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JP2008514590A - ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用 - Google Patents

ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用 Download PDF

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JP2008514590A JP2007533430A JP2007533430A JP2008514590A JP 2008514590 A JP2008514590 A JP 2008514590A JP 2007533430 A JP2007533430 A JP 2007533430A JP 2007533430 A JP2007533430 A JP 2007533430A JP 2008514590 A JP2008514590 A JP 2008514590A
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Abstract

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩（ここで、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は明細書に定義された通りである）のほか、該化合物を含む塩及び医薬組成物も製造される。それらは、治療、特に疼痛の管理に有用である。
【化１】

Description

本発明は、治療用の化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及びその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び／又は心臓血管障害の治療に有効であり得る化合物に関する。
疼痛の管理は長年に亘って研究されている。作動薬、拮抗薬及び反作用薬を含むカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドが、ＣＢ1及び／又はＣＢ2受容体と相互作用することによって、各種動物モデルにおける疼痛を緩和させることが知られている。一般に、ＣＢ1受容体は大部分が中枢神経系（ＣＮＳ）に局在しているのに対し、ＣＢ2受容体は主として末梢に存在し、その存在は主として免疫系から誘導される細胞及び組織に限られている。
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及びアナダミドなどのＣＢ1受容体作動薬は、動物の抗侵害性モデルにおいて有用であるが、例えば、精神活性副作用、中毒の可能性、薬物依存性及び薬物耐性などの好ましくないＣＮＳ副作用を引き起こす可能性がある。これらの好ましくない副作用は、ＣＮＳに存在するＣＢ1受容体によって仲介されることが知られている。しかし、末梢部位で作用するか又はＣＮＳへの暴露が限られているＣＢ1作動薬が、ヒト又は動物の疼痛管理において全体的なインビボプロファイルを非常に改善出来ることを示唆する一通りの証拠がある。
従って、疼痛の管理又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用で、好ましくないＣＮＳ副作用を軽減又は最小化することができる作動薬など新しいＣＢ1受容体リガンドが求められている。
本発明は、疼痛及び／又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用なＣＢ1受容体リガンドを提供する。
単独で、又は接頭辞として使われる用語「Ｃm-n」若しくは「Ｃm-n基」は、ｍからｎ個の炭素原子を有する基をいう。
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルキル」は、１から約１２個の炭素原子を含む、飽和で一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基をいう。アルキルの実例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどのＣ1-4アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「シクロアルキル」は、少なくとも３から約１２個までの炭素原子を含む、飽和で一価の環含有炭化水素基をいう。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキル基、並びに飽和の環式及び二環式テルペン類が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、無置換か又は１個若しくは２個の好適な
置換基で置換されても良い。好ましくは、シクロアルキルは単環式の環又は二環式の環である。
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルコキシ」は、Ｒがアルキルである一般式−Ｏ−Ｒの基をいう。典型的なアルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びイソブトキシが挙げられる。
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素及び水素原子並びに少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、不飽和の無い単環式又は多環式の環をいう。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モリホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、無置換か又は１個若しくは２個の好適な置換基で置換されても良い。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は単環式又は二環式の環、より好ましくは、単環式の環であり、２個から５個の炭素原子及び１個から３個のヘテロ原子を含み、本明細書でＣ2-5ヘテロシクロアルキルと呼ばれる環である。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は室温を意味する。
１つの側面において、本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
Figure 2008514590
 （式中、
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；又はＲ1及びＲ2は、それに結合する窒素と一緒になってＣ2-5シクロヘテロアルキルを形成し；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
別の実施態様において、化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
化合物であってよい。
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
化合物を提供する。
本発明の更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はメチルである；
化合物を提供する。
本発明のより更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−Ｏ−であり;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され、且つ、Ｒ1及びＲ2は異なる基であり；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はメチルである；
化合物を提供する。
本発明の更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−ＣＦ2−であり；
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され、且つ、Ｒ1及びＲ2は異なる基であり；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はメチルである；
化合物を提供する。
別の実施態様において、式ＩのＲ1及びＲ2は、それに結合する窒素と一緒になってＣ2-5シクロヘテロアルキルを形成する。
更なる実施態様において、式ＩのＲ1及びＲ2は、それに結合する窒素と一緒になって、モルホリニル、イソオキサゾリジニル及びアゼチンジニルから選択されるＣ2-5シクロヘテロアルキルを形成する。
別の実施態様において、式ＩのＲ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択される。
別の実施態様において、式ＩのＧは、−ＣＦ2−である。
別の実施態様において、式ＩのＧは、−Ｏ−である。
別の実施態様において、式ＩのＧは、−ＣＨＦ−である。
別の実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はメチルである。
別の実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は−Ｆである。
本発明の更なる実施態様は、以下の式：
Figure 2008514590
 を有する化合物から選択される化合物、及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明の化合物が１つ又はそれ以上の不斉中心を含む場合、本発明の化合物がエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在し、そしてエナンチオマー若しくはジアステレオマーの形態として、又はラセミ混合物として単離できることは勿論である。本発明には、式Ｉの化合物の可能なあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はそれらの混合物が包含される。本発明の化合物の光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物のキラル・クロマトグラフィー分離によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、又は後に説明する手順に基づく不斉合成によって製造することができる。
本発明の或る化合物が、例えばアルケン類のＥ及びＺ異性体のような幾何異性体として存在し得ることも十分に理解されるであろう。本発明には、式Ｉの化合物の可能なあらゆる幾何異性体が包含される。本発明が、更に、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することは理解されるであろう。
本発明の或る化合物が、また、例えば水和物などの溶媒和の形態並びに非溶媒和の形態で存在し得ることは勿論である。本発明が、更に式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和の形態を包含することは理解されるであろう。
式Ｉの化合物の塩類も、また、本発明の範囲に入る。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学的に許容されるアニオンを与える好適な酸、例えばＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって得ることができる。また、カルボン酸又はフェノールなどの好適に酸を形成するプロトンを有する本発明の化合物を、１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（エトキシド若しくはメトキシドなど）又は好適な塩基性有機アミン（コリン若しくはメグルミンなど）と水性溶媒中で処理し、続いて従来の精製法によって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム若しくはリチウムなど）又はアルカリ土類金属（カルシウムなど）の塩を作ることが可能である。
