例を示す。図５の装置におけるように、MSG１００によって生成された光源スポットは、マイクロレンズ２０２によって平行にされ、試料層３０２内の試料光スポット５０１において焦点マイクロレンズ２０３によってフォーカスされる。やはり、コリメータ・レンズ２０２の後ろのマスク・エレメント２０４が、光ビーム５０４の中央部分を分離し、これによって、試料光スポット５０１がエバネッセント波のみを有することを確実にする。
図５と対照的に、２つのプリズム又はウェッジ２０６、２０７を有する二色性ビーム・スプリッタが、マスク・エレメント２０４と焦点レンズ２０３との間に配置される。このビーム・スプリッタは、入力光５０４を透過し、蛍光５０３を反射するようなコーティングを有する。励起光と蛍光とを分離するその他の手段は当然、本発明から排除されるものでない。
試料層３０２において刺激された分子から放出される蛍光５０３は逆方向に（すなわち、励起光とは反対方向に）キャリア板３０１、焦点レンズ２０３及び右ウェッジ２０７を介して伝搬する。上記ウェッジ２０７の傾斜面において、蛍光５０３が焦点レンズ４０４の方に直角に反射される。焦点レンズ４０４はそれをCCDアレイ４０２にマッピングする。蛍光はよって、別個に測定され、励起光５０４によって妨げられないことがあり得る。
焦点レンズ２０３によって集光される蛍光スポットの幅は前述のレンズの開口数によって定められる。レンズ２０２及び２０３が同一の開口数を有するものとすれば、集光された蛍光の幅は、平行にされた励起ビーム５０４の幅とほぼ同じである。
当然、図６の実施例は、多くのやり方で（例えば、単一のマクロレンズをマイクロレンズと交換する（逆も同様である）によって）修正してもよい。
図７は、逆方向に蛍光を測定する、図６と同様な調査装置の実施例を示す。MSG１００及び透過部２００の詳細は本明細書では割愛しており、 １つの代表的な試料光スポット５０１のみを、明瞭にするために示している。国際公開第０２／０５９５８３号明細書に詳細に開示されているように、試料層３０２において刺激された蛍光は、近傍材料内のその伝搬特性によって別々の構成部分又はモードに分割することが可能である。ここで特に関心のある一モードは、担体板３０１の（平坦な）外側において全内部反射されるような角度の下で試料層３０２からガラス担体３０１に伝搬する蛍光全てを備えるいわゆるSCモードである。よって、SCモードの光は通常、検出処理には失われる。
検出目的でこの光を利用可能にするために、担体３０１の外側に回折格子３０５を設けることが国際公開第０２／０５９５８３号によって知られている。格子は、SCモードの光がガラス担体３０１から分離されるという効果を有しており、図７（他のモードの光は、明瞭にするために表していない）において強調された光束５０５、５０６において逆方向に伝搬する。前述のSCモードの光は、ビーム・スプリッタ（図６の実施例と同様な）の二色性プリズム２０７の後部において反射され、焦点レンズ４０４によって検出器装置４０２上に投影される。
図８は、光路においてMSG１００に続く走査装置２０５を備えた調査装置の実施例を略示する。この走査装置２０５を利用して、MSGによって生成された光源スポット・アレイを、格納装置３００内の試料層３０２の別々の部分領域上に方向付けることが可能である。
試料材料を単一の光スポットによって（例えば、固定試料の上にCD／DVDプレイヤの可動光ピックアップ装置（OPU）を用いることによって）刺激する場合、最大蛍光励起電力は、飽和蛍光強度によって制限される。余分の利用可能なレーザ電力を用いてマルチスポット手法である（本発明の主題である）を適用することによって、測定時間を低減することが可能であり、かつ／又は、感度を増加することが可能である。この場合、マルチスポットの生成及び走査は、単純で、かつ費用効果の大きなやり方で、好ましくは、可動エレメントなしで行うことを必要とする。
