JP2008543386A - 治療用低周波パルス磁場およびそのための装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、動物またはヒトの生理状態及び／又は神経状態に影響を及ぼすように低周波磁場パルス（Ｃｎｐ）を送波するための装置である。詳細には、これら別個のＣｎｐは、抗鬱効果、鎮痛効果または抗不安効果を有するように設計されている。これらのＣｎｐを一連の組み合わせにおいて適用することもできる。

Description

関連出願との相互参照
本出願は、２００５年６月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／６９０，６８３号および２００６年４月１３日に出願された同第６０／７９１，４２６号に由来する優先権を主張するものである。

発明の分野
本発明は、ヒトおよび動物の様々な生理状態および神経状態を修正する際の低周波磁場の使用およびそのための装置に関する。

発明の背景
広範な研究から、動物の行動機能、細胞機能および生理学的機能が磁気刺激による影響を受け得ることを示している。弱磁場は、細胞のイオン流出の改変から動物の順応および学習の修正にわたる様々な生物学的効果、ならびにヒトにおける治療作用を及ぼす。数多くの磁場曝露は、ヒトを含めた様々な種における外因性アヘン剤（例えば、モルヒネ）および内因性オピオイドペプチド（例えば、エンドルフィン）媒介性の痛覚脱失を低減させることが示されている（カバリエルズ（Ｋａｖａｌｉｅｒｓ）ら、バイオロジカルブリテン（Ｂｉｏｌ Ｂｕｌｌ）、１８０：３０１〜３０９、１９９１；プラト（Ｐｒａｔｏ）ら、Ｍａｇ Ｒｅｓ Ｉｍａｇ、５：９〜１４、１９８７；ベタンカー（Ｂｅｔａｎｃｕｒ）ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ、１８２：１４７〜１５０、１９９４；カバリエルズら、「電磁場と生物系との相互作用の性質について（Ｏｎ ｔｈｅ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ ｆｉｅｌｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａｕｓｔｉｎ：ＲＧ Ｌａｎｄｉｓ社、ｐ１８１〜１９０、１９９４；デル・セッピア（Ｄｅｌ Ｓｅｐｐｉａ）ら、バイオエレクトロマグネッティクス（Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃｓ）、１６：２９０〜２９４、１９９５；およびパピ（Ｐａｐｉ）ら、バイオエレクトロマグネッティクス（Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃｓ）、１６：２９５〜３００、１９９５）。更に、極低周波（ＥＬＦ）磁場曝露は、オピオイド機能における改変と整合性を有する方法で、ハトの帰巣行動（パピら、Ｊ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ、１６０：１６９〜１７９、１９９２）および齧歯動物における空間学習（カバリエルズら、Ｊ Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ａ、１７３：２４１〜２４８、１９９３；およびカバリエルズら、Ｊ Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ａ、１７９：７１５〜７２４、１９９６）を修正することが報告されている。

どのような理論にも肩入れするものではないが、低周波磁場療法の背後に潜むメカニズムに関して、幾つかの提唱が為されている。例えば、低周波磁場曝露は、電流の誘導を通じてそれらの効果を及ぼすものと提唱されている（ポーク（Ｐｏｌｋ）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｗａｓｈ、２４７：４５９〜４６２、１９９２；およびウィーバー（Ｗｅａｖｅｒ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗａｓｈ、２４７：４５９〜４６２、１９９０）。また、弱磁場は、組織中のマグネタイト粒子により検出され、この検出に基づき、生理学的効果を有するということが提唱されている（キルシュビンク（Ｋｉｒｓｃｈｖｉｎｋ）ら、「生物体におけるマグネタイトバイオミネラル化および磁気受容：新たな生体磁気（Ｍａｇｎｅｔｉｔｅ ｂｉｏｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｃｅｐｔｉｏｎ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ：ａ ｎｅｗ ｂｉｏｍａｇｎｅｔｉｓｍ）」、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ｐ２４３〜２５６、１９８５）。しかし、このマグネタイトをベースとしたメカニズムは広範には支持されていない（プラトら、Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃｓ、１７：１２３〜１３０、１９９６）。

生理障害、神経障害または行動障害の治療する際の低周波パルス磁場の使用が米国特許第６，２３４，９５３号に記載されており、この米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。また、上記米国特許は、低周波パルス磁場が鎮痛効果を有する波形を含み得ることも開示している。

極低周波磁場は組織内で僅かにしか減衰しないため、そのような極低周波磁場をその場で検出することができ、且つ、その検出を生理学的なプロセスと結び付けることができれば、極低周波磁場を用いて内因性のプロセスを改変することができる。現在、磁場は、時間変動性の変調信号として設計され、その変調信号を使用して、特異的標的となる生理学的なプロセス及び／又は神経学的なプロセスを改変することができ、このようにして、様々な神経状態および生理状態、ならびに行動障害を治療／修正することができることが示されている。従って、低周波パルス磁場は、鬱病および不安神経症を含め、様々な生理障害、神経障害および行動障害の治療に有効であることが期待される。

鬱病は、米国において１７００００００人の人々および世界中で更に数百万人の人々の生命に影響を及ぼす状態である。鬱病は、睡眠不足、疲労、食欲喪失、機能不能および自殺念慮を含め、人々に様々な症状を引き起こす重大な疾患である。また、鬱病は、すべての社会において有意な罹患率および死亡率の原因でもある。鬱病は、現在、様々な薬理学的物質で治療されており、そのうち、もっとも広範に使用されている物質は選択的セロトニン取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）である。これらの薬理学的物質は、ある程度効果的ではあるが、不眠症、食欲障害および性的機能不全を含め、副作用を伴わないものではない。

不安神経症は、米国において１９００００００人の人々および世界中で更に数百万人の人々の生命に影響を及ぼす状態である。不安神経症は、疲労、不眠症および強迫傾向を含め、人々に様々な症状を引き起こす重大な疾患である。また、不安神経症は、すべての社会において有意な罹患率の原因でもある。不安神経症は、現在、様々な薬理学的物質で治療されており、そのうち、もっとも広範に使用されている物質はＳＳＲＩおよびベンゾジアゼピン類である。これらの薬理学的物質は、ある程度効果的ではあるが、眠気および依存症になる可能性を含め、副作用を伴わないものではない。

特定の状態または病状は相互に関わり合っていることが広く知られている。例えば、いくつかの研究が、慢性疼痛と鬱病との間に相互関係があることを示している。慢性片頭痛を有する患者は高率（最大８０％）の鬱病の事例を示し、更に、線維筋痛または疲労も有している患者は重度の鬱病を有する傾向が高い（それぞれ、３０．５％および２９．５％）（メルカンテ（Ｍｅｒｃａｎｔｅ）ら、Ａｒｑ Ｎｅｕｒｏｐｓｉｑｕｉａｔｒ、６３：２１７〜２２０、２００５）。ミーゼ（Ｍｅａｓｅ）（Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、３２（Ｓ７５）：６〜２１）は、線維筋痛が高率の鬱病の事例（２２％）と関連していることを見出し、患者に、しばしば、治療の一部として抗鬱剤が処方されたことを記載している。また、鬱病と疼痛との間の同様な相互関係は、自己報告による不安神経症／鬱病を有する患者のうちの５９．２％で、糖尿病性末梢性ニューロパシーを有する患者においても見出された（ゴア（Ｇｏｒｅ）ら、Ｊ Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、３０：３７４〜３８５）。従って、鬱病の治療は慢性疼痛に対する治療の１つの構成要素を形成することが示唆されている。

慢性疼痛は、鬱病だけではなく、不安神経症とも関わり合っていることが知られている。慢性疼痛を患っている患者のうちの３５．１％は不安障害も患っていることが見出された。これは、全体的な人口における１８．１％の不安神経症発生率と同等である（Ｌ．Ａ．マックウィリアムス（Ｌ．Ａ．ＭｃＷｉｌｌｉａｍｓ）ら、Ｐａｉｎ １０６（２００３）１２７〜１３３）。不安神経症は、極普通に鬱病と関わり合っており、鬱病患者のう
ちの約８５％は不安神経症の症状を経験しており、一方、不安障害を有する患者のうちの９０％において鬱病が生じていることが見出された（ゴーマン（Ｇｏｒｍａｎ）、ＪＭ、Ｄｅｐｒｅｓｓ Ａｎｘｉｅｔｙ、１９９６〜９７、４（４）、１６０〜８）。摂食障害も鬱病および不安神経症と関わり合っていることが知られている。疼痛、鬱病および不安神経症の共存症に基づき、これらの状態または病状を同時に治療することが理にかなっている。

以下で記述される本発明は、様々な生理障害、神経障害および行動学害を治療するための代替的な治療法であって、薬理学的化合物または物質の摂取を何ら必要としない治療法、ならびにその治療法を施すための装置を提供する。従って、本発明を使用することにより、薬理学的な治療法の重大な副作用と関わり合うことなく、これらの障害の症状を（全体的または部分的に）軽減することができる。

