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JP2008545756A - 癌化学療法剤として有用な１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド類 - Google Patents

癌化学療法剤として有用な１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド類 Download PDF

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JP2008545756A
JP2008545756A JP2008514922A JP2008514922A JP2008545756A JP 2008545756 A JP2008545756 A JP 2008545756A JP 2008514922 A JP2008514922 A JP 2008514922A JP 2008514922 A JP2008514922 A JP 2008514922A JP 2008545756 A JP2008545756 A JP 2008545756A
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フィリップ・ウィッケンズ
ハロルド・シー・イー・クルエンダー
ホン・チェンキウ
エララヘワゲ・サティアジト・クマラシンゲ
チャールズ・クレイマン
チャン・ミンバオ
イシュトヴァン・エンイェディ
チー−ユアン・チュアン
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

本発明は、新規１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、および、これらの化合物または組成物の癌化学療法剤としての使用に関する。

Description

本発明は、新規１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、および、これらの化合物または組成物の癌化学療法剤としての使用に関する。
多くの病状が無統制な血管新生を伴うと知られている。これらには、網膜症；関節炎を含む慢性炎症性障害；アテローム性動脈硬化症；黄斑変性症；および癌などの新生物性障害がある。近年、そのような障害の処置を開発することを期待して、血管新生の阻害剤を見出すための多くの仕事がなされた。
ＷＯ２００４／０６３３３０は、癌の処置用の（２−カルボキサミド）（３−アミノ）チオフェン化合物を開示している。
米国特許第６,４４８,２７７号（Novartis）は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、腫瘍の成長およびＶＥＧＦ−依存性細胞増殖を阻害するための、ある種のベンズアミド誘導体を開示および特許請求している。
公開されたＰＣＴ出願ＷＯ０２／０６６４７０（Amgen）は、血管新生が介在する疾患を予防および処置するための、アミドおよびアミノ置換基を含有する複素環を幅広く開示している。公開されたＰＣＴ出願ＷＯ２００４／００５２７９（Amgen）は、血管新生が介在する疾患を予防および処置するための、ある種の置換アントラニル酸アミド誘導体を開示している。公開されたＰＣＴ出願ＷＯ２００４／００７４５８（Amgen）は、置換２−アルキルアミンニコチン酸アミド誘導体および癌および他の障害の処置におけるそれらの使用に関する。
公開されたＰＣＴ出願ＷＯ００／２７８１９（Schering）は、血管新生が引き金となる疾患を処置するための、ある種のアントラニル酸アミド類を開示している。公開されたＰＣＴ出願ＷＯ０２／０９０３５２（Schering）は、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３の阻害剤としての、選択的アントラニルアミドピリジンアミド類に関する。公開されたＰＣＴ出願ＷＯ０１／８１３１１（Schering）は、置換安息香酸アミド類および血管新生の阻害のためのそれらの使用に関する。
血管新生阻害剤としてのアントラニルアミド類は、Novartis およびSchering の科学者たちによる一連の研究論文において議論されてきた。Manley, et al., J. Med. Chem., 45, 5687-5693 (2002); Furet, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 2967-2971 (2003); Manley, et al., Cell. Mol. Biol. Lett., 8, 532-533 (2003); および Manley, et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1697, 17-27 (2004) 参照。
ＥＰ−Ｂ−８３２０６１は、ベンズアミド誘導体およびバソプレッシンアンタゴニストとしてのそれらの使用を開示している。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2008545756
 ［式中、
Ａｒは、
Figure 2008545756
 からなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、
Figure 2008545756
 からなる群から選択される
｛ここで、
Ｒ１−２は、
・Ｈ、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、
−ヒドロキシ、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
−（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、
−０個、１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ
から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されていてもよく、
−ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、独立して、ペルフルオロのレベルまでフッ素で置換されていることもある、
・５員または６員のヘテロアリール、
または、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ１−３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１−４、Ｒ１−５およびＲ１−６は、
・Ｈ、
・インダン−５−イル、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル、
・５員または６員のヘテロアリール、これは、
−シアノ、
−ハロ、
−ニトロ、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
（ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、０個、１個または２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシから選択される０個、１個または２個の基で置換されていることもある）
から選択される０個、１個または２個の基で置換されている、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個または２個の基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、
−ＮＨ２、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
−０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、
−カルボキシル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
−アミノカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロおよびニトロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている５員または６員のヘテロアリール、および、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている複素環
から選択される０個または１個の基で独立して置換されており、
−そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、
−そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある、
からなる群から独立して選択され；
そして、
Ｒ１−３とＲ１−４、Ｒ１−３とＲ１−５、および、Ｒ１−３とＲ１−６は、同じ窒素原子に結合しているとき、それらが結合しているＮ原子と一体となって、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル（Ｎ上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていることもある）から選択される５員または６員の飽和複素環式環を形成していてもよい｝］
の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。
本発明はまた、上記で定義した式（Ｉ）の化合物プラス医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物に関する。
加えて、本発明は、癌の処置方法に関し、それは、それを必要としている対象に有効量の上記で定義した式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
化合物（Ｉ）の医薬的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
化合物（Ｉ）の医薬的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例示的に、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子と配位して固体または液体状態で錯体を形成している化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。
本発明の目的上、置換基は、断りの無い限り、以下の意味を有する：
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩを意味し、Ｃｌ、ＢｒおよびＦが好ましい。
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」および「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、約１個ないし約４個のＣ原子または約１個ないし約６個のＣ原子を各々有する直鎖または分枝鎖の飽和炭素基を意味する。そのような基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれるがこれらに限定されない。
用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、約３個ないし約６個のＣ原子を有する飽和炭素環式環の基を意味する。そのような基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるがこれらに限定されない。
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、約１個ないし約４個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭素の基であって、該炭素の基がＯ原子に結合しているものを意味する。そのＯ原子は、アルコキシ置換基の分子の残りの部分への結合点である。そのような基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが含まれるがこれらに限定されない。
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ」は、１個または２個の（独立して選択される）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基を有するアミノ基を意味し、例示的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノなどを表す。
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル」は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基を有するスルホニル基を意味し、例示的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどを表す。
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル」は、カルボニル基［−Ｃ（Ｏ）−］（該基は、分子の残りの部分に結合している）のＣ原子に結合した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味し、例示的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどを表す。
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ」は、カルボキシル基［−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］（該基は、酸素原子により分子の残りの部分に結合している）のＣ原子に結合している（Ｃ１−Ｃ４）基を意味し、例示的には、ホルミルオキシ、アセチルオキシ（アセトキシ）、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなどを表す。
用語「５員または６員のヘテロアリール」は、各々、
（１）５個の原子からなり、Ｏ、ＮおよびＳから各々独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有し、残りはＣ原子である芳香環、但し、１個より多いＯまたはＳ原子はヘテロアリール中に存在できない。このヘテロアリールは、核の分子に任意の利用可能なＣまたはＮ原子で結合しており、任意の利用可能なＣまたはＮ原子で列挙した置換基により置換されていることもある。そのような基には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾールが、それらの全ての可能な異性体で含まれる；または、
（２）６個の原子からなり、その１個、２個または３個がＮ原子であり、残りはＣである芳香環、該複素環は、核の分子に任意の利用可能なＣ原子で結合しており、任意の利用可能なＣ原子で列挙した置換基により置換されていることもある。そのような基には、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびチアジンが、それらの全ての可能な異性体で含まれる。
用語「複素環」は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１−２個のヘテロ原子を含有し、残りの原子はＣ原子からなる５員または６員の飽和または部分飽和の複素環式環を意味し、但し、２個のＯ原子があるとき、それらは隣接していてはならない。この複素環は、核の分子に任意の利用可能なＣまたはＮ原子で結合しており、任意の利用可能なＣまたはＮ原子で列挙した置換基により置換されていることもある。そのような基には、ピロリジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラノ、ピペリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどが、それらの全ての可能な異性体で含まれる。
結合の傍の＊の記号は、分子内の結合点を示す。
本発明の化合物は、様々な所望の置換基の位置および性質に応じて、１個またはそれ以上の不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在し得る。全ての可能な立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に含まれることが企図されている。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を示す本発明の化合物の絶対配置を有するものである。分離された、純粋な、または部分的に精製された本発明の化合物の立体異性体またはラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。該異性体の精製および該立体異性体混合物の分離は、当分野で知られている標準的な技法により達成できる。
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ａｒが、
Figure 2008545756
 からなる群から選択され；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
Figure 2008545756
 からなる群から選択される
｛ここで、
Ｒ１−２は、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、
−ヒドロキシ、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
−（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、
−０個、１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ
から独立して選択される１個または２個の基で置換されており、
−ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、独立して、ペルフルオロのレベルまでフッ素で置換されていることもある、
・５員または６員のヘテロアリール、
または、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ１−３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１−４およびＲ１−５は、
・インダン−５−イル、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニル、
・５員または６員のヘテロアリール、これは、
−シアノ、
−ハロ、
−ニトロ、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
（ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、０個、１個または２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシから選択される０個、１個または２個の基で置換されていることもある）
から選択される１個または２個の基で置換されている、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される１個または２個の基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、
−ＮＨ２、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
−０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、
−カルボキシル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
−アミノカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロおよびニトロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている５員または６員のヘテロアリール、および、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている複素環
から選択される１個の基で独立して置換されており、
−そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、
−そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある、
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１−６は、
・Ｈ、
・インダン−５−イル、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル、
・５員または６員のヘテロアリール、これは、
−シアノ、
−ハロ、
−ニトロ、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
（ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、０個、１個または２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシから選択される０個、１個または２個の基で置換されていることもある）
から選択される０個、１個または２個の基で置換されている、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個または２個の基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、
−ＮＨ２、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
