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JP2008505930A - オキシム誘導体置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬 - Google Patents

オキシム誘導体置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規化合物、およびアミロイドーシス関連の疾患、障害および状態を処置する方法に関する。アミロイドーシスは、A-ベータタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。

Description

発明の詳細な説明
関連出願の引照
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)のもとで、米国仮特許出願60/586,207、2004年7月9日出願、米国仮特許出願60/608,143、2004年9月9日出願、米国仮特許出願60/656,873、2005年3月1日出願、および米国仮特許出願60/681,138、2005年5月16日出願、に基づく優先権を主張し、全体を本明細書に援用する。
本発明の分野
本発明は、新規化合物、およびそれらの化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。
本発明の背景
アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の異常な沈着に関連する一群の状態、障害および疾患を表わす。たとえばアルツハイマー病は、脳におけるアミロイドタンパク質の異常な沈着により起きると考えられている。アミロイド-ベータペプチド、A-ベータまたはベータA4としても知られるこれらのアミロイドタンパク質の沈着は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）のタンパク質分解性開裂の結果である。
タンパク質分解性開裂を受ける大部分のAPP分子は、アスパラギン酸プロテアーゼ（aspartyl protease）であるアルファ-セクレターゼにより開裂する。アルファ-セクレターゼはAPPをLys687とLeu688の間で開裂して、大きな可溶性フラグメントであるアルファ-sAPPを産生する。これは、ベータ-アミロイド斑を形成しない分泌型のAPPである。アルファ-セクレターゼ開裂経路はA-ベータの形成を妨げるので、アミロイドーシスを予防または治療するための別のターゲットを提供する。
しかし、若干のAPP分子はベータ-セクレターゼとして知られる異なるアスパラギン酸プロテアーゼにより開裂する；これは、文献中でBACE、BACE1、Asp2、およびメマプシン2（Memapsin2）とも呼ばれる。ベータ-セクレターゼはAPPをMet671の後で開裂して、C-末端フラグメントを形成する。たとえば、Sinha et al., Nature, (1999), 402: 537-554、および公開PCT出願WO 00/17369を参照。APPがベータ-セクレターゼにより開裂した後、次いでさらに他のアスパラギン酸プロテアーゼであるガンマ-セクレターゼが、このフラグメントのC-末端をVal711またはIle713（APP膜貫通ドメイン内にある）で開裂して、A-ベータペプチドを産生する場合がある。このA-ベータペプチドが、次いでベータ-アミロイド斑を形成する可能性がある。APPフラグメントのタンパク質分解プロセシングの詳細な記述は、たとえばU.S.P. No. 5,441,870、5,721,130、および5,942,400中にある。
アミロイド性疾患であるアルツハイマー病は、脳における2つの主要な病理所見を特徴とする進行性変性疾患である：(1)神経原線維変化（neurofibrillary tangle）、および(2)ベータ-アミロイド（または神経突起）斑。アルツハイマー病発症の主因は、認知活動に関与する脳領域におけるA-ベータ沈着である。これらの領域には、たとえば海馬および大脳皮質が含まれる。A-ベータは、アルツハイマー病患者にみられるニューロン死と因果関係をもつ可能性のある神経毒である。たとえば、Selkoe, Neuron, 6 (1991) 487を参照。A-ベータペプチドはベータ-セクレターゼによるAPPプロセシングの結果として蓄積するので、アルツハイマー病の処置のためにはベータ-セクレターゼ活性を阻害することが望ましい。
脳におけるA-ベータの蓄積により認知症（痴呆症）を特徴とする障害も起きる；これには、脳血管、たとえば髄膜および実質の細動脈、小動脈、毛細血管および細静脈の壁における蓄積（血管性アミロイド血管障害として知られる）が含まれる。A-ベータは、アルツハイマー病を伴う個体と伴わない個体の両方の脳脊髄液中にもみられる場合がある。さらに、アルツハイマー病患者にみられるものと類似の神経原線維変化を、アルツハイマー病を伴わない個体にもみることができる。これに関して、脳脊髄液中のA-ベータ沈着および神経原線維変化によりアルツハイマー病症状を示す患者は、実際には他のある形態の認知症に罹患している可能性がある。たとえば、Seubert et al., Nature, 359 (1992) 325-327を参照。A-ベータ蓄積がアミロイド原性の斑を形成し、または血管性アミロイド血管障害を引き起こす、他の形態の認知症の例には、21トリソミー（ダウン症候群）、ダッチ（Dutch）型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血(HCHWA-D)、および他の神経変性障害が含まれる。したがって、ベータ-セクレターゼの阻害はアルツハイマー病の処置だけでなく、アミロイドーシスに関連する他の状態の処置のためにも望ましい。
アミロイドーシスは卒中の病態生理にも関与することが示唆されている。脳アミロイド血管障害は、認知症、局所性神経症候群、または他の脳損傷の徴候を示す卒中患者の脳に共通の特徴である。たとえば、Corio et al., Neuropath Appl. Neurobiol., 22 (1996) 216-227を参照。これは、A-ベータの産生および沈着がアルツハイマー病、卒中、ならびにアミロイドーシス関連の他の疾患および状態の病因に関与する可能性があることを示唆する。したがってA-ベータ産生の阻害は、アルツハイマー病、卒中、ならびにアミロイドーシス関連の他の疾患および状態を処置するために望ましい。
現在、アルツハイマー病および他のアミロイドーシス関連状態の予防、進行の遅延、停止または退行に有効な処置は知られていない。したがって、アルツハイマー病を含めたアミロイドーシス関連状態を予防および治療しうる処置方法が緊急に求められている。
同様に、ベータ-セクレターゼ仲介によるAPP開裂を阻害する化合物を用いる処置方法が求められている。A-ベータ産生の有効な阻害薬である化合物および／またはA-ベータの沈着もしくは斑を減らすのに有効である化合物ならびにそれらを用いる処置方法、ならびにアミロイドーシス、すなわちA-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患および状態に対処しうる処置方法も求められている。
有効な、生物学的利用能のある、および／またはベータ-セクレターゼに選択的な化合物を用いて、アミロイドーシス関連の状態を処置する方法も求められている。有効性、選択性および／または経口による生物学的利用能を増大させると、患者がより使いやすく、好ましい、より安全な、より安価な製品を得ることができる。
血液-脳関門を通過しうる特性をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を処置する方法も求められている。望ましい特性には、低い分子量および高いlog P（高いlog P＝高い親油性）が含まれる。
一般に、既知のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬は血液-脳関門を通過できないか、あるいは通過するのがきわめて困難である。これらの化合物は本明細書に記載する状態の処置には不適切である。したがって、血液-脳関門を容易に通過してベータ-セクレターゼを阻害しうる化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を処置する方法が求められている。
ベータ-セクレターゼ活性の阻害、APP開裂の阻害、A-ベータ産生の阻害、および／またはA-ベータの沈着もしくは斑の減少に適切な化合物を見いだす方法も求められている。
本発明は、新規化合物、およびそれらの化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。本発明の１態様は、式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）である。本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態、障害または疾患を処置する際に、少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与する方法である。本発明の他の態様は、アルツハイマー病の予防、進行の遅延、停止または退行に有用な少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む処置方法に関する。
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態、障害または疾患の治療または予防における、ベータ-セクレターゼ阻害薬である少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）の使用に関する。
本発明の他の態様は、改善された有効性、生物学的利用能、選択性、および血液-脳関門通過特性から選択される少なくとも１つの特性を示すベータ-セクレターゼ阻害薬である少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することである。本発明はこれらの目的のうち１以上を達成し、さらに関連の利点をもたらす。
本発明の概要
本発明は、新規化合物、およびそれらの化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。本発明は、式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）、およびアミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。前記のように、アミロイドーシスはA-ベータタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。
本発明の１態様は、有用な医薬組成物をもたらす特性をもつ化合物を提供することである。これらの特性には、改善された有効性、生物学的利用能、選択性、および／または血液-脳関門通過特性が含まれる。それらは相関性をもつ可能性があるが、それらのうちいずれか１つを増大させても化合物および対応する処置方法に対する有益性に結び付く。たとえば、これらの特性のうちいずれか１つを増大させると、患者がより使いやすく、好ましい、より安全な、より安価な製品を得ることができる。
したがって、本発明の１態様は、式(I)の化合物：
Figure 2008505930
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を提供することである。
本発明の他の態様は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物：
Figure 2008505930
またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含む組成物を投与することを含む方法である。
他の態様は、選択的な式(I)の化合物：
Figure 2008505930
またはそのの医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を提供することである。
他の態様は、約100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10 %である有効な式(I)の化合物：
Figure 2008505930
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を提供することである。
他の態様は、少なくとも10 %のF値をもつ経口による生物学利用能のある式(I)の化合物：
Figure 2008505930
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を提供することである。
本発明の他の態様は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与し、その際、約100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10 %であることを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を含む組成物を投与する方法を提供する。
本発明の他の態様は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を含む組成物を投与し、その際、約100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10 %であることを含む方法を提供する。
他の態様は、ベータ-セクレターゼの阻害が有益となる少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を含む組成物を投与し、その際、約100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10 %であることを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際、化合物が少なくとも10%のF値をもつことを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の選択的ベータ-セクレターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することにより、アルツハイマー病を予防または治療する方法を提供する。
他の態様において本発明は、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することにより、認知症を予防または治療する方法を提供する。
他の態様において本発明は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、細胞においてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、細胞に有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際ホストがヒトであることを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において、A-ベータの沈着または斑はヒトの脳におけるものである。
他の態様において本発明は、その必要がある患者において少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼはベータ-セクレターゼである。
他の態様において本発明は、阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を投与し、その際、この少なくとも１種類の化合物が少なくとも１つのサブサイト、たとえばS1、S1'またはS2'と相互作用することを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、(a)少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）の少なくとも１つの剤形、(b)式(I)の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(c)少なくとも１種類の式(I)の化合物の少なくとも１つの剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
他の態様において本発明は、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を処置するための包装された医薬組成物であって、(a)有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を収容した容器、および(b)その医薬組成物を使用するための指示を含む、医薬組成物を提供する。
定義
以下の詳細な記述を含めた本明細書および特許請求の範囲の全体に、下記の定義を適用する。
本明細書および特許請求の範囲で使用する単数形は、その内容が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示物を含むことを留意すべきである。たとえば”化合物”を含有する組成物という表現には、2種類以上の化合物の混合物が含まれる。用語”または”は、その内容が明らかにそうでないことを示さない限り、一般に”および／または”を含めた意味で用いられることを留意すべきである。
ある構造に複数の置換基が結合すると指示された場合、それらの置換基は同一でも異なってもよいことを理解すべきである。
APP、すなわちアミロイド前駆体タンパク質は、APPバリアント、変異体、およびイソ型を含めたいずれかのAPPポリペプチド、たとえばU.S.P.No. 5,766,846に開示されたものであると定義される。
ベータ-アミロイドペプチド（A-ベータペプチド）は、ベータ-セクレターゼ仲介によるAPP開裂から生成するいずれかのペプチドであると定義され、たとえばベータ-セクレターゼ開裂部位からアミノ酸39、40、41、42、および43にまで及ぶ、アミノ酸39、40、41、42、および43個のペプチドが含まれる。
ベータ-セクレターゼは、A-ベータのN-末端におけるAPP開裂を仲介するアスパラギン酸プロテアーゼである。ヒトベータ-セクレターゼは、たとえばWO 00/17369に記載されている。
本明細書中で用いる用語”複合体”は、阻害薬-酵素複合体を表わし、ここで阻害薬は本明細書に記載する式(I)の化合物であり、酵素はベータ-セクレターゼまたはそのフラグメントである。
本明細書中で用いる用語”ホスト”は、インビトロもしくはインビボの細胞もしくは組織、動物またはヒトを表わす。
用語”治療する”は、疾患または状態が少なくとも暫定診断されたホストに、式(I)の化合物または組成物を投与することを表わす。本発明の治療方法および化合物は、疾患または状態の進行を遅延、停止または退行させ、これによってより長い、および／またはより機能的な寿命をホストに与える。
用語”予防する”は、投与時点では疾患または状態を伴うと診断されいてないが、疾患もしくは状態を発現すると予想しうるホストまたは疾患もしくは状態のリスクが高いホストに、式(I)の化合物または組成物を投与することを表わす。本発明の処置方法および化合物は、疾患の症状の発現速度を低下させ、疾患もしくは状態の発症を遅延させ、疾患発現の進行を停止させ、またはホストが疾患もしくは状態を発現するのを完全に阻止することができる。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体の異常、疾患もしくは状態に対する１以上の生物学的マーカー（たとえば、脳組織または体液中におけるAPPまたはAPP開裂産物の既知の遺伝子変異）の存在、および／または環境因子が原因で、疾患もしくは状態の素因をもつと考えられるホストに、本発明の少なくとも１種類の化合物または組成物を投与することも含まれる。
本明細書において用語”ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を表わす。
本明細書において用語”アルキル”は、1〜20個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖アルキル基を表わす。アルキル基は、少なくとも１つの二重結合および／または少なくとも１つの三重結合を含んでもよい。本明細書においてアルキルは、置換されていないか、あるいは１以上の位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのアルキル基は、独立してアルキル、アルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい。さらに、それらのアルキル内の少なくとも１個の炭素が、-C(O)-で交換されていてもよい。
アルキルの例には、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、1-エチル-プロピル、プロペニル、プロピニル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、2-メチルブチル、3-メチル-ブチル、1-ブタ-3-エニル、ブチニル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、3-メチルペンチル、1-ペンタ-3-エニル、1-ペンタ-4-エニル、ペンチン-2-イル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-ヘキサ-5-エニル、ホルミル、アセチル、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、プロピオン酸エチルエステル、トリフルオロアセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1,1-ジメチル-プロピル、シアノ-ジメチル-メチル、プロピルアミノなどが含まれる。
１態様において、アルキルはsec-ブチル、イソブチル、エチニル、1-エチル-プロピル、ペンチル、3-メチル-ブチル、ペンタ-4-エニル、イソプロピル、t-ブチル、2-メチルブタンなどから選択できる。
他の態様において、アルキルはホルミル、アセチル、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、プロピオン酸エチルエステル、トリフルオロアセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1,1-ジメチル-プロピル、シアノ-ジメチル-メチル、プロピルアミノなどから選択できる。
本発明において用語”アルコキシ”は、1〜20個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル基は前記に定義したものである）が少なくとも１個の二価酸素原子を介して結合したもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、アリルオキシ、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ、ベンジルオキシ、3-メチルペントキシなどを表わす。
１態様において、アルコキシ基はアリルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ、ベンジルオキシなどよりなる群から選択できる。
用語”-C(O)-アルキル”または”アルカノイル”は、アルキルカルボン酸、シクロアルキルカルボン酸、ヘテロシクロアルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アリールアルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、またはヘテロアリールアルキルカルボン酸から誘導されるアシル基を表わし、その例には、ホルミル、アセチル、2,2,2-トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4-メチルバレリルなどが含まれる。
用語”シクロアルキル”は、置換されていてもよい１以上の3、4、5、6、7または8員環の炭素環式環系を表わし、これには9、10、11、12、13および14員の縮合環系が含まれ、これらはすべて飽和または部分不飽和であってよい。シクロアルキルは、単環、二環、三環などであってよい。本明細書中で用いる二環および三環は、縮合環系、たとえばアダマンチル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチルなど、置換された環系、たとえばシクロペンチルシクロヘキシル、およびスピロシクロアルキル、たとえばスピロ[2.5]オクタン、スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカンなどを共に含むものとする。シクロアルキルはベンゾ縮合環系であってもよく、これは本明細書にアリールの定義に関して定めるように置換されていてもよい。それらのシクロアルキル環系のいずれかに含まれる少なくとも１つの-CH2-基が、-C(O)-、-C(S)-、-C(=N-H)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-アルキル)-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）、または-C(=N-O-アルキル)-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）で交換されていてもよい。
シクロアルキル基の他の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニルなどが含まれる。
１態様において、シクロアルキルはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンテニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルなどから選択できる。
本明細書においてシクロアルキル基は、置換されていないか、あるいは少なくとも１つの位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのシクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
用語”シクロアルキルカルボニル”は、式シクロアルキル-C(O)-のアシル基（ここで用語”シクロアルキル”は前記に示した意味をもつ）、たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、2-アセトアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ナフトイルなどを表わす。
用語”ヘテロシクロアルキル”、”複素環”または”ヘテロサイクリル”は、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子の環員子を含み、各環中に3〜8個の環員子をもつ単環、二環、または三環式の複素環式基を表わし、ヘテロシクロアルキル環系の少なくとも１つの環は、少なくとも１つの二重結合を含んでもよい。それらのいずれかのヘテロシクロアルキル環系に含まれる少なくとも１つの-CH2-基が、-C(O)-、-C(S)-、-C(N)-、-C(=N-H)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-アルキル)-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）、または-C(=N-O-アルキル)-（本明細書にアルキルの定義に関して定めるように置換されていてもよい）で交換されていてもよい。
本明細書中で用いる用語”二環式”および”三環式”は、縮合環系、たとえば2,3-ジヒドロ-1H-インドール、および置換された環系、たとえばビシクロヘキシルを、共に含むものとする。それらのいずれかのヘテロシクロアルキル環系に含まれる少なくとも１つの-CH2-基が、-C(O)-、-C(N)-または-C(S)-で交換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルには、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員子のN-オキシド、ならびに炭素環縮合およびベンゾ縮合した環系が含まれるものとし、その際ベンゾ縮合環系は本明細書にアリールの定義に関して定めるように置換されていてもよい。それらのヘテロシクロアルキル基は、１個以上の炭素原子においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノヒドロキシ、オキソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、N-アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノなどで、および／または第二級窒素原子(すなわち-NH-)においてヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、ヘテロアラルキル、フェニル、フェニルアルキルなどで置換されていてもよい。
ヘテロシクロアルキルの例には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニル S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2,5-ジヒドロ-ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ホモピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル S-オキシド、テトラヒドロチエニル S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル S-オキシド、2-オキソ-ピペリジニル、5-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジニル、6-オキソ-6H-ピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-アセチル-ピペリジニル、1-メタンスルホニルピペリジニル、1-エタンスルホニルピペリジニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-ピペリジニル、1-ホルミル-ピペリジニルなどが含まれる。
１態様において、ヘテロシクロアルキルはピロリジニル、2,5-ジヒドロ-ピロリル、ピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジニル、ピラニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシルなどから選択できる。
他の態様において、ヘテロシクロアルキルは2-オキソ-ピペリジニル、5-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジニル、6-オキソ-6H-ピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-アセチル-ピペリジニル、1-メタンスルホニルピペリジニル、1-エタンスルホニルピペリジニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-ピペリジニル、1-ホルミル-ピペリジニルなどから選択できる。
用語”アリール”は、単環（たとえばフェニル）または縮合多環（それらのうち少なくとも１つの環は芳香族である）をもつ芳香族炭素環式基を表わす。アリールは単環、二環、三環などであってよい。本明細書中で用いる二環および三環は、縮合環系、たとえばナフチルおよびβ-カルボリニル、ならびに置換された環系、たとえばビフェニル、フェニルピリジル、ジフェニルピペラジニル、テトラヒドロナフチルなどを共に含むものとする。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニルまたは6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテニルである。本明細書においてアリール基は、置換されていないか、あるいは１以上の位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのアリール基は、アルキル、アルコキシ、C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
アリール基の例は、フェニル、p-トリル、4-メトキシフェニル、4-(t-ブトキシ)フェニル、3-メチル-4-メトキシフェニル、4-CF3-フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、3-アセトアミドフェニル、4-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アミノフェニル、3-メチル-4-アミノフェニル、2-アミノ-3-メチルフェニル、2,4-ジメチル-3-アミノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3-アミノ-1-ナフチル、2-メチル-3-アミノ-1-ナフチル、6-アミノ-2-ナフチル、4,6-ジメトキシ-2-ナフチル、ピペラジニルフェニルなどである。
アリール基の他の例には、下記のものが含まれる：3-t-ブチル-1-フルオロ-フェニル、1,3-ジフルオロ-フェニル、(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、1-フルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、シクロブチル-フェニル、ピロリジン-2-イル-フェニル、(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、t-ブチル-フェニル、1-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-プロピルアミノ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-エチルアミノ-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、イミダゾール-1-イル-フェニル、(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、イソオキサゾール-3-イル-フェニル、(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、イソオキサゾール-4-イル-フェニル、イソオキサゾール-5-イル-フェニル、1-シアノ-2-t-ブチル-フェニル、1-トリフルオロメチル-2-t-ブチル-フェニル、1-クロロ-2-t-ブチル-フェニル、1-アセチル-2-t-ブチル-フェニル、1-t-ブチル-2-メチル-フェニル、1-t-ブチル-2-エチル-フェニル、1-シアノ-3-t-ブチル-フェニル、1-トリフルオロメチル-3-t-ブチル-フェニル、1-クロロ-3-t-ブチル-フェニル、1-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、1-t-ブチル-3-メチル-フェニル、1-t-ブチル-3-エチル-フェニル、4-t-ブチル-1-イミダゾール-1-イル-フェニル、エチルフェニル、イソブチルフェニル、イソプロピルフェニル、3-アリルオキシ-1-フルオロ-フェニル、(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、エチニルフェニル、1-フルオロ-3-ヘプチルオキシ-フェニル、1-フルオロ-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-フェニル、1-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル、1-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、1-フルオロ-3-ヘキシルオキシ-フェニル、(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、フラン-3-イル-フェニル、チオフェン-3-イル-フェニル、(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、アセチルアミノ-フェニル、トリフルオロメチルフェニル、sec-ブチル-フェニル、ペンチルフェニル、(3-メチル-ブチル)-フェニル、(1-エチル-プロピル)-フェニル、シクロペンチル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、フェニルプロピオン酸エチルエステル、ピリジン-2-イル-フェニル、(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、チアゾール-2-イル-フェニル、(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、フルオロ-フェニル、アダマンタン-2-イル-フェニル、1,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル、シクロプロピル-フェニル、1-ブロモ-3-t-ブチル-フェニル、(3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、チアゾール-4-イル-フェニル、(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、ピラジン-2-イル-フェニル、(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、シアノ-フェニルなど。
用語”ヘテロアリール”は、芳香族の前記に定義したヘテロシクロアルキル基を表わす。本明細書においてヘテロアリール基は、置換されていないか、あるいは少なくとも１つの位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのヘテロアリール基は、たとえばアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどで置換されていてもよい。
ヘテロアリール基の例には、下記のものが含まれる：ピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、3-メチル-チエニル、4-メチル-チエニル、3-プロピル-チエニル、2-クロロ-チエニル、2-クロロ-4-エチル-チエニル、2-シアノ-チエニル、5-アセチル-チエニル、5-ホルミル-チエニル、3-ホルミル-フラニル、3-メチル-ピリジニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾリル、1-メチル-1H-イミダゾール、3,5-ジメチル-3H-ピラゾリル、3,6-ジメチル-ピラジニル、3-シアノ-ピラジニル、4-t-ブチル-ピリジニル、4-シアノ-ピリジニル、6-メチル-ピリダジニル、2-t-ブチル-ピリミジニル、4-t-ブチル-ピリミジニル、6-t-ブチル-ピリミジニル、5-t-ブチル-ピリダジニル、6-t-ブチル-ピリダジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル N-オキシド、ピリミジニル N-オキシド、ピリダジニル N-オキシド、ピラジニル N-オキシド、キノリニル N-オキシド、インドリル N-オキシド、インドリニル N-オキシド、イソキノリル N-オキシド、キナゾリニル N-オキシド、キノキサリニル N-オキシド、フタラジニル N-オキシド、イミダゾリル N-オキシド、イソオキサゾリル N-オキシド、オキサゾリル N-オキシド、チアゾリル N-オキシド、インドリジニル N-オキシド、インダゾリル N-オキシド、ベンゾチアゾリル N-オキシド、ベンゾイミダゾリル N-オキシド、ピロリル N-オキシド、オキサジアゾリル N-オキシド、チアジアゾリル N-オキシド、トリアゾリル N-オキシド、テトラゾリル N-オキシド、ベンゾチオピラニル S-オキシド、ベンゾチオピラニル S,S-ジオキシド、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロベータカルボリンなど。
１態様において、ヘテロアリール基はピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルなどから選択できる。
他の態様において、ヘテロアリール基は3-メチル-チエニル、4-メチル-チエニル、3-プロピル-チエニル、2-クロロ-チエニル、2-クロロ-4-エチル-チエニル、2-シアノ-チエニル、5-アセチル-チエニル、5-ホルミル-チエニル、3-ホルミル-フラニル、3-メチル-ピリジニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾリル、1-メチル-1H-イミダゾール、3,5-ジメチル-3H-ピラゾリル、3,6-ジメチル-ピラジニル、3-シアノ-ピラジニル、4-t-ブチル-ピリジニル、4-シアノ-ピリジニル、6-メチル-ピリダジニル、2-t-ブチル-ピリミジニル、4-t-ブチル-ピリミジニル、6-t-ブチル-ピリミジニル、5-t-ブチル-ピリダジニル、6-t-ブチル-ピリダジニルなどから選択できる。
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの他の例は、Katritzky, A. R. et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Vol. 1-8, ニューヨーク: Pergamon Press, 1984中にある。
用語”アラルコキシカルボニル”は、式アラルキル-O-C(O)-の基を表わし、ここで用語”アラルキル”はアリールおよびアルキルについての前記の定義に含まれる。アラルコキシカルボニル基の例には、ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシフェニルメトキシカルボニルなどが含まれる。
用語”アリールオキシ”は、式-O-アリールの基を表わし、ここで用語アリールは前記に定義したものである。
用語”アラルカノイル”は、アリール置換されたアルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、たとえばフェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4-フェニルブチリル、(2-ナフチル)アセチル、4-クロロヒドロシンナモイル、4-アミノヒドロシンナモイル、4-メトキシヒドロシンナモイルなどを表わす。
用語”アロイル”は、アリールカルボン酸から誘導されたアシル基を表わし、”アリール”は前記に示した意味をもつ。それらのアロイル基の例には、置換および非置換ベンゾイルまたはナフトイル、たとえばベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-カルボキシベンゾイル、4-(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、6-カルボキシ-2-ナフトイル、6-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ナフトイル、3-ベンジルオキシ-2-ナフトイル、3-ヒドロキシ-2-ナフトイル、3-(ベンジルオキシホルムアミド)-2-ナフトイルなどが含まれる。
用語”ハロアルキル”は、前記に定義した意味をもつアルキル基において１個以上の水素がハロゲンで交換されたものを表わす。それらのハロアルキル基の例には、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチルなどが含まれる。