発明の概要
本発明は、動物またはヒトの生理状態及び／又は神経状態に影響を及ぼすように、低周波磁場パルス（Ｃｎｐ）を送波するための装置である。

本発明の１つの態様は、トランスデューサおよびコントローラを備える電気療法装置であって、コントローラがトランスデューサに特異的な低周波磁場パルス（Ｃｎｐ）を発生させ、Ｃｎｐが複数の間欠波形を含み、波形間に潜伏期を有する。

上述される装置の幾つかの実施形態においては、波形は、最初に、被検者の標的組織における内因性の電気的活動を模倣するように設計される。

上述される装置の幾つかの実施形態においては、Ｃｎｐは抗鬱効果または抗不安効果を有するように設計される。

上述される装置の別の実施形態においては、出力は、Ｃｎｐパルストレインを形成するように不応期により分離された少なくとも２つのＣｎｐを包含し、その不応期は可変である。

好ましくは、Ｃｎｐ間の不応期は、所定の方法で時間とともに変動する。
上述の装置の別の実施形態においては、コントローラは、トランスデューサに少なくとも２つの異なる複数個のＣｎｐを連続的に発生させることができる。

上述の装置の別の実施形態においては、トランスデューサはワイヤコイルである。
好ましくは、ワイヤコイルは楕円形状を有している。

本発明の１つの更なる態様は、被検者に特異的低周波磁場パルス（Ｃｎｐ）を適用するステップを含む、生理障害、神経障害および行動障害の群から選択される障害を治療する方法であって、上記Ｃｎｐは複数の間欠波形を含む治療方法である。

上記方法の別の実施形態においては、波形は、波形間に少なくとも１つの潜伏期を有している。

上記方法の別の実施形態においては、少なくとも２つの異なる複数個のＣｎｐが被検者に連続的に適用される。

本発明の別の態様は、鬱病、不安神経症、慢性疼痛を含む群から選択される少なくとも１つの障害を治療するための上述の装置の使用である。

上述の使用の別の実施形態においては、装置は少なくとも２つの異なる複数個のＣｎｐを連続的に発生させることができる。

本発明の別の態様は、複数の間欠波形を含み、波形間に潜伏期を有する、低周波磁場パルス（Ｃｎｐ）であり、それらの波形は、最初に、被検者の標的組織における内因性の電気的活動を模倣するように設計されている。

本発明の別の態様は、最適な深部組織への浸透が達成されるように配向されたトランスデューサを備える電気療法装置である。

別の実施形態においては、電気療法装置は、表面組織で磁場を損ねることなく深部組織の磁場がゼロ化されるように配向されたトランスデューサを備える。

本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、当業者にとっては、この詳細な説明から本発明の精神および範囲内における様々な変更および修飾が明らかであるため、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好適な実施形態を示してはいるが、単なる例証のためにのみ与えられていることを理解すべきである。

次に、本発明の特定の実施形態を添付図面に関して説明する。

好適な実施形態の詳細な説明
上記のように、本発明は、動物およびヒトの生理状態、神経状態および行動状態に特意的な効果を有する、計画的および特徴的な低周波磁場パルス（Ｃｎｐ）、ならびにそのための装置を提供する。これらの特異的な低周波磁場パルスは、複合的な神経電磁気学的用途で使用するように設計されており、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおける様々な生理障害、神経障害および行動障害を治療及び／又は改善するための治療方針の展開を可能にする。

磁場は、ヒト、齧歯動物およびカタツムリにおいて様々な生物学的効果を有することが実証されている。そのような磁場を検出することができ、この検出を特定の生理学的なプロセスと広く結び付けることができる。低周波磁場パルスは、具体的に、特異的標的となる生理学的なプロセスを改変するように設計し、このようにして、高価であり、且つ、特定の薬剤の副作用に関する様々な問題をもたらす薬理学的介入を必要とせず、特定の状態を治療および軽減するための治療方法を提供し得ることが実証されている。

本発明の１つの広い態様によれば、本装置の実施形態は神経変調療法（ＮＭＴ）装置である。ＮＭＴは、特異的な低周波磁場パルス（Ｃｎｐ）を送波するために使用されるシステムを表す。本装置はトランスデューサおよびコントローラを含み、コントローラはトランスデューサに、一連の波形を含む、特異的なＣｎｐを発生させることができる。

図１は、構成要素を説明するＮＭＴ装置の１つの実施形態における概念的な表現を示している。図１で説明されている実施形態においては、ＮＭＴ装置は３つの構成要素：ヘッドセット１、ハンドヘルド装置２およびファームウェア（図示せず）から構成されている。

ヘッドセット１は、電気信号を特異的な電磁信号（即ち、Ｃｎｐ）に変換するためのトランスデューサ３として作用し、ユーザ１０により装着されるワイヤのコイルから構成されている。

ハンドヘルド装置２は、ヘッドセットへ具体的に設計された電気信号を保存および送波するための電子機器から構成されている。ハンドヘルド装置２は、好ましくは、ＮＭＴの運転状態を示すための表示部４およびユーザ制御用のボタン５を有している。

ヘッドセット１のコイルは、頭部に適切に配列するためのハーネス内に配置されている。また、コイルは、頭部に装着したホルスタ、例えばヘッドバンドまたは帽子などに埋め込むこともできる。代替的に、ワイヤコイルは、眼鏡のサイドアームまたは耳たぶ装着用のクリップに取り付けられるハーネス内に組み立てられてもよい。これにより、デザインを見て美しくし、ワイヤコイルを目立たなくする。本装置はワイヤコイルに関して説明されているが、当業者であれば、本発明のＣｎｐを発生させることができるあらゆる同様な構造、例えば別のタイプのトランスデューサまたは磁場発生装置などを使用し得ることが理解される。

ワイヤコイルは、自己担持型のコアレス式構造（ソリッドコアを伴わない構造）として楕円形または方形に巻かれてもよい。これにより、コイルを柔軟にすることができる。代替的に、コイルをソリッドコアに巻くことができ、または多層プリント回路基板（ＰＣＢ）上にエッチングすることもできる。これらについては、以下で、楕円形のコイル構成に関してより詳細に検討される。

好ましくは、トランスデューサは、有意に周辺でのレベルを増大させることなく、標的領域で最大の磁束密度を発生させることができるように設計される。更に好ましくは、トランスデューサは、適切に励起されたときに（即ち、時間変動性の電圧または電流信号を介して励起されたときに）、電磁場を発生させることができるコイルである。より好ましくは、コイルは、独特なコイルの幾何学的形状を有するワイヤコイルである。より好ましくは、ワイヤコイルの幾何学的形状は楕円形である。代替的な実施形態は、当業者に広く知られた他の電磁波源を包含する。

図２に説明されている１つの実施形態においては、ヒト被検者上でワイヤコイルを移動または配置し直す必要がなく、ヒト被検者の帯状皮質領域全体を適切に対象とすることができるように、９．０ｃｍ×３．５ｃｍのサイズの所望のワイヤコイルが選択される。この実施形態においては、１Ｇ（１００μＴ）の正味脳深部磁界強度が望ましい。図２に示されているように、ワイヤコイルは、９．０ｃｍの長さＬ、３．５ｃｍの幅Ｗ、および丸みを帯びた端部間における５．５ｃｍの離間距離Ｓを有している。このワイヤコイルは、耳の上方２．５ｃｍの位置における頭部の曲率に相当する、長さＬに沿った１ｃｍの曲率Ｃを有している。好ましくは、このワイヤコイルは、総抵抗が５８オームで総インダクタンスが２４ｍＨの４７５巻きの３２ＡＷＧワイヤを備える。

大きな直径（楕円の長軸Ｍ、図２）を使用すると、脳深部における流束密度と表面における流束密度との比：Ｂ_脳深部／Ｂ_表面；を最大化するのに役立つ。言い換えれば、脳の表面における流束密度レベルを有意に高めることなく、脳深部において最大可能流束密度が達成される。

有利なことに、ワイヤコイルの中心が耳の上方になるように配置される場合（図３参照）、ワイヤコイルは、矢状面（前面から後面）に沿った正中線に比較的一様な磁束密度をもたらす。図３に示されているように、ワイヤコイルは、快適で一貫した頭部へのコイルの位置付け手段を提供する特注設計のヘッドセットに配置することができる。