−０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、
−カルボキシル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
−アミノカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロおよびニトロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている５員または６員のヘテロアリール、および、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている複素環
から選択される０個または１個の基で独立して置換されており、
−そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、
−そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある、
からなる群から独立して選択され、
そして、
Ｒ１−３とＲ１−４、Ｒ１−３とＲ１−５、および、Ｒ１−３とＲ１−６は、同じ窒素原子に結合しているとき、それらが結合しているＮ原子と一体となって、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル（Ｎ上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていることもある）から選択される５員または６員の飽和複素環式環を形成していてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ａｒが、
Figure 2008545756
 からなる群から選択され；
ＸがＣＨであり；
Ｒ１が、
Figure 2008545756
 からなる群から選択される
｛ここで、
Ｒ１−３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１−５は、
インダン−５−イル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニル、
５員または６員のヘテロアリール、これは、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ（これは、０個、１個または２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている）から選択される０個、１個または２個の基で置換されていることもある）から選択される１個または２個の基で置換されている、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される１個または２個の基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ（これは、０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある）、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、フェニル（これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている）、５員または６員のヘテロアリール（これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロおよびニトロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている）、および、複素環（これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている）から選択される１個の基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある、
からなる群から選択され、
Ｒ１−６は、
Ｈ、
インダン−５−イル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル、
５員または６員のヘテロアリール、これは、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、０個、１個または２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシから選択される０個、１個または２個の基で置換されていることもある）から選択される０個、１個または２個の基で置換されている、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個または２個の基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ（これは、０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある）、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、フェニル（これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている）、５員または６員のヘテロアリール（これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロおよびニトロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている）、および、複素環（これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている）から選択される０個または１個の基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある、
からなる群から選択され、
そして、
Ｒ１−３とＲ１−５、および、Ｒ１−３とＲ１−６は、同じ窒素原子に結合しているとき、それらが結合しているＮ原子と一体となって、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル（Ｎ上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていることもある）から選択される５員または６員の飽和複素環式環を形成していてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ａｒが、
Figure 2008545756
 からなる群から選択され；
ＸがＣＨであり；
Ｒ１が、
Figure 2008545756
 からなる群から選択される
｛ここで、
Ｒ１−３はＨであり；
Ｒ１−５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ（これは、０個、１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある）から選択される１個の基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもあり、
Ｒ１−６は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ（これは、０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある）から選択される０個または１個の基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある｝、
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ａｒが、
Figure 2008545756
 からなる群から選択され；
ＸがＣＨであり；
Ｒ１が、
Figure 2008545756
 からなる群から選択される
｛ここで、
Ｒ１−３はＨであり；
Ｒ１−６は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ（これは、０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある）から選択される０個または１個の基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある｝、
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。
他の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、以下のいずれかを含む。
（Ａ）エステル基−ＣＯＯＲ'を最初に加水分解して、またはせずに、式（ＶＩ）
Figure 2008545756
 （式中、ＸおよびＲ１は上記の意味を有し、Ｒ'は低級アルキルである）
の化合物を、式Ａｒ−ＮＨ２（ＶＩＩＩ）
（式中、Ａｒは上記の意味を有する）
の化合物と、例えばＰｙＢＯＰなどのカップリング剤の存在下で反応させる；または、
（Ｂ）式（ＩＸ）
Figure 2008545756
 （式中、Ａｒは上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＩＶ）
Figure 2008545756
 （式中、ＸおよびＲ１は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、続いて、得られる化合物を還元する；または、
（Ｃ）式（ＩＸ）（式中、Ａｒは上記の意味を有する）の化合物を、式（Ｖ）
Figure 2008545756
 （式中、ｌｇは、ハロ、ＯＴｓまたはＯＭｓなどの脱離基を表す）
の化合物と反応させる；または、
（Ｄ）式（ＩＩａ）
Figure 2008545756
 （式中、ＸおよびＲ１は上記の意味を有し、Ｒ'は低級アルキルである）
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
ＡｒＮＨ２（ＶＩＩＩ）
（式中、Ａｒは上記の意味を有する）
の化合物と、（Ｒ'）３Ａｌ（式中、Ｒ'は低級アルキルである）の存在下で反応させる；または、
（Ｅ）最初に上記の式（ＩＩａ）の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ'を加水分解し、続いて、得られる化合物を上記の式（ＶＩＩＩ）の化合物と、例えばＰｙＢＯＰなどのカップリング剤の存在下で反応させる。
一般的な製造方法
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている合成方法により、またはそれに類似の方法により製造し得る。これらの方法を反応スキーム１で下記にまとめる。
特に定義しない限り、Ｒ１およびＸは、本明細書において上記で定義したのと同じ意味を有する。
反応スキーム１
Figure 2008545756
反応スキーム１で例示説明する通り、式（Ｉ）の化合物を製造するために、２つの一般的な合成経路を使用できる。
１つの経路では、式（ＩＩＩ）の化合物のアミノ基を、式（ＩＶ）のピリジンまたはピリミジンカルボキシアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤を使用する還元的アミノ化、または、式（Ｖ）のピリジンまたはピリミジンメチルのハロゲン化物、トシレートまたはメシレート、および、場合によりピリジンまたはＫ２ＣＯ３などの塩基、またはヨウ化ナトリウムなどの触媒を使用する直接Ｎ−アルキル化に付す。次いで、形成される生成物である式（ＶＩ）を、式（ＶＩＩＩ）の芳香族性アミンと、（Ｒ'）３Ａｌ（式中、Ｒ'＝低級アルキル）などのカップリング剤の存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得るか、または、代替的に、式（ＶＩ）のエステルを酸に加水分解し、次いで、それをアミン（ＶＩＩＩ）にＰｙＢＯＰなどのカップリング剤を使用してカップリングさせる。
第２の経路では、式（ＩＩＩ）の化合物を、上記の式（ＶＩＩＩ）の芳香族性アミンとの反応により直接、または、先ずアミノ官能基を、例えばＢＯＣ誘導体（ＶＩＩ）として保護し、その後、（Ｒ'）３Ａｌを用いて直接、または、加水分解を介して（ＶＩＩＩ）とカップリングさせ、次いで、ＰｙＢＯＰの存在下でカップリングさせ、続いて脱保護することにより、式（ＩＸ）のアミノアミドに変換する。次いで、式（ＩＸ）の化合物を、（ＶＩ）の製造について上記した還元的アミノ化の方法または直接的Ｎ−アルキル化を使用して、式（Ｉ）の化合物に変換する。
下記スキーム１ａに示すさらなる経路も可能である。式（ＩＩＩ）の化合物のアミノ基は、無水酢酸およびギ酸などのアシル化剤を使用してアシル化できる。アシル化生成物の式（ＩＩ）を、式（Ｖ）のピリジンまたはピリミジンメチルのハロゲン化物、トシレートまたはメシレートおよびＤＢＵまたはＫ２ＣＯ３などの塩基を使用して、Ｎ−アルキル化する。次いで、形成された生成物式（ＩＩａ）を、式（ＶＩＩＩ）の芳香族性アミンと、（Ｒ'）３Ａｌ（式中、Ｒ'＝低級アルキル）などのカップリング剤の存在下で反応させ、塩基性の後処理の後に式（Ｉ）の化合物を得るか、または、代替的に、式（ＩＩａ）のエステルを酸に加水分解し、そこでＮ−ホルミル基も除去し、次いで、それを、ＰｙＢＯＰなどのカップリング剤を使用してアミン（ＶＩＩＩ）にカップリングさせる。
反応スキーム１ａ
Figure 2008545756
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩＩＩ）の出発物質は、購入できる（例えば、Lanxess, Germany）か、または、当分野で周知の標準的手段により、または、反応スキーム２−８に記載の通りに製造し得る。
反応スキーム２
Figure 2008545756
式（Ｖａ）［Ｒ１が
Figure 2008545756
 であり、ｌｇがＣｌである式（Ｖ）］の化合物は、反応スキーム２に示す通り、酸塩化物を、式（Ｘ）のクロロメチルヘテロアリールアミンと、一般的にトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることにより、製造し得る。
反応スキーム３
Figure 2008545756
式（Ｖｂ）［Ｒ１が
Figure 2008545756
 である式（Ｖ）］の化合物は、式（ＸＩ）のヒドロキシメチルヘテロアリールアミンから、反応スキーム３に示す通りに製造できる。アルコールの保護および式（ＸＩＩＩ）のＢＯＣ−誘導体への変換に続き、Ｎ−アルキル化により式（ＸＩＶ）の中間体を得る。アルコールおよびアミンの脱保護に続き、ヒドロキシ基を脱離基に変換し（例えば、ｌｇがＣｌであるとき、ＳＯＣｌ２を使用する）、式（Ｖｂ）の中間体を得る。
反応スキーム４
Figure 2008545756
式（Ｖｃ）［Ｒ１が
Figure 2008545756
 である、式（Ｖ）］の化合物は、反応スキーム４で例示説明する経路により製造できる。式（ＸＶＩ）のクロロヘテロアリールカルボン酸誘導体を、リチウムボロヒドリドなどの標準的な物質で式（ＸＶＩＩ）のクロロヘテロアリールアルコールに還元する。クロロ化合物の式（Ｒ１−３）（Ｒ１−５）ＮＨのアミンとの反応は、式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールの中間体をもたらす。このアルコールの脱離基、例えばメシレートへの変換は、式（Ｖｃ）の化合物の合成を完了させる。
反応スキーム５
Figure 2008545756
式（Ｖｄ）［Ｒ１が
Figure 2008545756
 である、式（Ｖ）］の化合物は、反応スキーム５に示す通りに、式（ＸＩＸ）のジカルボン酸から、半酸エステル（ＸＸ）を介して、式（ＸＸＩ）の酸アミドに変換することにより製造できる。（ＸＸＩ）のエステル化は、（ＸＸＩＩ）をもたらし、それを、水素化ホウ素ナトリウムでアルコール（ＸＸＩＩＩ）に還元でき、次いで、例えばＭｓＣｌおよびトリエチルアミンなどの塩基を使用して、式（Ｖｄ）の化合物に変換する。
反応スキーム６
Figure 2008545756
式（ＸＸＩＩ）のピリジンアミドエステルの製造の代替法は、反応スキーム６に示すミニスチ（Minisci）反応を介するものであり、その方法では、ピリジンカルボン酸エステルを、ホルムアミド中で、１０℃に冷却しながら、等価の濃Ｈ２ＳＯ４、ＦｅＳＯ４およびＨ２Ｏ２の存在下で撹拌する。
反応スキーム８
Figure 2008545756
式（Ｖｆ）［Ｒ１が
Figure 2008545756
 である式（Ｖ）］の化合物は、反応スキーム８に示す経路で製造できる。右のＲ１−３がＨである場合、式（Ｘ）の中間体を、式Ｒ１−６ＮＣＯのイソシアネートと、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で反応させる。右のＲ１−３がアルキルであるか、または、Ｒ１−３およびＲ１−６が環状構造中で組み合わされている場合、式（Ｘ）の中間体を式Ｒ１−６Ｒ１−３ＮＣＯＣｌのカルバモイルクロリドと、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させる。左のＲ１−３がアルキルである式（Ｘ）の出発物質の使用は、Ｒ１が
Figure 2008545756
 であり、左のＲ１−３基がアルキルである、構造（Ｖｆ）のウレアの製造をもたらす。
式Ｒ１−６ＮＣＯのイソシアネートが購入できない（そして、Ｒ１−３が右側でＨである）場合、それは、式Ｒ１−６ＮＨ２（式中、Ｒ１−６はアリールまたはヘテロアリールである）のアミンを、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンと、酢酸エチルなどの適当な溶媒中で処理することにより、便利に製造できる。Ｒ１−６がアルキルまたは置換アルキルであるとき、好ましい方法は、対応するハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルを、無機シアン酸塩で処理することである。これらの方法は、他と同様に、当業者に周知であり、例は S. R. Sandler and W. Karo "Organic Functional Group Preparations," vol 12, 2nd ed., p 364-375, 1983, Academic Press およびそこでの引用文献に記載されている。
式Ｒ１−６Ｒ１−３ＮＣＯＣｌのカルバモイルクロリドが購入できない場合、式Ｒ１−６Ｒ１−３ＮＨのアミンを、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンで、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、０−４℃で処理することにより、便利に製造できる。場合により、M.G. Banwell, et al, J. Org. Chem. 2003, 68, 613-616 により記載された通り、式Ｒ１−６Ｒ１−３ＮＣＨ２（Ｃ５Ｈ６）のＮ−ベンジル保護アミンをトリホスゲンと反応させることができる。
様々な式（Ｉ）の化合物が、上記の各スキームにより製造された式（Ｉ）の化合物の変換によっても製造できる。これらの変換方法を、反応スキーム１０−１３で下記に例示説明する。
反応スキーム１０
Figure 2008545756
例えば、式（Ｉｊ）のジメチルピロール化合物は、［２−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチルメタンスルホネートを、５−アミノ−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドと、スキーム１に示す通りにカップリングさせることにより製造する。［２−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチルメタンスルホネートは、（２−アミノピリジン−４−イル）メタノールを、ヘキサン−２,５−ジオンと、触媒の酸を使用してカップリングし、次いで産生されるアルコールをメシル化することにより製造する。式（Ｉｊ）のジメチルピロール化合物を脱保護し、式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
次いで、そのアミンを、反応スキーム１０に示す通り、酸塩化物、塩化スルホニルまたはイソシアネートとの反応により、各々式（Ｉｂ）のアミド化合物、式（Ｉｃ）のスルホンアミドまたは式（Ｉｄ）のウレアに変換できる。
反応スキーム１１
Figure 2008545756
さらに、式（Ｉｅ）のクロロ化合物を、アミンおよびピリジンなどの塩基と、密閉チューブ中、上昇した温度で反応させることにより、式（Ｉｆ）の置換アミノ化合物に変換できる。
反応スキーム１２
Figure 2008545756
式（Ｉｈ）のエステルおよび式（Ｉｉ）の置換アミドは、式（Ｉｇ）の非置換アミドから、反応スキーム１２に例示説明する連続反応により製造し得る。アミド（Ｉｇ）のジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）とのメタノール中での反応は、式（Ｉｈ）のエステルをもたらす；そのエステルの置換アミンとの反応は、式（Ｉｉ）のアミドをもたらす。
一般的に、本発明の化合物の所望の塩は、当分野で周知の手段による化合物の最後の単離および精製の間に、その場で製造できる。または、所望の塩は、その遊離塩基形態で精製した化合物を、適当な有機または無機酸と反応させ、かくして形成される塩を単離することにより、別個に製造できる。これらの方法は常套のものであり、当業者にとって容易に理解できるであろう。
さらに、本発明の化合物の、敏感または反応性である基は、上記の方法のいずれの間でも、保護および脱保護を必要とすることがある。保護基は、一般に、当分野で周知の常套の方法により付加および除去し得る（例えば、T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999) 参照）。
上記の一般スキームの使用および適切な出発物質の選択により、本発明の化合物を製造し得る。本発明をさらに例示説明するために、以下の特定の実施例を提供するが、決して本発明の範囲を限定することを意図しない。
Ａ．実施例
略号および頭字語
本開示全体を通して、以下の略号が使用されるとき、それらは以下の意味を有する：
Figure 2008545756
一般的分析方法