用語”エポキシド”は、架橋酸素を含む化合物または試薬を表わし、架橋された原子も直接的または間接的に相互に結合している。エポキシドの例には、エポキシアルキル（たとえばエチレンオキシドおよび1,2-エポキシブタン）、およびエポキシシクロアルキル（たとえば1,2-エポキシシクロヘキサン、1,2-エポキシ-1-メチルシクロヘキサン）などが含まれる。
用語”構造特性”は、化合物部分、化合物モチーフ、および化合物の一部を表わす。これらには、本明細書に定めるR基、配位子、付属基などが含まれるが、これらに限定されない。たとえば構造特性は、それらがファン-デル-ワールス相互作用を含めた分子間相互作用（たとえば静電相互作用、双極子相互作用、分散力、水素結合など）に関与する能力などの特性により定めることができるが、これらに限定されない。それらの特性は目的とする薬物動態特性を付与することができ、したがって目的効果をもたらし、これにより標的とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつことができる。
式(I)の化合物は、ベータ-セクレターゼの少なくとも１つのサブサイトとの阻害性相互作用に関与しうる構造部分をも含む。たとえば式(I)の化合物の部分は、S1、S1'およびS2'サブサイトのうち少なくとも１つと相互作用することができる。これらにおいて、S1は残基Leu30、Tyr71、Phe108、Ile110およびTrp115を含み、S1'は残基Tyr198、Ile226、Val227、Ser229およびThr231を含み、S2'は残基Ser35、Asn37、Pro70、Tyr71、Ile118およびArg128を含む。それらの化合物および処置方法は、目的効果をもたらし、これにより目標とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつことができる。
用語”医薬的に許容できる”は、組成、配合、安定性、患者による受入れおよび生物学的利用能に関して、患者にとっては薬理学的／毒物学的観点から、医薬製造者にとっては物理的／化学的観点から、許容できる特性および／または物質を表わす。
本明細書中で用いる用語”有効量”は、目的効果を達成するのに必要な、本明細書に定めるホストに投与する療法薬の量を表わす。
本明細書中で用いる用語”療法有効量”は、本発明組成物の投与により処置できる状態を治療または予防するためにホストに投与する療法薬の量を表わす。この量は、処置される疾患の少なくとも１つの症状を軽減もしくは退行させるのに十分な量、または疾患の１以上の臨床マーカーもしくは症状の発現を低下もしくは遅延させるのに十分な量である。
用語”療法有効薬剤”は、単独で、または他の療法有効薬剤と組み合わせて、本発明組成物の投与により処置できる状態を治療または予防するためにホストに投与される化合物または組成物を表わす。
用語”医薬的に許容できる塩”および”その塩類”は、本発明化合物の酸付加塩または塩基付加塩を表わす。医薬的に許容できる塩は、親化合物の活性を保持し、それを投与される対象に対し、それを投与する状況において、有害または目的外の作用を与えない塩である。医薬的に許容できる塩には、無機酸および有機酸の塩が共に含まれる。医薬的に許容できる塩には、たとえば下記の酸塩が含まれる：酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素、硫酸水素、酒石酸水素、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、p-ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、フタル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、トルエンスルホン酸などの塩類。他の許容できる塩類は、たとえばStahl et al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; 第1版(2002年6月15日)にある。
本発明の１態様において、医薬的に許容できる塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、CH3-(CH2)0-4-COOH、HOOC-(CH2)0-4-COOH、HOOC-CH=CH-COOH、フェニル-COOHなどから選択される。
用語”単位剤形”は、ヒト対象または他の哺乳動物のためのユニタリー量として適切な物理的に分離した単位を表わし、各単位は目的とする療法効果を生じるように計算された予め定めた量の有効物質を適切な医薬ビヒクルと共に含有する。医薬組成物中の有効化合物の濃度は、有効化合物の吸収、不活性化および／または排出速度、投与計画、投与量、ならびに投与媒質および投与方法、ならびに当業者に既知の他の要因に依存するであろう。
用語”調節する”は、化合物が生物活性またはプロセスの機能特性を増強または阻害する活性を表わす。
用語”相互作用する”および”相互作用”は、化合物と他の化合物の結合および／または反応、たとえば阻害薬とベータ-セクレターゼの相互作用を表わす。相互作用には疎水性、親水性、親油性、疎油性、静電相互作用、ならびにファン-デル-ワールス相互作用（水素結合を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる用語”製品（article of manufacture）”は、前記の障害を診断、予防または治療するのに有用なもの、たとえばラベル付き容器を表わす。ラベルは多様な様式で製品に付属させることができる。たとえばラベルは容器上にあってもよく、あるいはラベルはパッケージインサートとして容器内にあってもよい。適切な容器には、たとえばブリスターパック、ボトル、バッグ、バイアル、注射器、試験管などが含まれる。容器は多様な材料、たとえばガラス、金属、プラスチック、ゴム、紙などから作製できる。容器は、本発明の化合物または組成物により処置できる状態を診断、予防または治療するのに有効な、本明細書記載の組成物を収容する。
製品は、バルク量またはより少量の本明細書に記載する組成物を収容することができる。容器上の、または容器に付属したラベルは、本発明組成物を特定の状態の診断、予防または治療に使用するための指示、投与量および投与方法に関する指示を提供することができる。ラベルはさらに、本発明組成物を１種類以上の療法有効薬剤と組み合わせて使用すべきであることを指示する場合があり、その際、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、抗A-ベータ抗体、および／またはベータ-セクレターゼ複合体もしくはそのフラグメントから選択される。製品はさらに、療法有効薬剤または医薬的に許容できる緩衝剤、たとえばリン酸緩衝化生理食塩水、リンガー液および／またはデキストロース溶液を入れた、複数の容器を含むことができ、これを本明細書においてはキットとも呼ぶ。それはさらに、商業および利用者の立場から望ましい他のものを含むことができ、これには他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針、注射器、および／または使用のための指示を備えたパッケージインサートを含めることができる。
式(I)の化合物、それらの組成物、およびそれらを使用する処置方法を、多数回量または１回量の容器に収めることができる。収容した化合物および／または組成物をキットとして提供することができ、これには場合により使用のために組み立てることができる成分部分が含まれる。たとえば凍結乾燥形の阻害薬化合物と適切な希釈剤を、使用前に組み合わせるための別個の成分として提供してもよい。キットは、阻害薬化合物、および共投与のための少なくとも１種類の追加療法薬を含むことができる。阻害薬と追加療法薬は別個の成分部分として提供できる。
キットは複数の容器を含むことができ、各容器は本発明化合物の少なくとも１つの単位剤形を収容する。容器を、好ましくは目的の投与方式に適合させる。これには、たとえば経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤もしくはゲルカプセル剤、持続放出カプセル剤、またはエリキシル剤、および／またはその組合わせなど、非経口投与用のデポー製剤、充填済み注射器、アンプル、バイアルなど、ならびに局所投与用のパッチ、医用パッド、クリーム剤などが含まれる。
用語”Cmax”は、ホストにおける化合物の最大血漿濃度を表わす。
用語”Tmax”は、ホストにおいて化合物の最大血漿濃度に達する時間を表わす。
用語”半減期”は、ホストにおいて化合物の濃度または量が与えられた濃度または量のちょうど半分に減少するのに必要な期間を表わす。
本発明の詳細な記述
本発明は、新規化合物、およびそれらの化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害または状態を表わす。
本発明の１態様は、高い有効性をもつ式(I)の化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を予防または治療する方法を提供することである。有効な化合物および処置方法は、目的効果をもたらし、これにより目標とする疾患または状態を予防または治療する、高い能力をもつものである。
本発明の他の態様は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも１つの状態を予防または治療するための式（I）の化合物：
Figure 2008505930
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を提供することである。
本発明の他の態様は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を含み、約100 mg/kg以下の用量について阻害が少なくとも10 %であるものを提供することである。
本発明の他の態様は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供することを含む方法である：
式中：
R1は、
Figure 2008505930
であり；
その際、
nは、0または1であり；qは、0または1であり；rは、0、1または2であり；
Kは、-(CR3aR3b)-、-O-、-SO2-、-C(O)-、および-CH(NR55R60)-から選択され；
R55およびR60は、それぞれ独立して水素およびアルキルから選択され；
R3aおよびR3bは、独立して水素、ハロゲン、-O-アルキル、およびアルキル（独立してハロゲン、-CN、-CF3、および-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択され；
Wは、-(CH2)1-4-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R55)-、および-C(O)から選択され；
Eは、結合またはアルキルであり；
Aは、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、シクロアルキル（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロサイクル（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択され；
その際、、ヘテロサイクルの少なくとも１個の原子は-C(O)-および-S(O)0-2-で交換されていてもよく；
その際、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルの少なくとも１個のヘテロ原子は、独立して-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-S(O)0-2R200、および-N(R200)-S(O)0-2R200から選択される基で置換されていてもよく；
R50は、独立して-OH、ハロゲン、-OCF3、-NO2、-CN、-N(R)C(O)R、-CO2-R、-NH-CO2-R、-O-(アルキル)-CO2H、-NRR'、-SR、-CH2OH、-C(O)-R25、-C(O)NRR'、-SO2NRR'、-S(O)1-2R25、アルキル（独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、シクロアルキル（独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-O-アルキル（独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-O-ベンジル（独立して-H、-OH、ハロゲン、およびアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-O-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-O-アルキル、および-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-OHから選択され；
RおよびR'は、独立して水素、アルキル、-(CH2)0-2-アリール、および-(CH2)0-2-シクロアルキルから選択され、その際、アリールまたはシクロアルキルはそれぞれ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、-O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R25は、アルキル、-(CH2)0-2-アリール、および-(CH2)0-2-シクロアルキルから選択され、その際、アリールまたはシクロアルキルはそれぞれ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、-O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Lは、結合、-C(O)-、-S(O)1-2-、-O-、-C(R110)(R112)O-、-OC(R110)(R112)-、-N(R110)-、-C(O)N(R110)-、-N(R110)C(O)-、-C(R110)(R')-、-C(OH)R110-、-SO2NR110-、-N(R110)SO2-、-N(R110)C(O)N(R112)-、-N(R110)C(S)N(R112)-、-OCO2-、-NCO2-、および-OC(O)N(R110)-から選択され；
R110およびR112は、それぞれ独立して水素およびアルキル（独立して-OH、-O-アルキル、およびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択され；
Gは、
-アルキル（独立して-CO2H、-CO2(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NRR'、アルキル、-ハロアルキル、-アルキル-O-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-3-シクロアルキル｛シクロアルキルは、独立して-CO2H、-CO2-(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NH2、ハロアルキル、アルキル、-アルキル-O-アルキル、モノ(アルキル)アミノ、ジ(アミノ)アミノ、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい｝、
-(CRR)1-4-アリール（アリールは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)1-4-ヘテロアリール（ヘテロアリールは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-(CH2)0-4-ヘテロサイクル（ヘテロサイクルは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
-C(R10)(R12)-C(O)-NH-R14
から選択され；
R10およびR12は、それぞれ独立して-H、アルキル、-(アルキル)0-1-アリール、-(アルキル)0-1-ヘテロアリール、-(アルキル)0-1-ヘテロサイクル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、-(CH2)1-4-OH、-(CH2)1-4-Z-(CH2)1-4-アリール、および-(CH2)1-4-Z-(CH2)1-4-ヘテロアリールから選択され；その際、R10およびR12に含まれるヘテロサイクル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Zは、-O-、-S-、および-NR16-から選択され；
R14は、-H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、-(アルキル)-アリール、-(アルキル)-ヘテロアリール、(アルキル)-、および-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-OHから選択され；その際、R14に含まれるヘテロサイクル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R16は、水素およびアルキルから選択され；
あるいは
R1は、
Figure 2008505930
およびアルキルから選択され；
その際、
X、YおよびZは、独立して-C(H)0-2-、-O-、-C(O)-、-NH-、および-N-から選択され；
その際、(IIf)環の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
R50、R50aおよびR50bは、独立して-H、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-C(O)-アルキル、-NR7R8、-NO2、-S(O)0-2-アルキル、アルキル、アルコキシ、-O-ベンジル（独立して-H、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-NR7R8、アルキルオキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、およびシクロアルキルから選択され；
その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、OH、NR5R6、CN、ハロアルコキシ、NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R5およびR6は、独立して-Hおよびアルキルから選択され；あるいは
R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R7およびR8は、独立して-H、アルキル（独立して-OH、-NH2、およびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-シクロアルキル、および-アルキル-O-アルキルから選択され；
R2は、H、-OH、-O-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-O-アリール（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-NH-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R200)0-2-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-NH-ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R200)0-1-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-N(R315)(R320)（R315およびR320はそれぞれ、独立してH、アルキル、およびアリールから選択される）、-O-C(O)-N(R315)(R320)、-NH-R400、R400、-NH-R500、R500、-NH-R600、R600、および-NH-R700から選択され；
R400は、
Figure 2008505930
であり；
その際、R405はH、-N(R515)2およびO-アルキルから選択され；
R500は、III(a)およびIII(b)
Figure 2008505930
から選択されるヘテロアリールであり；
その際、
M1およびM4は、独立して-C(R505)-、-N-、-N(R515)-、-S-、および-O-から選択され；
M2およびM3は、独立して-C(R510)-、-N(R520)0-1-、-S-、および-O-から選択され；
M5は、-C-および-N-から選択され；
R505は、独立してH、アルキル、ハロゲン、-NO2、-CN、R200、およびアリールから選択され；
R510は、独立してH、アルキル、ハロゲン、アミノ、-CF3、-R200、およびアリールから選択され；
R515は、独立してH、アルキル、およびアリールから選択され；
R520は、独立してH、アルキル、-(CH2)0-2-アリール、および-C(Ph)3から選択され；
R600は、6、7、8、9、10、11、12、13、または14原子の単環式、二環式または三環式ヘテロアリール環系であり、独立してR605から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R605は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、-CO2-アルキル、ニトロ、-CN、アミノ、-NR220R225、-チオアルキル、-CF3、-OH、-O-アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
R700は、アリールであり、少なくとも１個のR205で置換されていてもよく；
RCは、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、および(IIIf)：
Figure 2008505930
から選択され；
その際、
A1およびA2は、独立して-(CH2)1-2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-NH-、-NR220-、-C(=N-R230)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され；
A3、A4、A5、およびA6は、独立して-CH2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR220-、-N(CO)0-1R200-、-N(S(O2)アルキル)-、-C(=N-R230)-、-C(=N-NH(アルキル))-、-C(=N-N(アルキル)(アルキル))-、-C(=N-O-(CH2)1-4-OH)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され；
R230は、独立して-H、-OH、R215（-OH、-NH2、-C(O)H、および-CNで置換されていてもよい）、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-C(O)H、-O-R215（-OH、-NH2、-C(O)H、および-CNで置換されていてもよい）、-O-アルキル、-O-アルキル-OH、-O-アルキル-NH2、-O-アルキル-C(O)H、-NH2、-NHR215、-N(R215)2、-NR235R240、および-CNから選択され；
その際、R230内のアルキルまたはシクロアルキルの少なくとも１個の炭素は、独立して-C(O)-またはヘテロ原子で交換されていてもよく；
その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、および(IIIf)内のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの二重結合を含んでもよく；
その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、および(IIId)において、A1、A2、A3、A4、またはA5のうち少なくとも１つは、-C(=N-R230)-、-C(=N-NH(アルキル))-、-C(=N-N(アルキル)(アルキル))-、C(=N-O-(CH2)1-4-OH)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され；
その際、式(IIIe)および(IIIf)において、A1、A2、およびA6は、-(CH2)0-2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR220-、-N(CO)0-1R200-、および-N(S(O2)アルキル)-から選択され、(IIIe)および(IIIf)内のアリール環基の少なくとも１個の炭素は、独立して-N-、-NH-、-O-、-C(O)-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく；
その際、RCに直接または間接的に結合しているアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、RCに直接または間接的に結合しているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
Rxは、-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され；
その際、RxaおよびRxbは、独立して-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキルおよび-ヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、Rx内のアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、Rx内のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、Rxのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個の炭素は独立して、独立して-NH-、-N-、-N(CO)0-1R215-、-N(CO)0-1R220-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-NS(O)0-2R200から選択される基で交換されていてもよく；
R200は、それぞれの場合、独立して-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-OH、-NO2、-ハロゲン、-CN、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-(CH2)0-4-C(O)0-1-NR220R225、-(CH2)0-4-C(O)0-1-NH(R215)、-(CH2)0-4-C(O)-アルキル、-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、-(CH2)0-4-C(O)-O-R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-O-R215、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、および-アダマンタンから選択され；
その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
その際、R200に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R205は、それぞれの場合、独立して-アルキル、-ハロアルコキシ、-(CH2)0-3-シクロアルキル、-ハロゲン、-(CH2)0-6-OH、-O-アリール、-OH、-SH、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CH2)0-6-CN、-(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、-(CH2)0-6-C(O)-R235、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R235、-OCF3、-CF3、-アルコキシ、-アルコキシカルボニル、および-NR235R240から選択され；
R210は、それぞれの場合、独立して-(CH2)0-4-OH、-(CH2)0-4-CN、-(CH2)0-4-C(O)H、-アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-アルカノイル、-S-アルキル、-S(O)2-アルキル、-ハロゲン、-アルコキシ、-ハロアルコキシ、-NR220R225、-シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-ヘテロシクロアルキル、-ヘテロアリール、-(CH2)0-4-NR235R240、-(CH2)0-4-NR235(アルコキシ)、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-NR235-C(O)H、-(CH2)0-4-NR235-C(O)-(アルコキシ)、-(CH2)0-4-NR235-C(O)-R240、-C(O)-NHR215、-C(O)-アルキル、-C(O)-NR235R240、および-S(O)2-NR235R240から選択され；
R215は、それぞれの場合、独立して-アルキル、-(CH2)0-2-アリール、-(CH2)0-2-シクロアルキル、-(CH2)0-2-ヘテロアリール、-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、および-CO2-CH2-アリールから選択され；その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R220およびR225は、それぞれの場合、独立して-H、アルキル、-(CH2)0-4-C(O)H、アルキルヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、-S(O)2-アルキル、アルカノイル(少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(アルキル)、-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、ハロアルキル、-(CH2)0-2-シクロアルキル、-(アルキル)-O-(アルキル)、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
R270は、それぞれの場合、独立して-R205、アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR235R240、-OH、-CN、シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-アルキル、-S(O)2-NR235R240、-C(O)-NR235R240、-S(O)2-アルキル、および-(CH2)0-4-C(O)Hから選択され；
R235およびR240は、それぞれの場合、独立して-H、-OH、-CF3、-OCH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-(CH2)0-4-C(O)-(Hまたはアルキル)、アルキル、アルカノイル、-SO2-アルキル、およびアリールから選択される。
単環式、二環式または三環式ヘテロアリールR600置換基の例には、下記のものが含まれる：ベンゾ[4,5]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、4,6-ジアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル、3-ニトロ-ピリジン-2-イル、5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、8-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル、4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル、2-フェニル-キナゾリン-4-イル、6-クロロ-ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、キノリン-2-イル、3-クロロ-ピラジン-2-イル、6-クロロ-2,5-ジフェニル-ピリミジン-4-イル、3-クロロ-キノキサリン-2-イル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、6-クロロ-2-メチルスルファニル-5-フェニル-ピリミジン-4-イル、キノリン-4-イル、3-エトキシカルボニル-ピリジン-2-イル、5-シアノ-ピリジン-2-イル、2-フェニル-キノリン-4-イル、7H-プリン-6-イル、3-シアノ-ピリジン-2-イル、4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル、3-シアノ-ピラジン-2-イル、9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル、2-クロロ-7H-プリン-6-イル、2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル、2-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-イル、2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イル、4-クロロ-ピリミジン-2-イル、2-アミノ-7H-プリン-6-イル、4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルなど。
R2置換基の例には、下記のものが含まれる：3-アリル-5-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、6-ベンジル-3,3-ジメチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル、3-アリル-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、3-ベンジル-5-メチル-1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル、3-ベンジル-1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル、2-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-エチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アミノ-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-ベンジル-5-オキソ-モルホリン-4-イル、2-ベンジル-6-オキソ-ピペラジン-1-イル、8-ベンジル-6-メチル-10-オキソ-6,9-ジアザ-スピロ[4.5]デカ-9-イル、5-ベンジル-3-フラン-2-イルメチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-(2-アミノ-5-カルボキシペンタノイルアミノ)-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-エトキシカルボニルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-エチルウレイド-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、および3-ヒドロキシプロピオニルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル。
１態様において、R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、および3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル。
他の態様において、R1は、-CH2-アリールから選択され、その際、アリール環は独立してハロゲン、-C1-C2アルキル、-C1-C2アルコキシ、および-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。
他の態様において、R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-ベンジルなど。
R2置換基の例には、下記のものが含まれる：3-アリル-5-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、6-ベンジル-3,3-ジメチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル、3-アリル-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、3-ベンジル-5-メチル-1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル、3-ベンジル-1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル、2-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-エチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アミノ-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-ベンジル-5-オキソ-モルホリン-4-イル、2-ベンジル-6-オキソ-ピペラジン-1-イル、8-ベンジル-6-メチル-10-オキソ-6,9-ジアザ-スピロ[4.5]デカ-9-イル、5-ベンジル-3-フラン-2-イルメチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-(2-アミノ-5-カルボキシペンタノイルアミノ)-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-エトキシカルボニルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-エチルウレイド-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシプロピオニルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イルなど。
他の態様において、R2は下記のものから選択される：水素、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ、[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ、4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、チアゾール-2-イルアミノ、5-ブロモ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、2-ブロモ-チアゾール-5-イルアミノ、チアゾール-5-イルアミノ、5-トリフルオロメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミノ、5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミノ、1-トリチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ、1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ、オキサゾール-2-イルアミノ、5-ブロモ-2-トリチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、2-トリチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、5-ブロモ-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、チオフェン-2-イルアミノ、3-メチル-5-ニトロ-3H-イミダゾール-4-イルアミノ、4-シアノ-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルアミノ、4-フェニル-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ、2-メトキシ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ、および2-メチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノなど。
他の態様において、RCは、
Figure 2008505930
から選択され、その際、A5は-C(=N-R230)であり、A1、A2、A3、A4、RxおよびR230は前記に定めたものである。
他の態様において、A5は、-C(=N-OH)-、-C(=N-O-CH3)-、-C(=N-O-CH2CH3)-、-C(=N-O-CH2CH2OH)-、-C(=N-O-CH2CH2NH2)-、-C(=N-NHCH3)-、および-C(=N-CN)-から選択され、A1、A2、A3、およびA4は-CH2-である。
他の態様において、RCは下記のものから選択される：1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-エトキシイミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-アミノ-エトキシイミノ)-シクロヘキシル、5-(3-t-ブチル-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-5-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノイミノ-シクロヘキシル、5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル、5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イル、1-(アクリル酸メチルエステル)-4-(t-ブチル-フェニル)-シクロヘキサン-4-イル、1-(アクリルアミド)-4-(t-ブチル-フェニル)-シクロヘキサン-4-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチリデン)-シクロヘキサ-1-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキサ-1-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(ジメチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキサ-1-イル、4-メトキシイミノ-1-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-シクロヘキシル、1-(3-フラン-3-イル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシル、4-メトキシイミノ-1-[3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシル、4-メトキシイミノ-1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-シクロヘキシル、4-メトキシイミノ-1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)-シクロヘキシル、4-メトキシイミノ-1-(3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-シクロヘキシル、2-アセチル-5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロヘキシル、エチル2-(4-(3-t-ブチルフェニル)シクロヘキシリデン)アセテートなど。
