JP2008508271A - ビアリール複素環式化合物ならびにその化合物を製造および使用する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、概して、抗感染症薬、抗増殖薬、抗炎症薬および運動促進薬の分野に関する。本発明は、具体的には、薬剤として有用な三環式化合物類の群に関する。本発明は、たとえば、化学療法薬、抗微生物薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬および／または運動促進（胃腸調節）薬などの抗感染症薬および／または抗増殖薬として有用な化合物の群を提供する。本発明はまた、その化合物を合成する方法も提供する。

Description

関連出願
本願は、２００４年７月２８日に出願された米国特許出願第６０／５９１，７７１号の利益および優先権を主張し、その開示内容は、参考として本明細書中に援用される。

本発明は、概して、抗感染症薬、抗増殖薬、抗炎症薬および運動促進薬の分野に関する。特に本発明は、治療薬として有用なビアリール複素環式化合物の群に関する。

１９２０年代のペニシリンおよび１９４０年代のストレプトマイシンの発見以来、抗生物質製剤として使用するため、多くの新規な化合物が発見あるいは特に設計されてきている。かつて、このような治療薬の使用によって、感染性疾患を完全に制御または撲滅できると信じられていた。しかし、このような信仰は、現在有効な治療薬に耐性のある細胞または微生物の株が進化し続けているという事実により疑問をもたれている。事実、臨床用に開発されたほとんどすべての抗生物質製剤が、耐性細菌の出現に関連する問題に直面している。たとえば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌などのグラム陽性菌の耐性株は進化しており、このような耐性菌に感染した患者に対し、重篤で、致命的でさえもある結果を引き起こす可能性もある。抗生物質マクロライド、すなわち、１４〜１６員ラクトン環に基づく抗生物質に耐性のある細菌が進化している。また、インフルエンザ菌およびカタラリス菌のようなグラム陰性菌の耐性株も確認されている。たとえば、Ｆ．Ｄ． Ｌｏｗｒｙ，“Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｔｈｅ Ｅｘａｍｐｌｅ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１１１，ｎｏ９，ｐｐ．１２６５−１２７３（２００３）；およびＧｏｌｄ，Ｈ．Ｓ．ａｎｄ Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｒ．Ｃ．，Ｊｒ．，“Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ−Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３３５，１４４５−１４５３（１９９６）を参照のこと。

ガンの化学療法に用いられる抗増殖薬も耐性に直面しているので、耐性という問題は抗感染症薬の領域に限定されるものではない。したがって、耐性菌およびガン細胞の耐性株の両方に対して有効な、新規抗感染症薬および抗増殖薬の必要性が存在する。

抗生物質の分野では、抗生物質耐性の増加に関する問題にもかかわらず、リネゾリドとして公知であり、商標Ｚｙｖｏｘ（登録商標）（化合物Ａを参照）として市販されているオキサゾリジノン環含有抗生物質、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセタミドの２０００年の米国における承認以来、新たな主要な分類の抗生物質は臨床用途に対して開発されていない。非特許文献１を参照のこと。

リネゾリドは、グラム陽性菌に対して活性な抗菌薬としての用途に対して承認された。残念ながら、生物体のリネゾリド耐性株はすでに報告されている。非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４を参照。リネゾリドは、臨床的に有効であり、商業上重要な抗微生物薬でもあることから、研究者らは、他の有効なリネゾリド誘導体を開発するために研究している。

上記にかかわらず、新規な抗感染症薬および抗増殖薬に対する必要性が継続して存在する。さらに、多くの抗感染症薬および抗増殖薬は、抗炎症薬としておよび運動促進薬としても有用性があるので、抗炎症薬および運動促進薬として有用な新規な化合物に対する必要性も継続して存在する。
ＲＲ．Ｃ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒ．，"Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ：Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ"，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（２００３）ｖｏｌ．１３８，ｎｏ２，ｐｐ．１３５−１４２ Ｔｓｉｏｄｒａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，（２００１）ｖｏｌ．３５８，ｐ．２０７ Ｇｏｎｚａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，（２００１）ｖｏｌ．３５７，ｐ．１１７９ Ｚｕｒｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｏｆ Ｔｈｅ ３９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｏｎ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＩＣＡＡＣ）；Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ（１９９９年、９月２６日〜２９日）

本発明は、たとえば、化学療法薬、抗微生物薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬および／または運動促進（胃腸調節）薬などの抗感染症薬および／または抗増殖薬として有用な化合物の群を提供する。化合物は、以下の式で表されるもの、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。

（式中、ＡおよびＢは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルからなる群から選択される；Ｈｅｔ−ＣＨ_２−Ｒ^３は、

からなる群から選択される；Ｍは、ａ）−ＣＮ、ｂ）それぞれ１個以上の−ＣＮ基で置換されている、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニル、ｃ）必要に応じて置換されているＣ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニル、またはｄ）それぞれ１個以上の炭素がＳ（Ｏ）_Ｐで置き換えられているＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルからなる群から選択される；Ｍ−Ｌは、Ｍ−Ｘ、Ｍ−Ｘ−Ｌ^２、Ｍ−Ｘ−Ｌ^１−Ｘ−Ｌ^２およびＭ−Ｘ−Ｌ^２−Ｘからなる群から選択される、あるいはＭ−Ｌ中のＬは結合である；および可変部Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、後述する詳細な記載に規定する化学部分または整数のそれぞれのグループから選択しうる。）
本発明の化合物の特定の実施形態としては、式：

（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｍは、後述する詳細な記載に定義する化学部分または整数のそれぞれのグループから選ばれる）で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。

さらに、本発明は、前記化合物を合成する方法も提供する。合成の後、抗ガン剤、抗微生物薬、抗生物薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬または抗ウイルス薬として使用するため、または増殖性疾患、炎症性疾患もしくは胃腸運動疾患を治療するために、有効量の１種以上の該化合物を、哺乳動物に投与するための薬学的に受容可能なキャリアとともに製剤化することができる。該化合物または製剤は、たとえば、経口、非経口または局所経路で投与して、哺乳動物に有効量の化合物を提供することができる。

以下の詳細な記載および請求の範囲を参照することにより、前述したものおよびその他の本発明の態様および実施形態をより十分に理解することができる。

（発明の詳細な説明）

本発明は、抗増殖薬および／または抗感染症薬として用いることができる化合物の群を提供する。該化合物は、たとえば、抗ガン薬、抗微生物薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬および／または抗ウイルス薬として用いることができるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明は、たとえば、慢性炎症性気管支炎の治療に用いるための抗炎症薬としておよび／または、たとえば、胃食道逆流症、胃不全麻痺（糖尿病性および外科手術後）、過敏性腸症候群および便秘などの胃腸運動障害の治療に用いるための運動促進薬として用いることができる（これらに限定されるものではない）化合物の群を提供する。
１．定義
本明細書で用いる用語「置換された」は、指定された原子上のいずれかの１つ以上の水素が、指定された原子の通常の原子価を越えず、かつ置換が安定な化合物をもたらすという条件で、指示された基から選択された基で置き換えられることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝０）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。本明細書で用いる環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合（たとえば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。

本発明は、本発明化合物に生じる原子のすべての同位体を含むことを意図する。同位体には、同じ原子番号であるが質量数の異なる原子が含まれる。一般例のために、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムが挙げられ、炭素の同位体としてＣ−１３およびＣ−１４が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する可能性がある。非対称的に置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成などによって光学活性体を製造する方法は、当業界で周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた本明細書に記載した化合物に存在することができ、そのような安定した異性体は全て本発明に含まれることを企図される。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体として単離することができる。特定の立体化学または異性体形態が特別に指示されない限り、ある構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何異性体形態が意図される。本発明化合物を製造するのに用いた全ての工程およびその過程において作成された中間体は、本発明の一部であるとみなされる。示されるかまたは記載された化合物のすべての互変異性体もまた、本発明の一部であるとみなされる。

化合物のいずれかの構成部分または式に、可変基（たとえば、Ｒ^１）が１個以上存在する場合、その定義は、存在毎に、他の存在すべての定義とは独立する。したがって、たとえば、１つの基が０〜２個のＲ^１部分で置換されることが示されるならば、その基は、場合によって、２個までのＲ^１部分で置換することができ、存在毎にＲ^１は、Ｒ^１の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。

置換基への結合が、環内で２つの原子を連結している結合を横切るように示される場合、このような置換基は、環内のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、このような置換基が所定の式で示される化合物の残りに、その原子を介して結合される原子を指示することなく記載される場合、このような置換基は、このような置換基内のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。

１個以上の窒素原子を含む本発明の化合物を、酸化剤（たとえば、メタクロロパーオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）で処理することによってＮ−オキシド類に変換して、他の本発明化合物を得ることができる。したがって、すべての記載および請求する窒素含有化合物は、原子価および構造が許す場合、記載の化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ^＋−Ｏ⁻で表すことができる）の両方を含むものとみなされる。さらに、他の場合、本発明化合物中の窒素原子（複数を含む）をＮ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換することができる。たとえば、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化によって、Ｎ−ヒドロキシ化合物を製造することができる。また、すべての記載および請求する窒素含有化合物は、原子価および構造が許す場合、記載の化合物およびそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ〔すなわち、Ｎ−ＯＲ（式中、Ｒは置換または非置換Ｃ_１−６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_３−１４炭素環または３〜１４員複素環である）〕誘導体の両方を含むものとみなされる。

同様に、１個以上のイオウ原子を含む本発明の化合物を、酸化剤（たとえば、ｍ−ＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＳ−オキシド類、すなわち、スルホキシドまたはスルホンに変換して、他の本発明化合物を得ることができる。したがって、すべての記載および請求するイオウ含有化合物は、原子価および構造が許す場合、記載の化合物およびそのＳ−オキシド誘導体（Ｓ（Ｏ）_Ｐ（式中、ｐは１または２である）で表すことができる）の両方を含むものとみなされる。

原子または化学的部分が、添字数値範囲付き（たとえば、Ｃ_１−６）である場合、本発明は、範囲内の各数字ならびにすべての中間領域を含むことを意味する。たとえば、「Ｃ_１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５および５〜６個の炭素を含むアルキル基を包含することを意味する。

「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。たとえば、Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖配置のいずれかの炭化水素鎖および鎖に沿っていずれかの安定点を生じる１つ以上の炭素−炭素二重結合を含むことを意図する。たとえば、Ｃ_２−６アルケニルは、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例として、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖配置のいずれかの炭化水素鎖および鎖に沿っていずれかの安定点を生じる１つ以上の炭素−炭素三重結合を含むことを意図する。たとえば、Ｃ_２−６アルキニルは、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキニル基を含むことを意図する。アルキニルの例として、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

さらに、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、ジラジカル、すなわち２個の結合点を有する部分を含むことを意図する。その例として、本発明では、Ｌがこれらの化学基から選択される場合がある。ジラジカルであるそのようなアルキル部分の限定ではない例示として、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、すなわち、各末端炭素を介して分子の残基と共有結合するＣ_２アルキル基がある。

本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。「対イオン」は、フルオリド、クロリド、ブロミド、イオダイド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェートなどの小さい負に帯電した化学種を表すために用いる。

本明細書で用いる「炭素環」または「炭素環式環」は、指定数の炭素原子を有する、いずれかの安定な単環式環、二環式環、三環式環またはそれ以上の環式環であって、飽和、不飽和または芳香族のいずれかの環を意味することを意図するが、特定の数の員環を有する環は、二環式環または三環式環ではありえない。たとえば、３員環は単環式環でしかない。たとえば、Ｃ_３−１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する単、二または三環式環またはそれ以上の環式環を意味することを意図する。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、アダマンチル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アントリル、フェナントリルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。架橋環もまた、炭素環の定義に含まれ、たとえば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンが挙げられる。１つ以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結するときに、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１つまたは２つの炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することが知られている。環が架橋する場合、環のために列挙された置換基が架橋上に存在してもよい。縮合環（たとえば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルなど）およびスピロ環も含まれる。