１つの実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物に、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に、変換することができる。
本発明者らは、今や、本発明の化合物が、医薬、特にＣＢ1受容体の作動薬、部分作動薬、反作用薬又は拮抗薬のような調節剤又はリガンドとしての活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の作動薬としての選択的な活性を示し、治療、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リュウマチ起因の疼痛、片頭痛、内臓痛などの多様な疼痛状態を軽減する治療に有用である。しかし、このリストは、網羅的であると解釈すべきではない。更に、本発明の化合物は、Ｂ1受容体の機能不全が存在する又は関係する他の疾病状態にも有用である。更にまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に使うことができる。
本発明の化合物は、特に、関節炎等の自己免疫疾患のための、皮膚移植、臓器移植及び類似の外科的必要性のための、膠原病及び各種アレルギーのための免疫調節剤として有用であり、抗癌剤及び抗ウイルス剤として使用するのに有用である。
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムに存在するか又はこれが関係する疾病状態に有用である。これは、診断技術、及び陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）などの撮像応用において、本発明の化合物の同位体標識物の使用を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、下痢；うつ病；心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖症及び強迫性障害などの不安障害及びストレス関連障害；尿失禁；早漏；種々の精神障害；咳；肺水腫；種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群及び機能性消化不良）など；パーキンソン病及び他の運動障害；外傷性脳損傷；発作；心筋梗塞後の心臓保護；脊髄損傷；及びアルコール、ニコチン、オピオイ
ド及び他の薬物乱用の治療を含めた薬物中毒の治療に有用であり、並びに例えば高血圧などの交感神経系の障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理の間に使う鎮痛剤として有用である。特性の異なる薬物の併用は、しばしば麻酔状態（例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩及び鎮静）の維持に必要な、効果の均衡を得るために使われる。この併用には、吸入麻酔薬、睡眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドが含まれる。
同様に、本発明の範囲には、上記で考察した状態のいずれかを治療する医薬を製造するための、上記式Ｉに記載した化合物のいずれかの使用が含まれる。
本発明の更なる側面は、上記の式Ｉに記載の化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することによる、上記で考察した状態のいずれかに罹患する対象の治療方法である。
従って、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の、上記で定義した治療への使用を提供する。
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の、上記で定義した治療に使用する医薬を製造するための使用を提供する。
本明細書との関連において、用語「治療」には、特に異なる記載がない限り、「予防」も含まれる。用語「治療の」及び「治療的に」は、それに従って解釈すべきである。本発明に関連する用語の「治療」は、更に、前から存在する疾病状態、急性若しくは慢性の状態、又は再発状態のいずれかを軽減するために、本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。この定義には、また、再発状態を防止するための予防的な治療及び慢性疾患のための継続した治療が包含される。
本発明の化合物は、治療、特に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むが、これらに限定されない、様々な疼痛状態の治療、に有用である。
ヒトなどの温血動物の治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口的、筋肉内的、皮下的、局所的、鼻腔内的、腹腔内的、胸腔内的、静脈内的、硬膜外的、髄腔内的、経皮的、脳室内的を含むいずれの経路によって、及び関節内への注射によって投与することができる。
本発明の１つの実施態様において、投与の経路は、経口、静脈内又は筋肉内である。
特定の患者の個別の投薬計画及び最も適切な投与量レベルを決める場合、投薬量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重並びに主治医が通常考慮する他の因子によって決まる。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するための、不活性で薬学的に許容される担体は固体でも液体でも良い。固形の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。
固体の担体は、稀釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても働く１種又はそれ以上の物質であって良く；それは又、カプセル化材であっても良い。
散剤では、担体は、微粉化した固体であり、微粉化した本発明化合物又はその活性成分との混合物内に存在する。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、望ましい形状及び大きさに圧縮される。
坐剤組成物を製造するには、最初に脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを融解し、例えば、攪拌によって活性成分をその中に分散させる。次に、融解した均質の混合物を都合の良い大きさの鋳型に流し込み、冷却させて凝固させる。
好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖質、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
用語「組成物」は、カプセルを提供する担体としてカプセル化材料を用いた活性成分の製剤であって、活性成分（他の担体を含む又は含まない）が担体によってその中に囲まれ、その結果担体がそれと関係付けられる製剤も包含することを意図している。同様に、カシェ剤も含まれる。
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に好適な固形の剤形として使うことが出来る。
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液又は滅菌水性プロピレングリコール溶液は、非経口投与に好適な液体製剤であり得る。液体の組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤にも処方され得る。
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて、好適な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を添加して製造することが出来る。経口使用の水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性物質及び製剤技術で公知の他の懸濁化剤と共に、水中に分散させて作ることが出来る。
医薬組成物は、投与方法に依存するが、好ましくは０.０５〜９９質量％、より好ましくは０.１０〜５０質量％（全ての質量パーセントは、組成物全量を基準にしている）の本発明の化合物を含む。
本発明を実施するための治療的有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応性を含めた既知の診断基準を用い、当業者によって、治療しようとする又は予防しようとする疾患の状況から判断して決められる。
本発明の範囲内には、医薬を製造するための、上記で定義した式Ｉの化合物のいずれかの使用がある。
同様に、本発明の範囲内には、疼痛を治療する医薬を製造するための、式Ｉの化合物のいずれかの使用がある。
更に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むがこれらに限定されない、種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための、式Ｉに記載の化合物のいずれかの使用が提供される。
本発明の更なる側面は、上記の式Ｉに記載の化合物の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することによる、上記で考察したいずれかの状態に罹患する対象の治療方法で
ある。
更に、薬学的に許容される担体と一緒に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
特に、治療、より詳しくは疼痛治療のための、薬学的に許容される担体と一緒に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
更に、上記で考察した状態のいずれかにおいて使われる、薬学的に許容される担体と一緒に式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
更なる側面において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2008514590
 の化合物の製造方法であって、式II：
Figure 2008514590
 （式中、
Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記に定義した通りである）
の化合物をＨＮＲ1Ｒ2と反応させることを含む方法を提供する。
式Ｉの化合物を製造する方法の別の実施態様は、少なくとも１つのカップリング剤の存在下で、式IIの化合物をＨＮＲ1Ｒ2と反応させることを含む。
更なる実施態様において、式Ｉの化合物を製造する方法は、ＨＡＴＵ及びＥＤＣから選択される少なくとも１つのカップリング剤の存在下で、式ＩＩの化合物をＨＮＲ1Ｒ2と反応させることを含む。
本発明の化合物は、また、スキーム１及び２に図示した合成経路に従って合成することができる。
Figure 2008514590
Figure 2008514590
生物学的評価
ｈＣＢ 1 及びｈＣＢ 2 受容体結合