他の態様において、Rxは下記のものから選択される：3-(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(1-エチル-プロピル)-フェニル、3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、3-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、3-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、3-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、3-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、3-(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、3-(3-メチル-ブチル)-フェニル、3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、3-[1-(2-t-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ、3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、3-アセチル-5-t-ブチル-フェニル、3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イル、3-アダマンタン-2-イル-フェニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、3-ブロモ-5-t-ブチル-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-シクロブチル-フェニル、3-シクロペンチル-フェニル、3-シクロプロピル-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチニル-フェニル、3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、3-フラン-3-イル-フェニル、3-イミダゾール-1-イル-フェニル、3-イソブチル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-イソオキサゾール-3-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-5-イル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、3-ペンチル-フェニル、3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、3-ピラジン-2-イル-フェニル、3-ピリジン-2-イル-フェニル、3-ピロリジン-2-イル-フェニル、3-sec-ブチル-フェニル、3-t-ブチル-4-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-4-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-4-エチル-フェニル、3-t-ブチル-4-メチル-フェニル、3-t-ブチル-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-5-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-5-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-5-エチル-フェニル、3-t-ブチル-5-フルオロ-フェニル、3-t-ブチル-5-メチル-フェニル、3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-フェン-1-イル、3-t-ブチル-フェニル、3-チアゾール-2-イル-フェニル、3-チアゾール-4-イル-フェニル、3-チオフェン-3-イル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、4-t-ブチル-ピリジン-2-イル、4-t-ブチル-ピリミジン-2-イル、5-t-ブチル-ピリダジン-3-イル、および6-t-ブチル-ピリダジン-4-イル、6-t-ブチル-ピリミジン-4-イルなど。
他の態様において、Rxは3-t-ブチル-フェン-1-イルである。
他の態様において本発明は、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の次式の化合物：
Figure 2008505930
またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものであり、R0は-CH(アルキル)-、-C(アルキル)2-、-CH(シクロアルキル)-、-C(アルキル)(シクロアルキル)-、および-C(シクロアルキル)2-から選択される）を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、式（I）に示す-(CHR1)-基に対してアルファのヒドロキシル置換基が-NH2、-NH(R700)、-N(R700)(R700)、-SH、および-SR700で置換されていてもよい式（I）化合物を含み、その際、R700は、独立してR200、R205、R210、R215、R220、R225から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。
式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の例には、下記のものが含まれる：4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-エトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[4-(2-アミノ-エトキシイミノ)-1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(ジメチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチルカルバモイルメチレン-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、{4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルカルバモイル-ブチルアミノ]-シクロヘキシリデン}-酢酸メチルエステル、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチリデン)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-エトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[4-(2-アミノ-エトキシイミノ)-1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(ジメチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチルカルバモイルメチレン-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、{4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-フェニルカルバモイル-ブチルアミノ]-シクロヘキシリデン}-酢酸メチルエステル、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチリデン)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[3-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ペンチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ペンチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-テトラゾール-1-イル-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、3-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、3-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-4-メトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[2-ヒドロキシ-4-(3-プロピル-チオフェン-2-イル)-3-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、1-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ブタン-2-オール、1-(5-(3-t-ブチルフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ブタン-2-オールなど。
本発明は、それらのターゲット分子と相互作用するように設計された構造特性をもつ化合物を使用する処置方法を含む。それらの特性には、ベータ-セクレターゼの少なくとも１つのサブサイトと相互作用しうる少なくとも１つの部分が含まれる。それらの特性には、ターゲットとベータ-セクレターゼの少なくとも１つのサブサイトとの相互作用を増強しうる少なくとも１つの部分も含まれる。
式(I)の化合物は効果的であることが好ましい。たとえば、式(I)の化合物は低用量の化合物を用いてベータ-セクレターゼのレベルを低下させることが好ましい。好ましくは、式(I)の化合物は約100 mg/kgの用量でA-ベータのレベルを少なくとも10%低下させる。式(I)の化合物は100 mg/kg未満の用量でA-ベータのレベルを少なくとも10%低下させることがより好ましい。式(I)の化合物は約100 mg/kgの用量でA-ベータのレベルを10%より大きく低下させることもより好ましい。式(I)の化合物は100 mg/kg未満の用量でA-ベータのレベルを10%より大きく低下させることが最も好ましい。
他の態様において、ホストは細胞である。
他の態様において、ホストは動物である。
他の態様において、ホストはヒトである。
他の態様において、少なくとも１種類の式(I)の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて投与する。
他の態様において、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、下記を含めた多様な障害または状態の処置に使用できる：アルツハイマー病、ダウン症候群または21トリソミー（軽度認知障害（MCI）ダウン症候群を含む）、ダッチ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アミロイドーシスによる慢性炎症、プリオン病（クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー症候群（Gerstmann-Straussler syndrome）、クールースクラピー、および動物スクラピーを含む）、家族性アミロイド性多発神経障害、脳アミロイド血管障害、他の変性性認知症（血管および変性に由来する混合型認知症を含む）、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症および皮質基底変性関連の認知症、広汎性レーヴィ体型のアルツハイマー病、ならびにパーキンソン症候群を伴う前頭側頭骨認知症（FTDS）。
他の態様において、その状態はアルツハイマー病である。
他の態様において、その状態は認知症である。
これらの疾患を治療または予防する際、本発明方法は患者にとって最良となるように、式(I)の化合物を個別に、または組み合わせて使用できる。
前記の状態のいずれかを示している患者を処置する際、医師は式(I)の化合物を直ちに使用し、必要に応じて不定期間、投与を継続することができる。アルツハイマー病を伴うと診断されていないが、実質的にそのリスクがあると思われる患者を処置する際、医師は患者が初期のアルツハイマー前症状、たとえば加齢関連の記憶問題または認知問題を最初に示した時点で処置を開始することができる。さらに、アルツハイマー病および関連状態を予測させるAPOE4などの遺伝子マーカーまたは他の生物学的指標の検出により、アルツハイマー病発症のリスクがあると判定できる患者がある。これらの場合、患者がその疾患または状態の症状を伴わなくても、疾患発症の予防または遅延のために、症状の発現前に式(I)の化合物の投与を開始し、不定期間、投与を継続することができる。アミロイドーシス関連の他の疾患および状態、たとえば認知症を特徴とするものに、同様なプロトコルを施す。
１態様において、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を予防または治療する方法は、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物（少なくとも１種類の式(I)の化合物と複合体形成したベータ-セクレターゼを含むことができる）またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を含む組成物を投与することを含む。
本発明の１態様は、アルツハイマー病の発症を予防または治療する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、認知症の発症を予防または治療する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を予防または治療する方法を提供する。
本発明の他の態様は、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、アルツハイマー病を予防または治療する方法を提供する。
本発明の他の態様は、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することにより、認知症を予防または治療する方法を提供する。
本発明の他の態様は、細胞においてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、細胞に、有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む。
本発明の他の態様は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む。
本発明の他の態様は、ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含み、その際ホストはヒトである。
本発明の他の態様は、患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間の部位、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、アミロイド前駆体タンパク質またはその変異体のアミノ酸間に部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含み、その際、アミノ酸間の部位がMet652とAsp653（APP-751イソ型についての番号）の間、Met671とAsp672（APP-770イソ型についての番号）の間、APP-695スウェーデン変異体（Swedish Mutation）のLeu596とAsp597の間、APP-751スウェーデン変異体のLeu652とAsp653の間、またはAPP-770スウェーデン変異体のLeu671とAsp672の間に対応する方法を提供する。
本発明の他の態様は、A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、A-ベータの沈着を予防または治療する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
１態様において、A-ベータの沈着または斑はヒトの脳におけるものである。
本発明の他の態様は、ホストにおける病的形態のA-ベータに関連する状態の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、その必要がある患者に有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、その必要がある患者において少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を患者に投与することを含む方法を提供する。
１態様において、少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼはベータ-セクレターゼである。
本発明の他の態様は、阻害薬とベータ-セクレターゼを相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与し、その際、この少なくとも１種類の化合物が少なくとも１つのベータ-セクレターゼサブサイト、たとえばS1、S1'またはS2'と相互作用することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、目的効果の増大（たとえば脳への取込みの増大）のために薬物動態パラメーターが調整された式(I)の化合物を選択する方法を提供する。
本発明の他の態様は、効果が得られるようにCmax、Tmax、および／または半減期が調整された少なくとも１種類の式(I)の化合物を選択する方法を提供する。
本発明の他の態様は、患者においてある状態を処置する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩、誘導体もしくは生物活性代謝産物（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を患者に投与することを含む方法を提供する。
他の態様において、その状態はアルツハイマー病である。
他の態様において、その状態は認知症である。
他の態様において、式(I)の化合物は経口剤形で投与される。経口剤形は、患者に一般に１日１、2、3または4回投与される。本発明化合物を１日3回未満、より好ましくは１日１回または2回投与することが好ましい。いかなる経口剤形を用いるにしても、剤形は本発明化合物を胃の酸性環境から保護するように設計されることが好ましい。腸溶コーティング錠は当業者に周知である。さらに、酸性の胃から保護するためにそれぞれコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当業者に周知である。
療法有効量には、たとえば経口投与約0.1〜約1,000 mg/日、非経口、舌下、鼻内、クモ膜下投与約0.2〜約100 mg/日、デポー剤投与および埋込み剤約0.5〜約50 mg/日、局所投与約0.5〜約200 mg/日、直腸投与約0.5〜約500 mg/日が含まれる。
経口投与する場合、ベータ-セクレターゼ活性を阻害し、A-ベータ産生を阻害し、A-ベータ沈着を阻害し、またはアルツハイマー病を治療もしくは予防するのに療法有効な投与量は、約0.1〜約1,000 mg/日である。
種々の態様において、療法有効量をたとえば丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、もしくはエリキシル剤の形、および／またはその組合わせで投与することができる。患者をある投与量または投与方法から開始することができるが、患者の状態の変化に伴って用量または方法を経時的に変更しうることは理解されている。
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患の予防、遅延、停止または退行のための医薬を処方する方法を提供する。この方法は、患者においてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患に伴う症状を確認し、少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも１つの剤形を患者に処方することを含む。
本発明の他の態様は、(a)少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも１つの剤形、(b)式(I)の化合物を含む剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(c)少なくとも１種類の式(I)の化合物の少なくとも１つの剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を処置するための包装された医薬組成物であって、(a)有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩を収容した容器、および(b)その医薬組成物を使用するための指示を含む医薬組成物を提供する。
本発明の他の態様は、(a)療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）、(b)経口剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート；および(c)少なくとも１種類の式(I)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を入れた少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
本発明の他の態様は、(a)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）の少なくとも１つの経口剤形、ならびに(b)約2〜約1000 mgの用量の式(I)の化合物を含む経口剤形を、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(c)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(I)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
本発明の他の態様は、(a)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(I)の化合物の少なくとも１つの経口剤形を(b)少なくとも１種類の療法有効薬剤と組み合わせたもの、ならびに(c)約2〜約1000 mgの用量の式(I)の化合物を含む経口剤形を少なくとも１種類の療法有効薬剤と組み合わせたものを、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(d)約2〜約1000 mgの用量の少なくとも１種類の式(I)の化合物を含む少なくとも１つの剤形を療法有効薬剤と組み合わせたものを保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
本発明の他の態様は、(a)約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩の少なくとも１つの非経口剤形、ならびに(b)約0.2〜約50 mg/mLの用量の式(I)の化合物を含む非経口剤形を、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、および(c)約0.2〜約50 mg/mLの用量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩の少なくとも１つの非経口剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、製品を提供する。
本発明の他の態様は、(a)有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬、(b)有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物をアミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、ならびに(c)有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物を療法活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬を保存した容器を含む、製品を提供する。
１態様において、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および／または抗A-ベータ抗体から選択される。
本発明の他の態様は、(a)有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物：
Figure 2008505930
またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬、(b)有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物をアミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示すパッケージインサート、ならびに(c)有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物を療法活性および／または非活性医薬と組み合わせたものを含む医薬を保存した容器を含む、製品を提供する。
本発明の他の態様は、(a)少なくとも１種類の式(I)の化合物の少なくとも１つの剤形；および(b)少なくとも１種類の式(I)の化合物の少なくとも１つの剤形を保存した少なくとも１つの容器を含む、キットを提供する。
１態様において、キットはさらに、(a)少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩を含有する剤形の用量および曝露期間の情報を含み、かつ(b)その剤形をアミロイドーシス関連の少なくとも１つの障害、状態または疾患の療法が必要な患者に投与すべきであることを示す、パッケージインサートを含む。
他の態様において、キットはさらに少なくとも１種類の療法有効薬剤を含む。
キットの他の態様において、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および抗A-ベータ抗体から選択される。
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の選択的ベータ-セクレターゼ阻害薬またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩を含む組成物、さらに少なくとも１種類の式(I)の化合物と複合体形成したベータ-セクレターゼ（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、ベータ-セクレターゼ複合体の製造方法であって、複合体の製造に適切な条件下で、反応混合物中において、ベータ-セクレターゼを式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩に曝露することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、アルツハイマー病の予防、遅延、停止または退行のための医薬を製造する方法であって、有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を医薬的に許容できるキャリヤーに添加することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、ベータ-セクレターゼ阻害薬を選択する方法であって、式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩の、少なくとも１つのベータ-セクレターゼサブサイト、たとえばS1、S1'およびS2'（これらに限定されない）と相互作用する少なくとも１つの部分をターゲティングすることを含む方法を提供する。
本明細書に記載する処置方法には、式(I)の化合物を経口、非経口（静脈内注射(IV)、筋肉内注射(IM)、デポー-IM、皮下注射(SCまたはSQ)、またはデポーSQによる）、舌下、鼻内（吸入）、クモ膜下、局所または直腸投与する方法が含まれる。当業者に既知の剤形が、式(I)の化合物の送達に適切である。
前記の疾患を治療または予防する際には、療法有効量の式(I)の化合物を投与する。療法有効量は、当業者に既知のように、使用する個々の化合物および投与経路に応じて異なるであろう。
本発明組成物は、好ましくは適切な医薬製剤として、たとえば経口投与のためには丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、もしくはエリキシル剤の形、および／またはその組合わせとして、あるいは非経口投与のためには無菌の液剤または懸濁液剤として配合される。一般に、前記化合物を当業者に周知の技術および／または方法で医薬組成物中へ配合する。
たとえば、療法有効量の式(I)の化合物もしくはその生理的に許容できる塩または混合物と、生理的に許容できるビヒクル、キャリヤー、結合剤、保存剤、安定剤、着香剤などを、許容された医薬業務に求められる、本明細書に定めた単位剤形として組み合わせる。それらの組成物または製剤中の有効物質の量は、指示した範囲の適切な用量が得られる量である。化合物濃度は、投与した際に、その化合物を投与する少なくとも１つの症状を軽減または改善する量を送達するのに有効なものである。たとえば、組成物を単位剤形中に配合し、各剤形は約2〜約1000 mgを含有することができる。
有効成分を１回量で投与してもよく、あるいは時間間隔をおいて投与するためのより少ない多数回の用量に分割してもよい。厳密な用量および処置期間は処置される疾患または状態の関数であって、既知の試験プロトコルにより経験的に、またはインビボもしくはシンビトロ試験データからの推測により決定できることは、理解されている。軽減すべき状態の重症度に応じて濃度および用量値が異なる可能性もあることを留意すべきである。厳密な用量および処置方式は、個々の要件およびその組成物を投与する者もしくは投与を管理する者の専門的判断に従って経時的に調整できること、ならびに本明細書に設定した濃度範囲は例示にすぎず、本発明組成物の範囲または実施を限定するものではないことも、理解すべきである。個々の患者についての用量および／または処置方法は、たとえば患者の年齢、体重、性別、食事および／または健康状態、投与時間、ならびに／あるいは関連の薬物組合わせまたは相互作用にも依存する可能性がある。
本発明の処置方法に用いる組成物を調製するためには、少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである）を医薬的に許容できる適切なキャリヤーと混合する。化合物を混合または添加すると、得られる混合物は溶液、懸濁液、エマルションなどになる可能性がある。リポソーム懸濁液も医薬的に許容できるキャリヤーとして適切な可能性がある。これらは当業者に既知の方法に従って調製できる。得られる混合物の形態は、意図する投与方式、および選択したキャリヤーまたはビヒクル中における化合物の溶解度を含めた、多数の要因に依存する。有効濃度は、処置される疾患、障害または状態の少なくとも１つの症状を軽減または改善するのに十分なものであり、経験的に判定できる。
本明細書において提供する化合物の投与に適切な医薬用キャリヤーまたはビヒクルには、個々の投与様式に適切なことが当業者に知られているいずれかのキャリヤーが含まれる。さらに、有効物質を、目的とする作用を妨害しない他の有効物質、または目的とする作用を補足する物質もしくは他の作用をもつ物質と混合してもよい。たとえば式(I)の化合物を組成物中の唯一の医薬有効成分として配合してもよく、あるいは他の有効成分と組み合わせてもよい。
本発明化合物が不十分な溶解度を示す場合、可溶化法を採用できる。それらの方法は既知であり、たとえば補助溶剤（たとえばジメチルスルホキシド(DMSO)）の使用、界面活性剤（たとえばTween（登録商標））の使用、および／または炭酸水素ナトリウム水溶液中への溶解を含む。本発明化合物の誘導体、たとえば塩類、代謝産物および／またはプロドラッグも、有効医薬組成物の配合に使用できる。それらの誘導体は、施す処置の薬物動態特性を改善することができる。
キットは複数の容器を含むことができ、各容器は本発明化合物の少なくとも１つの単位剤形を収容する。容器を、好ましくは目的の投与方式に適合させる。これには、たとえば経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤もしくはゲルカプセル剤、持続放出カプセル剤、またはエリキシル剤、および／またはその組合わせなど、非経口投与用のデポー製剤、充填済み注射器、アンプル、バイアルなど、ならびに局所投与用のパッチ、医用パッド、クリーム剤などが含まれる。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、結合剤（たとえばトラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど）；ビヒクル（たとえば微結晶性セルロース、デンプン、乳糖など）；崩壊剤（たとえばアルギン酸、トウモロコシデンプンなど）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウムなど）；流動促進剤（たとえばコロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンなど）；着香剤（たとえばペパーミント、サリチル酸メチルなど）；または果実フレーバー；これらに類する性質をもつ化合物、および／またはその混合物を含有することができる。
単位剤形がカプセル剤である場合、それは前記物質のほかに液体キャリヤー、たとえば脂肪油を含有することができる。さらに単位剤形は、単位剤形の物理的形状を改変する他の種々の物質、たとえば糖衣または他の腸溶物質を含有することができる。ある処置方法では、本発明化合物をエリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップ剤は、有効化合物のほかに甘味剤としてのショ糖、着香剤、保存剤、色素および／または着色剤を含有してもよい。
処置方法には、身体からの急速な排出に対して本発明化合物を保護する少なくとも１種類のキャリヤー、たとえば持効性の配合物またはコーティングを使用できる。そのようなキャリヤーには、制御放出配合物、たとえば埋込み剤もしくはマイクロカプセル封入した送達系など、または生分解性、生体適合性ポリマー、たとえばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが含まれる。そのような配合物の調製方法は当業者に既知である。
経口投与する場合、本発明化合物を当業者に周知である経口投与のための通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、錠剤およびカプセル剤など通常の固体単位剤形、ならびに液剤、懸濁液剤およびエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を用いる場合、それらは持続放出タイプのものであることが好ましく、これにより本発明化合物を１日１回または2回だけ投与すればよい。経口液体剤形を用いる場合、それらはそれぞれ約10〜約30 mLであることが好ましい。１日に複数回投与してもよい。
処置方法には、本発明の有効物質と、目的とする作用を妨害しない他の活性もしくは非活性物質または目的とする作用を補足する物質との混合物も使用できる。
非経口、皮内、皮下または局所投与に用いる液剤または懸濁液剤は、無菌の希釈剤（たとえば注射用水、塩類溶液、固定油など）；天然植物油（たとえばゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など）；合成脂肪ビヒクル（たとえばオレイン酸エチル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールなど、他の合成溶剤を含む）；抗微生物薬（たとえばベンジルアルコール、メチルパラベン類など）；酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなど）；キレート化剤（たとえばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）など）；緩衝剤（たとえば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など）；および／または張性を調整するための物質（たとえば塩化ナトリウム、デキストロースなど）；あるいはその混合物を含有することができる。
非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラス、プラスチックその他の適切な材料で作製した多数回用バイアルに収容することができる。必要に応じて緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などを含有させることができる。
静脈内投与する場合に適切なキャリヤーには、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）、ならびに増粘剤および可溶化剤、たとえばブドウ糖、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどを含有する溶液、ならびにその混合物が含まれる。組織標的リポソームを含めたリポソーム懸濁液も、医薬的に許容できるキャリヤーとして適切である。これらは、たとえばUSP No. 4,522,811に記載される既知の方法に従って調製できる。
処置方法には、ナノ結晶分散配合物中における本発明化合物の送達が含まれる。そのような配合物の調製は、たとえばUSP 5,145,684に記載されている。HIVプロテアーゼ阻害薬のナノ結晶分散物およびそれらの使用方法は、USP No. 6,045,829に記載されている。ナノ結晶配合物は一般に、医薬化合物のより大きな生物学的利用能をもたらす。
処置方法には、本発明化合物の非経口投与、たとえばIV、IM、SCまたはデポー-SCによる投与が含まれる。非経口投与する場合、約0.2〜約50 mg/mLの療法有効量が好ましい。月１回または隔週１回の注射用としてデポーまたはIM配合物を用いる場合、好ましい用量は約0.2〜約50 mg/mLとすべきである。
処置方法には、舌下への本発明化合物の投与が含まれる。舌下投与する場合、本発明化合物を１日１〜4回、IM投与について前記に述べた量で投与すべきである。
処置方法には、鼻内への本発明化合物の投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の鼻内スプレー剤または乾燥粉末である。鼻内投与用の本発明化合物の用量は、IM投与について前記に述べた量である。
処置方法には、クモ膜下への本発明化合物の投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の非経口剤形であってよい。クモ膜下投与用の本発明化合物の用量は、IM投与について前記に述べた量である。
処置方法には、本発明化合物の局所投与が含まれる。この経路で投与する場合、適切な剤形はクリーム剤、軟膏剤またはパッチである。局所投与する場合、用量は約0.2〜約200 mg/日である。パッチにより送達できる量には限界があるので、2枚以上のパッチを用いてもよい。パッチの枚数およびサイズは重要ではない。重要なことは、当業者に既知のとおり、療法有効量の本発明化合物が送達されることである。本発明化合物を当業者に既知の坐剤により直腸投与することができる。坐剤により投与する場合、療法有効量は約0.2〜約500 mgである。
処置方法には、当業者に既知の埋込み剤による本発明化合物の投与が含まれる。本発明化合物を埋込み剤により投与する場合、療法有効量はデポー投与について前記に述べた量である。
本発明の具体的な化合物および／または目的とする剤形および媒質が与えられれば、適切な剤形および／または量を調製および投与する方法は当業者に自明であろう。
処置方法には、前記に挙げた状態を治療または予防するために、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩類を相互に、または他の療法薬と組み合わせて使用することが含まれる。そのような薬剤または方法には下記のものが含まれる：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえばタクリン（tacrine）(テトラヒドロアミノアクリジン、COGNEX（登録商標）として市販)、ドネペジル塩酸塩（donepezil hydrochloride）(Aricept（登録商標）として市販)およびリバスチグミン（rivastigmine）(Exelon（登録商標）として市販)；ガンマ-セクレターゼ阻害薬；抗炎症薬、たとえばシクロオキシゲナーゼII阻害薬；酸化防止薬、たとえばビタミンEまたはギンコリド（ginkolide）類；免疫学的方法、たとえばA-ベータペプチドによる免疫化または抗A-ベータペプチド抗体の投与；スタチン類；ならびに直接的または間接的な向神経薬、たとえばCerebrolysin（登録商標）、AIT-082 (Emilien, 2000, Arch. Neurol. 57:454)および他の向神経薬；ならびにベータ-セクレターゼまたはそのフラグメントとの複合体。
さらにある処置方法には、本発明化合物をP-糖タンパク質(P-gp)の阻害薬とも併用する。P-gp阻害薬およびそれらの化合物の使用は当業者に既知である。たとえばCancer Research, 53, 4595-4602 (1993)、Clin. Cancer Res., 2, 7-12 (1996)、Cancer Research, 56, 4171-4179 (1996)、国際特許出願公開WO 99/64001およびWO 01/10387を参照。P-gp阻害薬の血中濃度は、P-gpが式(I)の化合物の脳血中濃度を低下させるのを阻害する効果を発揮する濃度とすべきである。このために、P-gp阻害薬と式(I)の化合物を同時に同一もしくは異なる投与経路で、または異なる時点で、投与することができる。式(I)の化合物が特定されれば、その処置方法にP-gp阻害薬の使用が望ましいかどうか、どのP-gp阻害薬を使用すべきか、またどのようにして適切な剤形を調製し、および／または適切な量を投与するかは、当業者に自明であろう。
適切なP-gp阻害薬には、サイクロスポリンA、ベラパミル（verapamil）、タモキシフェン（tamoxifen）、キニジン（quinidine）、ビタミンE-TGPS、リトナビル（ritonavir）、メゲストロール酢酸塩（megestrol acetate）、プロゲステロン、ラパマイシン（rapamycin）、10,11-メタノジベンゾスベラン（10,11-metanodibenzosuberane）、フェノチアジン類、アクリジン誘導体、たとえばGF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102,918、キノリン-3-カルボン酸（2-{4-[2-(6,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]フェニルカルバモイル}-4,5-ジメチルフェニル)-アミド(Xenova)、または他の化合物が含まれる。これらと同じ機能をもち、したがって同じ結果を達成する化合物は、同様に有用であると考えられる。
