JP2008542332A - 呼吸器疾患治療用新規医薬組成物 - Google Patents
呼吸器疾患治療用新規医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008542332A JP2008542332A JP2008514079A JP2008514079A JP2008542332A JP 2008542332 A JP2008542332 A JP 2008542332A JP 2008514079 A JP2008514079 A JP 2008514079A JP 2008514079 A JP2008514079 A JP 2008514079A JP 2008542332 A JP2008542332 A JP 2008542332A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- pharmaceutical composition
- anion
- methyl
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 95
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 title claims description 5
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl Chemical group 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 24
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 22
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 claims description 10
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 10
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims description 8
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical class CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 claims description 8
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OATDVDIMNNZTEY-DAXLTYESSA-N flutropium Chemical class C[N@@+]1(CCF)[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OC(=O)C(O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 OATDVDIMNNZTEY-DAXLTYESSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 6
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 5
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CTCCHKSGCBWINA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethoxy hypofluorite Chemical compound COCCOOF CTCCHKSGCBWINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- KHXXMSARUQULRI-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-ylidene)-4-(difluoromethoxy)benzamide Chemical compound ClC1=CN(O)C=C(Cl)C1=NC(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 KHXXMSARUQULRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 4
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 4
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- BKSCPWAYTVVXAO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(O)C1(C)CN(C(=O)OC)CC1C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 BKSCPWAYTVVXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXXQDYPNDZFBMV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-5-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)C(C(=O)OC)CC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 FXXQDYPNDZFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229950002896 tetomilast Drugs 0.000 claims description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical class [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 claims description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(N)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNJNSRQVLNIPFN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)(C)CCN2C3=CC=CC=C3N=C2)=CC=C1O MNJNSRQVLNIPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-3-fluorophenol Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1F KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 claims description 3
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 claims description 3
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 3
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- QVDKSPUZWYTNQA-UHFFFAOYSA-N enprofylline Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCC)C2=NC=N[C]21 QVDKSPUZWYTNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000579 enprofylline Drugs 0.000 claims description 3
- FIFVQZLUEWHMSV-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-cyano-6-fluorophenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(F)C=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1C#N FIFVQZLUEWHMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMKINZUHKYLSKI-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[2-[4-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]phenyl]ethylamino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C=1C=C(O)C(NC=O)=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NCC(O)C1=CC=CC=C1 BMKINZUHKYLSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 claims description 3
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 claims description 3
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTNYQMSCYWBFJX-KRWDZBQOSA-N (4r)-1-[(4-bromophenyl)methyl]-4-(2-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C([C@H](CC1=O)C2=CC=C(C=C2OC2CCCC2)OC)N1CC1=CC=C(Br)C=C1 XTNYQMSCYWBFJX-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 4-[(2r)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 2
- LIXBJWRFCNRAPA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-3-chlorophenol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1Cl LIXBJWRFCNRAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 2
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N Salmefamol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 claims description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 2
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N mabuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004407 mabuterol Drugs 0.000 claims description 2
- HHRNQOGXBRYCHF-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NS(C)(=O)=O)=C1 HHRNQOGXBRYCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229950001879 salmefamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010289 soterenol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims description 2
- UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N Tiaramide hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 43
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 7
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical group C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 6
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 229950005583 flutropium Drugs 0.000 description 5
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 5
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide hydrochloride Chemical compound Cl.O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMJDEZUEYXVYNO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMJDEZUEYXVYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXAMYUGOODKVRM-UHFFFAOYSA-M 9-hydroxyfluorene-9-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(O)(C([O-])=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 GXAMYUGOODKVRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTZDZCNXNYMMOW-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxyxanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)(O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 DTZDZCNXNYMMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPWRKQSVGUBQS-UHFFFAOYSA-N 9-methylfluorene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 PUPWRKQSVGUBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBNOKZSYCBHRAD-UHFFFAOYSA-N 9-methylxanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C(O)=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 CBNOKZSYCBHRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODELFXJUOVNEFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)=O)(C)C1=CC=CC=C1 ODELFXJUOVNEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(methylsulfonylmethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CS(C)(=O)=O)=C1 RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHEFSGMUMYBJRZ-UHFFFAOYSA-N 9-fluorofluorene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)(F)C3=CC=CC=C3C2=C1 BHEFSGMUMYBJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical class C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 229950007862 sulfonterol Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- DMJDEZUEYXVYNO-DHZHZOJOSA-N (e)-3-(4-phenylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical class C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMJDEZUEYXVYNO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMOAAORIXBPOCZ-UHFFFAOYSA-N 9-(difluoromethyl)xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)(C(F)F)C3=CC=CC=C3OC2=C1 XMOAAORIXBPOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRDOWGBNGIHJTG-UHFFFAOYSA-N 9-(hydroxymethyl)xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CO)(C(O)=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 ZRDOWGBNGIHJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPVQJRWUNUHSJL-UHFFFAOYSA-N 9-ethylxanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(C(O)=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 QPVQJRWUNUHSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GIOSOAWNYQHLQC-UHFFFAOYSA-N OC(C(OC1C(CC2)CC[N+]2(CCCOC2C=CC=CC2)C1)=O)(c1ccc[s]1)c1ccc[s]1 Chemical compound OC(C(OC1C(CC2)CC[N+]2(CCCOC2C=CC=CC2)C1)=O)(c1ccc[s]1)c1ccc[s]1 GIOSOAWNYQHLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明は、一つ以上、好ましくは一つのβ模倣薬1に加えて、少なくとも一つの抗コリン作用薬2及び少なくとも一つのPDEIV-インヒビター3を含有する新規な医薬組成物、その調製方法及び医薬組成物としての使用に関する。