「炭素環」および「炭素環式環」の定義には、当然のことながら、アリール基である、「芳香族炭素環」および「芳香族炭素環式環」が含まれる。二環式芳香族炭素環式環の場合、両方が芳香族であってもよい（たとえば、ナフチル）が、２個の環のうち１個だけは芳香族である必要がある（たとえば、テトラヒドロナフチル）。同様に、三環式あるいはそれ以上の環式の芳香族炭素環式環の場合も、複数の芳香族環を有する三環式またはそれ以上の環式の芳香族炭素環（たとえば、フルオレニル）も含まれるが、１個だけは芳香族である必要がある。芳香族炭素環の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、ペンタレニル、アズリル、クリシル、ピリル、テトラアシル、フルランチル、コロニルおよびヘキサヘリシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和、不飽和または芳香族の安定な単環式、二環式または三環式環またはそれ以上の環式環を意味することを意図し（ただし、特定の数の員環を持つ環は、二環式環または三環式環ではありえず、たとえば、３員環は単環式環でしかない）、炭素原子と、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子、たとえば、１または１〜２または１〜３または１〜４または１〜５または１〜６個のヘテロ原子とを含む。二環式または三環式複素環は、１つの環に１個以上のヘテロ原子を位置することができ、あるいはヘテロ原子が複数の環に位置することもできる。窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されてもよい（たとえば、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ（式中、ｐ＝１または２））。窒素原子が環に含まれる場合、それは、環内の二重結合に結合するかどうかに応じてＮまたはＮＨのいずれかである（すなわち、窒素原子の三価を維持するために必要ならば水素が存在する）。窒素原子は、置換または非置換であってよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（式中、ＲはＨまたは前述の他の置換基である）。複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子においてもペンダント基を結合して安定な構造を得ることができる。本明細書に記載した複素環式環は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上に置換することができる。複素環中の窒素は、必要に応じて四級化してもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないのが好ましい。架橋環もまた複素環の定義に含まれる。１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。好ましい架橋として、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することが知られている。環が架橋する場合、環のために列挙された置換基が架橋上に存在しうる。スピロおよび縮合環も含まれる。

本明細書で用いる用語「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」は、炭素原子と、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される、たとえば、１または１〜２または１〜３または１〜４または１〜５または１〜６個のヘテロ原子などの１個以上のヘテロ原子とからなる安定な単環式または二環式、それ以上の環式の芳香族複素環を意味することを意図する。たとえば、芳香族複素環またはヘテロアリールは、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の単環式または二環式芳香族複素環であってもよく、ただし、特定の数の員環を持つ環は、二環式芳香族環ではありえず、たとえば、５員環は単環式芳香族環でしかない。二環式複素環式芳香族環の場合、両方が芳香族であってもよいが（たとえば、キノリン）、２つの環の１つだけは芳香族である必要である（たとえば、２，３−ジヒドロインドール）。第２の環もまた、上述したように複素環に縮合または架橋することができる。窒素原子は、置換または非置換であってよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（式中、ＲはＨまたは前述の他の置換基である））。窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ（式中、ｐ＝１または２））。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は一般的に１を越えないことは知られている。

複素環の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる語句「薬学的に受容可能な」は、妥当な医学的判断の範囲内にある、合理的な受益性／危険性比率に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症なしで、ヒトや動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、物質、組成物、キャリアおよび／または投与剤形を言う。

本明細書で用いる「薬学的に受容可能な塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物は、その酸性または塩基性塩を製造することによって変性された誘導体を言う。薬学的に受容可能な塩の例として、アミン類などの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、またはカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に受容可能な塩には、たとえば、非毒性無機または有機酸などから形成された親化合物の従来の非毒性塩もしくは四級アンモニウム塩が含まれる。このような従来の非毒性塩として、たとえば、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコーリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテイン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から選択される無機または有機酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基型を、水または有機溶媒またはそれらの混合物中で、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい。適当な塩のリストが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）にある。たとえば、塩として、本発明の脂肪族アミン含有、ヒロドキシルアミン含有、およびイミン含有化合物の塩酸塩および酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の塩の限定されない例として、実施例２８に例示する化合物１３３の一塩酸塩がある。

さらに、本発明の化合物、特に、該化合物の塩は、水和物または非水和物（無水物）、または他の溶媒分子とともに溶媒和物として存在しうる。
水和物の限定されない例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。限定されない溶媒和物の例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。

プロドラッグは、薬学的品の多くの望ましい品質（たとえば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造加工など）を増強することが知られているので、本発明化合物をプロドラッグの形で送達してもよい。したがって、本発明は、現在特許請求する化合物のプロドラッグ、その送達方法およびそれを含む組成物を含むことを意図する。「プロドラッグ」は、このプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、インビボで本発明の有効親薬物を放出する共役結合したいずれかのキャリアを含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、変性が親化合物に対して慣例の操作またはインビボのいずれかで切断される方法で、化合物に存在する官能基を変性することによって製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、本発明のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合する本発明化合物を含む。プロドラッグの例として、本発明化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度へ単離し、有効な治療薬に配合することに耐えるのに十分に強固な化合物を示すことを意味する。

本明細書で用いる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を意味し、（ａ）哺乳動物に起こりつつある疾患状態を予防すること、特にこのような哺乳動物が疾患状態になりやすいが、まだ疾患であると診断されていない場合に予防すること；（ｂ）疾患状態を抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること；および／または（ｃ）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の緩解を引き起こすこと、を包含する。

本明細書で用いる「哺乳動物」は、ヒトおよび非ヒト患者を意味する。

本明細書で用いる用語「治療有効量」は、単独または抗増殖薬および／または抗感染症薬と併用して投与する場合に有効な本発明化合物または化合物の組み合わせの量を言う。特に、有効量は、生物活性、たとえば、抗感染症活性（たとえば、抗微生物活性、抗真菌活性、抗ウィルス活性、抗寄生虫活性）および／または抗増殖活性を誘発するのに充分な、レシピエント中または上に存在する化合物の量を言う。必要に応じて化合物の組合わせは、相乗的組合わせのこともある。たとえば、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．ｖｏｌ．２２，ｐｐ．２７−５５（１９８４）に記載されたように、組合わせて投与される時の化合物の効果が、単剤として単独で投与される場合の化合物の相加効果よりも大きい場合、相乗効果である。一般に、相乗効果は、化合物の次善最適濃度において最も明瞭に実証される。相乗効果は、より低い細胞毒性、増強された抗増殖および／または抗感染効果、または併用のあるその他の有利な効果という点で個々の成分と比較しうる。

本明細書で用いるすべてのパーセンテージおよび比率は、他に特記しない限り重量基準である。

明細書を通して、組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される箇所は、該組成物は、述べている成分から本質的になる、またはからなるということも意図する。同様に、方法が特定の方法工程を有する、包含する、または含むと記載される箇所は、該方法は、述べている方法工程から本質的になる、またはからなるということも意図する。さらに、当然のことながら、本発明が実施可能性を維持する限り、工程の順序または特定の行為を実行する順序は重要ではない。さらにそのうえ、２つ以上の工程または行為を同時に行うこともできる。
２．本発明の化合物
１態様では、本発明は、式：

で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される；
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される；
Ｈｅｔ−ＣＨ_２−Ｒ^３は、

からなる群から選択される；
Ｍは、以下からなる群から選択される：
ａ）−ＣＮ；
ｂ）ｉ）Ｃ_１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ_２−６アルケニルまたはｉｉｉ）Ｃ_２−６アルキニル
ここで、ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかは１個以上の−ＣＮ基で置換され、かつ必要に応じて、さらに１個以上のＲ^４基で置換される、
ｃ）ｉ）Ｃ_２−６アルケニルまたはｉｉ）Ｃ_２−６アルキニル
ここで、ｉ）〜ｉｉ）のいずれかは、必要に応じて１個以上のＲ^４基で置換される、および
ｄ）ｉ）Ｃ_１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ_２−６アルケニルまたはｉｉｉ）Ｃ_２−６アルキニル
ここで、ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかの１個以上の炭素は、Ｓ（Ｏ）_ｐで置き換えられ、かつ必要に応じて、さらに残りの炭素の１個以上は、Ｒ^４基で置き換えられる、ただし、
（ａ）Ｌに結合する炭素がＳ（Ｏ）_Ｐで置き換えられている場合は、ｐは０または１であり、
（ｂ）残りの炭素の１個以上が１個以上のＲ^４基で置換されている場合は、Ｒ^４は＝Ｏまたは＝Ｓを含まない；
Ｍ−Ｌは以下からなる群から選択される：
ａ）Ｍ−Ｘ、ｂ）Ｍ−Ｘ−Ｌ^２、ｃ）Ｍ−Ｘ−Ｌ^１−Ｘ−Ｌ^２およびｄ）Ｍ−Ｘ−Ｌ^２−Ｘ
（式中、Ｘは存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ｉ）−Ｏ−、ｉｉ）−ＮＲ^４−、ｉｉｉ）−Ｎ（Ｏ）−、ｉｖ）−Ｎ（ＯＲ^４）−、ｖ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、ｖｉ）−ＮＲ^４−Ｎ＝、ｖｉｉ）＝Ｎ−ＮＲ^４−、ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｎ＝、ｉｘ）＝Ｎ−Ｏ−、ｘ）−Ｎ＝、ｘｉ）＝Ｎ、ｘｉｉ）−ＮＲ^４−ＮＲ^４−、ｘｉｉｉ）−ＮＲ^４−Ｏ−、ｘｉｖ）−Ｏ−ＮＲ^４−、ｘｖ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｘｖｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４−、ｘｖｉｉ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−、ｘｖｉｉｉ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４−、ｘｉｘ）