更に、ワイヤコイルの幾何学的形状は、大きな円形のワイヤコイル（楕円の長径と短径との平均の直径を有する）に匹敵する磁界プロファイルを提供する。

また、ワイヤコイルの幾何学的形状は、１対のワイヤコイル間の中心に位置する限定された体積内に一様な磁界プロファイルも提供する。

ワイヤコイルの幾何学的形状およびワイヤコイルの配置を用いた場合、１対のワイヤコイル間の中間点領域（脳深部に相当する）における磁界強度を最適化するか、またはこの領域にゼロ磁界を発生させるかの選択肢が存在する。後者の場合、磁界強度は、各ワイヤコイルの表面（脳の表面領域に相当）において損なわれない。中間点における最適な磁界強度は、２つの各ワイヤコイルにより発生される磁場に対応するベクトルが同じ方向に配向される（平行ベクトルとなる）ように、各ワイヤコイルにおける電流方向を配向することにより達成される。中間点における磁界強度は、上述のベクトルが相互に反対向きになる（逆平行ベクトルになる）ように、各ワイヤコイルにおける電流方向を配向することによりゼロ化される。同様に、各ワイヤコイルを励起するために使用される信号間の位相差を確定的に調節し、２つのワイヤコイル間の所定の様々な領域における最適な磁界強度を達成することもできる。この特徴により、脳の選択的な領域へエネルギーを送波するために使用することができる。言い換えれば、エネルギーの集中的な送波が達成される。本発明の１つの実施形態は、最適な深部組織への浸透が達成されるように配向されたトランスデューサを備える電気療法装置である。本発明の更なる実施形態においては、電気療法装置は、表面組織で磁場を損ねることなく、深部組織の磁場がゼロ化されるように配向されたトランスデューサを備える。

また、このワイヤコイル設計は利便性の点でも有利である。このワイヤコイルの幾何学的形状は、標的領域に向けてワイヤコイルを配置し直す必要がなく、脳の多数の領域に対して治療を施す能力を提供する。言い換えれば、被検者／患者は、１つの一貫した位置においてヘッドセットを装着し、興味あるすべての標的領域で治療レベルの特異的な磁場を受けることができる。

この楕円形のワイヤコイルは適切に曲げることができ、頭部周囲の快適なプロファイルが達成される。この設計は、さもなければ長期間にわたる使用での不快感の原因となり得る圧痛点の導入を回避する上で役立つ。また、この設計により、ワイヤコイルの凹面側での磁場密度を高め、且つ、凸面側での磁場密度を低減させる機能を増強する。

ワイヤコイルは数多くの方法で実現することができる。自己担持型のコアレス式ワイヤコイルが図４に示されている。このようなワイヤコイルは何ら支持用フレームワークを必要としない。その代りに、ワイヤコイルは担体に巻かれ、その後、電気的および磁気的に不活性な材料（即ち、エポキシ樹脂）を用いて機械的に安定化される。このような構成は、結果として生じるワイヤコイルの重量を最小限にとどめなければならないシナリオでの使用に適している。コアレス型のワイヤコイルはコアを必要としないため、これらのワイヤコイルは柔軟性が高く、従って、様々なヘッドセットの形状にうまく適合させることができる。

また、これらのワイヤコイルは、必要な楕円形状を保持するフレーム（ボビンとしても知られている）上に巻くことにより形成することもできる。このような実施形態は、ワイヤコイルを構築する頑丈な手段が必須である用途での使用に適している。また、このような構成は、ワイヤコイルを筐体内に配置しなければならない場合のハイレベルな組み立てプロセスを簡単化する。この設計の１つの例が図５に示されている。

ワイヤコイルを形成する更に別の方法は、プリント回路基板（ＰＣＢ）を用いることによるものである。この方法の場合、ワイヤコイルは、各層における適切な数の「巻き数」を有する多層ＰＣＢ上でエッチングされる。この設計の概略的な図が図６に示されている。この図では、ＰＣＢ層間の間隔およびワイヤコイルの巻きの様子が誇張されている。ワイヤコイルは、多層ＰＣＢ３１上の銅トラック３０により形成されている。銅トラック３０は、ＰＣＢ３１に設けられた穴３２を通過し、多数の層に掛かる多数のループを有する１つの完全な導体を提供している。

ヘッドセット１の１つの実施形態が図７に説明さている。図７は、このヘッドセットの正面図および背面図（７Ａ）、側面図（７Ｂ）、上面図（７Ｃ）ならびに下面図（７Ｄ）を示している。このヘッドセットは、頭部への快適で一貫した装着を提供する。このヘッドセットの頂部における箱様の構造は、潜在的に、ワイヤコイルを励起する信号発生電子機器を収容することができる。

ヘッドセット１は、ハンドヘルドＮＭＴ装置２の出力に接続される（図１参照）。この接続は、好ましくは物理的な（即ち、導線による）連結である。この設計には無線の接続も含まれ、快適性（およびコンプライアンス）を高める。無線による接続は、ブルートゥースまたは他の高帯域幅／短距離無線接続などの技術によるものである。

頭部が主要な標的領域ではあるが、同様なワイヤコイル及び／又は当技術分野において既知の他のトランスデューサを用いて、他の比較的浅い組織標的、例えば膝、肘、手首、肩、足首および背中などに治療を施すこともできる。

ファームウェアは、ハンドヘルド装置２（図１）に埋め込まれているソフトウェアから構成され、ユーザとの適切に相互作用して、本治療法の制御を提供する。

ファームウェアは、特有のＣｎｐの特有の波形の数値から導出される計量値（チェックサムとしても知られている）を前もって計算されている値と比較することができるように設計されている。これにより、装置へ転送されたデータがデータ転送プロセスにおいて破損されていないことを保証する手段を提供する。

ファームウェアは、同じ設計を用いて、各治療セッションにおける波形の適用に先立ち、波形のチェックサムを確かめることができる。これにより、（装置が患者に与えられた後に）波形が装置の常用中に破損されていないことを保証する。

ファームウェアは、標準的な暗号方式を用いて、装置に記憶されている波形が権限のない人によって容易に操作または抽出されないことを保証する。

患者による装置の日々の使用は、後に検索できるよう、装置のローカルメモリに保存される。この使用パターンにより、医師にコンプライアンス情報を提供する。また、同じ情報を保守の目的で使用することもできる。

ファームウェアは、ヘッドセット１が装置に取り付けられたかどうかを自動的に検出するための方策が講じられている。治療セッションがヘッドセット１を（導線または無線により）適切に接続することなく、開始された場合には、装置２は、警告メッセージ（このメッセージは表示部４に示されてもよい）を発生し、ヘッドセット１が装置２に接続されるまで（図１）、治療セッションを開始させない。

治療セッションで送波されるべきＣｎｐは、装置の記憶領域を節約するように、パラメータの形態で装置に保存することができる。言い換えれば、Ｃｎｐの基本的な特性が、本
装置の正常な使用中にＣｎｐを再現するため、付加的なパラメータ（例えば、再生速度、Ｃｎｐ波形間の時間など）と共に記憶される。これにより、パルスの周波数およびそれらの全体的な繰り返し率に関してのみ異なる数多くの治療法に対する同一の基本波形の使用を容易にする。

また、本装置は、「生」の形態でＣｎｐを保存するための方策も講じられている。言い換えれば、Ｃｎｐの正確なタイミングパラメータを予め計算し、その正確なＣｎｐの（時間の関数としての）表現を本装置の内部メモリに保存することができる。本装置は、非常に多数のそのようなＣｎｐの保存をサポートする。

逐次的な方法で送波される同様な及び／又は異なるＣｎｐをグループ化することにより、特有の障害または一群の障害に対する特異的な治療法を創出することができる。これは、携帯型の音楽プレーヤにおける「演奏リスト」の使用と同様である。

ハードウェアは、装置のタイムスタンプおよびトラック使用のためのリアルタイムクロックを備える。この構成要素は、治療計画に対するコンプライアンスのモニタリングを容易にする。

１つの好適な実施形態においては、ハードウェア全体が持ち運び可能な筐体に収容され、使い易さを促進させる。

上述の構成要素とは別に、本装置は、好ましくは、様々な保守および構成操作を果たすための外部コンピュータとの通信を可能にする方策も講じられている。様々なシステム構成要素と外界との間の相互作用が図８に説明されており、図８は、ＮＭＴ装置２の１つの実施形態におけるシステムレベル図を示している。

図８の実線は、特有の治療を施している間に存在する相互作用を指示している。点線は、保守または構成モードのいずれかの間（即ち、装置を提供している間、または定期的な保守の間）に存在する相互作用を指示している。

装置２は、通信リンク、例えばＵＳＢ、シリアルポートまたは他の無線手段などによりホストコンピュータ５０に物理的に接続することができる。この通信リンクは、データ、例えばファームウェアおよびＣｎｐデータなどの転送を可能にする。ファームウェアおよびＣｎｐデータは、取り外し可能な記憶媒体（例えばコンパクトフラッシュ（登録商標）カード、フラッシュメモリなど）を介して装置２へ転送することができる。

図８は、ホストコンピュータ５０から装置２へのＣｎｐデータおよびシステム診断プログラムのアップロード５１、ならびに使用ログおよび診断結果のダウンロード５２により、装置２がホストコンピュータ５０と通信し得る様子を示している。このような通信は、装置２内の通信ユニット５３により調整される。