Description
本発明は、一つ以上、好ましくは一つのβ模倣薬1に加えて、少なくとも一つの抗コリン作用薬2及び少なくとも一つのPDEIV-インヒビター3を含有する新規な医薬組成物、その調製方法及び医薬組成物としての使用に関する。
本発明は、一つ以上、好ましくは一つのβ模倣薬1に加えて、少なくとも一つの抗コリン作用薬2及び少なくとも一つのPDEIV-インヒビター3を含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤を共に含んでもよい、医薬組成物に関する。
本出願の範囲内で、用語β模倣薬は、所望により、用語β2-作動薬と置き換えてもよい。本発明によれば、本発明の併用において好ましいβ2作動薬1は、アルブテロール(1.1)、バンブテロール(1.2)、ビトルテロール(1.3)、ブロキサテロール(1.4)、カルブテロール(1.5)、クレンブテロール(1.6)、フェノテロール(1.7)、ホルモテロール(1.8)、ヘキソプレナリン(1.9)、イブテロール(1.10)、イソエタリン(1.11)、イソプレナリン(1.12)、レボサルブタモール(1.13)、マブテロール(1.14)、メルアドリン(1.15)、メタプロテレノール(1.16)、オルシプレナリン(1.17)、ピルブテロール(1.18)、プロカテロール(1.19)、レプロテロール(1.20)、TD 3327(1.21)、リトドリン(1.22)、サルメテロール(1.23)、サルメファモール(1.24)、ソテレノール(1.25)、スルホンテロール(1.26)、チアラミド(1.27)、テルブタリン(1.28)、トルブテロール(1.29)、CHF-4226(= TA 2005又はカルモテロール; 1.30)、HOKU-81(1.31)、KUL-1248(1.32)、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(1.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1.34)、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(３H)-ベンゾチアゾロン(1.35)、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(1.36)、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(1.37)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.38)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.39)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.40)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール(1.41)、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン(1.42)、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール(1.43)、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール(1.44)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(1.45)からなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい。
本出願の範囲内で、用語β模倣薬は、所望により、用語β2-作動薬と置き換えてもよい。本発明によれば、本発明の併用において好ましいβ2作動薬1は、アルブテロール(1.1)、バンブテロール(1.2)、ビトルテロール(1.3)、ブロキサテロール(1.4)、カルブテロール(1.5)、クレンブテロール(1.6)、フェノテロール(1.7)、ホルモテロール(1.8)、ヘキソプレナリン(1.9)、イブテロール(1.10)、イソエタリン(1.11)、イソプレナリン(1.12)、レボサルブタモール(1.13)、マブテロール(1.14)、メルアドリン(1.15)、メタプロテレノール(1.16)、オルシプレナリン(1.17)、ピルブテロール(1.18)、プロカテロール(1.19)、レプロテロール(1.20)、TD 3327(1.21)、リトドリン(1.22)、サルメテロール(1.23)、サルメファモール(1.24)、ソテレノール(1.25)、スルホンテロール(1.26)、チアラミド(1.27)、テルブタリン(1.28)、トルブテロール(1.29)、CHF-4226(= TA 2005又はカルモテロール; 1.30)、HOKU-81(1.31)、KUL-1248(1.32)、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(1.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1.34)、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(３H)-ベンゾチアゾロン(1.35)、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(1.36)、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(1.37)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.38)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.39)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.40)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール(1.41)、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン(1.42)、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール(1.43)、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール(1.44)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(1.45)からなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい。
本発明によれば、本発明の併用においてより好ましいβ2作動薬1は、バンブテロール(1.2)、ビトルテロール(1.3)、カルブテロール(1.5)、クレンブテロール(1.6)、フェノテロール(1.7)、ホルモテロール(1.8)、ヘキソプレナリン(1.9)、イブテロール(1.10)、ピルブテロール(1.18)、プロカテロール(1.19)、レプロテロール(1.20)、TD 3327(1.21)、サルメテロール(1.23)、スルホンテロール(1.26)、テルブタリン(1.28)、トルブテロール(1.29)(CHF-4226(= TA 2005又はカルモテロール; 1.30))、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(1.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1.34)、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン(1.35)、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(1.36)、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(1.37)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.38)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.39)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.40)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール(1.41)、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-1(1.42)、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール(1.43)、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール(1.44)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(1.45)からなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい。
より好ましくは、本発明の組成物の中で用いられるβ模倣薬1は、フェノテロール(1.7)、ホルモテロール(1.8)、サルメテロール(1.23)、CHF-4226(= TA 2005又はカルモテロール;(1.30)、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(1.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1.34)、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(1.37)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.38)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.39)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.40)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール(1.41)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(1.45)からなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい。上述のβ模倣薬の中で、化合物ホルモテロール(1.8)、サルメテロール(1.23)、CHF-4226(= TA 2005又はカルモテロール; 1.30)、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(1.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1.34)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(1.45)が特に好ましく、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形でもよい。
本発明のβ模倣薬1の薬理的に許容され得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸、4-フェニルケイ皮酸、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸又はマレイン酸の塩より選ばれる医薬的に許容され得る塩である。所望により、上記の酸の混合物は、塩1を調製するために用いてもよい。
本発明によれば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩及びキシナホ酸塩より選ばれたβ模倣薬1の塩が好ましい。塩酸塩、硫酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩及びキシナホ酸塩より選ばれるサルメテロールの1の塩が特に好ましく、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、特にキシナホ酸塩が特に重要である。塩酸塩、硫酸塩、ヘミフマル酸塩及びフマル酸塩より選ばれるホルモテロールの1の塩が特に好ましく、塩酸塩、ヘミフマル酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明によれば、フマル酸ホルモテロール二水和物又はヘミフマル酸ホルモテロール水和物が例外的な重要である。
用語β模倣薬1に述べることは、その関連したエナンチオマー又は混合物にもあてはまる。
本発明の医薬組成物において、化合物1は、それらのラセミ体、エナンチオマー又はそれらの混合物の形で存在することことができる。ラセミ体からエナンチオマーの分離は、当該技術において既知である方法(例えば、キラル相によるクロマトグラフィによる)を用いて行うことができる。化合物1がそれらのエナンチオマーの形で場合、C-OH基においてR構造のエナンチオマーを用いることが特に好ましい。化合物1が二つのキラル炭素原子を有する場合には、好ましくそれらの純粋なジアステレオマーの形で、特にC-OH基にR構造を有するジアステレオマーの形で用いられる。一例は、R,R-ホルモテロールであるのがよい。
本発明の医薬組成物において、抗コリン作用薬2は、好ましくは、チオトロピウム塩(2.1)、オキシトロピウム塩(2.2)、フルトロピウム塩(2.3)、イプラトロピウム塩(2.4)、グリコピロニウム塩(2.5)、トロスピウム塩(2.6)及び式2.7〜2.13の化合物より選ばれる。
本発明によれば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩及びキシナホ酸塩より選ばれたβ模倣薬1の塩が好ましい。塩酸塩、硫酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩及びキシナホ酸塩より選ばれるサルメテロールの1の塩が特に好ましく、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、特にキシナホ酸塩が特に重要である。塩酸塩、硫酸塩、ヘミフマル酸塩及びフマル酸塩より選ばれるホルモテロールの1の塩が特に好ましく、塩酸塩、ヘミフマル酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明によれば、フマル酸ホルモテロール二水和物又はヘミフマル酸ホルモテロール水和物が例外的な重要である。
用語β模倣薬1に述べることは、その関連したエナンチオマー又は混合物にもあてはまる。
本発明の医薬組成物において、化合物1は、それらのラセミ体、エナンチオマー又はそれらの混合物の形で存在することことができる。ラセミ体からエナンチオマーの分離は、当該技術において既知である方法(例えば、キラル相によるクロマトグラフィによる)を用いて行うことができる。化合物1がそれらのエナンチオマーの形で場合、C-OH基においてR構造のエナンチオマーを用いることが特に好ましい。化合物1が二つのキラル炭素原子を有する場合には、好ましくそれらの純粋なジアステレオマーの形で、特にC-OH基にR構造を有するジアステレオマーの形で用いられる。一例は、R,R-ホルモテロールであるのがよい。
本発明の医薬組成物において、抗コリン作用薬2は、好ましくは、チオトロピウム塩(2.1)、オキシトロピウム塩(2.2)、フルトロピウム塩(2.3)、イプラトロピウム塩(2.4)、グリコピロニウム塩(2.5)、トロスピウム塩(2.6)及び式2.7〜2.13の化合物より選ばれる。
上述の塩2.1〜2.6において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムは薬理的に活性な成分である。上述のカチオンについてはっきり述べることは、符号2.1'〜2.6'によって示される。上述の塩2.1〜2.6についてそれぞれ述べることは、対応するカチオンチオトロピウム(2.1')、オキシトロピウム(2.2')、フルトロピウム(2.3')、イプラトロピウム(2.4')、グリコピロニウム(2.5')及びトロスピウム(2.6')にもあてはまることは当然である。
