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JP2008543760A - キナーゼモジュレーターとしてのアミノピリミジン - Google Patents

キナーゼモジュレーターとしてのアミノピリミジン Download PDF

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JP2008543760A
JP2008543760A JP2008515885A JP2008515885A JP2008543760A JP 2008543760 A JP2008543760 A JP 2008543760A JP 2008515885 A JP2008515885 A JP 2008515885A JP 2008515885 A JP2008515885 A JP 2008515885A JP 2008543760 A JP2008543760 A JP 2008543760A
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スー，グオツアング
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Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

【化１】
Figure 2008543760

本発明は：Ｒ３、Ｂ、Ｚ、Ｑ、ｐ、ｑ及びＲ１が本明細書で定義される通りである式Ｉのアミノピリミジン化合物、タンパク質チロシンキナーゼモジュレーター、特にＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢの阻害剤としてのそのような化合物の使用、細胞又は患者においてＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させるかもしくは阻害するためのそのような化合物の使用ならびに患者において細胞増殖障害及び／又はＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢに関連する障害を予防するかもしくは処置するためのそのような化合物の使用を目的とする。本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびにガン及び他の細胞増殖障害のような状態の処置方法を目的とする。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００５年６月１０日に申請された特許第６０／６８９，７１７号明細書に関する米国暫定出願及び２００５年１２月１６日に申請された特許第６０／７５１，０８４号明細書に関する米国暫定出願への優先権を主張し、それらの記載事項全体は引用することによりそのすべてが本明細書の内容となる。
発明の分野
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼモジュレーターとして機能する新規な化合物に関する。さらに特定的に、本発明はＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢの阻害剤として機能する新規な化合物に関する。
発明の背景
本発明は、ＦＬＴ３、ｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢを含むチロシンキナーゼの阻害剤としてのアミノピリミジンに関する。ピリミジン類は有用な治療的性質とともに報告されている：特許文献１及び特許文献２（乾癬の処置のための［（テトラゾリルビフェニル）メチルアミノ］ピリミジンカルボキシレート及び関連化合物の製造）；特許文献３及び特許文献４（殺虫剤としてのピラゾリルピリミジンの製造）；特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１及び特許文献２２）；（タンパク質キナーゼ阻害剤として有用なピラゾール化合物及びその治療的使用）特許文献２３及び特許文献２４（ＣＲＦ阻害剤としての１−Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールピリミジンアミンの製造）；特許文献２５、特許文献２６及び特許文献２７（ＨＩＶ複製阻害剤としての置換アミノピリミジン及びトリアジンの製造）；特許文献２８、特許文献２９及び特許文献３０（ＨＩＶ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグの製造）；特許文献３１（殺ウイルス剤としてのアジニルアミノベンゾニトリル及び関連化合物の製造）；特許文献３２、特許文献３３及び特許文献３４（ＨＩＶ複製の阻害剤としてのアリールアミノピリミジンの製造）；特許文献３５、特許文献３６及び特許文献３７（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２阻害性化合物としてのピロロピリジノンの製造）；特許文献３８（性的ＨＩＶ伝染の予防のための殺微生物性ピリミジン又はトリアジン化合物）；特許文献３９及び特許文献４０（ＪＮＫタンパク質キナーゼ阻害剤としてのイミダゾールピリミジン及び関連化合物の製造）；非特許文献１及び非特許文献２も参照されたい。特許文献４１（ハロゲン化銀写真材料の現像薬及び処理方法）；特許文献４２、特許文献４３及び特許文献４４（殺有害生物剤としての３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール）；特許文献４５及び特許文献４６（銅−媒介アリールアミノ化を介するピロリジニルエチルアミン化合物の製造方法）も注目に値する。
タンパク質キナーゼは、タンパク質のチロシン、セリン及び／又はトレオニン残基のヒドロキシ基へのＡＴＰからの末端リン酸塩の転移を触媒するシグナル伝達経路の酵素成分である。かくしてタンパク質キナーゼ機能を阻害する化合物は、タンパク質キナーゼ活性化の生理学的結果を評価するための価値のある道具である。哺乳類における正常又は突然変異タンパク質キナーゼの過剰発現又は不適切な発現は広範囲の研究の題目であり、糖尿病、血管形成、乾癬、再狭窄、眼病、精神分裂病、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、心臓血管病及びガンを含む多くの疾患の発病において有意な役割を果たすことが示された。キナーゼ阻害の強心の利益も研究されている。まとめると、タンパク質キナー
ゼの阻害剤は人間及び動物の疾患の処置において特定の有用性を有する。
Ｔｒｋ群受容体チロシンキナーゼ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣは、ニューロトロフィン群のペプチドホルモンの生物学的作用を媒介するシグナリング受容体である。この群の成長因子には神経成長因子（ＮＧＦ）、脳−由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及び２つのニューロトロフィン（ＮＴ）、ＮＴ−３及びＮＴ−４が含まれる。ＴｒｋＢはＢＤＮＦ及びＮＴ−４の両方のための受容体として働く。ＢＤＮＦは網膜細胞及びグリア細胞のような正常な神経成分の増殖、分化及び生存を助長する。
最近、ＴｒｋＢ活性化が固定非依存性細胞死（ａｎｃｈｏｒａｇｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）（アノイキス（ａｎｏｉｋｉｓ））の有力且つ特異的な抑制因子（ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）であることが報告された（非特許文献３を参照されたい）。固定非依存性細胞生存は、腫瘍細胞が体循環を介して移動し、遠隔の器官で成長するのを許す。この転移プロセスは多くの場合にガンの処置の失敗及びガンにおける死亡の原因に関して責任がある。他の研究（非特許文献４）も、ＴｒｋＢのＢＤＮＦアゴニズムがシスプラチン誘導細胞死を遮断できることを示唆した。まとめるとこれらの結果は、ＴｒｋＢ調節が良性及び悪性増殖性疾患、特に腫瘍疾患の処置のための魅力的な標的であることを示唆している。
受容体チロシンキナーゼｃ−ｋｉｔ及びそのリガンド幹細胞因子（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ
Ｆａｃｔｏｒ）（ＳＣＦ）は、造血、メラニン産生及び繁殖可能性のために必須である。ＳＣＦは造血階層の多くのレベルで作用し、細胞生存、増殖、分化、接着及び機能的活性化を助長する。それは肥満細胞及び赤血球系統において特に重要なものであるが、多能幹及び先祖細胞、巨核球及びリンパ球先祖のサブセットにも作用する（非特許文献５を参照されたい）。ｃ−ｋｉｔの散発性突然変異ならびにＳＣＦ／ｃ−ｋｉｔ経路のオートクリン／パラクリン活性化機構は多様な悪性疾患に関係があるとされてきた。ｃ−ｋｉｔの活性化は、腫瘍成長を強化すること及びアポトーシスを減少させることにより、転移に寄与する。さらにｃ−ｋｉｔは多くの場合に胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴｓ）において突然変異し、且つ活性化され、ｃ−ｋｉｔのリガンド−媒介活性化はいくつかの肺ガンに存在する（非特許文献６を参照されたい）。ｃ−ｋｉｔ受容体は新規（ｄｅ ｎｏｖｏ）急性骨髄性白血病（ＡＭＬｓ）の６４％及び再発ＡＭＬｓの９５％において１０％より多くの芽細胞上でも発現される。ｃ−ｋｉｔは、ＡＭＬにおいて増殖及び抗−アポトーシス効果を媒介する（非特許文献７を参照されたい）。
ｃ−ｋｉｔ発現は、肥満細胞症、肥満細胞白血病、胃腸間質腫瘍、副鼻腔（ｓｉｎｏｎａｓａｌ）ナチュラルキラー／Ｔ−細胞リンパ腫、セミノーマ、未分化胚細胞腫、甲状腺ガン；小細胞性肺ガン、悪性黒色腫、腺様のう胞ガン、卵巣ガン、急性骨髄性白血病、脱分化性大細胞性リンパ腫、血管肉腫、子宮内膜ガン、小児Ｔ−細胞ＡＬＬ、リンパ腫、乳ガン及び前立腺ガンを含む多様なヒト悪性疾患において実証されている。非特許文献８を参照されたい。
ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）は、多くの造血系統の発育（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）に影響するサイトカインの１つである。これらの影響は、胎児肝臓キナーゼ−２（ｆｌｋ−２）とも呼ばれるＦＬＴ３受容体及びＳＴＫ−１、造血幹及び先祖細胞上で発現される受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）へのＦＬＴ３Ｌの結合を介して起こる。ＦＬＴ３遺伝子は、正常な造血の間に細胞の増殖、分化及びアポトーシスにおいて重要な役割を果たす膜−結合ＲＴＫをコードする。ＦＬＴ３遺伝子は主に初期骨髄及びリンパ球先祖細胞により発現される。非特許文献９及び非特許文献１０を参照されたい。
ＦＬＴ３に関するリガンドは骨髄間質細胞及び他の細胞により発現され、他の成長因子と相乗作用して幹細胞、先祖細胞、樹状細胞及びナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。
造血障害はこれらの系の前−悪性障害であり、例えば骨髄増殖障害、例えば血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、脈管形成骨髄様化生（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ）、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）及び真性赤血球増加症（ＰＶ）、血球減少症及び前−悪性脊髄形成異常症候群を含む。非特許文献１１及び非特許文献１２を参照されたい。
血液学的悪性疾患は、体の血液形成及び免疫系、骨髄ならびにリンパ組織のガンである。正常な骨髄においてＦＬＴ３発現は初期先祖細胞に限られているが、血液学的悪性疾患においてＦＬＴ３は高レベルで発現されるか、あるいはＦＬＴ３突然変異がＦＬＴ３受容体及び下流の分子経路、おそらくＲａｓ活性化の制御されない誘導を引き起こす。血液学的悪性疾患には白血病、リンパ腫（非−ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）及び骨髄腫−例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、脱分化性大細胞性リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ性白血病（ＰＭＬ）、幼年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ−細胞ＡＬＬ、三系統脊髄形成異常を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖障害（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）及び骨髄性肉腫が含まれる。非特許文献１３を参照されたい。骨髄性肉腫はＦＬＴ３突然変異にも関連する。特許文献１４を参照されたい。
ＦＬＴ３の突然変異は、急性骨髄性白血病に罹った患者の約３０％及び急性リンパ性白血病又は脊髄形成異常症候群に罹った患者の少数において検出された。ＦＬＴ３突然変異を有する患者は、緩解時間及び疾患のない生存が減少して予後が悪い傾向がある。ＦＬＴ３の突然変異を活性化する２つの既知の型がある。１つは受容体の近膜領域における４−４０アミノ酸の重複（ＩＴＤ突然変異）（患者の２５〜３０％）であり、他はキナーゼドメインにおける点突然変異（患者の５〜７％）である。突然変異は、最も多くの場合に受容体の近膜（ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ）ドメイン内にアミノ酸の小さい縦列（ｔａｎｄｅｍ）重複を含み、チロシンキナーゼ活性を生ずる。ネズミ骨髄細胞における突然変異ＦＬＴ３受容体の発現は、致死の骨髄増殖症候群を生じ、予備研究（非特許文献１５）は、突然変異ＦＬＴ３が他の白血病ガン遺伝子と共働してより攻撃的な表現型を与えると示唆している。
まとめるとこれらの結果は、個々のキナーゼＦＬＴ３及びｃ−ｋｉｔの、そして特にＦＬＴ３及びｃ−ｋｉｔを含んでなるキナーゼの群の特異的阻害剤が造血障害及び血液学的悪性疾患の処置のための魅力的な標的を与えることを示唆している。
当該技術分野において既知のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤にはＡＧ１２９５及びＡＧ１２９６；レスタウルチニブ（Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）（ＣＥＰ ７０１としても既知，正式にはＫＴ−５５５５，Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｃｅｐｈａｌｏｎに認可された）；ＣＥＰ−５２１４及びＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．）；ＥＢ−１０及びＩＭＣ−ＥＢ１０（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）；ＧＴＰ １４５６４（Ｍｅｒｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ）；ミドスタウリン（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）（ＰＫＣ ４１２としても既知Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）；ＭＬＮ ６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ ＵＳＡ）；ＭＬＮ−５１８（正式にはＣＴ５３５１８，ＣＯＲ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．に認可された）；ＭＬＮ−６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）；ＳＵ−１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ ＵＳＡ）；ＳＵ−１１６５７（Ｐｆｉｚｅｒ ＵＳＡ）；ＳＵ−５４１６及びＳＵ５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ Ｉｎｃ．）；ＡＭＩ−１０７０６（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ Ｉｎｃ．）；ＶＸ−５２８及びＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ ＵＳＡに認可された）；ならびにＸＬ ９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ ＵＳＡ）が含まれる。以下のＰＣＴ国際出願及び米国特許出願は、ＦＬＴ３のモジュレーターを含むさらなるキナーゼモジュレーターを開示している：特許文献４７、特許文献４８、特許文献４９、特許文献５０、特許文献５１、特許文献５２、特許文献５３、特許文献５４、特許文献５５、特許文献５６、特許文献５７、特許文献５８、特許文献５９、特許文献６０、特許文献６１、特許文献６２及び特許文献６３。非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２及び非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５も参照されたい。
米国特許第５１０４８７７号明細書 国際公開第９２１４４６８号パンフレット 独国特許第１０１０８４８０号明細書 国際公開第２００２０６８４１３号パンフレット 国際公開第２００２０５００６６号パンフレット 国際公開第２００２０６６４６１号パンフレット 国際公開第２００２０６８４１５号パンフレット 米国特許第６６５３３００号明細書 米国特許第２００３０３６５４３号明細書 米国特許第６６６４２４７号明細書 米国特許第２００３０５５０６８号明細書 米国特許第２００３０７８２７５号明細書 米国特許第６６５３３０１号明細書 米国特許第２００３１０５０９０号明細書 米国特許第２００３００４１６４号明細書 米国特許第６６５６９３９号明細書 米国特許第２００３０２２８８５号明細書 米国特許第６７２７２５１号明細書 米国特許第２００４１１６４５４号明細書 米国特許第２００４１５７８９３号明細書 米国特許第２００４１３２７８１号明細書 米国特許第２００４１６７１４１号明細書 米国特許第６１０７３０１号明細書 米国特許第６３４２５０３号明細書 国際公開第２００１０８５７００号パンフレット 国際公開第２００１０８５７００号パンフレット 米国特許第２００３１７１３７４号明細書 国際公開第２００１０８５６９９号パンフレット 国際公開第２００１０８５６９９号パンフレット 米国特許第２００３１８６９９０号明細書 国際公開第２００１０２２９３８号パンフレット 国際公開第２００００２７８２５号パンフレット 米国特許第２００３１１４４７２号明細書 米国特許第２００４０３９００５号明細書 国際公開第２００４０５８７６２号パンフレット 国際公開第２００４０５８７６２号パンフレット 米国特許第２００４１５２７３９号明細書 国際公開第２００３０９４９２０号パンフレット 国際公開第２００４００５２８３号パンフレット 米国特許第２００４０９７５３１号明細書 日本特許第９２７４２９０号明細書 独国特許第１００６０４１２号明細書 国際公開第２００２０４６１５１号パンフレット 米国特許第２００４０８２５８６号明細書 国際公開第２００４０３９７８５号パンフレット 米国特許第２００４１５２８９６号明細書 国際公開第２００２０３２８６１号パンフレット 国際公開第２００２０９２５９９号パンフレット 国際公開第２００３０３５００９号パンフレット 国際公開第２００３０２４９３１号パンフレット 国際公開第２００３０３７３４７号パンフレット 国際公開第２００３０５７６９０号パンフレット 国際公開第２００３０９９７７１号パンフレット 国際公開第２００４００５２８１号パンフレット 国際公開第２００４０１６５９７号パンフレット 国際公開第２００４０１８４１９号パンフレット 国際公開第２００４０３９７８２号パンフレット 国際公開第２００４０４３３８９号パンフレット 国際公開第２００４０４６１２０号パンフレット 国際公開第２００４０５８７４９号パンフレット 国際公開第２００４０５８７４９号パンフレット 国際公開第２００３０２４９６９号パンフレット 米国特許出願第２００４００４９０３２号明細書 Ｗａｒｄａｋｈａｎ，Ｗａｇｎａｔ Ｗ．；Ｆｌｅｉｔａ，Ｄａｉｓｙ Ｈ．；Ｍｏｈａｒｅｂ，Ｒａｆａｔ Ｍ．著，Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ４−ａｒｙｌ−３−ｔｈｉｏｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｐｈｅｎｙｌ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ：ａ ｆａｃｉｌｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅ，ｐｙｒａｚｏｌｅ ａｎｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｔａｉｐｅｉ）（１９９９），４６（１），９７−１０４ Ｔａｙｌｏｒ，Ｅｄｗａｒｄ Ｃ．；Ｅｈｒｈａｒｔ，Ｗｅｎｄｅｌｌ Ａ．；Ｔｏｍｌｉｎ，Ｃｌｉｖｅ Ｏ．Ｓ．；Ｒａｍｐａｌ，Ｊａｎｇ Ｂ著，Ａ ｎｏｖｅｌ ｒｉｎｇ−ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ａｍｉｎａｔｉｏｎ：ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ４−ａｍｉｎｏ−５−ｃｙａｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｔｏ ４，６−ｄｉａｍｉｎｏ−５−ｃｙａｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８７），２５（１），３４３−５ Ｎａｔｕｒｅ ２００４ Ａｕｇ ２６；４３０（７００３）：９７３−４；１０３４−４０ Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２００３ Ａｐｒ １０；１９３（１）：１０９−１４ Ｉｎｔ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９９ Ｏｃｔ；３１（１０）：１０３７−５１ Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ．２００４ Ｍａｙ；２８ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ１１−２０ Ｃｕｒｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｒｅｐ．２００５ Ｊａｎ；４（１）：５１−８ Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃ．ｅｔ ａｌ．著，Ｒｅｖｉｅｗ Ａｒｔｉｃｌｅ：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＫＩＴ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＫＩＴ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ． ＭｃＫｅｎｎａ，Ｈｉｌａｒｙ Ｊ．ｅｔ ａｌ．著，Ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｆｌｔ３ ｌｉｇａｎｄ ｈａｖｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ，ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ．Ｊｕｎ ２０００；９５：３４８９−３４９７ Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．ａｎｄ Ｈ．Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ著（２００４）．"ＦＬＴ３：ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｌｉｇａｎｄ．"Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ２２（２）：７１−３ Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ Ｊ．Ｐ．Ｒａｄｉｃｈ著（２００３）．"Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＦＬＴ３ ｉｎ ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．"Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ３（９）：６５０−６５ Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ著（２００２）．"Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ ａｎｄ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ．"Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２１（２１）：３３１４−３３ Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｒ．Ｅ．Ｇａｌｅ，ｅｔ ａｌ．著（２００３）．"Ｆｌｔ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ．"Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １２２（４）：５２３−３８ Ａｎｓａｒｉ Ｌａｒｉ，Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．著，ＦＬＴ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｓａｒｃｏｍａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２００４ Ｓｅｐ．１２６（６）：７８５−９１ Ｂｌｏｏｄ．２００２；１００：１５３２−４２ Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．，Ｋ．Ｆ．Ｔｓｅ，ｅｔ ａｌ．著，２００１"Ａ ＦＬＴ３ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｔｏ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｂｌａｓｔｓ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＦＬＴ３ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．"Ｂｌｏｏｄ ９８（３）：８８５−７ Ｔｓｅ ＫＦ，ｅｔ ａｌ．著，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＦＬＴ３−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｕｓｅ ｏｆ ａ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００１ Ｊｕｌ；１５（７）：１００１−１０ Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．著，Ｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔ ＣＥＰ−７０１，ａ ｎｏｖｅｌ ＦＬＴ３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ ２００４；１０３：３６６９−３６７６ Ｇｒｉｓｗｏｌｄ，Ｉａｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ．著，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＭＬＮ５１８，Ａ Ｄｕａｌ ＦＬＴ３ ａｎｄ ＫＩＴ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ，Ｊｕｌ ２００４；［印刷前の電子出版（Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）］； Ｙｅｅ，Ｋｅｖｉｎ Ｗ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．著，ＳＵ５４１６ ａｎｄ ＳＵ５６１４ ｉｎｈｉｂｉｔ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ ａｎｄ ｍｕｔａｎｔ ＦＬＴ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ．Ｂｌｏｏｄ，Ｓｅｐ ２００２；１００：２９４１−２９４ Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ，Ａｎｎｅ−Ｍａｒｉｅ ｅｔ ａｌ．著，ＳＵ１１２４８ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ＦＬＴ３ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ ２００３；１０１：３５９７−３６０５ Ｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．著，ＰＫＣ ４１２ ＦＬＴ３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＡＭＬ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４；８３ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ８９−９０ Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．著，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＧＴＰ−１４５６５，ａ ｎｏｖｅｌ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖｅ Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ３（ＦＬＴ３）．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００３ Ａｕｇ ２９；２７８（３５）：３２８９２−８ Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．著，Ｎｏｖｅｌ ＦＬＴ３ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００３） １２（１２） １９５１−１９６２ Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．著，Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＦＬＴ３ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，２００４，１０，１１８３−１１９３