本発明の代表的な化合物の構造を、以下の方法を使用して確認した。
電子衝撃質量分析（ＥＩ−ＭＳ）は、J & W DB-5 カラム (0.25 μM 被覆; 30 m x 0.25 mm）を有する Hewlett Packard 5890 Gas Chromatograph を備えた Hewlett Packard 5989A 質量分析計で得た。イオン供給源を２５０℃に維持し、スペクトルを５０−８００ａｍｕで、２秒／スキャンでスキャンした。
高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）は、以下のいずれかを使用して得た：
（Ａ）４成分ポンプ（quaternary pump）、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、YMC pro C-18 カラム (2 x 23 mm, 120A) およびエレクトロスプレーイオン化を用いる Finnigan LCQ イオントラップ質量分析計を備えた Hewlett-Packard 1100 HPLC。スペクトルを、供給源中のイオンの数に従い可変イオン時間を使用して、１２０−１２００ａｍｕでスキャンした。溶離剤は、Ａ：０.０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル、およびＢ：０.０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１０％Ｂから９５％への３.５分間にわたる流速１.０ｍＬ／分の勾配溶出を使用し、最初の保持０.５分間および９５％Ｂでの最終の保持０.５分間を伴う。総ラン時間は６.５分間である。
または、
（Ｂ）２つの Gilson 306 pumps、Gilson 215 Autosampler、Gilson ダイオードアレイ検出器、YMC Pro C-18 カラム (2 x 23 mm, 120 A）およびｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を用いる Micromass LCZ シングル四重極型質量分析計を備えた Gilson HPLC システム。１２０−８００ａｍｕで、１.５秒間にわたりスペクトルをスキャンした。アナログチャネルとして、ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）のデータも獲得する。溶離剤は、Ａ：０.０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル、および、Ｂ：０.０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１０％Ｂから９０％への、３.５分間にわたる流速１.５ｍＬ／分のグラジエント溶出を使用し、最初の保持０.５分間および９０％Ｂでの最終の保持０.５分間を伴う。総ラン時間は４.８分間である。カラムの転換および再生のために、予備転換バルブを使用する。
日常的な一次元ＮＭＲ分光法は、400 MHz Varian Mercury-plus 分光計で実施する。サンプルを Cambridge Isotope Labs から入手した重水素化溶媒に溶解し、5 mm ID Wilmad NMR チューブに移した。２９３Ｋでスペクトルを獲得した。化学シフトをｐｐｍスケールで記録し、ＤＭＳＯ−ｄ６の２.４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１.９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの３.３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５.３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３の７.２６ｐｐｍなどの適切な溶媒シグナルを１Ｈスペクトルのために参照した。
中間体の製造
中間体Ａ
５−アミノ−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
段階１：エチル５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの製造
Figure 2008545756
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のエチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４.７ｇ、２７.７８）を、窒素下に、５００ｍＬのフラスコ中で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７.８８ｇ、３６.１１ｍｍｏｌ）、続いてＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３３９ｍｇ、２.７８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間撹拌した。さらに５ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加し、溶液をさらに２時間撹拌した。非常に少量の出発物質しかこの時点で残らず、溶媒を蒸発させ、残渣を得、シリカゲルを使用して精製した。生成物をヘキサン中の０−８０％酢酸エチルのグラジエントで溶出し、表題の純粋な物質８.１ｇ（７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2-d2) δ 7.85 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.30 (t, 3H); ES-MS m/z 370.0 [M+H]+, LCMS RT (分) 3.17.
段階２：５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2008545756
 エタノール（１００ｍＬ）中のエチル５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８.０ｇ、２１.６６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で撹拌し、水性１Ｎ水酸化ナトリウム（１０８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で６４時間撹拌し、外界温度に冷却し、次いで、真空で蒸発させた。２Ｎ水性ＨＣｌをゆっくりと添加することにより、ｐＨを５−６に調節した。生成物を、酢酸エチルで、次いで、ジクロロメタン中のイソプロパノールの２０％混合物で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、次いで、トルエンを残渣に添加し、それを再度蒸発させ、すぐに次の段階に使用できる純粋な乾燥生成物３.５ｇ（６７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 7.82 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.5 (s, 9H); ES-MS m/z 241.9 [M+H]+, LCMS RT (分) 1.81.
段階３：５−アミノ−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ、４.１５ｍｍｏｌ）、２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−アミン（８６１ｍｇ、４.９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.１９ｍＬ、８.５５ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ、２.１５ｇ、４.１５ｍｍｏｌ）を、６０℃で１２時間、窒素下で撹拌し、次いで冷却した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で、次いで飽和塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルを使用して、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルでクロマトグラフィーし、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（５００ｍｇ、純度＞６０％）を得、それをジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、窒素下で２時間撹拌し、真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中で溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、シリカゲルを使用してヘキサン中の０−８０％酢酸エチルで精製し、表題化合物２５０ｍｇを得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 7.85 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.10(dd, 1H), 3.60 (s, 3H); ES-MS m/z 297.2 [M+H]+, LCMS RT (分) 3.03.
中間体Ｂ
５−アミノ−１−メチル−Ｎ−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 この中間体は、上記の中間体Ａの製造方法の使用により、しかし、段階３で２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−アミンではなく２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−アミンを使用して製造できる。純粋な生成物をＮＭＲおよびＬＣＭＳ分光法により特徴解析する。
中間体Ｂ−２
５−アミノ−１−メチル−Ｎ−（２,２,４,４−テトラフルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 この中間体は、上記の中間体Ａの製造方法の使用により、しかし、段階３で２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−アミンではなく２,２,４,４−テトラフルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−アミンを使用して製造できる。
中間体Ｂ−３
５−アミノ−１−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 この中間体は、上記の中間体Ａの製造方法の使用により、しかし、段階３で２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−アミンではなく４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを使用して製造できる。
中間体Ｂ−４
５−アミノ−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 この中間体は、上記の中間体Ａの製造方法の使用により、しかし、段階３で２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−アミンではなく３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを使用して製造できる。
中間体Ｂ−５
５−アミノ−１−メチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 この中間体は、上記の中間体Ａの製造方法の使用により、しかし、段階４で２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−アミンではなく４−［（トリフルオロメチル）チオ］を使用して製造できる。
中間体Ｃ
［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］メチルメタンスルホネートの製造
Figure 2008545756
段階１：エチル２−（アミノカルボニル）イソニコチネートの製造
Figure 2008545756
 ホルムアミド（２００ｍＬ）中のエチルイソニコチネート（２５.２ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／メタノール浴冷却しながら撹拌し、濃硫酸（８.８０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸鉄七水和物（６９ｇ、２４８ｍｍｏｌ）および過酸化水素（２５.６ｍＬ、３０％、水中）をゆっくりと２５分間かけて交互に添加し、混合物の温度が８−１０.５℃に維持されるようにした。この添加の間に、ドライアイスの小片を浴に添加し、反応温度を所望の範囲に維持した。添加完了後、氷浴を除去し、暗色の混合物を２時間冷却せずに撹拌した。次いで、混合物を、水（７００ｍＬ）中のクエン酸三ナトリウム二水和物（８０.６ｇ）の溶液に注ぎ、次いで、反応フラスコ中に残った残渣を少量のメタノールおよび水で洗浄した。得られた混合物を大型フラスコ中で迅速に撹拌し、固体のＮａＨＣＯ３をゆっくりと少しずつ、混合物が塩基性になるまで添加した。いくらかの飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加して混合物をより塩基性にし、次いで、Celite（登録商標）を通して真空濾過し、固体を２００ｍＬ分のジクロロメタンで３回洗浄した。濾液の相を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。得られた固体残渣をエーテル／ヘキサン（２００ｍＬ、１：３０）で、加温および超音波処理しながら２回洗浄し、続いて冷却および濾過し、純粋な表題化合物１３.９ｇ（４４％）を得た。幾分多くの混入した所望の生成物を含有する洗浄溶液を廃棄した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, 1H), 8.39 (d, 1H, メタカップリング), 8.24 (bs, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81 (bs, 1H), 4.39 (q, 2H) および 1.37 ppm (t, 3H); ES-MS m/z 195.0 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.83.
段階２：４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 無水エタノール（１５０ｍＬ）中のエチル２−（アミノカルボニル）イソニコチネート（５.００ｇ、２５.８ｍｍｏｌ）を窒素下で撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（２.９２ｇ、７７.２ｍｍｏｌ）を添加した。外界温度で２２時間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム１７ｍＬの添加により反応を注意深くクエンチし、続いて発泡が停止するまで撹拌し、次いで、真空で蒸発させ、白色の固体残渣を残した。飽和水性塩化ナトリウム（８０ｍＬ）を添加し、続いて、２００ｍＬ分の酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、純粋な表題化合物３.８５ｇ（９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (bs, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.60 (bs, 1H), 5.54 (t, 1H) および 4.60 ppm (d, 2H); ES-MS m/z 154.0 [M+H, 弱いシグナル]+, HPLC RT (分) 1.05.
段階３：［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］メチルメタンスルホネートの製造
Figure 2008545756
 ４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１.００ｇ、６.５７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、次いで窒素下に氷浴中で撹拌しながら０℃に冷却し、その後トリエチルアミン（１.３７ｍＬ、９.８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（０.６６ｍＬ、８.５４ｍｍｏｌ、７分間かけて滴下して添加する）を添加した。氷浴を除去し、得られた懸濁液を２時間撹拌し、次いで、反応混合物を水６０ｍＬに注ぎ、迅速に１０分間撹拌した。相を分離し、水相をさらに２回酢酸エチルで抽出した。各抽出物を塩水で洗浄し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、純粋な生成物１.５０ｇ（９９％）を細かい白色の固体として得、それは、保存すると桃色になった。そのような色の変化後のＮＭＲによる再アッセイは、有意な分解を示さなかった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.70 (bs, 1H), 5.41 (s, 2H) および 3.33 ppm (s, 溶媒中の水と重複する).
中間体Ｄ
｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネートの製造
Figure 2008545756
 この化合物は、中間体Ｃについて上記した方法を使用して、しかし、段階１においてホルムアミドではなくメチルホルムアミドで出発して、そして、段階３でメタンスルホニルクロリドではなくメタンスルホン酸無水物を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (bs, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.29 (s, 3H) および 2.80 ppm (d, 3H); ES-MS m/z 145.1 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.43.
中間体Ｅ
２−｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテートの製造
Figure 2008545756
段階１：４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミンの製造
Figure 2008545756
 （２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（１１.２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながらフラスコ中で撹拌し、塩化チオニル（６５.８ｍＬ、９０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。約１０ｍＬを添加した後、温度が突然約５０℃に上昇し、添加を停止した。撹拌を継続できるように混合物を破砕し、塩化チオニルの残りを添加した。次いで、冷却浴を除去し、反応を２時間外界温度で撹拌し、その後真空で蒸発させ、次いで、トルエンを２回添加し、各回真空で蒸発させ、表題化合物の塩酸塩を得た。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のこの物質の懸濁液を飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）と共に１.５時間撹拌した。相を分離し、有機抽出物を２回水で、１回塩水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、純粋な表題化合物１０.７１ｇ（８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.04 (s, 2H) および 4.60 ppm (s, 2H); ES-MS m/z 143.2 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.34.
段階２：２−｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテートの製造
Figure 2008545756
 ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン（２.５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１.７ｍＬ）の懸濁液を窒素下に氷浴で冷却しながら撹拌し、アセトキシアセチルクロリド（１.８６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分間かけて添加した。冷却しながら２時間撹拌した後、ＴＬＣは、出発物質を示さなかったが、３つの主要な生成物のスポットを示した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で、次いで塩水で洗浄した。それを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０−３％メタノールのグラジエントを使用して精製し、正しく純粋な表題化合物０.６２ｇ（１８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (s, 2H) および 2.13 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 243.1 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.87.