塩2.1〜2.6とは、本発明によれば、カチオンチオトロピウム(2.1')、オキシトロピウム(2.2')、フルトロピウム(2.3')、イプラトロピウム(2.4')、グリコピロニウム(2.5')及びトロスピウム(2.6')に加えて対イオン(アニオン)として塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はp-トルエンスルホン酸を含有する化合物が含有することを意味し、対イオンとして、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸が好ましい。全ての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
トロスピウム塩(2.6)の場合、塩化物が特に好ましい。他の塩2.1〜2.5の中で、メタンスルホン酸及び臭化物が特に重要である。チオトロピウム塩(2.1)、オキシトロピウム塩(2.2)又はイプラトロピウム塩(2.4)を含有する医薬組成物が特に重要であり、本発明によればそれぞれの臭化物が特に重要である。臭化チオトロピウム(2.1)が特に重要である。上述の塩は、所望により、それらの溶媒和物又は水和物の形で、好ましくはそれらの水和物の形で本発明の医薬組成物に存在してもよい。臭化チオトロピウムの場合、本発明の医薬組成物は、好ましくは、これを国際出願公開第02/30928号から既知の結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形で含有する。臭化チオトロピウムが本発明の医薬組成物において無水の形で用いられる場合には、国際出願公開第03/000265号から既知の結晶性無水の臭化チオトロピウムを用いることが好ましい。
上述の抗コリン作用薬は、所望により、キラル炭素中心を有してもよい。この場合、本発明の医薬組成物は、抗コリン作用薬をそれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で含有することができ、例えば、R,R-グリコピロレート(2.5)としてエナンチオマー的に純粋な抗コリン作用薬が用いられることが好ましい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、下記式2.7の塩より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい
塩2.1〜2.6とは、本発明によれば、カチオンチオトロピウム(2.1')、オキシトロピウム(2.2')、フルトロピウム(2.3')、イプラトロピウム(2.4')、グリコピロニウム(2.5')及びトロスピウム(2.6')に加えて対イオン(アニオン)として塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はp-トルエンスルホン酸を含有する化合物が含有することを意味し、対イオンとして、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸が好ましい。全ての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
トロスピウム塩(2.6)の場合、塩化物が特に好ましい。他の塩2.1〜2.5の中で、メタンスルホン酸及び臭化物が特に重要である。チオトロピウム塩(2.1)、オキシトロピウム塩(2.2)又はイプラトロピウム塩(2.4)を含有する医薬組成物が特に重要であり、本発明によればそれぞれの臭化物が特に重要である。臭化チオトロピウム(2.1)が特に重要である。上述の塩は、所望により、それらの溶媒和物又は水和物の形で、好ましくはそれらの水和物の形で本発明の医薬組成物に存在してもよい。臭化チオトロピウムの場合、本発明の医薬組成物は、好ましくは、これを国際出願公開第02/30928号から既知の結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形で含有する。臭化チオトロピウムが本発明の医薬組成物において無水の形で用いられる場合には、国際出願公開第03/000265号から既知の結晶性無水の臭化チオトロピウムを用いることが好ましい。
上述の抗コリン作用薬は、所望により、キラル炭素中心を有してもよい。この場合、本発明の医薬組成物は、抗コリン作用薬をそれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で含有することができ、例えば、R,R-グリコピロレート(2.5)としてエナンチオマー的に純粋な抗コリン作用薬が用いられることが好ましい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、下記式2.7の塩より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい
(式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオンである)。
好ましい医薬組成物は、式2.7 (式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、メタンスルホン酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、好ましくは臭素アニオンである)の塩を含有し、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で含有してもよい。
好ましい医薬組成物は、式2.7 (式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくは塩素アニオン、臭素アニオン及びメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンである)の塩を含有し、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で含有してもよい。
特に好ましい医薬組成物は、臭化物の形で式2.7の化合物を含有する。
下記式2.7-enのエナンチオマーを含有する医薬組成物が特に重要である
好ましい医薬組成物は、式2.7 (式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、メタンスルホン酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、好ましくは臭素アニオンである)の塩を含有し、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で含有してもよい。
好ましい医薬組成物は、式2.7 (式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくは塩素アニオン、臭素アニオン及びメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンである)の塩を含有し、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で含有してもよい。
特に好ましい医薬組成物は、臭化物の形で式2.7の化合物を含有する。
下記式2.7-enのエナンチオマーを含有する医薬組成物が特に重要である
(式中、X - は上述の意味を有するのがよい)。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含有する抗コリン作用薬2は、下記式2.8の塩より選ばれる
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含有する抗コリン作用薬2は、下記式2.8の塩より選ばれる
(式中、Rはメチル(2.8.1)か又はエチル(2.8.2)であり、X - は上述の意味を有するのがよい)。
代替実施態様において、式2.8の化合物は、遊離塩基2.8-baseの形で存在する
代替実施態様において、式2.8の化合物は、遊離塩基2.8-baseの形で存在する
本発明の医薬組成物は、式2.8(又は2.8-base)の抗コリン作用薬をエナンチオマー、それらのエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で含有することができる。好ましくは、式2.8(又は2.8-base)の抗コリン作用薬は、それらのR-エナンチオマーの形で存在する。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、下記式2.9の化合物より選ばれる
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、下記式2.9の化合物より選ばれる
(式中、Aは下記基より選ばれる二重結合基であり
X - は1個の負電荷を有する上述のアニオン、好ましくは塩素アニオン、臭素アニオン又はメタンスルホン酸アニオンの1つであり、R1及びR2は、同じでも異なってもよく、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルより選ばれる基であり、これらは、所望により、ヒドロキシ又はフッ素、好ましくは無置換のメチルによって置換されていてもよい;
R3、R4、R5及びR6は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2であり;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素である)。
式2.9の化合物は、当該技術において既知である(国際出願第02/32899号)。
本発明の医薬組成物の範囲内で式2.9の好ましい化合物は、
X - が臭素アニオンであり;
R1及びR2が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R3、R4、R5及びR6が、同一でも異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素であり;
R7が水素、メチル又はフッ素である、化合物である。
式2.9(式中、Aは以下の基より選ばれる二重結合基である)の化合物を含有する医薬組成物が特に重要である。
R3、R4、R5及びR6は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2であり;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素である)。
式2.9の化合物は、当該技術において既知である(国際出願第02/32899号)。
本発明の医薬組成物の範囲内で式2.9の好ましい化合物は、
X - が臭素アニオンであり;
R1及びR2が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R3、R4、R5及びR6が、同一でも異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素であり;
R7が水素、メチル又はフッ素である、化合物である。
式2.9(式中、Aは以下の基より選ばれる二重結合基である)の化合物を含有する医薬組成物が特に重要である。
式1の化合物に加えて以下の式2.9の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2.9.1)、
- スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2.9.2)、
- スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド(2.9.3)、
- トロエノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド(2.9.4)。
式2.9の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形であってもよいだけでなく、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、下記式2.10の化合物より選ばれる
- トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2.9.1)、
- スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2.9.2)、
- スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド(2.9.3)、
- トロエノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド(2.9.4)。
式2.9の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形であってもよいだけでなく、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、下記式2.10の化合物より選ばれる
(式中、A、X -、R1及びR2は上に示された意味を有するのがよく、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2であり、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは水素でないのがよい)。
式2.10の化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第02/32898号)。
本発明の医薬組成物の範囲内で式2.10の好ましい化合物は、
Aが以下の基より選ばれる二重結合基であり、
式2.10の化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第02/32898号)。
本発明の医薬組成物の範囲内で式2.10の好ましい化合物は、
Aが以下の基より選ばれる二重結合基であり、
X - が臭素アニオンであり;
R1及びR2が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R7、R8、R9、R10、R11及びR12が、同じでも異なってもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素であり、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは水素でないのがよい、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2.10の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.1)、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.2)、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.3)、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.4)、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.5)、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.6)。
式2.10の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で存在してもよいだけでなく、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、式2.11の化合物より選ばれる
R1及びR2が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R7、R8、R9、R10、R11及びR12が、同じでも異なってもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素であり、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは水素でないのがよい、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2.10の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.1)、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.2)、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.3)、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.4)、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.5)、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2.10.6)。
式2.10の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で存在してもよいだけでなく、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、式2.11の化合物より選ばれる
(式中、A、X - は上に示された意味を有し;
R15は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり;
R1'及びR2'は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1'とR2'とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R13、R14、R13'及びR14'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)。
式2.11の化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第03/064419号)。
本発明の医薬組成物の範囲内で式2.11の好ましい化合物は、
Aが以下の基より選ばれる二重結合基であり;
R15は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり;
R1'及びR2'は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1'とR2'とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R13、R14、R13'及びR14'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)。