発明の概略
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼモジュレーター、特にＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢの阻害剤としての新規なアミノピリミジン（式Ｉの化合物）ならびに細胞又は患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）においてＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させるか又は阻害するためのそのような化合物の使用ならびに患者において細胞増殖障害及び／又はＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢに関連する障害を予防又は処置するためのそのような化合物の使用を提供する。
本発明の例は、式Ｉの化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の他の例は、式（Ｉ）の化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の本発明の詳細な記述及び請求項から明らかになるであろう。
発明の詳細な記述
定義
本明細書で用いられる場合、以下の用語は以下の意味を有することが意図されている（明細書全体を通じて必要な場合には追加の定義を与える）：
「アルケニル」という用語は、単独で用いられても又は置換基、例えば「Ｃ１−４アルケニル（アリール）」の一部として用いられても、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する部分的に不飽和の分枝鎖状または直鎖状１価炭化水素基を指し、ここで二重結合は親アルキル分子の２個の隣接炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することに由来し、基は１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することに由来する。原子は二重結合の回りでシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）コンホメーションで配向することができる。典型的なアルケニル基にはエテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニルなどが含まれるが、これらに限られない。例にはＣ２−８アルケニル又はＣ２−４アルケニル基が含まれる。
「Ｃａ−ｂ」（ここでａ及びｂは指示される炭素原子の数を指す整数である）という用語は、ａ個及びｂ個を含んでａ個からｂ個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基あるいはアルキルが接頭語根として現れる基のアルキル部分を指す。例えばＣ１−４は、１、２、３又は４個の炭素原子を含有する基を示す。
「アルキル」という用語は、単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、飽和分枝鎖状もしくは直鎖状１価炭化水素基を指し、ここで基は１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することに由来する。特定的に指示されなければ（例えば「末端炭素原子」のような制限用語の使用により）、いずれの炭素鎖原子上に可変置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅｓ）を置くこともできる。典型的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが含まれるが、これらに限られない。例にはＣ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−４アルキル基が含まれる。
「アルキルアミノ」という用語は、アルキルアミン、例えばブチルアミンの窒素から１個の水素原子を除去することにより生成する基を指し、「ジアルキルアミノ」という用語は、ジブチルアミンのような第２級アミンの窒素から１個の水素原子を除去することにより生成する基を指す。両方の場合に、分子の残りの部分への結合の点は窒素原子であることが予定されている。
「アルキニル」という用語は、単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する部分的に不飽和の分枝鎖状もしくは直鎖状１価炭化水素基を指し、ここで三重結合は親アルキル分子の２個の隣接炭素原子のそれぞれから２個の水素原子を除去することに由来し、基は１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することに由来する。典型的なアルキニル基にはエチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれる。例にはＣ２−８アルキニル又はＣ２−４アルキニル基が含まれる。
「アルコキシ」という用語は、親アルカン、アルケン又はアルキン上のヒドロキシド酸素置換基からの水素原子の除去に由来する飽和もしくは部分的不飽和分枝鎖状もしくは直鎖状１価炭化水素アルコール基を指す。特定のレベルの飽和が意図されている場合、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」及び「アルキニルオキシ」という命名法は、アルキル、アルケニル及びアルキニルの定義と一致して用いられる。例にはＣ１−８アルコキシ又はＣ１−４アルコキシ基が含まれる。
「アルコキシエーテル」という用語は、ヒドロキシエーテル上のヒドロキシド酸素置換基からの水素原子の除去に由来する飽和分枝鎖状もしくは直鎖状１価炭化水素アルコール基を指す。例には１−ヒドロキシル−２−メトキシ−エタン及び１−（２−ヒドロキシル−エトキシ）−２−メトキシ−エタン基が含まれる。
「アラルキル」という用語は、アリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例にはベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルが含まれる。分子の残りの部分への結合の点はアルキル基であることが意図されている。
「芳香族」という用語は、不飽和共役π電子系を有する環状炭化水素環系を指す。
「アリール」という用語は、環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去に由来する芳香族環状炭化水素環基を指す。典型的なアリール基にはフェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどが含まれる。
「アリールアミノ」という用語は、フェニルのようなアリール基で置換されたアンモニアのようなアミノ基を指す。分子の残りの部分への結合の点は窒素原子を介することが予定されている。
「アリールオキシ」という用語は、フェニルのようなアリール基で置換された酸素原子基を指す。分子の残りの部分への結合の点は酸素原子を介することが予定されている。
「ベンゾ−縮合シクロアルキル」という用語は、環の１つがフェニルであり、他がシクロアルキル又はシクロアルケニル環である二環式縮合環系基を指す。典型的なベンゾ−縮合シクロアルキル基にはインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニルなどが含まれる。ベンゾ−縮合シクロアルキル環系はアリール基のサブセットである。
「ベンゾ−縮合ヘテロアリール」という用語は、環の１つがフェニルであり、他がヘテロアリール環である二環式縮合環系基を指す。典型的なベンゾ−縮合ヘテロアリール基にはインドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルなどが含まれる。ベンゾ−縮合ヘテロアリール環はヘテロアリール基のサブセットである。
「ベンゾ−縮合ヘテロシクリル」という用語は、環の１つがフェニルであり、他がヘテロシクリル環である二環式縮合環系基を指す。典型的なベンゾ−縮合ヘテロシクリル基には１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとしても既知）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルとしても既知）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニルなどが含まれる。
「カルボキシアルキル」という用語は、分子の残りの部分への結合の点がカルボニル基であるアルキル化カルボキシ基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを指す。
「環状ヘテロジオニル」という用語は、２個のオキソ置換基を保有する複素環式化合物を指す。例にはチアゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル及びピロリジンジオニルが含まれる。
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する炭化水素環系から１個の水素原子を除去することに由来する部分的に不飽和のシクロアルキル基を指す。例にはシクロヘキセニル、シクロペンテニル及び１，２，５，６−シクロオクタジエニルが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、１個の環炭素原子から１個の水素原子を除去することに由来する飽和もしくは部分的不飽和単環式または二環式炭化水素環基を指す。典型的なシクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。追加の例にはＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが含まれる。
「縮合環系」という用語は、２個の隣接する原子が２個の環状部分のそれぞれの中に存在する二環式分子を指す。場合によりヘテロ原子が存在することができる。例にはベンゾチアゾール、１，３−ベンゾジオキソール及びデカヒドロナフタレンが含まれる。
環系に関する接頭語として用いられる「ヘテロ」という用語は、Ｎ、Ｓ、Ｏ又はＰから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い原子を用いる少なくとも１個の環炭素原子の置き換えを指す。例には、１、２、３又は４個の環メンバーが窒素原子である環；あるいは０、１、２又は３個の環メンバーが窒素原子であり、且つ１個のメンバーが酸素又は硫黄原子である環が含まれる。
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例にはフリルメチル及びピリジルプロピルが含まれる。分子の残りの部分への結合の点はアルキル基であることが意図されている。
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ芳香族環系の環炭素原子から１個の水素原子を除去することに由来する基を指す。典型的なヘテロアリール基にはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれる。
「ヘテロアリール−縮合シクロアルキル」という用語は、環の１つがシクロアルキルであり、他がヘテロアリールである二環式縮合環系基を指す。典型的なヘテロアリール−縮合シクロアルキル基には５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ（ｂ）チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニルなどが含まれる。
「ヘテロシクリル」という用語は、１個の炭素又は窒素環原子から１個の水素原子を除去することに由来する飽和もしくは部分的不飽和単環式環基を指す。典型的なヘテロシクリル基には２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル １，１ジオキシド、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが含まれる。
「オキソ」という用語は酸素原子基を指し；該酸素原子は同じ原子、最も好ましくは１個の炭素原子に結合する２つの開放された原子価を有する。オキソ基はアルキル基のための適切な置換基である。例えばオキソ置換基を有するプロパンはアセトン又はプロピオンアルデヒドである。複素環もオキソ基で置換されることができる。例えばオキソ置換基を有するオキサゾリジンはオキサゾリジノンである。
「置換された」という用語は、１個もしくはそれより多い水素原子が１個もしくはそれより多い官能基部分で置き換えられているコア分子に関する。置換はコア分子に限られず、置換基上にも起こり得、それにより置換基は連結基となる。
「独立して選ばれる」という用語は、置換基の群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基を指し、ここで置換基は同じか又は異なることができる。
本発明の開示において用いられる置換基命名法は、実質的に：
（Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル（Ｐｈ）
におけるように、最初に結合の点を有する原子を示し、それに左から右に末端鎖原子に向かって連結基原子が続くか、あるいは実質的に：
Ｐｈ（Ｃ１−６）アルキルアミド（Ｃ１−６）アルキル
におけるように、最初に末端鎖原子を示し、それに結合の点を有する原子に向かって連結基原子が続くことにより誘導され、それらのいずれも式：
Figure 2008543760
の基を指す。
置換基から環系中に引かれる線は、結合が適した環原子のいずれに連結しても良いことを示す。
いずれかの可変基（例えばＲ４）が式Ｉのいずれかの態様において１個より多く存在する場合、それぞれの定義は独立していることが意図されている。
「含んでなる」、「含む」及び「含有する」という用語は、本明細書でそれらの開放された非−制限的な意味で用いられる。
命名法
指示される場合を除いて、化合物名は標準的なＩＵＰＡＣ命名法参照文献、例えばＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ
Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ ａｎｄ Ｈ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ １９７９ ＩＵＰＡＣ）及びＡ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ
ＩＵＰＡＣ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９９３），（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ １９９３ ＩＵＰＡＣ）；あるいは商業的に入手可能なソフトウェアパッケージ、例えばＡｕｔｏｎｏｍ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ．ｃｏｍにより販売されているＣｈｅｍＤｒａｗ ＵｌｔｒａＲ オフィススーツ（ｏｆｆｉｃｅ ｓｕｉｔｅ）において与えられる命名法ソフトウェアの商標）；及びＡＣＤ／Ｉｎｄｅｘ ＮａｍｅＴＭ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏにより販売されている市販の命名法ソフトウェアの商標）により、当該技術分野における熟練者に周知の命名法規則を用いて誘導された。
略語
本明細書で用いられる場合、以下の略語は以下の意味を有することが意図されている（明細書全体を通じて必要な場合には追加の略語を示す）：
Figure 2008543760
式Ｉ
本発明は式Ｉ：
Figure 2008543760
［式中、
ｑは０、１又は２であり；
ｐは０又は１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ又は直接結合であり；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）又はＣＨ２であり；
Ｂはフェニル、ヘテロアリール（ここで該ヘテロアリールは、好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシドであり、そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルである）又は９〜１０員ベンゾ−縮合ヘテロアリール（ここで該９〜１０員ベンゾ−縮合ヘテロアリールは、好ましくはベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル又はベンゾ［ｂ］チオフェニルである）であり；
Ｒ１は
Figure 2008543760
であり；
ここでｎは１、２、３又は４であり；
Ｒａは水素、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロアリール（ここで該ヘテロアリールは、好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシドであり、そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル又はピラジニルである）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていることができるオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができるピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができるピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができる環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロシクリル（ここで該ヘテロシクリルは、好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルである）、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−Ｎ
ＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘ又は−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又はアルキルアミノから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基であり；
Ｒｗ及びＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキル（ここで該アラルキルのアリール部分は好ましくはフェニルである）又はヘテロアラルキル（ここで該ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は、好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシドであり、そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルである）から独立して選ばれるか、あるいはＲｗ及びＲｘは場合により一緒になって、場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ又はＳから選ばれるヘテロ部分を含有することができる、好ましくは
Figure 2008543760
より成る群から選ばれる５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル（ここで該シクロアルキルは好ましくはシクロペンタニル又はシクロヘキサニルである）、フェニル、アラルキル（ここで該アラルキルのアリール部分は好ましくはフェニルである）、ヘテロアラルキル（ここで該ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は、好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシドであり、そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルである）又はヘテロアリール（ここで該ヘテロアリールは、好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシドであり、そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルである）から選ばれ；そして
Ｒ３は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていることができるシクロアルキル（ここで該シクロアルキルは好ましくはシクロペンタニル又はシクロヘキサニルである）、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロアリール（ここで該ヘテロアリールは、好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシドであり；そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル又はピラジニルである）、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロシクリル（ここで該ヘテロシクリルは、好ましくはテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、アゼペニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルである）、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていることができるピロリジノニル、場合によりＲ４で置換されていることができるフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキル又は−ＳＯ２アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基であり；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又はアルキルアミノから独立して選ばれる］
の化合物ならびにそのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、幾何異性体及び立体化学的異性体を含む。
下記で用いられる場合、「式Ｉの化合物」という用語はそのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、幾何異性体及び立体化学的異性体も含むものとする。
式Ｉの態様
本発明の他の態様において：Ｎ−オキシドは場合により：Ｎ−１又はＮ−３の１個もしくはそれより多くの上に存在することができる（環の番号に関して下記の式１ａを参照されたい）。
Figure 2008543760
本発明の１つの態様において、５位におけるオキシミン基（−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−）はＥ又はＺ立体配置のいずれかであることができる。
本発明の好ましい態様は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが存在する式Ｉの化合物である：
ｑは０、１又は２である；
ｐは０又は１である；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ又は直接結合である；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）又はＣＨ２である；
Ｂはフェニル又はヘテロアリールである；
Ｒ１は
Figure 2008543760
であり；
ここでｎは１、２、３又は４であり；
Ｒａは水素、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていることができるオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができるピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができるピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができる環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘ又は−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又はアルキルアミノから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基であり；
Ｒｗ及びＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキルから独立して選ばれるか、あるいはＲｗ及びＲｘは場合により一緒になって、場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ又はＳから選ばれるヘテロ部分を含有することができる５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールから選ばれる；及び
Ｒ３は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていることができるシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていることができるピロリジノニル、場合によりＲ４で置換されていることができるフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキル又は−ＳＯ２アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基であり；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又はアルキルアミノから独立して選ばれる。
本発明の他の好ましい態様は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが存在する式Ｉの化合物である：
ｑは１又は２である；
ｐは０又は１である；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ又は直接結合である；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）又はＣＨ２である；
Ｂはフェニル又はヘテロアリールである；
Ｒ１は
Figure 2008543760
であり；
ここでｎは１、２、３又は４であり；
Ｒａは水素、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていることができるオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができるピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができるピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができる環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘ又は−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又はアルキルアミノから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基であり；
Ｒｗ及びＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキルから独立して選ばれるか、あるいはＲｗ及びＲｘは場合により一緒になって、場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ又はＳから選ばれるヘテロ部分を含有することができる５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールから選ばれる；及び
Ｒ３は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、場合によりＲ４で置換されていることができるシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロアリール、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていることができるフェノキシ、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ又は−ＳＯ２アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基であり；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又はアルキルアミノから独立して選ばれる。
本発明のさらに別の好ましい態様は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが存在する式Ｉの化合物である：
ｑは１又は２である；
ｐは０又は１である；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ又は直接結合である；
ＺはＮＨ又はＣＨ２である；
Ｂはフェニル又はヘテロアリールである；
Ｒ１は
Figure 2008543760
であり；
ここでｎは１、２、３又は４であり；
Ｒａは水素、アルコキシ、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていることができるオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができるピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ又は−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又はアルキルアミノから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基であり；