中間体Ｆ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミドの製造
Figure 2008545756
 中間体Ｅの製造について記載した方法の使用により、そして、段階２においてアセトキシアセチルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いることにより、４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン２.３０ｇおよび釣り合う量の他の物質から中間体Ｆを製造した。表題化合物の収量は、シリカゲルクロマトグラフィーの後、２.０ｇ（６７％）であった。たとえ、ＮＭＲ分光法によるこの物質の調査が、それが所望の化合物とジアシル化生成物のＮ−アセチル−Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミドの混合物（約４５：５５）であることを示したとしても、それをそのまま次の反応で使用し、副生成物を後続の反応の後にクロマトグラフィーにより分離した。
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 8.33 (bs, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.65 (s, 2H) および 2.20 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 185.0 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.16. 混入しているジアシル化合物のシグナルは、1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 8.56 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 78.24 (d, 1H), 4.75 (s, 2H) および 2.25 ppm (s, 6H); ES-MS m/z 有意な M+H+イオンなし、HPLC RT (分) 0.97 を示す。２種の化合物の％含有量が近接しているため、ＮＭＲピークのいくつかの割当てを所望の物質と混入物の間で入れ換えることが可能である。
中間体Ｇ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミドの製造
Figure 2008545756
 中間体Ｅの製造について記載した方法の使用により、そして、段階２においてアセトキシアセチルクロリドの代わりに２−メトキシアセチルクロリドを用いることにより、４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン７３１ｍｇおよび釣り合う量の他の物質から中間体Ｇを製造した。純粋な表題化合物の収量は、ヘキサン中の０−４０％酢酸エチルのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、３９７ｍｇ（４５％）であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.00 (bs, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.06 (s, 2H) および 3.51 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 215.0 [M+H]+, HPLC RT (分) 0.71.
中間体Ｈ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミドの製造
Figure 2008545756
 中間体Ｅの製造について記載した方法の使用により、そして、段階２においてアセトキシアセチルクロリドの代わりに２−（２−メトキシエトキシ）アセチルクロリドを用いることにより、４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン５９９ｍｇおよび釣り合う量の他の物質から中間体Ｈを製造した。純粋な表題化合物の収量は、２回のシリカゲルクロマトグラフィー（最初にジクロロメタン中の２−３％メタノールのグラジエントを使用し、次いで、最良の画分の２回目のクロマトグラフィーでは、ヘキサン中の酢酸エチル０−４０％のグラジエントを使用する）の後、３１４ｍｇ（２９％）であった。
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 9.39 (bs, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.60 (t, 2H) および 3.44 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 259.1 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.46.
中間体Ｉ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシプロパンアミドの製造
Figure 2008545756
段階１：２−メトキシプロパン酸の製造
Figure 2008545756
 メタノール（２５％、１６ｍＬ）中のナトリウムメトキシドを、メタノール（５ｍＬ）中の２−ブロモプロピオン酸（１９.６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。反応を５０℃で窒素下に終夜加熱した。次いで、反応を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ１とし、次いで、この溶液を酢酸エチルで３回（７０ｍＬ、２５ｍＬ、１０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空下で濃縮し、表題化合物を無色油状物２.０４ｇ（９９％）として得た。それは、精製せずに使用するのに十分な純度であった。1H NMR (CD3OD) δ 3.67 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), および 1.33 ppm (d, 3H).
段階２：２−メトキシプロパノイルクロリドの製造
Figure 2008545756
 ２−メトキシプロパン酸（２.０４ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、それを窒素下で撹拌し、ジメチルホルムアミド１滴を添加した。塩化チオニルを反応に３分間かけて滴下して添加し、次いで、反応を室温で終夜撹拌した。反応溶液を真空で濃縮し、得られる淡黄色油状物を高真空下に置き、塩化チオニル最後の痕跡を除去した。純粋な表題化合物の収量は、３０３ｍｇ（１３％）であった。1HNMR (CDCl3) δ 4.10 (q, 1H), 3.48 (s, 3H), および 1.56 ppm (d, 3H).
段階３：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシプロパンアミドの製造
Figure 2008545756
 中間体Ｅの製造について記載した方法（段階２）の使用により、そして、アセトキシアセチルクロリドの代わりに２−メトキシプロパノイルクロリドを用いることにより、４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン３５２ｍｇおよび釣り合う量の他の物質から中間体Ｉを製造した。純粋な表題化合物の収量は、ヘキサン中の０−３０％酢酸エチルのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後に、３４１ｍｇ（６０％）であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (bs, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.00 (q, 1H), 3.26 (s, 3H), および 1.27 ppm (d, 6H).
中間体Ｊ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド
Figure 2008545756
段階１：２−メトキシ−２−メチルプロパン酸の製造
Figure 2008545756
 出典明示により本明細書の一部とする JACS 70,1153 (1948) に記載の Weizmann, Sulzbacher および Bergmann の方法を、以下の通りに使用した：水５ｍＬおよびメタノール２０ｍＬ中の水酸化カリウム（８.９６ｇ、１５９.７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下に氷浴で冷却しながら撹拌し、１,１,１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−オール（７.１０ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）を注意深く１０分間かけて滴下して添加した。白色沈殿が形成される際、激しい発泡が観察された。１５分後に氷浴を除去した。反応を室温で２時間撹拌し、次いで３時間還流した。反応を室温に冷却し、次いで、固体を濾過により除去し、メタノール（３５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮してメタノールを除去し、残っている水層を水性ＨＣｌの添加によりｐＨ０にし、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮し、粗生成物４.１１ｇを得た。それを減圧蒸留により精製し、純粋な表題化合物２.２８ｇ（４８％）を無色油状物として得た。それを１０５℃（２８ｍｍＨｇ）で蒸留した。1HNMR (CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 3.20 (s, 3H) および 1.32 ppm (s, 6H).
段階２：２−メトキシ−２−メチルプロパノイルクロリドの製造
Figure 2008545756
 中間体Ｉの方法（段階２）に従い、しかし、２−メトキシプロパン酸ではなく２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（６.９９ｇ、５９.２ｍｍｏｌ）および釣り合う量の他の物質を使用することにより、表題化合物を合成した。粗生成物を減圧蒸留し、純粋な化合物２.６７１ｇ（３３％）、ｂｐ４４−４８℃（３８ｍｍＨｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3) δ 3.33 (s, 3H) および 1.51 ppm (s, 6H).
段階３：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミドの製造
Figure 2008545756
 中間体Ｅの製造について記載した方法（段階２）の使用により、そして、アセトキシアセチルクロリドの代わりに２−メトキシ−２−メチルプロパノイルクロリドを用いることにより、４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン１.０４ｇおよび釣り合う量の他の物質から、中間体Ｊを製造した。表題化合物の収量は、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、１.２３ｇ（６９％）であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (bs, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.28 (s, 3H) および 1.36 ppm (s, 6H); ES-MS m/z 243.1 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.12.
中間体Ｋ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造
Figure 2008545756
段階１：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの製造
Figure 2008545756
 酢酸エチル（４ｍＬ）中の４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、３.５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.４７ｍＬ、１０.５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、フラスコ中、氷浴で冷却しながら撹拌し、メタンスルホニルクロリド（０.８１ｍＬ、１０.５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで、反応を、冷却せずに１時間撹拌し、その後それをさらなる酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサングラジエントを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、純粋な表題化合物８６０ｍｇ（８２％）を得た。
1H NMR (300 Hz, CD2Cl2) δ 8.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), および 3.55 ppm (s, 6H); ES-MS m/z 299.0 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.08.
段階２：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造
Figure 2008545756
 メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−メタンスルホンアミド（７００ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ）の懸濁液および水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、１１.７ｍＬ、１１.７ｍｍｏｌ）を外界温度で撹拌し、出発物質を１０分間かけて溶解した。さらに１０分後、水性塩酸（２Ｎ）の添加により反応をｐＨ３ないし６に調節し、所望の生成物を白色固体として沈殿させ、それを濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥した。表題化合物の収量は、２５０ｍｇ（４８％）であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), および 3.23 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 221.1 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.45.
中間体Ｌ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ'−エチルウレアの製造
Figure 2008545756
 ＤＭＦ３ｍＬ中の４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）に、エチルイソシアネート（５９ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素下で１６時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。粗製の残渣を、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ'−エチルウレア１１０ｍｇ（７３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.14-8.16(m, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H), 7.45 (d, J=0.8Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.12-3.14(m, 2H), 1.01-1.09(m, 3H) ppm; LCMS: 214.1 [M+H]+, RT 0.47 分.
中間体Ｍ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ'−フェニルウレアの製造
Figure 2008545756
 中間体Ｌの製造について記載した方法の使用により、そして、エチルイソシアネートの代わりにフェニルイソシアネートを用いることにより、中間体Ｍを製造した。４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン２５０ｍｇおよび釣り合う量の他の物質から、表題化合物の収量は、ヘキサン中の０−４０％酢酸エチルのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、２１８ｍｇ（４７％）であった。ＮＭＲスペクトルにおいて、出発物質４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミンの混入の証拠があったが、この物質をさらに精製せずに使用し、副生成物を次の段階の後でクロマトグラフィーにより分離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (bs, 1H), 9.50 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), および 4.79 ppm (s, 2H); LCMS: 262.2 [M+H]+, RT 2.65 分.
中間体Ｎ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ'−メチルウレアの製造
Figure 2008545756
 中間体Ｌの製造について記載した方法の使用により、そして、エチルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いることにより、中間体Ｎを製造した。４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン１８０ｍｇおよび釣り合う量の他の物質から、純粋な表題化合物の収量は、ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルのグラジエントを使用してシリカゲルでクロマトグラフィーし、続いて混入物を除去するために残渣をエーテルでトリチュレートした後で、４２ｍｇ（１７％）であった。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.92 (bm, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.69 (s, 2H) および 2.70 ppm (d, 3H); LCMS: 200.1 [M+H]+, RT 1.17 分.
中間体ＮＮ
Ｎ'−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルウレアの製造
Figure 2008545756
 中間体Ｋの製造について記載した方法の使用により、そして、メタンスルホニルクロリドの代わりにジメチルカルバミン酸クロリドを用いて、中間体ＮＮを製造する。
中間体Ｏ
２,４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジンの製造
Figure 2008545756
 この生成物は、Biorg. Med. Chem. 2002, 10, 525 に記載の５−メチル置換類似体と同様に製造した。ＰＯＣｌ３（９.１ｍＬ、９７.９ｍｍｏｌ）中の６−（クロロメチル）ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（５.２ｇ、３２.６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を１６時間窒素下で還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、暗色の油状物を残した。氷水をゆっくりと添加し、生成物をジクロロメタンに抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、２,４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（５ｇ）を黄色油状物として得た。この生成物を精製せずに次の段階に使用できたが、同じ方法で製造した別のバッチをさらにクロマトグラフィーにより精製した。これは以下のＮＭＲを示した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H) および 4.78 ppm (s, 2H).
中間体Ｐ
２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジンの製造
Figure 2008545756
段階１：（２−クロロピリジン−４−イル）メタノールの製造
Figure 2008545756
 メチル２−クロロイソニコチネート（５.００ｇ、２９.１４ｍｍｏｌ）のサンプルを、ＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、メタノール１０滴で処理し、０℃に冷却した。溶液をリチウムボロヒドリド溶液（２１.８６ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ中、４３.７１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温に温まらせた。４時間後、この溶液を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチした。ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０に調節し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、真空で濃縮し、生成物２.９６ｇ（７０.８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.32 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 4.62 (s, 2 H) および 3.53 ppm (bs, 1 H).
段階２：２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジンの製造
Figure 2008545756
 （２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（１１０.０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）のサンプルを無水ＴＨＦ（１.５ｍＬ）に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２９ｍＬ、１.６９ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃に冷却した。メタンスルホニルクロリドを添加し（０.０７ｍＬ、０.８４ｍｍｏｌ）、反応混合物をゆっくりと室温に終夜温まらせた。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、表題化合物（１１０.０ｍｇ、８８.６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.40 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H) および 4.63 ppm (s, 2 H); ES-MS m/z 183.2 [M+Na]+, HPLC RT (分) 2.30.