および
ｘｘ）

Ｌ^１は、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｃ_１−６アルキル、ｂ）Ｃ_２−６アルケニルおよびｃ）Ｃ_２−６アルキニル
ここで、ａ）〜ｃ）のいずれかは、必要に応じて、１個以上のＲ^４基で置換される、
Ｌ^２は、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｃ_１−６アルキル、ｂ）Ｃ_２−６アルケニルおよびｃ）Ｃ_２−６アルキニル
ここで、ａ）〜ｃ）のいずれかは、必要に応じて、１個以上のＲ^４基によって置換される、
あるいは、Ｍ−Ｌ中のＬは結合である；
Ｒ^１は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＲ^７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ_２、ｉ）−ＮＲ^７Ｒ^７、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｎ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｐ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ｑ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｖ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｘ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７、ｙ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｚ）−ＮＲ^７Ｃ（ＮＲ^７）ＮＲ^７Ｒ^７、ａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、ｂｂ）−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７およびｃｃ）Ｒ^７；
Ｒ^２は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＲ^７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ_２、ｉ）−ＮＲ^７Ｒ^７、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｎ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｐ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ｑ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｖ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｘ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７、ｙ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｚ）−ＮＲ^７Ｃ（ＮＲ^７）ＮＲ^７Ｒ^７、ａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、ｂｂ）−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７およびｃｃ）Ｒ^７；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択される：
ａ）−ＯＲ^７、ｂ）−ＮＲ^７Ｒ^７、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｇ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｉ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ｊ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７、ｍ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｏ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、ｐ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｑ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７、ｒ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｓ）−ＮＲ^７Ｃ（ＮＲ^７）ＮＲ^７Ｒ^７、ｔ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、ｕ）−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７およびｖ）Ｒ^７；
Ｒ^４は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、ｂ）＝Ｏ、ｃ）＝Ｓ、ｄ）＝ＮＲ^５、ｅ）＝ＮＯＲ^５、ｆ）＝Ｎ−ＮＲ^５Ｒ^５、ｇ）−ＯＲ^５、ｈ）−ＣＮ、ｉ）−ＮＯ_２、ｊ）−ＮＲ^５Ｒ^５、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ｍ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、ｏ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ｐ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、ｑ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ｒ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、ｓ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^５、ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^５、ｕ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^５、ｖ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５、ｗ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｓ）Ｒ^５、ｘ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５、ｙ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｓ）ＯＲ^５、ｚ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５、ａａ）−ＮＲ^５Ｃ（ＮＲ^５）ＮＲ^５Ｒ^５、ｂｂ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５およびｃｃ）Ｒ^５；
Ｒ^５は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−６アルキル、ｃ）Ｃ_２−６アルケニル、ｄ）Ｃ_２−６アルキニル、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルケニル、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルキニル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルケニルおよびｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル
ここで、ｂ）〜ｊ）のいずれかは必要に応じて、１個以上のＲ^６基で置換される；
Ｒ^６は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ_１−６アルキル、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−ＳＣ_１−６アルキル、ｅ）−ＣＮ、ｆ）−ＮＯ_２、ｇ）−ＮＨ_２、ｈ）−ＮＨＣ_１−６アルキル、ｉ）−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルおよびｐ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＣ_１−６アルキル；
Ｒ^７は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−６アルキル、ｃ）Ｃ_２−６アルケニル、ｄ）Ｃ_２−６アルキニル、ｅ）Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｐ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環
ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは必要に応じて、１個以上のＲ^８基で置換される；
Ｒ^８は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ^９、ｈ）＝ＮＯＲ^９、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ^９Ｒ^９、ｊ）−ＣＦ_３、ｋ）−ＯＲ^９、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ_２、ｎ）−ＮＲ^９Ｒ^９、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９、ｓ）−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９、ｕ）−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、ｖ）−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^９、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^９、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^９、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^９、ａａ）−ＮＲ^９Ｃ（Ｓ）Ｒ^９、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^９、ｃｃ）−ＮＲ^９Ｃ（Ｓ）ＯＲ^９、ｄｄ）−ＮＲ^９Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^９、ｅｅ）−ＮＲ^９Ｃ（ＮＲ^９）ＮＲ^９Ｒ^９、ｆｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^９、ｇｇ）−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９およびｈｈ）Ｒ^９；
Ｒ^９は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−６アルキル、ｃ）Ｃ_２−６アルケニル、ｄ）Ｃ_２−６アルキニル、ｅ）Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３−１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｐ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環
ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは必要に応じて、ｉ）Ｆ、ｉｉ）Ｃｌ、ｉｉｉ）Ｂｒ、ｉｖ）Ｉ、ｖ）−ＣＦ_３、ｖｉ）−ＯＨ、ｖｉｉ）−ＯＣ_１−６アルキル、ｖｉｉｉ）−ＳＨ、ｉｘ）−ＳＣ_１−６アルキル、ｘ）−ＣＮ、ｘｉ）−ＮＯ_２、ｘｉｉ）−ＮＨ_２、ｘｉｉｉ）−ＮＨＣ_１−６アルキル、ｘｉｖ）−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ｘｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ｘｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ｘｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、ｘｉｘ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ｘｘ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ｘｘｉ）−ＳＯ_２ＮＨ_２−、ｘｘｉｉ）−ＳＯ_２ＮＨＣ_１−６アルキル、ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２およびｘｘｉｖ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＣ_１−６アルキルからなる群から選択される１個以上の部分で置換される；
ｍは、０、１、２、３または４である；
ｎは、０、１、２、３または４である；および
ｐは、存在毎に独立して、０、１または２である；
ただし、該化合物は、

からなる群から選択される式は有さない。］
本発明の特定の実施形態として、式：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍおよびｎは前記と同意義である）で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。

他の実施形態として、式：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍおよびｎは前記と同意義である）で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。

特定の化合物として、ＡおよびＢが独立して、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、ｍおよびｎが、独立して、０、１または２である化合物を含む。

ある実施形態では、Ａ−Ｂが、

（式中、Ａ、Ｒ^２およびｎは前記と同意義である）である。これらの実施形態による特定の化合物として、Ｒ^２が、ＨおよびＦからなる群から選択され、およびｎが０、１または２である化合物が含まれる。特定の実施形態では、Ａ−Ｂは、

（式中、Ａは前記と同意義である）である。

種々の実施形態において、Ａ−Ｂは、

（式中、Ｂは前記と同意義である）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^７である。他の実施形態では、Ｒ^３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７である。これらの実施形態による特定の化合物は、Ｒ^７が、必要に応じて、独立してＦまたはＣｌから選択される１個以上の置換基で置換されているＣ_１−６アルキルであるものを含む。このようなアルキル基の例として、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＣｌ_３、−ＣＨＦＣｌ、−ＣＦ_２Ｃｌおよび−ＣＦＣｌ_２が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態においては、Ｒ^３は、

である。

本発明の特定の実施形態は、式：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍおよびｎは前記と同意義である）で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。

本発明の他の実施形態は、式：

（式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｍは前記と同意義であり、Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、Ｒ^２は、ＨおよびＦからなる群から選択され、ｎは、０、１または２である）で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。

本発明のさらに他の実施形態は、式：

（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｍは前記と同意義である）で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。これらの実施形態による特定の化合物は、式：

（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１およびｍは前記と同意義である）で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。

本発明のいくつかの実施形態は、式：

（式中、Ｌ、ＭおよびＲ^３は前記と同意義である）で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。これらの実施形態による特定の化合物は、式：

（式中、ＬおよびＭは前記と同意義である）で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。

いくつかの実施形態では、Ｌは結合であり、Ｍは−ＣＮである。他の実施形態では、Ｌは結合であり、Ｍは：

からなる群から選択される。
これらの実施形態による特定の化合物は、Ｍが：

からなる群から選択されるものを含む。

いくつかの実施形態では、ＬはＸ−Ｌ^２であり、Ｘは−ＮＲ^４である。これらの実施形態において、Ｒ^４は、たとえば、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルであってもよい。これらの実施形態による特定の化合物は、Ｒ^４が、ａ）Ｈ、ｂ）−ＣＨ_３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ｄ）−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ｅ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ｆ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ｇ）−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、ｈ）−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、ｉ）−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３およびｊ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨからなる群から選択されるものを含む。
これらの実施形態による化合物は、Ｌ^２が、Ｃ_１−６アルキルでありおよび／またはＭが、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＮＣ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＮＣ−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−およびＮＣ−ＣＨ_２−からなる群から選択されるものを含む。特に、Ｍ−Ｌは、ＮＣ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、ＮＣ−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−またはＮＣ−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−であってもよい。

さらに他の実施形態では、ＬがＸ−Ｌ^２であり、Ｘが、

である化合物を含む。
これらの実施形態において、Ｌは、Ｃ_１−６アルキルであってもよい。特定の例示として、Ｍ−Ｌが

である化合物が挙げられる。

他の態様では、本発明は、本発明による化合物およびその薬学的に受容可能な塩を合成する方法を提供する。さらに他の態様では、本発明は、有効量の１種以上の前記化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。適切な製剤については、以下の第４章に詳細に記載する。

また、前記化合物の１種以上を、医療機器に導入することもできる。たとえば、医療ステントのような医療機器は、１種以上の本発明の化合物を含むまたはコーティングすることもできる。

さらに他の態様で、本発明は、哺乳動物における、微生物感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫病、増殖性疾患、炎症性疾患または胃腸運動障害を治療する方法を提供する。該方法は、有効量の１種以上の本発明の化合物または薬学的組成物を、たとえば、経口、非経口または局所経路で投与することを含む。

本発明は、哺乳動物に有効量の１種以上の本発明の化合物を投与し、それによって特定の障害の症状を改善する工程を含む、哺乳動物における障害を治療する方法を提供する。このような障害は、皮膚感染、院内肺炎、ウイルス感染後肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性微生物感染および結核からなる群から選択されうる。
３．本発明の化合物の特性決定
先に記載した方法によって設計、選択および／または最適化した化合物は、製造後、該化合物が生物活性を有するかどうかを決定するため、当業者に公知の種々のアッセイを用いて特性決定することができる。たとえば、化合物は、それらが予測される活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうかを決定するため、後述するアッセイを含む（これらに限定されるものではない）通例のアッセイによって特性決定することができる。

さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、このようなアッセイに用いる分析を迅速化することができる。その結果、たとえば、抗ガン剤、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬または抗ウイルス薬としての活性について本明細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることができる。また、どのように化合物がリボソームまたはリボソームサブユニットと相互作用するか、および／または当業界で公知の技術を用いるタンパク質合成の調節剤（たとえば、抑制剤）として有効であるかをアッセイすることも可能である。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的方法は、たとえば、Ｄｅｖｌｉｎ，Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８）；および米国特許第５，７６３，２６３号明細書に記載されている。ハイスループットアッセイは、後述するアッセイ（これらに限定されるものではない）を含む１種以上の異なるアッセイ技術を用いることができる。

（１）表面結合試験。新規な分子をその結合活性についてスクリーニングするのに種々の結合アッセイが有用である。１つのアプローチとして、リボソーム、リボソームサブユニットまたはそのフラグメントに関する対象分子の結合特性を評価するのに用いることができる表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）が挙げられる。

ＳＰＲ法は、量子力学的表面プラズモンの発生を通してリアルタイムで２つまたはそれ以上の高分子間の相互作用を測定する。１つの装置（ＢＩＡｃｏｒｅ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＲＴＭ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ、Ｐｉｓｃａｔａｗｙ、Ｎ．Ｊ．）は、使用者によって調節可能な金箔（ディスポーザブルバイオセンサー「チップ」として提供される）と緩衝コンパートメントとの間の界面に多色灯の収束光を提供する。対象分析物の共有結合固定化のためのマトリックスを提供するカルボキシル化デキストランで構成される１００ｎｍ厚の「ヒドロゲル」は、金箔に接着される。収束光が金箔の遊離電子雲と相互作用するとき、プラズモン共鳴が増強する。得られる反射光は、共鳴を最適に展開する波長においてスペクトル的に減衰する。反射した多色灯をその成分波長に分離し（プリズムで）、減衰した周波数を決定することによって、ＢＩＡｃｏｒｅは、発生した表面プラズモン共鳴の挙動を正確に伝達する光学的界面を作り出す。上記のように設計される場合、プラズモン共鳴（したがって、減衰スペクトル）は、エバネッセント場（ヒドロゲルの厚みにおおよそ対応する）における質量に敏感である。相互作用ペアの一方の成分がヒドロゲルに固定され、他方が緩衝コンパートメントを通って供給されるならば、エバネッセンス場における質量の蓄積および減衰スペクトルにより測定された対応するプラズモン共鳴の効果に基づいて２つの成分間の相互作用をリアルタイムで測定することができる。このシステムにより、いずれかの成分を標識する必要なく、迅速かつ敏感にリアルタイムで分子相互作用の測定ができる。