式2.11の化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第03/064419号)。
本発明の医薬組成物の範囲内で式2.11の好ましい化合物は、
Aが以下の基より選ばれる二重結合基であり;
X - が塩素アニオン、臭素アニオン及びメタンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
R15がヒドロキシ、メチル又はフッ素、好ましくはメチル又はヒドロキシであり;
R1'及びR2'が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R13、R14、R13'及びR14'が、同じでも異なってもよく、水素、CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素である、化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲内で式2.11の特に好ましい化合物は、
Aが以下の基より選ばれる二重結合基であり;
R15がヒドロキシ、メチル又はフッ素、好ましくはメチル又はヒドロキシであり;
R1'及びR2'が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R13、R14、R13'及びR14'が、同じでも異なってもよく、水素、CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素である、化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲内で式2.11の特に好ましい化合物は、
Aが以下の基より選ばれる二重結合基であり;
X - が臭素アニオンであり;
R15がヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'及びR2'が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R13、R14、R13'及びR14'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素である、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2.11の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.11.1);
- トロペノール9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.11.2);
- スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.11.3);
- スコピン9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.11.4);
- トロペノール9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.11.5);
- スコピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.11.6)。
式2.11の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で存在してもよいだけでなく、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、下記式2.12の化合物より選ばれる
R15がヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'及びR2'が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R13、R14、R13'及びR14'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素である、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2.11の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.11.1);
- トロペノール9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.11.2);
- スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.11.3);
- スコピン9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.11.4);
- トロペノール9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.11.5);
- スコピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.11.6)。
式2.11の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で存在してもよいだけでなく、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、下記式2.12の化合物より選ばれる
(式中、X - は上に示された意味を有するのがよく、
D及びBは、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、O、S、NH、CH2、CH=CH又はN(C1-C4-アルキル)であり;
R16は水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-O-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-COCF3又はハロゲンであり;
R1"及びR2"は、同じでも異なってもよく、-C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1"とR2"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4アルキル、C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は架橋-O、-S、-NH、-CH2、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-アルキル)、-CH(C1-C4-アルキル)-及び-C(C1-C4-アルキル)2より選ばれる架橋基を示す)。
式2.12の化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第03/064418号)。
D及びBは、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、O、S、NH、CH2、CH=CH又はN(C1-C4-アルキル)であり;
R16は水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-O-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-COCF3又はハロゲンであり;
R1"及びR2"は、同じでも異なってもよく、-C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1"とR2"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4アルキル、C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は架橋-O、-S、-NH、-CH2、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-アルキル)、-CH(C1-C4-アルキル)-及び-C(C1-C4-アルキル)2より選ばれる架橋基を示す)。
式2.12の化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第03/064418号)。
本発明の医薬組成物の範囲内で式2.12の好ましい化合物は、
X - が塩素イオン、臭素イオン又はメタンスルホン酸、好ましくは臭素イオンであり;
D及びBが、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、-O、-S、-NH又は-CH=CH-であり;
R16が水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-CF3、-CHF2、フッ素、塩素又は臭素であり;
R1"及びR2"が、同じでも異なってもよく、C1-C4-アルキルであり、これは、所望により、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、
又はR1"とR2"とが一緒になって-C3-C4-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素であり、
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素であり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は架橋-O、-S、-NH-及び-CH2-より選ばれる二重結合基である、化合物である。
X - が塩素イオン、臭素イオン又はメタンスルホン酸、好ましくは臭素イオンであり;
D及びBが、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、-O、-S、-NH又は-CH=CH-であり;
R16が水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-CF3、-CHF2、フッ素、塩素又は臭素であり;
R1"及びR2"が、同じでも異なってもよく、C1-C4-アルキルであり、これは、所望により、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、
又はR1"とR2"とが一緒になって-C3-C4-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素であり、
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素であり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は架橋-O、-S、-NH-及び-CH2-より選ばれる二重結合基である、化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲内で、式2.12の特に好ましい化合物は、
X - が塩素アニオン、臭素アニオン、又はメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
D及びBが、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、S又は-CH=CH-であり;
R16が水素、ヒドロキシ又はメチルであり;
R1"とR2"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチルであり;
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素、CF3又はフッ素、好ましくは水素であり;
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素、-CF3又はフッ素、好ましくは水素であり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は基-Oである、化合物である。
X - が塩素アニオン、臭素アニオン、又はメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
D及びBが、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、S又は-CH=CH-であり;
R16が水素、ヒドロキシ又はメチルであり;
R1"とR2"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチルであり;
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素、CF3又はフッ素、好ましくは水素であり;
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素、-CF3又はフッ素、好ましくは水素であり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は基-Oである、化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲内で、式2.12の特に好ましい他の化合物は、
X - が臭素イオンであり;
DとBが-CH=CH-であり;
R16が水素、ヒドロキシ又はメチルであり;
R1"及びR2"がメチルであり、
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素であり;
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素であり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は-Oである、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2.12の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロマイド(2.12.1);
- シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド(2.12.2);
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12.3);
- シクロプロピルトロピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12.4);
- シクロプロピルトロピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12.5);
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12.6);
- シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド(2.12.7)。
式2.12の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で存在してもよいだけでなく、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、下記式2.13の化合物より選ばれる
X - が臭素イオンであり;
DとBが-CH=CH-であり;
R16が水素、ヒドロキシ又はメチルであり;
R1"及びR2"がメチルであり、
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素であり;
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素であり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は-Oである、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2.12の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロマイド(2.12.1);
- シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド(2.12.2);
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12.3);
- シクロプロピルトロピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12.4);
- シクロプロピルトロピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12.5);
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.12.6);
- シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド(2.12.7)。
式2.12の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で存在してもよいだけでなく、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2は、下記式2.13の化合物より選ばれる
(式中、X - は上に示される意味を有し、
A'は以下の基より選ばれる二重結合基であり、
A'は以下の基より選ばれる二重結合基であり、
R19はヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり、
R1'"及びR2'"は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1'"とR2'"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し、
R20、R21、R20'及びR21'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)。
式2.13の化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第03/064417号)。
本発明の併用薬剤の範囲内で式2.13の好ましい化合物は、