Receptor Biology社から入手したヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はBioSignal社から入手したヒトＣＢ2受容体（ｈＣＢ2）の膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの鈍端針に３回通し、カンナビノイド結合バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（２.５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及び脂肪酸不含ＢＳＡ（０.５ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ７.４）中に希釈し、適切な量のタンパク質を含むアリコートを９６ウェルプレートに分配した。ｈＣＢ1及びｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50は、3Ｈ−ＣＰ５５,９４０を用いて、最終容量３００μＬでウェル当たり２０,０００から２５,０００ｄｐｍ（０.１７〜０.２１ｎＭ）で行った１０点の用量反応曲線から評価した。全結合及び非特異的結合は、それぞれ、０.２μＭのＨＵ２１０の非存在下及び存在下で測定した。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、Tomtec社又はPackard社製ハーベスターに付けたUnifilters GF/B（予め０.１％ポリエチレンイミンに浸した）で３ｍＬの洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及びＢＳＡ（０.５ｍｇ）、ｐＨ７.０）を用いてろ過した。フィルターは、５５℃で１時間乾燥させた。６５μＬ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性（ｃｐｍ）を、TopCount (Packard社製)で計数した。
ｈＣＢ 1 及びｈＣＢ 2 のＧＴＰγＳ結合
Receptor Biology社から入手したヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はBioSignal社製のヒ
トＣＢ2受容体の膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの鈍端針に３回通し、ＧＴＰγＳ結合バッファー（Ｈｅｐｅｓ（５０ｍＭ）、ＮａＯＨ（２０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ｐＨ７.４、ＢＳＡ（０.１％））中に希釈した。本発明の化合物のＥＣ50及びＥmaxは、適切な量の膜タンパク質及びウェル当たり１００,０００〜１３０,０００ｄｐｍ（０.１１〜０.１４ｎＭ）のＧＴＰｇ35Ｓを用いて３００μＬ中で行った１０点の用量反応曲線から評価した。基底及び最大刺激での結合は、それぞれ１μＭ（ｈＣＢ2）又は１０μＭ（ｈＣＢ1）のＷｉｎ５５,２１２−２の非存在下及び存在下で測定した。膜は、プレートに分配（最終１５μＭ（ｈＣＢ2）又は３０μＭ（ｈＣＢ1）ＧＤＰ）する前に、５６.２５μＭ（ｈＣＢ2）又は１１２.５μＭ（ｈＣＢ1）のＧＤＰと５分間プレ・インキュベートした。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、Tomtec社又はPackard社製ハーベスターに付けたUnifilters GF/B（予め水に浸した）で３ｍＬの洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及びＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７.０）を用いてろ過した。フィルターは、５５℃で１時間乾燥させた。６５μＬ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性（ｃｐｍ）を、TopCount (Packard社製)で計数した。拮抗薬の逆向きの検討（antagonist reversal study）は、（ａ）作動薬用量反応曲線を一定濃度の拮抗薬存在下で行う、又は（ｂ）拮抗薬用量反応曲線を一定濃度の作動薬存在下で行うこと以外は、同じ方法で行った。
上記のアッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数（Ｋｉ）を、下記の式：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）、
ここで、
ＩＣ50は、５０％の置換が観測される本発明の化合物の濃度であり;
［ｒａｄ］は、その時点における標準又は対照の放射活性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは、放射活性リガンドの特定の受容体に対する解離定数である；
を用いて決定した。
上記のアッセイを用いた場合、いくつかの本発明の化合物のヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、３ｎＭと４０４ｎＭの間の範囲にあった。それらの化合物のＥＣ50は、１ｎＭと２７８ｎＭの間の範囲にあった。それらの化合物のＥmaxは、１２２％と１５４％の間の範囲にあった。
本発明は、更に、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして生物学的テストを行う方法を記載する以下の実施例により、より詳細に説明されるが、それらは、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
〔実施例１〕
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514590
工程Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514590
 ［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルバミン酸メチル（１.８０ｇ、５.２１ｍｍｏｌ）（製造は、工程Ｂ〜Ｅを参照）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）に０℃で溶解した。１ＭのＨＣｌ／エーテル（７.３ｍＬ、７.２９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、そして、溶液を０℃にて１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ4（９８８ｍｇ、２６.１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、そして、溶液を終夜室温で撹拌した。反応液に０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、次いで水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、そして、室温にて３０分間撹拌を続けた。無水のＮａ2ＳＯ4（１０ｇ）を加え、溶液を室温で更に３０分間撹拌を続けた。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。収量：１.５４ｇ（９８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ：１.４９−１.５３（ｍ，４Ｈ），１.５３−１.５７（ｍ，９Ｈ），２.２２−２.３２（ｍ，１Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），３.２６−３.３５（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｔ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ），３.９７−４.００（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５９，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ：（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル
Figure 2008514590
 クロロギ酸メチル（１３.２ｍＬ、１７０.２ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（２４.１５ｇ、１５４.７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に滴下しながら加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液を濃縮し、生成物を更に精製することなく次の工程に直接用いた。収量：３５.５ｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δ：３.８１（ｓ，３Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），７.２３（ｍ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.３５，２.６４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ：｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル
Figure 2008514590
 （４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル（２.０ｇ、９.３２ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１.２８ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（２.０ｍＬ、１４.０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で、７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＫＨＳＯ4水溶液、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：２.５３ｇ（８８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４２（ｄｄｄ，Ｊ＝２５.２４，１２.０６，４.４９Ｈｚ，２Ｈ），１.７３（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），１.７６（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），１.８８−２.０１（ｍ，１Ｈ），３.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.７４，５.５７Ｈｚ，２Ｈ），３.４２（ｔｄ，Ｊ＝１１.８６，２.０５Ｈｚ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），４.０１（ｄ，Ｊ＝４.３０Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ），６.４８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝９.３７Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），８.０３−８.０９（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル
Figure 2008514590
 ｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル（２.５３ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、Parr水素化装置を用いて、終夜室温で振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：２.２９ｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２５.０９，１２.０１，４.４９Ｈｚ，２Ｈ），１.７０−１.７４（ｍ，１Ｈ），１.７４−１.７７（ｍ，１Ｈ），１.８１−１.９２（ｍ，１Ｈ），２.９９（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，２Ｈ），３.３４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３.４１（ｄｔ，Ｊ＝１１.８１，２.１５Ｈｚ，２Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），３.９９（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ），６.３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６.５５−６.６０（ｍ，１Ｈ），６.６２−６.６８（ｍ，１Ｈ），６.９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