（２）蛍光偏光。蛍光偏光（ＦＰ）は、２つの分子間の会合反応のＩＣ_５０およびＫｄを誘導するために、タンパク質−タンパク質、タンパク質−リガンドまたはＲＮＡ−リガンド相互作用に容易に適用することができる測定技術である。この技術では、対象分子の１つが、フルオロフォアと複合体を形成する。これは、一般に、システム内で、より小さい分子である（この場合、対象化合物）。リガンド−プローブ複合体と、リボソーム、リボソームサブユニットまたはそのフラグメントとを含むサンプル混合物は、垂直偏光により励起される。光は、プローブフルオロフォアによって吸収され、すぐに再放射される。放射光の偏光の度合いを測定する。放射光の偏光は、複数の因子に依存するが、溶液の粘度およびフルオロフォアのみかけの分子量に最も大きく左右される。適切なコントロールを行うと、放射光の偏光の度合いにおける変化は、フルオロフォアのみかけの分子量における変化のみに依存し、言い換えると、プローブ−リガンド複合体が溶液中で遊離状態であるか、またはレセプターに結合状態であるかに依存する。ＦＰに基づく結合アッセイは、均質平衡条件下でのＩＣ_５０およびＫｄ、分析速度および自動化への快適性ならびに濁った懸濁液および着色溶液中でスクリーニングする能力などの多くの重要な利点を有する。

（３）タンパク質合成。前述の生化学アッセイによる特徴決定に加えて、リボソームまたはリボソームサブユニットの機能的活性の調節剤（たとえば、タンパク質合成の抑制剤）として、対象化合物を特徴決定することもできると考えられる。

さらに、生物体、組織、臓器、細胞小器官、細胞そのもの、細胞もしくは細胞内抽出物または精製リボソーム調製品に化合物を投与し、たとえば、タンパク質合成を阻害することに対するその阻害定数（ＩＣ_５０）を決定することによりその薬理学的および阻害特性を観察することによって、より特定のタンパク質合成阻害アッセイを行うことができる。タンパク質合成活性を調査するために、^３Ｈロイシンもしくは^３５Ｓメチオニンの組み込み、もしくは類似の実験を行うことができる。対象分子の存在下での細胞内におけるタンパク質合成の量または速度の変化は、その分子がタンパク質合成の調節剤であることを示す。タンパク質合成の速度または量の減少は、その分子が、タンパク質合成の抑制剤であることを示す。

さらに、細胞レベルでの抗増殖または抗感染症特性について、化合物をアッセイすることができる。たとえば、標的生物体が微生物である場合、対象化合物を含むかまたは含まない培地において対象微生物を成長させることによって、対象化合物の活性をアッセイすることができる。成長抑制は、該分子がタンパク質合成抑制剤として作用していることを示す。さらに詳しくは、ヒト病原体の画定した菌株の成長を阻害する化合物の能力によって、病原菌に対する対象化合物の活性を実証することができる。この目的のために、特徴決定されている耐性メカニズムを有するものなど、種々の目的病原種を含むように細菌株のパネルを組み立てることができる。生物体のこのようなパネルを使用することにより、力価およびスペクトルに関するのみならず、耐性メカニズムを未然に回避する目的でも構造−活性関係を決定することができる。該アッセイは、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（ＮＣＣＬＳ．Ｍ７−Ａ５−Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＣＣＬＳ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ１２／Ｍ７（ＩＳＢＮ１−５６２３８−３９４−９））が公表しているような、従来の方法論にしたがって、マイクロタイタートレイで行うことができる。

４．製剤および投与
本発明の化合物は、たとえば、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫疾患およびガンなどのヒトまたは他の動物の種々の障害の予防または治療に有用である。一旦同定されれば、使用前に本発明の活性分子を適当なキャリアに組み込むことができると考えられる。活性分子の用量、投与モードおよび適当なキャリアの使用は、対象とするレシピエントおよび標的生物体に依存する。本発明の化合物の製剤は、獣医用およびヒト用の両方の医療用途において、代表的には、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた化合物などの化合物を含む。

キャリアは、製剤の他の成分と適合しうるものであり、レシピエントにとって有害ではないという意味で「受容可能な」べきである。この点において、薬学的に受容可能なキャリアは、薬学的投与に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などを含むことを意図する。薬学的に活性のある物質用にこのような媒体および作用剤を使用することは、当業界で公知である。従来の媒体または作用剤が活性化合物に不適合である範囲以外は、組成物におけるその使用を意図する。補足的活性化合物（本発明にしたがって同定または設計されたものおよび／または当業界で公知のもの）を組成物に組み込むこともできる。製剤は、単位投与剤形で存在するのが都合よく、製薬業／微生物学の分野で公知の方法のどの方法によっても、製造することができる。一般に、化合物を液体キャリアもしくは微粉化キャリアまたは両方と混合し、次いで、必要ならば、生成物を目的の製剤に成形することによって製剤を製造するものもある。

本発明の薬学的組成物は、その意図する投与経路に適合するように製剤されるべきである。投与経路の例として、経口、または静脈内、皮内、吸入、経皮（局所）、経粘膜および直腸投与などの非経口が挙げられる。非経口、皮内または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる。注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈液；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌薬；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；アセテート、シトレートまたはホスフェートなどの緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性調節剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節することができる。

経口または非経口投与に有用な溶液は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄ． （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０）に記載されているような、薬学的業界で周知のいかなる方法によっても製造することができる。非経口投与用の製剤には、バッカル投与用のグリコレート、直腸投与用のメトキシサリチレートまたは膣内投与用のクエン酸も含まれる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくはプラスチック製の複数回用量バイアルに封入することができる。直腸投与用座剤は、薬剤とカカオバター、他のグリセリドまたは室温で固体であり、体温で液体である他の組成物などの非刺激性賦形剤を混合することによって製造することもできる。製剤は、たとえば、ポリエチレングリコール、植物性油および水添ナフタレンなどのポリアルキレングリコールも含みうる。直接投与用製剤は、グリセロールおよび他の高粘度成分を含みうる。これらの薬剤に関し、他の潜在的に有用な非経口キャリアとして、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、インプラント可能な輸液システムおよびリポソームが挙げられる。吸入投与用製剤は、賦形剤として、たとえば、ラクトースを含んでもよく、または点鼻薬の剤形または鼻腔内に適応するためのゲル剤として、たとえば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩または投与用油性溶液を含む水性溶液であってもよい。停留浣腸は、直腸への送達に用いることもできる。

経口投与に適した本発明の製剤は、以下の剤形を取りうる。それぞれ所定の薬物を含むカプセル剤、ゼラチンカプセル、サシェ剤、錠剤、トローチまたはロゼンジなどの個別単位；散剤または顆粒組成物；水性もしくは非水性液の溶液または懸濁液；水中油型乳剤または油中水型乳剤。薬物は、ボーラス、舐剤またはペースト剤の剤形で投与することもできる。錠剤は、必要に応じて、１種以上の補足成分とともに薬物を打錠あるいは成形により作成することができる。打錠錠剤は、粉末または顆粒などの流動形態の薬物を、必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械で打錠することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末薬物および適当なキャリアを、適当な機械で成型することによって製造することができる。

一般に、経口組成物は、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。経口治療投与のために、活性化合物を賦形剤と組み合わせることができる。口腔洗浄剤として使用するための液体キャリアを用いて製造された経口組成物は、液体キャリア中に化合物を含み、口に含み、うがいをした後、はき出すか、または飲み込む。薬学的に適合する結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部に含めることもできる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、いずれかの以下の成分または類似した性質の化合物を含むことができる。微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギニン酸、プリモゲルまたはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテスなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑走剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなどの香味剤。

注射用途に適した薬学的組成物として、滅菌水溶液（水溶性）または分散液および滅菌注射液または分散液の即席調製用の滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与のために、適当なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。製造および保管の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。キャリアは、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。たとえば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合、必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。多くの場合、組成物中に、たとえば、糖質、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むのが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中にたとえば、モノステアリン酸ナトリウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延化する作用剤を含むことによってもたらされる。

滅菌注射液は、必要に応じて、先に列挙した成分の１つまたは組み合わせとともに、適当な溶媒に必要量の活性化合物を混合し、次いで、濾過滅菌することによって製造することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒体および先に列挙した成分からの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに活性化合物を混合することによって製造することができる。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、その製造方法は、活性成分および先の滅菌濾過した溶液からのいずれかの目的の成分の粉末が得られる真空乾燥および凍結乾燥を含む。

関節内投与に適した製剤は、たとえば、水性微結晶懸濁液などの微結晶体の状態の薬剤の滅菌水性製剤の形態である。リポソーム製剤または生体分解性ポリマーシステムは、関節内および眼内投与の両方のために薬剤を提供するために用いることもできる。

眼治療などの局所投与に適した製剤として、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、貼用剤、クリーム剤などの水中油型もしくは油中水型乳剤、軟膏またはペースト剤；または点滴剤などの溶液剤または懸濁液剤が挙げられる。皮膚表面への局所投与用製剤は、ローション、クリーム、軟膏または石けんなどの皮膚科的に受容可能なキャリアに薬剤を分散させることによって製造することができる。適用物を局部に留め、移動を妨げるためには、皮膚上に被膜または層を形成しうるキャリアが特に有用である。内部組織表面への局所投与のために、液体組織接着剤または組織表面への吸着を増進することがわかっている他の物質に作用剤を分散させることができる。たとえば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビン溶液を用いると有益である。別法として、ペクチン含有製剤などの組織コーティング溶液を用いることができる。

吸入治療のために、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザーで噴霧する粉末の吸入（自力吸入またはスプレー製剤）を用いることができる。このような製剤は、粉末吸入器または自力吸入粉末分配製剤から肺投与用の微粉末の形態であることができる。自力吸入溶液およびスプレー製剤の場合、所望のスプレー特性を有する（すなわち、所望の粒径を有するスプレーを生じさせる能力があること）バルブの選択によるか、またはコントロールされた粒径においての懸濁粉末として活性成分を混合することによるか、のいずれかによって効果を達成することができる。吸入投与のために、たとえば、二酸化炭素などのガスのような適当な噴霧剤を含む加圧容器またはディスペンサーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で化合物を送達することもできる。

全身投与は、経粘膜または経皮手段であることもできる。経粘膜または経皮投与のために、バリアーに対する浸透に適した浸透剤を製剤に用いる。このような浸透剤は、一般に、当業界で公知であり、たとえば、経粘膜投与には、界面活性剤および胆汁酸塩が挙げられる。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは座剤の使用によって達成することができる。経皮投与には、典型的には、当業界で一般的な公知の方法で、軟膏、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤に活性成分を製剤化する。

インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリーシステムなどの制御放出製剤のように、身体からの急速な排出に対して化合物を保護するキャリアとともに活性化合物を製造することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステルおよびポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性ポリマーを用いることができる。このような製剤の製造方法は、当業者には明らかであろう。薬学的に受容可能なキャリアとして、リポソーム懸濁液を用いることもできる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているように、当業者に公知の方法にしたがって製造することができる。

経口または非経口組成物は、投与を容易にし、用量を均一にするために、単位投与剤形に製剤することができる。単位投与剤形は、処置される対象に対する単回投与量に適合させた物理的に別個の単位を言い、必要な薬学的的キャリアとともに所望の治療効果を生み出すように計算された所定の活性化合物を含む各単位である。本発明の単位用量剤形のための明細は、活性化合物の独特の特性および達成されるべき特定の治療効果、ならびに個々の治療のためのそのような活性化合物を調剤する技術に内在する制限によって、影響を受け、かつ直接依存する。さらに、投与は、ボーラスの定期的注射によって行うことができるか、または外部貯蔵容器（点滴バッグなど）からの静脈内、筋肉内もしくは腹腔内投与によってより継続的に行うことができる。