Ｒｗ及びＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキルから独立して選ばれるか、あるいはＲｗ及びＲｘは場合により一緒になって、場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ又はＳから選ばれるヘテロ部分を含有することができる５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールから選ばれる；及び
Ｒ３は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、場合によりＲ４で置換されていることができるシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロアリール、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていることができるフェノキシ、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ又は−ＳＯ２アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基であり；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又はアルキルアミノから独立して選ばれる。
本発明の特に好ましい態様は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが存在する式Ｉの化合物である：
ｑは１又は２である；
ｐは０又は１である；
ＱはＮＨ、Ｏ又は直接結合である；
ＺはＮＨ又はＣＨ２である；
Ｂはフェニル又はヘテロアリールである；
Ｒ１は：
Figure 2008543760
であり；
ここでｎは１、２、３又は４であり；
Ｒａは水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ又は−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）であり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又は−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨから選ばれる１個の置換基であり；
Ｒｗ及びＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキルから独立して選ばれるか、あるいはＲｗ及びＲｘは場合により一緒になって、場合によりＯ、Ｎ
Ｈ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ又はＳから選ばれるヘテロ部分を含有することができる５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールから選ばれる；及び
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、フェノキシ又はジアルキルアミノから独立して選ばれる１又は２個の置換基である。
本発明の最も特別に好ましい態様は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが存在する式Ｉの化合物である：
ｑは１又は２である；
ｐは０又は１である；
ＱはＮＨ、Ｏ又は直接結合である；
ＺはＮＨ又はＣＨ２である；
Ｂはフェニル又はピリジニルである；
Ｒ１は
Figure 2008543760
であり；
ここでｎは１、２、３又は４であり；
Ｒａは水素、ヒドロキシル、アミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）又は−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又は−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨから選ばれる１個の置換基であり；
Ｒｗ及びＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキルから独立して選ばれるか、あるいはＲｗ及びＲｘは場合により一緒になって、場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ又はＳから選ばれるヘテロ部分を含有することができる５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールから選ばれる；及び
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、−Ｏ（シクロアルキル）又はフェノキシから独立して選ばれる１個の置換基である。
製薬学的に許容され得る塩
本発明の化合物は、製薬学的に許容され得る塩の形態で存在することもできる。
薬剤（ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）中における使用のために、本発明の化合物の塩は無毒性の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。ＦＤＡ承認の製薬学的に許容され得る塩の形態（参照文献 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）は製薬学的に許容され得る酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を含む。
製薬学的に許容され得る酸性／アニオン性塩にはアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカーボネート、ビタルタレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、カーボネート、クロリド、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グリセプ
テート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨーダイド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、ナイトレート、パモエート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチレート、ステアレート、サブアセテート、スクシネート、サルフェート、タンネート（ｔａｎｎａｔｅ）、タルタレート、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート及びトリエチオダイドが含まれるが、これらに限られない。有機又は無機酸にはヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸も含まれるが、これらに限られない。
製薬学的に許容され得る塩基性／カチオン性塩はアルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても既知）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、カルシウムグルコネート、カルシウムヒドロキシド、クロロプロカイン、コリン、コリンビカーボネート、コリンクロリド、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムヒドロキシド（水性）、プロカイン、キニン、ナトリウム、ナトリウムカーボネート、ナトリウム−２−エチルヘキサノエート（ＳＥＨ）、ナトリウムヒドロキシド、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）又は亜鉛を含むが、これらに限られない。
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは、生体内で活性な化合物に容易に転換可能な化合物の官能基誘導体であろう。かくして本発明の処置方法において、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｎｇ）」という用語は、特定的に開示される化合物あるいはある種の本化合物に関して特定的に開示されていなくても、明らかに本発明の範囲内に含まれる化合物又はそのプロドラッグを用いる、本明細書に記載される症候群、障害又は疾患の処置、改善又は予防のための手段を包含するべきである。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
立体化学的異性体
当該技術分野における熟練者は、式Ｉの化合物が１個もしくはそれより多い不斉炭素原子をその構造中に有し得ることを認識するであろう。本発明は、化合物の単独のエナンチオマー形態、ラセミ混合物及びエナンチオマー過剰率が存在するエナンチオマーの混合物をその範囲内に含むことが意図されている。
本明細書で用いられる「単独のエナンチオマー」という用語は、式Ｉの化合物及びそれらのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン又は生理学的に機能性の誘導体が有し得るすべての可能なホモキラル形態を定義する。
当該技術分野において既知の原理の適用により、立体化学的に純粋な異性体を得ることができる。分別結晶化及びクロマトグラフィー法のような物理的分離法によりジアステレオ異性体を分離することができ、光学的に活性な酸又は塩基とのジアステレオマー塩の選
択的結晶化により、あるいはキラルクロマトグラフィーにより、エナンチオマーを互いから分離することができる。適した立体化学的に純粋な出発材料から、あるいは立体選択的反応の使用により、純粋な立体異性体を合成的に製造することもできる。
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的性質が異なる化合物を指す。そのような物質は同じ数及び種類の原子を有するが、構造において異なる。構造的相違は、構成における相違（幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力における相違（エナンチオマー）であることができる。
「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配置において異なる同じ構成の異性体を指す。エナンチオマー及びジアステレオマーはその例である。
「キラル」という用語は、分子をその鏡像の上に重ねることを不可能にする分子の構造的特性を指す。
「エナンチオマー」という用語は、互いの鏡像であるが、重ねることができない１対の分子種の１つを指す。
「ジアステレオマー」という用語は、鏡像ではない立体異性体を指す。
記号「Ｒ」及び「Ｓ」は、キラル炭素原子の回りの置換基の立体配置を示す。
「ラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）」又は「ラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）」という用語は、等モル量の２つのエナンチオマー種から成る組成物を指し、ここで組成物は光学活性がない。
「ホモキラル」という用語は、エナンチオマー的純度のある状態を指す。
「光学活性（ｏｐｔｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）」という用語は、ホモキラル分子又はキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度を指す。
「幾何異性体」という用語は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環又は架橋二環式系に関する置換基原子の配向が異なる異性体を指す。炭素−炭素二重結合の各側上の置換基原子（Ｈ以外）はＥ又はＺ立体配置にあることができる。「Ｅ」（反対側の）立体配置において、置換基は炭素−炭素二重結合に関して反対側上にある；「Ｚ」（同じ側の）立体配置において、置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側上に配向している。炭素環式環に結合する置換基原子（Ｈ以外）は、シス又はトランス立体配置にあることができる。「シス」立体配置において、置換基は環の平面に関して同じ側上にある；「トランス」立体配置において、置換基は環の平面に関して反対側上にある。「シス」及び「トランス」種の混合物を有する化合物は、「シス／トランス」と称される。架橋二環式系に結合する置換基原子（Ｈ以外）は「エンド」又は「エキソ」コンフィギュレーションにあることができる。「エンド」コンフィギュレーションにおいて、橋（橋頭ではない）に結合する置換基は２つの残りの橋の大きい方を向いている；「エキソ」コンフィギュレーションにおいて、橋に結合する置換基は２つの残る橋の小さい方を向いている。
本発明の化合物の製造に用いられる種々の置換基立体異性体、幾何異性体及びそれらの混合物は、商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な出発材料から合成的に製造することができるか、あるいは異性体混合物として製造され、次いで当該技術分野における通常の熟練者に周知の方法を用いて分割された異性体として得ることができると理解されるべきである。
異性体記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、「トランス」、「エキソ」及び「エンド」は本明細書で記載される場合、コア分子に関する原子のコンフィギュレーションを示すために用いられ、文献（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ），Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）において定義される通りに用いられることが意図されている。
本発明の化合物を異性体−特異的合成により個々の異性体として製造することができるか、あるいは異性体混合物から分割することができる。通常の分割法は、光学的に活性な塩を用いる（分別結晶化及び遊離の塩基の再生が続く）異性体対の各異性体の遊離の塩基の形成、異性体対のそれぞれの異性体のエステル又はアミドの形成（クロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去が続く）又は調製的ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）又はキラルＨＰＬＣカラムを用いる出発材料又は最終的生成物の異性体混合物の分割を含む。
多形相及び溶媒和物
さらに、本発明の化合物は１種もしくはそれより多い多形相又は非晶質結晶形を有し得、従ってそれらは本発明の範囲内に含まれることが意図されている。さらに化合物のいくつかは、例えば水（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本明細書で用いられる場合、「溶媒和物」という用語は、１個もしくはそれより多い溶媒分子との１個もしくはそれより多い本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含んで種々の程度のイオン結合及び共有結合を含む。ある場合には、例えば１個もしくはそれより多い溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に導入される場合、溶媒和物を単離することができるであろう。「溶媒和物」という用語は、溶液−相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図されている。適した溶媒和物の制限ではない例にはエタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが含まれる。
本発明は、本発明の化合物の溶媒和物をその範囲内に含むことが意図されている。かくして本発明の処置方法において、「投与する」という用語は、特定的に開示される化合物あるいはある種の本化合物に関して特定的に開示されていなくても、明らかに本発明の範囲内に含まれる化合物又はその溶媒和物を用いる、本明細書に記載される症候群、障害又は疾患の処置、改善又は予防のための手段を包含するべきである。
Ｎ−オキシド
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従って、式Ｉの化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式Ｉの出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
互変異性体
式Ｉの化合物のいくつかはそれらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、本出願において明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれること
が意図されている。
本発明の化合物の製造
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、関連する分子のいずれかの上の敏感なもしくは反応性の基を保護することが必要であるか及び／又は望ましいかも知れない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９に記載されているもののような通常の保護基により達成され得る。当該技術分野において既知の方法を用い、続く簡便な段階に保護基を除去することができる。
一般的な反応スキーム
Figure 2008543760
当該技術分野における熟練者に既知の方法により、式Ｉの化合物を製造することができる。以下の反応スキームは単に本発明の例を示すものとし、全く本発明の制限であることを意味してはいない。
スキーム１に示される一般的な合成経路により概述される通りに、Ｂ、Ｚ、Ｑ、ｑ、ｐ、Ｒ１及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物を合成することができる。Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応条件（ＤＭＦ／ＰＯＣｌ３）下におけるピリミジン−４，６−ジオールＩＩの処理は４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドＩＩＩを与えることができ、それはアンモニアで処理すると重要中間体４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドＩＶを与えることができる。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、ＤＭＳＯのような溶媒中で２５℃〜１５０℃において適した環状アミンＶを用いるクロロピリミジンＩＶの処理は、ピリミジンＶＩを与えることができる。ＭｅＯＨのような溶媒中で適したＲ１ＯＮＨ２を用いるＶＩの処理は、最終的な生成物Ｉを与えることができる。式Ｉのａｎｔｉ形態のみが描かれているが、最終的な反応においてａｎｔｉ及びｓｙｎ幾何異性体の両方が生成し得ると思われる。異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離可能であり、オキシムの対応するメチン水素Ｈａの１Ｈ ＮＭＲ化学シフトを介して分光学的に異なる（図１ｂ）。
Figure 2008543760
観察される主要なａｎｔｉ異性体の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ｓｙｎ異性体のＨａメチン水素の化学シフトと比較して特徴的なＨａメチン水素のさらに下方磁場への化学シフトを示す。観察されるａｎｔｉ及びｓｙｎオキシム異性体のＨａ水素の１Ｈ化学シフトにおける差は、当該技術分野において既知の文献と相関する（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，５８２７−５８３０）。
Figure 2008543760
ＱがＯ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、ＺがＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＢ、ｑ、ｐ及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される環状アミン試薬Ｖは、スキーム２ａに示される反応順により製造することができる。ＬＧがｐ−ニトロフェノキシ、クロリド又はイミダゾールであることができる適したアシル化剤ＶＩＩＩを用いる、ＰＧが適したアミン保護基、例えばＮ−Ｂｏｃである保護されたアミンＶＩＩのアシル化は、アシル化中間体ＩＸを与えることができる。適した除去の条件下におけるアミノ保護基（ＰＧ）の除去は、所望のアミンＶを与えることができる。保護された環状アミンＶＩＩは商業的に入手可能であるか、又は既知の方法から誘導される（ＪＯＣ，１９６１，２６，１５１９；欧州特許第３１４３６２号明細書；米国特許第４８２２８９５号明細書；欧州特許第４０１６２３号明細書）。アシル化試薬ＶＩＩＩは商業的に入手可能であるか、又はスキーム２ａに示される通りに製造することができる。トリエチルアミンのような塩基の存在下においてカルボニルジイミダゾール又はｐ−ニトロフェニルクロロホルメートのような適したアシル化試薬を用いる、ＺがＮＨ又はＮ（アルキル）である適したＲ３ＢＺＨの処理は、ＶＩＩＩを与えることができる。多くのＲ３ＢＺＨ試薬は商業的に入手可能であるか、又は複数の既知の方法（例えばＴｅｔ Ｌｅｔｔ １９９５，３６，２４１１−２４１４）により製造することができる。ＱがＯ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、ＺがＣＨ２であり、そしてＢ、ｑ、ｐ及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義されるＶを得る別の方法をスキーム２ｂに概述する。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような標準的なカップリング試薬を用いる保護された環状アミンＶＩＩと適したＲ３ＢＣＨ２ＣＯ２Ｈのカップリングは、アシル化中間体ＩＸを与えることができる。酸性条件下におけるＮ−Ｂｏｃ保護基の除去は、所望のアミンＶを与えることができる。
Figure 2008543760
Figure 2008543760
Ｒ１が式Ｉにおける通りに定義されるＲ１ＯＮＨ２試薬は商業的に入手可能であるか、又はスキーム３ａに示される反応順により製造することができる。ＤＭＳＯのような溶媒中で、ＬＧがブロミド又はヨーダイドのような離脱基であることができる適した求電子試薬Ｒ１ＬＧ及びＫＯＨのような塩基を用いるベンジリデンＸのアルキル化は、ベンジリデン中間体ＸＩを与えることができ、それは４Ｎ ＨＣｌのような酸性条件下で処理すると所望のＲ１ＯＮＨ２試薬を与えることができる。ｎ、Ｒ１及びＲａが式Ｉにおける通りに定義されるＲ１ＯＮＨ２試薬の製造のための関連する方法をスキーム３ｂに示す。ＤＭＳＯのような溶媒中で、ＰＧが既知のアルコール保護基であり、ＬＧがブロミド又はヨーダイドのような離脱基であることができる適した求電子試薬ＰＧＯ（ＣＨ２）ｎＬＧをＫＯ
Ｈのような塩基と一緒に用いるベンジリデンＸのアルキル化は、Ｏ−アルキル化ベンジリデンを与えることができる。標準的な条件下における当該技術分野における熟練者に既知のアルコール保護基の脱保護、メシレートのような当該技術分野における熟練者により既知の適した離脱基へのアルコールの転換及び続く適した求核性複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコール、スルホンアミド又はチオールを用いるＳＮ２置換反応、ならびに続く酸媒介ベンジリデン除去は、Ｒ１ＯＮＨ２試薬を与えることができる。Ｒａ求核試薬がチオールである場合、チオールのさらなる酸化は対応するスルホキシド及びスルホンを与えることができる。Ｒａ求核試薬がアミノである場合、適したアシル化剤又はスルホニル化剤を用いる窒素のアシル化は、対応するアミド、カルバメート、ウレア及びスルホンアミドを与えることができる。所望のＲａがＣＯＯＲｙ又はＣＯＮＲｗＲｘである場合、対応するヒドロキシル基からこれらを誘導することができる。ヒドロキシル基の酸への酸化及び続く当該技術分野において既知の条件下におけるエステル又はアミド形成は、ＲａがＣＯＯＲｙ又はＣＯＮＲｗＲｘである例を与えることができる。
Figure 2008543760
Figure 2008543760
あるいはまた、ＱがＯ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、Ｂ、Ｚ、ｑ、ｐ、Ｒ１及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物を、スキーム４に示される一般的な合成経路により概述される通りに合成することができる。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アセトニトリルのような溶媒中で適した環状アミンＸＩＩを用いる４−クロロピリミジンＩＶの処理は、ピリミジンＸＩＩＩを与えることができる。ＭｅＯＨのような溶媒中で適したＲ１ＯＮＨ２を用いる５−カルバルデヒドピリミジンＸＩＩＩの処理は中間体ＸＩＶを与えることができ、それは、続いて当該技術分野において既知の標準的な脱保護条件により置換基Ｑ上の保護基（ＰＧ）を脱保護するとピリミジンＸＶを与
えることができる。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、ＺがＮＨ又はＮ（アルキル）であり、ＬＧがクロリド、イミダゾール又はｐ−ニトロフェノキシであることができる適した試薬ＶＩＩＩを用いるか、あるいはＺがＣＨ２である場合、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような標準的なカップリング試薬を用いる適したＲ３ＢＣＨ２ＣＯ２Ｈとのカップリングを介するＸＶのアシル化は、最終的な生成物Ｉを与えることができる。式Ｉのａｎｔｉ形態のみが描かれているが、反応順においてはａｎｔｉ及びｓｙｎ幾何異性体の両方が生成し得ると思われる。異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離可能であり、分光学的に異なる。
Figure 2008543760
あるいはまた、スキーム５に示される一般的な合成経路により概述される通りに、ＺがＮＨであり、ＱがＯ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＢ、ｑ、ｐ、Ｒ１及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物を合成することができる。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アセトニトリルのような溶媒中で適した環状アミンＸＩＩを用いる４−クロロピリミジンＩＶの処理は、ピリミジンＸＩＩＩを与えることができる。ＭｅＯＨのような溶媒中で適したＲ１ＯＮＨ２を用いる５−カルバルデヒドピリミジンＸＩＩＩの処理は中間体ＸＩＶを与えることができ、それは、続いて当該技術分野において既知の標準的な脱保護条件により置換基Ｑ上の保護基（ＰＧ）を脱保護するとピリミジンＸＶを与えることができる。適したＲ３ＢＮＣＯを用いるＸＶの処理は、最終的な生成物Ｉを与えることができる。式Ｉのａｎｔｉ形態のみが描かれているが、反応順においてはａｎｔｉ及びｓｙｎ幾何異性体の両方が生成し得ると思われる。異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離可能であり、分光学的に異なる。
Figure 2008543760
スキーム６に示される一般的な合成経路に概述される通りに、Ｑが直接結合であり、ＺがＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＢ、ｑ、ｐ、Ｒ１及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物を合成することができる。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アセトニトリルのような溶媒中で、ＰＧが当該技術分野において既知のエステル保護基である適した環状アミノエステルＸＶＩを用いる４−クロロピリミジンＩＶの処理は、ピリミジンＸＶＩＩを与えることができる。ＭｅＯＨのような溶媒中で適したＲ１ＯＮＨ２を用いる５−カルバルデヒドピリミジンＸＶＩＩの処理は中間体ＸＶＩＩＩを与えることができ、それは、続いて当該技術分野において既知の標準的な脱保護条件により保護基（ＰＧ）を脱保護するとピリミジンＸＩＸを与えることができる。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）のような当該技術分野において既知の標準的なカップリング試薬を用いるＸＩＸへの適した試薬Ｒ３ＢＺＨのカップリングは、最終的な生成物Ｉを与えることができる。式Ｉのａｎｔｉ形態のみが描かれているが、反応順においてはａｎｔｉ及びｓｙｎ幾何異性体の両方が生成し得ると思われる。異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離可能であり、分光学的に異なる。
Figure 2008543760
代表的な化合物
前記の方法により合成される代表的な本発明の化合物を下記に示す。特定の化合物の合成の実施例をその後に示す。好ましい化合物は番号２、５、６、７、８、１１、１２、１５、１９、２１、２３であり、特に好ましいのは番号２、５、６、８及び１１である。
Figure 2008543760
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（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 １−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008543760
ａ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008543760
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−イソプロポキシ−フェニルアミン（１．５２ｇ，１０ミリモル）を、０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，１．６４ｇ，１０ミリモル）にゆっくり加えた。室温で１時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０５ｇ，１０ミリモル）を加え、混合物を室温で終夜攪拌し続けた。水を用いてそれをクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。ＢＯＣ−保護生成物の一部（０．３５ｇ，０．９３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、得られる混合物を室温で１時間攪拌した。有機溶媒を真空中で除去し、粗材料をＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３で中和した。溶媒の蒸発後、粗残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物を明褐色の固体として与えた（２５０ｍｇ，９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋２７９．２，測定値２７９．３．