工程Ｅ：［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルバミン酸メチル
Figure 2008514590
 ｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル（２.２９ｇ、８.２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０.２０ｇ、１.６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（１.１０ｍＬ、９.０２ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、そして、溶液を室温にて２時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。残留物をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、そして、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１２５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／アセトン＝４／３を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで以って精製した。収量：１.８１ｇ（６４％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４８−１.５４（ｍ，４Ｈ）１.５６（ｓ，９Ｈ）２.２３−２.３５（ｍ，１Ｈ）３.２７−３.３５（ｍ，２Ｈ）３.７８（ｓ，３Ｈ）３.９６（ｔ，Ｊ＝２.９３Ｈｚ，１Ｈ）３.９９（ｔ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ）４.１８（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ）６.６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７.２４−７.２８（ｍ，１Ｈ）７.４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７.６１（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ）。
〔実施例２〕
Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514590
工程Ａ：Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514590
 未精製のＮ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド（約５００ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）（製造は、工程Ｂ〜Ｆを参照）を、ＥｔＯＨ／２ＮのＨＣｌ＝３／２（１０ｍＬ）に溶解し、次いでマイクロ波装置（Personal Chemistry Smith
Synthesizer製）を用いて、１２０℃で４時間加熱した。濃縮し、減圧乾燥した後、標題の化合物を灰白色の固体（５３９ｍｇ、１００％）として得た。それを直接工程Ａに用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３１４.２０。
工程Ｂ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド
Figure 2008514590
 ４−フルオロ−３−ニトロ−アニリン（４５.０ｇ、０.２８８ｍｏｌ）を無水酢酸（１５０ｍＬ）に、室温で少しずつ加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。白色の固体を集め、減圧下で乾燥し、標題の化合物（４２.０ｇ、７０％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２.２３（ｓ，３Ｈ），７.２６（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７.８７（ｍ，１Ｈ），８.２３（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.７３Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2008514590
 水素化ナトリウム（２.４０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（７.９３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で少しずつ加えた。２０分間撹拌した後、ヨードメタン（１７.０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和のＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和のＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過及び濃縮の後、標題の化合物（８.７３ｇ、１００％）を、褐色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.９２（ｓ，３Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ），７.５２（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
Figure 2008514590
 ４−アミノメチルテトラヒドロピラン（２.５０ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４.６１ｇ、２１.２７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５.１０ｇ、４７.７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で加えた。反応混合物を６０℃で３日間加熱した。エタノールを蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、水（３×５０ｍＬ）、飽和のＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過及び濃縮の後、標題化合物（６.６２ｇ、１００％）を橙赤色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.３８−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.７２−１.８１（ｍ，２Ｈ），１.９０（ｓ，３Ｈ），１.９３−２.０２（ｍ，１Ｈ），３.２３（ｓ，３Ｈ），３.２３−３.２７（ｍ，２Ｈ），３.３６−３.４９（ｍ，２Ｈ），４.０１−４.０７（ｍ，２Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.６４Ｈｚ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｔ，Ｊ＝５.３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３０９.１２。
工程Ｅ：Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2008514590
 Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（５.３９ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２ｇ）を触媒として用い、３０〜４０ｐｓｉの水素圧下、Parr振盪器内において、室温で１８時間水素化した。Celiteを通して濾過し、濃縮した後、紫色の固体（６.０ｇ、１００％）をＨＣｌ塩として得、それを精製せずに次の工程で使用した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.３２−１.４６（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.８４（ｍ，２Ｈ），１.８５（ｓ，３Ｈ），１.９１−２.０６（ｍ，１Ｈ），３.１６（ｄ，Ｊ＝６.８３Ｈｚ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），３.３９−３.５１（ｍ，２Ｈ），３.９４−４.０３（ｍ，２Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.４９，４.３９ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝２７８.７。
工程Ｆ：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド
Figure 2008514590
 Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（３９５.１ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を、還流下で２０時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を精製せずに直接次の工程で用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３５６.０２。
〔実施例３〕
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 2008514590
工程Ａ：４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 2008514590
 ４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（製造は、以下の工程Ｂ及びＣを参照）（５５０ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１６ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.３００ｍＬ、１.７０ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（０.１００ｍＬ、１.７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。更に、ＨＡＴＵ（２.２ｍｍｏｌ、８６０ｍｇ）及びエタノールアミン（０.１３０ｍＬ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４５０ｍｇ（６２％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.５０−１.５５（ｍ，２Ｈ），１.５６−１.６４（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｓ，９Ｈ），２.３１−２.４１（ｍ，１Ｈ），３.２９（ｓ，３Ｈ），３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.６７，２.６４Ｈｚ，２Ｈ），３.５１（ｔ，Ｊ＝５.７６Ｈｚ，２Ｈ），３.７１（ｔ，Ｊ＝５.７６Ｈｚ，２Ｈ），３.９３（ｄ，Ｊ＝３.１２Ｈｚ，１Ｈ，３.９５−３.９８（ｍ，１Ｈ），４.５１（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，２.１５ Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，１Ｈ），７.９５ （ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+