組織表面への接着が望ましい場合、組成物は、フィブリノーゲン−トロンビン組成物または他の生体接着物質に分散した薬物を含むことができる。次いで、化合物を所望の組織表面に塗布、スプレーあるいは別の方法で適用することができる。別法として、所望の効果を誘発するのに十分な時間、標的組織に薬物の適当な濃度を提供する量などの有効量などで、ヒトまたはその他の動物に対する非経口または経口投与用に薬物を製剤することができる。

活性化合物が、移植操作の一部として用いられることになっている場合、ドナーから組織または臓器を移動する前に、移植される生体組織または臓器に提供することができる。化合物をドナー宿主に提供することができる。その代わりに、あるいは、付け加えて、ドナーから除去した時点で、活性化合物を含む保存溶液中に臓器または生体組織を入れることができる。すべての場合、所望組織に活性化合物を、組織への注射などによって直接投与することができ、あるいは本明細書に記載されるか、および／または当業界で公知の方法および製剤のいずれかを用い、経口または非経口投与によって全身投与することができる。薬物が組織または臓器保存溶液の一部である場合、市販の保存液のいずれかを有利に用いることができる。たとえば、当業界で公知の有用な溶液として、コリンズ溶液、ウィスコンシン溶液、ベルザー溶液、ユーロコリンズ溶液および加乳酸リンゲル溶液が挙げられる。

本明細書で記載の方法によって同定または設計された活性化合物を個人に投与して、障害を処置（予防的または治療的に）することができる。このような処置と合わせて、薬理ゲノム学（すなわち、個人のゲノム型と外来性化合物または薬物に対する個人の反応との間の関係の研究）を考慮してもよい。治療に関する代謝における差異は、薬理学的活性薬物の用量と血中濃度との関係を変化させることにより、激しい毒性または治療の失敗をもたらしうる。したがって、医師または臨床医は、薬物を投与するかどうか、ならびに薬物の用量および／また治療処方の適合化の決定において、関連の薬理ゲノム学の研究において得られた知識を適用することを考慮することができる。

哺乳動物の細菌感染症の治療または駆除において、本発明の化合物またはその薬学的組成物は、濃度を獲得および維持するための用量、すなわち、治療されている動物における抗微生物的に有効な活性成分の量または血中濃度または組織濃度で、経口、非経口および／または局所投与される。一般に、活性化合物の有効用量は、約０．１〜約１００、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。投与される量は、おそらく、処置される疾患または適応症の種類および程度、特定の患者の全般的健康状態、送達される化合物の相対的生物学的効率、薬物の製剤化、製剤における賦形剤の存在および種類ならびに投与経路などの可変因子にも依存する。また、当然のことながら、投与される初期用量は、所望の血中濃度または組織濃度に急速に到達するために上記上限を越えて増加されてもよく、初期用量は、最適よりも少ない量であってもよく、１日用量は、特定の状況に応じて治療過程中、漸次増加されてもよい。所望であれば、たとえば、１日用量を１日２〜４回などの多数回用量に分割することもできる。

５．実施例
以下の実施例において、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ３００またはＡｖａｎｃｅ５００分光計にて得、ＧＥ−Ｎｉｃｏｌｅｔ３００分光計を使用する場合もあった。通例の反応溶媒は、他に特記しない限り、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレードまたはアメリカン・ケミカル・ソサエティー（ＡＣＳ）グレードのいずれか、および製造者から得た無水物であった。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルにより精製」は、他に特記しない限り、シリカゲル（ＥＭ Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル６０、２３０−４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを言う。

本発明にしたがって合成された代表的な化合物を表１に列挙する。キラル中心から延びる直線、非ボールドまたは非斜線結合は、置換基が鏡像体、すなわちＲまたはＳ、あるいはそれらの混合物のどちらかであることを示す。波線の結合は、置換基がシスまたはトランス、あるいはそれらの混合物のどちらかであることを示す。さらに、化学名は便宜のために付せられたもので、示された化学構造を限定するものではない。化合物の化学名と構造の間に不一致がある場合、化合物の構造によって決定される。また、慣例および選択肢の幅に応じて、複数の化学名が１個の特定の化学構造体に与えられうる。限定ではない例示として、後に記載する化合物１０１は、オキサゾリジノン環上のメチルアセタミド置換基に関して示される立体化学で描かれる。化合物１０１は、アセタミド置換基が結合するキラル炭素中心で“５Ｓ”立体化学を示すように命名される。

本発明の化合物は、塩、エステル、プロドラッグとして、製造、製剤および送達しうる。便宜上、表１の化合物は、特定の塩、エステルまたはプロドラッグ形体を示さずに一般的に示し、表中では、そのような塩類、エステル類またはプロドラッグ類に限定することなく、一般的に命名する。限定ではない例として、三級アミノ基を有する化合物１３３は、実施例２８における化合物の合成手順から示唆されるように、塩酸塩として製造しうるものではあるが、遊離の塩基性化合物として示す。

以下のスキームは、本発明の化合物の合成に使用可能である、ある代表的な化学反応を示す。しかし、所望の化合物を、当業界で公知であり使用される他の別の化学反応を使用して合成してもよいことは受け入れられることであろう。

実施例１−ビアリール前駆体の合成
スキーム１に、本発明における化合物を製造するに有用な種々のビアリール中間体の合成を示す。公知のヨードアリールオキサゾリジノン中間体１（米国特許第５，５２３，４０３号および第５，５６５，５７１号明細書を参照）を、置換アリールボロン酸（スズキ反応）とカップリングさせて、ビアリールアルコール２を製造する。次いで、当業者に周知の化学反応を用いて、メシレート３、アジド４およびアミン５を合成する。
スキーム１

アルコール２の合成
Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（オキサゾリジノン中間体１、１４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）懸濁液を、２５℃にて４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（７．８７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１．４当量）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３、１５．３２ｇ、１１１ｍｍｏｌ、３．０当量）、エタノール（ＥｔＯＨ、４０ｍＬ）および水（Ｈ_２Ｏ、４０ｍＬ）で処理し、得られた混合物をアルゴン定常ストリーム下、２５℃にて３回脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、２．１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に加え、得られた反応混合物を再び３回脱気した後、温めて６時間緩やかに還流した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびＨＰＬＣが、カップリング反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（２４０ｍＬ）で処理した。次いで、得られた混合物を室温にて１０分間攪拌した後、１時間で０〜５℃に冷却した。固体沈澱を濾過により集め、Ｈ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。所望の粗Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（アルコール２、１２．５０ｇ、９４％収率）をオフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲにより、この物質が本質的に純粋であることが示された。さらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いた。

メシレート３の合成
アルコール２（１２．４９ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２、１５０ｍＬ）懸濁液を２５℃にてトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ、７．０７ｇ、９．７ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた混合物を０〜５℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、４．８０ｇ、３．２４ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）で０〜５℃にて滴下処理した。次いで、得られた反応混合物を０〜５℃にて２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で、反応混合物を０〜５℃にてＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。次いで、混合物を真空濃縮して、大部分のＣＨ_２Ｃｌ_２を除去し、得られたスラリーをＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理した。混合物を室温にて１０分間攪拌した後、３０分間で０〜５℃に冷却した。固体沈澱を濾過により集め、Ｈ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。所望の粗メタンスルホン酸、４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチルエステル（メシレート３、１１．８４ｇ、７８％収率）をオフホワイト固体として得た。これはＴＬＣおよびＨＰＬＣにより本質的に純粋であることが示された。さらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いた。
アジド４の合成
メシレート３（９．２７ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５０ｍＬ）溶液を２５℃にてナトリウムアジド（ＮａＮ_３、５．５３ｇ、８５．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理し、得られた反応混合物を７０〜８０℃にて４時間温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温にて１０分間攪拌した後、０〜５℃にて１時間攪拌した。固体沈澱を濾過により集め、Ｈ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。所望の粗Ｎ−［３−（４’−アジドメチル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド５３（アジド４、７．１６ｇ、８８％収率）をオフホワイト固体として得た。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより、物質が本質的に純粋であることが示された。さらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いた。
アミン５の合成
アジド４（７．１６ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）溶液を２５℃にてトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３、５．８８ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨ_２Ｏ（３．６ｇ、３．６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１１．０当量）で処理し、得られた反応混合物を５０〜５５℃にて１２時間温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、還元反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温に冷却し、その後、溶媒を真空除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％メタノール（ＭｅＯＨ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶出）により、残渣を直接精製して、次の反応に直接用いるのに十分な純度である、所望のＮ−［３−（４’−アミノメチル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（アミン５、５．８２ｇ、８７％収率）をオフホワイト結晶として得た。

実施例２−化合物１０１の合成
スキーム２

ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）中の１．８８４ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の（５Ｓ）−Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−ホルミル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（アルデヒド６、オキサゾリジノン中間体１と４−ホルミルボロン酸とから実施例１におけるアルコール２の合成と同様にして製造）の懸濁液を、シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ、３１２ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ、３４０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）で室温にて処置した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後５０℃にて１時間暖めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）で処理した。混合物を室温にて３０分間撹拌し、その後１時間で０〜５℃に冷却した。固体を濾過により集め、Ｈ_２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、１．８０ｇの所望の粗（５Ｓ）−Ｎ−｛３−［４’−（アミノ−シアノ−メチル）−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミド（化合物１０１、８９％収率）をオフホワイト粉末として得た。ＨＰＬＣおよび^１ＨＮＭＲにより本質的に純粋であることが示された。

実施例３−化合物１０４および１０５の合成
スキーム３

アミン５の塩酸塩（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン、１ｍＬ）に溶解した。この溶液にブロモアセトニトリル７（０．０８ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を希水酸化アンモニウム（ＮＨ_４ＯＨ、３０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の１５％ＭｅＯＨとの間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２中１５％ＭｅＯＨで逆抽出（２×３０ｍＬ）し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥し、溶剤を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（最初３０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨで溶離し、次いで３０：１：０．０４ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨで溶離）で精製した。単離した固体を１：１ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）／アセトニトリル（２０ｍＬ）で粉砕し、濾過して化合物１０４を白色結晶固体として得た（０．２３７ｇ、５９％収率）。

化合物１０４（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）とをＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、無水酢酸（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、溶液をＩＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶剤を蒸発させ、化合物１０５を白色固体として定量収率で得た。

実施例４−化合物１０７の合成
アミン５（１５０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の塩酸塩、シアノ酢酸（４０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ、８７．８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（０．２５２ｍＬ、１．５２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで沈殿させ、このようにして得た個体を１０％ＮＨ_４ＯＨ水溶液で洗浄した。このようにして得た粗個体をフラッシュクロマトグラフィー（１５：１：０．０１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、３７ｍｇの化合物１０７を得た。

実施例５−化合物１０９の合成
スキーム４

２，５−ジブロモピリジン８（２５ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２４Ｌ）溶液を−７８℃に冷却し、その後−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）のヘキサン（５０．６ｍＬ、１２６．６ｍｍｏｌ）２．５Ｍ溶液で滴下処理した。得られた反応混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、その後、−７８℃にて、無水ＤＭＦ（１１．６ｇ、１２．２ｍＬ、１５８．０ｍｍｏｌ）で処理した。さらに反応混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、６時間で室温まで徐々に暖めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で、反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で急冷した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出物を合わせ、Ｈ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）およびＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥した。次いで、溶剤を真空除去し、残渣淡黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）で精製し、所望の５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド９（１０．２ｇ、５２％収率）を淡黄色固体として得た。