P-gp阻害薬は、経口、非経口（IV、IM、デポー-IM、SQ、デポーSQによる）、局所、舌下、直腸、鼻内、クモ膜下、または埋込みにより投与することができる。
P-gp阻害薬の療法有効量は、１日約0.1〜約300 mg/kg、好ましくは１日約0.1〜約150 mg/kgである。患者をある用量から開始することができるが、患者の状態の変化に応じて用量を経時的に変更できることは理解されている。
P-gp阻害薬を経口投与する場合、当業者に既知である経口投与のための通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、錠剤またはカプセル剤など通常の固体単位剤形、ならびに液剤、懸濁液剤またはエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を用いる場合、それらは持続放出タイプのものであることが好ましく、これによりP-gp阻害薬を１日１回または2回だけ投与すればよい。経口剤形は、患者に１日１〜4回投与される。P-gp阻害薬を１日3回以下、より好ましくは１日１回または2回投与することが好ましい。したがって、P-gp阻害薬を固体剤形で投与することが好ましく、さらに固体剤形が１回または2回の投与でよい持続放出剤形であることが好ましい。使用する剤形は、胃の酸性環境からP-gp阻害薬を保護するように設計されることが好ましい。腸溶コーティング錠は当業者に周知である。さらに、酸性の胃から保護するようにそれぞれコーティングされた小球を充填したカプセル剤も当業者に周知である。
さらに、P-gp阻害薬を非経口投与することができる。非経口投与する場合、それらをIV、IM、デポー-IM、SQ、またはデポーSQにより投与できる。
P-gp阻害薬を舌下投与することができる。舌下投与する場合、P-gp阻害薬を１日１〜4回、IM投与の場合と同じ量で投与すべきである。
P-gp阻害薬を鼻内投与することができる。この投与経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の鼻内スプレー剤または乾燥粉末である。鼻内投与用のP-gp阻害薬の用量は、IM投与の場合と同じである。
P-gp阻害薬をクモ膜下投与することができる。この投与経路で投与する場合、適切な剤形は、当業者に既知の非経口剤形であってよい。
P-gp阻害薬を局所投与することができる。この投与経路で投与する場合、適切な剤形はクリーム剤、軟膏剤またはパッチである。P-gp阻害薬に必要な投与量のため、パッチが好ましい。しかし、パッチにより送達できる量には限界がある。したがって、2枚以上のパッチが必要な場合がある。パッチの枚数およびサイズは重要ではない；重要なことは、当業者に既知のとおり、療法有効量のP-gp阻害薬が送達されることである。
P-gp阻害薬を坐剤または埋込み剤により直腸投与することができ、これらは両方とも当業者に既知である。
厳密な用量および投与頻度が、担当医に周知のとおり、投与される個々の本発明化合物、処置される個々の状態、処置される状態の重症度、個々の患者の年齢、体重もしくは全般的な身体状態、またはその個体が受けている他のいずれかの医療に依存することは、当業者に自明であろう。
本発明の他の態様は、経口による高い生物学的利用能（高いF値）をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を予防または治療する方法を提供する。
本発明の他の態様は、アミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである）を投与し、その際、化合物が少なくとも10%のF値をもつことを含む方法を提供する。
他の態様において、ホストは動物である。
他の態様において、ホストはヒトである。
他の態様において、F値は約20%を超える。さらに他の態様において、F値は約30%を超える。
本発明の他の態様は、高度の選択性をもつ化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を予防または治療する方法を提供する。
有望なベータ-セクレターゼ阻害薬の探索により、他のアスパラギン酸プロテアーゼ、たとえばカテプシンD (catD)、カテプシンE (catE)、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）プロテアーゼおよびレニンよりベータ-セクレターゼに対する高い選択性をもつ化合物が得られた。選択性は、ベータ-セクレターゼの阻害を他のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害と比較した阻害(IC50)値の比として計算された。目的ターゲット（たとえばベータ-セクレターゼ）のIC50値（すなわち50%阻害に必要な濃度）が二次ターゲット（たとえばcatD）のIC50値より低い場合、化合物は選択的である。
あるいは、目的ターゲット（たとえばベータ-セクレターゼ）に対する化合物の結合親和性が二次ターゲット（たとえばcatD）と対比して大きい場合、化合物は選択的である。
したがって、本発明の処置方法は、他のアスパラギン酸プロテアーゼ、たとえばcatD、catE、HIVプロテアーゼ、またはレニンより、ベータ-セクレターゼ阻害に対するIC50値が低い、またはベータ-セクレターゼに対する結合親和性が大きい、選択的な式(I)の化合物を投与することを含む。選択的化合物は、より高い目的効果−対−有害作用比をもたらし、処置方法をより安全にすることもできる。
実施例1：例示の式(I)化合物
Figure 2008505930
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実験手順
本発明の化合物と治療の方法は、当業者により、該化合物の化学構造の知識に基づいて製造することができる。本発明の治療の方法に利用する化合物の製造の化学は、当業者に知られている。事実、本発明の治療の方法に利用する化合物を製造するための１より多い方法がある。当該技術分野には、製造の方法の具体的な例を見出すことができる。例えば、Zuccarello et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 4898-4906；Benedetti et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 9348-9353；Kang et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 5528-5531；Kempf et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 320-330；Lee et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1145-1155 と、そこで引用される参考文献；Chem. Pharm. Bull. (2000), 48(11), 1702-1710；J. Am. Chem. Soc. (1974), 96(8), 2463-72；Ind. J. Chem., §B: Organic Chemistry（Medicinal Chemistry (2003), 42B(4), 910-915 が含まれる）；及び J. Chem. Soc.§C: Organic (1971), (9), 1658-60 を参照のこと。また、米国特許第6,150,530号、5,892,052号、5,696,270号、及び5,362,912号と、そこで引用される参考文献も参照のこと。これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
1H及び13C NMRスペクトルは、Varian 400MHz、Varian 300MHz、又はBruker 300MHz機器で、上記の例に記載のように入手した。他に述べなければ、HPLC試料は、YMC ODS-AQ S-3 120 A 3.0 X 50 mm カートリッジを、0.01%ヘプタフルオロ酪酸(HFBA)及び1%イソプロパノール含有5%アセトニトリル/0.01% HFBA含有水〜0.01% HFBA及び1%イソプロパノール含有95%アセトニトリル/0.01% HFBA含有水の5分にわたる標準勾配で使用して分析した。質量分析法の試料分析は、電子スプレーイオン化(ESI)で実施した。
例示のHPLC手順
以下の方法では、様々な高速液体クロマトグラフィー(HPLC)手順を利用した：
方法[1]は、20%[B]:80% [A]〜70%[B]:30%[A]勾配を1.75分で利用してから、2mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1%トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
方法[2]は、50%[B]:50% [A]〜95%[B]:5%[A]勾配を2.5分で利用してから、2mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1%トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
方法[3]は、5%[B]:95% [A]〜20%[B]:80%[A]勾配を2.5分で利用してから、2mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1%トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
方法[4]は、20%[B]:80% [A]〜70%[B]:30%[A]勾配を2.33分で利用してから、1.5mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1%トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
方法[5]は、50%[B]:50% [A]〜95%[B]:5%[A]勾配を3.33分で利用してから、1.5mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1%トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
方法[6]は、5%[B]:95% [A]〜20%[B]:80%[A]勾配を3.33分で利用してから、1.5mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1%トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
方法[7]は、20%[B]:80% [A]〜70%[B]:30%[A]勾配を1.75分で利用してから、2mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1%トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
方法[8]は、YMC ODS-AQ S-3 120 A 3.0 X 50 mmカートリッジを、0.01%ヘプタフルオロ酪酸(HFBA)及び1%イソプロパノール含有5%アセトニトリル/0.01% HFBA含有水〜0.01% HFBA及び1%イソプロパノール含有95%アセトニトリル/0.01% HFBA含有水の5分にわたる標準勾配で利用する。
方法[9]は、20%[B]:80% [A]〜70%[B]:30%[A]勾配を10.0分で利用してから、1.5mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1%トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 3 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
実施例2：式(I)化合物の一般的な製法
スキーム1
Figure 2008505930
化合物(I)の一般合成を上記のスキーム1と下記のスキーム2及び3に示す。スキーム1では、アミノ酸より誘導されて、当該技術分野で知られている(Luly, J. R. et al. J. Org. Chem. 1987, 52, 1487; Tucker, T. J. et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 2525 を参照のこと)キラルエポキシド(1)を、エタノール、イソプロパノール、又はsec-ブタノールのようなC1-C6アルコール性溶媒において1.5〜5当量の一級アミン、H2N-RCで処理して、エポキシドの開環をもたらした。この反応は、約20-25℃〜利用するアルコールの還流温度付近に及ぶ温度で行なうことかできる。この反応を実施するのに好ましい温度範囲は、40℃と利用するアルコールの還流温度の間である。より好ましい態様は、この反応をイソプロパノールにおいて還流で実施することである。
生じるアミノアルコールをキャッピング基、P2で保護する。tert-ブトキシカルボニル(Boc)又はベンジルオキシカルボニル(Cbz)のような適切な保護基を当該技術分野で知られた適切な無水物又は塩化カルバモイルでの処理により導入して、(2)型の化合物をもたらすことができる。P1から独立して直交的に(orthogonally)除去することができる保護基P2を選択することが好ましい。
アミン保護基の除去について当業者に知られた手段によって保護基P1を除去して、対応のアミンを得る。例えば、好ましい保護基のBocは、(2)をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1/1)混合物に溶かすことによって除去することが好ましい。完了時に溶媒を減圧で除去して、対応のアミン(3)(対応の塩、即ちトリフルオロ酢酸塩として)を得て、これをさらに精製せずに使用する。所望されるならば、アミンは、例えば再結晶のような、当業者によく知られた手段によってさらに精製してよい。さらに、非塩型が所望されるならば、それは、例えば、塩の穏和な塩基性条件での処理により遊離塩基アミンを製造することといった、当業者に知られた手段によって入手することができる。追加のBoc脱保護条件と他の保護基の脱保護条件については、T. W. Green and P. G. M. Wuts, 「有機化学の保護基(Protecting Groups in Organic Chemistry)」第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(1999)に見出すことができる。
基：Rの付加は、Rの性質に依存して、当該技術分野で知られた多様な方法によって達成することができて、R. C. Larock「有機変換の総覧 (Comprehensive Organic Transformations)」VCH Publishers, 1989 例えば、pp. 972, 979, 及び981に見出すことができる。当該技術分野で知られた方法により保護基P2を除去して、(4)を得る。
実施例3：式(I)化合物の代替製法
スキーム2
Figure 2008505930
代替アプローチは、共通の進行中間体(7)を使用することであり、それにより反応基を変換して化合物(4)を得ることができた。エポキシド(1)をエタノール、イソプロパノール、又はsec-ブタノールのようなアルコール溶媒において1.5〜5当量の一級アミン：H2N-RC1で処理して、エポキシドの開環をもたらした。ある態様において、この反応は、40℃〜還流の上昇温度で実施する。別の態様では、この反応をイソプロパノールにおいて還流で実施する。次いで、生じるアミノアルコール(5)を脱保護した。
RC1が、ヨウ化アリール、臭化アリール、トリフルオロメタンスルホン酸アリール、又はアリールボロン酸エステルのような不安定な官能基を含有し、これが遷移金属仲介性カップリングによりRCへ変換され得る場合、これにより多様な類似体(4)を迅速に合成することが可能になる。そのような変換には、Suzuki(アリールボロン酸又はボロン酸エステルとハロゲン化アリール)、Negishi(アリール亜鉛とハロゲン化アリール又はビニル)、及びSonogashira(アリール亜鉛とハロゲン化アルキニル)のカップリングを含めてよい。カップリング反応に続いて、保護基：P2を当該技術分野で知られた方法で外して、化合物(4)を得る。
実施例4：式(I)化合物の代替製法
スキーム3：
Figure 2008505930
本明細書に記載のように、本発明の1つの態様は、上記のスキーム3に示すように、式(8)の化合物をもたらす。これらの化合物は、当業者にもよく知られている出発材料より当業者に知られた方法によって作製することができる。この方法の化学は、当業者にさらによく知られている。式(8)の化合物の製造に適した方法を上記のスキーム3に示す。
実施例5：8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミン酢酸塩(11)の製造
スキーム4
Figure 2008505930
工程1：8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アルコール(9)の製造
3-ブロモイソプロピルベンゼン(25ミリモル)の20mLの乾燥THF溶液を10mLの還流THF中1.22g(50ミリモル)のマグネシウムくずへ窒素下に20分にわたり滴下して、この混合物をさらに25分間還流させて、グリニャール試薬を生成した。このグリニャール溶液を冷やし、CuBr-ジメチルスルフィド錯体(0.52g, 2.5ミリモル)の乾燥THF懸濁液へカニューレにより−25℃で加えた。この懸濁液を−25℃で20分間撹拌してから、1,4-シクロヘキサンジオン、モノエチレンケタール(3.9g, 25ミリモル)の15mLのTHF溶液を5分にわたり滴下した。この混合物をそのまま周囲温度へ徐々に温めた。ヘプタン中20%〜30%酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後で、アルコール(9)(5.6g, 20ミリモル, 80%)を無色のオイルとして得た。これを冷却すると、白い固形物へ結晶した：1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.0 (m, 4H), 2.91 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.82 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.70 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 259.2 (M-OH)。
工程2．8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アジド(10)の製造
8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アルコール(9)(5.5g, 20ミリモル)を120mLのCH2Cl2中のアジ化ナトリウム(2.9g, 45ミリモル)及びトリフルオロ酢酸(TFA, 13mL, 170ミリモル)と0℃で反応させて、この反応物をTFAの滴下後そのまま2時間撹拌した。この反応物を18mLの濃NH4OHの滴下により失活させた。
この混合物を水、酢酸エチル、及びヘプタンに取り、有機相を水で3回以上、塩水で1回洗浄した。この溶液を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮して、ヘプタン中3%アセトンで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。生成物含有分画の濃縮により、2.2g(7.3ミリモル, 36%)の(10)を無色のオイルとして得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.33-7.26 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.92 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.2-2.12 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。
工程3．8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミン酢酸塩(11)の製造
200mLのエタノール中2.2g(7.3ミリモル)の8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アジド(10)を0.7gの10%パラジウム担持カーボンの存在下に16psiの水素下で4.5時間還元した。濾過と、トルエン共沸物との溶媒の除去により白い固形物を得て、これをペンタンで摩砕して、2.14g(6.4ミリモル, 87%)の(11)を白い固形物として得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.91 (br, 3H), 3.96 (m, 4H), 2.90 (hept., J = 7 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.0-1.85 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 259.2 (M-NH2)。
実施例6：オキシム前駆体の例示の製法
スキーム5
Figure 2008505930
実施例7：オキシムの例示の製法
Figure 2008505930
実施例8：ヒドラゾンの例示の製法
Figure 2008505930
実施例9：N-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキサン-4-オン]アミノ}プロピル)アセトアミド(15)の製造
スキーム6
Figure 2008505930
工程1．(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミノ}プロピルカルバミン酸tert-ブチル(13)の製造
8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミン酢酸塩(11)(3.2ミリモル)を中和して、還流イソプロパノール(15mL)において[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-オキシラニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12)(0.6g, 2.0ミリモル)と15.5時間反応させた。この反応混合物を濃縮し、CH2Cl2中4%メタノール(2%のNH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、粗生成物を過剰の8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミンより分離させた。次いで、この粗生成物をCH2Cl2中10%〜20%アセトンで溶出させるシリカゲルで再びクロマトグラフ処理して、0.600g(1.04ミリモル, 52%)の(13)を無色のオイルとして得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 575.4 (MH+)。
工程2．N-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミノ}プロピル)アセトアミド(14)の製造
(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミノ}プロピルカルバミン酸tert-ブチル(13)(0.600g, 1.04ミリモル)を脱保護し、アセチル化し、鹸化して、CH2Cl2中の32.5%アセトン及び2.5%メタノールで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーの後で、アセトアミド(14)(335mg, 0.65ミリモル, 62%)を、エチルエーテルからの濃縮によって、白い固形物として得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.31-7.26 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 3H), 5.9 (br, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.88 (s+m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 517.4 (MH+)。
工程3．N-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(3-イソプロピルフェニル)シクロヘキサン-4-オン]アミノ}プロピル)アセトアミド(15)の製造
5mLのエタノールと5mLの水中のN-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミノ}プロピル)アセトアミド(14)(255mg, 0.49ミリモル)へ6mLのトリフルオロ酢酸を加えて、この混合物を窒素下に2時間還流させた。これを濃縮して、10% Na2CO3水溶液と酢酸エチルに取った。有機相を10% Na2CO3で2回以上、次いで塩水で洗浄した。これをNa2SO4で乾燥させ、濃縮して無色のオイルとした。エチルエーテルからの真空での蒸発により、(15)(140mg, 0.30ミリモル, 60%)を白い固形物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.35-7.18 (m, 4H), 6.71-6.64 (m, 3H), 5.65 (br, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.4-2.25 (m, 8H), 1.87 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 473.4 (MH+)。メタノール溶媒中のLC-MSスペクトルは、ヘミケタール生成による小さなシグナルを505.4(MH+CH3OH)に示した。IR (拡散反射率); 3311, 2958, 1710, 1646, 1628, 1595, 1550, 1544, 1460, 1372, 1315, 1116, 983, 846, 707 cm-1。
MS (EI) m/z (相対強度) 472 (M+, 6), 472 (6), 417 (5), 416 (33), 415 (99), 398 (8), 397 (30), 327 (11), 244 (9), 215 (13), 214 (6)。HRMS (ESI) C27H34N2O3F2+H1の計算値 473.2615, 実測値 473.2627。元素分析：C27H34F2N2O3+0.5H2Oの計算値：C, 67.34; H, 7.33; N, 5.82; 実測値 (平均)：C, 67.89; H, 7.32; N, 5.86。
実施例10：N-[3-[1-(3-tert)-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
Figure 2008505930
N-[3-[1-(3-tert)-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(0.208g, 0.43ミリモル)のエタノール(4mL)溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン(0.074g, 1.07ミリモル)と酢酸ナトリウム(0.17g, 2.05ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌して、その後でH2OとCH2Cl2の間に分画した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望の生成物(12)(0.11 g, 53%)を得た。MS (ESI): 502.2 (M+H)。Bravo, P., et al., J. Fluorine Chem., 59 (1992), 153-561 を参照のこと。
実施例11：N-[3-[1-(3-tert)-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
Figure 2008505930
実施例10の記載と本質的に同じ手順に従って、N-[3-[1-(3-tert)-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを製造した。MS (ESI): 516.3 (M+H)。
実施例12：N-[3-[1-(3-tert)-ブチル-フェニル)-4-エトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド
Figure 2008505930
実施例10の記載と本質的に同じ手順に従って、N-[3-[1-(3-tert)-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを製造した；MS (ESI): 530.2 (M+H)。
実施例13：2-アミノエタノール塩酸塩
Figure 2008505930
N-ヒドロキシカルバミン酸tert-ブチル(アルドリッチ, 2.64g, 19.8ミリモル)を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(3.0mL, 20ミリモル)と2-ブロモエタノール(1.7mL, 24ミリモル)に溶かした。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌して、1N HClで失活させた。生成物をCH2Cl2で抽出し、乾燥(Na2SO4)させて、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc, 1:1)により精製して、所望される生成物(2.48g, 71%)を得た。MS (ESI): 200.1 (M+Na)。
N-Boc中間体をジオキサン中4N HClでの処理により脱保護した。この反応混合物をそのまま室温で2時間撹拌した後で、減圧で濃縮した。Jones, D.S., et al., Tet. Lett., 41, (2000) 1531-33 を参照のこと。
実施例14：N-[3-[1-(3-tert)-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド
Figure 2008505930
本質的に実施例10の記載と同じ手順に従って、N-[3-[1-(3-tert)-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを製造した。MS (ESI): 546.3 (M+H)。Jones, D.S., et al., Tet. Lett., 41, (2000) 1531-33 を参照のこと。
実施例15：N-{1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-メトキシイミノ-1-(3-R-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミドの製造
Figure 2008505930
25mg(0.04ミリモル)のN-[3-[1-(3-ブロモ-フェニル)-4-オキソ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(15)を1mL DMEに溶かして、4mL反応バイアルに入れた。この反応混合物へ、N2(g)下に、1mL DMEに溶かしたボロン酸(0.06ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.006ミリモル)、及び0.125mLの2M Na2CO3水溶液の溶液を加えた。次いで、この反応物を95℃で15時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、生成物(16)を得た。
次いで、生成物(16)(0.048ミリモル)を1mLエタノールに溶かして4mL反応バイアルに入れた。このバイアルに塩酸メトキシルアミン(0.23ミリモル)と酢酸ナトリウム(0.13ミリモル)を加えた。次いで、この反応物を室温で2.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、生成物(17)を分取用HPLC:方法[1]により単離した。
実施例16：N-[3-[1-(3-ブロモ-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(19)の手順
Figure 2008505930
工程1：2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-アミド(15)の手順。
オーブン乾燥させた丸底フラスコを、N2(g)を30分にわたり充満させることによって室温へ冷やした。1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(1.35g, 8.66ミリモル)(12mL THFに溶かした)、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(1.0g, 8.25ミリモル)(THFに溶かした)、及びチタン(IV)エトキシド(3.77g, 16.50ミリモル)を加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。この混合物へ15mL飽和NaHCO3を加えて、濾過とEtOAc濯ぎを続けた。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、0.98gの化合物(15)を得た。
MS m/z 260.1; 保持時間：0.754, 方法[8]。
工程2：8-(3-ブロモ-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミン塩酸塩(16)の手順。
2つのオーブン乾燥させた丸底フラスコを、N2(g)を充満させることによって室温へ冷やした。1-ブロモ-3-ヨード-ベンゼン(2.02g, 7.14ミリモル)の3.2mLトルエン撹拌溶液へn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(0.46g, 7.14ミリモル)を0℃で滴下した。この反応物を0℃〜室温で2時間にわたり撹拌した。-78℃へ冷やした第二のフラスコへ化合物(15)(0.98g, 3.4ミリモル)及びAlMe3(0.269g, 3.74ミリモル)の別の溶液を加えて、10分間撹拌した。この第二の混合物をカニューレにより第一のものへ加えた。合わせた材料を0℃にして、そのまま3時間にわたり室温へ達せしめた。次いで、この反応物をNa2SO4・6H2Oで失活させた。この反応混合物へMgSO4を加えてから、これを濾過して、減圧で濃縮した。この反応物より1.6gの粗製材料を得た。シリカゲルでのカラム(50% EtOAc：ヘキサン)により、0.29gの純粋な材料を得た。この純材料を0.69mL ジオキサン中4M HClで処理して、室温で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧に置いた。0.23gの化合物(16)を回収した。
MS m/z 295.0(M-NH2);保持時間：0.979, 方法[8]。
工程3：[3-[8-(3-ブロモ-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(17)の手順。
化合物(16)を1mL MeOHに溶かして、丸底フラスコへ加えた。pHがほぼ10になるまで2M NaOHを加えた。この反応混合物をCH2Cl2で6回濯いだ。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、0.16グラムの生成物を得た。次いで、この生成物を1.0mLイソプロピルアルコールに溶かして、[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-オキシラニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.72ミリモル)を含有する密封管へ加えた。この反応物を80℃まで一晩加熱した。この反応物を減圧により濃縮して、化合物(17)を得た。
MS m/z 611.1; 保持時間：1.919, 方法[7]。
工程4：N-[3-[8-(3-ブロモ-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(18)の手順。
化合物(17)を1mL(1:1)トリフルオロ酢酸(TFA)及びCH2Cl2に溶かした。この反応物を室温で2時間撹拌して、減圧で濃縮した。残渣を4mL CH2Cl2とN-メチルモルホリン(NMM)(3.12ミリモル)に溶かした。この反応物を0℃で撹拌した。この反応混合物へ酢酸(0.76ミリモル)をゆっくり加えて、この混合物を0℃で5分間撹拌した。次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(0.76ミリモル)と1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)(0.76ミリモル)を連続的に加えた。この反応物を室温で2時間撹拌した。減圧によりCH2Cl2を除去して、残渣をEtOAcに溶かした。有機層を飽和NaHCO3溶液で3回、そして塩水で1回濯いだ。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。化合物(22)を分取用HPLCにより精製した。
MS m/z 509.0; 保持時間：1.335, 方法[7]。
工程5：N-[3-[1-(3-ブロモ-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(19)の手順。
25mLベンゼンへ化合物(18)(0.4g, 0.78ミリモル)、p-トルエンスルホン酸一水和物(TsOH)(0.16g, 0.84ミリモル)、及びポリ(エチレングリコール)(8.9g, 143.4ミリモル)を加えた。この反応物を100℃まで30分間加熱した。ベンゼンを減圧で除去して、新鮮なベンゼンを加えた。生じる混合物を飽和NaHCO3で処理して、CH2Cl2で抽出した。有機層を塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、0.4gの化合物(19)を得た。
MS m/z 553.1; 保持時間：1.523, 方法[7]。
実施例17：N-{1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[8-(3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド(21)
Figure 2008505930
丸底フラスコへ化合物(18)(0.4g, 0.72ミリモル)、ピラゾール(0.059g, 0.87ミリモル)、及び炭酸セシウム(0.47g, 1.45ミリモル)を加えた。trans-1,2-ジアミノシクロヘキサンへジグリム(diglyme)を加えた。この混合物をヨウ化銅(I)(0.014g, 0.073ミリモル)へ加えた。次いで、この混合物を丸底フラスコへ加えた。次いで、この反応混合物を130℃まで4日間加熱した。この粗製材料を分取用HPLCにより精製して、化合物(20)(13.0mg)を得た。
1H NMR (CD3OD); δ 7.87 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 3H), 4.00-3.87 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.51-1.29 (m, 4H)。
MS m/z 541.2; 保持時間：1.412, 方法[7]。
実施例18：N-{1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-メトキシイミノ-1-(3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド(21)
Figure 2008505930
化合物(20)を(1:1)2M HCl及びTHF溶液(10mL)で処理して、一晩還流させた。ほとんどすべてのTHFを減圧で除去して、pHがほぼ10になるまで10% NaOHを加えた。次いで、この反応混合物をCH2Cl2で6回濯いだ。有機層をMgSO4で濯ぎ、濾過して、減圧で濃縮して、0.044gの約85%純粋な生成物を得た。次いで、このケトンを、CH3ONH2・HCl(0.013g,0.20ミリモル)、NaOAc (0.032g, 0.39 ミリモル)、及び5mL EtOHを含有する丸底フラスコへ移した。この反応物を室温で2.5時間撹拌した。この反応物をH2Oで失活させて、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2を減圧で除去し、粗製材料を分取用HPLC(9.0mg)により精製して、化合物(21)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 8.35-8.34 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91-7.88 (d, J=9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 6.79-6.73 (m, 3H), 6.58-6.57 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.76-2.73 (bs, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.71 (s, 3H)。
MS m/z 526.2; 保持時間：1.464, 方法[7]。
実施例19：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-メチレン-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド
工程1
Figure 2008505930
塩化メチレン(14mL)中の3-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸(2.00g, 14.1ミリモル)、2-トリメチルシリルエタノール(2.5mL, 17.4ミリモル)、4-ジメチルアミノピリジン(148mg, 1.21ミリモル)、及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.44g, 17.9ミリモル)を18時間撹拌した。この溶液を10%塩酸水溶液で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3.41g(収率100%)の3-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルを澄明なオイルとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.16 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.55 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.04 (s, 9H)。
工程2