中間体ＰＰ
［２−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチルメタンスルホネートの製造
Figure 2008545756
段階１：［２−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−ｌ−イル）ピリジン−４−イル］メタノールの製造
Figure 2008545756
 （２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（７.５ｇ、６０.４１ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２,５−ジオン（７.５８ｇ、６６.４６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１.１４ｇ、６.０４）を、ディーン・スターク・トラップを取り付けたフラスコ中で、トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を加熱し、１３５℃で１６時間還流した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを添加した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。シリカゲルをヘキサン中の１０−５０％酢酸エチルの勾配溶出で使用して残渣を精製し、生成物１０.２ｇ（８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2-d2) δ 8.52 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.85(s, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.08 (s, 6H); ES-MS m/z 203.2[M+H]+, LCMS RT (分) 2.04.
段階２：［２−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチルメタンスルホネートの製造
Figure 2008545756
 ［２−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル］メタノール（６.８０ｇ、３３.６２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１４.０６ｍＬ、１００.９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリドを添加し（３.９０ｍＬ、５０.４３ｍｍｏｌ）、反応混合物をゆっくりと室温に終夜温まらせた。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、ヘキサン中の１０−６０％酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルで残渣を精製し、表題化合物（７.５ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2-J2) δ 8.65 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.88(s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.12 (s, 6H); ES-MS m/z 281.1[M+H]+, LCMS RT (分) 2.67.
中間体Ｑ
４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
Figure 2008545756
段階１：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−アミンの製造
Figure 2008545756
 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（５.０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６.０７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７.０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０.４９ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を、２日間、外界温度で、窒素下に撹拌した。得られた反応混合物を、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）、水および塩水で続けて洗浄した。次いで、それを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲルで残渣をクロマトグラフィーし、純粋な表題化合物（５.４７ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.75 (m, 1H), 6.39 -6.48 (m, 2H), 4.70 (bs, 1H), 4.50 (s, 2H), 0.83 (s, 9H) および 0.03 ppm (s, 6H); ES-MS m/z 239.3 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.35.
段階２：Ｎ−（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミドの製造
Figure 2008545756
 トルエン（２０ｍＬ）中の４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−アミン（２.００ｇ、８.３９ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（１.５１ｇ、９.２３ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃に１２時間加熱した。真空での蒸発により溶媒を除去し、ヘキサン中の０−１０％酢酸エチルのグラジエントを使用して残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、純粋な表題化合物を黄色油状物として得た。それは静置すると固体化した（２.６８ｇ、７９％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.79 (bs, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 0.82 (s, 9H) および 0.03 ppm (s, 6H); ES-MS m/z 402.0 [M+H]+, HPLC RT (分) 4.24.
段階３：Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル））シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］チオウレアの製造
Figure 2008545756
 無水エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミド（１.００ｇ、２.４９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０.３４４ｇ、２.４９ｍｍｏｌ）と共に撹拌し、加熱して窒素下に１６時間還流し、その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、粗製の表題化合物（６７０ｍｇ、＞１００％）を白色固体として得、それを精製せずに次の段階に進めた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (bs, 2H), 8.75 (bs, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 0.83 (s, 9H) および 0.03 ppm (s, 6H); ES-MS m/z 298.2 [M+H]+, HPLC RT (分) 3.25.
段階４：｛２−［（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノールの製造
Figure 2008545756
 エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］チオウレア（粗製物質、６５０ｍｇ）および１−クロロアセトン（０.１８ｍＬ、２.１８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で１６時間還流し、冷却した。白色／桃色の固体を濾過により回収し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、第２の白色／桃色の固体を得た。これらの２種の固体のＮＭＲの比較は、それらが両方とも表題化合物であり、さらに精製せずに次の段階に進めるのに十分なほど純粋である（約９０％）ことを示した（合わせた残渣の収量５１６ｍｇ、＞１００％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.42 (s, 2H) および 2.18 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 222.2 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.41.
段階５：４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
Figure 2008545756
 ｛２−［（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノール（２００ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０.６６ｍＬ、９.０４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間撹拌し、次いで、真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで２回、次いで、イソプロパノール、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物（１：８：１）で２回、逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。得られた残渣をメタノールと混合し、蒸発させ、次いで、酢酸エチルと混合し、次いで再度蒸発させ、表題化合物を明桃色固体（２００ｍｇ、９２％）として得、それを粗製の固体として次の段階に用いた。
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 8.30 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.55 (s, 2H) および 2.33 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 240.2 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.14.
中間体Ｒ
Ｎ−（｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）ベンズアミドの製造
Figure 2008545756
 中間体Ｌの製造について記載した方法の使用により、そして、エチルイソシアネートの代わりにベンゾイルイソシアネート用い、溶媒としてＤＭＦではなくジクロロメタンを使用することにより、中間体Ｒを製造した。反応混合物から固体として分離した生成物を、濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.98 (bs, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.25 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), および 4.52 (s, 2H).
本発明の化合物の製造
実施例１
４−｛［（４−｛［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 乾燥ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ａ、２８０ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２８３ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）および２,６−ジ（ｔｅｒｔ）ブチル−４−メチルフェノール（１０ｍｇ）の溶液を窒素下で撹拌し、｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネート（中間体Ｄ、４６１ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、ホイルで包んだフラスコ中、６０℃で２０時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させ、次いで、１ｍＬメタノールで希釈し、水（プラス０.０５％トリフルオロ酢酸）中の１０−５０％アセトニトリルのグラジエントを使用して、２回に分けて150/20 mm C18 HPLC カラムに注入した。ＬＣＭＳにより同定される、所望の物質を含有する最良の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３と混合し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、純粋な表題化合物９０ｍｇ（２１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 8.50 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.95 (s,3H); ES-MS m/z 445.3 [M+H]+, LCMS RT (分) 2.87.
実施例２
５−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
段階１：エチル５−（ホルミルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの製造
Figure 2008545756
 ギ酸（４ｍｌ、１０６.０２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６ｍｌ、６３.５９ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５.００ｇ、２９.５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃ＮａＨＣＯ３溶液で、続いて水で、次いで塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物４.１６ｇ（７１.４％）を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.32 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.23 (q, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.25 (t, 3H); ES-MS m/z 198.0 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.41.
段階２：エチル５−［［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］（ホルミル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの製造
Figure 2008545756
 ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の段階１由来の粗製エチル５−（ホルミルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３.００ｇ、１５.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−エン（３.４１ｍｌ、２２.８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。２−クロロ−４−クロロメチルピリジン（４.９３ｇ、３０.４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、濃ＮａＨＣＯ３溶液で、続いて水で、次いで塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製残渣をエーテルで洗浄し、エーテル洗浄液を濃縮し、ヘキサンでトリチュレートした。残渣を再度濃縮し、生成物３.９３ｇ（８０.１％）を低粘性油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.30 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.23 (t, 3H); ES-MS m/z 323.1 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.31.
段階３：５−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2008545756
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のエチル５−［［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］（ホルミル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３.９３ｇ、１２.１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（２.９１ｇ、１２２１.７７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを３に調節した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。酢酸エチル溶液を真空で濃縮し、粗生成物を得、それをエーテルでトリチュレートし、生成物２.０ｇ（６１.６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.32 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.18 (bm, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.64 (s, 3H); ES-MS m/z 267.1 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.66.
段階４：５−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２.２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2008545756
 乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０.０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１０ｍＬ、０.５６ｍｍｏｌ）で、続いてＰｙＢＯＰ（９７.５７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾ−１,３−ジオキソール（６４.９１ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物質を濃ＮａＨＣＯ３溶液で、続いて水で、次いで塩水で洗浄した。次いで、有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残渣を熱いヘキサンでトリチュレートし、生成物５５.０ｍｇ（６８.６％）を得た。
1H NMR(300 MHz, CD3CN) δ 8.43 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.76 (bs, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.68 (s, 3H); ES-MS m/z 422.0 [M+H]+, HPLC RT (分) 3.12.
実施例３
Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 ピリジン（１ｍＬ）中の５−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノールアミン（０.５０ｍＬ、８.２８ｍｍｏｌ）で処理し、密閉チューブ中で６時間２００℃に加熱した。次いで、反応混合物を終夜室温に冷却させた。次いで、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（水中１０−９０％ＭｅＣＮのグラジエント、０.１％ＴＦＡを含有する）による粗製残渣の精製により、表題化合物２３.０ｍｇ（１７.３％）をＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.40 (bs, 1H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.6-3.71 (m, 4H), 3.38 (m, 2H); ES-MS m/z 447.2 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.23.
表Ａ中の実施例３−ａないし３−ｅは、実施例２（段階４）および実施例３の方法を使用して、適切な出発物質に置き換えて製造した：
表Ａ
Figure 2008545756
実施例４
メチル４−｛［（４−｛［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシレートの製造
Figure 2008545756
段階１：４−｛［（４−｛［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 以下の方法により表題化合物を製造できる。乾燥ジメチルホルムアミド中の５−アミノ−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ａ）、ヨウ化ナトリウムおよび２,６−ジ（ｔｅｒｔ）ブチル−４−メチルフェノールの溶液を、窒素下で撹拌し、［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］メチルメタンスルホネート（中間体Ｃ）を添加できる。得られる溶液を、ホイルで包んだフラスコ中で、６０℃で２０時間撹拌する。得られる溶液を蒸発させ、次いでメタノールで希釈し、水（プラス０.０５％トリフルオロ酢酸）中の１０−５０％アセトニトリルのグラジエントを使用して、150/20 mm C18 HPLC カラムに注入する。ＬＣＭＳで同定される、所望の物質を含有する最良の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３と混合し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、純粋な表題化合物を得る。
段階２ メチル４−｛［４−｛［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシレートの製造
Figure 2008545756
 １.２ｍＬメタノール中の４−｛［（４−｛［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキサミドの懸濁液およびＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを、撹拌しながら、密閉容器中、５０℃で加熱する。２時間の加熱後、溶液を真空で蒸発させ、ジクロロメタン中の０−１％メタノールのグラジエントを用いて、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーし、純粋な表題化合物を得る。
実施例５
４−｛［（４−｛［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 メタノール（０.６０ｍＬ）中の４−｛［（４−｛［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４段階１由来の生成物）（９５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のスラリーを、実施例４段階２の通りに処理し、メチル４−｛［（４−｛［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシレートの溶液を製造し、それを直接使用し、４−ピロリジン−１−イルブタン−１−アミン（２６６ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で１６時間撹拌する。反応溶液を、直接注入を３回に分けて使用してＨＰＬＣにより YMC-Pack Pro C18 カラム（１５０ｘ２０ｍｍ）で精製し、水プラス０.０５％ＴＦＡ中の１０−５０％アセトニトリルのグラジエントを用いて２０ｍＬ／分で溶出する。各注入からの純粋な画分を合わせ、重炭酸ナトリウムの添加により塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、純粋な表題化合物を得る。
実施例６
Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（｛２［（メトキシアセチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 この物質は、実施例１について記載したものと同じ方法を使用して、しかし、４−アミノ−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド（中間体Ａ）、および、中間体Ｄではなく釣り合う量の中間体Ｇ、並びに、釣り合う量の他の反応成分で出発して、製造する。反応混合物を、ホイルで包んだフラスコ中、終夜６０℃に加熱し、その後粗生成物を単離する。ヘキサン中の０−６０％酢酸エチルのグラジエントを使用して、この物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を得る。
実施例７
１−メチル−５−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 実施例１について記載したものと同じ方法を使用して、しかし、５−アミノ−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ａ）ではなく５−アミノ−１−メチル−Ｎ−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ｂ）、および、中間体Ｄではなく釣り合う量のＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド（中間体Ｋ）、並びに、釣り合う量の他の反応成分で出発して、表題化合物を製造する。反応混合物を、ホイルで包んだフラスコ中、１６時間６０℃に加熱し、次いで冷却する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な表題化合物を得る。
実施例８
５−｛［（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−（２,２,３.３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
段階１ ５−（｛［２−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−１−メチル−Ｎ−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 実施例２について記載したものと同じ方法を使用して、段階１、２、３および４を使用して、表題化合物を製造した。段階２で、中間体Ｐの代わりに中間体ＰＰを使用した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 8.45 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.93 (s, 6H); ES-MS m/z 485.1 [M+H]+, LCMS RT (分) 3.45.
段階２ ５−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 エタノール（３ｍＬ）中の５−（｛［２−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−１−メチル−Ｎ−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３４０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４４５ｍｇ、６.４１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０.１８ｍＬ）を添加した。混合物を加熱して５時間還流させ、次いで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨをグラジエントとして使用してシリカゲルで精製し、白色固体２２２ｍｇ（７７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 7.85 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.58 (m,2H), 4.44 (s,2H), 3.74 (s,3H); ES-MS m/z 453.0 [M+H]+, LCMS RT (分) 2.50.