装置２から使用ログをダウンロード５２することにより、医師は、特定の患者の使用パターンおよび、必要に応じて、使用（用量）における推奨された変更を評価することができるようになる。

装置２に常駐するファームウェアに対する更新情報をアップロード５１することにより、装置をサービス施設に返却する必要がなく、医師により展開されるべき、装置に常駐するソフトウェアのあらゆる強化または設計変更が可能になる。

装置２は、ホストコンピュータ５０からの要求に応じて特定の組の診断プログラムを実
行し、それらの試験結果をホストコンピュータ５０にダウンロード５２することができる。この機能は、離れた場所での故障解析、ならびに装置の解析および診断を行うための中心施設への結果のアップロードを容易にする。

ホストＰＣ５０に常駐するアプリケーションは、権限を与えられた者のみが（保守または構成の目的で）装置２との通信リンクを確立できることを確実にする、利用者の認証段階を含む。これにより、装置の機能が改竄され得ず、または不注意によって変更され得ないことを確実にする。

装置２が再充電可能なタイプである場合には、装置は、場合によって、外部電力供給装置５４からのエネルギー充足５５を受けなければならない。充足されたエネルギーは装置２内の電池５６または他の電源に貯蔵することができる。

運転中、装置２は、ヘッドセット１を介して、電磁パルス５７をユーザ１０に送る。ユーザ１０は、表示部４を介して様々な状況情報５８が与えられ、また、ボタン５を介して入力５９を与えることができる。

好ましくは、本発明の装置は、以下の基準：ａ）患者による操作が可能な程度に充分に簡単である；ｂ）電池または家庭用ＡＣ電源のみに依存する；ｃ）Ｃｎｐに組み込まれるような精巧な波形を再生することができる；ｄ）コンパクトなケース内に収容されている；ｅ）感知可能な程度の波形の劣化を伴うことなく、適切なトランスデューサ（好ましくは、２個の直径１″のコイル）を用いて、脳のあらゆる部分へ最小で１００μＴ（ピーク）の磁場を送波するのに充分な出力を有し、且つ、比較的浅い組織標的に対して、適切なトランスデューサ（好ましくは、単一の直径３″のコイル）から１ｃｍの位置において最小で４００μＴ（ピーク）の磁場を送波するのに充分な出力を有する；ｆ）患者のコンプライアンスをモニタリングすることができることにより、任意にパルス化された磁場を送波することができる。

１つの実施形態においては、すべての機能がマイクロプロセッサにより制御されるが、Ｃｎｐデータは、選定されたＥＥＰＲＯＭ（電子的に消去書き込み可能読み出し専用メモリ）から直接的にデジタル・アナログ変換器へ送られる。図９に説明されているこの独特な特徴により、記憶装置からデジタル・アナログ変換器へのより迅速なデータ転送が可能になり、完全な柔軟性および制御を維持することができる。

１つの好適な実施形態においては、装置は、コイルの表面において４００μＴの磁場をもたらすように、＋／−６ボルトの範囲の２つの出力チャンネルを有している。入力電源は、１２〜１５時間持続する４個の「ＡＡ」アルカリ電池もしくはＮｉ−ＭＨ電池、または６ボルトＡＣアダプタである。Ｃｎｐデータは２個の１ＭｂｉｔのＥＥＰＲＯＭに保存され、これらのＥＥＰＲＯＭは、１２ｂｉｔの振幅分解能を持った６５，５３６ポイントの２つのパターンを提供する。装置はＬＣＤを有している。外部コンピュータとの通信は、１９．２ＫｂのＲＳ−２３２シリアルポートを介して行われる。電池を備えた状態で、装置は約３００ｇの重量を有し、また、装置のサイズは１８ｃｍ×９ｃｍ×３．２ｃｍであり、これにより、軽量で、且つ、持ち運びに便利に成されている。また、装置は、リアルタイムクロックおよび患者のコンプライアンスを追跡できるログファイルを備えている。１８０度の位相制御スイッチが、脳の深部または浅い部分の曝露を可能にしている。他の実施形態は、小型化、より多くのパターンの保存、可聴音、電力消費の低減、代替的な通信ポート、例えばＵＳＢまたは無線リンクなど、代替的な表示器、例えばＬＥＤなど、再充電可能なエネルギー源をサポートするための回路またはフラッシュカードサポートを含み得る。

１つの好適な実施形態においては、ヘッドセットは、更に、頭部の外縁において最大で４００μＴ（４ガウス）、脳深部に最小で１００μＴ（２ガウス）を送波することができるワイヤコイルを備えている。

本発明の装置は、特有のパターンにおける１つ以上のＣｎｐを送波することができるように設計されている。Ｃｎｐの特徴については、以下で詳細に説明されている。

波形の設計
Ｃｎｐは、複数の間欠波形から構成されている。波形は、標的組織の対応する電磁波形を模倣するように設計される。例えば、標的組織が脳の１つの部分または複数の部分であった場合には、波形は、それらの部分のエネルギー活動に対応する。波形を正弦波形に依存しない臨界的な機能に影響を及ぼすように設計し得るため、波形は必ずしも正弦波ではない。波形は、典型的には、刺激を準備するための最初の上昇／下降、続いて、興味ある組織タイプにおける軸索の点火（ｆｉｒｉｎｇ）を刺激するための反対の下降／上昇、および波形が終了したときの神経興奮の確立を下げるための組み込み遅延（ｂｕｉｌｔ ｉｎ ｄｅｌａｙ）を有している。

潜伏期
各波形の後に、または連続的な波形間に、遅延、潜伏期が存在する。この遅延は、時間とともに長さが漸進的に増大または減少するように設定されてもよい。これにより、時間で、波形が出現する周波数を効果的に変調する。Ｃｎｐ波形の特異的な長さおよび進行は標的組織と関連付けられる。例えば中枢神経系（ＣＮＳ）に関して言えば：ａ）脳の領域に特異的な周波数；ｂ）異なる脳の領域間における通信／つながりに関係する周波数；およびｃ）特異的機能に対する異なる脳の領域の協調に関する周波数に関係する数多くの特徴的な周波数が存在する。ここで、波形は、特異的な領域に対するニューロンの活動を刺激するように設計されているが、ＣＮＳのある領域の電気的活動は、個人間で様々に異なり、また、１人の個人内においても、時間とともに変わる。従って、ある機能を標的とするためには、波形を提示する周波数は、その標的の周波数と適合していなければならない。しかし、標的は、ある周波数帯域幅内において様々に変動する。これらのＣＮＳ周波数は約７Ｈｚから３００Ｈｚの間で変動する。（例えば：７Ｈｚはアルファリズムに対応し；１０Ｈｚは視床活動に対応し；１５Ｈｚは自律性時間に対応し；３０Ｈｚは記憶および意識に関係する髄板内視床（ｉｎｔｒａｌａｍｉｎａｒ ｔｈａｌａｍｕｓ）および側頭領域に対応し；４０Ｈｚは海馬領域と扁桃側頭領域との間のつながりに対応し；４５Ｈｚは海馬の内因性周波数に対応し；８０Ｈｚは海馬−視床の通信に対応し；３００Ｈｚは運動制御に対応する。）これらの周波数は神経の電気的特性による上限を有しており、即ち。ニューロンは、「点火」した後、過分極状態になり、回復するまで再び点火することができない。従って、潜伏期は、ａ）波形が再度加えられたときにニューロンが応答できるように、ニューロンが回復するのを可能にし；また、ｂ）潜伏期の長さは、波形を提示する周波数がその標的にかかわる周波数と適合するように、またはそのような周波数に近くなるように設定される。一連の潜伏期によって分離された一群の波形がＣｎｐを形成する。

潜伏期の調節
ＣＮＳにおける標的組織の電気的活動を変化させるためには、Ｃｎｐは、その標的組織の内因性周波数を適合化することによって、適切な周波数に「ラッチオン（ｌａｔｃｈ ｏｎ）」し、より適切には同調し、その周波数をスローダウンまたはスピードアップさせなければならない。波形自体は実質的に変化せず、むしろ、ここで検討されている周波数が、波形が提示される率および電気的スパイクがその標的組織において起こる率に対応する。一般的に、ＣＮＳの場合、ニューロンの活動が高められると、１回の活動バースト（ｂｕｒｓｔ ｏｆ ａｃｔｉｖｉｔｙ）当たりの関与する組織の量は減少する。逆に、周
波数が低減されると、ＣＮＳ全体を通じ、もっと多量の組織が同調および補充される。例えば、ａ）より高速な認知処理は率の高まりと関連付けることができ；ｂ）癲癇型の障害を有するヒトまたは動物において率が有意に低減された場合には、発作が起こる程に多くの組織が補充され得る。従って、波形の提示率を増大または減少させることは、ａ）少なくともある時点で、その適用された率および内因性の率が適合化されることを確実化し（勿論、内因性の率を低減させることが目的である場合には、初期の率がその内因性の率よりも高く、または、内因性の率を高めることが目的である場合には、初期の率がその内因性の率よりも低いことを条件として）；またｂ）その内因性の率を「引き下げ」または「押し上げる」。