A'が以下の基より選ばれる二重結合基であり、
R1'"及びR2'"は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1'"とR2'"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し、
R20、R21、R20'及びR21'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)。
式2.13の化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第03/064417号)。
本発明の併用薬剤の範囲内で式2.13の好ましい化合物は、
A'が以下の基より選ばれる二重結合基であり、
X - が塩素アニオン、臭素アニオン又はメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
R19がヒドロキシ又はメチルであり;
R1'"及びR2'"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
R20、R21、R20'及びR21'が、同じでも異なってもよく、水素、CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素である、化合物である。
本発明の併用薬剤の範囲内で式2.13の特に好ましい化合物は、
A'が下記基より選ばれる二重結合基であり;
R19がヒドロキシ又はメチルであり;
R1'"及びR2'"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
R20、R21、R20'及びR21'が、同じでも異なってもよく、水素、CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素である、化合物である。
本発明の併用薬剤の範囲内で式2.13の特に好ましい化合物は、
A'が下記基より選ばれる二重結合基であり;
X - が臭素アニオンであり;
R19がヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'"及びR2'"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R3、R4、R3'及びR4'は、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素である、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2.13の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.1);
- スコピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.2);
- トロペノール9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.3);
- スコピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.4);
- トロペノール9-エチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.5);
- トロペノール9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.6);
- スコピン9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.7)。
式2.13の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で存在してもよいだけでなく、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の範囲内で抗コリン作用薬2'について述べることは、種々の塩の薬理的に活性カチオンについて述べることとするべきである。これらのカチオンは、チオトロピウム(2.1')、オキシトロピウム(2.2')、フルトロピウム(2.3')、イプラトロピウム(2.4')、グリコピロニウム(2.5')、トロスピウム(2.6')及び以下に示されるカチオンである:
R19がヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'"及びR2'"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R3、R4、R3'及びR4'は、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素である、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2.13の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.1);
- スコピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.2);
- トロペノール9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.3);
- スコピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.4);
- トロペノール9-エチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.5);
- トロペノール9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.6);
- スコピン9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2.13.7)。
式2.13の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で存在してもよいだけでなく、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の範囲内で抗コリン作用薬2'について述べることは、種々の塩の薬理的に活性カチオンについて述べることとするべきである。これらのカチオンは、チオトロピウム(2.1')、オキシトロピウム(2.2')、フルトロピウム(2.3')、イプラトロピウム(2.4')、グリコピロニウム(2.5')、トロスピウム(2.6')及び以下に示されるカチオンである:
本発明の医薬組成物におけるPDE IV-インヒビター3は、好ましくは、エンプロフィリン(3.1)、テオフィリン(3.2)、ロフルミラスト(3.3)、アリフロ(シロミラスト、3.4))、CP-325,366(3.5)、BY343(3.6)、D-4396(Sch-351591、3.7))、AWD-12-281(GW-842470、3.8))、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド(3.9)、NCS-613(3.10)、プマフェンチン(3.11)、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(3.12)、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン(3.13)、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-２-ピロリドン(3.14)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸](3.15)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン(3.16)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール](3.17)、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸塩(3.18)、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸塩(3.19)、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル(=IC 485、3.20)、CDP840(3.21)、Bay-198004(3.22)、D-4418(3.23)、PD-168787(3.24)、T-440(3.25)、T-2585(3.26)、アロフィリン(3.27)、アチゾラム(3.28)、V-11294A(3.29)、Cl-1018(3.30)、CDC-801(3.31)、CDC-3052(3.32)、D-22888(3.33)、YM-58997(3.34)、Z-15370(3.35)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(3.36)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(3.37)及びテトミラスト(3.38)より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
特に好ましい医薬組成物におけるPDE IV-インヒビター3は、エンプロフィリン(3.1)、ロフルミラスト(3.3)、所望により、ロフルミラストN-オキシドの形でもよい、アリフロ(シロミラスト)(3.4)、AWD-12-281(GW-842470)(3.8)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド(3.9)、T-440(3.25)、T-2585(3.26)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸](3.15)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン(3.16)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール](3.17)、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル(=IC 485、3.20)、PD-168787(3.24)、アロフィリン(3.27)、アチゾラム(3.28)、V-11294A(3.29)、Cl-1018(3.30)、CDC-801(3.31)、D-22888(3.33)、YM-58997(3.34)、Z-15370(3.35)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(3.36)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(3.37)及びテトミラスト(3.38)を含む群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
特に好ましい医薬組成物におけるPDE IV-インヒビター3は、ロフルミラスト(3.3)、アリフロ(シロミラスト)(3.4)、AWD-12-281(GW-842470)(3.8)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-ン(3.16)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール](3.17)、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル(=IC 485、3.20)、アロフィリン(3.27)、アチゾラム(3.28)、Z-15370(3.35)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(3.36)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(3.37)、及びテトミラスト(3.38)を含む群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよく、ロフルミラスト(3.3)、Z-15370(3.35)及びAWD-12-281(3.8)が特に重要である。
化合物3が、おそらく、形成することができる薬理的に許容され得る酸による酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸エステル、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩及びヒドロメタンスルホン酸塩を含む群より選ばれる塩を意味する。
特に好ましい医薬組成物におけるPDE IV-インヒビター3は、ロフルミラスト(3.3)、アリフロ(シロミラスト)(3.4)、AWD-12-281(GW-842470)(3.8)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-ン(3.16)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール](3.17)、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル(=IC 485、3.20)、アロフィリン(3.27)、アチゾラム(3.28)、Z-15370(3.35)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(3.36)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(3.37)、及びテトミラスト(3.38)を含む群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよく、ロフルミラスト(3.3)、Z-15370(3.35)及びAWD-12-281(3.8)が特に重要である。
化合物3が、おそらく、形成することができる薬理的に許容され得る酸による酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸エステル、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩及びヒドロメタンスルホン酸塩を含む群より選ばれる塩を意味する。
好ましいβ模倣薬1と抗コリン作用薬2及びPDE IVインヒビター3との新規な好ましい医薬組成物の例としては、以下の例示された併用が挙げられる:
1.7、2.1及び3.1; 1.7、2.2及び3.1; 1.7、2.3及び3.1; 1.7、2.1及び3.3; 1.7、2.2及び3.3; 1.7、2.3及び3.3; 1.7、2.1及び3.4; 1.7、2.2及び3.4; 1.7、2.3及び3.4; 1.7、2.1及び3.8; 1.7、2.2及び3.8; 1.7、2.3及び3.8; 1.7、2.1及び3.9; 1.7、2.2及び3.9; 1.7、2.3及び3.9; 1.7、2.1及び3.16; 1.7、2.2及び3.16; 1.7、2.3及び3.16; 1.7、2.1及び3.17; 1.7、2.2及び3.17; 1.7、2.3及び3.17; 1.7、2.1及び3.20; 1.7、2.2及び3.20; 1.7、2.3及び3.20; 1.7、2.1及び3.24; 1.7、2.2及び3.24; 1.7、2.3及び3.24; 1.7、2.1及び3.25; 1.7、2.2及び3.25; 1.7、2.3及び3.25; 1.7、2.1及び3.26; 1.7、2.2及び3.26; 1.7、2.3及び3.26; 1.7、2.1及び3.27; 1.7、2.2及び3.27; 1.7、2.3及び3.27; 1.7、2.1及び3.28; 1.7、2.2及び3.28; 1.7、2.3及び3.28; 1.7、2.1及び3.29; 1.7、2.2及び3.29; 1.7、2.3及び3.29; 1.7、2.1及び3.30; 1.7、2.2及び3.30; 1.7、2.3及び3.30; 1.7、2.1及び3.31; 1.7、2.2及び3.31; 1.7、2.3及び3.31; 1.7、2.1及び3.33; 1.7、2.2及び3.33; 1.7、2.3及び3.33; 1.7、2.1及び3.34; 1.7、2.2及び3.34; 1.7、2.3及び3.34; 1.7、2.1及び3.35; 1.7、2.2及び3.35; 1.7、2.3及び3.35; 1.7、2.1及び3.36; 1.7、2.2及び3.36; 1.7、2.3及び3.36; 1.7、2.1及び3.37; 1.7、2.1及び3.38; 1.7、2.2及び3.37; 1.7、2.2及び3.38; 1.7、2.3及び3.37; 1.7、2.3及び3.38; 1.7、2.4及び3.1; 1.7、2.5及び3.1; 1.7、2.7及び3.1; 1.7、2.4及び3.3; 1.7、2.5及び3.3; 1.7、2.7及び3.3; 1.7、2.4及び3.4; 1.7、2.5及び3.4; 1.7、2.7及び3.4; 1.7、2.4及び3.8; 1.7、2.5及び3.8; 1.7、2.7及び3.8; 1.7、2.4及び3.9; 1.7、2.5及び3.9; 1.7、2.7及び3.9; 1.7、2.4及び3.16; 1.7、2.5及び3.16; 1.7、2.7及び3.16; 1.7、2.4及び3.17; 1.7、2.5及び3.17; 1.7、2.7及び3.17; 1.7、2.4及び3.20; 1.7、2.5及び3.20; 1.7、2.7及び3.20; 1.7、2.4及び3.24; 1.7、2.5及び3.24; 1.7、2.7及び3.24; 1.7、2.4及び3.25; 1.7、2.5及び3.25; 1.7、2.7及び3.25; 1.7、2.4及び3.26; 1.7、2.5及び3.26; 1.7、2.7及び3.26; 1.7、2.4及び3.27; 1.7、2.5及び3.27; 1.7、2.7及び3.27; 1.7、2.4及び3.28; 1.7、2.5及び3.28; 1.7、2.7及び3.28; 1.7、2.4及び3.29;