Figure 2008505930
テトラヒドロフラン(50mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(8.02g, 22.4ミリモル)の不均質な混合物へn-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(14.0mL, 22.4ミリモル)を-10℃で加えた。-10℃で30分間撹拌後、この黄色いスラリーを-78℃へ冷やして、テトラヒドロフラン(20mL)中の3-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステル(3.41mg, 14.1ミリモル)を加えた。-78℃で10分間撹拌後、ドライアイス/アセトン浴を外して、この不均質な混合物を3時間撹拌し、この時間の間に溶液を周囲温度へ温めた。この不均質な混合物を濃縮し、残渣を99：1, 49：1, 24：1, 及び23：2 ヘキサン:酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、3.38g(収率100%)の3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルを澄明なオイルとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.68 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.24 (ブロード m, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)。
工程3
Figure 2008505930
ジシクロヘキシルアミン(3.7mL, 18.6ミリモル)のトルエン(40mL)溶液へn-ブチルリチウムの1.6M溶液(12.0mL, 19.2ミリモル)を加えた。5分間撹拌後、3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステル(3.45g, 14.4ミリモル)を加えた。30分間撹拌後、1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン(3.16g, 14.8ミリモル)を加え、トリ-tert-ブチルホスホニウム・テトラフルオロホウ酸塩(220mg, 758μモル)及びtris(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(380mg, 367μモル)の同時添加を続けた。この溶液を予め60℃に加熱した油浴へ入れた。16時間撹拌後、この溶液を99：1、49：1、24：1、及び23：2のヘキサン:酢酸エチルを溶出液として直接フラッシュクロマトグラフ処理して、4.31g(収率81%)の1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 4.82 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.06 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.52 (d, J=13.3 Hz, 2H), 2.26 (dt, J=13.1 Hz and 4.5 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.88-1.59 (ブロード m, 3H), 1.31 (s, 9H), 0.89 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。
工程4
Figure 2008505930
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステル(2.67mg, 7.16ミリモル)へフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(15.0mL, 15.0ミリモル)を加えた。16時間撹拌後、この溶液を濃縮し、10%塩酸水溶液で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2.09g(収率100%)の1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 4.84 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.06 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.51-1.20 (ブロード m, 6H), 1.34 (s, 9H)。
工程5
Figure 2008505930
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸(554mg, 2.03ミリモル)及びトリエチルアミン(0.43mL, 3.08ミリモル)のトルエン(4mL)溶液へジフェニルホスホリルアジド(0.53mL, 2.46ミリモル)を加えた。周囲温度で18時間撹拌後、この溶液を予め80℃に加熱した油浴へ入れた。発泡が観察された。80℃で1時間撹拌後、発泡はすでに止んで、この溶液を周囲温度へ冷やした。10%塩酸水溶液を加えて、3時間激しく撹拌した。水層を3N NaOH水溶液でアルカリ性にして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を99：1：0.1、49：1：0.1、24：1：0.1、及び23：2：0.2の塩化メチレン:メタノール:濃水酸化アンモニウムを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、12mg(収率2%)の1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-メチレン-シクロへキシルアミンを得た。
方法[1]保持時間：HPLCによれば1.94分、MSによれば2.00分(M-NH2=227)。
工程6
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-メチレン-シクロヘキシルアミンを使用して、本質的に実施例9、工程1及び2の記載と同じ手順に従って、[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-メチレン-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、3-アミノ-1-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-メチレン-シクロヘキシルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オール、及びN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-メチレン-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを製造する。
Figure 2008505930
方法[1]保持時間：HPLCによれば2.27分、MSによれば2.33分(M+=543)。
Figure 2008505930
方法[1]保持時間：HPLCによれば1.65分、MSによれば1.70分(M+=443)。
Figure 2008505930
方法[1]保持時間：HPLCによれば1.92分、MSによれば1.98分(M+=485)。
実施例20：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド
工程1
Figure 2008505930
テトラヒドロフラン(150mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(28.07g, 78.6ミリモル)の不均質な混合物へn-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(46mL, 73.6ミリモル)を-10℃でゆっくり加えた。1時間撹拌後、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(8.01g, 51.3ミリモル)を加えた。3時間撹拌後、この時間の間にこの溶液を周囲温度へ温め、アセトンを加えて、この不均質な混合物を濃縮した。残渣を1:1の塩化メチレン:エチルエーテルで希釈し、濾過して、濃縮した。残渣を49:1、24:1、及び23:2のヘキサン:酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、6.22g(収率79%)の8-メチレン-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカンを黄色いオイルとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 2.29 (m, 4H), 1.70 (m, 4H)。
工程2
Figure 2008505930
8-メチレン-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(6.22g, 40.3ミリモル)のテトラヒドロフラン(100mL)及び10%塩酸水溶液(100mL)溶液を18時間撹拌した。この溶液をエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。合わせた有機抽出物を濾過し、濃縮して、3.89g(収率88%)の4-メチレン-シクロヘキサノンを黄色いオイルとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.89 (s, 2H), 2.47 (m, 8H)。
工程3
Figure 2008505930
1-ブロモ-3-tert-ブチル-ベンゼン(5.54g, 26.0ミリモル)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液へ-78℃でtert-ブチルリチウムの1.7Mペンタン溶液(32.0mL, 54.4ミリモル)を加えた。1時間撹拌後、テトラヒドロフラン(15mL)中のシクロヘキサノン(2.00g, 18.2ミリモル)を加えた。18時間撹拌後、この時間の間にこの溶液を周囲温度へ温め、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を49:1、24:1、23:2のヘキサン:酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、3.61g(収率81%)の1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロヘキサノールを黄色いオイルとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.33 (s, 9H)。
工程4
Figure 2008505930
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロヘキサノール(3.60g, 14.7ミリモル)及びアジドトリメチルシラン(4.0mL, 30.1ミリモル)のジエチルエーテル(30mL)溶液へ三フッ化ホウ素-エーテル酸(2.0mL, 15.7ミリモル)を加えて、予め45℃に加熱した油浴へ入れた。還流で4時間加熱後、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を99:1、49:1、及び24:1のヘキサン:酢酸エチルを溶出液としてフラッシュクロマトグラフ処理して、1.46g(収率37%)の1-(1-アジド-4-メチレン-シクロヘキシル)-3-tert-ブチル-ベンゼンを澄明なオイルとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.36-7.23 (ブロード m, 3H), 4.72 (s, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。
工程5
Figure 2008505930
ジエチルエーテル(10mL)中の水素化アルミニウムリチウム(510mg, 13.4ミリモル)の不均質な混合物へ1-(1-アジド-4-メチレン-シクロへキシル)-3-tert-ブチル-ベンゼン(820mg, 3.04ミリモル)のジエチルエーテル(10mL)溶液を加えて、予め40℃に加熱した油浴へ入れた。還流で24時間加熱後、この溶液を周囲温度へ冷やして、セライトと硫酸ナトリウム十水和物を加えた。1時間撹拌後、この不均質な混合物をセライトに通して濾過して、1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロへキシルアミンを得た。
方法[1]保持時間：HPLCによれば1.62分、MSによれば1.67分(M+=244)。
工程6
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロヘキシルアミンを使用して、本質的に実施例9、工程1及び2の記載と同じ手順に従って、[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、3-アミノ-1-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロヘキシルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オール、及びN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを製造する。
Figure 2008505930
方法[1]保持時間：HPLCによれば2.40分、MSによれば2.47分(M+=543)。
Figure 2008505930
方法[1]保持時間：HPLCによれば1.36分、MSによれば1.42分(M+=443)。
Figure 2008505930
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.10 (ブロード d, 1H), 8.10 (ブロード d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (ブロード m, 3H), 6.64 (ブロード s, 3H), 6.50 (m, 1H), 6.00 (ブロード s, 3H), 4.72 (s, 1H), 3.98 (ブロード s, 1H), 3.77 (ブロード s, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 2.37 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
方法[1]保持時間：HPLCによれば1.62分、MSによれば1.67分(M+=485)。
実施例21：[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸メチルエステル及び[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸エチルエステルの製造
Figure 2008505930
ジエチルホスホノ酢酸メチル(0.20mL, 1.102ミリモル)の無水THF(1mL)溶液へ水素化ナトリウムの鉱油中60%分散液(0.008g, 0.20ミリモル)を加えた。N2(g)インレット下に室温で撹拌する間に、激しいガスの発生を観察した。2時間後、この反応フラスコへN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシル-プロピル]-アセトアミド(0.291g, 0.598ミリモル)の無水THF(1mL)溶液を加えた。この混合物をそのまま2日間撹拌した。この反応物をH2Oで失活させて、CH2Cl2で抽出した。有機層を採取し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をCH2CH2中5% MeOHで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.085gの共役(conjugated)生成物を得た。HPLC精製により、メチルエステルを得た：保持時間(分)=1.87, 方法[1]；1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.56 (s, 1H), δ 7.31-7.26 (m, 1H), δ 7.24-7.26 (m, 2H), δ 6.70 (d, J = 7 Hz, 3H), δ 3.80-3.78 (m, 1H), δ 3.70 (s, 3H), δ 3.36-3.33 (m, 1H), δ 2.83-2.77 (m, 3H), δ 2.51 (t, 1H), δ 2.30 (d, J = 4 Hz, 1H), δ 2.24 (d, J = 10 Hz, 1H), δ 2.16-2.07 (m, 1H), δ 1.95-1.86 (m, 7H), δ 1.71 (s, 3H), δ 1.33 (s, 9H); MS (ESI) 543.2 (M+H)。
HPLC精製により、エチルエステルを得た：保持時間(分)=1.98, 方法[1]；1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.55 (s, 1H), δ 7.31-7.27 (m, 1H), δ 7.23 (d, J = 4 Hz, 2H), δ 6.70 (d, J = 8 Hz, 3H), δ 4.20-4.13 (m, 2H), δ 3.82-3.76 (m, 1H), δ 3.36-3.35 (m, 1H), δ 2.82 (d, J = 4 Hz, 1H), δ 2.78 (s, 2H), δ 2.50 (t, 1H), δ 2.33 (d, J = 10 Hz, 1H), δ 2.23 (d, J = 10 Hz, 1H), δ 2.16-2.07 (m, 1H), δ 1.95-1.80 (m, 7H), δ 1.70 (s, 3H), δ 1.32 (s, 9H), δ 1.30 (t, 3H); MS (ESI) 557.3 (M+H)。
実施例22：2-[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N,N-ジメチル-アセトアミドの製造
Figure 2008505930
(N,N-ジメチルカルバモイルメチル)ホスホン酸ジオクチル(0.05g, 0.128ミリモル)の無水THF(1mL)溶液へ水素化ナトリウムの鉱油中60%分散液(0.026g, 0.65ミリモル)を加えた。N2(g)インレット下に室温で撹拌する間に、激しいガスの発生を観察した。3.5時間後、この反応フラスコへN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシル-プロピル]-アセトアミド(0.041g, 0.084ミリモル)の無水THF(1mL)溶液を加えた。この混合物をそのまま一晩撹拌した。この反応物をH2Oで失活させて、CH2Cl2で抽出した。有機層を採取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。HPLC精製により、元の化合物を得た：保持時間(分)=1.83, 方法[1]；1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.53 (s, 1H), δ 7.24 (m, 1H), 7.22 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.79 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.49 (t, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.64 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI) 556.3 (M+H)。
実施例23：N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-シアノメチレン-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
Figure 2008505930
(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(0.05mL, 0.309ミリモル)の無水THF(0.7mL)溶液へ水素化ナトリウムの鉱油中60%分散液(0.008g, 0.20ミリモル)を加えた。N2(g)インレット下に室温で撹拌する間に、激しいガスの発生を観察した。1.5時間後、この反応フラスコへN-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロへキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシル-プロピル]-アセトアミド(0.119g, 0.123ミリモル)の無水THF(0.5mL)溶液を加えた。この混合物をそのまま一晩撹拌した。この反応物をH2Oで失活させて、CH2Cl2で抽出した。有機層を採取し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た：保持時間(分)=1.81, 方法[1]; MS (ESI) 510.2 (M+H)。
実施例24：ヒドラゾンの製造
Figure 2008505930
本質的に El-Barbary, A.A., J. Heterolytic Chem., 38(2001), 1711-16 の記載と同じ手順に従って、N-[3-[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを製造した。
実施例25：(2R, 3S)-N-[3-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド及び(2R, 3S)-N-[3-[2-アセチル-5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドの製造
Figure 2008505930
工程1．4-アミノ-4-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキサノン
8-(3-tert-ブチル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミン塩酸塩(337mg, 1.03ミリモル)の氷酢酸(9mL)及び水(4mL)溶液を75℃まで21時間加熱すると、この時点で、この反応は、HPLC分析により完了とみなされた。この反応混合物を2.5N NaOH溶液で塩基性にしてから、酢酸エチル(3 X 25mL)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、減圧で濃縮した。材料は、HPLC/MSによれば純粋であった：保持時間=1.18分、方法[7]; 質量スペクトル(ESI) 246 (MH+, 33), 229 (M-NH2 +, 100), 228 (28), 173 (47)。
工程2．[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-アミノ-4-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキサノン(441mg, 1.8ミリモル)を乾燥塩化メチレン(10mL)に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL, 1.8ミリモル)と炭酸ジtert-ブチル(400 mg, 1.83ミリモル)を室温で連続して加えた。19時間後、この反応物を減圧で濃縮して、所望される生成物をクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサンでのRf=0.35)により単離した。生じるオイルを次の反応へ導いた：保持時間=2.57分、方法[7]; 質量スペクトル(ESI) 369 (24), 368 (100), 272 (42), 211 (24)。
工程3．[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(155mg, 0.45ミリモル)をベンゼン(約20mL)中のトリエチルアミン(0.010mL, 0.07ミリモル)及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.38mL, 2.9ミリモル)とともに加熱して、ディーン・スタークトラップと冷却器の付いた丸底フラスコにおいて還流させた。ベンゼンを元の容量の約1/3へ蒸留してから、新鮮なベンゼンを加えて、蒸留を続けた。反応物がTLCにより出発材料の非存在を示すまで(約24時間)、この方法を繰り返した。溶媒を蒸発させた。粗製の[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-ジメチルアミノメチレン-4-オキソ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをさらに精製せずに次の反応に使用した。
粗製の[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-ジメチルアミノメチレン-4-オキソ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(91mg, 0.227ミリモル)へエタノール(6mL)とヒドラジン水和物(0.010mL, 0.32ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で12時間撹拌してから、フリーザーに一晩入れた。この反応混合物を減圧で濃縮して、表題化合物を得た：5% MeOH/CH2Cl2でのRf=0.35; 保持時間=1.92分、方法[7]; 質量スペクトル(ESI) 392 (25), 370 (2), 315 (24), 314 (100)。
工程4：5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミン
[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(84mg, 0.23ミリモル)をジオキサン中4N塩酸(2mL, 8ミリモル)に室温で90分間溶かすと、この時点で、この反応は、HPLC分析により完了とみなされた。この反応混合物を減圧で濃縮して、塩酸アミン塩を1N NaOH水溶液とクロロホルム中33%イソプロパノールの間に分画することによって塩基性にした。有機層を分離して、水層を追加の33% IPA/CHCl3で2回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、濃縮した。LC/MS分析は、90%純粋な材料を示し、これを後続の反応へ導いた：25% MeOH/CH2Cl2でのRf=0.098；保持時間=0.98分、方法[7]; 質量スペクトル(ESI) 270 (6), 254 (23), 253 (100), 197 (12)。
工程5：(2R, 3S)-[3-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキシラニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(80.2mg, 0.268ミリモル)をイソプロパノール(1mL)中の5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミン(61mg, 0.227ミリモル)と合わせた。この混合物を80℃まで16時間加熱して、この時点でこの反応混合物を減圧で濃縮し、粗製の反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、61mg(47%)の所望される生成物を得た：10% MeOH/CH2Cl2でのRf=0.40；保持時間=1.84分、方法[7]; 質量スペクトル(ESI) 591 (20), 570 (42), 569 (100)。
工程6：(2R, 3S)-N-[3-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド及び(2R, 3S)-N-[3-[2-アセチル-5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド
(2R, 3S)-[3-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(61mg, 0.11ミリモル)をジオキサン中4N塩酸(2mL)に室温で溶かした。90分後、この反応混合物を減圧で濃縮した。粗製の残渣を1N NaOH水溶液とジクロロメタンの間に分画した。層を分離して、水層をジクロロメタンでさらに2回抽出した。合わせた有機洗液を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮して泡沫(50mg)を得て、これをさらに精製せずに後続の工程に使用した。
この粗製アミン(50 mg, 0.11ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(1mL)に溶かして、N,N-ジアセチルヒドロキシルアミン(0.025mL, 0.21ミリモル)をシリンジにより滴下した。室温で20時間後、この反応物を減圧で濃縮した。粗製の残渣をHPLCにより精製した。
(2R, 3S)-N-[3-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド(2つの位置異性体の1:1混合物)：保持時間=1.48分、方法[7]；質量スペクトル(ESI) 533 (18), 512 (39), 511 (100), 259 (18), 253 (16)。
実施例26：式(I)の化合物の-(CHR1)-基に対するα-ヒドロキシルのNH2置換
Figure 2008505930
実施例27：式(I)の化合物の-(CHR1)-基に対するα-ヒドロキシルのSH置換
Figure 2008505930
実施例28：1-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オールの製造
Figure 2008505930
工程1．[5-(3-tert-ブチル-フェニル-2-(トルエン-4-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
0℃へ冷やしたTHF(6mL)中の[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.58g, 1.58ミリモル)へカリウムtert-ブトキシドの1.0M溶液(3.5mL)を加えた。1.5時間後、塩化p-トルエンスルホニル(0.54g, 2.81ミリモル)を加えて、この混合物を周囲温度へ温めながら一晩撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、CH2Cl2に溶かして、H2Oに次いで飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層を採取し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をヘキサン中30%酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.63g(1.20ミリモル, 76%)の[5-(3-tert-ブチル-フェニル-2-(トルエン-4-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た：保持時間(分)=3.18, 方法[1]. MS (ESI) 524.2 (M+H)。
工程2．5-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミンの製造
CH2Cl2(1mL)に溶かした[5-(3-tert-ブチル-フェニル-2-(トルエン-4-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.61g, 1.17ミリモル)の溶液へトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。この反応混合物をそのまま1時間撹拌した後で、飽和NaHCO3(水溶液)と濃NH4OHで失活させた。生成物をCH2Cl2で抽出し、有機層を採取し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.41gの粗製の5-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミンを得た：ジアステレオマーの保持時間(分)=1.62及び1.71, 方法[1]. MS (ESI) 407.4 (M+H)。
工程3．1-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オールの製造
密封管へ5-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミン(0.41g, 1.0ミリモル)のイソプロピルアルコール溶液に続いて、2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-オキシラン(0.18g, 1.0ミリモル)を加えた。この反応物を50℃で一晩加熱したが、生成物が生成しなかった。100℃でさらに3.5時間加熱後、反応が完了した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をCHCl3中3%メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.25g(0.41ミリモル, 42%)の1-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オールを得た：保持時間(分)=2.15, 方法[1]. MS (ESI) 608.4 (M+H)。
工程4．1-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オールの製造
5-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-(トルエン-4-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミンのメタノール(4mL)溶液へ1N NaOH(1mL)を加えた。この反応混合物を周囲温度で5.5時間撹拌した後で、H2Oで失活させた。生成物をEtOAcで抽出して、有機層を採取し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2及びNH4OH中5%メタノールの溶媒で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オールを得た。HPLC精製により、元の化合物を得た：保持時間(分)=4.77, 方法[1]; MS (ESI) 454.2 (M+H)。
実施例29：1-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オールの製造
Figure 2008505930
工程1．5-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミンの製造
CH2Cl2(1mL)に溶かした[5-(3-tert-ブチル-フェニル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.33g, 0.86ミリモル)の溶液へトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。この反応混合物をそのまま1.5時間撹拌した後で、NaHCO3(水溶液)と濃NH4OHで失活させた。生成物をCH2Cl2で抽出し、有機層を採取し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.17gの粗製の5-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミンを得た：保持時間(分)=1.04, 方法[1]. MS (ESI) 267.2 (M+H)。
工程2．1-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-2- メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オールの製造
密封管へイソプロピルアルコール(2.5mL)の溶液中の2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-オキシラン(0.124g, 0.673ミリモル)及び5-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミン (0.174g, 0.614ミリモル)を加えた。この反応混合物を120℃で4時間加熱し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチル中50%ヘキサン、CH2Cl2中5% CH3OH、及び濃NH4OHで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.089g(0.19ミリモル, 31%)の1-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オール(2)を得た。HPLC精製により、トリフルオロ酢酸塩を得た：保持時間(分)=1.80, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.60 (d, J = 2 Hz, 1H), δ 7.59-7.27 (m, 4H), δ 6.81-6.75 (m, 3H), δ 3.81 (s, 3H), δ 3.75 (m, 1H), δ 3.70 (s, 2H), δ 3.09-3.02 (m, 2H), δ 2.88-2.04 (m, 6H), δ 1.71-1.61 (m, 1H), δ 1.37 (m, 2H), δ 1.28 (s, 9H); MS (ESI) 468.3 (M+H)。
実施例30：5-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-アミンの製造
Figure 2008505930
工程1．1-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-4-(1,3-ジオキソール-2-イル)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチルの製造：
2,4-ジブロモチオフェン(2.24g, 9.25ミリモル)のEt2O(4mL)撹拌溶液へ窒素下に0℃で塩化イソプロピルマグネシウム(2.0M, 4.78 mL, 9.56ミリモル)を加えた。この反応物を30分間撹拌して、グリニャール試薬を形成した。この時間の後で、この反応物を-78℃へ冷やして、2-メチルプロパン-2-スルフィン酸(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-アミドのEt2O(及び、溶解用に最小のトルエン)溶液をこの反応物へ加えた。2-メチルプロパン-2-スルフィン酸(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-アミドの添加後、この反応物をそのまま室温へ温めて、3時間撹拌した。次いで、この反応物を0℃へ冷やして、水で失活させた。この混合物をEtOAc(2x)で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗生成物をTLC(100% EtOAc)、LC、及びLC/MSにより分析した。次いで、この溶液を濃縮して、Biotage Horizon(65+M シリカゲル, 10%〜100% EtOAC/Hex 51mL-1836mL, 100% EtOAc 51mL-612mL, 100% EtOAc 51mL-1224mL)で精製した。適切な分画を合わせて(最終溶出)、濃縮して、チオフェン生成物を無色の泡沫として収率72%で得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.43 (s, 1H), 2.43-2.20 (m, 4H), 1.95-1.65 (m, 4H), 1.17 (s, 9H)；保持時間(分)=3.66(方法[8])；MS (ESI) 122.0。
工程2：4-アミノ-4-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-1-(1,3-ジオキソール-2-イル)シクロヘキサン：
上記のスルホニル化アミン(983mg, 2.22ミリモル)へHCl(p-ジオキサン中4.0M, 5.56mL, 22.2ミリモル)とp-ジオキサン(4mL)を加えた。この反応物を室温で2時間撹拌して、LC/MSによりモニタリングした。酸の添加に続いて白い沈殿が生成して、反応の残りの間存続した。この時間の後で、反応物を濃縮して薄黄色いオイルとし、脱保護した生成物をHCl塩として得た。この生成物を粗製のまま工程3に使用した：保持時間(分)=2.47(方法[8])；MS (ESI) 300.9。
工程3：4-アミノ-4-(4-ブロモチオフェン-2-イル)シクロヘキサノン：
上記アミン(837mg, 2.63ミリモル)へAcOH:H2O(11.5mL)の80:20溶液を加えた。この反応物を75℃へ加熱して、そのままこの温度で2時間撹拌した。LC/MS分析の後で、この反応物をそのまま室温へ冷やしてから、濃縮した。次いで、生じる薄橙色の固形物をEtOAcに再び溶かして、2M NaOHで塩基性のpH(10)とした。次いで、水相を追加量のEtOAcで抽出して、すべての有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を収率81%で得た：保持時間(分)=1.47(方法[8])；MS (ESI) 273.9 (79Br 同位体)。
工程4：1-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-4-オキソシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル：
上記ケトン(584mg, 2.13ミリモル)のDCM(8mL)撹拌溶液へBoc無水物(697mg, 3.20ミリモル)を加えた。この反応物をそのまま室温で一晩撹拌した。翌朝、この反応物をTLC(4:1 Hex/EtOAc, MeOH/DCM)とLC/MSにより分析した。上記の結果に基づいて、より多くのBoc無水物(1当量)を加えて、この反応物をそのまま一晩撹拌し続けた。この時間の後で、この反応物を濃縮して、Biotage Horizon(40+M シリカゲル)で精製した。適切な分画を合わせ(TLC 4:1 Hex/EtOAc)、濃縮して、所望の生成物を収率82%で得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
工程5：1-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-オキソシクロヘキシルカルバミン酸(E)-tert-ブチル：
上記ケトン(657mg, 1.76ミリモル)のトルエン(20mL)溶液へ室温で窒素下にtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(0.4mL, 1.93ミリモル)を加えた。次いで、この反応物を80℃へ加熱して、そのまま一晩撹拌した。翌朝、この反応物をTLCにより分析して、完了したことを確認した。この反応物をそのまま冷やしてから、濃縮して、工程6にそのまま使用した：保持時間(分)=2.08(方法[8]); MS (ESI) 430.9。