不応期
Ｃｎｐを適用した結果として、標的における電気的活動の同調性が乱され得る。別のＣｎｐの適用が有効になり得る前に、組織はその同調性を回復しなければならない。連続的なＣｎｐの適用間に不応期を設けることにより、そのような回復を果たすことができ、ここで、その不応期の長さは標的によって決定される。例えば、Ｃｎｐが「意識」に関係したヒトの標的に適用される場合には、標的は、意識予期時間（例えば１２００ｍｓ）が経過して初めて回復するであろう。別の例として、同じ標的ではあるが、有意な意識を持たない齧歯動物における適用を挙げることができ、この場合、不応期は４００ｍｓまで短縮することができよう。Ｃｎｐが、１日に付き長い期間、例えば数時間にわたって適用されるような場合には、起こり得る免疫抑制を回避するため、不応期は１０秒にまで延ばされるべきである。免疫抑制はＣＮＳが慢性的に刺激されるときに起こり、この刺激の不応期を７秒より長くすればこれを最小化し得ることが示されている。一連の不応期によって分離された一群のＣｎｐがＣｎｐ「パルストレイン」を形成する。

特性の変動性
Ｃｎｐ特性は基礎をなす生理学と関係付けられ、また、内因性周波数は個人間で異なるだけでなく、１人の個人内においても変動することを指摘しておかなければならない。従って、特定の標的用に設計されるあらゆるＣｎｐに対する特性仕様には許容範囲が存在する。上で検討されているように、Ｃｎｐの特性は幾分か変えることができ、標的の生物学的変動により、成果は同様のままとどまる。更に、生物学的な相互作用についてますます学習されており、あらたな知識の利点を取り入れるようにＣｎｐを改変し、Ｃｎｐをもっと一層特異的にすることができる。

パルストレイン
上で検討されているように、Ｃｎｐ波形は、特異的な低周波磁場パルス（即ち、Ｃｎｐ）に集約される。脳における標的組織の恒常性維持機構に更に対抗するためには、ＣｎｐをＣｎｐパルストレインに配列することが効果的であり得る。１つの好適な配列においては、最初の３つの不応期は、比較的期間が短く、漸進的に期間が増大する。４番目の不応期は、Ｃｎｐでの典型的な長さであり、それ自体は前の３つの不応期よりも長い（即ち、不応期１＜不応期＜不応期３＜不応期４）。このとき、サイクルは、４つのうちで最も短い次の不応期（即ち、不応期１）から始まる。漸進的に増大する不応期は、脳が各パルスに対する異なるレベル応答することができるようにすることにより（例えば反応対認識処理）、ホメオスタシスに対抗する。これは、脳が特有の励起パターンに慣れ、その励起パターンに対する感度を恒常的に低減させてしまうことを防ぐ。

次に、本発明の装置により発生されるＣｎｐを、抗鬱効果、鎮痛効果および抗不安効果を有するように設計されたＣｎｐに関して、一般的に説明すると共に、具体的にも説明する。

図１０１７を参照する。これらの図におけるｙ軸は「正規化された値」を指示している
。正規化された値はＣｎｐのデジタル表現である。これらの値は、電気療法装置の記憶装置に２進数で保存される。装置のデジタル・アナログ変換器がそれらの値を電位差（ボルト単位での表現）に線形に変換し、その後、トランスデューサまたはコイルがそれらの電位差を磁場（μＴ単位で表現）に線形に変換する。

１つの好適な実施形態は、図１０〜１７に示されている数値を＋／−１２Ｖピークピークの電圧レベルに変える。これらの電圧範囲は、次に、約１１０μＴのピーク磁場に変わる。

表６〜８も参照し、そこでは、「振幅」の欄は、正規化された値を用いて、装置により生成された電圧を指示している。好ましくは、＋／−１２Ｖピークピークの電圧レベルが約１１０μＴのピーク磁場に変えられる。

Ｃｎｐ−１抗鬱用Ｃｎｐ：
Ｃｎｐ−１は、波形および特性、潜伏期、振幅変調、ならびに不応期により特徴付けすることができる。このＣｎｐは抗鬱効果を有するように設計されている。

一般的に言えば、Ｃｎｐは、複数の間欠波形から構成されている。波形は、標的組織の対応する電磁波形を模倣するように設計されている。鬱病の場合、低周波磁場により影響を及ぼされるべき脳の主要な領域は、脳の内側視床前前頭皮質領域、前帯状および前頭皮質である。

基本波形が図１０に説明されている。この波形の多数の単位が、潜伏期によって分離することなく、連続して配列され得ることに留意することが重要である。この波形の持続時間は好ましくは１〜３０ｍｓである。図１０に示されているように、この波形が正弦波形に依存しない臨界的な機能に影響を及ぼすように設計されたものであるため、波形は正弦波ではない。

図１０に示されているように、波形は、下降（１０ａ）、上昇（１０ｂ）、遅延（１０ｃ）、急速な下降（１０ｄ）、ならびに上昇および下降（１０ｅ）の特性を含んでいる。下降（１０ａ）の間、波形はニューロンを刺激するための準備をしている。上昇（１０ｂ）は興味ある組織タイプにおける軸索の点火を刺激する。組み込み遅延（１０ｃ）は、波形が終了したときの神経興奮の確率を低減する。急速な下降（１０ｄ）は、それらのニューロンの固有周波数と同調したニューロンの点火を引き起こす。最後に、上昇および下降（１０ｅ）は、脳組織がホメオスタシスに達するのを防止し、且つ、特性１０ａ〜１０ｄの次の配列に対する準備をする方向性雑音として機能する。

Ｃｎｐの波形は潜伏期によって分離されることなく一群となって起こり得ることが上述されている。逆に、（同様な長さまたは様々な長さの）潜伏期によって分離された多数の波形がＣｎｐを形成することもできる。潜伏期は、好ましくは、１〜３００ｍｓの範囲である。Ｃｎｐ−１の１つの実施形態が図１１に示されている。

これらのＣｎｐは不応期によって分離されていてよい。Ｃｎｐを適用した結果として、標的とされた領域における神経組織がそのＣｎｐに従ったパターンで刺激される。しかし、神経組織がそれらの刺激に順応し、それにより、反応性を失い得ることが観測されている。刺激はＣｎｐに沿って振幅が弱まるため、振幅変調がその神経組織の感度を漸進的に上方に調整するように機能する。不応期の後、次いで、新たなＣｎｐが高い振幅で始まり、これが、その標的組織にショックを与えて意識させ、その刺激の反応性をもたらす。

不応期によって分離された一連のＣｎｐがＣｎｐパルストレインを構成する。Ｃｎｐ−
１パルストレインの１つの実施形態が図１２に示されている。好ましくは、４つの不応期が存在し、最初の３つは持続時間が漸進的に増大する短めの不応期であり、４番目の長めの不応期はＣｎｐ−１パルスでの典型的な長さである。これらの短めの不応期は好ましくは１００〜４００ｍｓの範囲であり、長めの不応期は好ましくは３０００〜４０００ｍｓの範囲である。Ｃｎｐ−１パルストレインに対する一連の不応期の１つの好適な実施形態は、表１に記載されているように、大凡の持続時間を有している。

Ｃｎｐ−１の１つの実施形態が表６におけるデータポイントにより記述されている。上記で検討されているように、データポイントの「振幅」は本装置により発生された電圧を指示しており、この電圧が、次に、トランスデューサに磁場の発生を引き起こさせる。

Ｃｎｐ−１は、好ましくは、負に傾斜した双極性正弦波エンベロープを伴う振幅変調を含む。

Ｃｎｐ−２鎮痛用Ｃｎｐ：
Ｃｎｐ−２は、図１３に示されている鎮痛用の波形を含む（この波形は、以前に、米国特許第６，２３４，９５３号で開示されたものである）。

図１３に示されているように、この鎮痛用の波形は、上昇（１３ａ）、下降（１３ｂ）、遅延（１３ｃ）および急速な下降（１３ｄ）の特性を含んでいる。上昇（１３ａ）の間に、波形は最大に達し、ニューロンを刺激するための準備をする。下降（１３ｂ）は、興味ある組織タイプにおける軸索の点火を刺激する。組み込み遅延（１３ｃ）は、波形が終了したときの神経興奮の確率を低減するように機能する。最後に、急速な下降（１３ｄ）は、それらのニューロンの固有周波数と同調したニューロンの点火を引き起こす。

単一の鎮痛用波形の１つの実施形態が表２におけるデータポイントによって記述されている。上記で検討されているように、データポイントの「振幅」は本装置により発生された電圧を指示しており、この電圧が、次に、トランスデューサに磁場の発生を引き起こさせる。