1.7、2.1及び3.1; 1.7、2.2及び3.1; 1.7、2.3及び3.1; 1.7、2.1及び3.3; 1.7、2.2及び3.3; 1.7、2.3及び3.3; 1.7、2.1及び3.4; 1.7、2.2及び3.4; 1.7、2.3及び3.4; 1.7、2.1及び3.8; 1.7、2.2及び3.8; 1.7、2.3及び3.8; 1.7、2.1及び3.9; 1.7、2.2及び3.9; 1.7、2.3及び3.9; 1.7、2.1及び3.16; 1.7、2.2及び3.16; 1.7、2.3及び3.16; 1.7、2.1及び3.17; 1.7、2.2及び3.17; 1.7、2.3及び3.17; 1.7、2.1及び3.20; 1.7、2.2及び3.20; 1.7、2.3及び3.20; 1.7、2.1及び3.24; 1.7、2.2及び3.24; 1.7、2.3及び3.24; 1.7、2.1及び3.25; 1.7、2.2及び3.25; 1.7、2.3及び3.25; 1.7、2.1及び3.26; 1.7、2.2及び3.26; 1.7、2.3及び3.26; 1.7、2.1及び3.27; 1.7、2.2及び3.27; 1.7、2.3及び3.27; 1.7、2.1及び3.28; 1.7、2.2及び3.28; 1.7、2.3及び3.28; 1.7、2.1及び3.29; 1.7、2.2及び3.29; 1.7、2.3及び3.29; 1.7、2.1及び3.30; 1.7、2.2及び3.30; 1.7、2.3及び3.30; 1.7、2.1及び3.31; 1.7、2.2及び3.31; 1.7、2.3及び3.31; 1.7、2.1及び3.33; 1.7、2.2及び3.33; 1.7、2.3及び3.33; 1.7、2.1及び3.34; 1.7、2.2及び3.34; 1.7、2.3及び3.34; 1.7、2.1及び3.35; 1.7、2.2及び3.35; 1.7、2.3及び3.35; 1.7、2.1及び3.36; 1.7、2.2及び3.36; 1.7、2.3及び3.36; 1.7、2.1及び3.37; 1.7、2.1及び3.38; 1.7、2.2及び3.37; 1.7、2.2及び3.38; 1.7、2.3及び3.37; 1.7、2.3及び3.38; 1.7、2.4及び3.1; 1.7、2.5及び3.1; 1.7、2.7及び3.1; 1.7、2.4及び3.3; 1.7、2.5及び3.3; 1.7、2.7及び3.3; 1.7、2.4及び3.4; 1.7、2.5及び3.4; 1.7、2.7及び3.4; 1.7、2.4及び3.8; 1.7、2.5及び3.8; 1.7、2.7及び3.8; 1.7、2.4及び3.9; 1.7、2.5及び3.9; 1.7、2.7及び3.9; 1.7、2.4及び3.16; 1.7、2.5及び3.16; 1.7、2.7及び3.16; 1.7、2.4及び3.17; 1.7、2.5及び3.17; 1.7、2.7及び3.17; 1.7、2.4及び3.20; 1.7、2.5及び3.20; 1.7、2.7及び3.20; 1.7、2.4及び3.24; 1.7、2.5及び3.24; 1.7、2.7及び3.24; 1.7、2.4及び3.25; 1.7、2.5及び3.25; 1.7、2.7及び3.25; 1.7、2.4及び3.26; 1.7、2.5及び3.26; 1.7、2.7及び3.26; 1.7、2.4及び3.27; 1.7、2.5及び3.27; 1.7、2.7及び3.27; 1.7、2.4及び3.28; 1.7、2.5及び3.28; 1.7、2.7及び3.28; 1.7、2.4及び3.29;
1.7、2.5及び3.29; 1.7、2.7及び3.29; 1.7、2.4及び3.30; 1.7、2.5及び3.30; 1.7、2.7及び3.30; 1.7、2.4及び3.31; 1.7、2.5及び3.31; 1.7、2.7及び3.31; 1.7、2.4及び3.33; 1.7、2.5及び3.33; 1.7、2.7及び3.33; 1.7、2.4及び3.34; 1.7、2.5及び3.34; 1.7、2.7及び3.34; 1.7、2.4及び3.35; 1.7、2.5及び3.35; 1.7、2.7及び3.35; 1.7、2.4及び3.36; 1.7、2.5及び3.36; 1.7、2.7及び3.36; 1.7、2.4及び3.37; 1.7、2.4及び3.38; 1.7、2.5及び3.37; 1.7、2.5及び3.38; 1.7、2.7及び3.37; 1.7、2.7及び3.38; 1.7、2.9.1及び3.1; 1.7、2.9.2及び3.1; 1.7、2.9.1及び3.3; 1.7、2.9.2及び3.3; 1.7、2.9.1及び3.4; 1.7、2.9.2及び3.4; 1.7、2.9.1及び3.8; 1.7、2.9.2及び3.8; 1.7、2.9.1及び3.9; 1.7、2.9.2及び3.9; 1.7、2.9.1及び3.16; 1.7、2.9.2及び3.16; 1.7、2.9.1及び3.17; 1.7、2.9.2及び3.17; 1.7、2.9.1及び3.20; 1.7、2.9.2及び3.20; 1.7、2.9.1及び3.24; 1.7、2.9.2及び3.24; 1.7、2.9.1及び3.25; 1.7、2.9.2及び3.25; 1.7、2.9.1及び3.26; 1.7、2.9.2及び3.26; 1.7、2.9.1及び3.27; 1.7、2.9.2及び3.27; 1.7、2.9.1及び3.28; 1.7、2.9.2及び3.28; 1.7、2.9.1及び3.29; 1.7、2.9.2及び3.29; 1.7、2.9.1及び3.30; 1.7、2.9.2及び3.30; 1.7、2.9.1及び3.31; 1.7、2.9.2及び3.31; 1.7、2.9.1及び3.33; 1.7、2.9.2及び3.33; 1.7、2.9.1及び3.34; 1.7、2.9.2及び3.34; 1.7、2.9.1及び3.35; 1.7、2.9.2及び3.35; 1.7、2.9.1及び3.36; 1.7、2.9.2及び3.36; 1.7、2.9.1及び3.37; 1.7、2.9.1及び3.38; 1.7、2.9.2及び3.37; 1.7、2.9.2及び3.38; 1.7、2.10.1及び3.1; 1.7、2.10.2及び3.1; 1.7、2.10.1及び3.3; 1.7、2.10.2及び3.3; 1.7、2.10.1及び3.4; 1.7、2.10.2及び3.4; 1.7、2.10.1及び3.8; 1.7、2.10.2及び3.8; 1.7、2.10.1及び3.9; 1.7、2.10.2及び3.9; 1.7、2.10.1及び3.16; 1.7、2.10.2及び3.16; 1.7、2.10.1及び3.17; 1.7、2.10.2及び3.17; 1.7、2.10.1及び3.20; 1.7、2.10.2及び3.20; 1.7、2.10.1及び3.24; 1.7、2.10.2及び3.24; 1.7、2.10.1及び3.25; 1.7、2.10.2及び3.25; 1.7、2.10.1及び3.26; 1.7、2.10.2及び3.26; 1.7、2.10.1及び3.27; 1.7、2.10.2及び3.27; 1.7、2.10.1及び3.28; 1.7、2.10.2及び3.28; 1.7、2.10.1及び3.29; 1.7、2.10.2及び3.29; 1.7、2.10.1及び3.30; 1.7、2.10.2及び3.30; 1.7、2.10.1及び3.31;
1.7、2.10.2及び3.31; 1.7、2.10.1及び3.33; 1.7、2.10.2及び3.33; 1.7、2.10.1及び3.34; 1.7、2.10.2及び3.34; 1.7、2.10.1及び3.35; 1.7、2.10.2及び3.35; 1.7、2.10.1及び3.36; 1.7、2.10.2及び3.36; 1.7、2.10.1及び3.37; 1.7、2.10.1及び3.38; 1.7、2.10.2及び3.37; 1.7、2.10.2及び3.38; 1.7、2.11.5及び3.1; 1.7、2.11.5及び3.3; 1.7、2.11.5及び3.4; 1.7、2.11.5及び3.8; 1.7、2.11.5及び3.9; 1.7、2.11.5及び3.16; 1.7、2.11.5及び3.17; 1.7、2.11.5及び3.20; 1.7、2.11.5及び3.24; 1.7、2.11.5及び 3.25; 1.7、2.11.5及び3.26; 1.7、2.11.5及び3.27; 1.7、2.11.5及び3.28; 1.7、2.11.5及び3.29; 1.7、2.11.5及び3.30; 1.7、2.11.5及び3.31; 1.7、2.11.5及び3.33; 1.7、2.11.5及び3.34; 1.7、2.11.5及び3.35; 1.7、2.11.5及び3.36; 1.7、2.11.5及び3.37; 1.7、2.11.5及び3.38; 1.7、2.11.6及び3.1; 1.7、2.12.1及び3.1; 1.7、2.12.2及び3.1; 1.7、2.11.6及び3.3; 1.7、2.12.1及び3.3; 1.7、2.12.2及び3.3; 1.7、2.11.6及び3.4; 1.7、2.12.1及び3.4; 1.7、2.12.2及び3.4; 1.7、2.11.6及び3.8; 1.7、2.12.1及び3.8; 1.7、2.12.2及び3.8; 1.7、2.11.6及び3.9; 1.7、2.12.1及び3.9; 1.7、2.12.2及び3.9; 1.7、2.11.6及び3.16; 1.7、2.12.1及び3.16; 1.7、2.12.2及び3.16; 1.7、2.11.6及び3.17; 1.7、2.12.1及び3.17; 1.7、2.12.2及び3.17; 1.7、2.11.6及び3.20; 1.7、2.12.1及び3.20; 1.7、2.12.2及び3.20; 1.7、2.11.6及び3.24; 1.7、2.12.1及び3.24; 1.7、2.12.2及び3.24; 1.7、2.11.6及び3.25; 1.7、2.12.1及び3.25; 1.7、2.12.2及び3.25; 1.7、2.11.6及び3.26; 1.7、2.12.1及び3.26; 1.7、2.12.2及び3.26; 1.7、2.11.6及び3.27; 1.7、2.12.1及び3.27; 1.7、2.12.2及び3.27; 1.7、2.11.6及び3.28; 1.7、2.12.1及び3.28; 1.7、2.12.2及び3.28; 1.7、2.11.6及び3.29; 1.7、2.12.1及び3.29; 1.7、2.12.2及び3.29; 1.7、2.11.6及び3.30; 1.7、2.12.1及び3.30; 1.7、2.12.2及び3.30; 1.7、2.11.6及び3.31; 1.7、2.12.1及び3.31; 1.7、2.12.2及び3.31; 1.7、2.11.6及び3.33; 1.7、2.12.1及び3.33; 1.7、2.12.2及び3.33; 1.7、2.11.6及び3.34; 1.7、2.12.1及び3.34; 1.7、2.12.2及び3.34; 1.7、2.11.6及び3.35; 1.7、2.12.1及び3.35; 1.7、2.12.2及び3.35; 1.7、2.11.6及び3.36; 1.7、2.12.1及び3.36; 1.7、2.12.2及び3.36; 1.7、2.11.6及び3.37; 1.7、2.11.6及び3.38; 1.7、2.12.1及び3.37; 1.7、2.12.1及び3.38;
1.7、2.12.2及び3.37; 1.7、2.12.2及び3.38; 1.7、2.13.3及び3.1; 1.7、2.13.4及び3.1; 1.7、2.13.3及び3.3; 1.7、2.13.4及び3.3; 1.7、2.13.3及び3.4; 1.7、2.13.4及び3.4; 1.7、2.13.3及び3.8; 1.7、2.13.4及び3.8; 1.7、2.13.3及び3.9; 1.7、2.13.4及び3.9; 1.7、2.13.3及び3.16; 1.7、2.13.4及び3.16; 1.7、2.13.3及び3.17; 1.7、2.13.4及び3.17; 1.7、2.13.3及び3.20; 1.7、2.13.4及び3.20; 1.7、2.13.3及び3.24; 1.7、2.13.4及び3.24; 1.7、2.13.3及び3.25; 1.7、2.13.4及び3.25; 1.7、2.13.3及び3.26; 1.7、2.13.4及び3.26; 1.7、2.13.3及び3.27; 1.7、2.13.4及び3.27; 1.7、2.13.3及び3.28; 1.7、2.13.4及び3.28; 1.7、2.13.3及び3.29; 1.7、2.13.4及び3.29; 1.7、2.13.3及び3.30; 1.7、2.13.4及び3.30; 1.7、2.13.3及び3.31; 1.7、2.13.4及び3.31; 1.7、2.13.3及び3.33; 1.7、2.13.4及び3.33; 1.7、2.13.3及び3.34; 1.7、2.13.4及び3.34; 1.7、2.13.3及び3.35; 1.7、2.13.4及び3.35; 1.7、2.13.3及び3.36; 1.7、2.13.4及び3.36; 1.7、2.13.3及び3.37; 1.7、2.13.3及び3.38; 1.7、2.13.4及び3.37; 1.7、2.13.4及び3.38; 1.8、2.1及び3.1; 1.8、2.2及び3.1; 1.8、2.3及び3.1; 1.8、2.1及び3.3; 1.8、2.2及び3.3; 1.8、2.3及び3.3; 1.8、2.1及び3.4; 1.8、2.2及び3.4; 1.8、2.3及び3.4; 1.8、2.1及び3.8; 1.8、2.2及び3.8; 1.8、2.3及び3.8; 1.8、2.1及び3.9; 1.8、2.2及び3.9; 1.8、2.3及び3.9; 1.8、2.1及び3.16; 1.8、2.2及び3.16; 1.8、2.3及び3.16; 1.8、2.1及び3.17; 1.8、2.2及び3.17; 1.8、2.3及び3.17; 1.8、2.1及び3.20; 1.8、2.2及び3.20; 1.8、2.3及び3.20; 1.8、2.1及び3.24; 1.8、2.2及び3.24; 1.8、2.3及び3.24; 1.8、2.1及び3.25; 1.8、2.2及び3.25; 1.8、2.3及び3.25; 1.8、2.1及び3.26; 1.8、2.2及び3.26; 1.8、2.3及び3.26; 1.8、2.1及び3.27; 1.8、2.2及び3.27; 1.8、2.3及び3.27; 1.8、2.1及び3.28; 1.8、2.2及び3.28; 1.8、2.3及び3.28; 1.8、2.1及び3.29; 1.8、2.2及び3.29; 1.8、2.3及び3.29; 1.8、2.1及び3.30; 1.8、2.2及び3.30; 1.8、2.3及び3.30; 1.8、2.1及び3.31; 1.8、2.2及び3.31; 1.8、2.3及び3.31; 1.8、2.1及び3.33; 1.8、2.2及び3.33; 1.8、2.3及び3.33; 1.8、2.1及び3.34; 1.8、2.2及び3.34; 1.8、2.3及び3.34; 1.8、2.1及び3.35; 1.8、2.2及び3.35; 1.8、2.3及び3.35; 1.8、2.1及び3.36; 1.8、2.2及び3.36; 1.8、2.3及び3.36; 1.8、2.1及び3.37;
1.8、2.1及び3.38; 1.8、2.2及び3.37; 1.8、2.2及び3.38; 1.8、2.3及び3.37; 1.8、2.3及び3.38; 1.8、2.4及び3.1; 1.8、2.5及び3.1; 1.8、2.7及び3.1; 1.8、2.4及び3.3; 1.8、2.5及び3.3; 1.8、2.7及び3.3; 1.8、2.4及び3.4; 1.8、2.5及び3.4; 1.8、2.7及び3.4; 1.8、2.4及び3.8; 1.8、2.5及び3.8; 1.8、2.7及び3.8; 1.8、2.4及び3.9; 1.8、2.5及び3.9; 1.8、2.7及び3.9; 1.8、2.4及び3.16; 1.8、2.5及び3.16; 1.8、2.7及び3.16; 1.8、2.4及び3.17; 1.8、2.5及び3.17; 1.8、2.7及び3.17; 1.8、2.4及び3.20; 1.8、2.5及び3.20; 1.8、2.7及び3.20; 1.8、2.4及び3.24; 1.8、2.5及び3.24; 1.8、2.7及び3.24; 1.8、2.4及び3.25; 1.8、2.5及び3.25; 1.8、2.7及び3.25; 1.8、2.4及び3.26; 1.8、2.5及び3.26; 1.8、2.7及び3.26; 1.8、2.4及び3.27; 1.8、2.5及び3.27; 1.8、2.7及び3.27; 1.8、2.4及び3.28; 1.8、2.5及び3.28; 1.8、2.7及び3.28; 1.8、2.4及び3.29; 1.8、2.5及び3.29; 1.8、2.7及び3.29; 1.8、2.4及び3.30; 1.8、2.5及び3.30; 1.8、2.7及び3.30; 1.8、2.4及び3.31; 1.8、2.5及び3.31; 1.8、2.7及び3.31; 1.8、2.4及び3.33; 1.8、2.5及び3.33; 1.8、2.7及び3.33; 1.8、2.4及び3.34; 1.8、2.5及び3.34; 1.8、2.7及び3.34; 1.8、2.4及び3.35; 1.8、2.5及び3.35; 1.8、2.7及び3.35; 1.8、2.4及び3.36; 1.8、2.5及び3.36; 1.8、2.7及び3.36; 1.8、2.4及び3.37; 1.8、2.4及び3.38; 1.8、2.5及び3.37; 1.8、2.5及び3.38; 1.8、2.7及び3.37; 1.8、2.7及び3.38; 1.8、2.9.1及び3.1; 1.8、2.9.2及び3.1; 1.8、2.9.1及び3.3; 1.8、2.9.2及び3.3; 1.8、2.9.1及び3.4; 1.8、2.9.2及び3.4; 1.8、2.9.1及び3.8; 1.8、2.9.2及び3.8; 1.8、2.9.1及び3.9; 1.8、2.9.2及び3.9; 1.8、2.9.1及び3.16; 1.8、2.9.2及び3.16; 1.8、2.9.1及び3.17; 1.8、2.9.2及び3.17; 1.8、2.9.1及び3.20; 1.8、2.9.2及び3.20; 1.8、2.9.1及び3.24; 1.8、2.9.2及び3.24; 1.8、2.9.1及び3.25; 1.8、2.9.2及び3.25; 1.8、2.9.1及び3.26; 1.8、2.9.2及び3.26; 1.8、2.9.1及び3.27; 1.8、2.9.2及び3.27; 1.8、2.9.1及び3.28; 1.8、2.9.2及び3.28; 1.8、2.9.1及び3.29; 1.8、2.9.2及び3.29; 1.8、2.9.1及び3.30; 1.8、2.9.2及び3.30; 1.8、2.9.1及び3.31; 1.8、2.9.2及び3.31; 1.8、2.9.1及び3.33; 1.8、2.9.2及び3.33; 1.8、2.9.1及び3.34; 1.8、2.9.2及び3.34; 1.8、2.9.1及び3.35; 1.8、2.9.2及び3.35; 1.8、2.9.1及び3.36; 1.8、2.9.2及び3.36; 1.8、2.9.1及び3.37; 1.8、2.9.1及び3.38; 1.8、2.9.2及び3.37; 1.8、2.9.2及び3.38; 1.8、2.10.1及び3.1; 1.8、2.10.2及び3.1; 1.8、2.10.1及び3.3; 1.8、2.10.2及び3.3; 1.8、2.10.1及び3.4; 1.8、2.10.2及び3.4; 1.8、2.10.1及び3.8; 1.8、2.10.2及び3.8; 1.8、2.10.1及び3.9; 1.8、2.10.2及び3.9; 1.8、2.10.1及び3.16; 1.8、2.10.2及び3.16; 1.8、2.10.1及び3.17; 1.8、2.10.2及び3.17; 1.8、2.10.1及び3.20; 1.8、2.10.2及び3.20; 1.8、2.10.1及び3.24; 1.8、2.10.2及び3.24; 1.8、2.10.1及び3.25;