工程6：5-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルカルバミン酸tert-ブチル：
上記エナミン(557mg, 1.91ミリモル)のEtOH(20mL)撹拌溶液へ室温でヒドラジン(119μl, 3.81ミリモル)を加えた。この反応物をそのまま一晩撹拌して、LC/MSとTLC(DCM中10% MeOH)によりモニタリングした。翌朝、この反応物を濃縮してから、Biotage Horizon(40+M シリカゲル, 5%〜75% B:20% MeOH/DCM, 21mL-1512mL)で精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、黄色い泡沫を収率73%で得た：保持時間(分)=2.17(方法[8])；MS (ESI) 399.8。
工程7：5-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-アミン：
インダゾール(557mg, 1.40ミリモル)のp-ジオキサン(2mL)撹拌溶液へHCl(p-ジオキサン中4.0M, 1.75mL, 6.99ミリモル)を加えた。この反応物をそのまま2時間撹拌して、TLC (20% MeOH/DCM)、LC、及びLC/MSによりモニタリングした。この時間の後で、この反応物を濃縮して、高真空に48時間置いた。この時間の後で、この反応物をLCとLC/MSにより分析して、完了していないことを確認した。故に、この乾燥反応物へp-ジオキサン(2mL)とHCl(p-ジオキサン中4.0M, 1.75mL, 6.99ミリモル)を加えて、そのままさらに2時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮し、エーテル/DCMで摩砕して、所望の生成物を淡い橙色がかった黄色い固形物として収率93%で採取した：1H NMR (DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.80 (br s, 2H), 3.33 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H)；保持時間(分)=2.20(方法[8]); MS (ESI) 300.1 (60), 283.1 (81Br, 100)。
実施例31：5-(3-tert-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-アミンの製造
Figure 2008505930
工程1：1-(3-tert-ブチルフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-オキソシクロヘキシルカルバミン酸(E)-tert-ブチル
1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-オキソシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(691mg, 2.0ミリモル)のトルエン(5mL)撹拌溶液へtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(454μL, 2.2 ミリモル)を加えた。この反応物を85℃で一晩撹拌した。この反応物を濃縮して、粗製のまま次の工程に使用した。
工程2：5-(3-tert-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルカルバミン酸tert-ブチル
1-(3-tert-ブチルフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-オキソシクロヘキシルカルバミン酸(E)-tert-ブチル(801mg, 2.0ミリモル)の6mLのエタノールの撹拌溶液へヒドラジン一水和物(150μL, 3.0ミリモル)を加えた。この反応物をそのまま3時間撹拌した。この反応物を濃縮して、DCM/MeOH(95:5)で溶出させるbiotage 40Sカラムを使用して精製して、500mg(収率67%)のオフホワイトの泡沫を得た。LCMSは、所望される材料へ対応した：保持時間(分)=2.45 (方法[8]); MS (ESI) 370.0。
工程3：5-(3-tert-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-アミン
5-(3-tert-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルカルバミン酸tert-ブチル(499 mg, 1.35ミリモル)を2mLのジオキサンに取り、HCl(ジオキサン中4N溶液の3.38mL)の添加を続けた。この反応物を4時間撹拌してから、濃縮して、350mg(収率96%)の白い固形物を得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 3.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 1H), 2.59-2.42 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)；保持時間(分)=1.70 (方法[8]); MS (ESI) 253.3。
一般に、アミンの保護は、当業者に知られた方法によって適宜実施する。例えば、「有機合成の保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク(1981)、第7章；「有機化学の保護基（Protecting Groups in Organic Chemistry）」プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク(1973)、第2章を参照のこと。アミノ保護基がもはや必要でない場合、当業者に知られた方法によってそれを外す。そもそも、アミノ保護基は容易に除去可能でなければならない。当業者には、多様な好適な方法論が知られている；T. W. Green and P. G. M. Wuts 「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、第3版(1999)も参照のこと。好適なアミノ保護基には、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-エトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシカルボニル、2-(4-キセニル)イソプロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエト-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロプ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロプ-2-イルオキシカルボニル、2-(p-トルイル)プロプ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチル-シクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(メチルスルホニル)-エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシ-カルボニル、アリルオキシカルボニル、1-(トリメチルシリルメチル)プロプ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンゾイソオキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-(デシルオキシル)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルカーボネート、-CH-CH=CH2、等が含まれる。
ある態様において、保護基は、t-ブトキシカルボニル(Boc)及び/又はベンジルオキシカルボニル(CBZ)である。別の態様において、保護基はBocである。当業者は、Boc又はCBZ保護基を導入する好適な方法を認識して、さらに、「有機化学の保護基（Protecting Groups in Organic Chemistry）」をガイダンスに参照してよい。
本発明の化合物は、幾何又は光学異性体、並びに互変異性体を含有してよい。従って、本発明には、すべての互変異性体と、Ｅ及びＺ幾何異性体のような純粋な幾何異性体、並びにそれらの混合物が含まれる。さらに、本発明には、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー、及び／又はラセミ混合物が含まれるそれらの混合物が含まれる。個別の幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマーを製造すること、ジアステレオマーを分離してから、ジアステレオマーをエナンチオマーへ変換することが含まれる、当該技術分野で知られた方法によって、製造又は単離することができる。
指定の立体化学のある本発明の化合物は、他のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、又は互変異性体との(ラセミ混合物が含まれる)混合物に含めてよい。別の態様において、本発明の化合物は、典型的には、これらの混合物においてジアステレオマー及び/又はエナンチオマーが少なくとも50%過剰で存在する。本発明の化合物は、これらの混合物においてジアステレオマー及び/又はエナンチオマーが少なくとも80%過剰で存在してよい。所望される立体化学のある本発明の化合物は、ジアステレオマー及び/又はエナンチオマーが少なくとも90%過剰で存在してもよい。所望される立体化学のある本発明の化合物は、ジアステレオマー及び/又はエナンチオマーが少なくとも99%過剰で存在してよい。本発明の化合物は、1位に「S」配置を有してよい。化合物は、2位に「R」配置を有してもよい。化合物は、例えば、「1S,2R」配置を有してよい。
Figure 2008505930
すべての化合物名は、AutoNom（AUTOmatic NOMenclature：自動命名法）バージョン2.1，ACD Namepro バージョン5.09，Chemdraw Ultra（バージョン6.0、8.0、8.03、及び9.0）を使用して作成したか、又はそれらより派生させた。
式(I)の化合物のいくつかはアミンであり、酸と反応した場合は、そのまま塩を生成する。医薬的に許容される塩が、対応のアミンよりも、より水溶性、安定的、及び／又はより結晶性である化合物を生成するので、好ましい。
実施例32：生物学的実施例
効率、経口バイオアベイラビリティ、選択性、または血液-脳浸透などの特性を、当業者に既知の技術およびアッセイにより評価することができる。その様な特性を決定するための例示的なアッセイは、以下の通りである。
APP切断の阻害
本発明の処置方法および化合物は、APP695アイソフォームまたはその変異体に関して番号付けしたMet595とAsp596との間、またはAPP751またはAPP770等の別のアイソフォームまたはそれらの変異体の対応する部位（“ベータセクレターゼ部位”と呼ばれることもある）でのAPPの切断を阻害する。多数の理論が存在するが、β-セクレターゼ活性の阻害は、A-βの生成を阻害すると考えられている。
阻害活性は、様々な阻害アッセイの一つで示され、それによりβ-セクレターゼ酵素の存在下でAPP基質の切断が、β-セクレターゼ切断部位での切断が通常は十分に生じる条件下で、阻害性化合物の存在下にて解析される。非処置対照または不活性対照と比較した場合のβ-セクレターゼ切断部位でのAPP切断の減少が、阻害活性と相関している。式（I）の化合物の効率を示すために使用することができるアッセイ系は既知である。代表的なアッセイ系は、以下の実施例において記載されている他に、例えば、U.S.特許5,942,400および5,744,346において記載されている。
β-セクレターゼの酵素活性およびA-βの生成は、天然の、変異した、および／または合成のAPP基質、天然の、変異した、および／または合成の酵素、および具体的な処置方法において利用される化合物を使用して、in vitroまたはin vivoにて解析することができる。解析には、天然の、変異した、および／または合成のAPPおよび酵素を発現する第1の細胞および第2の細胞、天然のAPPおよび酵素を発現する動物モデルが関係してもよく、または基質と酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用することができる。酵素活性の検出は、少なくとも1つの切断生成物を解析することにより行うことができ、たとえば、イムノアッセイ、蛍光アッセイまたは発色アッセイ、HPLC、またはその他の検出手段により行うことができる。阻害性化合物は、対照と比較して、生成されるβ-セクレターゼ切断生成物量を減少させることができるものとして決定する。ここで、反応系にいて、阻害性化合物の非存在下において、β-セクレターゼ媒介性切断が観察され、そして測定される。
効率は、標的組織についての優先性を反映する。たとえば、効率性の値からは、複数の（例えば2種の）組織に対する化合物の作用を比較することにより、標的組織についての化合物の優先性に関する情報が得られる。たとえば、Dovey et al., J. Neurochemistry, 2001, 76:173−181を参照。効率は、化合物が具体的な組織を標的化し、そして所望の結果（たとえば、臨床的なもの）を生成する能力を反映する。有効な組成物および対応する処置方法が、アミロイドーシスと関連する症状および疾患を予防しまたは処置するために必要とされる。
本発明の有効な化合物は、対照と比較して、生成されるA-β量を減少させることができるものである。ここで、化合物の非存在下において、β-セクレターゼ媒介性切断が観察されそして測定される。効率の検出は、A-βレベルを解析することにより、たとえば、イムノアッセイ、蛍光アッセイまたは発色アッセイ、HPLC、またはその他の検出手段により、行うことができる。式（I）の化合物の効率は、式（I）の化合物で処置した組織と非処置の組織に関して、A-β濃度に対応する％阻害として決定した。
β-セクレターゼ
様々な形態のβ-セクレターゼ酵素が知られており、利用可能であり、そして酵素活性および酵素活性の阻害をアッセイするために有用である。これらには、天然型、組換え型、そして合成型の酵素が含まれる。ヒトβ-セクレターゼは、β部位APP切断酵素（BACE）、BACE1、Asp2、およびメマプシン（memapsin）2として知られており、そしてたとえば、U.S.特許5,744,346、そして公開されたPCT特許出願WO 98/22597、WO 00/03819、WO 01/23533、およびWO 00/17369において、並びに刊行文献（Hussain et al., 1999, Mol. Cell. Neurosci., 14:419-427；Vassar et al., 1999, Science, 286:735-741；Yan et al., 1999, Nature, 402:533-537；Sinha et al., 1999, Nature, 40:537-540；およびLin et al., 2000, Proceedings Natl. Acad. Sciences USA, 97:1456-1460）において特性決定された。合成型の酵素は、たとえば、WO 98/22597およびWO 00/17369にも記載されている。β-セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出しそして精製することができ、そしてたとえば組換え酵素を発現する哺乳動物細胞等の細胞において生成させることができる。
APP基質
APPのβ-セクレターゼ-媒介性切断の阻害を示すアッセイは、Kang et al., 1987, Nature, 325:733-6に記載される695アミノ酸の“正常”アイソタイプ、Kitaguchi et. al., 1981, Nature, 331:530-532に記載される770アミノ酸のアイソタイプ、およびスウェーデン変異（Swedish Mutation；KM670-1NL）（APP-SW）、ロンドン変異（London Mutation；V7176F）、およびその他のものなどの変異体を含む、既知の型のAPPのいずれを利用してもよい。たとえば、既知の変異体をレビューしたものとして、U.S.特許5,766,846およびHardy, 1992, Nature Genet. 1:233-234も参照。別の有用な基質には、たとえば、WO 00/17369において開示された二塩基アミノ酸修飾、APP-KK、β-セクレターゼ切断部位を含有するAPPの断片および合成ペプチド、野生型（WT）またはたとえば、U.S.特許5,942,400およびWO 00/03819において記載される様な変異型（たとえばSW）が含まれる。
APP基質は、APPのβ-セクレターゼ切断部位（KM-DAまたはNL-DA）、たとえば、完全なAPPペプチドまたは変異型、APP断片、組換えまたは合成APP、または融合ペプチドを含有する。好ましくは、融合ペプチドには、酵素活性に有用な部分を有するペプチド、たとえば、単離性能および／または検出性能を有するペプチド、と融合されたβ-セクレターゼ切断部位が含まれる。有用な部分は、抗体結合のための抗原性エピトープ、標識またはその他の検出用部分、結合基質などであってもよい。
抗体
APP切断物の生成物特性は、たとえば、Pirttila et al., 1999, Neuro. Lett., 249:21-4およびU.S.特許5,612,486において記載される様な、様々な抗体を使用するイムノアッセイにより測定することができる。A-βを検出するために有用な抗体には、たとえば、A-βペプチドのアミノ酸1-16上のエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体6E10（Senetek, St. Louis, MO）、それぞれヒトA-β1〜40および1〜42に対して特異的な抗体162および164（New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY）、およびU.S.特許5,593,846に記載される残基16および17のあいだの部位であるA-βのジャンクション領域を認識する抗体が含まれる。APPの残基591〜596の合成ペプチドに対して生成した抗体およびスウェーデン変異（Swedish mutation）の590-596に対して生成したSW192抗体もまた、U.S.特許5,604,102および5,721,130に記載されるように、APPおよびその切断生成物のイムノアッセイにおいて有用である。
アッセイ系
β-セクレターゼ切断部位でのAPP切断を決定するためのアッセイは、当該技術分野において周知である。例示的なアッセイは、たとえば、U.S.特許5,744,346および5,942,400において記載され、そして以下の実施例において記載される。
細胞フリーのアッセイ
本発明の化合物の阻害活性を示すために使用することができる例示的なアッセイは、たとえば、WO 00/17369、WO 00/03819、およびU.S.特許5,942,400および5,744,346中に記載される。その様なアッセイは、細胞フリーのインキュベーションにおいてまたはA-β-セクレターゼおよびA-β-セクレターゼ切断部位を有するAPP基質を発現する細胞を使用する細胞インキュベーションにおいて、行うことができる。
APPのβ-セクレターゼ切断部位を含有するAPP基質、たとえば、完全なAPP または変異体、APP断片、またはアミノ酸配列KM-DAまたはNL-DAを含有する組換えまたは合成APP基質を、β-セクレターゼ酵素、その断片、またはβ-セクレターゼ活性を有しAPPのβ-セクレターゼ切断部位を切断するために有効な合成または組換えポリペプチド変異体、の存在下にて、酵素の切断活性のために適切なインキュベーション条件下で、インキュベーションする。適切な基質には、場合により、基質ペプチドを含有し、そしてペプチドまたはそのβ-セクレターゼ切断生成物の精製または検出を容易にするために有用な修飾を含有する融合タンパク質またはペプチドであってもよい誘導体が含まれる。有用な修飾には、抗体結合のための既知の抗原性エピトープを挿入すること、標識または検出可能部分を結合すること、結合性基質を結合すること、等が含まれる。
細胞フリーのin vitroアッセイのための適切なインキュベーション条件には、たとえば、水溶液中で約200 nM〜10μMの基質、約10 pM〜200 pMの酵素、そして約0.1 nM〜10μMの阻害化合物、pH約4-7、約37℃、約10分〜3時間の時間が含まれる。
これらのインキュベーション条件は例示的なものにすぎず、そして具体的なアッセイ化合物および／または所望の測定系に関して要求されるように変化させることができる。具体的なアッセイ構成要素についてのインキュベーション条件の最適化は、使用される具体的なβ-セクレターゼ酵素およびその最適pH、アッセイにおいて使用される可能性があるいずれかの追加される酵素および／またはマーカーなどから考えられるべきである。その様な最適化はルーチンであり、そして過度な実験を必要としないだろう。
有用なアッセイの一つは、APP-SW のC-末端125アミノ酸に融合されたマルトース結合タンパク質（MBP）を有する融合ペプチドを利用する。MBP部分は、抗-MBP捕捉抗体によりアッセイ基質上に捕捉される。捕捉された融合タンパク質をβ-セクレターゼの存在下でインキュベーションすると、β-セクレターゼ切断部位で基質の切断を生じる。切断活性の解析は、たとえば、切断生成物のイムノアッセイにより行うことができる。その様なイムノアッセイの一つは、切断融合タンパク質のカルボキシ末端に露出した独特なエピトープを、たとえば、抗体SW192を使用して、検出する。このアッセイは、たとえば、U.S.特許5,942,400に記載される。
細胞アッセイ
多数の細胞ベースのアッセイが、β-セクレターゼ活性および／またはA-βを遊離するためのAPPプロセッシングを解析するために使用することができる。APP基質のA-β-セクレターゼ酵素との細胞内での接触そして本発明の化合物阻害剤の存在下または非存在下での接触を利用して、化合物のβ-セクレターゼ阻害活性を示すことができる。有用な阻害性化合物の存在下におけるアッセイは、非阻害対照と比較して、少なくとも約10％の酵素活性の阻害を提供することが好ましい。
一態様において、β-セクレターゼをもともと発現する細胞を使用する。あるいは、細胞を、上述したように組換えβ-セクレターゼまたは合成変異型酵素を発現する様に修飾する。APP基質を培養液に対して添加することができ、そして好ましくは細胞中で発現させる。APP、APPの改変体または変異型をもともと発現する細胞あるいはAPPのアイソフォーム、APPの変異体または改変型、組換えまたは合成APP、APP断片、または合成APPペプチドまたはβ-セクレターゼAPP切断部位を含有する融合タンパク質を発現する様に形質転換した細胞を使用することができる。ただし、発現されたAPPは、酵素と接触することができ、そして酵素切断活性を解析することができる。
APPからA-βを正常にプロセッシングするヒト細胞株は、本発明の処置方法において使用する化合物の阻害活性をアッセイするための有用な手段を提供する。A-βおよび／またはその他の切断生成物の培養液中での生成とその放出を、たとえば、ウェスタンブロットまたは酵素結合イムノアッセイ（EIA）等のイムノアッセイ、たとえばELISAにより、測定することができる。
APP基質および活性なβ-セクレターゼを発現する細胞を化合物阻害剤の存在下でインキュベーションし、対照と比較した場合の酵素活性の阻害を示すことができる。β-セクレターゼの活性を、APP基質の少なくとも1種の切断生成物を解析することにより、測定することができる。たとえば、基質APPに対するβ-セクレターゼ活性の阻害は、A-βなどの特異的β-セクレターゼ誘導性APP切断生成物の放出を減少させることが予想された。
神経系細胞および非神経系細胞の両方ともが、A-βをプロセッシングしそして放出するが、内在性β-セクレターゼ活性のレベルは低く、そしてEIAにより検出することはしばしば困難である。したがって、β-セクレターゼ活性を亢進し、APPのA-βへのプロセッシングを亢進し、および／またはA-βの生成を亢進することが知られている細胞型を使用することが、好ましい。たとえば、APPのスウェーデン変異型（APP-SW）により細胞を形質転換すること、APP-KKにより細胞を形質転換すること、またはAPP-SW-KKにより細胞を形質転換することにより、β-セクレターゼ活性が亢進しそして容易に測定することができる量のA-βを生成する細胞が提供される。
その様なアッセイにおいて、たとえば、APPおよびβ-セクレターゼを発現する細胞を、APP基質上のその切断部位でのβ-セクレターゼ酵素活性のために適した条件下で、培養液中でインキュベーションする。処置方法において使用する化合物阻害剤に対して細胞を曝露する際、培養液中に放出されるA-βの量および／または細胞溶解物中のAPPのCTF99断片の量は、対照と比較して減少する。APPの切断生成物を、たとえば、上述したような特異的抗体を用いた免疫反応により、解析することができる。
β-セクレターゼ活性の解析のための好ましい細胞には、初代ヒト神経系細胞、トランスジーンがAPPであるトランスジェニック動物の初代神経系細胞、およびAPP、たとえば、APP-SWを発現する安定な293細胞株の細胞などのその他の細胞が含まれる。
In vivoアッセイ：動物モデル
様々な動物モデルを使用して、上述したように、β-セクレターゼ活性および／またはA-βを放出するためのAPPのプロセッシングを解析することができる。たとえば、APP基質とβ-セクレターゼ酵素とを発現するトランスジェニック動物を使用して、本発明の化合物の阻害活性を示すことができる。特定のトランスジェニック動物モデルは、たとえば、U.S.特許5,877,399、5,612,486、5,387,742、5,720,936、5,850,003、5,877,015、および5,811,633中に、そしてGames et al., 1995, Nature, 373:523中に記載された。アルツハイマー病の病態生理と関連する特徴を示す動物が好ましい。本発明の化合物を本明細書中で記載されるトランスジェニックマウスに投与することは、化合物の阻害活性を示すための代替的な方法を提供する。医薬的に有効なキャリア中での本発明の化合物の投与および適切な処置的量で標的組織に到達する投与経路を介した本発明の化合物の投与もまた、好ましい。
β-セクレターゼ切断部位でのAPPのβ-セクレターゼ媒介性切断阻害およびA-β放出の阻害を、動物の体液（たとえば脳脊髄液）または組織中の切断断片を測定することにより、これらの動物において解析することができる。A-β沈着またはA-β斑についての脳組織の解析が好ましい。
A：酵素阻害アッセイ
本発明の処置方法および化合物は、MBP-C125アッセイを使用することにより阻害活性について解析される。このアッセイは、モデルAPP基質、アッセイされた化合物によるMBP-C125SWのβ-セクレターゼ切断の相対的阻害を、非処置対照と比較して決定する。アッセイパラメータの詳細な記載は、たとえば、U.S.特許5,942,400中に見いだすことができる。簡単に述べると、基質は、マルトース結合タンパク質（MBP）およびAPP-SW（スウェーデン変異）のカルボキシ末端125アミノ酸から形成される融合ペプチドである。β-セクレターゼ酵素は、Sinha et al., 1999, Nature, 40:537-540に記載される様にヒト脳組織に由来するか、完全長酵素（アミノ酸1-501）として組換え的に生成し、そしてWO 00/47618に記載される様に、たとえば、組換えcDNAを発現する293 細胞から調製することができる。
酵素の阻害は、たとえば、酵素の切断生成物のイムノアッセイにより解析される。例示的なELISAの一つは、事前にコートしそしてブロックした96-ウェル高結合プレートに沈着させた抗-MBP捕捉抗体を使用し、その後希釈した抗体反応上清と共にインキュベーションし、特異的リポーター抗体、たとえば、ビオチニル化抗-SW192リポーター抗体と共にインキュベーションし、そしてさらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベーションする。このアッセイにおいては、無傷MBP-C125SW融合タンパク質の切断が、結果として短縮されたアミノ末端断片の生成を引き起こし、新規のSW-192抗体-陽性エピトープをカルボキシ末端に露出する。検出は、ホスファターゼによる切断に際した蛍光基質シグナルにより発生する。ELISAのみが、基質のAPP-SW 751変異部位でのLeu596による切断を検出する。
特異的アッセイ方法
6点の濃度曲線のため、式（I）の化合物を、試験する化合物につき、96-ウェルプレートの1列に、1：1希釈系列に希釈する（濃度あたり2ウェル）。各試験化合物をDMSO中で調製し、10 mMのストック溶液に調製する。ストック溶液をDMSO中で連続希釈し、6点の希釈曲線の最高点で200μMの最終化合物濃度を得る。190μLの52 mM NaOAc、7.9％DMSO、pH 4.5を予め添加した対応するV底プレートの列Cの2つのウェルのそれぞれに対して、10μLの各希釈物を添加する。NaOAc希釈した化合物プレートを、スピンさせて沈殿物をペレット化し、そして30μLの氷冷酵素-基質混合物（30μLあたり、2.5μL MBP-C125SW基質、0.03μL酵素、および24.5μL氷冷0.09％TX100）が添加された対応する平底プレートに対して、20μL／ウェルを移す。最高点の200μMの化合物の最終反応混合物は、5％DMSO、20μM NaOAc、0.06％TX100、pH 4.5中に含まれる。
プレートを37℃に温めることにより、酵素反応を開始する。37℃で90分後、200μL／ウェルの冷却試料希釈物を、反応を停止させるために添加し、そして20μL／ウェルを、80μL／ウェル試料希釈物を含有する対応する抗-MBP抗体でコートした捕捉用ELISAプレートに移した。この反応物を、4℃で一晩インキュベーションし、そして翌日、ELISAを抗-192SW抗体と共に2時間インキュベーションし、その後ストレプトアビジン-AP複合体、蛍光基質と共にインキュベーションすることにより、発色させた。シグナルは、蛍光プレートリーダ上で読みとる。
化合物の相対的阻害強度は、化合物を添加していない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比較して、検出シグナルの50％低減を示す化合物濃度（IC50）を計算することにより決定する。このアッセイにおいて、好ましい本発明の化合物は、50μM未満のIC50を示す。
B：FP BACEアッセイ：合成APP基質を用いた細胞フリーの阻害アッセイ
β-セクレターゼにより切断可能でありそしてN-末端ビオチンを有し、そしてCys残基でのオレゴングリーンの共有結合により蛍光を発生する合成APP基質を使用して、本発明において使用する阻害剤化合物の存在下または非存在下にて、β-セクレターゼ活性をアッセイする。有用な基質には、
ビオチン-SEVNL-DAEFRC［オレゴングリーン］KK、
ビオチン-SEVKM-DAEFRC［オレゴングリーン］KK、
ビオチン-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC［オレゴングリーン］KK、
ビオチン-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC［オレゴングリーン］KK、および
ビオチン-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC［オレゴングリーン］KK
が含まれる。
酵素（0.1 nM）および試験化合物（0.001〜100μM）を、予めブロック化した、低親和性の黒色プレート（384ウェル）中で、37℃にて30分間インキュベーションする。反応を、最終容量30μL／ウェルに対して150 mMの基質を添加することにより開始する。最終的なアッセイ条件は、0.001〜100μMの化合物阻害剤、0.1モル酢酸ナトリウム（pH 4.5）、150 nM基質、0.1 nM可溶性β-セクレターゼ、0.001％Tween 20、および2％DMSOである。アッセイ混合物は、37℃にて3時間インキュベーションし、そして反応を飽和濃度の免疫精製ストレプトアビジンを添加することにより終了する。ストレプトアビジンともに室温にて15分間インキュベーションした後、蛍光極性を、たとえば、LJL Acqurest（Ex485 nm／Em530 nm）を使用して測定する。
β-セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素により切断される場合に生じる蛍光極性の変化により検出する。化合物阻害剤の存在下または非存在下でのインキュベーションは、その合成APP基質のβ-セクレターゼ酵素切断の特異的阻害を示す。このアッセイにおいて、本発明の好ましい化合物は、50μM未満のIC50を示す。本発明のさらに好ましい化合物は、10μM未満のIC50を示す。本発明のさらに好ましい化合物は、5μM未満のIC50を示す。
C：β-セクレターゼ阻害：P26-P4'SWアッセイ
APPのβ-セクレターゼ切断部位を含有する合成基質を使用して、たとえば、公開されたPCT出願WO 00/47618に記載される方法を使用することにより、β-セクレターゼ活性をアッセイする。P26-P4'SW基質は、以下の配列（ビオチン）CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEFのペプチドである。P26-P1基質は、以下（ビオチン）CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLの配列を有する。
簡単に述べると、このアッセイにおいては、ビオチン-複合化合成基質を、約0〜約200μMの濃度でインキュベーションする。阻害性化合物を試験する場合、約1.0μMの基質濃度が好ましい。DMSO中で希釈した試験化合物を、5％の最終DMSO濃度で、反応混合物に対して添加する。対照もまた、5％の最終DMSO濃度を含有する。反応物中のβセクレターゼ酵素の濃度は、ELISAアッセイの直線範囲を伴う生成物濃度を得るように、希釈後に約125〜2000 pMで変化させる。
反応混合物はまた、20 mM酢酸ナトリウム、pH 4.5、0.06％Triton X100を含み、そして37℃にて約1〜3時間インキュベーションする。次いで、サンプルをアッセイバッファー（たとえば、145.4 nM塩化ナトリウム、9.51 mMリン酸ナトリウム、7.7 mMアジ化ナトリウム、0.05％Triton X405、6 g/Lウシ血清アルブミン、pH 7.4）中で希釈して、反応を止め、その後切断生成物のイムノアッセイのためにさらに希釈する。
切断生成物を、ELISAによりアッセイすることができる。希釈サンプルおよびスタンダードを、捕捉抗体、たとえばSW192、によりコートしたアッセイプレート中で、約4℃にて約24時間、インキュベーションする。TTBSバッファー（150 mM塩化ナトリウム、25 mM Tris、0.05％Tween 20、pH 7.5）中で洗浄した後、サンプルを製造者の指示にしたがって、ストレプトアビジン-APと共にインキュベーションする。室温にて1時間インキュベーションした後、サンプルをTTBS中で洗浄し、そして蛍光基質溶液A（31.2 g/Lの2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、30 mg/L、pH 9.5）と共にインキュベーションする。ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼと反応させることにより、蛍光による検出が可能になる。β-セクレターゼ活性の効果的阻害剤である化合物は、対照と比較して、基質の切断の減少を示す。
D：合成オリゴペプチド-基質を使用するアッセイ
合成オリゴペプチドを、β-セクレターゼの既知の切断部位を取り込むように調製し、そして場合により、蛍光部分や発色部分などの検出可能タグを含ませる。その様なペプチドの例、並びにそれらの生成物および検出方法の例は、U.S.特許5,942,400中に記載される。切断生成物を、当該技術分野において周知な方法にしたがって、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、または検出すべきペプチドに適した蛍光検出方法もしくは発色検出方法を使用して、検出することができる。
例を挙げれば、その様なペプチドの一つは、配列SEVNL-DAEFを有し、そして切断部位は残基5と6との間である。別の好ましい基質は、配列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFを有し、そして切断部位は、残基26と27との間である。
これらの合成APP基質を、β-セクレターゼの存在下、β-セクレターゼ媒介性基質切断を生じるために十分な条件下で、インキュベーションする。化合物阻害剤の存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、化合物の阻害活性の測定値が得られる。
E：β-セクレターゼ活性の阻害-細胞アッセイ
β-セクレターゼ活性の阻害の解析のための例示的なアッセイは、ヒト胚性腎臓細胞株HEKp293（ATCCアクセッションNo. CRL-1573）を使用する。この細胞は、天然に存在するLys651Met652からAsn651Leu652への二重変異（APP751について番号付け）（一般的にはスウェーデン変異と呼ばれる）を含有するAPP751で形質転換されており、そしてU.S.特許5,604,102に記載される様に、A-βを過剰生産することが示されたものである（Citron et al., 1992, Nature, 360:672-674）。
細胞を阻害性化合物（DMSO中で希釈）の存在下／非存在下、所望の濃度で、一般的には最大10μg/mLで、インキュベーションする。処置期間の最後に、調整培地（conditioned media）を、たとえば、切断断片を解析することにより、β-セクレターゼ活性について解析する。A-βを、特異的な検出抗体を使用するイムノアッセイにより解析することができる。酵素活性は、β-セクレターゼ媒介性のAPP基質の切断を特異的に阻害することを示すため、式（I）の化合物の存在下および非存在下で測定する。
F：アルツハイマー病の動物モデルにおけるβ-セクレターゼの阻害
様々な動物モデルを使用して、β-セクレターゼ活性の阻害をスクリーニングすることができる。本発明において有用な動物モデルの例には、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用される動物は、野生型モデルであっても、トランスジェニックモデルまたはノックアウトモデルであってもよい。さらに、哺乳動物モデルは、本明細書中に記載されるように、APP695-SW等のAPPにおける変異を発現することができる。トランスジェニック非ヒト哺乳動物モデルの例は、U.S.特許5,604,102、5,912,410および5,811,633中に記載される。
Games et al., 1995, Nature, 373:523-527に記載される様に調製されたPDAPPマウスは、推定阻害性化合物の存在下にて、A-β放出のin vivo抑制を解析するために有用である。U.S.特許6,191,166に記載される様に、4-ヶ月齢のPDAPPマウスに、トウモロコシ油等のビヒクル中に製剤化した式（I）の化合物を投与する。マウスには、化合物（1〜30 mg/mL、好ましくは1〜10 mg/mL）を投与する。所定の時間の後、たとえば3〜10時間の後、脳を解析する。
トランスジェニック動物には、選択された投与様式に適したキャリア中に製剤化されたある量の化合物を投与する。対照動物は非処置であるか、ビヒクルで処置するか、または不活性化合物で処置する。投与は、急性（すなわち、1日あたり一回用量剤形または複数容量剤形）であっても、または慢性（すなわち、投与を数日間かけて毎日繰り返す）であってもよい。時間0に開始して、脳組織または脳脊髄液を選択した動物から取得し、そしてたとえば、A-β検出のための特異的抗体を使用するイムノアッセイにより、A-βを含むAPP切断ペプチドの存在を解析する。試験期間の最後に、動物を犠死せしめ、そして脳組織または脳脊髄液をA-βおよび／またはβ-アミロイド斑の存在についてスクリーニングする。組織はまた、壊死についても解析する。
脳組織または脳脊髄液中のA-βの減少、そして脳組織中のβ-アミロイド斑の減少を、式（I）の化合物または式（I）の化合物を含む医薬組成物を動物に対して投与し、そして非処置対照から得られたデータとこのデータを比較することにより、評価する。
G：ヒト患者におけるA-β産生の阻害
アルツハイマー病に罹患する患者は、脳内におけるA-βの量の増加を示す。アルツハイマー病患者は、本発明の治療方法の対象となる（すなわち、選択された投与様式に適したキャリア中に製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与すること）。投与は、試験期間中、毎日繰り返される。day 0から初めて、認知テストおよび記憶テストを、たとえば、1ヶ月に1回、行う。
式（I）の化合物を投与した患者は、非処置患者と比較した場合、以下の疾患パラメータの少なくとも1つにおける対照の変化により解析した場合、疾患の進行の遅延または安定化が示されることが予想される：脳脊髄液または血漿中に存在するA-β、脳または海馬容積、脳内でのA-β沈着、脳内のアミロイド斑、または認知機能および記憶機能についてのスコア。
H：アルツハイマー病のリスクを有する患者におけるA-β産生の阻害
アルツハイマー病の素因を有する患者またはアルツハイマー病を発症するリスクを有する患者を、家族性遺伝パターン（たとえば、スウェーデン変異の存在）の認識によるかおよび／または診断パラメータをモニタリングすることによるか、のいずれかにより、同定することができる。アルツハイマー病の素因を有するものとしてまたはアルツハイマー病を発症するリスクを有するものとして同定された患者には、選択された投与様式に適したキャリア中で製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与する。投与は、試験期間中毎日繰り返される。day 0にはじめて、認知試験または記憶試験を、たとえば、1ヶ月に1回、行う。
本発明の治療方法（すなわち、少なくとも一つの式（I）の化合物の投与）の対象となる患者は、非処置患者と比較した場合、少なくとも1つの以下の疾患パラメータにおける対照の変化により解析した場合、疾患の進行の遅延または安定化を示すことが期待される：脳脊髄液または血漿中に存在するA-β、脳または海馬の容積、脳内のアミロイド斑、または認知機能および記憶機能についてのスコア。
I：化合物がA-β濃度を阻害する効率
本発明は、効果的な式（I）の化合物に関するものである。効率は、以下の様にして、濃度の％として計算する：
効率＝（1−（投与群における全A-β／ビヒクル対照における全A-β）×100％
ここで、“投与群における全A-β”は、化合物で処置した組織（たとえばラット脳）におけるA-βの濃度に対応し、そして“ビヒクル対照における全A-β”は、組織中のA-βの濃度に対応し、A-β産生の％阻害として得られる。統計的な有意性は、Mann Whitney t-testを使用してp-値＜0.05により決定する。たとえば、Dovey et al., J. Neurochemistry, 2001, 76:173−181を参照。
示される場合、ジアステレオマーは、記載される方法を使用する逆相HPLCにより分離した。それぞれの場合において回収された最初の異性体を、ジアステレオマーA、そして二番目の異性体をジアステレオマーBと命名した。特に示されない場合、特定の式（I）の化合物の例は、単一のジアステレオマー（たとえば、ジアステレオマーA）を表す。
J：アスパラギン酸プロテアーゼと比較したBACEを阻害するための化合物の選択性