好ましくは、Ｃｎｐ−２は、様々に異なる潜伏期によって分離された一連のＣｎｐ−２波形を含んでいる。これらの潜伏期は、好ましくは、１〜５０ｍｓの範囲である。一連の潜伏期の１つの好適な実施形態は、表７に記載されているように、それぞれの大凡の持続時間を有する１７個のそのような潜伏期を含む。

Ｃｎｐ−２パルストレインの１つの実施形態が図１４に示されている。好ましくは、Ｃｎｐ−２パルストレインは、様々に異なる不応期によって分離された一連のＣｎｐ−２を含む。これら一連の様々に異なる不応期は、好ましくは、３つの短めの不応期および４番目の長めの不応期を含んでおり、４番目の不応期は、Ｃｎｐ−２に適した持続時間を有している。これら短めの不応期は、好ましくは、５０〜３５０ｍｓの範囲であり、長めの不応期は、好ましくは、１６００〜１９００ｍｓの範囲である。一連の不応期の１つの好適な実施形態は、表３に記載されているように、それぞれの大凡の持続時間を有する４個のそのような不応期を含む。

Ｃｎｐ−３抗不安用Ｃｎｐ：
Ｃｎｐ−３の磁場は、波形、潜伏期および不応期により特徴付けすることができる。このＣｎｐは抗不安特性を有するように設計されている。このＣｎｐは、好ましくは、脳の島皮質、パペッツ回路および前帯状領域を標的とするように設計される。

Ｃｎｐ−３の基本的な波形の１つの実施形態が図１５に説明されている。この波形の持続時間は、好ましくは５０〜１００ｍｓである。図１５に示されているように、この波形
は、上昇（１５ａ）、下降（１５ｂ）、遅延（１５ｃ）および急速な下降（１５ｄ）の特性を含んでいる。上昇（１５ａ）の間に、波形は最大に達し、ニューロンを刺激するための準備をする。下降（１５ｂ）は、興味ある組織タイプにおける軸索の点火を刺激する。組み込み遅延（１５ｃ）は、波形が終了したときの神経興奮の確率を低減するように機能する。最後に、急速な下降（１５ｄ）は、それらのニューロンの固有周波数と同調したニューロンの点火を引き起こす。

単一の抗不安波形の１つの実施形態が表８におけるデータポイントによって記述されている。

この抗不安用Ｃｎｐパルスは潜伏期を有している。この潜伏期は、時間とともに長さが漸進的に増大または減少するように設定され、波形が出現する周波数を調節する。Ｃｎｐ−１およびＣｎｐ−２の場合と同様に、これらの波形の特定の長さおよび進行は、標的組織と関連付けられる。標的組織の周波数に合わせるため、またはそのような周波数に近付けるため、抗不安用Ｃｎｐの各パルスにおける波形と波形との間の潜伏期は、好ましくは、１〜２５０ｍｓの範囲である。Ｃｎｐ−３パルスの１つの好適な実施形態は、表４に記載されているように、それぞれの大凡の持続時間を有する一連の１７個の潜伏期を含む。

Ｃｎｐ−３は、幾つかのＣｎｐ−３波形から構成され、その１つの実施形態が図１６に示されている。抗鬱用Ｃｎｐの場合とは異なり、Ｃｎｐ−３は、構成波形の有意な振幅変調を呈さない。

Ｃｎｐ−３パルストレインの１つの実施形態が図１７に示されている。好ましくは、３つの短めの不応期とそれに続く４番目の長めの不応期からなる４つの様々に異なる不応期が存在する。これら３つの短めの不応期は、好ましくは２００〜９００ｍｓの範囲であり、長めの不応期は、好ましくは５０００〜７０００ｍｓの範囲である。Ｃｎｐ−３パルスの１つの実施形態は、表５に記載されているように、それぞれの大凡の持続時間を有する
不応期を持っている。

治療カクテル
本発明の別の実施形態によれば、本装置は、連続的に（様々な時間的長さで様々な数の、即ち、様々な数のＣｎｐパルストレインの）異なるＣｎｐを送波する。この異なるＣｎｐの配列を「治療カクテル」と呼ぶ。

特定の状態または病状は相互に関連し合っている可能性があることが広く知られている。そのような状態を、治療カクテルを用いて、治療するための第１ステップは、これらの構成要素に対応するＣｎｐを同定することである。この後、それらのＣｎｐが連続的に適用される。Ｃｎｐの順番は互換可能であるが、特定の好適な実施形態が生じる。

慢性疼痛が鬱病と関係していることを示す研究に基づき、抗鬱用Ｃｎｐパルストレインとそれに続く鎮痛用Ｃｎｐパルストレイン、続いて抗不安用Ｃｎｐパルストレインを含む治療カクテルが望ましいであろうと予測される。具体的には、好適な配列はＣｎｐ−１、次いでＣｎｐ−２、その後Ｃｎｐ−３であり；これらの各Ｃｎｐパルストレインは、それぞれ、５分、３０分および５分の典型的な持続時間を包含する。

摂食障害は、鬱病および不安神経症と関係していることが知られている。抗鬱用Ｃｎｐパルストレインとそれに続く抗不安用Ｃｎｐパルストレインを含む治療カクテルは、摂食障害を治療するのに有望であることを示している（以下の実験３参照）。具体的には、好適な配列はＣｎｐ−１、次いでＣｎｐ−３であり；これらの各Ｃｎｐパルストレインは、それぞれ２０〜３０分の典型的な持続時間を有している。

本発明の利点を以下の実施例により更に例証する。これらの実施例およびここで説明されている具体的な詳細事項は、例証のためにのみ提示されたものであり、本発明の特許請求の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。

実験１
この実験は、図１８に示されているように、楕円形コイルを伴うヘッドセットの実施形態による磁場の集中を実証するものである。図１８の点線は、２つのコイル３の中心と中心との間に位置するヘッドセットの中央平面を指示している。また、それらのコイルに相対的な座標軸の配向、およびコイル筐体表面におけるそれらのコイルの中心で磁束密度が最も高い位置（Ｐ）も指示されている。

測定機構が図１９に示されている。ヘッドセットに設けられた１対のコイル３により発生された磁場の空間プロファイルが高感度磁束磁力計４０を用いて測定された。測定の再現性および一貫性を確保するため、アクリルシートを用いて空間格子４１を発生させた。磁力計４０は、振動を取り除くように安定化された三脚に取り付けられた。ヘッドセット
は、格子に沿って容易に動かすことができる枠に配置された。

それぞれの位置において、３つすべての直交方向（Ｂｘ、ＢｙおよびＢｚ）におけるピーク磁束密度を測定した。その後、次の式：

を用いて大きさを算出した。
３つの高さ位置において水平な２Ｄ平面をサンプリングすることにより、磁場プロファイルへの３次元近似を行った。初めに、コイルを等しく上側半分と下側半分に切り分ける中央平面（対称な水平面）に走査平面を整列させた。この走査の結果が図２０に表わされている。グレイスケール・バーを用いてこの磁場プロファイルの視覚的な評価を容易にし、また、このグレイスケール図式の数値はμＴ単位で測定された磁束密度に対応している。上述の中央平面の下側２ｃｍと４ｃｍに位置する２つの平行な平面に対して同じ手順を繰り返し、それらの結果が、それぞれ、図２１および図２２に表わされている。２Ｄプロファイルが上述の水平な中央平面上では同一であると推定することは合理的である。

上述の磁場プロファイル図から明らかなように、磁束密度（Ｂ）は、Ｙ＝０を通るＹ軸に直交した垂直平面に沿って徐々に減少する。これは、脳の外側領域（Ｙ＝−４およびＹ＝４における垂直平面）に近づくにつれ、減衰率のコントラストが鮮明になる。従って、望み通り、磁束密度は中央付近（脳深部領域）で一様性が高い。

実験２
この実験は、疼痛の治療におけるＣｎｐ−２パルストレインの使用を例証するものである。比較的弱く（１００μＴから４００μＴ）、低周波（＜１０００Ｈｚ）の特定のパルス化された磁場（Ｃｎｐ）は、陸生巻貝、マウス、および熱感覚閾値および痛覚閾値を測定する健常なヒトボランティアにおいて、抗侵害受容効果（鎮痛効果）を有することが示されている。筋骨格系の原因により慢性疼痛を被っている患者におけるＣｎｐ−２療法の鎮痛効果は、一般的な処方オピオイド鎮痛薬に関する無作為化比較試験において達成された効果に匹敵し得ることが見出された。