1.8、2.10.2及び3.25; 1.8、2.10.1及び3.26; 1.8、2.10.2及び3.26; 1.8、2.10.1及び3.27; 1.8、2.10.2及び3.27; 1.8、2.10.1及び3.28; 1.8、2.10.2及び3.28; 1.8、2.10.1及び3.29; 1.8、2.10.2及び3.29; 1.8、2.10.1及び3.30; 1.8、2.10.2及び3.30; 1.8、2.10.1及び3.31; 1.8、2.10.2及び3.31; 1.8、2.10.1及び3.33; 1.8、2.10.2及び3.33; 1.8、2.10.1及び3.34; 1.8、2.10.2及び3.34; 1.8、2.10.1及び3.35; 1.8、2.10.2及び3.35; 1.8、2.10.1及び3.36; 1.8、2.10.2及び3.36; 1.8、2.10.1及び3.37; 1.8、2.10.1及び3.38; 1.8、2.10.2及び3.37; 1.8、2.10.2及び3.38; 1.8、2.11.5及び3.1; 1.8、2.11.5及び3.3; 1.8、2.11.5及び3.4; 1.8、2.11.5及び3.8; 1.8、2.11.5及び3.9; 1.8、2.11.5及び3.16; 1.8、2.11.5及び3.17; 1.8、2.11.5及び3.20; 1.8、2.11.5及び3.24; 1.8、2.11.5及び 3.25; 1.8、2.11.5及び3.26; 1.8、2.11.5及び3.27; 1.8、2.11.5及び3.28; 1.8、2.11.5及び3.29; 1.8、2.11.5及び3.30; 1.8、2.11.5及び3.31; 1.8、2.11.5及び3.33; 1.8、2.11.5及び3.34; 1.8、2.11.5及び3.35; 1.8、2.11.5及び3.36; 1.8、2.11.5及び3.37; 1.8、2.11.5及び3.38; 1.8、2.11.6及び3.1; 1.8、2.12.1及び3.1; 1.8、2.12.2及び3.1; 1.8、2.11.6及び3.3; 1.8、2.12.1及び3.3; 1.8、2.12.2及び3.3; 1.8、2.11.6及び3.4; 1.8、2.12.1及び3.4; 1.8、2.12.2及び3.4; 1.8、2.11.6及び3.8; 1.8、2.12.1及び3.8; 1.8、2.12.2及び3.8; 1.8、2.11.6及び3.9; 1.8、2.12.1及び3.9; 1.8、2.12.2及び3.9; 1.8、2.11.6及び3.16; 1.8、2.12.1及び3.16; 1.8、2.12.2及び3.16; 1.8、2.11.6及び3.17; 1.8、2.12.1及び3.17; 1.8、2.12.2及び3.17; 1.8、2.11.6及び3.20; 1.8、2.12.1及び3.20; 1.8、2.12.2及び3.20; 1.8、2.11.6及び3.24; 1.8、2.12.1及び3.24; 1.8、2.12.2及び3.24; 1.8、2.11.6及び3.25; 1.8、2.12.1及び3.25; 1.8、2.12.2及び3.25; 1.8、2.11.6及び3.26; 1.8、2.12.1及び3.26; 1.8、2.12.2及び3.26; 1.8、2.11.6及び3.27; 1.8、2.12.1及び3.27; 1.8、2.12.2及び3.27; 1.8、2.11.6及び3.28; 1.8、2.12.1及び3.28; 1.8、2.12.2及び3.28; 1.8、2.11.6及び3.29; 1.8、2.12.1及び3.29; 1.8、2.12.2及び3.29; 1.8、2.11.6及び3.30; 1.8、2.12.1及び3.30; 1.8、2.12.2及び3.30; 1.8、2.11.6及び3.31; 1.8、2.12.1及び3.31; 1.8、2.12.2及び3.31;
1.8、2.11.6及び3.33; 1.8、2.12.1及び3.33; 1.8、2.12.2及び3.33; 1.8、2.11.6及び3.34; 1.8、2.12.1及び3.34; 1.8、2.12.2及び3.34; 1.8、2.11.6及び3.35; 1.8、2.12.1及び3.35; 1.8、2.12.2及び3.35; 1.8、2.11.6及び3.36; 1.8、2.12.1及び3.36; 1.8、2.12.2及び3.36; 1.8、2.11.6及び3.37; 1.8、2.11.6及び3.38; 1.8、2.12.1及び3.37; 1.8、2.12.1及び3.38; 1.8、2.12.2及び3.37; 1.8、2.12.2及び3.38; 1.8、2.13.3及び3.1; 1.8、2.13.4及び3.1; 1.8、2.13.3及び3.3; 1.8、2.13.4及び3.3; 1.8、2.13.3及び3.4; 1.8、2.13.4及び3.4; 1.8、2.13.3及び3.8; 1.8、2.13.4及び3.8; 1.8、2.13.3及び3.9; 1.8、2.13.4及び3.9; 1.8、2.13.3及び3.16; 1.8、2.13.4及び3.16; 1.8、2.13.3及び3.17; 1.8、2.13.4及び3.17; 1.8、2.13.3及び3.20; 1.8、2.13.4及び3.20; 1.8、2.13.3及び3.24; 1.8、2.13.4及び3.24; 1.8、2.13.3及び3.25; 1.8、2.13.4及び3.25; 1.8、2.13.3及び3.26; 1.8、2.13.4及び3.26; 1.8、2.13.3及び3.27; 1.8、2.13.4及び3.27; 1.8、2.13.3及び3.28; 1.8、2.13.4及び3.28; 1.8、2.13.3及び3.29; 1.8、2.13.4及び3.29; 1.8、2.13.3及び3.30; 1.8、2.13.4及び3.30; 1.8、2.13.3及び3.31; 1.8、2.13.4及び3.31; 1.8、2.13.3及び3.33; 1.8、2.13.4及び3.33; 1.8、2.13.3及び3.34; 1.8、2.13.4及び3.34; 1.8、2.13.3及び3.35; 1.8、2.13.4及び3.35; 1.8、2.13.3及び3.36; 1.8、2.13.4及び3.36; 1.8、2.13.3及び3.37; 1.8、2.13.3及び3.38; 1.8、2.13.4及び3.37; 1.8、2.13.4及び3.38; 1.23、2.1及び3.1; 1.23、2.2及び3.1; 1.23、2.3及び3.1; 1.23、2.1及び3.3; 1.23、2.2及び3.3; 1.23、2.3及び3.3; 1.23、2.1及び3.4; 1.23、2.2及び3.4; 1.23、2.3及び3.4; 1.23、2.1及び3.8; 1.23、2.2及び3.8; 1.23、2.3及び3.8; 1.23、2.1及び3.9; 1.23、2.2及び3.9; 1.23、2.3及び3.9; 1.23、2.1及び3.16; 1.23、2.2及び3.16; 1.23、2.3及び3.16; 1.23、2.1及び3.17; 1.23、2.2及び3.17; 1.23、2.3及び3.17; 1.23、2.1及び3.20; 1.23、2.2及び3.20; 1.23、2.3及び3.20; 1.23、2.1及び3.24; 1.23、2.2及び3.24; 1.23、2.3及び3.24; 1.23、2.1及び3.25; 1.23、2.2及び3.25; 1.23、2.3及び3.25; 1.23、2.1及び3.26; 1.23、2.2及び3.26; 1.23、2.3及び3.26; 1.23、2.1及び3.27; 1.23、2.2及び3.27; 1.23、2.3及び3.27; 1.23、2.1及び3.28; 1.23、2.2及び3.28; 1.23、2.3及び3.28; 1.23、2.1及び3.29; 1.23、2.2及び3.29; 1.23、2.3及び3.29; 1.23、2.1及び3.30; 1.23、2.2及び3.30; 1.23、2.3及び3.30; 1.23、2.1及び3.31; 1.23、2.2及び3.31; 1.23、2.3及び3.31; 1.23、2.1及び3.33; 1.23、2.2及び3.33; 1.23、2.3及び3.33; 1.23、2.1及び3.34; 1.23、2.2及び3.34; 1.23、2.3及び3.34; 1.23、2.1及び3.35; 1.23、2.2及び3.35; 1.23、2.3及び3.35; 1.23、2.1及び3.36; 1.23、2.2及び3.36; 1.23、2.3及び3.36; 1.23、2.1及び3.37; 1.23、2.1及び3.38; 1.23、2.2及び3.37; 1.23、2.2及び3.38; 1.23、2.3及び3.37; 1.23、2.3及び3.38; 1.23、2.4及び3.1; 1.23、2.5及び3.1;
1.23、2.7及び3.1; 1.23、2.4及び3.3; 1.23、2.5及び3.3; 1.23、2.7及び3.3; 1.23、2.4及び3.4; 1.23、2.5及び3.4; 1.23、2.7及び3.4; 1.23、2.4及び3.8; 1.23、2.5及び3.8; 1.23、2.7及び3.8; 1.23、2.4及び3.9; 1.23、2.5及び3.9; 1.23、2.7及び3.9; 1.23、2.4及び3.16; 1.23、2.5及び3.16; 1.23、2.7及び3.16; 1.23、2.4及び3.17; 1.23、2.5及び3.17; 1.23、2.7及び3.17; 1.23、2.4及び3.20; 1.23、2.5及び3.20; 1.23、2.7及び3.20; 1.23、2.4及び3.24; 1.23、2.5及び3.24; 1.23、2.7及び3.24; 1.23、2.4及び3.25; 1.23、2.5及び3.25; 1.23、2.7及び3.25; 1.23、2.4及び3.26; 1.23、2.5及び3.26; 1.23、2.7及び3.26; 1.23、2.4及び3.27; 1.23、2.5及び3.27; 1.23、2.7及び3.27; 1.23、2.4及び3.28; 1.23、2.5及び3.28; 1.23、2.7及び3.28; 1.23、2.4及び3.29; 1.23、2.5及び3.29; 1.23、2.7及び3.29; 1.23、2.4及び3.30; 1.23、2.5及び3.30; 1.23、2.7及び3.30; 1.23、2.4及び3.31; 1.23、2.5及び3.31; 1.23、2.7及び3.31; 1.23、2.4及び3.33; 1.23、2.5及び3.33; 1.23、2.7及び3.33; 1.23、2.4及び3.34; 1.23、2.5及び3.34; 1.23、2.7及び3.34; 1.23、2.4及び3.35; 1.23、2.5及び3.35; 1.23、2.7及び3.35; 1.23、2.4及び3.36; 1.23、2.5及び3.36; 1.23、2.7及び3.36; 1.23、2.4及び3.37; 1.23、2.4及び3.38; 1.23、2.5及び3.37; 1.23、2.5及び3.38; 1.23、2.7及び3.37; 1.23、2.7及び3.38; 1.23、2.9.1及び3.1; 1.23、2.9.2及び3.1; 1.23、2.9.1及び3.3; 1.23、2.9.2及び3.3; 1.23、2.9.1及び3.4; 1.23、2.9.2及び3.4; 1.23、2.9.1及び3.8; 1.23、2.9.2及び3.8; 1.23、2.9.1及び3.9; 1.23、2.9.2及び3.9; 1.23、2.9.1及び3.16; 1.23、2.9.2及び3.16; 1.23、2.9.1及び3.17; 1.23、2.9.2及び3.17; 1.23、2.9.1及び3.20; 1.23、2.9.2及び3.20; 1.23、2.9.1及び3.24; 1.23、2.9.2及び3.24; 1.23、2.9.1及び3.25; 1.23、2.9.2及び3.25; 1.23、2.9.1及び3.26; 1.23、2.9.2及び3.26; 1.23、2.9.1及び3.27; 1.23、2.9.2及び3.27; 1.23、2.9.1及び3.28; 1.23、2.9.2及び3.28; 1.23、2.9.1及び3.29; 1.23、2.9.2及び3.29; 1.23、2.9.1及び3.30; 1.23、2.9.2及び3.30; 1.23、2.9.1及び3.31; 1.23、2.9.2及び3.31; 1.23、2.9.1及び3.33; 1.23、2.9.2及び3.33; 1.23、2.9.1及び3.34; 1.23、2.9.2及び3.34;
1.23、2.9.1及び3.35; 1.23、2.9.2及び3.35; 1.23、2.9.1及び3.36; 1.23、2.9.2及び3.36; 1.23、2.9.1及び3.37; 1.23、2.9.1及び3.38; 1.23、2.9.2及び3.37; 1.23、2.9.2及び3.38; 1.23、2.10.1及び3.1; 1.23、2.10.2及び3.1; 1.23、2.10.1及び3.3; 1.23、2.10.2及び3.3; 1.23、2.10.1及び3.4; 1.23、2.10.2及び3.4; 1.23、2.10.1及び3.8; 1.23、2.10.2及び3.8; 1.23、2.10.1及び3.9; 1.23、2.10.2及び3.9; 1.23、2.10.1及び3.16; 1.23、2.10.2及び3.16; 1.23、2.10.1及び3.17; 1.23、2.10.2及び3.17; 1.23、2.10.1及び3.20; 1.23、2.10.2及び3.20; 1.23、2.10.1及び3.24; 1.23、2.10.2及び3.24; 1.23、2.10.1及び3.25; 1.23、2.10.2及び3.25; 1.23、2.10.1及び3.26; 1.23、2.10.2及び3.26; 1.23、2.10.1及び3.27; 1.23、2.10.2及び3.27; 1.23、2.10.1及び3.28; 1.23、2.10.2及び3.28; 1.23、2.10.1及び3.29; 1.23、2.10.2及び3.29; 1.23、2.10.1及び3.30; 1.23、2.10.2及び3.30; 1.23、2.10.1及び3.31; 1.23、2.10.2及び3.31; 1.23、2.10.1及び3.33; 1.23、2.10.2及び3.33; 1.23、2.10.1及び3.34; 1.23、2.10.2及び3.34; 1.23、2.10.1及び3.35; 1.23、2.10.2及び3.35; 1.23、2.10.1及び3.36; 1.23、2.10.2及び3.36; 1.23、2.10.1及び3.37; 1.23、2.10.1及び3.38; 1.23、2.10.2及び3.37; 1.23、2.10.2及び3.38; 1.23、2.11.5及び3.1; 1.23、2.11.5及び3.3; 1.23、2.11.5及び3.4; 1.23、2.11.5及び3.8; 1.23、2.11.5及び3.9; 1.23、2.11.5及び3.16; 1.23、2.11.5及び3.17; 1.23、2.11.5及び3.20; 1.23、2.11.5及び3.24; 1.23、2.11.5及び 3.25; 1.23、2.11.5及び3.26; 1.23、2.11.5及び3.27; 1.23、2.11.5及び3.28; 1.23、2.11.5及び3.29; 1.23、2.11.5及び3.30; 1.23、2.11.5及び3.31; 1.23、2.11.5及び3.33; 1.23、2.11.5及び3.34; 1.23、2.11.5及び3.35; 1.23、2.11.5及び3.36; 1.23、2.11.5及び3.37; 1.23、2.11.5及び3.38; 1.23、2.11.6及び3.1; 1.23、2.12.1及び3.1; 1.23、2.12.2及び3.1; 1.23、2.11.6及び3.3; 1.23、2.12.1及び3.3; 1.23、2.12.2及び3.3; 1.23、2.11.6及び3.4; 1.23、2.12.1及び3.4; 1.23、2.12.2及び3.4; 1.23、2.11.6及び3.8; 1.23、2.12.1及び3.8; 1.23、2.12.2及び3.8; 1.23、2.11.6及び3.9; 1.23、2.12.1及び3.9; 1.23、2.12.2及び3.9; 1.23、2.11.6及び3.16; 1.23、2.12.1及び3.16; 1.23、2.12.2及び3.16; 1.23、2.11.6及び3.17; 1.23、2.12.1及び3.17; 1.23、2.12.2及び3.17; 1.23、2.11.6及び3.20; 1.23、2.12.1及び3.20; 1.23、2.12.2及び3.20; 1.23、2.11.6及び3.24; 1.23、2.12.1及び3.24; 1.23、2.12.2及び3.24; 1.23、2.11.6及び3.25; 1.23、2.12.1及び3.25; 1.23、2.12.2及び3.25; 1.23、2.11.6及び3.26; 1.23、2.12.1及び3.26; 1.23、2.12.2及び3.26; 1.23、2.11.6及び3.27; 1.23、2.12.1及び3.27; 1.23、2.12.2及び3.27; 1.23、2.11.6及び3.28; 1.23、2.12.1及び3.28; 1.23、2.12.2及び3.28; 1.23、2.11.6及び3.29; 1.23、2.12.1及び3.29; 1.23、2.12.2及び3.29; 1.23、2.11.6及び3.30; 1.23、2.12.1及び3.30; 1.23、2.12.2及び3.30; 1.23、2.11.6及び3.31; 1.23、2.12.1及び3.31; 1.23、2.12.2及び3.31; 1.23、2.11.6及び3.33; 1.23、2.12.1及び3.33; 1.23、2.12.2及び3.33; 1.23、2.11.6及び3.34; 1.23、2.12.1及び3.34; 1.23、2.12.2及び3.34; 1.23、2.11.6及び3.35; 1.23、2.12.1及び3.35; 1.23、2.12.2及び3.35; 1.23、2.11.6及び3.36; 1.23、2.12.1及び3.36; 1.23、2.12.2及び3.36; 1.23、2.11.6及び3.37; 1.23、2.11.6及び3.38; 1.23、2.12.1及び3.37; 1.23、2.12.1及び3.38; 1.23、2.12.2及び3.37; 1.23、2.12.2及び3.38; 1.23、2.13.3及び3.1; 1.23、2.13.4及び3.1; 1.23、2.13.3及び3.3;