前述の目的の解決策を達成するための第１の工程は、タルボ効果（図２参照）を用いることである。これは、レンズを利用することなく、周期的距離をおいた伝搬スポットの（周期的な）アレイのイメージングが可能になるからである。このようにして、近接スポットがわたる領域のみを全試料層の調査のために走査する必要がある。例えばレンズやミラーのような可動光学素子２０５を備えた動的走査装置２０５を用いてマルチスポットを走査することが可能である。
複数光スポットのアレイを試料にわたって移動させる別の可能性には、ＭＳＧの走査がある。例えば図２に示すような開口アレイ１０２をＭＳＧにおいて用いる場合、試料光スポット５０１を移動させるためにのみ移動させればよい。これは、可動レンズを必要としない実施例である。
図８の調査装置の特徴的な構成は、走査光学装置における平行スポットによる単一事象検出である。単一事象検出は、放出された放射線の特定の最小の電力及びエネルギがセンサによって検出されることを必要とする。電力状態の選択は、以下の節において詳説する。
蛍光物質は、蛍光寿命τfluor、吸収のための断面積σabs及び蛍光量子効率Φに目を向けることによって別々の群にざっと分けられることが可能である（S.W.Hell及びJ.Wichmann、Opt. Lett. 19, 780, 1994を参照されたい）。
例えば、シアニン、アレクサ、フルオレセイン、 τfluor〜1-5ns、σabs〜10-16cm2、Φ=0.5-1、
例えば、Ru、Ir τfluor〜1μs、σabs〜10-16cm2、Φ=0.1-0.8、
例えば、Eu、Tb τfluor〜1ms、σabs＜＜10-16cm2、Φ=0.1-0.5、
ビーズ（例えば、200nmの直径）、σabs〜10-12-10-14cm2、
量子ドット、σabs〜10-15-10-16cm2
飽和蛍光励起強度は
Figure 2008523383
 である。ここで、hはプランク定数であり、cは光速であり、λは吸収光の波長である。0.2μm2の表面積（0.6NA及び650nmを有するＤＶＤ光ピックアップ装置の光スポット・サイズに相当する）の場合、数μW以上数ｍW以下の飽和蛍光励起強度Isが検出された。よって、使用フルオロフォアおよび施すことが可能な最大レーザ電力（例えば、試料において100mW）に応じて、2-100（いくつか）以上100-100000（多数の）以下のタルボ・スポットを並列に用いて検出アレイを走査することが可能である。
伝搬タルボ・スポットによって励起される蛍光は、順伝搬方向及び後方（逆）伝搬方向において検出することが可能である。
順方向蛍光検出手法は図８に示す。タルボ・スポットは、種々の光学構成部分（例えば、開いた部分及び閉じた部分を備えたマスク、マルチモード干渉計、スポット・アレイを生成するための回折構造、レンズ・アレイ、VCSELアレイ）によって生成することが可能である。試料層３０２にわたるタルボ・スポットの走査は、マルチスポット光源を横方向に走査することによって得ることが可能である。MSG１００の後ろの走査装置２０５によって、タルボ・スポットの走査が可能になる。格納装置３００の試料層３０２は、第１のタルボ平面に配置される。最小スポット・サイズは、回折限界によって定められる。
格納装置３００の反対側のフィルタ４０５を用いて、赤色シフト蛍光５０２から励起光５０４をブロックする。蛍光結合事象が、アクロマチックレンズ４０３を用いて画素分解検出器４０１上にイメージングされる（タルボ効果を再度用いて蛍光結合事象を検出器上にイメージングすることは可能でない。蛍光がコヒーレントでなく、空間において必ずしも周期的でないからである）。
フォーカス及びトラッキングのためのサーボ信号を特定のスポット（例えば、マルチスポット・アレイのコーナーにある４つのスポット）によって生成することが可能である。水界面で反射された信号を、フォーカスに、かつ、チルトの補償に用いることが可能である。試料のコーナーのプリグルーブからのプッシュプル信号をトラッキングに用いることが可能である。3つの自由度を有する試料アクチュエータを用いて、光源と試料との間の距離、及びこれらの２つの構成部分間のチルトを最適化することが可能である。