ｂ．４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド
Figure 2008543760
０℃におけるＤＭＦ（３．２ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を１時間攪拌し、４，６−ジヒドロキシピリミジン（２．５ｇ，２２．３ミリモル）で処理し、周囲温度で０．５時間攪拌した。不均一な混合物を３時間加熱還流し、揮発性物質を減圧下で除
去した。残留物を氷水中に注ぎ、エチルエーテルで６回抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して黄色の固体（３．７ｇ，９５％）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．
ｃ．４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド
Figure 2008543760
トルエン（１００ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１ｇ，５．６８ミリモル）の溶液を介してアンモニアを１０分間泡立て、溶液を室温で終夜攪拌した。黄色の沈殿を濾過し、ＥＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥して純粋な生成物（８８０ｍｇ，９９％）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．
ｄ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸１−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008543760
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（６０．６ｍｇ，０．３９ミリモル）及び（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ピペリジン−４−イルエステル（１０２．３ｍｇ，０．３７ミリモル）の溶液にＤＩＥＡ（１１８．９ｍｇ，０．９２ミリモル）を加えた。混合物を１００℃で４時間攪拌し、室温に冷まし、水で希釈した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。得られる黄色の固体をＥｔＯＡｃで洗浄して生成物を白色の固体（９３．７ｍｇ，６３．５％）として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｂｒ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ４に関する計算値（ＭＨ）＋４００．２，測定値４００．３．
ｅ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 １−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008543760
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 １−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルエステル（１４ｍｇ，０．０３５ミリモル）の溶液にＭｅＯＮＨ２．ＨＣｌ（８．８ｍｇ，０．１１ミリモル）を加えた。混合物を１００℃で１時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）は、表題化合物を白色の固体（１３ｍｇ，８６．７％）として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ６Ｏ４に関する計算値（ＭＨ）＋４２９．２，測定値４２９．３．
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 １−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008543760
本質的に実施例１ｅに記載した通りに、エトキシアミンヒドロクロリドを用いて製造された（９．２ｍｇ，９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｂｒ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７２１−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ４に関する計算値（ＭＨ）＋４４３．２，測定値４４３．３．
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 １−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008543760
ａ．ジフェニルメタノン Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−オキシム
Figure 2008543760
ＤＭＳＯ（２３ｍＬ）中のＫＯＨ粉末（１．２４ｇ，２２ミリモル）及びベンゾフェノンオキシム（１．９７ｇ，１０ミリモル）の懸濁液に、室温でＮ−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（２．１０ｇ，１１ミリモル）を分けて加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌し続け、水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、ほとんど純粋な生成物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３２−７．５０（ｍ，１０Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋３１１．２，測定値３１１．２．
ｂ．Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンジヒドロクロリド
Figure 2008543760
６Ｎ ＨＣｌ（１３．５ｍＬ）中のジフェニル−メタノン Ｏ−（２−モルホリン−４
−イル−エチル）−オキシム（２．５ｇ，８．０６ミリモル）の懸濁液を攪拌しながら加熱還流した。２時間後、混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。水相を真空中で蒸発乾固し、表題化合物を与えた（７４０ｍｇ，６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．４５（ｔ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ１５Ｎ２Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋１４７．１，測定値１４７．１．
ｃ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 １−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008543760
本質的に実施例１ｅに記載した通りに、Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用いて製造された（１０．９ｍｇ，６２．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３８Ｎ７Ｏ５に関する計算値（ＭＨ）＋５２８．３，測定値５２８．４．
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 １−｛６−アミノ−５−［（３−ジメチルアミノ−プロポキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008543760
ａ．ジフェニル−メタノン Ｏ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−オキシム
Figure 2008543760
Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリドの代わりに（３−クロロ−プロピル）−ジメチル−アミンを用いる以外は、本質的に実施例３ａに記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．５０（ｍ，１０Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏに関する計算値（ＭＨ）＋２８３．２，測定値２８３．２．
ｂ．Ｏ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ヒドロキシルアミンジヒドロクロリド
Figure 2008543760
ジフェニル−メタノン Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−オキシムの代わりにジフェニル−メタノン Ｏ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−オキシムを用いる以外は、本質的に実施例３ｂに記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）δ ４．２１（ｔ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５Ｈ１５Ｎ２Ｏに関する計算値（ＭＨ）＋１１９．１，測定値１１９．２．
ｃ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 １−｛６−アミノ−５−［（３−ジメチルアミノ−プロポキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008543760
Ｏ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、本質的に実施例１ｅに記載した通りに製造された（２．０ｍｇ，１４．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３８Ｎ７Ｏ４に関する計算値（ＭＨ）＋５００．３，測定値５００．４．
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸 １−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008543760
ａ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸 ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008543760
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０４ｍｇ，１．８８ミリモル）の溶液に、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ，１．７４ミリモル）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、４−イソプロピルアニリン（２５１ｍｇ，１．８６ミリモル）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗固体を得、それをＴＦＡ（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を固体として与えた（１１３ｍｇ，２５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．７４（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２に関する計算値２６２．３５，測定値［Ｍ＋１］＋２６３．２．
ｂ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸 １−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008543760
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸 ピペリジン−４−イルエステル（６７ｍｇ，０．２６ミリモル）及び４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（４０．１ｍｇ，０．２６ミリモル）の混合物に、ＤＩＥＡ（１６５ｍｇ，１．２８ミリモル）を加えた。溶液を１００℃で攪拌した。２時間後、メトキシアミンヒドロクロリド（６５．１ｍｇ，０．７８ミリモル）を加え、混合物を１００℃で１時間攪拌し続けた。それを室温に冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗材料をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を白色の固体として与えた（２３ｍｇ，２１．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｂｒ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ６Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４１３．２，測定値４１３．３．
２−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド
Figure 2008543760
ａ．３−［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008543760
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６５．７ｍｇ，２．９ミリモル）及び４−イソプロピル−フェニルアミン（４３５ｍｇ，３．１９ミリモル）の混合物にＨＯＢＴ（５７７．６ｍｇ，３．７８ミリモル）を加え、続いてＨＢＴＵ（１．４３ｇ，３．７８ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．１３ｇ，８．７１ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１ ｖ／ｖ）により精製し、所望の生成物を与えた（５５８ｍｇ，５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７２及び７．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ３１Ｎ２Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋３４７．２，測定値３４７．４．
ｂ．Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−ピロリジン−３−イル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543760
３−［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５８ｍｇ，１．６１ミリモル）を５０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を固体として与え、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．３４（ｂｒ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏに関する計算値（ＭＨ）＋２４７．２，測定値２４７．３．
ｃ．２−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド
Figure 2008543760
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の前段階に記載したＮ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−ピロリジン−３−イル−アセトアミド トリフルオロ酢酸塩及び４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（２５２ｍｇ，１．６１ミリモル）の混合物にＤＩＥＡ（４５７ｍｇ，３．５４ミリモル）を加えた。溶液を１００℃で攪拌した。２時間後、メトキシアミン ヒドロクロリド（５３８ｍｇ，６．４４ミリモル）を加え、混合物を１００℃で１時間攪拌した。それを室温に冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗材料をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を白色の固体として与えた（２００ｍｇ，３１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４９及び８．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１及び９．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓｅｐ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ６Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋３９７．２，測定値３９７．４；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ２に関して計算される分析値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，７．１２；Ｎ，２１．２０．測定値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，６．９５；Ｎ，２１．０４．
２−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピぺリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド
Figure 2008543760
ａ．Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド
Figure 2008543760
無水ＣＨ２Ｃｌ２中の４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３ｍｇ，０．３ミリモル）の溶液にＰＳ−カルボジイミド（０．４ミリモル）を加え、混合物を室温で１５分間振盪させた。次いで４−イソプロピルアニリン（２７ｍｇ，０．２ミリモル）を混合物に加え、それを室温で終夜振盪させた。次いでそれを濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を真空中で濃縮して粗４−［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与え、それを３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）で１時間処理した。得られる混合物を真空中で濃縮して粗Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミドをそのＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２５Ｎ２Ｏに関する計算値（ＭＨ）＋２６１．２，測定値２６１．３．
この材料をさらなる精製なしで次の段階の反応に用いた。
ｂ．２−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピぺリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド
Figure 2008543760
Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−ピロリジン−３−イル−アセトアミド トリフルオロ酢酸塩の代わりにＮ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−ピぺリジン−４−イル−アセトアミドを用いる以外は、実施例６ｃに記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓｅｐ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４１１．２，測定値４１１．４．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−
ピロリジン−３−イル｝−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
ａ．［１−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008543760
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（２３９ｍｇ，１．５２ミリモル）の懸濁液に３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（３１２ｍｇ，１．６７ミリモル）を加え、続いてＤＩＥＡ（３９２．９ｍｇ，３．０４ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で１時間攪拌した。それを室温に冷まし、沈殿を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で乾燥して生成物を白色の固体として与えた（２９０．６ｍｇ，６２．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２２Ｎ５Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋３０８．２，測定値３０８．３．
ｂ．４−アミノ−６−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシムトリフルオロ酢酸
Figure 2008543760
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の［１−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イ
ル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０．６ｍｇ，０．９４５ミリモル）の溶液にＭｅＯＮＨ２．ＨＣｌ（１９７．２ｍｇ，２．３６ミリモル）を加え、混合物を９５℃で０．５時間攪拌した。それを減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて白色の泡を与え、それを５０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で４時間処理した。溶媒を真空中で除去し、表題化合物を与え、それを精製なしで次の段階の反応に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１６Ｎ６Ｏに関する計算値（ＭＨ）＋２３７．１，測定値２３７．１．
ｃ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008543760
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）及びピリジン（３０ｍＬ）中の４−イソプロポキシアニリン（９．０６ｇ，６０．０ミリモル）の溶液に、攪拌しながら約１分間かけ、短時間の氷−浴冷却を用いて、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１０．９ｇ，５４．０ミリモル）を分けて加えた。室温で１時間攪拌した後、均一な溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、０．６Ｍ ＨＣｌ（１ｘ７５０ｍＬ）及び０．０２５Ｍ ＨＣｌ（１ｘ１ Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題化合物を明紫−白色の固体として与えた（１６．６４ｇ，９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９０（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ５に関する計算値（ＭＨ）＋３１７．１，測定値６３３．２（２ＭＨ）＋．
ｄ．１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中の４−アミノ−６−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド Ｏ−メチル−オキシム トリフルオロ酢酸（６９．２ｍｇ，０．２０ミリモル）の懸濁液に（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル（６２．４ｍｇ，０．２０ミリモル）を加え、続いてＤＩＥＡ（１０２．４ｍｇ，０．７９ミリモル）を加えた。混合物を９５℃で１時間攪拌し、室温に冷ました。沈殿を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で乾燥して生成物を白色の固体として与えた（５４ｍｇ，６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４１４．２，測定値４１４．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−ピペリジン−２−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
ａ．（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008543760
４−ピペリジノアニリン及びトルエン溶媒を用い、本質的に実施例８ｃに記載した通りに製造された。シリカフラッシュクロマトグラフィー（５：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ→９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）は、目的化合物を灰色の粉末として与えた（１．４１６ｇ，７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ４に関する計算値（ＭＨ＋）３４２．１，測定値３４２．２．
ｂ．１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−ピペリジン−２−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを用いる以外は、実施例８ｄに記載した通りに製造された。表題化合物は灰色の固体であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，４Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ８Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋４３９．３，測定値４３９．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
ａ．（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008543760
４−モルホリノアニリン（１．０１ｇ，５．６８ミリモル）及びＣａＣＯ３（７４３ｍｇ，７．４２ミリモル）（１０ミクロンの粉末）の混合物を、氷浴上で空気下に、ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．４９ｇ，７．３９ミリモル）の溶液で処理した。濃い、容易に攪拌される反応スラリを氷浴上で１〜２分間
攪拌してから室温で１時間攪拌した。次いでスラリを９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）で希釈し、フラッシュシリカカラムに直接適用し（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、０．７ｇの材料を与えた。熱トルエン（２５ｍＬ）を用いる磨砕によりこれをさらに精製し、表題化合物を明オリーブ緑色の粉末として与えた（４４４ｍｇ，２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，４Ｈ）．
ｂ．１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを用いる以外は、実施例８ｄに記載した通りに製造された。表題化合物は明褐色の固体であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，４Ｈ），３．５２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ，４Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４４１．２，測定値４４１．２．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレア
Figure 2008543760
ａ．２−シクロブトキシ−５−ニトロ−ピリジン
Figure 2008543760
ＮａＨ（１．１８ｇ，４６．７ミリモル）を３回に分け、空気下で約１０〜２０秒かけて加えながら、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．１２ｇ，４５．０ミリモル）及びシクロブタノール（３．４０ｇ，４７．２ミリモル）の混合物を０℃において激しく攪拌した（注意：広範囲の気体の発生）。反応残留物を追加のＴＨＦ（５ｍＬ）で濯ぎ、続いてさらに１〜２分間、アルゴンの正の圧力下に氷浴中で攪拌した。次いで氷浴を除去し、褐色の均一な溶液を１時間攪拌した。反応混合物を８０℃において減圧下で濃縮し、０．７５Ｍ ＥＤＴＡ（四ナトリウム塩）（１５０ｍＬ）中に取り上げ、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ１００ｍＬ，１ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｘ１００ｍＬ）中に取り上げ、６０℃において減圧下で濃縮し、表題化合物を濃暗琥珀色の油として与え、それは放置すると結晶化した（７．０１ｇ，８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８４及び０．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１１及び２．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１１及び０．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）．