式（I）の化合物は、β-セクレターゼ対catDについて、選択的であってもよい。ここで、比catD：β-セクレターゼは1よりも大きく、選択性は、以下の様にして計算される：
選択性＝（catDについてのIC50／β-セクレターゼについてのIC50）×100％
ここで、IC50は、catDレベルまたはβ-セクレターゼレベルを50％低下させるために必要な化合物の濃度である。
式（I）の化合物は、β-セクレターゼ対catEについて選択的であってもよい。ここで、比catE：β-セクレターゼは1よりも大きく、選択性は、以下の様にして計算される：
選択性＝（catEについてのIC50／β-セクレターゼについてのIC50）×100％
ここで、IC50 は、catEレベルまたはβ-セクレターゼレベルを50％低下させるために必要な化合物の濃度である。選択性は、比IC50（catE）：IC50（BACE）として報告される。
薬物動態学的パラメータは、非−コンパートメントアプローチにより計算した。たとえば、Gibaldi, M. and Perrier, D., Pharmacokinetics, Second Edition, 1982, Marcel Dekker Inc., New York, NY, pp 409−418を参照。
実施例33：BACE対catDについての選択性を示す例示的な式（I）の化合物
以下の実施例においては、各値は4回の実験の平均であり、そして1つの化合物についての複数の値は、1種よりも多い実験が行われたことを示す。
Figure 2008505930
実施例34：BACE対catEについての選択性を示す例示的な式（I）の化合物
Figure 2008505930
アミロイド症を阻害するための化合物の経口生物学的利用能
本発明は、経口的に生物学的利用可能な式（I）の化合物を包含する。一般的に、経口生物学的利用能は、全身性循環に到達する経口的に投与された用量のフラクションのことをいう。経口生物学的利用能は、試験化合物の静脈内投与（IV）および経口投与（PO）両方の後、決定することができる。
経口生物学的利用能は、試験化合物のIV投与およびPO投与の両方の後、オスのSprague-Dawleyラットにおいて決定した。2ヶ月齢のオスラット（250-300 g）に、in-life相の前日に、イソフルレン麻酔下で、頸静脈中にポリエチレン（PE-50）カニューレを外科的に移植した。動物を自由飲水させながら一晩絶食させ、その後翌日に投与した。投与手順は、5 mg/kg（2.5 mL/kg）IV用量（N=3）を頸静脈カニューレに投与してその後塩類溶液でフラッシュするか、または10 mg/kg（5 mL/kg）PO用量（N=3）を食道強制経口投与するかのいずれかからなる。化合物は、5％デキストロース中10％Solutolと共に2 mg/mLの濃度で製剤化した。投与の後、投与後0.016（IVのみ）、0.083、0.25、0.5、1、3、6、9、および24時間に血液を採取し、そしてヘパリン化血漿を遠心分離後に回収した。
化合物を、メタノールによる血漿タンパク質の沈殿により、サンプルから抽出した。得られた上清を蒸発乾固させ、そしてクロマトグラフィー移動相により再構成させ（0.1％蟻酸中35％アセトニトリル）、そして逆相C18カラム（2×50 mm、5μm、BDS Hypersil）上に注入した。検出は、エレクトロスプレイイオン化の後、タンデム三連四重極質量分析計（LC/MS/MS）上でマルチ-反応-モニタリング実験により促進される。実験的サンプルを、加齢適合ラット血漿を用いて平行して調製された較正曲線と比較して、そして加重1/x直線回帰により定量した。アッセイについての定量限界（LOQ）は、典型的には0.5 ng/mLであった。
経口生物学的利用能（％FまたはF値）は、以下の式によりラットにおいて、経口投与後の血漿曝露vs静脈内血漿曝露の比を正規化した用量から計算する。
％F＝（AUCpo／AUCiv）×（Div／Dpo）×100％
ここで、Dは用量であり、そしてAUCは0〜24時間までの血漿濃度-時間曲線下領域（area-under-the-plasma-concentration-time-curve）である。AUCは、AUC =（（C2＋C1）／2）×（T2−T1）による線形台形則（linear trapezoidal rule）から計算する。ここで、Cは濃度であり、そしてTは時間である。
薬物動態学的パラメータは、非−コンパートメントアプローチにより計算した。たとえば、Gibaldi, M. and Perrier, D., Pharmacokinetics, Second Edition, 1982, Marcel Dekker Inc., New York, NY, pp 409−418を参照。
L：脳取り込み
本発明は、血液-脳関門を容易に通り抜けるβ-セクレターゼ阻害剤に関する。化合物の血液-脳関門を通過する能力に影響を与える因子には、化合物の分子量、全極性表面積（Total Polar Surface Area；TPSA）、およびlog P（親油性）が含まれる。たとえば、Lipinski, C.A., et al., Adv. Drug Deliv. Reviews, 23:3-25（1997）を参照。当業者は、化合物が血液-脳関門を通過することができる特性を決定するための方法を知っているだろう。たとえば、Murcko et al., Designing Libraries with CNS Activity, J. Med. Chem., 42（24）, pp. 4942-51（1999）を参照。logP値の計算は、Daylight clogPプログラム（Daylight Chemical Information Systems, Inc.）を使用して行った。たとえば、Hansch, C., et al., Substitutent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley, New York（1979）；Rekker, R., The Hydrophobic Fragmental Constant, Elsevier, Amsterdam（1977）；Fujita, T., et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 5157（1964）を参照。TPSAは、Ertl, P., et al.（J. Med. Chem., 43:3714-17 (2000)）中で概説された方法にしたがって計算された。
以下のアッセイは、本発明に含まれる化合物の脳への浸透を決定するために使用されたものであった。
In-life相：試験化合物を、10μmol/kg（4〜7 mg/kg）で、尾静脈中のIV投与により、CF-1（20-30 g）マウスに投与した。2つの時間点、投与後5分と60分に、回収する。それぞれの時間点につき4匹のマウス（化合物につき全部で8匹のマウス）から、ヘパリン化血漿、そして非-環流の脳を採取した。
分析相：サンプルを抽出し、そして蒸発乾固させ、その後再構成させて、そして三連四重極質量分析計で流出物をモニタリングしながら、逆相クロマトグラフィーカラム上に注入した。その後、定量を、in vivoサンプルを用いて平行して調製した較正標準から、最小二乗回帰の1/x2加重適合（weighted fit）を用いて行った。LOQは、一般的に、血漿および脳についてそれぞれ1 ng/mLおよび0.5 ng/gである。データは、マイクロモル（μM）単位で報告された。脳レベルは、血漿体積（16μL/g）に関して補正した。
結果：化合物の脳内濃度レベルを2種のマーカー化合物（IndinavirとDiazepam）と比較したところ、本発明の化合物が血液-脳関門を通過することができる能力を示す。Indinavir（HIVプロテアーゼ阻害剤）は、弱い脳浸透性マーカーであり、そしてDiazepamは、血流量に制限を受けるマーカーである。5分および60分でのIndinavirの脳内濃度レベルは、それぞれ0.165μMおよび0.011μMであった。5分および60分でのDiazepamの濃度レベルは、それぞれ5.481μMおよび0.176μMであった。
本発明は、様々な特定のかつ好ましい態様および技術を参照して記載された。しかしながら、本発明の概念および範囲内である限り、多数のバリエーションおよび修飾を行ってもよいことは、理解されるべきである。
特別に規定されない場合には、本明細書中で使用されるすべての科学用語および技術用語は、本発明が属する分野における当業者により一般的に理解されているのと同一の意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と同様のまたは均等な方法および材料を本発明を実施する際または試験する際に使用することができるが、適切な方法および材料は上述したとおりである。
さらに、材料、方法および実施例は、説明のみを目的としており、限定を目的としたものではない。本明細書中で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、参考文献としてそれらの全体を援用する。対立する場合には、定義を含む本願明細書が調整をおこなう。

Claims (26)

  1. 式（I）の化合物
    Figure 2008505930
     またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩
    ［式中：
    R1は、
    Figure 2008505930
     であり；
    その際、
    nは、0または1であり；
    qは、0または1であり；
    rは、0、1または2であり；
    Kは、
    -(CR3aR3b)-、
    -O-、
    -SO2-、
    -C(O)-、および
    -CH(NR55R60)-
    から選択され；
    R55およびR60は、それぞれ独立して水素およびアルキルから選択され；
    R3aおよびR3bは、独立して
    -水素、
    -ハロゲン、
    -O-アルキル、および
    -アルキル（独立してハロゲン、-CN、-CF3、および-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
    から選択され；
    Wは、-(CH2)1-4-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R55)-、および-C(O)から選択され；
    Eは、結合またはアルキルであり；
    Aは、
    -アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -シクロアルキル（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -ヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、および
    -ヘテロサイクル（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
    から選択され；
    その際、ヘテロサイクルの少なくとも１個の原子は-C(O)-および-S(O)0-2-で交換されていてもよく；
    その際、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルの少なくとも１個のヘテロ原子は、独立して-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-S(O)0-2R200、および-N(R200)-S(O)0-2R200から選択される基で置換されていてもよく；
    R50は、独立して
    -OH、
    -ハロゲン、
    -OCF3、
    -NO2、
    -CN、
    -N(R)C(O)R、
    -CO2-R、
    -NH-CO2-R、
    -O-(アルキル)-CO2H、
    -NRR'、
    -SR、
    -CH2OH、
    -C(O)-R25、
    -C(O)NRR'、
    -SO2NRR'、
    -S(O)1-2R25、
    -アルキル（独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -シクロアルキル（独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -O-アルキル（独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -O-ベンジル（独立して-H、-OH、ハロゲン、およびアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -O-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-O-アルキル、および
    -(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-OH
    から選択され；
    RおよびR'は、独立して水素、アルキル、-(CH2)0-2-アリール、および-(CH2)0-2-シクロアルキルから選択され、その際、アリールまたはシクロアルキルはそれぞれ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、-O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R25は、アルキル、-(CH2)0-2-アリール、および-(CH2)0-2-シクロアルキルから選択され、その際、アリールまたはシクロアルキルはそれぞれ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、-O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    Lは、結合、-C(O)-、-S(O)1-2-、-O-、-C(R110)(R112)O-、-OC(R110)(R112)-、-N(R110)-、-C(O)N(R110)-、-N(R110)C(O)-、-C(R110)(R')-、-C(OH)R110-、-SO2NR110-、-N(R110)SO2-、-N(R110)C(O)N(R112)-、-N(R110)C(S)N(R112)-、-OCO2-、-NCO2-、および-OC(O)N(R110)-から選択され；
    R110およびR112は、それぞれ独立して
    -水素、および
    -アルキル（独立して-OH、-O-アルキル、およびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
    から選択され；
    Gは、
    -アルキル（独立して-CO2H、-CO2(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NRR'、アルキル、-ハロアルキル、-アルキル-O-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -(CH2)0-3-シクロアルキル｛シクロアルキルは、独立して-CO2H、-CO2-(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NH2、ハロアルキル、アルキル、-アルキル-O-アルキル、モノ(アルキル)アミノ、ジ(アミノ)アミノ、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい｝、
    -(CRR)1-4-アリール（アリールは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -(CH2)1-4-ヘテロアリール（ヘテロアリールは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -(CH2)0-4-ヘテロサイクル（ヘテロサイクルは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -C(R10)(R12)-C(O)-NH-R14
    から選択され；
    R10およびR12は、それぞれ独立して
    -H、
    -アルキル、
    -(アルキル)0-1-アリール、
    -(アルキル)0-1-ヘテロアリール、
    -(アルキル)0-1-ヘテロサイクル、
    -アリール、
    -ヘテロアリール、
    -ヘテロサイクル、
    -(CH2)1-4-OH、
    -(CH2)1-4-Z-(CH2)1-4-アリール、および
    -(CH2)1-4-Z-(CH2)1-4-ヘテロアリール
    から選択され；
    その際、R10およびR12に含まれるヘテロサイクル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    Zは、-O-、-S-、および-NR16-から選択され；
    R14は、
    -H、
    -アルキル、
    -アリール、
    -ヘテロアリール、
    -ヘテロサイクル、
    -(アルキル)-アリール、
    -(アルキル)-ヘテロアリール、
    -(アルキル)-、および
    -(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-OH
    であり；
    その際、R14に含まれるヘテロサイクル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R16は、水素およびアルキルから選択され；
    あるいは
    R1は、
    Figure 2008505930
     およびアルキルから選択され；
    その際、
    X、YおよびZは、独立して-C(H)0-2-、-O-、-C(O)-、-NH-、および-N-から選択され；
    その際、(IIf)環の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
    R50、R50aおよびR50bは、独立して-H、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-C(O)-アルキル、-NR7R8、-NO2、-S(O)0-2-アルキル、アルキル、アルコキシ、-O-ベンジル（独立して-H、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-NR7R8、アルキルオキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、およびシクロアルキルから選択され；
    その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、OH、NR5R6、CN、ハロアルコキシ、NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R5およびR6は、独立して-Hおよびアルキルから選択され；あるいは
    R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    R7およびR8は、独立して-H、アルキル（独立して-OH、-NH2、およびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-シクロアルキル、および-アルキル-O-アルキルから選択され；
    R2は、
    -H、
    -アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -OH、
    -O-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -O-アリール（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -NH-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R200)0-2-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -NH-ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R200)0-2-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -C(O)-N(R315)(R320)（R315およびR320はそれぞれ、独立して-H、アルキル、およびアリールから選択される）、
    -NH-R400、
    -R400、
    -NH-R500、
    -R500、
    -NH-R600、
    -R600、および
    -R700
    から選択され；
    R400は、
    Figure 2008505930
     であり；
    その際、R405は-H、-N(R515)2およびO-アルキルから選択され；
    R500は、(IIa)および(IIb)
    Figure 2008505930
     から選択されるヘテロアリールであり；
    その際、
    M1およびM4は、独立して
    -C(R505)-、
    -N-、
    -N(R515)-、
    -S-、および
    -O-
    から選択され；
    M2およびM3は、独立して
    -C(R510)-、
    -N(R520)0-1-、
    -S-、および
    -O-
    から選択され；
    M5は、-C-および-N-から選択され；
    R505は、独立して
    -H、
    -アルキル、
    -ハロゲン、
    -NO2、
    -CN、
    R200、および
    -アリール
    から選択され；
    R510は、独立して
    -H、
    -アルキル、
    -ハロゲン、
    -アミノ、
    -CF3、
    R200、および
    -アリール
    から選択され；
    R515は、独立して
    -H、
    -アルキル、および
    -アリール
    から選択され；
    R520は、独立して
    -H、
    -アルキル、
    -(CH2)0-2-アリール、および
    -C(Ph)3
    から選択され；
    R600は、6、7、8、9、10、11、12、13、または14原子の単環式、二環式または三環式ヘテロアリール環系であり、独立して-R605から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R605は、-H、-ハロゲン、-アルキル、-アリール、-CO2-アルキル、-NO2、-CN、-NH2、-NR220R225、-チオアルキル、-CF3、-OH、-O-アルキル、および-ヘテロシクロアルキルから選択され；
    R700は、アリールであり、少なくとも１個の-R205で置換されていてもよく；
    RCは、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、および(IIIf)：
    Figure 2008505930
     から選択され；
    その際、
    A1およびA2は、独立して-(CH2)0-2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-NH-、-NR220-、-C(=N-R230)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され；
    A3、A4、A5、およびA6は、独立して-CH2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR220-、-N(CO)0-1R200-、-N(S(O2)アルキル)-、-C(=N-R230)-、-C(=N-NH(アルキル))-、-C(=N-N(アルキル)(アルキル))-、-C(=N-O-(CH2)1-4-OH)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され；
    R230は、独立して-H、-OH、R215（-OH、-NH2、-C(O)H、および-CNで置換されていてもよい）、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-C(O)H、-O-R215（-OH、-NH2、-C(O)H、および-CNで置換されていてもよい）、-O-アルキル、-O-アルキル-OH、-O-アルキル-NH2、-O-アルキル-C(O)H、-NH2、-NHR215、-N(R215)2、-NR235R240、および-CNから選択され；
    その際、R230内のアルキルまたはシクロアルキルの少なくとも１個の炭素は、独立して-C(O)-またはヘテロ原子で交換されていてもよく；
    その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、および(IIIf)内のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの二重結合を含んでもよく；
    その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、および(IIId)において、A1、A2、A3、A4、またはA5のうち少なくとも１つは、-C(=N-R230)-、-C(=N-NH(アルキル))-、-C(=N-N(アルキル)(アルキル))-、C(=N-O-(CH2)1-4-OH)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され；
    その際、式(IIIe)および(IIIf)において、A1、A2、およびA6は、-(CH2)0-2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR220-、-N(CO)0-1R200-、および-N(S(O2)アルキル)-から選択され、(IIIe)および(IIIf)内のアリール環基の少なくとも１個の炭素は、独立して-N-、-NH-、-O-、-C(O)-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく；
    その際、RCに直接または間接的に結合しているアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    その際、RCに直接または間接的に結合しているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    Rxは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され；
    その際、RxaおよびRxbは、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
    その際、Rxのアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    その際、Rxのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    その際、Rxのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個の炭素は独立して、独立して
    -NH-、
    -N-、
    -N(CO)0-1R215-、
    -N(CO)0-1R220-、
    -O-、
    -C(O)-、
    -S(O)0-2-、および
    -NS(O)0-2R200
    から選択される基で交換されていてもよく；
    R200は、それぞれの場合、独立して
    -アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -OH、
    -NO2、
    -ハロゲン、
    -CN、
    -(CH2)0-4-C(O)H、
    -(CO)0-1R215、
    -(CO)0-1R220、
    -(CH2)0-4-C(O)0-1-NR220R225、
    -(CH2)0-4-C(O)0-1-NH(R215)、
    -(CH2)0-4-C(O)-アルキル、
    -(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
    -(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
    -(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、
    -(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
    -(CH2)0-4-C(O)-O-R215、
    -(CH2)0-4-SO2-NR220R225、
    -(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
    -(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
    -(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-O-R215、
    -(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R220、
    -(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、
    -(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、
    -(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
    -(CH2)0-4-O-(R215)、
    -(CH2)0-4-S-(R215)、
    -(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、および
    -アダマンタン
    から選択され；
    その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    その際、R200に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R205は、それぞれの場合、独立して
    -アルキル、
    -ハロアルコキシ、
    -(CH2)0-3-シクロアルキル、
    -ハロゲン、
    -(CH2)1-6-OH、
    -O-アリール、
    -OH、
    -SH、
    -(CH2)0-4-C(O)H、
    -(CH2)0-6-CN、
    -(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、
    -(CH2)0-6-C(O)-R235、
    -(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R235、
    -OCF3、
    -CF3、
    -アルコキシ、
    -アルコキシカルボニル、および
    -NR235R240
    から選択され；
    R210は、それぞれの場合、独立して
    -(CH2)0-4-OH、
    -(CH2)0-4-CN、
    -(CH2)0-4-C(O)H、
    -アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -アルカノイル、
    -S-アルキル、
    -S(O)2-アルキル、
    -ハロゲン、
    -アルコキシ、
    -ハロアルコキシ、
    -NR220R225、
    -シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -ヘテロシクロアルキル、
    -ヘテロアリール、
    -(CH2)0-4-NR235R240、
    -(CH2)0-4-NR235(アルコキシ)、
    -(CH2)0-4-S-(R215)、
    -(CH2)0-4-NR235-C(O)H、
    -(CH2)0-4-NR235-C(O)-(アルコキシ)、
    -(CH2)0-4-NR235-C(O)-R240、
    -C(O)-NHR215、
    -C(O)-アルキル、
    -C(O)-NR235R240、および
    -S(O)2-NR235R240
    から選択され；
    R215は、それぞれの場合、独立して
    -アルキル、
    -(CH2)0-2-アリール、
    -(CH2)0-2-シクロアルキル、
    -(CH2)0-2-ヘテロアリール、
    -(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、および
    -CO2-CH2-アリール
    から選択され；
    その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R220およびR225は、それぞれの場合、独立して
    -H、
    -アルキル、
    -(CH2)0-4-C(O)H、
    -アルキルヒドロキシ、
    -アルコキシカルボニル、
    -アルキルアミノ、
    -S(O)2-アルキル、
    -アルカノイル(少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい)、
    -C(O)-NH2、
    -C(O)-NH(アルキル)、
    -C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
    -ハロアルキル、
    -(CH2)0-2-シクロアルキル、
    -(アルキル)-O-(アルキル)、
    -アリール、
    -ヘテロアリール、および
    -ヘテロシクロアルキル
    から選択され；
    その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R270は、それぞれの場合、独立して
    -R205、
    -アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -アリール、
    -ハロゲン、
    -アルコキシ、
    -ハロアルコキシ、
    -NR235R240、
    -OH、
    -CN、
    -シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -C(O)-アルキル、
    -S(O)2-NR235R240、
    -C(O)-NR235R240、
    -S(O)2-アルキル、および
    -(CH2)0-4-C(O)H
    から選択され；
    R235およびR240は、それぞれの場合、独立して
    -H、
    -OH、
    -CF3、
    -OCH3、
    -NHCH3、
    -N(CH3)2、
    -(CH2)0-4-C(O)-(Hまたはアルキル)、
    -アルキル、
    -アルカノイル、
    -SO2-アルキル、および
    -アリール
    から選択される］。
  2. R1は-CH2-アリールから選択され、その際、アリール環は独立してハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、および-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、および3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、および3-フルオロ-ベンジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. R2は、水素、3-アリル-5-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、6-ベンジル-3,3-ジメチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル、3-アリル-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、3-ベンジル-5-メチル-1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル、3-ベンジル-1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル、2-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-エチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アミノ-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-ベンジル-5-オキソ-モルホリン-4-イル、2-ベンジル-6-オキソ-ピペラジン-1-イル、8-ベンジル-6-メチル-10-オキソ-6,9-ジアザ-スピロ[4.5]デカ-9-イル、5-ベンジル-3-フラン-2-イルメチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-(2-アミノ-5-カルボキシペンタノイルアミノ)-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-エトキシカルボニルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-エチルウレイド-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシプロピオニルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ、[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ、4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、チアゾール-2-イルアミノ、5-ブロモ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、2-ブロモ-チアゾール-5-イルアミノ、チアゾール-5-イルアミノ、5-トリフルオロメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミノ、5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミノ、1-トリチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ、1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ、オキサゾール-2-イルアミノ、5-ブロモ-2-トリチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、2-トリチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、5-ブロモ-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、チオフェン-2-イルアミノ、3-メチル-5-ニトロ-3H-イミダゾール-4-イルアミノ、4-シアノ-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルアミノ、4-フェニル-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ、2-メトキシ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ、および2-メチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノから選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. RCは、
    Figure 2008505930
     から選択され、その際、A5は-C(=N-R230)であり、A1、A2、A3、A4、RxおよびR230は請求項１に定めたものである、請求項１に記載の化合物。
  6. A5は、-C(=N-OH)-、-C(=N-O-CH3)-、-C(=N-O-CH2CH3)-、-C(=N-O-CH2CH2OH)-、-C(=N-O-CH2CH2NH2)-、-C(=N-NHCH3)-、および-C(=N-CN)-から選択され、A1、A2、A3、およびA4は-CH2-である、請求項５に記載の化合物。