蛍光の検出を逆方向において得ることも可能である。この放出が等方性を有するからである。図６及び図７の実施例におけるように、この場合、検出器の方に逆方向蛍光を方向付けるために二色性ビーム・スプリッタが必要である。好ましくは、収差を無視すれば、ビーム・スプリッタの出力が入力のタルボット像であるように二色性ビーム・スプリッタの長さが選ばれる。その場合、ビーム・スプリッタの入力側面は、入力スポット・アレイのタルボット像が作成される平面になければならず、担体３０１の試料側は、ビーム・スプリッタ出力のタルボット像が作成される平面になければならない。担体３０１の試料側の像が入力スポット・アレイのタルボット像である（異常を無視すれば）限り、ビーム・スプリッタの入力側面及び出力側面がタルボット平面でないその他の構成も可能である。
1x1mm2のサイズの検出アレイの場合、二色性ビーム・スプリッタのサイズはほぼ1mmになる。スポット・ピッチが20μmであり、波長が500nmである場合、第１のタルボ平面までの（空気中の）距離は、1.6mmである。この例では、1x1mm2の検出アレイを50x50のタルボ・スポットによって同時に走査する。
順方向蛍光は、少なくとも動的測定の場合、試料流体内の吸収という欠点を有する。終わりのみに測定する場合、この溶液は洗浄流体（いずれにしろ必要であり得る）によって置き換えることが可能である。可能な限り、血液内で直接測定することは、明らかに好ましい。
最後に、本願では、「comprising」の語は他の構成要素又は工程を排除するものでなく、「a」又は「an」は複数形を排除するものでなく、単一のプロセッサや他の装置はいくつかの手段の機能を満たすことができることを指摘する。本発明は、新規の特徴的な特性、及び、特徴的な特性の組み合わせ全てにおいて存在している。更に、前述の本発明の図の説明及び好ましい実施例の説明は、限定するものでなく、例証するものとして意図されており、特許請求の範囲記載の参照符号は、その範囲を限定するものとして解されないものとする。
参照符号リスト
１００ マルチスポット生成器 MSG
１０１ （コヒーレント）光源
１０２ マスク
１０３ コリメータ・レンズ
１０４ 焦点レンズ
１０５ 一次光ビーム／スポット
１０６ マルチモード干渉計 MMI
１１０ ビーム整形装置
１１１ マスク・エレメント
１１２ 凹面ミラー
１１３ 凸面ミラー
２００ 透過部
２０１ タルボ・パターン
２０２ コリメータ・マイクロレンズ
２０３ 焦点マイクロレンズ
２０４ マスク・エレメント
２０５ 走査装置
２０６ 二色性ビーム・スプリッタのプリズム
２０７ 二色性ビーム・スプリッタのプリズム
３００ 格納装置
３０１ 担体板
３０２ 試料層
３０３ 試料チェンバ
３０４ カバー板
３０５ 回折構造
４００ 検出器エレメント
４０１ 順方向の検出器
４０２ 逆方向の検出器
４０３ 焦点レンズ
４０４ 焦点レンズ
４０５ フィルタ
５０１ 試料光スポット
５０２ 順方向の蛍光
５０３ 逆方向の蛍光
５０４ 入力（励起）光
５０５ SCモードの蛍光
５０６ SCモードの蛍光
５１０ 光源スポット
本発明による調査装置の主要構成を示す図である。 タルボ効果による複数光スポットの生成及び伝搬を示す図である。 マスクによる一次光ビームの整形を示す図である。 ミラーによる一次光ビームの整形を示す図である。 複数モード干渉計による複数試料光スポットの生成を、全内部反射されない光の抑制とともに示す図である。 逆方向の蛍光を測定するビーム・スプリッタを備えた、図５の構成と同様な構成を示す図である。 SCモードの蛍光をキャプチャするための手段を備えた、図６の構成と同様な構成を示す図である。 試料にわたって複数光スポット・アレイを走査する走査装置を備えた構成を示す図である。

Claims (21)

  1. 光によって試料材料を処理する装置であって、
    a)透明な担体と、前記担体の一方側（「試料側」）に隣接して配置された試料層とを備えた格納装置と、
    b)入力光を生成するマルチスポット生成器MSGと、