ｂ．６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2008543760
１０％ ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ（４８５ｍｇ）を含有するフラスコをアルゴンで穏やかにフラッシングしながら、フラスコの壁に沿ってＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をゆっくり加え、続いてＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の前段階で製造された２−シクロブトキシ−５−ニトロ−ピリジン（４．８５ｇ，２５ミリモル）の溶液を約５ｍＬづつ加えた。（注意：空気の存在下でＰｄ／Ｃに揮発性有機物を大規模に添加することは、火災を起こし得る。）次いでフラスコを１回排気し、Ｈ２バルーン圧下に、室温で２時間攪拌した。次いで反応物を濾過し、透明な琥珀色の濾液を濃縮し、トルエン中に取り上げて（２ｘ５０ｍＬ）残留ＭｅＯＨを除去し、減圧下で濃縮して粗表題化合物をかすかなトルエン臭を有する半透明暗褐色の油として与えた（４．４１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１及び２．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１３Ｎ２Ｏに関する計算値（ＭＨ＋）１６５．１，測定値１６５．２．
ｃ．（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008543760
前段階で製造された６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（４．４１ｇ，２５ミリモル）及びＣａＣＯ３（３．２５ｇ，３２．５ミリモル）（１０ミクロンの粉末）の混合物を、トルエン（２８ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（５．５４ｇ，２７．５ミリモル）の均一な溶液で、室温において１度に処理し、２時間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュシリカカラム上に直接負荷し（９５：５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ→９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、５．６５ｇの材料を与え、熱トルエン（１ｘ２００ｍＬ）を用いる磨砕によりそれをさらに精製し、表題化合物を与えた（４．４５ｇ，５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３２−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ５に関する計算値（ＭＨ＋）３３０．１，測定値３３０．１．
ｄ．１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを用いる以外は、実施例８ｄに記載した通りに製造された。表題化合物は白色の固体であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９２及び２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２７Ｎ８Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４２７．２，測定値４２７．２．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
ａ．［１−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008543760
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（２２６ｍｇ，１．４４ミリモル）及び４−（Ｎ−ＢＯＣアミノ）−ピペリジン（３１８ｍｇ，１．５９ミリモル）の混合物に、ＤＩＥＡ（３７２ｍｇ，２．８８ミリモル）を加えた。混合物を攪拌しながら９０℃で１時間加熱し、室温に冷ました。沈殿を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥し、白色の固体を与えた（４００ｍｇ，８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２４Ｎ５Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋３２２．２，測定値３２２．２．
ｂ．｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008543760
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の［１−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３１．２ｍｇ，０．７２ミリモル）の混合物に、メトキシアミンヒドロクロリド（１５０．２ｍｇ，１．８０ミリモル）を加えた。溶液を９５℃で０．５時間攪拌した。それを減圧下で濃縮し、粗残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を白色の固体として与えた（１８０ｍｇ，７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｂｒ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｔｄ，Ｊ＝１２．７２及び２．６１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２７Ｎ６Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋３５１．２，測定値３５１．３．
ｃ．４−アミノ−６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド Ｏ−メチル−オキシム トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008543760
１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ，０．５１ミリモル）を１５ｍＬの５０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。それを室温で４時間攪拌し続け、減圧下で有機溶媒を蒸発させた。生成物をさらなる精製なしで次の段階の反応に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１９Ｎ６Ｏに関する計算値（ＭＨ）＋２５１．２，測定値２５１．２．
ｄ．１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド Ｏ−メチル−オキシム トリフルオロ酢酸塩（５１．７ｍｇ，０．１４ミリモル）の懸濁液に、（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル（４４．９ｍｇ，０．１４ミリモル）を加え、続いてＤＩＥＡ（７３．４ｍｇ，０．５７ミリモル）を加えた。混合物を９５℃で１時間攪拌し、室温に冷ました。沈殿を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（３ｘ１．５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して生成物を白色の固体として与えた（３６ｍｇ，５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓｅｐ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ７Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４２８．２，測定値４２８．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド Ｏ−メチル−オキシム トリフルオロ酢酸塩（４１．４ｍｇ，０．１２ミリモル）の懸濁液に、（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル（４０．４ｍｇ，０．１２ミリモル）を加え、続いてＤＩＥＡ（６１ｍｇ，０．４７ミリモル）を加えた。混合物を９５℃で１時間攪拌し、室温に冷ました。沈殿を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（３ｘ１．５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して生成物を明灰色の固体として与えた（２６．８ｍｇ，５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８
．０４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，４Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３３Ｎ８Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋４５３．３，測定値４５３．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド Ｏ−メチル−オキシム トリフルオロ酢酸塩（４４．５ｍｇ，０．１３ミリモル）の懸濁液に、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル（４３．６ｍｇ，０．１３ミリモル）を加え、続いてＤＩＥＡ（６５．７ｍｇ，０．５１ミリモル）を加えた。混合物を９５℃で１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を調製的ＴＬＣプレートにより精製し（５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物を白色の固体として与えた（７．５ｍｇ，１３．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１．３１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，４Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ８Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４５５．２，測定値４５５．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレア
Figure 2008543760
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド Ｏ−メチル−オキシム トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）の懸濁液に、（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル（４５．２ｍｇ，０．１４ミリモル）を加え、続いてＤＩＥＡ（７０．８ｍｇ，０．５５ミリモル）を加えた。混合物を９５℃で１時間攪拌し、室温に冷ました。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して生成物を白色の固体として与えた（３１．５ｍｇ，５２．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９０及び２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４４１．２，測定値４４１．３．
Ｎ−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド
Figure 2008543760
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド Ｏ−メチル−オキシム トリフルオロ酢酸塩（５７．８ｍｇ，０．１６ミリモル）の懸濁液に、（４−イソプロピル−フェニル）−酢酸（０．２１ミリモル）、ＨＯＢＴ（３１．６ｍｇ，０．２１ミリモル）を加え、続いてＨＢＴＵ（７８．５ｍｇ，０．２１ミリモル）及びＤＩＥＡ（１０２．８ｍｇ，０．８０ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、有機溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を調製的ＴＬＣプレートにより精製し（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）、所望の生成物を白色の固体として与えた（２１．３ｍｇ，３２．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１２．３６及び２．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓｅｐ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋４１１．２，測定値４１１．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
ａ．（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008543760
４−イソプロポキシアニリンの代わりに４−シクロヘキシルアニリンを用いる以外は、本質的に実施例８ｃとして記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３７（ｂｒ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．８２（１１Ｈ）．
ｂ．１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの
代わりに（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを用いる以外は、本質的に実施例８ｄとして記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８２（６Ｈ），１．３１（４Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋４３８．３，測定値４３８．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに４−クロロフェニルイソシアナートを用いる以外は、本質的に実施例８ｄとして記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋３９０．１，測定値３９０．２．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに４−フェノキシフェニルイソシアナートを用いる以外は、本質的に実施例８ｄと
して記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（６Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４４８．２，測定値４４８．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
ａ．（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルヒドロクロリド
Figure 2008543760
室温における７０ｍＬの無水ＴＨＦ中の４．９ｇ（３０．４ミリモル）の４−ピロリジン−１−イル−フェニルアミンの攪拌された溶液に、１６ｍＬの無水ＴＨＦ中の６．４ｇ（３２ミリモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメートの溶液を滴下した。滴下の完了後、混合物を１時間攪拌し、次いで濾過した。沈殿を最初に無水ＴＨＦ（２ｘ１０ｍＬ）を用いて、及び次いで無水ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空中で乾燥して１０ｇのオフ−ホワイト色の固体を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），３．８６−３．６８（ｂｓ，４Ｈ），２．３５−２．２４（ｂｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８（ＭＨ）＋．
ｂ．１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを用いる以外は、本質的に実施例８ｄとして記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋４２５．２，測定値４２５．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−ウレア
Figure 2008543760
ａ．２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジン
Figure 2008543760
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びシクロペンタノール（３．９ｇ，４５．３ミリモル）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．０１ｇ，４４．４ミリモル）の溶液に、０℃における氷−浴を用い、水素化ナトリウム（１．３ｇ，５４．２ミリモル）を攪拌しながら約３０秒間かけて分けて加えた。０℃で５分間攪拌した後、氷浴を除去し、反応物を室温で３時間攪拌した。次いでそれを真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３で広範囲に洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、純粋な２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジンを得た（０．４ｇ，４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）．
ｂ．６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2008543760
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジン（０．３０９９ｇ，１．４９ミリモル）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加えた。溶液を脱ガスし、水素雰囲気下で終夜攪拌し続けた。セライトのパッドを介してそれを濾過し、濾液を蒸発させて所望の生成物を褐色の油として与えた（２４８ｍｇ，９４％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏに関する計算値１７８．２３，測定値［Ｍ＋４１＋１］＋２２０．０．
ｃ．（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008543760
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルアミン（０．２４８ｇ，１．３９ミリモル）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．２８０ｇ，１．３９ミリモル）を分けて加えた。室温で１時間攪拌した後、有機層中に重い沈殿が生成した。有機層の濾過は、表題化合物を明ピンク色の固体として与えた（０．３６８ｇ，７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）．
ｄ．１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを用いる以外は、本質的に実施例８ｄとして記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８８及び２．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２及び４．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９９（３Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４４１．２，測定値４４１．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを用いる以外は、本質的に実施例１２ｄとして記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．５２（８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３４Ｎ７Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋４５２．３，測定値４５２．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−ウ
レア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを用いる以外は、本質的に実施例１２ｄとして記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２１（ｂｒ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．７０（６Ｈ），１．８１−１．８９（４Ｈ），１．３８−１．６８（８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ８Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４５５．２，測定値４５５．４．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを用いる以外は、本質的に実施例１２ｄとして記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．６８（９Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ８Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋４３９．３，測定値４３９．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに４−クロロフェニルイソシアナートを用いる以外は、本質的に実施例１２ｄとして記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４８（ｂｒ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．６０（３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋４０４．２，測定値４０４．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに４−フェノキシフェニルイソシアナートを用いる以外は、本質的に実施例１２ｄとして記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３５（ｂｒ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．６２（３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２８Ｎ７Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４６２．２，測定値４６２．３．
１−（１−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
（ａ）．１−［１−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
［１−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．６５ミリモル）を３ｍＬの５０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ３ＣＮ中に再溶解した。上記の溶液に４−イソプロピルフェニルイソシアナート（１２５．７ｍｇ，０．７８ミリモル）及びＤＩＥＡ（３３６ｍｇ，２．６ミリモル）を加えた。１時間後、沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥して、所望の生成物として白色の固体を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２５Ｎ６Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋３６９．２，測定値３６９．３．
（ｂ．）１−（１−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
１−［１−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア及び２−（アンモニオオキシ）−１−エタンアミニウムジクロリドを用い、本質的に実施例１ｅに記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３１Ｎ８Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋４２７．３，測定値４２７．３．
１−［１−（６−アミノ−５−｛［２−（３−エチル−ウレイド）−エトキシイミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の１−（１−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア（１４．５ｍｇ，０．０３４ミリモル）の溶液に、エチルイソシアナート（４．８ｍｇ，０．０６８ミリモル）を加えた。沈殿を濾過し、水、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空中で乾燥して所望の生成物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３７（３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３６Ｎ９Ｏ３に関する計算値（ＭＨ）＋４９８．３，測定値４９８．４．
１−（１−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
２−（アンモニオオキシ）−１−エタンアミニウムジクロリドの代わりに４−［２−（アンモニオオキシ）セアチル］モルホリンクロリドを用いる以外は、本質的に実施例２７ｂとして記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．７５（１０Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３５Ｎ８Ｏ４に関する計算値（ＭＨ）＋５１１．３，測定値５１１．３．
１−｛１−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
Figure 2008543760
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに４−イソプロピルフェニルイソシアナートを用いる以外は、本質的に実施例８ｄとして記載した通りに製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．５８（２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ２に関する計算値（ＭＨ）＋３９８．２，測定値３９８．３．
生物学的活性
試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）アッセイ
本発明の範囲内の化合物の生物学的活性の決定において、以下の代表的な試験管内アッセイを行なった。それらは非−制限的なやり方で本発明を例示するために与えられる。
ＦＬＴ３酵素活性、ＭＶ４−１１増殖及びＢａｆ３−ＦＬＴ３リン酸化の阻害は、ＦＬＴ３酵素及びＦＬＴ３活性に依存性である細胞プロセスの特異的な阻害を例証する。Ｂａｆ３細胞増殖の阻害は、本発明の範囲内の化合物のＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ及びＴｒｋＢ非依存性細胞毒性の試験として用いられる。本明細書の実施例のすべては、ＦＬＴ３キナーゼ及びＦＬＴ３−依存性細胞反応の有意且つ特異的な阻害を示す。本明細書の実施例は、酵素活性アッセイにおいてＴｒｋＢ及びｃ−ｋｉｔキナーゼの特異的な阻害も示す。本発明の化合物は、細胞透過性でもある。
ＦＬＴ３蛍光偏光キナーゼアッセイ
試験管内キナーゼアッセイにおける本発明の化合物の活性を決定するために、以下の蛍光偏光（ＦＰ）プロトコールを用いてヒトＦＬＴ３受容体の単離されたキナーゼドメイン（ａ．ａ．５７１−９９３）の阻害を行なった。ＦＬＴ３ ＦＰアッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより供給されるＰａｎｖｅｒａ Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）内に含まれるフルオレセイン−標識リンペプチド及び抗−ホスホチロシン抗体を利用する。ＦＬＴ３がポリＧｌｕ４Ｔｙｒをリン酸化すると、フルオレセイン−標識リンペプチドはリン酸化ポリＧｌｕ４Ｔｙｒにより抗−ホスホチロシン抗体から排除され、かくしてＦＰ値を低下させる。ＦＬＴ３キナーゼ反応は以下の条件下で室温において３０分間インキュベーションされる：ＤＭＳＯ中の１０ｎＭ ＦＬＴ３
５７１−９９３，２０ｕｇ／ｍＬ ポリＧｌｕ４Ｔｙｒ，１５０ｕＭ ＡＴＰ，５ｍＭ
ＭｇＣｌ２，１％ 化合物。ＥＤＴＡの添加を用いてキナーゼ反応を停止させる。フルオレセイン−標識リンペプチド及び抗−ホスホチロシン抗体を加え、室温で３０分間インキュベーョンする。
すべてのデータ点は三重の（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）試料の平均である。阻害及びＩＣ５０データ分析は、多重パラメーターＳ字形用量−反応（可変傾斜）式との非−線形回帰適合を用いるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて行なわれた。キナーゼ阻害に関するＩＣ５０は、ＤＭＳＯビヒクル標準と比較してキナーゼ活性の５０％阻害を生ずる化合物の用量を示す。