オキサゾリジノン中間体１（２０．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）懸濁液を、室温にて４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１０．２ｇ、１１．６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１６．０ｇ、２２．４ｍＬ、１５８．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物をアルゴンの定常ストリーム下で３回脱気し、その後、室温にてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２、１．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を再度アルゴンの定常ストリーム下で３回脱気し、その後、７時間加熱還流した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、その後Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これをＨ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。さらに、残渣褐色油状物を真空乾燥し、所望の粗Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝アセタミド（ボロネート１０、１８．８ｇ、９４％）を褐色固体として得た。これは、次の反応に使用するのに充分な純度であった。

ボロネート１０（１１．０５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド９（４．１８５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を室温にて固体Ｋ_２ＣＯ_３（９．３１５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で処置した。得られた反応混合物をアルゴン下で３回脱気し、その後室温にてＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（５６４ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を再度アルゴン下で３回脱気し、その後、２時間加熱還流した。ＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、その後Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これをＨ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶出）で精製し、所望の（５Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（６−ホルミル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミド（アルデヒド１１、４．４２ｇ、５５％収率）を灰色固体として得た。

アルデヒド１１（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を２５℃にてアミノアセトニトリルビススルフェート（９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ、２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で、反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これをＨ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶出）で精製し、所望の（５Ｓ）−Ｎ−［３−（４−｛６−［（シアノメチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（化合物１０９、１６９ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。

実施例６−化合物１１２の合成
スキーム５

Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン１２（２３．８ｇ、１４２．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３９．３ｇ、０．０７０ｍＬ、２８４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液を２５℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ_２Ｏ、３４．１４ｇ、１５６．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を２５℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化しｐＨ４とし、その後ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出物を合わせ、これをＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。さらに白色の固体残渣を真空乾燥し、所望の粗ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（Ｂｏｃ−保護中間体１３、３６．５ｇ、９６％収率）を得た。これは本質的に純粋であることが示され、さらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いた。

Ｂｏｃ−保護中間体１３（４．００５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０〜５℃にてＢＨ_３−ＴＨＦのＴＨＦ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液で滴下処理し、さらに得られた反応混合物０〜５℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが還元反応の完了を示した時点で、反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理した。次いで混合物を２５℃にて３０分間撹拌し、その後分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで有機抽出物を合わせ、これをＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶出）で直接精製し、所望の［２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（アルコール１４、２．５０ｇ、６６％収率）を白色粉末として得た。これをさらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いた。

アルコール１４（６７０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）懸濁液を２５℃にてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルフォンアミド（９４７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５３５．３ｍｇ、０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物をさらに２５℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが還元反応の完了を示した時点で、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で急冷し、混合物を室温にて３０分間撹拌した。次いで２層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで有機抽出物を合わせ、これをＨ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶出）で直接精製し、所望のトリフルオロメタンスルホン酸４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシエチル）フェニルエステル（中間体１５、９４５ｍｇ、９２％収率）を白色粉末として得た。これはさらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いた。

ボロネート１０（２．１６２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）および中間体１５（１．７０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２４ｍＬ）溶液を室温にて固体Ｋ_２ＣＯ_３（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８．０ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物をアルゴン下３回脱気し、その後室温にてＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を再度アルゴン下３回脱気し、その後２時間加熱還流した。ＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で反応混合物を室温まで冷却し、その後Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これをＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶出）で精製し、所望の（１−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ビアリール中間体１６、１．５４３ｇ、７２％収率）を黄色油状物として得た。これを真空下室温で放置し固形化した。

ビアリール中間体１６（６９４ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）懸濁液を０〜５℃にてヒューニッヒ塩基（３８８ｍｇ、０．５２２ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１９６ｍｇ、０．１３２ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を０〜５℃にてさらに２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。２層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これをＨ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶出）で精製し、所望のメタンスルホン酸の２−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステル（メシレート１７．６４７ｍｇ、８０．３％収率）を淡黄色固体として得た。これを次の反応に直接使用した。

メシレート１７（２８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、４．０ｍＬ）溶液を室温にてシアン化ナトリウム（ＮａＣＮ、７４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１０ｍｇ、触媒）およびヨウ化カリウム（ＫＩ、１０ｍｇ）で処理した。次いで得られた反応混合物を２４時間で９０〜１００℃に暖めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応がほとんど完了したことを示した時点で、反応混合物を室温に冷却し、その後Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で急冷した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これをＨ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶出）で精製し、所望の（Ｓ，Ｓ）−（１−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−２−シアノ−エチル）−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１８、１３９ｍｇ、５９％収率）を黄色油状物として得た。これを真空下室温で放置し固形化した。

中間体１８（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液をＨＣｌの４Ｎ１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液で処理し、得られた反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で溶剤を真空で除去し、所望の（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛３−［４’−（１−アミノ−２−シアノ−エチル）−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミドの一塩酸塩（化合物１１２のＨＣｌ塩、６４．０ｍｇ、９４．１％収率）を黄色固体として得た。

実施例７−化合物１１３〜１１６の合成
化合物１１３の合成
スキーム６は、４−ブロモスチレン１９を出発とした化合物１１３の合成を示す。
スキーム６

４−ブロモスチレン１９（５．００ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０．０ｍＬ）溶液に４−メチルモルフォリンＮ−オキサイド（ＮＭＯ、１２．９０ｇ、１０７．０８ｍｍｏｌ、無水）および（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−［１，２−（シクロヘキサノジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−サリシリデン）］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を−７８℃に冷却し、次いでｍ−ＣＰＢＡ（７．４０ｇ、４２．８３ｍｍｏｌ）を加え１０分おきに１回４ポーションずつ加えた。混合物を−７８℃にて２時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、３０ｍＬのＨ_２Ｏ中１０．０ｇ）の添加によって急冷し、次いで冷却浴を取り除き、Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、６０ｍＬ）を加えた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１００ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）／ヘキサン）によって５．２０ｇのエポキシド２０を得た。

エポキシド２０（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に５５℃にてＮａＣＮ（１９４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中１ｍＬ）および酢酸（ＡｃＯＨ、１６６ｍｇ、１ｍＬのＨ_２Ｏ中２．７６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。混合物を５５〜６０℃にて２時間撹拌した。溶剤を真空下除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５：７５から３５：６５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５３ｍｇの中間体２１を得た。

中間体２１（１当量）、ボロネート１０（１当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（０．０５当量）およびＫ_２ＣＯ_３（４当量．）の３：１：１ジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ懸濁液をアルゴンで脱気した。混合物を９０℃にて４．５時間撹拌した。溶剤を真空下除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１００ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により分離し、化合物１１３（１３６ｍｇ、８５．５％収率）を得た。
化合物１１４の合成
（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−［１，２−（シクロヘキサノジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−サリシリデン）］マンガン（ＩＩＩ）塩酸塩を使用し、化合物１１４を上記の化合物１１３で記載した合成に従って生成し、１１３ｍｇの生成物（８３％収率）を得た。
化合物１１５の合成
（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−［１，２−（シクロヘキサノジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−サリシリデン）］マンガン（ＩＩＩ）塩酸塩を使用し、化合物１１５を上記の化合物１１３で記載した合成に従って生成し、３４ｍｇの生成物（６９％収率）を得た。
化合物１１６の合成
４−ブロモ−２−ビニルピリジンから出発し、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−［１，２−（シクロヘキサノジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−サリシリデン）］マンガン（ＩＩＩ）クロライドを使用して、化合物１１６を化合物１１３で記載した合成に従って生成し、１４０ｍｇの生成物（９１％収率）を得た。

実施例８−化合物１１７の合成
スキーム７

アルコール２２（５．６ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）のＤＭＦ（５５ｍＬ）溶液に０℃にて（１，１−ジメチルエチル）−ジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳＣｌ、７．２ｍＬ、２７．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度にて７２時間撹拌した。反応物を氷水（５０ｍＬ）で急冷し、エーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合わせ、Ｈ_２Ｏ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により１０．６ｇのシリル化アルコール２３を得た。

アルコール２３（１０．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．５ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）加え、混合物を１時間撹拌し、その後ホウ酸トリメチル（３．５４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周辺温度にて一晩撹拌した。反応混合物を１ＭのＫＨＳＯ_４（２５ｍＬ）で急冷し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により５ｇのボロン酸２４を酸および環状無水物の混合物として得た。

ボロン酸２４（４．７ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）、オキサゾリジノン中間体１（４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．６１３ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物にトルエン（９０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で一晩還流し、真空濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に再溶解した。有機相を食塩水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。この粗生成物のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度にて一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｈ_２Ｏ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、３．５ｇのビアリール中間体２５を得た。

ビアリール中間体２５（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（０．７５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）に０℃にてＭｓＣｌ（０．３１５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、有機層をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、粗メシレートを得た。粗メシレート（１５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にてＤＭＦ（５ｍＬ）中２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）で精製し、１０６ｍｇの化合物１１７を得た。

実施例９−化合物１１８および１１９の合成
スキーム８

０．０６０ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のアミン５と０．０９８ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボネート２６との２ｍｌＤＭＦ溶液を２５℃にて２時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残渣を分取ＴＬＣで精製し、０．０３０ｇの所望の化合物１１８を得た。

０．０６０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物１１８と１．５ｍｌのメチルアミン（ＭｅＮＨ_２、４０％水溶液）との６ｍｌＤＭＦ溶液を２５℃にて２０時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残渣を分取ＴＬＣで精製し、０．０６５ｇの所望の化合物１１９を得た。

実施例１０−化合物１２１の合成
スキーム９

Ｎ−｛３−［４−（６−アミノメチル−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミド（アミン２７、１１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液を室温にてＳ−メチル−Ｎ−シアノ−Ｎ’−メチル−カルバミイミドチオエート２８（６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を１００℃に暖め、２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＭＳが反応の完了を示した時点で反応混合物を真空濃縮し、残渣を直接カラウムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶出）で精製し、所望の（５Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（６−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ’−シアノ）グアニルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミド（化合物１２１、５．２ｍｇ、３．８％収率）をオフホワイト固体として得た。

実施例１１−化合物１２２の合成
スキーム１０

アルコール２９（５ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）の懸濁液に０℃にてＥｔ_３Ｎ（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を１時間撹拌した。反応混合物を食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、これを食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、メシレート３０を得た。これにＮａＮ_３（２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、混合物を一晩で８０℃に加熱した。該溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、これを食塩水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、５．４ｇのアジド３１を得た。

アジド３１（５．４ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（ＴＭＳアセチレン、１０．４８ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１２時間で９０℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮し、ＴＢＡＦ（６０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）で処理し、周辺温度にて１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、このようにして得た個体をＨ_２Ｏ（５×２００ｍＬ）で洗浄して、５．７ｇのテトラゾール誘導体３２を得た。

テトラゾール３２（５．７ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）、ボロン酸３３（２．９ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．０ｇ、４４．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８５７ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物にトルエン（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を脱気し、アルゴンで洗い、４時間還流した。溶剤を真空濃縮し、このようにして得た残渣をＨ_２Ｏ（２０００ｍＬ）に加えた。淡黄色固体を濾過し、４０℃にて真空乾燥し、４．７６ｇのアルコール３４を得た。

アルコール３４（４．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（６．４ｍＬ、３８．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に０℃にてＭｓＣｌ（２．９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周辺温度にて３時間撹拌した。溶液を濃縮してＣＨ_２Ｃｌ_２を除去し、Ｈ_２Ｏ（１０００ｍＬ）に注ぎ入れた。淡黄色固体を濾過し、Ｈ_２Ｏ（５×２００ｍＬ）、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）およびヘキサンの５０％エーテル（５×１００ｍＬ）で続けて洗浄した。得られた個体を４０℃にて真空乾燥し、４．５ｇのクロライド３５を得た。