方法
（±４００μＴの頭部表面から±３５μＴの脳深部までの）低周波特異的パルス磁場（Ｃｎｐ−２）の鎮痛効能を、同様な患者集団での一般的な処方オピオイド鎮痛薬の効能と比較した。Ｃｎｐ−２はパルストレインとして適用された（図１４）。モルヒネ調合物、ＣＲコデインおよびＣＲオキシコデインを含めた無作為化臨床試験から得られたデータを使用した。これら３つの研究はすべて、骨関節炎に由来する慢性疼痛を患っている患者を含んだ。Ｃｎｐ−２により達成された痛覚脱失に関するデータは、慢性筋骨格系疼痛を被っている患者の二重盲検無作為化プラセボ対照試験においてセントジョセフヘルスケア（Ｓｔ．Ｊｏｓｅｐｈ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ）（ロンドン）外来ペインクリニック（Ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ Ｐａｉｎ Ｃｌｉｎｉｎｃ）から集められた。この研究において、被検者は、７日間、（使える状態であるかプラセボであるかのいずれかの）Ｃｎｐ−２装置が貸し与えられ、少なくとも１日に２回、４０分間使用するように指示された（隠されたデータロガーによりコンプライアンスが監視された）。それぞれの治療後と、試験後（患者がＣｎｐ−２装置を返却した後）の１週間のウォッシュアウト期間（ａ ｗａｓｈｏｕｔ ｗｅｅｋ）における各日の間、疼痛日記のすべての項目に記入が為された。すべての研究において、疼痛は、視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いて治療前と治療後に測
定され、数値が高ければ高いほど、痛みが大きいことを示す。治療の鎮痛効果およびプラセボの鎮痛効果は：
｛（ＶＡＳのベースライン値−介入後のＶＡＳ値）／（ＶＡＳのベースライン値）｝×１００％
として算出された。

治療とプラセボとの間の鎮痛効果における差がそれぞれの治療様式での正味の鎮痛効果（ＮＡＥ）であり、プラセボに加えて影響を及ぼされた疼痛軽減の量を表す。各オピオイド鎮痛薬に対し、本研究で使用された投薬量は、標準的な変換比率を用いて同等な経口モルヒネ用量に変換された。

結果
ヒトにおけるＣｎｐ−２およびオピオイド鎮痛処方薬の比較。

検討
表１は、７種類のオピオイド鎮痛調合物の鎮痛効能を表している。Ｃｎｐ−２での治療結果は表１の最下行に示されている。すべての研究で同様なデータ解析技術（最終観測繰り越しが使用され、Ｃｎｐ−２で提示されたデータは、摂取時のＶＡＳ疼痛スコアが１０段階のうちの４かそれ以上に大きかった患者を表している。この参加判定基準は、それ以外の研究と共通である。データの比較は、Ｃｎｐ−２の正味の鎮痛効果が、オピオイド鎮痛により達成された効果と略等しいかそれ以上であることを示している。興味あることに、データは、治療を行った週にわたって疼痛軽減の増大する蓄積効果も示し、また、（患者が既にＣｎｐ−２装置を返却した後の）「ウォッシュアウト」相に入ってからも１日以上、効果が有意に保持されたことを示している［データは提示されていない］。

実験３
摂食障害は、高レベルの鬱病および不安神経症と関係していることが知られている。この実験は、不安神経症および摂食障害を被っている患者に及ぼす抗鬱用および抗不安用Ｃｎｐ（それぞれ、Ｃｎｐ−１およびＣｎｐ−３）のカクテルの効果について調べた。摂食障害を有する８人の患者、全般性不安障害を有する５人の患者および５人の対象患者からなる小さな予備的研究は、初期問診、生理学的試験バッテリおよびルーチン的な臨床検査によりプレスクリーニングされた。それらの患者は、それぞれ、１週間に２回、１時間、４週間の間に合計で８回の１時間のセッションからなる神経変調療法（ＮＭＴ）を受けた。治療の終了後、フォローアップ問診、生理学的試験バッテリおよび臨床検査を繰り返し行った。３５μＴのパルス化された磁場のポータブルソースが使用された。

方法
ＮＭＴの効果を評価するため、重度の拒食症（平均ＢＭＩは１６．８、ＳＤ＝３．２）を有する８人の患者、重度の不安神経症（平均ＢＭＩは２１．３、ＳＤ＝４．２）を被っている５人の患者、および５人の正常な対照者が、１ヶ月間にわたり、反復的な週２回のＮＭＴのセッションを受けた。このＮＭＴは、３０分間のＣｎｐ−１、続いて３０分間のＣｎｐ−３、合計で１時間、週に２回のセッションを含んだ。この研究の開始時には、拒食症グループは、摂食障害一覧表、第２版の大多数の尺度で（例えば身体的な不満、無力感、痩せ願望、社会に対する不安感および対人不信感の測度に関して）正常な対照者と有意に異なっていた。拒食症患者および不安神経症患者は共に、ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）の不安尺度、ハミルトンの鬱病尺度およびイェール−ブラウン（Ｙａｌｅ−Ｂｒｏｗｎ）の強迫尺度で、対照グループよりも有意に高いスコアを有していた。これら３つのグループは、年齢および身長に関して有意に異ならなかった（ｐ＞０．０５）。すべてが女性であった。

結果
１か月のＮＭＴ後、図２３および図２４に示されているように、不安神経症グループに、ハミルトンの不安尺度およびハミルトンの鬱病尺度における有意な減少が存在した（ＡＮＯＶＡ、両側検定、ｐ＜０．０５）。拒食症グループは、両尺度とも、改善に向けた僅かな傾向を示した。

これら３つのどのグループにおいても、統計学的に有意な他の変化は存在しなかった。しかし、非常に僅かな例外を除き、拒食症グループにおける傾向は期待された方向（スコアレベルの改善）であったことに留意すべきである。

検討
不安神経症を被っている患者においては、１ヶ月間の週に２回のＮＭＴ後、統計学的に有意な改善が存在した；彼らの不安スコアおよび鬱スコアは有意に低減した。これらのスコアは拒食症患者のグループにおいても同じ傾向を示したが、おそらくサンプルサイズが小さく、且つ、ＮＭＴの継続期間が短かったため（１ヶ月間のみ）、統計学的有意性に達しなかった。

本発明の好適な実施形態について本明細書で説明してきたが、当業者であれば、本発明の精神または添付の特許請求項の範囲から逸脱することなく、そこに変更を為し得ることが理解されよう。

図１は神経変調療法装置の概略図を示している。 図２は、神経変調療法装置において使用されるトランスデューサの１つの実施形態を表しており、このトランスデューサは磁気ワイヤコイルである。 図３は、ヘッドセットに装着された図２のワイヤコイルを示している。 図４は、図２のワイヤコイルのコアレス型の実施形態を示している。 図５は、図２のワイヤコイルのソリッドコア型の実施形態を示している。 図６は、図２のワイヤコイルの積層プリント回路基板（ＰＣＢ）型の実施形態を表している。 図７は、図３のヘッドセットの幾つかの図：正面図および背面図（Ａ）、側面図（Ｂ）、上面図（Ｃ）ならびに下面図（Ｄ）を示している。 図８は、神経変調療法装置のシステムレベル図を示している。 図９は、神経変調療法装置の１つの実施形態におけるデータ転送を表している。 図１０はＣｎｐ−１の基本的な波形を示している。Ｃｎｐ−１は、抗鬱効果を有するように設計された特異的なＣｎｐである。 図１１は１つのＣｎｐ−１パルスを示している。 図１２はＣｎｐ−１パルストレインを示している。 図１３はＣｎｐ−２の基本的な波形を示している。Ｃｎｐ−２は、鎮痛効果を有するように設計された特異的なＣｎｐである。 図１４はＣｎｐ−２パルストレインを示している。 図１５はＣｎｐ−３の基本的な波形を示している。Ｃｎｐ−３は、抗不安効果を有するように設計された特異的なＣｎｐである。 図１６は１つのＣｎｐ−３パルスを示している。 図１７はＣｎｐ−３パルストレインを示している。 図１８は、図３のヘッドセットを示しており、座標軸を定め、ヘッドセットの中央平面を表している。 図１９は、図３のヘッドセットにより発生される磁場を測定するために使用される実験装置を示している。 図２０は、図３のヘッドセットにおけるコイルとコイルとの間の中央平面でのピーク磁束密度の３Ｄ空間プロファイルである。 図２１は、図３のヘッドセットにおける中央平面下２ｃｍの位置でのピーク磁束密度の３Ｄ空間プロファイルである。 図２２は、図３のヘッドセットにおける中央平面下４ｃｍの位置でのピーク磁束密度の３Ｄ空間プロファイルである。 図２３は、本発明の１つの実施形態を用いた治療の結果としての、異なる被検者における不安レベルの変化を示すグラフである。 図２４は、本発明の１つの実施形態を用いた治療の結果としての、異なる被検者における鬱レベルの変化を示すグラフである。

Claims (57)