ｃ−Ｋｉｔ蛍光偏光キナーゼアッセイ
本発明の化合物は、ｃ−Ｋｉｔの特異的な阻害剤でもある。ｃ−Ｋｉｔ阻害剤としての使用のための好ましい式Ｉの化合物の選択を以下の方法で、蛍光偏光（ＦＰ）プロトコールにおいて、ヒトｃ−ｋｉｔ受容体の単離されたキナーゼドメインの阻害を測定するための試験管内キナーゼアッセイを用いて行なった。ｃ−ｋｉｔアッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより供給されるＰａｎｖｅｒａ Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）内に含まれるフルオレセイン−標識リンペプチド及び抗−ホスホチロシン抗体を利用する。ｃ−ｋｉｔがポリＧｌｕ４Ｔｙｒをリン酸化すると、フルオレセイン−標識リンペプチドはリン酸化ポリＧｌｕ４Ｔｙｒにより抗−ホスホチロシン抗体から排除され、かくしてＦＰ値を低下させる。ｃ−ｋｉｔキナーゼ反応は以下の条件下で室温において４５分間インキュベーションされた：１００ｎＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．５中の１ｎＭ ｃ−ｋｉｔ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ，ロットＳＰ００５），１００ｕｇ／ｍＬ ポリＧｌｕ４Ｔｙｒ，５０ｕＭ ＡＴＰ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＤＴＴ，０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０，１％ ＤＭＳＯ又は化合物。ＥＤＴＡの添加を用いてキナーゼ反応を停止させた。フルオレセイン−標識リンペプチド及び抗−ホスホチロシン抗体を加え、室温で３０分間インキュベーョンし、蛍光偏光を読み取った。データ点は三重の試料の平均であった。阻害及びＩＣ５０データ分析は、多重パラメーターＳ字形用量−反応（可変傾斜）式との非−線形回帰適合を用いるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて行なわれた。キナーゼ阻害に関するＩＣ５０は、ＤＭＳＯビヒクル標準と比較してキナーゼ活性の５０％阻害を生ずる化合物の用量を示す。
ＴｒｋＢ蛍光偏光キナーゼアッセイ（ＴｒｋＢ ＩＣ５０データ）
本発明の化合物は、ＴｒｋＢの特異的な阻害剤でもある。ＴｒｋＢ阻害剤としての使用のための好ましい式Ｉの化合物の選択を以下の方法で行なった。ＴｒｋＢアッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより供給されるＰａｎｖｅｒａ Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）内に含まれるフルオレセイン−標識リンペプチド及び抗−ホスホチロシン抗体を利用する。ＴｒｋＢがポリＧｌｕ４Ｔｙｒをリン酸化すると、フルオレセイン−標識リンペプチドはリン酸化ポリＧｌｕ４Ｔｙｒにより抗−ホスホチロシン抗体から排除され、かくしてＦＰ値を低下させる。ＴｒｋＢキナーゼ反応は以下の条件下で室温において３０分間インキュベーションされた：ＤＭＳＯ中の５０ｎＭ ＴｒｋＢ（Ｕｐｓｔａｔｅ，カタログ番号１４−５０７Ｍ），２０ｕｇ／ｍＬ ポリＧｌｕ４Ｔｙｒ，１５０ｕＭ ＡＴＰ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１％ 化合物。ＥＤＴＡの添加を用いてキナーゼ反応を停止させた。フルオレセイン−標識リンペプチド及び抗−ホスホチロシン抗体を加え、室温で３０分間インキュベーョンした。データ点は三重の試料の平均であった。阻害及びＩＣ５０データ分析は、多重パラメーターＳ字形用量−反応（可変傾斜）式との非−線形回帰適合を用いるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて行なわれた。キナーゼ阻害に関するＩＣ５０は、ＤＭＳＯビヒクル標準と比較してキナーゼ活性の５０％阻害を生ずる化合物の用量を示す。
ＭＶ４−１１及びＢａｆ３細胞増殖の阻害
本発明の化合物の細胞力価（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｏｔｅｎｃｙ）を評価するために、白血病細胞系（ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−９５９１）においてＦＬＴ３特異的成長阻害を測定した。ＭＶ４−１１細胞は、ＭＬＬ遺伝子転位を生ずる１１ｑ２３転座を有し、且つＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異（ＡＭＬサブタイプＭ４）を含有する小児急性骨髄単球性白血病に罹った患者に由来する（１，２）。ＭＶ４−１１細胞は活性ＦＬＴ３ＩＴＤなしで成長及び生存できない。
ＩＬ−３依存性ネズミｂ−細胞リンパ腫細胞系、Ｂａｆ３を標準として用い、本発明の化合物による非−特異的成長阻害を測定することにより、本発明の化合物の選択性を確かめた。
試験化合物による増殖阻害を測定するために、全細胞ＡＴＰ濃度に基づいて全細胞数を定量するルシフェラーゼに基づくＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた。ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ ＦＢＳならびにそれぞれＭＶ４−１１及びＢａｆ３細胞のために１ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦ又は１ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３を含有する１００ｕＬのＲＰＭＩ培地中で、ウェル当たり１０，０００個の細胞において細胞をプレート化した。
化合物の希釈液又は０．１％ ＤＭＳＯ（ビヒクル標準）を細胞に加え、細胞を標準的な細胞生育条件（３７℃，５％ ＣＯ２）において７２時間生育させる。５０％血漿中で生育するＭＶ４−１１細胞における活性の測定のために、生育培地とヒト血漿の１：１混合物（１００μＬの最終的な体積）中で、ウェル当たり１０，０００個の細胞において細胞をプレート化した。全細胞生育の測定のために、等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬を製造者の指示に従って各ウェルに加え、ルミネセンスを定量した。全細胞生育は、３日（７２時間の生育及び／又は化合物処理）における全細胞数と比較される０日における
細胞数のルミネセンスカウントにおける差（相対的光単位、ＲＬＵ）として定量された。生育の１００パーセント阻害は、０日の読取り値に等しいＲＬＵとして定義される。ゼロパーセント阻害は、生育の３日におけるＤＭＳＯビヒクル標準に関するＲＬＵシグナルとして定義された。すべてのデータ点は三重の試料の平均である。生育阻害に関するＩＣ５０は、ＤＭＳＯビヒクル標準の３日における全細胞生育の５０％阻害を生ずる化合物の用量を示す。阻害及びＩＣ５０データ分析は、多重パラメーターＳ字形用量−反応（可変傾斜）式との非−線形回帰適合を用いるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて行なわれた。
ＭＶ４−１１細胞はＦＬＴ３内部縦列重複突然変異を発現し、かくして生育のために全体的にＦＬＴ３活性に依存性である。ＭＶ４−１１細胞に対する強い活性は、本発明の望ましい質であると思われる。対照的に、Ｂａｆ３細胞増殖はサイトカインＩＬ−３により駆動され、かくして試験化合物に関する非−特異的毒性標準として用いられる。本発明におけるすべての化合物実施例は、３ｕＭ用量において＜５０％阻害を示し（データは含まれない）、化合物が細胞毒性ではなく、ＦＬＴ３に関する優れた選択性を有することを示唆している。
細胞に基づくＦＬＴ３受容体Ｅｌｉｓａ
ＦＬＴリガンド−誘導野生型ＦＬＴ３リン酸化の特異的な細胞阻害を、以下の方法で測定した：ＦＬＴ３受容体を過剰発現するＢａｆ３ ＦＬＴ３細胞をＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ
Ｈｅｉｎｒｉｃｈ（Ｏｒｅｇｏｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）から得た。Ｂａｆ３ ＦＬＴ３細胞系は、野生型ＦＬＴ３を用いる親Ｂａｆ３細胞（生育のためにサイトカインＩＬ−３に依存性のネズミＢ細胞リンパ腫系）の安定なトランスフェクションにより作られた。細胞は、ＩＬ−３の不在下且つＦＬＴ３リガンドの存在下において生育するそれらの能力に関して選択された。
Ｂａｆ３細胞を３７℃、５％ ＣＯ２において、１０％ ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０ｎｇ／ｍｌ ＦＬＴリガンドを有するＲＰＭＩ １６４０中で保持した。野生型ＦＬＴ３受容体活性及びリン酸化の直接阻害を測定するために、サンドイッチＥＬＩＳＡ法を、他のＲＴＫｓのために開発された方法（３，４）に類似して開発した。１時間の化合物又はＤＭＳＯビヒクルインキュベーションの前に、２００μＬのＢａｆ３ＦＬＴ３細胞（１ｘ１０６／ｍＬ）を９６ウェル皿において、０．５％血清及び０．０１ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−３を有するＲＰＭＩ １６４０中で１６時間プレート化した。１００ｎｇ／ｍＬのＦｌｔリガンド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃａｔ＃ ３０８−ＦＫ）を用いて３７℃で１０分間、細胞を処理した。細胞をペレット化し、洗浄し、ホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ｐ２８５０）及びプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ｐ８３４０が補足された１００ｕｌのライシス緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１０％ グリセロール，１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，１０ｍＭ ＮａＦ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ ピロリン酸Ｎａ）中でライシスした。４℃で１０００ｘｇにおける５分間の遠心により、ライセートを透明にした（ｃｌｅａｒｅｄ）。細胞ライセートを、５０ｎｇ／ウェルの抗−ＦＬＴ３抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ カタログ番号ｓｃ−４８０）がコーティングされた白壁９６ウェルミクロタイター（Ｃｏｓｔａｒ ＃９０１８）プレートに移し、ＳｅａＢｌｏｃｋ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ カタログ番号３７５２７）を用いて遮断した。ライセートを４℃で２時間インキュベーションした。プレートを２００ｕｌ／ウェルのＰＢＳ／０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３回洗浄した。次いでプレートをＨＲＰ−複合抗−ホスホチロシン抗体（Ｃｌｏｎｅ ４Ｇ１０，Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ カタログ番号１６−１０５）の１：８０００希釈液と一緒に室温で１時間インキュベーションした。プレートを２００ｕｌ／ウェルのＰＢＳ／０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３回洗浄した。Ｓｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｐｉｃｏ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ カタログ番号３７０７０）を用いるシグナル検出は、製造者の指示に従い、Ｂｅｒｔｈｏｌｄミクロプレートルミノメーターを用いて行なわれた。すべてのデータ点は三重の試料の平均である。０．１％ＤＭＳＯ標準の存在下におけるＦｌｔリガンド刺激ＦＬＴ３リン酸化の合計相対的光単位（ＲＬＵ）を０％阻害として定義し、１００％阻害は基本状態におけるライセートの合計ＲＬＵであった。阻害及びＩＣ５０データ分析は、多重パラメーターＳ字形用量−反応（可変傾斜）式との非−線形回帰適合を用いるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて行なわれた。
生物学的方法の参照文献
１．Ｄｒｅｘｌｅｒ ＨＧ．著，Ｔｈｅ Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２０００．
２．Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ Ｈ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ Ｊ，Ｚａｂｏｒｓｋｉ Ｍ，Ｄｒｅｘｌｅｒ ＨＧ．著，ＦＬＴ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３ Ｊａｎ；１７：１２０−１２４．
３．Ｓａｄｉｃｋ，ＭＤ，Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ，Ｎｕｉｊｅｎｓ，Ａ，Ｂａｌｄ，Ｌ，Ｃｈｉａｎｇ，Ｎ，Ｌｏｆｇｒｅｎ ＪＡ，Ｗｏｎｇ ＷＬＴ．著，Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ ＥｒｂＢ２ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｋｉｎａｓｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９６；２３５：２０７−２１４．
４．Ｂａｕｍａｎｎ ＣＡ，Ｚｅｎｇ Ｌ，Ｄｏｎａｔｅｌｌｉ ＲＲ，Ｍａｒｏｎｅｙ
ＡＣ．著，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ，ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；６０：６９−７９．
生物学的データ
ＦＬＴ３に関する生物学的データ
本発明の代表的な化合物の活性を下記の図表に示す。すべての活性はμＭにおける活性であり、以下の不確定性を有する：ＦＬＴ３キナーゼ：±１０％；ＭＶ４−１１及びＢａｆ３−ＦＬＴ３：±２０％。
Figure 2008543760
Figure 2008543760
Figure 2008543760
Ｔｒｋ Ｂに関する生物学的データ
本発明の代表的な化合物の活性を下記の図表に示す。すべての活性はμＭにおける活性であり、以下の不確定性を有する：ＴｒｋＢ ＩＣ５０：±１０％
Figure 2008543760
Figure 2008543760
ｃ−ｋｉｔに関する生物学的データ
本発明の代表的な化合物の活性を下記の図表に示す。すべての活性はｎＭにおける活性であり、以下の不確定性を有する：Ｃ−Ｋｉｔ ＩＣ５０：±１０％
Figure 2008543760
処置／予防方法
本発明の他の側面において、細胞又は患者におけるＦｌｔ３活性及び／又はｃ−ｋｉｔ活性及び／又はＴｒｋＢ活性を含むチロシンキナーゼ活性を阻害するために、あるいはＦｌｔ３活性及び／又はｃ−ｋｉｔ活性及び／又はＴｒｋＢ活性を含むキナーゼ活性を低下させるために、あるいは患者におけるＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢキナーゼ活性又は発現に関連する障害を処置するために本発明の化合物を用いることができる。
この側面への１つの態様において本発明は、細胞を式Ｉの化合物と接触させる段階を含んでなる、細胞におけるＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させるかもしくは阻害するための方法を提供する。本発明は、患者に式Ｉの化合物を投与する段階を含んでなる、患者におけるＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させるかもしくは阻害するための方法も提供する。本発明はさらに、細胞を式Ｉの化合物と接触させる段階を含んでなる、細胞における細胞増殖を阻害する方法を提供する。
当該技術分野において周知の方法、例えば本明細書に記載されるＦＬＴキナーゼアッセ
イ、本明細書に記載されるｃ−ｋｉｔキナーゼアッセイ及び本明細書に記載されるＴｒｋＢキナーゼアッセイにより、細胞又は患者におけるＦＬＴ３、ｃ−ｋｉｔ又はＴｒｋＢのキナーゼ活性を決定することができる。
本明細書で用いられる「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で用いられる「接触させる」という用語は、細胞により化合物が吸収される（ｔａｋｅｎ ｕｐ）ように、細胞に化合物を加えることを指す。
この側面への他の態様において、本発明は細胞増殖障害あるいはＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢに関連する障害を発病する危険にある（又は発病し易い）患者の処置のための予防及び治療方法の両方を提供する。
１つの例において本発明は、式Ｉの化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物の予防的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、細胞増殖障害あるいはＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢに関連する障害を患者において予防するための方法を提供する。疾患又は障害が防がれるか、あるいはまたその進行が遅れるように、該予防薬の投与を細胞増殖障害あるいはＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢに関連する障害に特徴的な症状の発現の前に行なうことができる。
他の例において本発明は、式Ｉの化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、細胞増殖障害あるいはＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢに関連する障害を患者において治療する方法に関する。該治療薬が細胞増殖障害あるいはＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢに関連する障害を補償する治療として働くように、該治療薬の投与を障害に特徴的な症状の発現と同時に行なうことができる。
「予防的に有効な量」という用語は、研究者、獣医学者、医師又は他の臨床医学者が探求している障害の開始を患者において妨げるか、又は遅らせる活性化合物又は製薬学的薬剤の量を指す。
本明細書で用いられる「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医学者、医師又は他の臨床医学者が探求している生物学的又は医学的反応を患者において引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を指し、反応には処置されている疾患又は障害の症状の軽減が含まれる。
本製薬学的組成物に関する治療的及び予防的に有効な用量を決定するための方法は、当該技術分野において既知である。
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、規定される量における規定される成分を含んでなる生成物ならびに規定される量における規定される成分の組み合わせから直接又は間接的に生ずる生成物を包含することが意図されている。
本明細書で用いられる場合、「ＦＬＴ３に関連する障害」又は「ＦＬＴ３受容体に関連する障害」又は「ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼに関連する障害」という用語は、ＦＬＴ３活性と関連するか又はそれと関係があるとされる疾患、例えばＦＬＴ３の過剰活性ならびにこれらの疾患に伴う状態を含むべきである。「ＦＬＴ３の過剰活性」という用語は、１）正常にはＦＬＴ３を発現しない細胞におけるＦＬＴ３発現；２）正常にはＦＬＴ３を発現しない細胞によるＦＬＴ３発現；３）望ましくない細胞増殖に導くＦＬＴ３発現の増加；あるいは４）ＦＬＴ３の構成的（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ）活性化に導く突然変異を指す。「ＦＬＴ３に関連する障害」の例には、異常に多量のＦＬＴ３又はＦＬＴ３における突然変異の故のＦＬＴ３の過剰刺激から生ずる障害あるいは異常に多量のＦＬＴ３又はＦＬＴ３における突然変異の故の異常に多量のＦＬＴ３活性から生ずる障害が含まれる。ＦＬＴ３の過剰活性が下記に挙げる細胞増殖障害、腫瘍性障害及びガンを含む複数の疾患の病因に関係があるとされてきたことは既知である。
「細胞増殖障害」という用語は、多細胞生物に損害（すなわち不快な又は低下した生活の期待（ｌｉｆｅ ｅｘｐｅｃｔａｎｃｙ）を生ずる、多細胞生物における１つもしくはそれより多くの細胞のサブセットの望ましくない細胞増殖を指す。細胞増殖障害は種々の型の動物及びヒトにおいて起こり得る。例えば本明細書で用いられる場合、「細胞増殖障害」には腫瘍性及び他の細胞増殖障害が含まれる。
本明細書で用いられる場合、「腫瘍性障害」は、異常な又は制御されない細胞成長から生ずる腫瘍を指す。腫瘍性障害の例には造血障害、例えば骨髄増殖性障害、例えば血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原因不明骨髄様化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）及び真性赤血球増加症（ＰＶ）、血球減少症及び前−悪性脊髄形成異常症候群；ガン、例えば神経膠腫ガン、肺ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、前立腺ガン、胃ガン、食道ガン、結腸ガン、膵臓ガン、卵巣ガンならびに脊髄形成異常、多発性骨髄腫、白血病及びリンパ腫を含む血液学的悪性疾患が含まれるが、これらに限られない。血液学的悪性疾患の例には、例えば白血病、リンパ腫（非−ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）及び骨髄腫−例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、脱分化性大細胞性リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ性白血病（ＰＭＬ）、幼年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ−細胞ＡＬＬ、三系統脊髄形成異常を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖障害（ＭＰＤ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。
他の細胞増殖障害の例にはアテローム性動脈硬化症（Ｌｉｂｂｙ Ｐ著，２００３，“Ｖａｓｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｏｖｅｒｖｉｅｗ ａｎｄ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ”，Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ９１（３Ａ）：３Ａ−６Ａ）、移植−誘導血管症（（Ｈｅｌｉｓｃｈ Ａ，Ｓｃｈａｐｅｒ Ｗ．著，２００３，Ａｒｔｅｒｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ ａｒｔｅｒｉｅｓ．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１０１）：８３−９７）、黄斑変性（Ｈｏｌｚ ＰＧ ｅｔ ａｌ．著，２００４，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ ｌａｔｅ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ”，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３７（３）：５０４−１０）、新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ）過形成及び再狭窄（Ｓｃｈｉｅｌｅ ＴＭ ｅｔ ａｌ．著，２００４，“Ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ−ｓｔｒｉｖｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（１１）：２２２１−３２）、肺線維症（Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ ＶＪ ｅｔ ａｌ．著，２００３，“Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（８）：１６７１−８６）、糸球体腎炎（Ｃｙｂｕｌｓｋｙ ＡＶ著，２０００，”Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ“，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ”９（３）：２１７−２３）、糸球体硬化症（Ｈａｒｒｉｓ ＲＣ ｅｔ ａｌ．著，１９９９，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｆｏｃａｌ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ” Ｎｅｐｈｒｏｎ ８２（４）：２８９−９９）、腎臓形成異常及び腎臓線維症（Ｗｏｏｌｆ ＡＳ ｅｔ ａｌ．著，２００４，“Ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｒｅｎａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ”，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．１５（４）：９９８−１００７）、糖尿病性網膜症（Ｇｒａｎｔ ＭＢ ｅｔ ａｌ．著，２００４，“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ １３（１０）：１２７５−９３）及び慢性関節リウマチ（Ｓｗｅｅｎｅｙ ＳＥ，Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ ＧＳ著，２００４，Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３６（３）：３７２−８）が含まれるが、これらに限られない。
本明細書で用いられる場合、「ＴｒｋＢに関連する障害」又は「ＴｒｋＢ受容体に関連する障害」又は「ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼに関連する障害」という用語は、ＴｒｋＢ活性と関連するか又はそれと関係があるとされる疾患、例えばＴｒｋＢの過剰活性ならびにこれらの疾患に伴う状態を含むべきである。「ＴｒｋＢの過剰活性」という用語は、１）正常にはＴｒｋＢを発現しない細胞におけるＴｒｋＢ発現；２）正常にはＴｒｋＢを発現しない細胞によるＴｒｋＢ発現；３）望ましくない細胞増殖に導くＴｒｋＢ発現の増加；あるいは４）接着非依存性細胞生存に導くＴｒｋＢ発現の増加；５）ＴｒｋＢの構成的活性化に導く突然変異を指す。「ＴｒｋＢに関連する障害」の例には、１）異常に多量のＴｒｋＢ又はＴｒｋＢにおける突然変異の故のＴｒｋＢの過剰刺激から生ずる障害あるいは２）異常に多量のＴｒｋＢ又はＴｒｋＢにおける突然変異の故の異常に多量のＴｒｋＢ活性から生ずる障害が含まれる。
ＴｒｋＢに関連する障害には、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、乳ガン、結腸ガン、前立腺ガン及び肺ガンのような、しかしこれらに限られないガンを含む複数の疾患が含まれる。例えばＢｒｏｄｅｕｒ ＧＭ著，（２００３），“Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｎｉｇｍａ．”Ｎａｔ ＲｅｖＣａｎｃｅｒ；３（３）：２０３−１６；Ｅｇｇｅｒｌ Ａ ｅｔ ａｌ．著，（２００１），“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴｒｋＢ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｕｎｆａｖｏｒａｂｌｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ Ｗｉｌｍ’ｓ ｔｕｍｏｒ”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９（３）：６８９−９６；Ｄｅｓｃａｍｐｓ Ｓ ｅｔ ａｌ．著（２００１）“Ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｗｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ．”Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７６（２１）：１７８６４−７０；Ｂａｒｄｅｌｌｉ Ａ，ｅｔ．ａｌ．著，（２００３）“Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎｏｍｅ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．”Ｓｃｉｅｎｃｅ ３００（５６２１）：９４９；Ｗｅｅｒａｒａｔｎａ ＡＴ ｅｔ．ａｌ．著（２０００）“Ｒａｔｉｏｎａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｒｋ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｏｒｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．”Ｐｒｏｓｔａｔｅ ４５（２）：１４０−８．１９（３）：６８９−９６；Ｒｉｃｃｉ ｅｔ．ａｌ．著，（２００１）“Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．”Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２５（４）：４３９−４６を参照されたい。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ−ｋｉｔに関連する障害」又は「Ｃ−ｋｉｔ受容体に関連する障害」又は「Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼに関連する障害」という用語は、Ｃ−ｋｉｔ活性と関連するか又はそれと関係があるとされる疾患、例えばＣ−ｋｉｔの過剰活性ならびにこれらの疾患に伴う状態を含むべきである。「Ｃ−ｋｉｔの過剰活性」という用語は、１）正常にはＣ−ｋｉｔを発現しない細胞におけるＣ−ｋｉｔ発現；２）正常にはＣ−ｋｉｔを発現しない細胞によるＣ−ｋｉｔ発現；３）望ましくない細胞増殖に導くＣ−ｋｉｔ発現の増加；あるいは４）Ｃ−ｋｉｔの構成的活性化に導く突然変異を指す。「Ｃ−ｋｉｔに関連する障害」の例には、異常に多量のＣ−ｋｉｔ又はＣ−ｋｉｔにおける突然変異の故のＣ−ｋｉｔの過剰刺激から生ずる障害あるいは２）異常に多量のＣ−ｋｉｔ又はＣ−ｋｉｔにおける突然変異の故の異常に多量のＣ−ｋｉｔ活性から生ずる障害が含まれる。