  7. RCは、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-エトキシイミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-アミノ-エトキシイミノ)-シクロヘキシル、5-(3-t-ブチル-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-5-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノイミノ-シクロヘキシル、5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル、5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イル、1-(アクリル酸メチルエステル)-4-(t-ブチル-フェニル)-シクロヘキサン-4-イル、1-(アクリルアミド)-4-(t-ブチル-フェニル)-シクロヘキサン-4-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチリデン)-シクロヘキサ-1-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキサ-1-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(ジメチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキサ-1-イル、4-メトキシイミノ-1-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-シクロヘキシル、1-(3-フラン-3-イル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシル、4-メトキシイミノ-1-[3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシル、4-メトキシイミノ-1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-シクロヘキシル、4-メトキシイミノ-1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)-シクロヘキシル、4-メトキシイミノ-1-(3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-シクロヘキシル、2-アセチル-5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロヘキシル、およびエチル2-(4-(3-t-ブチルフェニル)シクロヘキシリデン)アセテートから選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. Rxは、3-(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(1-エチル-プロピル)-フェニル、3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、3-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、3-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、3-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、3-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、3-(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、3-(3-メチル-ブチル)-フェニル、3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、3-[1-(2-t-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ、3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、3-アセチル-5-t-ブチル-フェニル、3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イル、3-アダマンタン-2-イル-フェニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、3-ブロモ-5-t-ブチル-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-シクロブチル-フェニル、3-シクロペンチル-フェニル、3-シクロプロピル-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチニル-フェニル、3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、3-フラン-3-イル-フェニル、3-イミダゾール-1-イル-フェニル、3-イソブチル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-イソオキサゾール-3-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-5-イル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、3-ペンチル-フェニル、3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、3-ピラジン-2-イル-フェニル、3-ピリジン-2-イル-フェニル、3-ピロリジン-2-イル-フェニル、3-sec-ブチル-フェニル、3-t-ブチル-4-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-4-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-4-エチル-フェニル、3-t-ブチル-4-メチル-フェニル、3-t-ブチル-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-5-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-5-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-5-エチル-フェニル、3-t-ブチル-5-フルオロ-フェニル、3-t-ブチル-5-メチル-フェニル、3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-フェン-1-イル、3-t-ブチル-フェニル、3-チアゾール-2-イル-フェニル、3-チアゾール-4-イル-フェニル、3-チオフェン-3-イル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、4-t-ブチル-ピリジン-2-イル、4-t-ブチル-ピリミジン-2-イル、5-t-ブチル-ピリダジン-3-イル、6-t-ブチル-ピリダジン-4-イル、6-t-ブチル-ピリミジン-4-イル、3-ピリジン-4-イル-フェニル、3-ピリミジン-5-イル-フェニル、および3-ピラゾール-1-イル-フェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Rxは3-t-ブチル-フェン-1-イルである、請求項１に記載の化合物。
  10. 式（I）の化合物が下記のものから選択される、請求項１に記載の化合物：4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-エトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[4-(2-アミノ-エトキシイミノ)-1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(ジメチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチルカルバモイルメチレン-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、{4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルカルバモイル-ブチルアミノ]-シクロヘキシリデン}-酢酸メチルエステル、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチリデン)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-エトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[4-(2-アミノ-エトキシイミノ)-1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(ジメチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチルカルバモイルメチレン-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、{4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-フェニルカルバモイル-ブチルアミノ]-シクロヘキシリデン}-酢酸メチルエステル、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチリデン)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[3-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ペンチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ペンチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-テトラゾール-1-イル-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、3-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、3-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-4-メトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[2-ヒドロキシ-4-(3-プロピル-チオフェン-2-イル)-3-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、1-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ブタン-2-オール、および1-(5-(3-t-ブチルフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ブタン-2-オール。
  11. 少なくとも１種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、
    ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物：
    Figure 2008505930
     またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法：
    ［式中：
    R1は、
    Figure 2008505930
     であり；
    その際、
    nは、0または1であり；
    qは、0または1であり；
    rは、0、1または2であり；
    Kは、
    -(CR3aR3b)-、
    -O-、
    -SO2-、
    -C(O)-、および
    -CH(NR55R60)-
    から選択され；
    R55およびR60は、それぞれ独立して水素およびアルキルから選択され；
    R3aおよびR3bは、独立して
    -水素、
    -ハロゲン、
    -O-アルキル、および
    -アルキル（独立してハロゲン、-CN、-CF3、および-OHから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
    から選択され；
    Wは、-(CH2)1-4-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R55)-、および-C(O)から選択され；
    Eは、結合またはアルキルであり；
    Aは、
    -アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -シクロアルキル（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -ヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、および
    -ヘテロサイクル（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
    から選択され；
    その際、ヘテロサイクルの少なくとも１個の原子は-C(O)-および-S(O)0-2-で交換されていてもよく；
    その際、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルの少なくとも１個のヘテロ原子は、独立して-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-S(O)0-2R200、および-N(R200)-S(O)0-2R200から選択される基で置換されていてもよく；
    R50は、独立して
    -OH、
    -ハロゲン、
    -OCF3、
    -NO2、
    -CN、
    -N(R)C(O)R、
    -CO2-R、
    -NH-CO2-R、
    -O-(アルキル)-CO2H、
    -NRR'、
    -SR、
    -CH2OH、
    -C(O)-R25、
    -C(O)NRR'、
    -SO2NRR'、
    -S(O)1-2R25、
    -アルキル（独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -シクロアルキル（独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -O-アルキル（独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OHおよび-CNから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -O-ベンジル（独立して-H、-OH、ハロゲン、およびアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -O-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-O-アルキル、および
    -(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-OH
    から選択され；
    RおよびR'は、独立して水素、アルキル、-(CH2)0-2-アリール、および-(CH2)0-2-シクロアルキルから選択され、その際、アリールまたはシクロアルキルはそれぞれ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、-O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R25は、アルキル、-(CH2)0-2-アリール、および-(CH2)0-2-シクロアルキルから選択され、その際、アリールまたはシクロアルキルはそれぞれ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、-O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    Lは、結合、-C(O)-、-S(O)1-2-、-O-、-C(R110)(R112)O-、-OC(R110)(R112)-、-N(R110)-、-C(O)N(R110)-、-N(R110)C(O)-、-C(R110)(R')-、-C(OH)R110-、-SO2NR110-、-N(R110)SO2-、-N(R110)C(O)N(R112)-、-N(R110)C(S)N(R112)-、-OCO2-、-NCO2-、および-OC(O)N(R110)-から選択され；
    R110およびR112は、それぞれ独立して
    -水素、および
    -アルキル（独立して-OH、-O-アルキル、およびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）
    から選択され；
    Gは、
    -アルキル（独立して-CO2H、-CO2(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NRR'、アルキル、-ハロアルキル、-アルキル-O-アルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -(CH2)0-3-シクロアルキル｛シクロアルキルは、独立して-CO2H、-CO2-(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NH2、ハロアルキル、アルキル、-アルキル-O-アルキル、モノ(アルキル)アミノ、ジ(アミノ)アミノ、アリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい｝、
    -(CRR)1-4-アリール（アリールは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -(CH2)1-4-ヘテロアリール（ヘテロアリールは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -(CH2)0-4-ヘテロサイクル（ヘテロサイクルは、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -C(R10)(R12)-C(O)-NH-R14
    から選択され；
    R10およびR12は、それぞれ独立して
    -H、
    -アルキル、
    -(アルキル)0-1-アリール、
    -(アルキル)0-1-ヘテロアリール、
    -(アルキル)0-1-ヘテロサイクル、
    -アリール、
    -ヘテロアリール、
    -ヘテロサイクル、
    -(CH2)1-4-OH、
    -(CH2)1-4-Z-(CH2)1-4-アリール、および
    -(CH2)1-4-Z-(CH2)1-4-ヘテロアリール
    から選択され；
    その際、R10およびR12に含まれるヘテロサイクル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    Zは、-O-、-S-、および-NR16-から選択され；
    R14は、
    -H、
    -アルキル、
    -アリール、
    -ヘテロアリール、
    -ヘテロサイクル、
    -(アルキル)-アリール、
    -(アルキル)-ヘテロアリール、
    -(アルキル)-、および
    -(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-OH
    であり；
    その際、R14に含まれるヘテロサイクル、アリール、およびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R16は、水素およびアルキルから選択され；
    あるいは
    R1は、
    Figure 2008505930
     およびアルキルから選択され；
    その際、
    X、YおよびZは、独立して-C(H)0-2-、-O-、-C(O)-、-NH-、および-N-から選択され；
    その際、(IIf)環の少なくとも１つの結合は二重結合であってもよく；
    R50、R50aおよびR50bは、独立して-H、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-C(O)-アルキル、-NR7R8、-NO2、-S(O)0-2-アルキル、アルキル、アルコキシ、-O-ベンジル（独立して-H、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-C(O)-NR7R8、アルキルオキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、およびシクロアルキルから選択され；
    その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、OH、NR5R6、CN、ハロアルコキシ、NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R5およびR6は、独立して-Hおよびアルキルから選択され；あるいは
    R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    R7およびR8は、独立して-H、アルキル（独立して-OH、-NH2、およびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、-シクロアルキル、および-アルキル-O-アルキルから選択され；
    R2は、
    -H、
    -アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -OH、
    -O-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -O-アリール（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -NH-アルキル（独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R200)0-2-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -NH-ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R200)0-2-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -C(O)-N(R315)(R320)（R315およびR320はそれぞれ、独立して-H、アルキル、およびアリールから選択される）、
    -NH-R400、
    -R400、
    -NH-R500、
    -R500、
    -NH-R600、
    -R600、および
    -R700
    から選択され；
    R400は、
    Figure 2008505930
     であり；
    その際、R405は-H、-N(R515)2およびO-アルキルから選択され；
    R500は、(IIa)および(IIb)
    Figure 2008505930
     から選択されるヘテロアリールであり；
    その際、
    M1およびM4は、独立して
    -C(R505)-、
    -N-、
    -N(R515)-、
    -S-、および
    -O-
    から選択され；
    M2およびM3は、独立して
    -C(R510)-、
    -N(R520)0-1-、
    -S-、および
    -O-
    から選択され；
    M5は、-C-および-N-から選択され；
    R505は、独立して
    -H、
    -アルキル、
    -ハロゲン、
    -NO2、
    -CN、
    R200、および
    -アリール
    から選択され；
    R510は、独立して
    -H、
    -アルキル、
    -ハロゲン、
    -アミノ、
    -CF3、
    R200、および
    -アリール
    から選択され；
    R515は、独立して
    -H、
    -アルキル、および
    -アリール
    から選択され；
    R520は、独立して
    -H、
    -アルキル、
    -(CH2)0-2-アリール、および
    -C(Ph)3
    から選択され；
    R600は、6、7、8、9、10、11、12、13、または14原子の単環式、二環式または三環式ヘテロアリール環系であり、独立して-R605から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R605は、-H、-ハロゲン、-アルキル、-アリール、-CO2-アルキル、-NO2、-CN、-NH2、-NR220R225、-チオアルキル、-CF3、-OH、-O-アルキル、および-ヘテロシクロアルキルから選択され；
    R700は、アリールであり、少なくとも１個の-R205で置換されていてもよく；
    RCは、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、および(IIIf)：
    Figure 2008505930
     から選択され；
    その際、
    A1およびA2は、独立して-(CH2)0-2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-NH-、-NR220-、-C(=N-R230)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され；
    A3、A4、A5、およびA6は、独立して-CH2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR220-、-N(CO)0-1R200-、-N(S(O2)アルキル)-、-C(=N-R230)-、-C(=N-NH(アルキル))-、-C(=N-N(アルキル)(アルキル))-、-C(=N-O-(CH2)1-4-OH)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され；
    R230は、独立して-H、-OH、R215（-OH、-NH2、-C(O)H、および-CNで置換されていてもよい）、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-C(O)H、-O-R215（-OH、-NH2、-C(O)H、および-CNで置換されていてもよい）、-O-アルキル、-O-アルキル-OH、-O-アルキル-NH2、-O-アルキル-C(O)H、-NH2、-NHR215、-N(R215)2、-NR235R240、および-CNから選択され；
    その際、R230内のアルキルまたはシクロアルキルの少なくとも１個の炭素は、独立して-C(O)-またはヘテロ原子で交換されていてもよく；
    その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、および(IIIf)内のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの二重結合を含んでもよく；
    その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、および(IIId)において、A1、A2、A3、A4、またはA5のうち少なくとも１つは、-C(=N-R230)-、-C(=N-NH(アルキル))-、-C(=N-N(アルキル)(アルキル))-、C(=N-O-(CH2)1-4-OH)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され；
    その際、式(IIIe)および(IIIf)において、A1、A2、およびA6は、-(CH2)0-2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR220-、-N(CO)0-1R200-、および-N(S(O2)アルキル)-から選択され、(IIIe)および(IIIf)内のアリール環基の少なくとも１個の炭素は、独立して-N-、-NH-、-O-、-C(O)-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく；
    その際、RCに直接または間接的に結合しているアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    その際、RCに直接または間接的に結合しているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    Rxは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され；
    その際、RxaおよびRxbは、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
    その際、Rxのアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    その際、Rxのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    その際、Rxのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも１個の炭素は独立して、独立して
    -NH-、
    -N-、
    -N(CO)0-1R215-、
    -N(CO)0-1R220-、
    -O-、
    -C(O)-、
    -S(O)0-2-、および
    -NS(O)0-2R200
    から選択される基で交換されていてもよく；
    R200は、それぞれの場合、独立して
    -アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -OH、
    -NO2、
    -ハロゲン、
    -CN、
    -(CH2)0-4-C(O)H、
    -(CO)0-1R215、
    -(CO)0-1R220、
    -(CH2)0-4-C(O)0-1-NR220R225、
    -(CH2)0-4-C(O)0-1-NH(R215)、
    -(CH2)0-4-C(O)-アルキル、
    -(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
    -(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
    -(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、
    -(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
    -(CH2)0-4-C(O)-O-R215、
    -(CH2)0-4-SO2-NR220R225、
    -(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
    -(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
    -(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-O-R215、
    -(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R220、
    -(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、
    -(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、
    -(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
    -(CH2)0-4-O-(R215)、
    -(CH2)0-4-S-(R215)、
    -(CH2)0-4-O-アルキル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）、および
    -アダマンタン
    から選択され；
    その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル（独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    その際、R200に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R205は、それぞれの場合、独立して
    -アルキル、
    -ハロアルコキシ、
    -(CH2)0-3-シクロアルキル、
    -ハロゲン、
    -(CH2)1-6-OH、
    -O-アリール、
    -OH、
    -SH、
    -(CH2)0-4-C(O)H、
    -(CH2)0-6-CN、
    -(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、
    -(CH2)0-6-C(O)-R235、
    -(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R235、
    -OCF3、
    -CF3、
    -アルコキシ、
    -アルコキシカルボニル、および
    -NR235R240
    から選択され；
    R210は、それぞれの場合、独立して
    -(CH2)0-4-OH、
    -(CH2)0-4-CN、
    -(CH2)0-4-C(O)H、
    -アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -アルカノイル、
    -S-アルキル、
    -S(O)2-アルキル、
    -ハロゲン、
    -アルコキシ、
    -ハロアルコキシ、
    -NR220R225、
    -シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -ヘテロシクロアルキル、
    -ヘテロアリール、
    -(CH2)0-4-NR235R240、
    -(CH2)0-4-NR235(アルコキシ)、
    -(CH2)0-4-S-(R215)、
    -(CH2)0-4-NR235-C(O)H、
    -(CH2)0-4-NR235-C(O)-(アルコキシ)、
    -(CH2)0-4-NR235-C(O)-R240、
    -C(O)-NHR215、
    -C(O)-アルキル、
    -C(O)-NR235R240、および
    -S(O)2-NR235R240
    から選択され；
    R215は、それぞれの場合、独立して
    -アルキル、
    -(CH2)0-2-アリール、
    -(CH2)0-2-シクロアルキル、
    -(CH2)0-2-ヘテロアリール、
    -(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、および
    -CO2-CH2-アリール
    から選択され；
    その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R220およびR225は、それぞれの場合、独立して
    -H、
    -アルキル、
    -(CH2)0-4-C(O)H、
    -アルキルヒドロキシ、
    -アルコキシカルボニル、
    -アルキルアミノ、
    -S(O)2-アルキル、
    -アルカノイル(少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい)、
    -C(O)-NH2、
    -C(O)-NH(アルキル)、
    -C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
    -ハロアルキル、
    -(CH2)0-2-シクロアルキル、
    -(アルキル)-O-(アルキル)、
    -アリール、
    -ヘテロアリール、および
    -ヘテロシクロアルキル
    から選択され；
    その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；
    R270は、それぞれの場合、独立して
    -R205、
    -アルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -アリール、
    -ハロゲン、
    -アルコキシ、
    -ハロアルコキシ、
    -NR235R240、
    -OH、
    -CN、
    -シクロアルキル（独立してR205から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい）、
    -C(O)-アルキル、
    -S(O)2-NR235R240、
    -C(O)-NR235R240、
    -S(O)2-アルキル、および
    -(CH2)0-4-C(O)H
    から選択され；
    R235およびR240は、それぞれの場合、独立して
    -H、
    -OH、
    -CF3、
    -OCH3、
    -NHCH3、
    -N(CH3)2、
    -(CH2)0-4-C(O)-(Hまたはアルキル)、
    -アルキル、
    -アルカノイル、
    -SO2-アルキル、および
    -アリール
    から選択される］。
  12. 少なくとも１種類の式（I）の化合物が下記のものから選択される、請求項１１に記載の方法：4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-エトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[4-(2-アミノ-エトキシイミノ)-1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(ジメチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチルカルバモイルメチレン-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、{4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルカルバモイル-ブチルアミノ]-シクロヘキシリデン}-酢酸メチルエステル、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチリデン)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-エトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[4-(2-アミノ-エトキシイミノ)-1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(ジメチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチルカルバモイルメチレン-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、{4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-フェニルカルバモイル-ブチルアミノ]-シクロヘキシリデン}-酢酸メチルエステル、4-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチリデン)-シクロヘキシルアミノ]-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-フェニル-ブチルアミド、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[3-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ペンチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ペンチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-テトラゾール-1-イル-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-3-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、3-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、3-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-4-メトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、4-(3-t-ブチル-フェニル)-4-[2-ヒドロキシ-4-(3-プロピル-チオフェン-2-イル)-3-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-ブチルアミノ]-シクロヘキサノンオキシム、1-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ブタン-2-オール、および1-(5-(3-t-ブチルフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ブタン-2-オール。
  13. アミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の選択的ベータ-セクレターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１１に定めたものである）を含む組成物を投与することを含む方法。
  14. アスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼであり、状態がアルツハイマー病である、請求項１１に記載の方法。
  15. アスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼであり、状態が認知症である、請求項１１に記載の方法。
  16. アミロイドーシス関連の少なくとも１つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の選択的ベータ-セクレターゼ阻害薬を含む組成物、さらに少なくとも１種類の式(I)の化合物と複合体形成したベータ-セクレターゼまたはその医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１１に定めたものである）を含む組成物を投与することを含む方法。
  17. ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１１に定めたものである）を投与することを含む方法。
  18. 患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１１に定めたものである）を投与することを含む方法。
  19. アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597（APP-695アミノ酸イソ型についての番号）の間、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１１に定めたものである）を投与することを含む方法。
  20. アミロイド前駆体タンパク質またはその変異体のアミノ酸間に部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１１に定めたものである）を投与することを含み、その際、アミノ酸間の部位が
    Met652とAsp653（APP-751イソ型についての番号）の間；
    Met671とAsp672（APP-770イソ型についての番号）の間；
    APP-695スウェーデン変異体のLeu596とAsp597の間；
    APP-751スウェーデン変異体のLeu652とAsp653の間；または
    APP-770スウェーデン変異体のLeu671とAsp672の間
    に対応する方法。
  21. A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１１に定めたものである）を投与することを含む方法。
  22. A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患を予防、遅延、停止または退行する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１１に定めたものである）を投与することを含む方法。
  23. A-ベータの沈着または斑がヒトの脳におけるものである、請求項２２に記載の方法。
  24. 阻害薬をベータ-セクレターゼと相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩（式中、R1、R2およびRCは、請求項１１に定めたものである）を投与し、その際、少なくとも１種類の化合物が下記の少なくとも１つのベータ-セクレターゼサブサイト：S1、S1'およびS2'と相互作用する方法。
  25. 少なくとも１種類の式(I)の化合物（式中、R1、R2およびRCは、請求項１１に定めたものである）を含む医薬組成物の薬物動態パラメーターを改変する方法であって、さらにCmax、Tmax、および半減期から選択される少なくとも１つのパラメーターを増大させることを含む方法。
  26. 患者においてある状態を処置する方法であって、療法有効量の少なくとも１種類の式(I)の化合物またはその少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩、誘導体または生物活性代謝産物（式中、R1、R2およびRCは、請求項１１に定めたものである）を患者に投与することを含む方法。
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