クロライド３５（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピオニトリル（０．３３０ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．４００ｍＬ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中で周辺温度にて一晩撹拌した。反応混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）を加えた。水層を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０：１：０．０１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、５５ｍｇの化合物１２２を得た。

実施例１２−化合物１２３の合成
スキーム１１

アジド３７およびクロライド３８を、ミツノブ条件を使用してアルコール３６から合成した。酸ＨＮ_３（ＮａＮ_３およびＨＣｌによって製造される）の形成によって求核試剤としても作用しうるクロライドが生成され、分離不能な３７と３８との混合物を生成する。該混合物が実施例７で記載した条件下でボロネート１０とカップリングした場合、両出発物質は脱離反応を受け、二重結合を形成し、カップリング生成物を分離不能な１：３Ｚ／Ｅ混合物として得た。

実施例１３−化合物１２９の合成
スキーム１２

クロライド３９の合成
アルコール２（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）５１をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）に溶解した。ＭｓＣｌ（１．４ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温にて４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これを食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して３．９ｇの油状黄色固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、クロライド３９をオフホワイト固体（２．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）として得た。
化合物１２９の合成
クロライド３９（７５３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にプロパルギルアミン（２２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。室温にて２４時間撹拌した後、ＤＭＦを真空除去した。得られた残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、該溶液をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で生成し、９３０ｍｇのＢｏｃで保護されたアミン４０（９４％収率）を得た。

Ｂｏｃ保護アミン４０（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に２ｍｌのジオキサン中４．０ＭＨＣｌを加えた。室温にて４時間撹拌した後、反応物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄して化合物１２９の一塩酸塩１１５ｍｇ（９４％収率）を得た。

実施例１４−化合物１３１の合成
アミン５（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−プロペン（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で７０℃にて１２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、４８ｍｇの所望の化合物１３１（４２％収率）を得た。

実施例１５−化合物１３３および１３４の合成
アミン５（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ブテン（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中７０℃にて１２時間加熱した。反応物を２ＮＮａＯＨで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、１０６ｍｇの化合物１３３（５２％収率）と１０６ｍｇの化合物１３４（１５％収率）を得た。

実施例１６−化合物１３５の合成
アミン５（６２９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ブタ−４−イニルトシレート（３９５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ中で５０℃にて１６時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、２２０ｍｇの所望の化合物１３５（３１％収率）を得た。

実施例１７−化合物１３６の合成
アミン５（３７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ペンタ−５−イニルトシレート（２５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（６ｍＬ）中で５０℃にて８時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１０：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、１４０ｍｇの所望の化合物１３６（４１％収率）を得た。

実施例１８−化合物１３７の合成
アミン５（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−ペンテン（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中で７０℃にて１２時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、８０ｍｇの所望の化合物１３７（３８％収率）を得た。

実施例１９−化合物１３８の合成
アミン５（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、クロチルブロマイド（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中で７０℃にて１２時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、３８ｍｇの所望の化合物１３８（１８％収率）を得た。

実施例２０−化合物１３９の合成
アミン５（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−ブタ−２−イン（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中で７０℃にて５時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、４５ｍｇの所望の化合物１３９（２２％収率）を得た。

実施例２１−化合物１４４の合成
アミン５（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−ブタ−３−エン−２−オール（１５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２０ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）中で７０℃にて２４時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１０：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、６５ｍｇの粗化合物１４４を得た。粗生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＫ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ、０．３ｍｒｎｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。溶液をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、５４ｍｇのＢｏｃで保護されたアミンを得た。このＢｏｃ保護アミンをＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１ｍＬのジオキサン中４．０ＭＨＣｌを加えた。室温にて４時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄して化合物１４４の一塩酸塩４５ｍｇ（１０％収率）を得た。

実施例２２−化合物１４５の合成
クロライド３５（実施例１１の手順に従って合成）（５８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にプロパルギルアミン（２７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。室温にて２０時間撹拌した後、ＤＭＦを真空除去した。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、次いでＫ_２ＣＯ_３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、次いでＴＨＦを真空除去した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、該溶液をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、６７０ｍｇのＢｏｃで保護されたアミン（８８％収率）を得た。

Ｂｏｃ保護アミン（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に０．５ｍｌのジオキサン中の４．０ＭＨＣｌを加えた。室温にて１２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄し、化合物１４５の一塩酸塩２６ｍｇ（９３％収率）を得た。

実施例２３−化合物１４８の合成
スキーム１３

５−アミノメチル−３−（４’−クロロメチル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−オキサゾリジン−２−オンの一塩酸塩（アミン４１のＨＣｌ塩、１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０ｍＬ）懸濁液を室温にてジフルオロ酢酸４２（１１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩの一塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＭＳが反応の完了を示した時点で反応混合物を真空濃縮し、残渣を直接フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶出）で精製し、所望のＮ−［３−（４’−クロロメチル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−２，２−ジフルオロ−アセタミド（アセタミド４３、１００ｍｇ、４４．５％収率）を黄色固体として得た。

アセタミド４３（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を室温にてプロパルギルアミン（５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（７１．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＭＳが反応の完了を示した時点でＨ_２Ｏおよび（ＢＯＣ）_２Ｏを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を真空濃縮し、残渣を直接フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶出）で精製し、所望の（４’−｛５−［（２，２−ジフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−プロピ−２−イニル−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｏｃ保護アミン４４）（１９４ｍｇ、９７．８％収率）をオフホワイト固体として得た。

Ｂｏｃ保護アミン４４のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を過剰のジオキサン中の４．０ＭＨＣｌで処理し、所望の２，２−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−プロピ−２−イニルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミドのＨＣｌ塩を得た（化合物１４８）。

実施例２４−化合物１４９および１５０の合成
スキーム１４

クロライド３９（１４９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）エチルアミン（１４８ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中７０℃にて２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、１３８ｍｇの所望の化合物１４９（８１％収率）を得た。

化合物１４９の混合物（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（７０％、３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中で室温にて１時間撹拌した。該ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、４２ｍｇの化合物１５０（７２％収率）を得た。

実施例２５−化合物１５１および１５２の合成
アミン５（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−メチルチオプロピルメタンスルフォネート（１８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中で７０℃にて４８時間加熱した。反応物を２ＮのＮａＯＨで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、７０ｍｇの化合物１５１（１６％収率）および２５ｍｇの化合物１５２（９％収率）を得た。

実施例２６−化合物１５３の合成
スキーム１５

メチルアミン４５（１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メチルチオエチルクロライド（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中で７０℃にて１２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（２５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、６１ｍｇの化合物１５３（４６％収率）を得た。

実施例２７−化合物１５４の合成
スキーム１６

クロライド４６（１０９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）エチルアミン（９４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中で７０℃にて１時間加熱した。反応をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、５５ｍｇの所望の化合物１５４（５１％収率）を得た。

実施例２８−化合物１３３の代わりの合成
スキーム１７

クロライド３９（８．２８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）および１−アミノ−３−ブテン塩酸塩（４．７３ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（１２．４ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３日間撹拌した後、ＤＭＦを真空除去した。得られた残渣をＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の混合溶剤に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（６．９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、次いでＴＨＦを真空除去した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、該溶液を０．５ＮのＨＣｌ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５：１：０．０５／ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製し、Ｂｏｃで保護されたアミン４７（６．７５ｇ、６０％収率）を得た。

Ｂｏｃ−保護アミン４７（６．７５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に２０ｍｌのＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ）加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ＣＨ_３ＣＮ／ＭｅＯＨ（９５：５）で洗浄し、化合物１３３の一塩酸塩（４．６８ｇ、７９％収率）を得た。

参考としての援用
本明細書で引用された特許文献および科学論文のそれぞれの開示は、その全体をすべての意図について、参考として援用される。

等価物
本発明は、本発明の精神または本質的特徴を逸脱することなく他の特定の形態に具体化することができる。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載された発明における限定というよりもむしろ、あらゆる点で例示的であるとみなされるべきである。このように、本発明の範囲には、前述の記載よりもむしろ添付の請求の範囲によって表示され、請求の範囲の等価性の意味および範囲に入るすべての変化が、その範囲に包含される。

Claims (62)

1. 式：
   

   

   で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、
   Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される；
   Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される；
   Ｈｅｔ−ＣＨ_２−Ｒ^３は、
   

   

   からなる群から選択される；
   Ｍは、以下：
   ａ）−ＣＮ；
   ｂ）ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかは１個以上の−ＣＮ基で置換され、かつ必要に応じて、さらに１個以上のＲ^４基で置換される、ｉ）Ｃ_１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ_２−６アルケニルまたはｉｉｉ）Ｃ_２−６アルキニル、
   ｃ）ｉ）〜ｉｉ）のいずれかは、必要に応じて１個以上のＲ^４基で置換される、ｉ）Ｃ_２−６アルケニルまたはｉｉ）Ｃ_２−６アルキニル、および
   ｄ）ｉ）ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかの１個以上の炭素は、Ｓ（Ｏ）_ｐで置換され、かつ必要に応じて、さらに残りの炭素の１個以上は、１個以上のＲ^４基で置換される、Ｃ_１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ_２−６アルケニルまたはｉｉｉ）Ｃ_２−６アルキニルであって、
   ただし、
   （ａ）Ｌに結合する炭素がＳ（Ｏ）_Ｐで置換されている場合は、ｐは０または１であり、
   （ｂ）残りの炭素の１個以上が１個以上のＲ^４基で置換されている場合は、Ｒ^４は＝Ｏまたは＝Ｓを含まない；
   からなる群から選択され；
   Ｍ−Ｌは以下：
   ａ）Ｍ−Ｘ、ｂ）Ｍ−Ｘ−Ｌ^２、ｃ）Ｍ−Ｘ−Ｌ^１−Ｘ−Ｌ^２およびｄ）Ｍ−Ｘ−Ｌ^２−Ｘからなる群から選択され、ここで、Ｘは存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
   ｉ）−Ｏ−、ｉｉ）−ＮＲ^４−、ｉｉｉ）−Ｎ（Ｏ）−、ｉｖ）−Ｎ（ＯＲ^４）−、ｖ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、ｖｉ）−ＮＲ^４−Ｎ＝、ｖｉｉ）＝Ｎ−ＮＲ^４−、ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｎ＝、ｉｘ）＝Ｎ−Ｏ−、ｘ）−Ｎ＝、ｘｉ）＝Ｎ、ｘｉｉ）−ＮＲ^４−ＮＲ^４−、ｘｉｉｉ）−ＮＲ^４−Ｏ−、ｘｉｖ）−Ｏ−ＮＲ^４−、ｘｖ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｘｖｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４−、ｘｖｉｉ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−、ｘｖｉｉｉ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４−、ｘｉｘ）
   

   

   および
   ｘｘ）
   

   