５２９.０。
工程Ｂ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514590
 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（製造は、実施例１の工程ＢからＦを参照）（５００ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０.３３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。４−ホルミルベンゼンスルホニルクロリド（４０７ｍｇ、１.９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、室温で４時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、６５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：６２０ｍｇ（８０％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.５０−１.５７（ｍ，１３Ｈ），２.２５−２.３５（ｍ，１Ｈ），３.２６（ｓ，３Ｈ），３.３０−３.３８（ｍ，２Ｈ），３.９９（ｔ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｔ，Ｊ＝２.９３Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.１９−７.２２（ｍ，１Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.３２（ｍ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，２Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ），１０.１０（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ：４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸
Figure 2008514590
 Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（６２０ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。オキソン（１.２２ｇ、１.９８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で４８時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。収量：６２３ｍｇ（９７％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.５４−１.６１（ｍ，１３Ｈ），２.２７−２.３７（ｍ，１Ｈ），３.２４（ｓ，３Ｈ），３.３２−３.４０（ｍ，２Ｈ），３.９９−４.０２（ｍ，１Ｈ），４.０３−４.０６（ｍ，１Ｈ），４.２６（ｄ，Ｊ＝７.４２ Ｈｚ，２Ｈ），７.３９−７.４４（ｍ，２Ｈ），７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ），８.１９（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，２Ｈ）。
〔実施例４〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−（イソオキサゾリジン−２−イルカルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514590
 ４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（５０ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１滴を含むＤＣＥ（８ｍＬ）中に懸濁させた。オキサリルクロリド（０.０１２ｍＬ、０.１３４ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を４０℃で１時間撹拌した。イソオキサゾリジン・塩酸塩（２３ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０.０４５ｍＬ、０.３０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下しながら加え、溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４８ｍｇ（７１％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.４９−１.５５（ｍ，２Ｈ），１.５５−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.６６（ｓ，９Ｈ），２.３１−２.３５（ｍ，１Ｈ），２.３７−２.４３（ｍ，２Ｈ），３.２８−３.２８（ｍ，３Ｈ），３.３３（ｔｄ，Ｊ＝１１.４７，２.６４Ｈｚ，２Ｈ），３.８３−３.８８（ｍ，２Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝３.３２Ｈｚ，１Ｈ），３.９２−３.９５（ｍ，１Ｈ），４.０３（ｔ，Ｊ＝６.７４Ｈｚ，２Ｈ），４.５１（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３１ （ｄｄ，Ｊ＝８.９８，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝１.７６ Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+ ５４１.０；元素分析、計算値（％）：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓ＋２.０ＴＦＡ＋０.３Ｈ2Ｏ：Ｃ，４９.６５；Ｈ，５.０３；Ｎ，７.２４；実測値：Ｃ，４９.５７；Ｈ，４.９９；Ｎ，７.３８。
〔実施例５〕
４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514590
 ４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（５０ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１滴を含むＤＣＥ（８ｍＬ）中に懸濁させた。オキサリルクロリド（０.０１２ｍＬ、０.１３４ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を４０℃で１時間撹拌した。アゼチジン（１２ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０.０４５ｍＬ、０.３０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下しながら加え、溶液を室温にて１時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無
水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３４ｍｇ（５２％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.４８−１.５４（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｓ，９Ｈ），２.３０−２.４１（ｍ，３Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ），３.３３（ｔｄ，Ｊ＝１１.６２，２.７３Ｈｚ，２Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝２.９３Ｈｚ，１Ｈ），３.９２−３.９６（ｍ，１Ｈ），４.１８（ｔ，Ｊ＝７.９１Ｈｚ，２Ｈ），４.３３（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，２Ｈ），４.４９（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.０５ Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+ ５２５.０；元素分析、計算値（％）：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.４ＴＦＡ＋０.１Ｈ2Ｏ：Ｃ，５３.９２；Ｈ，５.５２；Ｎ，８.１７、実測値：Ｃ，５３.９２；Ｈ，５.５１；Ｎ，７.７７。
〔実施例６〕
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
Figure 2008514590
 ４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（５５ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１滴を含むＤＣＥ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。オキサリルクロリド（０.０１９ｍＬ、０.１４７ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を４０℃で１時間撹拌した。シクロプロピルアミン（０.０１６ｍＬ、０.２２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０.０４０ｍＬ、０.２８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下しながら加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４９ｍｇ（６８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０.５８−０.６４（ｍ，２Ｈ），０.７７−０.８３（ｍ，２Ｈ），１.４８−１.５４（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｓ，９Ｈ），２.３０−２.３８（ｍ，１Ｈ），２.８０−２.８７（ｍ，１Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ），３.３３（ｔｄ，Ｊ＝１１.５７，２.６４Ｈｚ，２Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝３.３２Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝２.１５ Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝９.１８ Ｈｚ，１Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+ ５２５.０；元素分析、計算値（％）：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ＋０.６ＴＦＡ＋０.３Ｈ2Ｏ：Ｃ，５８.６０；Ｈ，６.２７；Ｎ，９.３６；実測値：Ｃ，５８.６３；Ｈ，６.１４；Ｎ，９.５７。