段階３ ５−｛［（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ）−１−メチル−Ｎ−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 ジクロロエタン（１ｍＬ）中の５−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルイソシアネート（０.３ｍＬ、３.３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。反応が進むにつれ、固体が沈殿した。エーテル（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、固体を濾過した。固体をメタノールで洗浄し（１ｍＬ、残っている出発物質を除去するため）、再度エーテル（２ｍＬ）で洗浄し、その後、蒸発させて所望の生成物（６２ｍｇ、５３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (bs, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 6.05 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 1.02 (t, 3H); ES-MS m/z 524.1 [M+H]+, LCMS RT (分) 2.71.
表Ｂに示す実施例１３、１４および１５の化合物は、この方法に従い、適切な出発物質で置き換えて製造した。
実施例９
１−メチル−５−｛［（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２,２,４,４−テトラフルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 実施例２について記載したものと同じ方法を使用して、段階１、２、３および４を使用して、表題化合物を製造した。段階２で、２−クロロ−４−クロロメチルピリジンの代わりに中間体Ｎを使用した。段階４で、適切なアニリンで置き換えて、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 8.25 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 4.60 (s, 2H、水のピークの下), 3.75 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), ES-MS m/z 510.0 [M+H]+, LCMS RT (分) 2.67.
表Ｂに示す実施例１７、１８および１９は、この方法に従い、適切な出発物質で置き換えて製造した。
実施例１０
５−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 実施例２について記載したものと同じ方法を使用して、段階１、２、３および４を使用して、表題化合物を製造した。段階２で、２−クロロ−４−クロロメチルピリジンの代わりに中間体Ｒを使用した。段階３で、加水分解はホルミル基と共にベンゾイル基も除去し、エステルを加水分解する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 8.18 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); ES-MS m/z 446.0 [M+H]+, LCMS RT (分) 2.34.
表Ｂに示す実施例１６は、この方法に従い、適切な出発物質で置き換えて製造した。
実施例１１
Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛［（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2008545756
 実施例１について記載したものと同じ方法を使用して表題化合物を製造した。中間体Ｄの代わりに中間体Ｌを使用し、濃縮したＨＰＬＣ画分を、ＮａＨＣＯ３で遊離塩基化せずに分析した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 1.15 (t, 3H); ES-MS m/z 474.3 [M+H]+, LCMS RT (分) 2.53.
実施例１２
Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−５−｛［（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロアセテートの製造
Figure 2008545756
段階１：エチル５−［［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］（ホルミル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの製造
Figure 2008545756
 ＴＨＦ（７.５ｍｌ）中の実施例２段階１由来の粗製エチル５−（ホルミルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００.００ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−エン（０.５７ｍｌ、３.８０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−４−クロロメチルピリジン（７２３.０９ｍｇ、５.０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に１時間加熱し、次いで、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、続いて水で、次いで塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、生成物４４０ｍｇ（５７.１％、純粋でない）を、生成物と脱ホルミル化生成物の２：１混合物として得た。
ES-MS m/z 304.1 [M+H]+, HPLC RT (分) 1.08.
段階２：エチル５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）（ホルミル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの製造
Figure 2008545756
 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の粗製エチル５−［［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］（ホルミル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００.００ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３２ｍｌ、１.８１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０.１４ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）で処置した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１.８１ｍｌ、１Ｍ溶液、ＴＨＦ中）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濃ＮＨ４Ｃｌ溶液で、続いて水で、次いで塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残渣をエーテルでトリチュレートし、溶媒を再度蒸発させ、生成物６００ｍｇ（９０.１％、純粋でない）を得た。生成物を精製せずに使用した。
段階３：５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2008545756
 実施例２、段階３と同様に、エチル５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）（ホルミル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６００.０ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、表題化合物（１３０.０ｍｇ、２５.１％）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.28 (bs, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（４−｛［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメートの製造
Figure 2008545756
 実施例２、段階４と同様に、５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３０.０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、表題化合物（９０.０ｍｇ、４８.４％）を製造した。この物質を精製せずに使用した。
ES-MS m/z 502.8 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.83.
段階５：５−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 ジクロロメタン（１.５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（４−｛［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメート（６６.１５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１.４ｍｌ、１８.１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃ溶液を真空で濃縮し、１Ｈ ＮＭＲで５０％純粋であると見積もられる粗生成物６０.０ｍｇ（＞９９％）を得た。生成物を精製せずに使用した。
ES-MS m/z 403.1 [M+H]+, HPLC RT (分) 0.99.
段階６：Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−５−｛［（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロアセテートの製造
Figure 2008545756
 実施例８段階３に記載のものと同じ方法を使用して、表題化合物を製造した。段階３で、エチルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを使用した。最終段階の後処理は、濃縮したＨＰＬＣ画分をＮａＨＣＯ３で遊離塩基化せずに分析した点で異なった。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 12.10 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (bd, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.80 (d, 3H); ES-MS m/z 460.3 [M+H]+, LCMS RT (分) 2.37.
表Ｂ
Figure 2008545756
Figure 2008545756
実施例２０−ａ
Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−５−｛［（２｛メチル［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
段階１：［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］メタノールの製造
Figure 2008545756
 ピリジン中の（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（中間体Ｐの製造、段階１由来）およびメチルアミン塩酸塩の溶液を、２００℃で、密閉チューブ中で、約１６時間加熱する。真空で蒸発させることにより溶媒を除去し、粗生成物の残渣を、ジクロロメタンから約１０％メタノールを含むジクロロメタンへのグラジエントを使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
段階２ ４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンの製造
Figure 2008545756
 中間体Ｅの製造の一般方法、段階１の使用により、しかし、（２−アミノピリジン−４−イル）メタノールの代わりに［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］メタノールを用いて、表題化合物を製造する。
段階３．Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ,Ｎ'−ジメチルウレアの製造
Figure 2008545756
 この段階は、中間体Ｌの製造について記載した方法を使用して、しかし、４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミンではなく上記段階２の生成物を、そして、エチルイソシアネートではなくメチルイソシアネートを使用して、実施する。
段階４：Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−５−｛［（２−｛メチル［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 実施例１について記載したものと同じ方法を使用して、しかし、５−アミノ−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ａ）、および、中間体Ｄではなく釣り合う量のＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ,Ｎ'−ジメチルウレア（段階３由来）で開始して、表題化合物を製造できる。反応混合物を、ホイルで包んだフラスコ中、６０℃で、窒素下に、２ないし２４時間、反応混合物のＬＣＭＳ分析が生成物への実質的な変換を示すまで加熱する。得られた最終粗製混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、残渣を得、それを分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより、０.０５−０.１％ＴＦＡを添加した水からアセトニトリルへのグラジエント（通常１０−５０％）を使用して精製する。生成物を含有する画分に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、ジクロロメタンで抽出し、続いて抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮することにより、ＴＦＡ塩から遊離塩基を製造し、純粋な表題化合物を得る。
実施例２０−ｂないし２０−ｘ
Figure 2008545756
段階１：他のＮ'−置換基を有する様々なＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア類の製造
Figure 2008545756
 中間体Ｌの製造について記載した方法の使用により、しかし、エチルイソシアネートではなく適切なアルキルまたはアリールイソシアネートを用いて（ＤＭＦまたはジクロロメタンのいずれかを使用する）、表Ｃの実施例２０−ｂないし２０−ｇ、２０−ｉおよび２０−ｏないし２０−ｗをもたらす中間体を製造する。中間体Ｅの製造について記載した方法の段階２の使用により、しかし、アセトキシアセチルクロリドではなく適切なカルバモイルクロリドを使用して、表Ｃの実施例２１−ｋないし２１−ｎをもたらす中間体を製造できる。全ての場合で、適切なイソシアネートまたはカルバモイルクロリドは、購入できるか、または、その合成は当業者にとって単純なものであり、一般的な文献で報告されている。
段階２：表題化合物（表Ｃ）の製造
Figure 2008545756
 実施例１について記載したものと同じ方法を使用して、しかし、５−アミノ−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ａ）または中間体Ａの代わりに中間体Ｂ、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４またはＢ−５のリストからの他の物質、および、中間体Ｄではなく釣り合う量の適切な上記段階１由来の中間体、並びに、釣り合う量の他の反応成分を使用して、表題化合物を製造できる。反応混合物を６０℃で、ホイルで包んだフラスコ中、２ないし２４時間、反応混合物のＬＣＭＳ分析が実質的な生成物への変換を示すまで加熱する。得られる最終粗製混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、残渣を得、それを、０.０５−０.１％ＴＦＡを添加した水からアセトニトリルへのグラジエント（通常１０−５０％）を使用する分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、ジクロロメタンで抽出し、続いて抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮することにより、ＴＦＡ塩から遊離塩基を製造し、純粋な表題化合物を得る。表題化合物２０−ｈおよび２０−ｊの場合、各々最初に保護された生成物２０−ｇおよび２０−ｉを、メタノールまたはエタノール中の炭酸カリウムによる処理で最終表題化合物に変換する。表題化合物２０−ａないし２０−ｘの構造および名称を表Ｃに示す。
表Ｃ
Figure 2008545756
Figure 2008545756
Figure 2008545756
Figure 2008545756
Figure 2008545756
Figure 2008545756
実施例２１
Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−５−（｛［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
段階１．５−｛［（２,６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 無水ＤＭＦ（０.５ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（中間体Ｏ、９９ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、溶液が形成されるまで撹拌し、次いで、５−アミノ−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ａ、１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合物を加熱し、窒素下に４０℃で４時間、次いで５９℃で終夜撹拌する。ＴＬＣ分析後にいくらかの残存するピラゾール出発物質が存在するならば、さらに２,４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（３０ｍｇ）を添加し、反応混合物を再度５９℃でさらに２時間加熱する。得られる最終粗製混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、残渣を得、ヘキサン中の１０−４０％酢酸エチルのグラジエントを使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
段階２．５−（｛［６−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび５−（｛［２−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 メタノール（１.２ｍＬ）中の５−｛［（２,６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（段階１の生成物、０.２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０.４ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉チューブ中で〜５時間撹拌できる。生成物を、分取ＨＰＬＣの直接注入により精製でき、精製された異性体が得られ、６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル異性体が主要な生成物であると期待される。
段階３．表題化合物の製造
酢酸エチル（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中の５−（｛［６−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（段階２の主要な生成物、０.１８ｍｍｏｌ）プラス水酸化パラジウム（ＩＩ）（０.３６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１.７６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で加熱しながら、１６時間撹拌できる。Celite（登録商標）濾過助剤を使用して生成物の溶液を濾過し、真空で蒸発させる。残渣を分取Ｃ１８ＨＰＬＣにより、水プラス０.１％ＴＦＡ中の５ないし４５％アセトニトリルのグラジエントを使用して精製できる。生成物含有画分の蒸発により、純粋な化合物をＴＦＡ塩として得ることができる。あるいは、生成物を含有する画分を、飽和水性ＮａＨＣＯ３と混合し、ジクロロメタンで抽出できる。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、純粋な遊離塩基の表題化合物を得る。
実施例２２
５−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−（２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 この化合物は、実施例８に示す通りに製造された。これは、段階２の生成物である。
実施例２３
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（４−｛［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメートの製造
Figure 2008545756
 この化合物は、実施例１２に示す通りに製造された。これは、段階４の生成物である。
実施例２４
５−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ−Ｎ−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
Figure 2008545756
 この化合物は、実施例１２に示す通りに製造された。これは、段階５の生成物である。
Ｂ．生理的活性の評価
本発明の化合物の有用性は、例えば、下記のＰ−ＡＫＴ／ＰＫＢサイトブロット（Cytoblot）アッセイにおけるそれらの活性により例示説明できる。癌の化学療法の標的としてのＰ−ＡＫＴ／ＰＫＢ［ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ］経路の関与は、当分野で認識されてきた。例えば、F. Chang et al, Involvement of PI3K/Akt pathway in cell cycle progression, apoptosis, and neoplastic transformation: a target for cancer chemotherapy, Leukemia, 2003, 17: p. 590-603; K. A. West et al, Activation of the PI3K/Akt pathway and chemotherapeutic resistance, Drug Resistance Updates, 2002, 5: p. 234-248; および P. Sen et al, Involvement of the Akt/PKB signaling pathway with disease processes, Molecular and Cellular Biochemistry, 2003, 253: p. 241- 246 参照。