    c)前記入力光を前記担体まで透過する透過部とを備えており、前記担体の前記試料側の内部表面に達する入力光は全て、そこで全内部反射され、試料光スポット・アレイが前記試料層においてエバネッセント波によって生成される装置。
  2. 請求項１記載の装置であって、前記格納装置が、前記担体の前記試料側から一定の距離離れて配置されたカバーを備える装置。
  3. 請求項１記載の装置であって、前記MSGは、前記MSGの出力側において光源スポットのアレイを生成するために増幅マスク、位相マスク、ホログラフィック・マスク、回折構造、マイクロレンズ・アレイ、VCSELアレイ、及び／又はマルチモード干渉計を備える装置。
  4. 請求項１記載の装置であって、前記MSGは、一次光ビームを生成する光源と、前記MSGの出力側における光源スポット・アレイに前記一次光ビームを分割する光乗算装置、特にマルチモード干渉計とを備える装置。
  5. 請求項４記載の装置であって、前記MSGは、前記一次光ビームを整形するビーム整形装置を備えており、特に、前記一次光ビームの特定部分をブロックするマスク・エレメント、屈折エレメント及び／又は反射エレメントを備える装置。
  6. 請求項１記載の装置であって、タルボ・パターンを生成するコヒーレント光の光源スポットのアレイを生成するよう前記MSGを適合させた装置。
  7. 請求項１記載の装置であって、前記担体の前記試料側において全内部反射されない、前記MSGによって生成される前記入力光の一部を分離する吸収エレメント、反射エレメント及び／又は屈折エレメントのマスク・アレイを備える装置。
  8. 請求項７記載の装置であって、少なくとも１つの検出器エレメントが、前記マスク・アレイの少なくとも１つのマスク・エレメントのシェード内に配置される装置。
  9. 請求項１記載の装置であって、前記試料層において生成された光を検出する少なくとも１つの検出器装置を備える装置。
  10. 請求項９記載の装置であって、前記検出器装置は、検出器エレメントのアレイ、特にCCDアレイと、前記試料層を前記アレイにマッピングする光学系とを備える装置。
  11. 請求項９記載の装置であって、前記透過部は、前記MSGから前記試料層に入力光を案内し、前記試料層から前記検出器装置に光を案内するビーム・スプリッタを備える装置。
  12. 請求項１記載の装置であって、前記試料層に対して前記試料光スポット・アレイをシフトさせるよう適合させた装置。
  13. 請求項１２記載の装置であって、前記MSGによって生成された入力光を選択的に案内する走査装置を備える装置。
  14. 請求項１２記載の装置であって、前記試料層に対して前記試料光スポットの位置を識別し、再局所化させるよう適合させた装置。
  15. 請求項１記載の装置であって、回折構造を前記担体の外側に設けており、前記回折構造なしでは全内部反射される、前記担体内部からの光を分離するよう前記回折構造を適合させた装置。
  16. 光によって試料材料を処理する方法であって、前記材料は、透明な担体の一方側（「試料側」）に隣接した試料層内に配置されており、前記試料側の内部表面上の複数スポットにおいて全内部反射され、よって、エバネッセント波によって前記試料層内に試料光スポット・アレイを生成するように前記担体を介して入力光を伝える工程を備える方法。
  17. 請求項１６記載の方法であって、コヒーレント光の光源スポット・アレイが生成され、そこから、入力光がタルボ効果によって伝搬する方法。
  18. 請求項１６記載の方法であって、一次光ビームが、光ビーム・アレイに整形され、分離される方法。
  19. 請求項１６記載の方法であって、前記試料光スポットにおける前記試料材料によって放出される信号光が検出される方法。
  20. 請求項１９記載の方法であって、全内部反射によって前記担体を出ることができない信号光が回折によって分離される方法。
  21. 請求項１６記載の方法であって、前記試料層が前記試料光スポット・アレイによって走査され、前記アレイの同一位置が少なくとも１回再生される方法。
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