〔実施例７〕
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミ
ノ］スルホニル｝ベンズアミド
Figure 2008514590
 ４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（５５ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１滴を含むＤＣＥ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。オキサリルクロリド（０.０１９ｍＬ、０.１４７ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を４０℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０.０１８ｍＬ、０.１７０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０.０４０ｍＬ、０.２８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下しながら加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２６ｍｇ（３５％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.４３（ｓ，９Ｈ），１.４７−１.５４（ｍ，２Ｈ），１.５５−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｓ，９Ｈ），２.３０−２.３８（ｍ，１Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ），３.３３（ｔｄ，Ｊ＝１１.５７，２.４４Ｈｚ，２Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝２.９３Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝３.３２Ｈｚ，１Ｈ），４.４９（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ），７.８０−７.８６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+ ５４１.０。
〔実施例８〕
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
Figure 2008514590
 ４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（４０ｍｇ、０.０８２４ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（０.０１１ｍＬ、０.１２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.０４５ｍＬ、０.２４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０.０９８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１９ｍｇ（４２％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.５２−１.５６（ｍ，２Ｈ），１.５７−１.６４（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｓ，９Ｈ），２.３２−２.４０（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），３.３２−３.３８（ｍ，５Ｈ），３.５６（ｓ，４Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝３.２９Ｈｚ，１Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝３.０２Ｈｚ，１Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.９２，２.０６Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝１.６５ Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，２Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝９.０６Ｈｚ，１Ｈ），７.９３（ｄ，Ｊ＝８.５１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+ ５４３.０；元素分析、計算値（％）：Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｓ＋２.５ＴＦＡ：Ｃ，４７.８８；Ｈ，４.９３；Ｎ，６.７７；実測値：Ｃ，４７.９５；Ｈ，４.７５；Ｎ，７.０４。
〔実施例９〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514590
 ４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（７２ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０.０１６ｍＬ、０.１８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.０８０ｍＬ、０.４５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５２ｍｇ（５１％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.５４−１.５９（ｍ，２Ｈ），１.５９−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.７１（ｓ，９Ｈ），２.３５−２.４２（ｍ，１Ｈ），３.３２（ｓ，３Ｈ），３.３５−３.４０（ｍ，３Ｈ），３.６３（ｓ，２Ｈ），３.７７−３.７９（ｍ，４Ｈ），３.９６（ｄ，Ｊ＝３.３３Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｄ，Ｊ＝３.５８Ｈｚ，１Ｈ），４.５６（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.５８−７.６１（ｍ，３Ｈ），７.６４−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+５５５.０；元素分析、計算値（％）：Ｃ29Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｓ＋２.７ＴＦＡ＋０.５Ｈ2Ｏ：Ｃ，４７.４１；Ｈ，４.８２；Ｎ，６.４３；実測値：Ｃ，４７.４１；Ｈ，４.８４；Ｎ，６.４５。
〔実施例１０〕
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2008514590
 ４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（５０ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１２ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.０５５ｍＬ、０.３１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３６ｍｇ（５３％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.５２−１.５６（ｍ，２Ｈ），１.５７−１.６３（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｓ，９Ｈ），２.３３−２.３９（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），３.３３−３.３８（ｍ，５Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｄ，Ｊ＝３.３３Ｈｚ，１Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝３.０７Ｈｚ，１Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝１.７９ Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝８.４５Ｈｚ，２Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝８.１９Ｈｚ，２Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+ ５２９.０。
〔実施例１１〕
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド
Figure 2008514590
 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（６０ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）及び４−クロロスルホニル安息香酸（５７ｍｇ、０.２５９ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０.０５２ｍＬ、０.２９９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。塩化アンモニウム（５３ｍｇ、０.９９５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０.２３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０.１７５ｍＬ、０.９９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１３ｍｇ（１１％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.５４−１.５９（ｍ，２Ｈ），１.５９−１.６５（ｍ，２Ｈ），１.７０（ｓ，９Ｈ），２.５−２.１（ｍ，１Ｈ），３.３２（ｓ，３Ｈ），３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１１.６５，２.３０Ｈｚ，２Ｈ），３.９６（ｄ，Ｊ＝３.５８Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｄ，Ｊ＝３.５８Ｈｚ，１Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.２２，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝１.７９ Ｈｚ，１Ｈ），７.５（ｄ，Ｊ＝８.４５Ｈｚ，２Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ），８.００（ｄ，Ｊ＝８.４５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+４８５.０。
〔実施例１２〕
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2008514590