ｃ−Ｋｉｔに関連する障害には、肥満細胞症、肥満細胞白血病、胃腸間質腫瘍、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ−細胞リンパ腫、セミノーマ、未分化胚細胞腫、甲状腺ガン；小細胞性肺ガン、悪性黒色腫、腺様のう胞ガン、卵巣ガン、急性骨髄性白血病、脱分化性大細胞性リンパ腫、血管肉腫、子宮内膜ガン、小児Ｔ−細胞ＡＬＬ、リンパ腫、乳ガン及び前立腺ガンのような複数の疾患が含まれる。Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃ．ｅｔ
ａｌ．著，Ｒｅｖｉｅｗ Ａｒｔｉｃｌｅ：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＫＩＴ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＫＩＴ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓを参照されたい。
この側面へのさらに別の態様において、本発明は患者において細胞増殖障害あるいはＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢに関連する障害を処置するか又はその開始を妨げるための組み合わせ治療を包含する。組み合わせ治療は、式Ｉの化合物の治療的又は予防的に有効な量ならびに化学療法、放射線治療、遺伝子治療及び免疫療法を含む１種もしくはそれより多い他の抗−細胞増殖治療を患者に施すことを含む。
本発明の１つの態様において、本発明の化合物を化学療法と組み合わせて施すことができる。本明細書で用いられる場合、化学療法は化学療法薬を含む治療を指す。本明細書に開示される組み合わせ処置法において、多様な化学療法薬を用いることができる。例として意図される化学療法薬には：白金化合物（例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；タキサン化合物（例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｃｅｌ）、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ））；カンポトテシン化合物（イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ））；ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ））；抗−腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ジェムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ））；アルキル化剤（例えばシクロホスファミド、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ））；エピポドフィロトキシン／ポドフィロトキシン（例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ））；アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、エクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））；抗−エストロゲン化合物（例えばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ））、抗葉酸薬（ａｎｔｉｆｏｌａｔｅｓ）（例えばプレメトレクストジナトリウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ））；低メチル化剤（ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えばアザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ））；生物剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）（例えばジェムツザマブ（ｇｅｍｔｕｚａｍａｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））；抗生物質／アントラサイクリン（例えばイダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトマイシン Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ））；代謝拮抗物質（例えばアミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、シトシン アラビノシド、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ））；チューブリン−結合剤（例えばコンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、コルチシン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ））；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ））が含まれるが、これらに限られない。さらに別の有用な薬剤には、受容されている化学療法薬に抵抗性である腫瘍細胞において化学的感受性を確立するため、及び薬剤−感受性悪性疾患において抗悪性腫瘍薬の有効性を増すために、抗悪性腫瘍薬との組み合わせにおいて有用であることが見出されたカルシウムアンタゴニストであるベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）が含まれる。Ｓｉｍｐｓｏｎ ＷＧ著，Ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｖｅｒａｐａｍｉｌ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５ Ｄｅｃ；６（６）：４４９−６７を参照されたい。さらに、まだ出現していない化学療法薬は、本発明の化合物との組み合わせにおいて有用であると思われる。
本発明の他の態様において、本発明の化合物を放射線治療と組み合わせて施すことができる。本明細書で用いられる場合、「放射線治療」は、必要のある患者を放射線に暴露することを含んでなる治療を指す。そのような治療は当該技術分野における熟練者に既知である。放射線治療の適した案は、臨床治療においてすでに用いられている案に類似であり、その場合放射線治療は単独で、又は他の化学療法薬と組み合わせて用いられる。
本発明の他の態様において、本発明の化合物を遺伝子治療と組み合わせて施すことができる。本明細書で用いられる場合、「遺伝子治療」は、腫瘍の出現に含まれる特定の遺伝子を標的とする治療を指す。可能な遺伝子治療戦略には欠失したガン−阻害遺伝子の回復、成長因子及びそれらの受容体をコードする遺伝子に対応するアンチセンスＤＮＡを用いる細胞形質導入又はトランスフェクション、ＲＮＡに基づく戦略、例えばリボザイム、ＲＮＡデコイ（ＲＮＡ ｄｅｃｏｙｓ）、アンチセンス メッセンジャーＲＮＡｓ及び干渉性小ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ）（ｓｉＲＮＡ）分子ならびにいわゆる「自殺遺伝子」が含まれる。
本発明の他の態様において、本発明の化合物を免疫療法と組み合わせて施すことができる。本明細書で用いられる場合、「免疫療法」は、腫瘍発現に含まれる特定のタンパク質を、そのようなタンパク質に特異的な抗体を介して標的とする治療を指す。例えば血管内皮成長因子に対するモノクローナル抗体は、ガンの処置において用いられてきた。
本発明の化合物に加えて第２の製薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）が用いられる場合、２つの製薬を同時に（例えば個別のもしくは１つの（ｕｎｉｔａｒｙ）組成物において）、いずれかの順序で逐次的に、大体同時に、あるいは個別の投薬スケジュールで投与することができる。後者の場合、２つの化合物は、有利なもしくは相乗的な効果が達成されるのを保証するのに十分な期間内且つ量及び方法で投与されるであろう。組み合わせの各成分に関する投与の好ましい方法及び順序ならびにそれぞれの投薬量及び管理は、本発明の化合物と組み合わせて投与される特定の化学療法薬、それらの投与経路、処置されて
いる特定の腫瘍ならびに処置されている特定の宿主に依存するであろうことは、わかるであろう。
当該技術分野における通常の熟練者により理解されるであろう通り、化学療法薬の適した投薬量は一般に、化学療法薬が単独で、又は他の化学療法薬と組み合わせて投与される臨床治療においてすでに用いられている投薬量に類似か又はそれより少ないであろう。
投与の最適の方法及び順序ならびに投薬量及び管理は、通常の方法を用いて、且つ本明細書に示される情報を見て、当該技術分野における熟練者が容易に決定できるであろう。
単に例として、白金化合物は処置の過程ごとに体表面積の平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシスプラチンの場合、約７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びカルボプラチンの場合、約３００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。シスプラチンは経口的に吸収されず、従って静脈内、皮下、腫瘍内又は腹膜内注入を介してデリバーされねばならない。
単に例として、タキサン化合物は処置の過程ごとに体表面積の平方メートル当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にパクリタキセルの場合、約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びドセタキセルの場合、約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２において有利に投与される。
単に例として、カンプトテシン化合物は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にイリノテカンの場合、約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びトポテカンの場合、約１〜２ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
単に例として、ビンカアルカロイドは、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、特にビンブラスチンの場合、約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ビンクリスチンの場合、約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びビノレルビンの場合、約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与することができる。
単に例として、抗−腫瘍ヌクレオシド誘導体は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与することができる。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は通常２００〜５００ｍｇ／ｍ２（好ましくは３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲の投薬量を用いて静脈内投与を介して用いられる。ジェムシタビンは処置の過程ごとに約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与され、カペシタビンは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
単に例として、アルキル化剤は処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシクロホスファミドの場合、約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、クロラムブシルの場合、体重のｋｇ当たり約０．１〜０．２ｍｇの投薬量で、カルムスチンの場合、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びロムスチンの場合、約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与することができる。
単に例として、ポドフィロトキシン誘導体は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にエトポシドの場合、約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びテニポシドの場合、約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与することができる。
単に例として、アントラサイクリン誘導体は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にドキソルビシンの場合、約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ダウノルビシンの場合、約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びイダルビシンの場合、約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与することができる。
単に例として、抗エストロゲン化合物は、特定の薬剤及び処置されている状態に依存して１日に約１〜１００ｍｇの投薬量で有利に投与することができる。タモキシフェンは１日に２回、経口的に５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投薬量で有利に投与され、治療効果を達成し且つ維持するのに十分な時間、治療を続ける。トレミフェンは１日に１回、経口的に約６０ｍｇの投薬量で有利に投与され、治療効果を達成し且つ維持するのに十分な時間、治療を続ける。アナストロゾールは１日に１回、経口的に約１ｍｇの投薬量で有利に投与される。ドロロキシフェンは１日に１回、経口的に約２０〜１００ｍｇの投薬量で有利に投与される。ラロキシフェンは１日に１回、経口的に約６０ｍｇの投薬量で有利に投与される。エクセメスタンは１日に１回、経口的に約２５ｍｇの投薬量で有利に投与される。
単に例として、生物剤は体表面積の平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、あるいは異なるとしたら当該技術分野において既知の通りに有利に投与することができる。例えばトラスツヅマブは、処置の過程ごとに１〜５ｍｇ、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
投薬量を例えば処置の過程ごとに１回、２回又はそれより多数回投与することができ、それを例えば７、１４、２１又は２８日ごとに繰り返すことができる。
本発明の化合物を全身的に、例えば静脈内、経口的、皮下、筋肉内、経皮的又は非経口的に患者に投与することができる。本発明の化合物を局所的に患者に投与することもできる。局所的デリバリーシステムの制限ではない例は内腔内医学装置の使用を含み、それには血管内薬物デリバリーカテーテル、ワイア、薬理学的ステント及び内腔ペービング（ｅｎｄｏｌｕｍｉｎａｌ ｐａｖｉｎｇ）が含まれる。さらに、標的部位における化合物の高い局所的濃度を達成するために、本発明の化合物を標的化剤（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ)と組み合わせて患者に投与することができる。さらに、何時間から何週間の範囲の期間、薬物又は薬剤を標的組織と接触させて保持する目的で、本発明の化合物を迅速−放出又は遅延−放出用に調製することができる。
本発明は、製薬学的に許容され得る担体と一緒に式Ｉの化合物を含んでなる製薬学的組成物も提供する。製薬学的組成物は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜５００ｍｇの化合物を含有することができ、選ばれる投与の様式に適したいずれの形態に構成されることもできる。
「製薬学的に許容され得る」という句は、適宜動物又はヒトに投与される場合に、不利なアレルギー性又は他の面倒な反応を生じない分子（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｙ）及び組成物を指す。獣医学的使用は本発明内に同様に含まれ、「製薬学的に許容され得る」調剤は臨床的及び／又は獣医学的使用の両方のための調剤を含む。
担体は、必要且つ不活性な製薬学的賦形剤を含み、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、風味料、甘味料、防腐剤、染料及びコーティングが含まれるが、これらに限られない。経口的投与に適した組成物には固体形態物、例えば丸薬、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、適時放出（ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）及び徐放出調剤を含む）、顆粒剤及び粉剤ならびに液体形態物、例えば溶液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤が含まれる。非経口的投与のために有用な形態物には無菌の溶液、乳剤及び懸濁剤が含まれる。
本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物の遅延放出のための製薬学的組成物も含む。組成物は遅延放出担体（典型的にはポリマー性担体）及び本発明の化合物を含む。
遅延放出生分解性担体は当該技術分野において周知である。これらは、活性化合物を中に捕獲して適した環境（例えば水性、酸性、塩基性など）下でゆっくり分解／溶解する粒子を形成することができる材料であり、それにより体液（ｂｏｄｙ ｆｌｕｉｄ）中で分解／溶解して中の活性化合物を放出する。粒子は好ましくはナノ粒子（すなわち直径が約１〜５００ｎｍ、好ましくは直径が約５０〜２００ｎｍの範囲内、そして最も好ましくは直径が約１００ｎｍ）である。
本発明は、本発明の製薬学的組成物の調製方法も提供する。活性成分としての式Ｉの化合物を通常の製薬学的配合（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ）法に従って製薬学的担体と緊密に混合し（ｉｎｔｉｍａｔｅｌｙ ａｄｍｉｘｅｄ）、その担体は投与、例えば経口的又は筋肉内のような非経口的投与に望ましい調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）の形態に依存して多様な形態をとることができる。経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれを用いることもできる。かくして例えば懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体の経口用調製物のために、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味料、防腐剤、着色剤などが含まれ；例えば粉剤、カプセル、カプレット、ゲルカップ及び錠剤のような固体の経口用調製物のために、適した担体及び添加剤にはデンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。それらの投与の容易さの故に、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合、固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。望ましい場合には標準的な方法により、錠剤を糖コーティング又は腸溶コーティングすることができる。非経口用組成物の場合、担体は通常無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるような目的又は防腐のための他の成分が含まれることができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。遅延放出用の調製物においては、遅延放出担体、典型的にはポリマー性担体及び本発明の化合物を最初に有機溶媒中に溶解するか又は分散させる。得られる有機溶液を次いで水溶液中に加え、水中油型エマルションを得る。好ましくは、水溶液は界面活性剤を含む。続いて水中油型エマルションから有機溶媒を蒸発させ、遅延放出担体及び本発明の化合物を含有する粒子のコロイド懸濁液を得る。
本明細書における製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射、小さじ一杯など当たりに上記の有効投薬量をデリバーするのに必要な量の活性成分を含有するであろう。本明細書における製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射、座薬、小さじ一杯など当たりに、１日につき体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜２００ｍｇを含有するであろう。好ましくは、範囲は１日につき体重のｋｇ当たり約０．０３〜約１００ｍｇ、最も好ましくは１日につき体重のｋｇ当たり約０．０５〜約１０ｍｇである。１日に１〜５回の管理に基づいて化合物を投与することができる。しかしながら、患者の必要性、処置されている状態の重度及び用いられている化合物に依存して、投薬量を変えることができる。毎日の投与の使用又は周期−後投薬（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）を用いることができる。
好ましくは、これらの組成物は経口的、非経口的、鼻内、舌下又は直腸的投与のために、あるいは吸入もしくは吹入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与のために；錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、顆粒剤、無菌非経口用溶液もしくは懸濁剤、計量エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬のような単位投薬形態にある。あるいはまた、週に１回又は月に１回の投与に適した形態で組成物を与えることができ；例えばデカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内注入のためのデポ剤を与えることができる。錠剤のような固体組成物の調製のために、主な活性成分を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような通常の錠剤化成分ならびに他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の均一な混合物を含有する固体の予備調製組成物を形成する。これらの予備調製組成物を均一と言及する場合、活性成分が組成物全体に均一に分散し、組成物を錠剤、丸薬及びカプセルのような等しく有効な投薬形態物に容易に細分できることを意味する。この固体の予備調製組成物を次いで０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の型の単位投薬形態物に細分する。新規な組成物の錠剤又は丸薬をコーティングするか、又は他の方法で配合し、長期間の作用の利点を与える投薬形態物を与えることができる。例えば錠剤又は丸薬は内部投薬及び外部投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態にある。２つの成分は腸溶層により隔てられていることができ、それは胃における崩壊に抵抗して内部成分が十二指腸中に無損傷で通過するか又はその放出を遅らせることを可能にするように働く。そのような腸溶層又はコーティングのために多様な材料を用いることができ、そのような材料にはシェラック、アセチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料とともに複数の高分子酸が含まれる。
経口的又は注入による投与用に式Ｉの化合物を導入することができる液体形態物には水溶液、適切に風味付けされたシロップ剤、水性もしくは油懸濁剤及び綿実油、ごま油、ココナツ油又はピーナツ油のような食用油で風味付けされた乳剤ならびにエリキシル剤及び類似の製薬学的ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤のために適した分散剤又は懸濁化剤には合成及び天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが含まれる。適切に風味付けされた懸濁化剤又は分散剤における液体形態物も合成及び天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、メチルセルロースなどを含むことができる。非経口的投与のために、無菌の懸濁剤及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、一般に適した防腐剤を含有する等張調製物が用いられる。
有利には、式Ｉの化合物を１回の１日の投薬量において投与することができるか、あるいは合計の１日の投薬量を１日２、３又は４回の分割された投薬量において投与することができる。さらに、本発明の化合物を適した鼻内ビヒクルの局所的使用を介して鼻内形態で、あるいは当該技術分野における通常の熟練者に周知の経皮的皮膚パッチを介して投与することができる。経皮送達系の形態において投与するために、投薬量の投与はもちろん投薬管理を通じて断続的ではなくて継続的であろう。
例えば錠剤又はカプセルの形態における経口的投与のために、活性薬物性分を経口用無毒性の製薬学的に許容され得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。さらに、望ましいかもしくは必要な場合、適した結合剤；滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に導入することができる。適した結合剤にはデンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコース又はベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、制限ではない。崩壊剤にはデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれるが、制限ではない。
本発明の生成物の１日の投薬量は、１日につき成人当たり１〜５０００ｍｇの広い範囲に及んで変わり得る。経口的投与のために、組成物は、好ましくは処置されるべき患者へ
の投薬量の症状的調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で与えられる。薬剤の有効量は通常、１日につき体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの投薬量レベルで供給される。特に範囲は１日につき体重のｋｇ当たり約０．０３〜約１５ｍｇ、そしてさらに特定的に１日につき体重のｋｇ当たり約０．０５〜約１０ｍｇである。本発明の化合物を１日当たり最高で４回かもしくはそれより多数回、好ましくは１日当たり１〜２回の管理に基づいて投与することができる。
投与されるべき最適投薬量は当該技術分野における熟練者により容易に決定され得、用いられる特定の化合物、投与の様式、調製物の濃度、投与の様式及び疾患状態の進行度とともに変わるであろう。さらに、患者の年令、体重、食事及び投与の時間を含む処置されている特定の患者と関連する因子は、投薬量を調整する必要性を生ずるであろう。
本発明の化合物をリポソームデリバリー系、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞及び多層小胞の形態で投与することもできる。両親媒性脂質、例えばホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン及びステアリルアミン、中性脂質、例えばトリグリセリド及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限られない多様な脂質からリポソームを形成することができる。それらはコレステロールを含有することができるか、又はコレステロール−非含有であることができる。
本発明の化合物を局所的に投与することもできる。静脈内薬剤デリバリーカテーテル、ワイア、薬理学的ステント及び内腔ペービングのようないずれのデリバリー装置を用いることもできる。そのような装置のためのデリバリーシステムは局所的輸液カテーテルを含むことができ、それはアドミニスター（ａｄｍｉｎｉｓｔｏｒ）により制御される速度で化合物をデリバーする。
本発明は内腔内医学装置、好ましくはステント及び治療的投薬量の本発明の化合物を含んでなる薬剤デリバリー装置を提供する。
「ステント」という用語は、カテーテルによりデリバリー可能な装置を指す。ステントは、手術による傷害の故の血管組織の望ましくない内方への成長のような身体的異常のための血管閉塞を防ぐために、慣例的に用いられる。それは多くの場合、障害を軽減するために管の内腔の内側に残されるのに適した管状の拡張する格子（ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｌａｔｔｉｃｅ）−型構造を有する。ステントは内腔−壁接触表面及び内腔−露出表面を有する。内腔−壁接触表面は、管の外表面であり、内腔−露出表面は管の内表面である。ステントはポリマー性、金属性又はポリマー性且つ金属性であることができ、それは場合により生分解性であることができる。
通常ステントは非−拡張形態で内腔内に挿入され、次いで自律的にか又はその場で第２の装置の助けを用いて拡張する。拡張の典型的な方法はカテーテルに搭載される血管形成バルーンの使用を介して行なわれ、それは血管の壁成分に伴う妨害物を剪断且つ崩壊させ、且つ拡大された内腔を得るために、狭窄した血管又は体の通路内で膨張する。米国特許第６，７７６，７９６号明細書（Ｆａｌｏｔｉｃｏ ｅｔ ａｌ．）に記載されている自己−拡張性ステントを用いることもできる。炎症及び増殖を妨げる薬物、薬剤又は化合物とのステントの組み合わせは、血管形成−後再狭窄に関する最も有効な処置を与えることができる。