1. トランスデューサおよびコントローラを備える電気療法装置であって、コントローラが特定の低周波磁場パルス（Ｃｎｐ）を発生させるようにトランスデューサを励起することができ、Ｃｎｐが複数の間欠波形を含み、波形間に潜伏期を有する、電気療法装置。
2. 波形が、最初に、前記被検者における標的組織の内因性の電気的活動を模倣するように設計されている、請求項１に記載の装置。
3. 波形間の潜伏期が時間の経過とともに所定の方法で変動する、請求項１から２のいずれか１項に記載の装置。
4. 前記低周波磁場パルスが、最初に、標的組織の電気的活動に同調し、その結果として、前記標的組織の内因性の電気的活動に影響を及ぼすように設計されている、請求項１から３のいずれか１項に記載の装置。
5. Ｃｎｐが抗鬱効果を有するように設計されている、請求項１から４のいずれか１項に記載の装置。
6. 波形が、動物における内側視床前帯状前頭皮質および前前頭皮質のうちの少なくとも１つの電磁波形を模倣している、請求項１から５のいずれか１項に記載の装置。
7. ＣｎｐがＣｎｐ−１である、請求項１から６のいずれか１項に記載の装置。
8. 波形が図１０に示すとおりである、請求項１から７のいずれか１項に記載の装置。
9. Ｃｎｐが表６で表わされている、請求項１から８のいずれか１項に記載の装置。
10. 潜伏期が１ｍｓから２００ｍｓの範囲である、請求項１から９のいずれか１項に記載の装置。
11. 表２に記載されているように、複数の潜伏期が存在する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の装置。
12. Ｃｎｐが抗不安効果を有するように設計されている、請求項１から４のいずれか１項に記載の装置。
13. 波形が、動物における島皮質、パペッツ回路および前帯状のうちの少なくとも１つの電磁波形を模倣している、請求項１から４および請求項１２のいずれか１項に記載の装置。
14. ＣｎｐがＣｎｐ−３である、請求項１から４および請求項１２から１３のいずれか１項に記載の装置。
15. 波形が図１５に示すとおりである、請求項１から４および請求項１２から１４のいずれか１項に記載の装置。
16. 波形が表８で表わされている、請求項１から４および請求項１２から１５のいずれか１項に記載の装置。
17. 潜伏期が１ｍｓから２５０ｍｓの範囲である、請求項１から４および請求項１２から１
    ６のいずれか１項に記載の装置。
18. 表４に記載されているように、複数の潜伏期が存在する、請求項１から４および請求項１２から１７のいずれか１項に記載の装置。
19. 発生したＣｎｐが複数のＣｎｐを含み、Ｃｎｐが少なくとも１つの不応期によって分離されている、請求項１から４のいずれか１項に記載の装置。
20. 連続的な不応期が可変である、請求項１から４および請求項１９のいずれか１項に記載の装置。
21. 連続的な不応期の持続時間が漸進的に増大する、請求項１９および２０に記載の装置。
22. ４つの連続的な不応期が存在する、請求項１９から２１のいずれか１項に記載の装置。
23. ＣｎｐがＣｎｐ−１であり、不応期が１００ｍｓから４０００ｍｓの範囲である、請求項１９から２２のいずれか１項に記載の装置。
24. 表１に記載されているように、複数の不応期が存在する、請求項２３に記載の装置。
25. ＣｎｐがＣｎｐ−２であり、不応期が５０ｍｓから１９００ｍｓの範囲である、請求項１９から２２のいずれか１項に記載の装置。
26. 表３に記載されているように、複数の不応期が存在する、請求項２５に記載の装置。
27. ＣｎｐがＣｎｐ−３であり、不応期が２００ｍｓから７０００ｍｓの範囲である、請求項１９から２２のいずれか１項に記載の装置。
28. 表５に記載されているように、複数の不応期が存在する、請求項２７に記載の装置。
29. コントローラがトランスデューサに連続した少なくとも２つの異なる複数のＣｎｐを発生させることができる、請求項１から４のいずれか１項に記載の装置。
30. 少なくとも２つの異なる複数のＣｎｐが、抗鬱効果、鎮痛効果および抗不安効果のうちの少なくとも１つを有するように設計されている、請求項２９に記載の装置。
31. 少なくとも２つの異なる複数のＣｎｐが、Ｃｎｐ−１、Ｃｎｐ−２およびＣｎｐ−３のうちの少なくとも１つを含む、請求項２９から３０のいずれか１項に記載の装置。
32. 少なくとも２つの複数の異なるＣｎｐが、図１０、図１３および図１５に示すとおりの少なくとも１つの波形を含む、請求項２９から３１のいずれか１項に記載の装置。
33. 少なくとも２つの複数の異なるＣｎｐが、表６で表わされるＣｎｐ、表７で表わされる波形および表８で表わされる波形のうちの少なくとも１つを含む、請求項２９から３２のいずれか１項に記載の装置。
34. 連続した少なくとも２つの異なる複数のＣｎｐが、摂食障害を治療するように設計された配列を形成している、請求項２９から３３のいずれか１項に記載の装置。
35. 連続した少なくとも２つの異なるＣｎｐが、Ｃｎｐ−１、続いてＣｎｐ−３である、請
    求項３４に記載の装置。
36. 連続した少なくとも２つの異なる複数のＣｎｐが、それぞれ、図１０に示される波形および図１５に示される波形を含む、請求項３４から３５のいずれか１項に記載の装置。
37. 連続した少なくとも２つの異なる複数のＣｎｐが、それぞれ、表６で表わされるパルスおよび表８で表わされる波形を含む、請求項３４から３５のいずれか１項に記載の装置。
38. 連続した少なくとも２つの異なる複数のＣｎｐが、慢性疼痛を治療するように設計された配列を形成している、請求項２９から３３のいずれか１項に記載の装置。
39. 連続した少なくとも２つの異なる複数のＣｎｐが、Ｃｎｐ−１、続いてＣｎｐ−２、その後にＣｎｐ−３が続く、請求項３８に記載の装置。
40. それぞれ、図１０に示される波形、図１３に示される波形および図１５に示される波形を含む、連続した少なくとも３つの異なる複数のＣｎｐが存在する、請求項３８から３９のいずれか１項に記載の装置。
41. 表６で表わされるパルス、表７で表わされる波形および表８で表わされる波形をそれぞれ含む、連続した少なくとも２つの異なる複数のＣｎｐが存在する、請求項３８から３９のいずれか１項に記載の装置。
42. トランスデューサがワイヤコイルである、請求項１から４１のいずれか１項に記載の装置。
43. ワイヤコイルが脳深部領域を標的とするように設計されている、請求項４２に記載の装置。
44. ワイヤコイルの形状が楕円形である、請求項４２から４３のいずれか１項に記載の装置。
45. ワイヤコイルが、コアレス型のワイヤコイル、ソリッドコア型のワイヤコイルおよび多層プリント回路基板ワイヤコイルを含む群から選択される、請求項４２から４４のいずれか１項に記載の装置。
46. 被検者に特異的低周波磁場パルス（Ｃｎｐ）を適用するステップを含む、生理障害、神経障害および行動障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、Ｃｎｐが複数の間欠波形を含み、波形間に潜伏期を有し、前記波形が、最初に、前記被検者における標的組織の内因性の電気的活動を模倣するように設計され、前記低周波パルス磁場の適用が前記標的組織において所望の効果をもたらすのに有効な時間の間行われる、治療方法。
47. 波形間の潜伏期が時間の経過とともに所定の方法で変動する、請求項４６に記載の方法。
48. 前記低周波パルス磁場が、最初に、標的組織の電気的活動に同調し、その結果として、前記標的組織の内因性の電気的活動に影響を及ぼす、請求項４６から４７のいずれか１項に記載の方法。
49. 使用されるＣｎｐが複数のＣｎｐを含み、Ｃｎｐが少なくとも１つの不応期により分離
    されている、請求項４６から４８のいずれか１項に記載の方法。
50. 複数の不応期が存在し、不応期が時間の経過とともに所定の方法で変動する、請求項４９に記載の方法。
51. 少なくとも２つの異なる複数のＣｎｐが連続的に適用される、請求項４６から５０のいずれか１項に記載の方法。
52. 鬱病、不安神経症、慢性疼痛および摂食障害を含む群から選択される少なくとも１つの障害を治療するための請求項１から４５のいずれか１項に記載の装置の使用。
53. 間欠波形を含む低周波磁場パルス（Ｃｎｐ）であって、波形間に潜伏期を有し、前記波形が、最初に、被検者における標的組織の内因性の電気的活動を模倣するように設計されている、低周波磁場パルス。
54. Ｃｎｐ−１、Ｃｎｐ−２およびＣｎｐ−３の群から選択されるＣｎｐを含む、請求項５３に記載のＣｎｐ。
55. 不応期によって分離されている一連のＣｎｐであって、Ｃｎｐが、Ｃｎｐ−１、Ｃｎｐ−２およびＣｎｐ−３からなる群から選択される、一連のＣｎｐ。
56. 最適な深部組織への浸透が達成されるように配向されたトランスデューサを備える、電気療法装置。
57. 深部組織の磁場が表面組織で磁場を損ねることなくゼロ化されるように配向されたトランスデューサを備える、電気療法装置。