 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（６０ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）及び４−クロロスルホニル安息香酸（５７ｍｇ、０.２５９ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０.０５２ｍＬ、０.２９９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。Ｎ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（２５ｍｇ、０.２９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０.２１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０.１７５ｍＬ、０.９９５ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６ｍｇ（６％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.５２−１.５５（ｍ，２Ｈ），１.５７−１.６３（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｓ，９Ｈ），２.３３−２.３９（ｍ，１Ｈ），３.２９−３．３０（ｍ，３Ｈ），３.３３−３.３８（ｍ，５Ｈ），３.９３（ｄ，Ｊ＝３.３３Ｈｚ，１Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝３.０７Ｈｚ，１Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.７１−７.７６（ｍ，２Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+ ５１５.０。
〔実施例１３〕
４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 2008514590
工程Ａ：４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 2008514590
 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（製造は、以下の工程ＢからＧを参照）（５０ｍｇ、０.１４９ｍｍｏｌ）及び４−クロロスルホニル安息香酸（４３ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。エタノールアミン（０.０１２ｍＬ、０.１９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０.２２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０.１３０ｍＬ、０.７４５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１４ｍｇ（１４％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.５２−１.６１（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｓ，９Ｈ），１.７１−１.８１（ｍ，４Ｈ），２.０４−２.１１（ｍ，２Ｈ），２.２１−２.２７（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），３.５１（ｔ，Ｊ＝５.５０Ｈｚ，２Ｈ），３.７１（ｔ，Ｊ＝５.６３Ｈｚ，２Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｓ，１Ｈ），７.６３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ），７.９５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+ ５６３.０；元素分析、計算値（％）：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ4ＳＦ2＋１.５ＴＦＡ＋０.８Ｈ2Ｏ：Ｃ，４９.７７；Ｈ，５.２７；Ｎ，７.４９：実測値：Ｃ，４９.７７；Ｈ，５.２７；Ｎ，７.４３。
工程Ｂ：［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2008514590
 ４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルシクロヘキサノン（１.００ｇ、４.４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。ＤＡＳＴ（１.４５ｍＬ、１１.０ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を室温で終夜撹拌した。５％のＫＨＳＯ4水溶液、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：５０８ｍｇ（４６％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.１９−１.３６（ｍ，２Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），１.５１−１.５６（ｍ，１Ｈ），１.５９−１.７５（ｍ，２Ｈ），１.７５−１.８４（ｍ，２Ｈ），２.０１−２.１６（ｍ，２Ｈ），３.０３（ｔ，Ｊ＝６.５４ Ｈｚ，２Ｈ），４.６２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ：（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン・塩酸塩
Figure 2008514590
 ［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０５ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ）を、１ＭのＨＣｌ／ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、濾過し、そして乾燥した。収量：３３０ｍｇ（８８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.２８−１.４０（ｍ，２Ｈ），１.７１−１.８２（ｍ，２Ｈ），１.８４（ｄ，Ｊ＝３.１２Ｈｚ，２Ｈ），１.８６−１.８９（ｍ，１Ｈ），２.０３−２.１５（ｍ，２Ｈ），２.８５（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｄ：（４−｛［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル
Figure 2008514590
 実施例１の工程Ｃと同様の手順に従い、［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン・塩酸塩（２１０ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル（２００ｍｇ、０.９３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０.３
９０ｍＬ、２.８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を用いた。粗生成物を、溶離液として５％エーテル／ＤＣＭを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：２００ｍｇ（６２％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.３４−１.４７（ｍ，２Ｈ），１.６５−１.７５（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.８５（ｍ，１Ｈ），１.９０−１.９３（ｍ，１Ｈ），１.９４−１.９７（ｍ，１Ｈ），２.１０−２.２１（ｍ，２Ｈ），３.２３（ｄｄ，Ｊ＝６.６４，５.６６Ｈｚ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），６.４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），８.０５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｅ：（３−アミノ−４−｛［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルバミン酸メチル
Figure 2008514590
 実施例１の工程Ｄと同様の手順に従い、（４−｛［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル（２００ｍｇ、０.５８３ｍｍｏｌ）及び触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を用いた。収量：１８５ｍｇ（９９％）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+ ３１４.２９。
工程Ｆ：｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝カルバミン酸メチル
Figure 2008514590
 （３−アミノ−４−｛［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルバミン酸メチル（１８５ｍｇ、０.５９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（０.０８０ｍＬ、０.６４９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、そして、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＥ（４ｍＬ）に溶解し、Ｐ2Ｏ5（触媒量）を加え、そして溶液を、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１２５℃で１時間加熱した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：１２２ｍｇ（５４％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４３−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.５５（ｓ，９Ｈ），１.５７−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.６７−１.７４（ｍ，２Ｈ），２.０８−２.１８（ｍ，３Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.１９（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），６.６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.４６（ｍ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｇ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514590
 ｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝カルバミン酸メチル（１１５ｍｇ、０.３０３ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。１ＭのＨＣｌ／エーテル（０.４２５ｍＬ、０.４２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ4（５７ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして、溶液を室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を、０℃で加えることにより、反応をクエンチした。無水Ｎａ2ＳＯ4（５.０ｇ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。収量：９５ｍｇ（９３％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４１−１.５１（ｍ，２Ｈ）１.５４（ｓ，９Ｈ）１.５７−１.６７（ｍ，２Ｈ）１.６８−１.７６（ｍ，３Ｈ）２.０７−２.１７（ｍ，３Ｈ）２.８７（ｓ，３Ｈ）４.１５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ）６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５９，２.３４Ｈｚ，１Ｈ）７.０１（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ）７.０９（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）。

Claims (14)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008514590
     （式中、
    Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され;
    Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
    の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され；
    Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
    化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され；
    Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、メチルである；
    化合物。
  4. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｇは、−Ｏ−であり;
    Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2が異なる基である場合、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、メチルである；
    化合物。
  5. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｇは、−ＣＦ2−であり;
    Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2が異なる基である場合、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、メチルである；
    化合物。
  6. 以下の式：
    Figure 2008514590
     から選択される化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
  7. 式Ｉ：
    Figure 2008514590
     （式中、
    Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−から選択され;
    Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アル
    コキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；又はＲ1及びＲ2はそれに結合する窒素と一緒になってＣ2-5シクロヘテロアルキルを形成し；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
    の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
  8. 医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 疼痛を治療する医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. 不安障害を治療する医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害及び心臓血管障害を治療する医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  12. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  13. 温血動物における疼痛の治療法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の治療的な有効量をその治療を必要とする該動物に投与することを含む方法。
  14. 式Ｉ：
    Figure 2008514590
     の化合物の製造方法であって、式II：
    Figure 2008514590
     の化合物をＨＮＲ1Ｒ2と反応させることを含む方法。
    式中、
    Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−から選択され;
    Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；又はＲ1及びＲ2は、それに結合する窒素と一緒になってＣ2-5シクロヘテロアルキルを形成し；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013545823A (ja) * 2010-12-17 2013-12-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２（ｐｍｋ２）調節剤としての新規ｎ−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−（ヘテロ−）アリールスルホンアミド誘導体
US9328077B2 (en) 2010-12-21 2016-05-03 Agios Pharmaceuticals, Inc Bicyclic PKM2 activators
US9388164B2 (en) 2011-05-03 2016-07-12 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of using pyruvate kinase activators
US9458132B2 (en) 2012-11-08 2016-10-04 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutic compounds and compositions and their use as PKM2 modulators
US9657004B2 (en) 2009-04-06 2017-05-23 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
US9980961B2 (en) 2011-05-03 2018-05-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
US10029987B2 (en) 2009-06-29 2018-07-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US11234976B2 (en) 2015-06-11 2022-02-01 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
ES2380709T3 (es) 2004-09-24 2012-05-17 Astrazeneca Ab Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparación y usos
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Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0101387D0 (sv) * 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9657004B2 (en) 2009-04-06 2017-05-23 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
US9938259B2 (en) 2009-04-06 2018-04-10 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
US10029987B2 (en) 2009-06-29 2018-07-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
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US10988448B2 (en) 2009-06-29 2021-04-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US9221792B2 (en) 2010-12-17 2015-12-29 Agios Pharmaceuticals, Inc N-(4-(azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase M2 (PMK2) modulators
JP2013545823A (ja) * 2010-12-17 2013-12-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２（ｐｍｋ２）調節剤としての新規ｎ−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−（ヘテロ−）アリールスルホンアミド誘導体
US10087169B2 (en) 2010-12-21 2018-10-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic PKM2 activators
US9328077B2 (en) 2010-12-21 2016-05-03 Agios Pharmaceuticals, Inc Bicyclic PKM2 activators
US11793806B2 (en) 2011-05-03 2023-10-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
US10632114B2 (en) 2011-05-03 2020-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
US9980961B2 (en) 2011-05-03 2018-05-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
US9388164B2 (en) 2011-05-03 2016-07-12 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of using pyruvate kinase activators
US9458132B2 (en) 2012-11-08 2016-10-04 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutic compounds and compositions and their use as PKM2 modulators
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