Ｈ２０９細胞を用いるＰ−ＡＫＴ／ＰＫＢサイトブロットアッセイのプロトコール
対数期にあるＨ２０９小細胞肺癌細胞を、細胞５０,０００個／ウェルで、９６−ウェルのポリ−リジン被覆された透明底／黒色壁プレート（Becton-Dickinson, USA Cat # 354640）に、０.１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ培地１００μｌ中で播き、終夜、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。翌日、化合物（１０ｍＭ原液、ＤＭＳＯ中）をプレートに添加し、ＩＣ５０決定用に、０.０、０.０１、０.０３、０.１、０.３、１.０、３.０および１０μＭの最終濃度を生成させ、１時間３７℃でインキュベートした。次いで、細胞を、処理しないままにするか、または、最終濃度２５ｎｇ／ｍＬの Stem Cell Factor (SCF: Biosource Cat # PHC2116) で５分間、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター中で刺激した。次いで、真空マニフォールドを使用して培地を除去し、トリス緩衝塩水（ＴＢＳ）で細胞を１回洗浄した。次いで、冷たいＴＢＳ中の３.７％（ｗ／ｖ）ホルムアルデヒド２００μｌを各ウェルに１５分間４℃で加えることにより、細胞を固定した。ホルムアルデヒドの除去後、メタノール（−２０℃）５０μｌを各ウェルに５分間加えることにより、細胞を処理した。メタノールの除去後、ＴＢＳ中の１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ２００μｌを各ウェルに添加して非特異的抗体結合部位をブロックし、プレートを室温で３０分間インキュベートした。
ブロック用バッファーの除去後、ｐ−（Ｓ４７３）ＡＫＴウサギポリクローナル抗体（Cell Signaling, USA Cat # 9277S）５０μｌをＴＢＳ中の０.１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡで１：２５０に希釈して添加し、プレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを、冷たい０.０５％（ｖ／ｖ）Tween 20を含有するＴＢＳ（ＴＢＳ−Ｔ）で３回洗浄し、ホースラビットペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−結合ヤギ−抗−ウサギ抗体（Amersham, USA Cat # NA934V）１００μｌを、ＴＢＳ−Ｔ中の１：２５０希釈で添加し、プレートを室温で１時間インキュベートした。氷冷ＴＢＳ−Ｔで４回洗浄した後、Enhanced Chemiluminescence (ECL) 試薬 (Amersham, USA Cat# RPN2209）１００μｌを各ウェルに添加し、ミニ軌道シェーカーで１分間混合した。次いで、プレートを Perkin Elmer Victor 5 Multilabel Counter (#1420-0421) で読み取った。
実施例１、３−ａ、３−ｂ、３−ｃ、３−ｄ、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１６、１７、１８、１９の化合物を、上記のＰ−ＡＫＴ／ＰＫＢ サイトブロットアッセイで試験し、その結果は、これらの実施例が５００ｎＭより低いＩＣ５０を示すというものであった。ある実施態様では、本発明は、このアッセイで５００ｎＭより低いＩＣ５０値を示す化合物に関する。
本発明の化合物の有用性は、また、例えば、下記のホスホ−ＥＲＫアッセイにおけるそれらの活性により例示説明できる。
ＲＡＳ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路の増殖因子誘導は、ホスホ−ＥＲＫを含む数々のタンパク質のリン酸化の誘導を導く（C. J. Marshall, MAP kinase kinase kinase, MAP kinase kinase and MAP kinase, Current Opinions in Genetic Development, 1994, 4: p. 82-89 参照）。癌の生物学におけるこの経路の重要性は、当分野で認識されてきた。ＲＡＳシグナル伝達経路の活性化は、それにより癌が発生する重要なメカニズムである（R. Herrera, et al, Unraveling the complexities of the Raf/MAP kinase pathway for pharmacological intervention, Trends Mol. Med., 2002, 8: p. S27-31)。ＲＡＳまたは下流のエフェクターの突然変異的活性化並びにこの経路の増殖因子の誘導は、腫瘍細胞の増殖および生存の増加を導く (A. A. Adjei, Blocking oncogenic RAS signaling for cancer therapy, J. Natl. Cancer Inst., 2001, 93(14): p. 1062-1074; J Schlessinger, Cell signaling by receptor tyrosine kinases, Cell, 2000, 103: p. 211-225)。
ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を用いるホスホ−ＥＲＫサイトブロットアッセイのプロトコール
対数期にあるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、細胞２５,０００個／ウェルで、９６−ウェルの不透明なプレート（Falcon, USA Cat # 353296）に、１０％（ｗ／ｖ）ＦＢＳを含有する１００μＬＲＰＭＩ培地中で播き、終夜３７℃で５％ＣＯ２インキュベーター中にてインキュベートした。翌日、増殖培地を吸引によりプレートから除去し、０.１％ＢＳＡ並びに希釈して最終濃度０.０、０.００１、０.００３、０.０１、０.０３、０.１、０.３、１および３μＭとした実施例化合物を含有するＲＰＭＩ培地に置き換えた。細胞を化合物と共に、１時間、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター中にてインキュベートした。次いで、培地をプレートから吸引により除去し、細胞を１８０μＬ／ウェルの冷たいトリス緩衝塩水（ＴＢＳ）で１回洗浄した。洗浄バッファーの除去後、冷たいＴＢＳ中の３.７％（ｗ／ｖ）ホルムアルデヒド１８０μｌを各ウェルに１時間４℃で加えることにより、細胞を固定した。ホルムアルデヒドの除去後、−２０℃のメタノール６０μｌを各ウェルに４℃で５分間加えることにより、細胞を処理した。メタノールを除去し、ＴＢＳ中の５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ１８０μｌ／ウェルで細胞を洗浄した。非特異的抗体結合部位をブロックするために、各ウェルをＴＢＳ中の５％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）１８０μＬ／ウェルで３０分間室温にて処理した。ブロッキングバッファーの除去後、抗−ホスホ−ｐ４４／４２ＭＡＰキナーゼ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ウサギポリクローナル抗体（Cell Signaling, USA Cat # 9101）５０μＬを各ウェルに５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含むＴＢＳによる１：１０００希釈で添加し、プレートを４℃で終夜インキュベートした。次いで、プレートを３００μＬ／ウェルのＴＢＳで室温にて３回洗浄した。次いで、プレートを、５％ＢＳＡ−ＴＢＳ中の１：１０００希釈のホースラビットペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−結合ヤギ−抗−ウサギ抗体（Amersham, USA Cat. # NA934V）５０μＬと共に、室温で１時間インキュベートした。プレートを３００μＬ／ウェルＴＢＳで３回洗浄した後、Enhanced Chemiluminescence (ＥＣＬ）試薬（Amersham, USA Cat# RPN2209）６０μＬを各ウェルに添加し、室温で５分間インキュベートした。次いで、プレートを、Perkin Elmer Victor 5 Multilabel Counter (#1420-0421）で読み取った。
実施例１、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、１９の化合物を試験した。これらは、このアッセイで３μＭより低いＩＣ５０値を示した。ある実施態様では、本発明は、３μＭより低いＩＣ５０値を示す化合物に関する。
本発明の化合物の有用性は、また、例えば、下記のｆｌｋ−１（マウスＶＥＧＦＲ２）アッセイにおけるそれらの活性により例示説明することもできる。ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲ２シグナル伝達経路は、血管新生および腫瘍の血管新生の重要な調節因子として、詳細に特徴解析されてきた（G. Yancopoulos et al, Vascular-specific growth factors and blood vessel formation, Nature, 2000, 407: p.. 242-248; D. Shweiki et al, Induction of vascular endothelial growth factor expression by hypoxia and by glucose deficiency inmulticell spheroids: Implications for tumor angiogenesis, Proc. Natl. Acad. Sci, 1995, 92: p. 768-772）。この経路の遮断による腫瘍細胞増殖の阻害は、当分野で詳細に記述されてきた。可溶性ＶＥＧＦＲ２受容体の投与は、幅広い腫瘍の増殖を阻害する（C. Brans et al, Vascular endothelial growth factor is an in vivo survival factor for tumor endothelium in a murine model of colorectal liver metastases, Cancer, 2000, 89: p. 495-499; B. Millauer et al, Glioblastoma growth inhibited in vivo by a dominant-negative FLK-I mutant, Nature, 1994, 367: p. 576-579)。ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲ２に対する中和性抗体およびＶＥＧＦアンチセンスは、腫瘍の増殖をインビボで抑制する（K. Kim et al, Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo, Nature, 1993, 362: p. 841-844; M. Prewett et al, Antivascular endothelial growth factor receptor (fetal liver kinase I) monoclonal antibody inhibits tumor angiogenesis and growth of several mouse and human tumors, Cancer Research, 1999, 59: p. 5209-5218; M. Saleh et al, Inhibition of growth of C6 glioma cells in vivo by expression of antisense vascular endothelial growth factor sequence, Cancer Research, 1996, 56: p. 393-401)。
Ｆｌｋ−Ｉ（マウスＶＥＧＦＲ−２）生化学アッセイ
このアッセイは、９６−ウェルの不透明プレート（Costar, USA Cat #3915）中、ＴＲ−ＦＲＥＴ形式で実施した。反応条件は以下の通りであった：１０μＭ ＡＴＰ、２５ｎＭポリ（Ｇｌｕ,Ｔｙｒ）−ビオチン（CIS BIO International, USA Cat#61 GTOBLD）、２ｎＭ Ｅｕ−標識化ホスホ−ＴｙｒＡｂ（Perkin Elmer, USA Cat#AD0067）、１０ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ（Perkin Elmer, USA Cat#CR130-100）、７ｎＭ Ｆｌｋ−１（キナーゼドメイン）、１％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０１５％ＢＲＩＪ、０.１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０.１％メルカプト−エタノール。酵素の添加に先立ち、化合物を１％ＤＭＳＯ中の１０μＭないし４.５６ｎＭの範囲の最終濃度で添加した。酵素を添加すると、反応が開始した。各ウェルの最終反応体積は１００μＬであった。３４０ｎＭでの励起の後、時間分解蛍光を読み取った。発光の読み取りは、６６５および６１５ｎＭの両方で、Perkin Elmer Victor V Multilabel カウンターで、反応開始の１.５−２.０時間後にとった。シグナルを以下の通りに計算した：各ウェルにつき、６６５ｎｍでの発光／６１５ｎＭでの発光ｘ１００００。
実施例１０、１３、１６、１７、１８、１９の化合物を試験した。これらは、このアッセイで５００ｎＭより低いＩＣ５０を示した。ある実施態様では、本発明は、５００ｎＭより低いＩＣ５０値を示す化合物に関する。
処置方法
従って、本発明の他の実施態様は、癌化学療法剤としての上記の化合物（それらの塩およびそれらの対応する組成物を含む）の使用方法に関する。この方法は、患者の癌の処置に有効である本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の量を患者に投与することを含む。本発明の目的上、患者は、特定の癌の処置を必要としている、ヒトを含む哺乳動物である。癌には、乳房、呼吸管、脳、生殖器、消化管、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌などの固形腫瘍およびそれらの遠隔転移が含まれるがこれらに限定されない。これらの障害には、リンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
呼吸管の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
脳の癌の例には、脳幹および視床下部の（hypophtalmic）神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに、神経外胚葉および松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
雄性生殖器官の腫瘍には、前立腺癌および精巣癌が含まれるが、これらに限定されない。雌性生殖器官の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰部の癌、並びに子宮肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌が含まれるが、これらに限定されない。
泌尿器の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管および尿道の癌が含まれるが、これらに限定されない。
眼の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
肝臓の癌の例には、肝細胞癌腫（線維層板変異を伴うか、または伴わない肝細胞の癌腫）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合性肝細胞性胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。
皮膚の癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
頭頸部の癌には、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭の癌、並びに、口唇および口腔の癌が含まれるが、これらに限定されない。
リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
肉腫には、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
これらの障害は、ヒトで十分に特徴解析されてきたが、他の哺乳動物でも同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。
本発明の化合物は、単独の医薬物質として、または、その組合せが許容できない有害作用を引き起こさない場合、１種またはそれ以上の他の医薬物質と組み合わせて、投与できる。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤、化学療法剤または他の効能の物質など、並びにこれらの混合物および組合せと組み合わせることができる。
組成物に添加できる随意の抗過剰増殖剤には、the Merck Index の第１１版（１９９６）において、癌の化学療法の薬物措置に列挙されている化合物、例えばシスプラチンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明での使用に適する他の抗過剰増殖剤には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al, publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996) において、新生物病の処置に使用されると認められている化合物、例えばイダルビシンが含まれるがこれらに限定されない。
Ｃ．医薬組成物に関する具体例
活性化合物は、全身的、局所的または両方に作用できる。この目的で、それは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、もしくは耳投与で、または、インプラントもしくはステントの形態で、投与できる。活性化合物は、これらの投与様式に適する形態で投与できる。
経口投与に適する形態は、活性化合物を迅速にまたは改変または制御された方法で放出することにより機能し、活性化合物を、結晶形、無定形または溶解形で含有する、先行技術に準じるもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆、例えば、腸溶性被覆、または、時間的に遅延した後に溶解する被覆、または活性化合物の放出を制御する不溶性被覆を有するもの）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム（オブラート）、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。投与形の概要は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo に記載されている。
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内投与による）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内投与による）、実施できる。適する非経腸投与形は、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌散剤の形態の注射および点滴製剤である。そのような非経腸医薬組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo の第８部、第８４章に記載されている。
他の投与様式に適する投与形は、例えば、吸入装置（例えば、粉末吸入器、噴霧器など）、点鼻薬、液剤およびスプレー剤；舌、舌下または頬側投与用の錠剤またはフィルム／オブラート、またはカプセル剤、坐剤、眼および耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローションまたは振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム、乳状ローション、ペースト、フォーム、散布剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
活性化合物は、当業者に知られている方法で、そして先行技術に準じて、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤を使用して、上述の投与形に変換できる。後者には、例えば、賦形剤（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなど）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエートなど）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および／または天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、染料（例えば酸化鉄などの無機色素）、または、味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
投与すべき有効成分の総量は、一般的に、１日につき、約０.０１ｍｇ／体重ｋｇないし約２００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.１ｍｇ／体重ｋｇないし約２０ｍｇ／体重ｋｇである。単位用量は、約０.５ｍｇないし約１５００ｍｇの有効成分を含有し得、１日に１回またはそれ以上の回数投与できる。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射、並びに点滴技法の使用を含む注射による投与の１日投与量は、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／総体重ｋｇである。１日の経口投与量の投与計画は、好ましくは０.０１ないし２００ｍｇ／総体重ｋｇである。
しかしながら、体重、投与様式、活性化合物に対する個々の患者の応答、製剤のタイプおよび投与の時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要なことがある。
活性化合物として使用するならば、本発明による化合物は、好ましくは、合成操作に由来する残渣を事実上含まない、事実上純粋な形態で単離する。純度の程度は、化学者または薬剤師に知られている方法により測定できる（Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo 参照）。好ましくは、化合物は９９％（ｗ／ｗ）より高く純粋であるが、必要ならば９５％、９０％または８５％より高い純度を用いることができる。
本発明による化合物は、下記の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造:
活性成分、ラクトースおよびデンプンの混合物を、ＰＶＰの５％水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状は、上記参照）。適用する打錠力は、典型的には１５ｋＮである。
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物１００ｍｇの単回用量は、経口懸濁液１０ｍｌにより提供される。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、撹拌を約６時間継続する。