   Ｌ^１は、以下からなる群から選択される：
   ａ）Ｃ_１−６アルキル、ｂ）Ｃ_２−６アルケニルおよびｃ）Ｃ_２−６アルキニル
   ここで、ａ）〜ｃ）のいずれかは、必要に応じて、１個以上のＲ^４基で置換される、
   Ｌ^２は、以下からなる群から選択される：
   ａ）Ｃ_１−６アルキル、ｂ）Ｃ_２−６アルケニルおよびｃ）Ｃ_２−６アルキニル
   ここで、ａ）〜ｃ）のいずれかは、必要に応じて、１個以上のＲ^４基によって置換される、
   あるいは、Ｍ−Ｌ中のＬは結合である；
   Ｒ^１は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
   ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＲ^７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ_２、ｉ）−ＮＲ^７Ｒ^７、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｎ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｐ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ｑ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｖ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｘ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７、ｙ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｚ）−ＮＲ^７Ｃ（ＮＲ^７）ＮＲ^７Ｒ^７、ａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、ｂｂ）−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７およびｃｃ）Ｒ^７；
   Ｒ^２は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
   ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＲ^７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ_２、ｉ）−ＮＲ^７Ｒ^７、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｎ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｐ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ｑ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｖ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｘ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７、ｙ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｚ）−ＮＲ^７Ｃ（ＮＲ^７）ＮＲ^７Ｒ^７、ａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、ｂｂ）−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７およびｃｃ）Ｒ^７；
   Ｒ^３は、以下からなる群から選択される：
   ａ）−ＯＲ^７、ｂ）−ＮＲ^７Ｒ^７、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｇ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｉ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、ｊ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７、ｍ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｏ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、ｐ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｑ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７、ｒ）−ＮＲ^７Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^７、ｓ）−ＮＲ^７Ｃ（ＮＲ^７）ＮＲ^７Ｒ^７、ｔ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、ｕ）−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７およびｖ）Ｒ^７；
   Ｒ^４は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
   ａ）Ｈ、ｂ）＝Ｏ、ｃ）＝Ｓ、ｄ）＝ＮＲ^５、ｅ）＝ＮＯＲ^５、ｆ）＝Ｎ−ＮＲ^５Ｒ^５、ｇ）−ＯＲ^５、ｈ）−ＣＮ、ｉ）−ＮＯ_２、ｊ）−ＮＲ^５Ｒ^５、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ｍ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、ｏ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ｐ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、ｑ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ｒ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、ｓ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^５、ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^５、ｕ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^５、ｖ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５、ｗ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｓ）Ｒ^５、ｘ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５、ｙ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｓ）ＯＲ^５、ｚ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５、ａａ）−ＮＲ^５Ｃ（ＮＲ^５）ＮＲ^５Ｒ^５、ｂｂ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５およびｃｃ）Ｒ^５；
   Ｒ^５は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
   ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−６アルキル、ｃ）Ｃ_２−６アルケニル、ｄ）Ｃ_２−６アルキニル、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルケニル、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルキニル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルケニルおよびｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル
   ここで、ｂ）〜ｊ）のいずれかは必要に応じて、１個以上のＲ^６基で置換される；
   Ｒ^６は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
   ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ_１−６アルキル、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−ＳＣ_１−６アルキル、ｅ）−ＣＮ、ｆ）−ＮＯ_２、ｇ）−ＮＨ_２、ｈ）−ＮＨＣ_１−６アルキル、ｉ）−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルおよびｐ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＣ_１−６アルキル；
   Ｒ^７は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
   ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−６アルキル、ｃ）Ｃ_２−６アルケニル、ｄ）Ｃ_２−６アルキニル、ｅ）Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｐ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、
   ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは必要に応じて、１個以上のＲ^８基で置換される；
   Ｒ^８は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
   ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ^９、ｈ）＝ＮＯＲ^９、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ^９Ｒ^９、ｊ）−ＣＦ_３、ｋ）−ＯＲ^９、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ_２、ｎ）−ＮＲ^９Ｒ^９、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９、ｓ）−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９、ｕ）−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、ｖ）−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^９、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^９、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^９、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^９、ａａ）−ＮＲ^９Ｃ（Ｓ）Ｒ^９、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^９、ｃｃ）−ＮＲ^９Ｃ（Ｓ）ＯＲ^９、ｄｄ）−ＮＲ^９Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^９、ｅｅ）−ＮＲ^９Ｃ（ＮＲ^９）ＮＲ^９Ｒ^９、ｆｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^９、ｇｇ）−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９およびｈｈ）Ｒ^９；
   Ｒ^９は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
   ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−６アルキル、ｃ）Ｃ_２−６アルケニル、ｄ）Ｃ_２−６アルキニル、ｅ）Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３−１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｐ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、
   ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは必要に応じて、ｉ）Ｆ、ｉｉ）Ｃｌ、ｉｉｉ）Ｂｒ、ｉｖ）Ｉ、ｖ）−ＣＦ_３、ｖｉ）−ＯＨ、ｖｉｉ）−ＯＣ_１−６アルキル、ｖｉｉｉ）−ＳＨ、ｉｘ）−ＳＣ_１−６アルキル、ｘ）−ＣＮ、ｘｉ）−ＮＯ_２、ｘｉｉ）−ＮＨ_２、ｘｉｉｉ）−ＮＨＣ_１−６アルキル、ｘｉｖ）−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ｘｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ｘｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ｘｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、ｘｉｘ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ｘｘ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ｘｘｉ）−ＳＯ_２ＮＨ_２−、ｘｘｉｉ）−ＳＯ_２ＮＨＣ_１−６アルキル、ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２およびｘｘｉｖ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＣ_１−６アルキルからなる群から選択される１個以上の部分で置換される；
   ｍは、０、１、２、３または４である；
   ｎは、０、１、２、３または４である；そして
   ｐは、存在毎に独立して、０、１または２である；
   ここで、該化合物は、
   

   

   

   からなる群から選択される式は有さない、化合物
2. 式：
   

   

   を有し、ここでＡ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍおよびｎは請求項１に記載されるように定義される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
3. 式：
   

   

   を有し、ここで式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍおよびｎは請求項１に記載されるように定義される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
4. Ａがフェニルおよびピリジルからなる群から選択され、Ｂがフェニルおよびピリジルからなる群から選択され、ｍが０、１または２であり、およびｎが０、１または２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ａ−Ｂが、
   

   

   であり、Ａ、Ｒ^２およびｎは請求項１に記載されるように定義される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^２が、ＨおよびＦからなる群から選択され、ｎが０、１または２である、請求項５に記載の化合物。
7. Ａ−Ｂが、
   

   

   であり、Ａは請求項１に記載されるように定義される、請求項５に記載の化合物。
8. Ａ−Ｂが、
   

   

   であり、Ａは請求項１に記載されるように定義される、請求項５に記載の化合物。
9. Ａ−Ｂが、
   

   

   であり、Ｂは請求項１に記載されるように定義される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ａ−Ｂが、
    

    

    であり、Ｂは請求項１に記載されるように定義される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ^３が、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^７である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ^３が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｒ^７が、必要に応じて、独立してＦまたはＣｌから選択される１個以上の置換基で置換されているＣ_１−６アルキルである請求項１１または１２に記載の化合物。
14. Ｒ^７が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＣｌ_３、−ＣＨＦＣｌ、−ＣＦ_２Ｃｌおよび−ＣＦＣｌ_２Ｃ_１−６からなる群から選択される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
15. Ｒ^７が、−ＣＨ_３である請求項１４に記載の化合物。
16. Ｒ^３が、
    

    

    である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
17. 式：
    

    

    を有し、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍおよびｎは請求項１に記載されるように定義される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
18. 式：
    

    

    を有し、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｍは請求項１に記載されるように定義され、Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、Ｒ^２は、ＨおよびＦからなる群から選択され、ｎは、０、１または２である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
19. 式：
    

    

    を有し、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、およびｍは請求項１に記載されるように定義される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
20. 式：
    

    

    を有し、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、およびｍは請求項１に記載されるように定義される、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
21. 式：
    

    

    を有し、Ｌ、ＭおよびＲ^３は請求項１に記載されるように定義される、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
22. 式：
    

    

    を有し、ＬおよびＭは請求項１に記載されるように定義される、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
23. 式：
    

    

    を有し、Ｌ、ＭおよびＲ^３は請求項１に記載されるように定義される、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
24. 式：
    

    

    を有し、ＬおよびＭは請求項１に記載されるように定義される、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
25. 式：
    

    

    を有し、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、およびｍは請求項１に記載されるように定義される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
26. 式：
    

    

    を有し、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１およびｍは請求項１に記載されるように定義される、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
27. 式：
    

    

    を有し、Ｌ、ＭおよびＲ^３は請求項１に記載されるように定義される、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
28. 式：
    

    

    を有し、ＬおよびＭは請求項１に記載されるように定義される、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
29. 式：
    

    

    を有し、Ｌ、ＭおよびＲ^３は請求項１に記載されるように定義される、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
30. 式：
    

    

    を有し、ＬおよびＭは請求項１に記載されるように定義される、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
31. Ｌは結合であり、Ｍは−ＣＮである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
32. Ｌは結合であり、Ｍは、
    

    

    からなる群から選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
33. Ｍは、
    

    

    からなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
34. ＬがＸ−Ｌ^２であり、Ｘが−ＮＲ^４−である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
35. Ｒ^４が、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−６アルキル、ｃ）Ｃ_２−６アルケニル、ｄ）Ｃ_２−６アルキニルおよびｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
36. Ｒ^４が、ａ）Ｈ、ｂ）−ＣＨ_３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ｄ）−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ｅ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ｆ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ｇ）−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、ｈ）−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、ｉ）−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３およびｊ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨからなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
37. Ｌ^２が、Ｃ_１−６アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
38. Ｍが、ａ）Ｃ_２−６アルケニル、ｂ）Ｃ_２−６アルキニル、ｃ）ＮＣ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、ｄ）ＮＣ−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−およびｅ）ＮＣ−ＣＨ_２−からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
39. Ｍ−Ｌが、ａ）ＮＣ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、ｂ）ＮＣ−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−およびｃ）ＮＣ−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−からなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
40. ＬがＸ−Ｌ^２であり、Ｘが
    

    

    である請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
41. Ｌ^２がＣ_１−６アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
42. Ｍ−Ｌが、
    

    

    である、請求項４１に記載の化合物。
43. Ｍ−Ｌが、
    

    

    である、請求項４１に記載の化合物。
44. ＬがＸ−Ｌ^２であり、Ｘが
    

    

    である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
45. Ｌ^２が、Ｃ_１−６アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
46. Ｍ−Ｌが
    

    

    である、請求項４５に記載の化合物。
47. 表１に列挙した化合物のいずれか１つに対応する構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
48. 表１に列挙した化合物のいずれか１つに対応する化合物の薬学的に受容可能な塩。
49. 前記塩が一塩酸塩である、請求項４８に記載の薬学的に受容可能な塩。
50. １種以上の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物および／または１種以上のその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
51. 哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、哺乳動物に有効量の１種以上の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物および／または１種以上のその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
52. 哺乳動物における真菌感染を治療する方法であって、哺乳動物に有効量の１種以上の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物および／または１種以上のその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
53. 哺乳動物における寄生虫病を治療する方法であって、哺乳動物に有効量の１種以上の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物および／または１種以上のその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
54. 哺乳動物における増殖性疾患を治療する方法であって、哺乳動物に有効量の１種以上の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物および／または１種以上のその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
55. 哺乳動物におけるウイルス感染を治療する方法であって、哺乳動物に有効量の１種以上の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物および／または１種以上のその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
56. 哺乳動物における炎症性疾患を治療する方法であって、哺乳動物に有効量の１種以上の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物および／または１種以上のその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
57. 哺乳動物における胃腸運動障害を治療する方法であって、哺乳動物に有効量の１種以上の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物および／または１種以上のその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
58. 哺乳動物における障害を治療する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、有効量の１種以上の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物および／または１種以上のその薬学的に受容可能な塩を投与し、それによって該障害の症状を改善する工程を包含し、ここで、該障害は、皮膚感染、院内肺炎、ウイルス感染後肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性感染ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性微生物感染および結核からなる群から選択される、方法。
59. 前記化合物は、経口投与、非経口投与または局所投与される、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
60. 請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を合成する方法。
61. １種以上の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物および／または１種以上のその薬学的に受容可能な塩を含む、医療機器。
62. 前記機器がステントである、請求項６１に記載の医療機器。