本発明の化合物を複数の方法で、及びいくつかの（ａｎｙ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ）生物適合性材料を用いてステント中に導入するか又はそれに付加する（ａｆｆｉｘｅｄ）ことができる。１つの代表的な態様において、化合物をポリマー性マトリックス、例えばポリマーポリピロール中に直接導入し、続いてステントの外表面上にコーティングすることができる。化合物はポリマーを介する拡散によりマトリックスから溶出する。ステント及び薬物をステント上にコーティングするための方法は当該技術分野において詳細に議論されている。他の代表的な態様において、化合物の溶液、エチレン−コ−酢酸ビニル及びポリブチルメタクリレートを含んでなる層を、最初にベースとしてステントにコーティングする。次いでポリブチルメタクリレートのみを含んでなる外層をステントにさらにコーティングする。外層は、化合物があまりに速く溶出して周りの組織に入るのを防ぐための拡散障壁として働く。外層又は上塗りの厚さは、化合物がマトリックスから溶出する速度を決定する。ステント及びコーティング方法は、ＷＩＰＯ公開特許、国際公開第９６３２９０７号パンフレット、米国特許公開第２００２／００１６６２５号明細書及びそこに開示されている参照文献において詳細に議論されている。
本発明の化合物及び生物適合性材料／ポリマーの溶液を複数の方法でステント中又はその上に導入することができる。例えば溶液をステント上にスプレー噴霧することができるか、あるいはステントを溶液中に浸漬することができる。好ましい態様において、溶液をステント上にスプレー噴霧し、次いで乾燥させる。他の代表的な態様において、溶液を一方の極に帯電させ、ステントを反対の極に帯電させることができる。このやり方において、溶液及びステントは互いに引き付けられるであろう。この型のスプレー噴霧法を使用して、廃液を減少させることができ、コーティングの厚さに関するより大きな制御を達成することができる。化合物は、好ましくは１つの組織と接触するステントの外表面のみに付加される。しかしながら、いくつかの化合物の場合、ステント全体をコーティングすることができる。ステントに適用される化合物及び薬物の放出を制御するポリマーコーティングの用量の組み合わせは、薬物の有効性において重要である。化合物は、好ましくは少なくとも３日間から約６ヶ月及びそれより長くまで、好ましくは７〜３０日間、ステント上に留まる。
本発明の化合物と一緒にいくつかの非−浸蝕性生物適合性ポリマーを用いることができる。異なるステントのために異なるポリマーを使用できることに注目するのが重要である。例えば上記のエチレン−コ−酢酸ビニル及びポリブチルメタンリレトーマトリックスは、ステンレススチールステントと一緒にうまく働く。ニッケルとチタンの合金のような超弾性を示す材料を含む他の材料から形成されるステントと一緒に、他のポリマーをより有効に用いることができる。
再狭窄は、冠状動脈血管形成後の有意な罹患率及び死亡率に責任がある。再狭窄は、弾性反動（ｅｌａｓｔｉｃ ｒｅｃｏｉｌ）、血栓形成、内膜過形成及び細胞外マトリックス再造形を含む４つのプロセスの組み合わせを介して起こる。近年、いくつかの成長因子が再狭窄に導くこれらのプロセスにおいて役割を果たすことが同定された（Ｓｃｈｉｅｌｅ ＴＭ ｅｔ．ａｌ．著，“Ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ−ｓｔｒｉｖｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（１１）：２２２１−３２．を参照されたい）。注目すべきことに、ＴｒｋＢリガンドＢＤＮＦ及びニューロトロフィンならびにＴｒｋＢが血管平滑筋細胞及び内皮細胞により発現される（Ｒｉｃｃｉ Ａ，ｅｔ．ａｌ．著，２００３，“Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉｅｓ．”Ｊ．Ｖａｓｃ Ｒｅｓ．３７（５）：３５５−６３を参照されたい；Ｋｉｍ Ｈ．ｅｔ．ａｌ．著，２００４“Ｐａｒａｃｒｉｎｅ ａｎｄ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｆｕｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ（ＢＤＮＦ）ａｎｄ ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｏｒ（ＮＧＦ） ｉｎ ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ”Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７９（３２）：３３５３８−４６も参照されたい）。さらにＴｒｋＢは、アノイキスを妨げ、細胞生存を延長させるその能力の故に、末梢血管形成及び内膜過形成において役割を果たすことができる（Ｄｏｕｍａ Ｓ，ｅｔ．ａｌ．著，２００４，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｏｉｋｉｓ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴｒｋＢ”，Ｎａｔｕｒｅ．４３０（７００３）：１０３４−９．を参照されたい）。従って、コーティングされたステントを用いる冠状動脈血管形成の間及びその後のＴｒｋＢの阻害は、発展し得る（ｖｉａｂｌｅ）治療戦略を与える。
従って本発明は、ステントのような内腔内医学装置からの放出による本発明の化合物の制御されたデリバリーにより、治療的に有効な量で本発明の化合物を患者に投与することを含んでなる、患者において血管壁における再狭窄、内膜過形成又は炎症を含むＴｒｋＢに関連する障害の処置方法を提供する。
体の内腔中へのステントの導入方法は周知であり、本発明の化合物がコーティングされたステントはカテーテルを用いて好適に導入される。当該技術分野における通常の熟練者にわかる通り、ステントの体内埋植の位置に基づいて、方法はわずかに異なるであろう。冠状動脈ステント体内埋植のためには、ステントを有するバルーンカテーテルを冠状動脈中に挿入し、ステントを所望の部位に置く。バルーンを膨張させ、ステントを拡張させる。ステントが拡張すると、ステントは内腔壁と接触する。ステントが置かれたら、バルーンを収縮させ、取り除く。ステントは、化合物を有する内腔−接触表面が内腔壁表面に直接接触して適所に留まる。ステント体内埋植は、必要なら抗凝固治療を伴うことができる。
本発明のステントにおいて用いるための化合物のデリバリーに関する最適条件は、用いられる種々の局所的デリバリーシステムならびに用いられる化合物の性質及び濃度とともに変わり得る。最適化することができる条件には、例えば化合物の濃度、デリバリー体積、デリバリー速度、血管壁の浸透の深さ、近心（ｐｒｏｘｉｍａｌ）膨張圧、穿孔の量及びサイズならびに薬物デリバリーカテーテルバルーンの適合（ｆｉｔ）が含まれる。傷害の部位における平滑筋細胞増殖の阻害のために条件を最適化し、例えば平滑筋細胞の増殖能力により、あるいは血管抵抗又は内腔直径における変化により測定される再狭窄の故の有意な動脈閉塞が起こらないようにすることができる。慣例的なコンピューター法を用いる動物モデル研究からのデータに基づき、最適条件を決定することができる。
本発明の化合物を投与するための代わりとなる別の方法は、標的化剤に化合物をコンジュゲートさせることによる方法であることができ、標的化剤はコンジュゲートを意図されるその作用部位、すなわち血管内皮細胞又は腫瘍細胞に方向付ける。抗体及び非−抗体標的化剤の両方を用いることができる。標的化剤とその対応する結合パートナーの間の特異的な相互作用のために、本発明の化合物を標的部位又はその近くにおける高い局所的濃度を以って投与することができ、かくして標的部位における障害をより有効に処置する。
抗体標的化剤には、腫瘍細胞、腫瘍血管系又は腫瘍支質の標的化可能もしくは接近可能な成分に結合する抗体又はその抗原−結合性フラグメントが含まれる。腫瘍細胞、腫瘍血管系又は腫瘍支質の「標的化可能もしくは接近可能な成分」は、好ましくは表面−発現、表面−接近可能又は表面−局在成分である。抗体標的化剤には、壊死腫瘍細胞から放出される細胞内成分に結合する抗体又はその抗原−結合性フラグメントも含まれる。好ましくは、そのような抗体は、透過性であるように誘導され得る細胞又は実質的にすべての腫瘍及び正常細胞の幽霊細胞中に存在するが、哺乳類の正常な生存細胞の外部上に存在しない
かもしくは接近可能でない不溶性細胞内抗原に結合するモノクローナル抗体又はその抗原−結合性フラグメントである。
本明細書で用いられる場合、「抗体」という用語は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｄａｂのような１価フラグメントのようないずれの免疫学的結合剤も、ならびに遺伝子操作された抗体、例えば組換え抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体などを広く指すことが意図されている。抗体はポリクローナル又はモノクローナルであることができるが、モノクローナルが好ましい。実質的にいずれかの充実性腫瘍型の細胞表面に関する免疫学的特異性を有する非常に広範囲の抗体が当該技術分野で既知である（Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌへの米国特許第５，８５５，８６６号明細書中の充実性腫瘍に関するモノクローナル抗体についての一覧表を参照されたい）。腫瘍に対する抗体の生産及び単離のための方法は、当該技術分野における熟練者に既知である（Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．への米国特許第５，８５５，８６６号明細書及びＴｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．への米国特許第６，３４，２２１９号明細書を参照されたい）。
抗体に治療部分をコンジュゲートさせるための方法は周知である。（例えばＡｍｏｎ ｅｔ ａｌ．著，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．２４３−５６（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．著，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２ｎｄ Ｅｄ．），Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．６２３−５３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ著，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ”，ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．４７５−５０６（１９８５）を参照されたい）。本発明の化合物を非−抗体標的化剤に結合させるために、類似の方法を適用することもできる。当該技術分野における熟練者は、小分子、オリゴペプチド、多糖類又は他のポリアニオン性化合物のような非−抗体標的化剤とのコンジュゲートを形成する方法を知っているか、又は決定することができるであろう。
本発明の化合物を標的化剤に連結するために、血液中で合理的に安定であるいずれの連結部分も用いることができるが、生物学的に解放可能な結合及び／又は選択的に切断可能（ｃｌｅａｖａｂｌｅ）なスペーサー又はリンカーが好ましい。「生物学的に解放可能な結合」及び「選択的に切断可能なスペーサー又はリンカー」は循環系中でまだ合理的な安定性を有するが、ある条件下で、すなわちある環境内で、又は特定の薬剤と接触して初めて又は優先的に解放可能、切断可能又は加水分解可能である。そのような結合には例えばジスルフィド及びトリスルフィド結合及び米国特許第５，４７４，７６５号及び第５，７６２，９１８号明細書に記載されているような酸に不安定な結合、米国特許第５，４７４，７６５号及び第５，７６２，９１８号明細書に記載されているようなペプチド結合、エステル、アミド、ホスホジエステル及びグリコシドを含む酵素に敏感な結合が含まれる。そのような選択的−放出設計側面は、意図される標的部位におけるコンジュゲートからの化合物の徐放出を助長する。
本発明は、標的化剤に複合した本発明の化合物の有効量及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
本発明はさらに、標的化剤に複合した式Ｉの化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、ＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢに関連する障害、特に腫瘍の処置方法を提供する。
抗体又は成長因子のようなタンパク質又は多糖類が標的化剤として用いられる場合、それらは好ましくは注入可能な組成物の形態で投与される。注入可能な抗体溶液は、静脈、動脈中又は脊髄液中に２分〜約４５分、好ましくは１０〜２０分かけて投与されるであろう。ある場合には、皮膚の特定の領域及び／又は特定の体腔に近い領域に限られる腫瘍のために、皮膚内及び腔内投与が有利である。さにに、脳中に局在する腫瘍のために、硬膜下腔内投与を用いることができる。
標的化剤に複合した本発明の化合物の治療的に有効な用量は、個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）、疾患の型、疾患の状態、投与方法及び他の臨床的な可変事項（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）に依存する。有効な用量は、動物モデルからのデータを用いて容易に決定可能である。臨床環境に直す前に適した治療的用量を最適化するために、多くの場合に充実性腫瘍を有する実験動物が用いられる。そのようなモデルは、有効な抗−ガン戦略の予測において非常に信頼できることが知られている。例えば充実性腫瘍を有するマウスは、最少の毒性で有益な抗−腫瘍効果を与える治療薬の作用範囲を決定するために、前−臨床試験において広く用いられる。
前記の明細書は本発明の原理を記載し、例示の目的で実施例を与えているが、本発明の実施は前記の請求項及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる通常の変形、応用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。

Claims (74)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008543760
     ［式中、
    ｑは０、１又は２であり；
    ｐは０又は１であり；
    ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ又は直接結合であり；
    ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）又はＣＨ２であり；
    Ｂはフェニル、ヘテロアリール又は９〜１０員ベンゾ−縮合ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は
    Figure 2008543760
     であり；
    ここでｎは１、２、３又は４であり；
    Ｒａは水素、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていることができるオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができるピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができるピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができる環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘ又は−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
    Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又はアルキルアミノから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基であり；
    Ｒｗ及びＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキルから独立して選ばれるか、あるいはＲｗ及びＲｘは場合により一緒になることができ、場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ又はＳから選ばれるヘテロ部分を含有することができる５〜７員環を形成することができ；
    Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールから選ばれ；そして
    Ｒ３は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていることができるシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていることができるピロリジノニル、場合によりＲ４で置換されていることが
    できるフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキル又は−ＳＯ２アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基であり；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又はアルキルアミノから独立して選ばれる］
    の化合物ならびにそのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、幾何異性体及び立体化学的異性体。
  2. Ｒｗ及びＲｘが水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキルから独立して選ばれるか、あるいはＲｗ及びＲｘが場合により一緒になって：
    Figure 2008543760
     より成る群から選ばれる５〜７員環を形成することができる請求項１の化合物。
  3. Ｂがフェニル又はヘテロアリールである請求項１の化合物。
  4. ｑが１又は２であり；そして
    Ｒ３が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、場合によりＲ４で置換されていることができるシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロアリール、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていることができるフェノキシ、場合によりＲ４で置換されていることができるヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ又は−ＳＯ２アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基である
    請求項３の化合物。
  5. ＺがＮＨ又はＣＨ２であり；そして
    Ｒａが水素、アルコキシ、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていることができるオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができるピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ又は−ＳＯ２ＮＲｗＲｘである
    請求項４の化合物。
  6. ＱがＮＨ、Ｏ又は直接結合であり；
    Ｒａが水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ又は−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）であり；
    Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又は−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨから選ばれる１個の置換基であり；そして
    Ｒ３がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ（シク
    ロアルキル）、フェノキシ又はジアルキルアミノから独立して選ばれる１又は２個の置換基である
    請求項５の化合物。
  7. Ｂがフェニル又はピリジニルであり；
    Ｒａが水素、ヒドロキシル、アミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていることができるヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）又は−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり；そして
    Ｒ３がアルキル、アルコキシ、−Ｏ（シクロアルキル）又はフェノキシから独立して選ばれる１個の置換基である
    請求項６の化合物。
  8. Ｒｗ及びＲｘが場合により一緒になって：
    Figure 2008543760
     より成る群から選ばれる５〜７員環を形成することができる請求項７の化合物。
  9. Figure 2008543760
    Figure 2008543760
     より成る群から選ばれる化合物。
  10. Figure 2008543760
     より成る群から選ばれる化合物。
  11. 請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
  12. 薬として使用するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  13. 細胞増殖障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
  14. 細胞を請求項１〜１０の化合物と接触させる段階を含んでなる、細胞においてＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させるための方法。
  15. 細胞を請求項１〜１０の化合物と接触させる段階を含んでなる、細胞においてＦＬＴ３のキナーゼ活性を阻害するための方法。
  16. 細胞を請求項１〜１０の化合物と接触させる段階を含んでなる、細胞においてＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させるための方法。
  17. 細胞を請求項１〜１０の化合物と接触させる段階を含んでなる、細胞においてＴｒｋＢのキナーゼ活性を阻害するための方法。
  18. 細胞を請求項１〜１０の化合物と接触させる段階を含んでなる、細胞においてｃ−Ｋｉｔのキナーゼ活性を低下させるための方法。
  19. 細胞を請求項１〜１０の化合物と接触させる段階を含んでなる、細胞においてｃ−Ｋｉｔのキナーゼ活性を阻害するための方法。
  20. 請求項１〜１０の化合物を患者に投与する段階を含んでなる、患者においてＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させるための方法。
  21. 請求項１〜１０の化合物を患者に投与する段階を含んでなる、患者においてＦＬＴ３のキナーゼ活性を阻害するための方法。
  22. 請求項１〜１０の化合物を患者に投与する段階を含んでなる、患者においてＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させるための方法。
  23. 請求項１〜１０の化合物を患者に投与する段階を含んでなる、患者においてＴｒｋＢのキナーゼ活性を阻害するための方法。
  24. 請求項１〜１０の化合物を患者に投与する段階を含んでなる、患者においてｃ−Ｋｉｔのキナーゼ活性を低下させるための方法。
  25. 請求項１〜１０の化合物を患者に投与する段階を含んでなる、患者においてｃ−Ｋｉｔのキナーゼ活性を阻害するための方法。
  26. 請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物の予防的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、患者においてＦＬＴ３に関連する障害を予防するための方法。
  27. 請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物の予防的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、患者においてＴｒｋＢに関連する障害を予防するための方法。
  28. 請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物の予防的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、患者においてｃ−Ｋｉｔに関連する障害を予防するための方法。
  29. 請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるＦＬＴ３に関連す
    る障害の処置方法。
  30. 請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるＴｒｋＢに関連する障害の処置方法。
  31. 請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるｃ−Ｋｉｔに関連する障害の処置方法。
  32. 化学療法薬の投与をさらに含んでなる請求項２６の方法。
  33. 遺伝子治療の施療をさらに含んでなる請求項２６の方法。
  34. 免疫療法の施療をさらに含んでなる請求項２６の方法。
  35. 放射線治療の施療をさらに含んでなる請求項２６の方法。
  36. 化学療法薬の投与をさらに含んでなる請求項２７の方法。
  37. 遺伝子治療の施療をさらに含んでなる請求項２７の方法。
  38. 免疫療法の施療をさらに含んでなる請求項２７の方法。
  39. 放射線治療の施療をさらに含んでなる請求項２７の方法。
  40. 化学療法薬の投与をさらに含んでなる請求項２８の方法。
  41. 遺伝子治療の施療をさらに含んでなる請求項２８の方法。
  42. 免疫療法の施療をさらに含んでなる請求項２８の方法。
  43. 放射線治療の施療をさらに含んでなる請求項２８の方法。
  44. 化学療法薬の投与をさらに含んでなる請求項２９の方法。
  45. 遺伝子治療の施療をさらに含んでなる請求項２９の方法。
  46. 免疫療法の施療をさらに含んでなる請求項２９の方法。
  47. 放射線治療の施療をさらに含んでなる請求項２９の方法。
  48. 化学療法薬の投与をさらに含んでなる請求項３０の方法。
  49. 遺伝子治療の施療をさらに含んでなる請求項３０の方法。
  50. 免疫療法の施療をさらに含んでなる請求項３０の方法。
  51. 放射線治療の施療をさらに含んでなる請求項３０の方法。
  52. 化学療法薬の投与をさらに含んでなる請求項３１の方法。
  53. 遺伝子治療の施療をさらに含んでなる請求項３１の方法。
  54. 免疫療法の施療をさらに含んでなる請求項３１の方法。
  55. 放射線治療の施療をさらに含んでなる請求項３１の方法。
  56. 請求項１〜１０の化合物の内腔内医学装置からの放出による制御されたデリバリーにより、該化合物を治療的に有効な量で患者に投与することを含んでなる、患者において細胞増殖障害を処置するための方法。
  57. 請求項１〜１０の化合物の内腔内医学装置からの放出による制御されたデリバリーにより、該化合物を治療的に有効な量で患者に投与することを含んでなる、患者においてＦＬＴ３に関連する障害を処置するための方法。
  58. 請求項１〜１０の化合物の内腔内医学装置からの放出による制御されたデリバリーにより、該化合物を治療的に有効な量で患者に投与することを含んでなる、患者においてＴｒｋＢに関連する障害を処置するための方法。
  59. 請求項１〜１０の化合物の内腔内医学装置からの放出による制御されたデリバリーにより、該化合物を治療的に有効な量で患者に投与することを含んでなる、患者においてｃ−Ｋｉｔに関連する障害を処置するための方法。
  60. 該内腔内医学装置がステントを含む請求項５６の方法。
  61. 該内腔内医学装置がステントを含む請求項５７の方法。
  62. 該内腔内医学装置がステントを含む請求項５８の方法。
  63. 該内腔内医学装置がステントを含む請求項５９の方法。
  64. 標的化剤にコンジュゲートした請求項１〜１０の化合物の有効量及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
  65. 標的化剤にコンジュゲートした請求項１〜１０の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、細胞増殖障害の処置方法。
  66. 標的化剤にコンジュゲートした請求項１〜１０の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、ＦＬＴ３に関連する障害の処置方法。
  67. 標的化剤にコンジュゲートした請求項１〜１０の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、ＴｒｋＢに関連する障害の処置方法。
  68. 標的化剤にコンジュゲートした請求項１〜１０の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、ｃ−Ｋｉｔに関連する障害の処置方法。
  69. 化学療法薬と請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の組み合わせ。
  70. 式ＩＶ：
    Figure 2008543760
     の化合物を、塩基の存在下で式Ｖ：
    Figure 2008543760
     の化合物と反応させることを含んでなる、請求項１の化合物の製造方法。
  71. 式ＩＶ：
    Figure 2008543760
     の化合物を塩基の存在下で式ＸＩＩ
    Figure 2008543760
     の化合物、ここでＰＧは保護基を含む、と反応させることを含んでなる、ＱがＯ、ＮＨ又はＮ（アルキル）である請求項１の化合物の製造方法。
  72. 式ＸＩＩＩ：
    Figure 2008543760
     の化合物、ここでＰＧは保護基を含む、を、Ｒ１ＯＮＨ２を含んでなる化合物と反応させることをさらに含んでなる請求項７１の製造方法。
  73. 式ＶＩ：
    Figure 2008543760
     の化合物を、Ｒ１ＯＮＨ２を含んでなる化合物と反応させることを含んでなる、請求項１の化合物の製造方法。
  74. 請求項７０〜７３の方法により製造される生成物を含んでなる製薬学的組成物。
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