当業者は、上述の情報を使用して、本発明を最大限に利用できると考えられる。当業者には、本明細書に記載の本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明に変更および改変を行えることが明白である。本発明の他の実施態様は、本明細書の熟慮または本明細書に開示の本発明の実施から、当業者に明白であろう。明細書および実施例は例示としてのみ考慮され、本発明の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲により示されると意図している。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2008545756
     ［式中、
    Ａｒは、
    Figure 2008545756
     からなる群から選択され；
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、
    Figure 2008545756
     からなる群から選択される
    ｛ここで、
    Ｒ１−２は、
    ・Ｈ、
    ・（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
    ・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、
    −ヒドロキシ、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、
    −０個、１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ
    から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されていてもよく、
    −ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、独立して、ペルフルオロのレベルまでフッ素で置換されていることもある、
    ・５員または６員のヘテロアリール、
    または、
    ・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル
    からなる群から選択され；
    Ｒ１−３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ１−４、Ｒ１−５およびＲ１−６は、
    ・Ｈ、
    ・インダン−５−イル、
    ・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル、
    ・５員または６員のヘテロアリール、これは、
    −シアノ、
    −ハロ、
    −ニトロ、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
    （ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、０個、１個または２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシから選択される０個、１個または２個の基で置換されていることもある）
    から選択される０個、１個または２個の基で置換されている、
    ・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個または２個の基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および、
    ・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、
    −ＮＨ２、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
    −０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、
    −カルボキシル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
    −アミノカルボニル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロおよびニトロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている５員または６員のヘテロアリール、および、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている複素環
    から選択される０個または１個の基で独立して置換されており、
    −そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、
    −そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある、
    からなる群から独立して選択され；
    そして、
    Ｒ１−３とＲ１−４、Ｒ１−３とＲ１−５、および、Ｒ１−３とＲ１−６は、同じ窒素原子に結合しているとき、それらが結合しているＮ原子と一体となって、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル（Ｎ上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていることもある）から選択される５員または６員の飽和複素環式環を形成していてもよい｝］
    の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  2. 式中、
    Ａｒが、
    Figure 2008545756
     からなる群から選択され；
    Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１が、
    Figure 2008545756
     からなる群から選択される
    ｛ここで、
    Ｒ１−２は、
    ・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、
    −ヒドロキシ、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、
    −０個、１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ
    から独立して選択される１個または２個の基で置換されており、
    −ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、独立して、ペルフルオロのレベルまでフッ素で置換されていることもある、
    ・５員または６員のヘテロアリール、
    または、
    ・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニル
    からなる群から選択され；
    Ｒ１−３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ１−４およびＲ１−５は、
    ・インダン−５−イル、
    ・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニル、
    ・５員または６員のヘテロアリール、これは、
    −シアノ、
    −ハロ、
    −ニトロ、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
    （ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、０個、１個または２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシから選択される０個、１個または２個の基で置換されていることもある）
    から選択される１個または２個の基で置換されている、
    ・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される１個または２個の基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および、
    ・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、
    −ＮＨ２、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
    −０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、
    −カルボキシル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
    −アミノカルボニル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロおよびニトロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている５員または６員のヘテロアリール、および、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている複素環
    から選択される１個の基で独立して置換されており、
    −そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、
    −そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある、
    からなる群から独立して選択され、
    Ｒ１−６は、
    ・Ｈ、
    ・インダン−５−イル、
    ・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル、
    ・５員または６員のヘテロアリール、これは、
    −シアノ、
    −ハロ、
    −ニトロ、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
    （ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、０個、１個または２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシから選択される０個、１個または２個の基で置換されていることもある）
    から選択される０個、１個または２個の基で置換されている、
    ・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個または２個の基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および、
    ・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、
    −ＮＨ２、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
    −０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、
    −カルボキシル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
    −アミノカルボニル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロおよびニトロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている５員または６員のヘテロアリール、および、
    −（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている複素環
    から選択される０個または１個の基で独立して置換されており、
    −そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、
    −そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある、
    からなる群から独立して選択され、
    そして、
    Ｒ１−３とＲ１−４、Ｒ１−３とＲ１−５、および、Ｒ１−３とＲ１−６は、同じ窒素原子に結合しているとき、それらが結合しているＮ原子と一体となって、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル（Ｎ上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていることもある）から選択される５員または６員の飽和複素環式環を形成していてもよい｝、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  3. 式中、
    Ａｒが、
    Figure 2008545756
     からなる群から選択され；
    ＸがＣＨであり；
    Ｒ１が、
    Figure 2008545756
     からなる群から選択される
    ｛ここで、
    Ｒ１−３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ１−５は、
    インダン−５−イル、
    （Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニル、
    ５員または６員のヘテロアリール、これは、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、０個、１個または２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシから選択される０個、１個または２個の基で置換されていることもある）から選択される１個または２個の基で置換されている、
    （Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される１個または２個の基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ（これは、０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある）、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、フェニル（これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている）、５員または６員のヘテロアリール（これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロおよびニトロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている）、および、複素環（これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている）から選択される１個の基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある、
    からなる群から選択され、
    Ｒ１−６は、
    Ｈ、
    インダン−５−イル、
    （Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニル、
    ５員または６員のヘテロアリール、これは、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および、０個、１個または２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシから選択される０個、１個または２個の基で置換されていることもある）から選択される０個、１個または２個の基で置換されている、
    （Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個または２個の基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ（これは、０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある）、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、フェニル（これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている）、５員または６員のヘテロアリール（これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロおよびニトロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている）、および、複素環（これは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから選択される０個、１個、２個または３個の基で独立して置換されている）から選択される０個または１個の基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある、
    からなる群から選択され、
    そして、
    Ｒ１−３とＲ１−５、および、Ｒ１−３とＲ１−６は、同じ窒素原子に結合しているとき、それらが結合しているＮ原子と一体となって、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル（Ｎ上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていることもある）から選択される５員または６員の飽和複素環式環を形成していてもよい｝、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  4. 式中、
    Ａｒが、
    Figure 2008545756
     からなる群から選択され；
    ＸがＣＨであり；
    Ｒ１が、
    Figure 2008545756
     からなる群から選択される
    ｛ここで、
    Ｒ１−３はＨであり；
    Ｒ１−５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ（これは、０個、１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある）から選択される１個の基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもあり、
    Ｒ１−６は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ（これは、０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある）から選択される０個または１個の基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある｝、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  5. 式中、
    Ａｒが、
    Figure 2008545756
     からなる群から選択され；
    ＸがＣＨであり；
    Ｒ１が、
    Figure 2008545756
     からなる群から選択される
    ｛ここで、
    Ｒ１−３はＨであり；
    Ｒ１−６は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ（これは、０個、１個、２個または３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびＯＨ基で独立して置換されており、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある）から選択される０個または１個の基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、０個、１個または２個のＯＨまたはハロ基で独立して置換されており、そして、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルフルオロのレベルまでフッ素で独立して置換されていることもある｝、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  6. 請求項１の化合物の製造方法であって、
    （Ａ）エステル基−ＣＯＯＲ'を最初に加水分解して、またはせずに、式（ＶＩ）
    Figure 2008545756
     （式中、ＸおよびＲ１は請求項１に記載の意味を有し、Ｒ'は低級アルキルである）
    の化合物を、式Ａｒ−ＮＨ２（ＶＩＩＩ）
    （式中、Ａｒは請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物と反応させる；または、
    （Ｂ）式（ＩＸ）
    Figure 2008545756
     （式中、Ａｒは請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物を、式（ＩＶ）
    Figure 2008545756
     （式中、ＸおよびＲ１は請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物と反応させ、続いて、得られる化合物を還元する；または、
    （Ｃ）式（ＩＸ）（式中、Ａｒは請求項１に記載の意味を有する）の化合物を、式（Ｖ）
    Figure 2008545756
     （式中、ｌｇは脱離基を表す）
    の化合物と反応させる；または、
    （Ｄ）式（ＩＩａ）
    Figure 2008545756
     （式中、ＸおよびＲ１は請求項１に記載の意味を有し、Ｒ'は低級アルキルである）
    の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
    ＡｒＮＨ２（ＶＩＩＩ）
    （式中、Ａｒは請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物と、（Ｒ'）３Ａｌ（式中、Ｒ'は低級アルキルである）の存在下で反応させる；または、
    （Ｅ）最初に上記の式（ＩＩａ）の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ'を加水分解し、続いて、得られる化合物を上記の式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させる、
    を含む方法。
  7. 障害の処置または予防のための、請求項１に記載の化合物。
  8. 請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  9. 少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体または補助剤をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 癌の処置または予防のための請求項８または請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 請求項９に記載の医薬組成物の製造方法であって、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体または賦形剤と組み合わせ、得られる組み合わせを該医薬組成物に適する形態にすることを含む方法。
  12. 疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  13. 疾患が癌である、請求項１２に記載の使用。
  14. 哺乳動物の疾患または症状の処置方法であって、それを必要としている哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  15. 疾患または症状が癌である、請求項１４に記載の方法。
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