1.23、2.13.4及び3.3; 1.23、2.13.3及び3.4; 1.23、2.13.4及び3.4; 1.23、2.13.3及び3.8; 1.23、2.13.4及び3.8; 1.23、2.13.3及び3.9; 1.23、2.13.4及び3.9; 1.23、2.13.3及び3.16; 1.23、2.13.4及び3.16; 1.23、2.13.3及び3.17; 1.23、2.13.4及び3.17; 1.23、2.13.3及び3.20; 1.23、2.13.4及び3.20; 1.23、2.13.3及び3.24; 1.23、2.13.4及び3.24; 1.23、2.13.3及び3.25; 1.23、2.13.4及び3.25; 1.23、2.13.3及び3.26; 1.23、2.13.4及び3.26; 1.23、2.13.3及び3.27; 1.23、2.13.4及び3.27; 1.23、2.13.3及び3.28; 1.23、2.13.4及び3.28; 1.23、2.13.3及び3.29; 1.23、2.13.4及び3.29; 1.23、2.13.3及び3.30; 1.23、2.13.4及び3.30; 1.23、2.13.3及び3.31; 1.23、2.13.4及び3.31; 1.23、2.13.3及び3.33; 1.23、2.13.4及び3.33; 1.23、2.13.3及び3.34; 1.23、2.13.4及び3.34; 1.23、2.13.3及び3.35; 1.23、2.13.4及び3.35; 1.23、2.13.3及び3.36; 1.23、2.13.4及び3.36; 1.23、2.13.3及び3.37; 1.23、2.13.3及び3.38; 1.23、2.13.4及び3.37; 1.23、2.13.4及び3.38; 1.30、2.1及び3.1; 1.30、2.2及び3.1; 1.30、2.3及び3.1; 1.30、2.1及び3.3; 1.30、2.2及び3.3; 1.30、2.3及び3.3; 1.30、2.1及び3.4; 1.30、2.2及び3.4; 1.30、2.3及び3.4; 1.30、2.1及び3.8; 1.30、2.2及び3.8; 1.30、2.3及び3.8; 1.30、2.1及び3.9; 1.30、2.2及び3.9; 1.30、2.3及び3.9; 1.30、2.1及び3.16; 1.30、2.2及び3.16; 1.30、2.3及び3.16; 1.30、2.1及び3.17; 1.30、2.2及び3.17; 1.30、2.3及び3.17; 1.30、2.1及び3.20; 1.30、2.2及び3.20; 1.30、2.3及び3.20; 1.30、2.1及び3.24; 1.30、2.2及び3.24; 1.30、2.3及び3.24; 1.30、2.1及び3.25; 1.30、2.2及び3.25; 1.30、2.3及び3.25; 1.30、2.1及び3.26; 1.30、2.2及び3.26; 1.30、2.3及び3.26; 1.30、2.1及び3.27; 1.30、2.2及び3.27; 1.30、2.3及び3.27; 1.30、2.1及び3.28; 1.30、2.2及び3.28; 1.30、2.3及び3.28; 1.30、2.1及び3.29; 1.30、2.2及び3.29; 1.30、2.3及び3.29; 1.30、2.1及び3.30; 1.30、2.2及び3.30; 1.30、2.3及び3.30; 1.30、2.1及び3.31; 1.30、2.2及び3.31; 1.30、2.3及び3.31; 1.30、2.1及び3.33; 1.30、2.2及び3.33; 1.30、2.3及び3.33; 1.30、2.1及び3.34; 1.30、2.2及び3.34; 1.30、2.3及び3.34; 1.30、2.1及び3.35; 1.30、2.2及び3.35; 1.30、2.3及び3.35; 1.30、2.1及び3.36; 1.30、2.2及び3.36; 1.30、2.3及び3.36; 1.30、2.1及び3.37; 1.30、2.1及び3.38; 1.30、2.2及び3.37; 1.30、2.2及び3.38; 1.30、2.3及び3.37; 1.30、2.3及び3.38; 1.30、2.4及び3.1; 1.30、2.5及び3.1;
1.30、2.7及び3.1; 1.30、2.4及び3.3; 1.30、2.5及び3.3; 1.30、2.7及び3.3; 1.30、2.4及び3.4; 1.30、2.5及び3.4; 1.30、2.7及び3.4; 1.30、2.4及び3.8; 1.30、2.5及び3.8; 1.30、2.7及び3.8; 1.30、2.4及び3.9; 1.30、2.5及び3.9; 1.30、2.7及び3.9; 1.30、2.4及び3.16; 1.30、2.5及び3.16; 1.30、2.7及び3.16; 1.30、2.4及び3.17; 1.30、2.5及び3.17; 1.30、2.7及び3.17; 1.30、2.4及び3.20; 1.30、2.5及び3.20; 1.30、2.7及び3.20; 1.30、2.4及び3.24; 1.30、2.5及び3.24; 1.30、2.7及び3.24; 1.30、2.4及び3.25; 1.30、2.5及び3.25; 1.30、2.7及び3.25; 1.30、2.4及び3.26; 1.30、2.5及び3.26; 1.30、2.7及び3.26; 1.30、2.4及び3.27; 1.30、2.5及び3.27; 1.30、2.7及び3.27; 1.30、2.4及び3.28; 1.30、2.5及び3.28; 1.30、2.7及び3.28; 1.30、2.4及び3.29; 1.30、2.5及び3.29; 1.30、2.7及び3.29; 1.30、2.4及び3.30; 1.30、2.5及び3.30; 1.30、2.7及び3.30; 1.30、2.4及び3.31; 1.30、2.5及び3.31; 1.30、2.7及び3.31; 1.30、2.4及び3.33; 1.30、2.5及び3.33; 1.30、2.7及び3.33; 1.30、2.4及び3.34; 1.30、2.5及び3.34; 1.30、2.7及び3.34; 1.30、2.4及び3.35; 1.30、2.5及び3.35; 1.30、2.7及び3.35; 1.30、2.4及び3.36; 1.30、2.5及び3.36; 1.30、2.7及び3.36; 1.30、2.4及び3.37; 1.30、2.4及び3.38; 1.30、2.5及び3.37; 1.30、2.5及び3.38; 1.30、2.7及び3.37; 1.30、2.7及び3.38; 1.30、2.9.1及び3.1; 1.30、2.9.2及び3.1; 1.30、2.9.1及び3.3; 1.30、2.9.2及び3.3; 1.30、2.9.1及び3.4; 1.30、2.9.2及び3.4; 1.30、2.9.1及び3.8; 1.30、2.9.2及び3.8; 1.30、2.9.1及び3.9; 1.30、2.9.2及び3.9; 1.30、2.9.1及び3.16; 1.30、2.9.2及び3.16; 1.30、2.9.1及び3.17; 1.30、2.9.2及び3.17; 1.30、2.9.1及び3.20; 1.30、2.9.2及び3.20; 1.30、2.9.1及び3.24; 1.30、2.9.2及び3.24; 1.30、2.9.1及び3.25; 1.30、2.9.2及び3.25; 1.30、2.9.1及び3.26; 1.30、2.9.2及び3.26; 1.30、2.9.1及び3.27; 1.30、2.9.2及び3.27; 1.30、2.9.1及び3.28; 1.30、2.9.2及び3.28; 1.30、2.9.1及び3.29; 1.30、2.9.2及び3.29; 1.30、2.9.1及び3.30; 1.30、2.9.2及び3.30; 1.30、2.9.1及び3.31; 1.30、2.9.2及び3.31; 1.30、2.9.1及び3.33; 1.30、2.9.2及び3.33; 1.30、2.9.1及び3.34; 1.30、2.9.2及び3.34;
1.30、2.9.1及び3.35; 1.30、2.9.2及び3.35; 1.30、2.9.1及び3.36; 1.30、2.9.2及び3.36; 1.30、2.9.1及び3.37; 1.30、2.9.1及び3.38; 1.30、2.9.2及び3.37; 1.30、2.9.2及び3.38; 1.30、2.10.1及び3.1; 1.30、2.10.2及び3.1; 1.30、2.10.1及び3.3; 1.30、2.10.2及び3.3; 1.30、2.10.1及び3.4; 1.30、2.10.2及び3.4; 1.30、2.10.1及び3.8; 1.30、2.10.2及び3.8; 1.30、2.10.1及び3.9; 1.30、2.10.2及び3.9; 1.30、2.10.1及び3.16; 1.30、2.10.2及び3.16; 1.30、2.10.1及び3.17; 1.30、2.10.2及び3.17; 1.30、2.10.1及び3.20; 1.30、2.10.2及び3.20; 1.30、2.10.1及び3.24; 1.30、2.10.2及び3.24; 1.30、2.10.1及び3.25; 1.30、2.10.2及び3.25; 1.30、2.10.1及び3.26; 1.30、2.10.2及び3.26; 1.30、2.10.1及び3.27; 1.30、2.10.2及び3.27; 1.30、2.10.1及び3.28; 1.30、2.10.2及び3.28; 1.30、2.10.1及び3.29; 1.30、2.10.2及び3.29; 1.30、2.10.1及び3.30; 1.30、2.10.2及び3.30; 1.30、2.10.1及び3.31; 1.30、2.10.2及び3.31; 1.30、2.10.1及び3.33; 1.30、2.10.2及び3.33; 1.30、2.10.1及び3.34; 1.30、2.10.2及び3.34; 1.30、2.10.1及び3.35; 1.30、2.10.2及び3.35; 1.30、2.10.1及び3.36; 1.30、2.10.2及び3.36; 1.30、2.10.1及び3.37; 1.30、2.10.1及び3.38; 1.30、2.10.2及び3.37; 1.30、2.10.2及び3.38; 1.30、2.11.5及び3.1; 1.30、2.11.5及び3.3; 1.30、2.11.5及び3.4; 1.30、2.11.5及び3.8; 1.30、2.11.5及び3.9; 1.30、2.11.5及び3.16; 1.30、2.11.5及び3.17; 1.30、2.11.5及び3.20; 1.30、2.11.5及び3.24; 1.30、2.11.5及び 3.25; 1.30、2.11.5及び3.26; 1.30、2.11.5及び3.27; 1.30、2.11.5及び3.28; 1.30、2.11.5及び3.29; 1.30、2.11.5及び3.30; 1.30、2.11.5及び3.31; 1.30、2.11.5及び3.33; 1.30、2.11.5及び3.34; 1.30、2.11.5及び3.35; 1.30、2.11.5及び3.36; 1.30、2.11.5及び3.37; 1.30、2.11.5及び3.38; 1.30、2.11.6及び3.1; 1.30、2.12.1及び3.1; 1.30、2.12.2及び3.1; 1.30、2.11.6及び3.3; 1.30、2.12.1及び3.3; 1.30、2.12.2及び3.3; 1.30、2.11.6及び3.4; 1.30、2.12.1及び3.4; 1.30、2.12.2及び3.4; 1.30、2.11.6及び3.8; 1.30、2.12.1及び3.8; 1.30、2.12.2及び3.8; 1.30、2.11.6及び3.9; 1.30、2.12.1及び3.9; 1.30、2.12.2及び3.9; 1.30、2.11.6及び3.16; 1.30、2.12.1及び3.16; 1.30、2.12.2及び3.16; 1.30、2.11.6及び3.17; 1.30、2.12.1及び3.17; 1.30、2.12.2及び3.17; 1.30、2.11.6及び3.20; 1.30、2.12.1及び3.20; 1.30、2.12.2及び3.20; 1.30、2.11.6及び3.24; 1.30、2.12.1及び3.24; 1.30、2.12.2及び3.24; 1.30、2.11.6及び3.25; 1.30、2.12.1及び3.25; 1.30、2.12.2及び3.25; 1.30、2.11.6及び3.26; 1.30、2.12.1及び3.26; 1.30、2.12.2及び3.26; 1.30、2.11.6及び3.27; 1.30、2.12.1及び3.27; 1.30、2.12.2及び3.27; 1.30、2.11.6及び3.28; 1.30、2.12.1及び3.28; 1.30、2.12.2及び3.28; 1.30、2.11.6及び3.29; 1.30、2.12.1及び3.29; 1.30、2.12.2及び3.29; 1.30、2.11.6及び3.30; 1.30、2.12.1及び3.30; 1.30、2.12.2及び3.30; 1.30、2.11.6及び3.31; 1.30、2.12.1及び3.31; 1.30、2.12.2及び3.31; 1.30、2.11.6及び3.33; 1.30、2.12.1及び3.33; 1.30、2.12.2及び3.33; 1.30、2.11.6及び3.34; 1.30、2.12.1及び3.34; 1.30、2.12.2及び3.34; 1.30、2.11.6及び3.35; 1.30、2.12.1及び3.35; 1.30、2.12.2及び3.35; 1.30、2.11.6及び3.36; 1.30、2.12.1及び3.36; 1.30、2.12.2及び3.36; 1.30、2.11.6及び3.37; 1.30、2.11.6及び3.38; 1.30、2.12.1及び3.37; 1.30、2.12.1及び3.38; 1.30、2.12.2及び3.37; 1.30、2.12.2及び3.38; 1.30、2.13.3及び3.1; 1.30、2.13.4及び3.1; 1.30、2.13.3及び3.3;
1.30、2.13.4及び3.3; 1.30、2.13.3及び3.4; 1.30、2.13.4及び3.4; 1.30、2.13.3及び3.8; 1.30、2.13.4及び3.8; 1.30、2.13.3及び3.9; 1.30、2.13.4及び3.9; 1.30、2.13.3及び3.16; 1.30、2.13.4及び3.16; 1.30、2.13.3及び3.17; 1.30、2.13.4及び3.17; 1.30、2.13.3及び3.20; 1.30、2.13.4及び3.20; 1.30、2.13.3及び3.24; 1.30、2.13.4及び3.24; 1.30、2.13.3及び3.25; 1.30、2.13.4及び3.25; 1.30、2.13.3及び3.26; 1.30、2.13.4及び3.26; 1.30、2.13.3及び3.27; 1.30、2.13.4及び3.27; 1.30、2.13.3及び3.28; 1.30、2.13.4及び3.28; 1.30、2.13.3及び3.29; 1.30、2.13.4及び3.29; 1.30、2.13.3及び3.30; 1.30、2.13.4及び3.30; 1.30、2.13.3及び3.31; 1.30、2.13.4及び3.31; 1.30、2.13.3及び3.33; 1.30、2.13.4及び3.33; 1.30、2.13.3及び3.34; 1.30、2.13.4及び3.34; 1.30、2.13.3及び3.35; 1.30、2.13.4及び3.35; 1.30、2.13.3及び3.36; 1.30、2.13.4及び3.36; 1.30、2.13.3及び3.37; 1.30、2.13.3及び3.38; 1.30、2.13.4及び3.37; 1.30、2.13.4及び3.38; 1.33、2.1及び3.1; 1.33、2.2及び3.1; 1.33、2.3及び3.1; 1.33、2.1及び3.3; 1.33、2.2及び3.3; 1.33、2.3及び3.3; 1.33、2.1及び3.4; 1.33、2.2及び3.4; 1.33、2.3及び3.4; 1.33、2.1及び3.8; 1.33、2.2及び3.8; 1.33、2.3及び3.8; 1.33、2.1及び3.9; 1.33、2.2及び3.9; 1.33、2.3及び3.9; 1.33、2.1及び3.16; 1.33、2.2及び3.16; 1.33、2.3及び3.16; 1.33、2.1及び3.17; 1.33、2.2及び3.17; 1.33、2.3及び3.17; 1.33、2.1及び3.20; 1.33、2.2及び3.20; 1.33、2.3及び3.20; 1.33、2.1及び3.24; 1.33、2.2及び3.24; 1.33、2.3及び3.24; 1.33、2.1及び3.25; 1.33、2.2及び3.25; 1.33、2.3及び3.25; 1.33、2.1及び3.26; 1.33、2.2及び3.26; 1.33、2.3及び3.26; 1.33、2.1及び3.27; 1.33、2.2及び3.27; 1.33、2.3及び3.27; 1.33、2.1及び3.28; 1.33、2.2及び3.28; 1.33、2.3及び3.28; 1.33、2.1及び3.29; 1.33、2.2及び3.29; 1.33、2.3及び3.29; 1.33、2.1及び3.30; 1.33、2.2及び3.30; 1.33、2.3及び3.30; 1.33、2.1及び3.31; 1.33、2.2及び3.31; 1.33、2.3及び3.31; 1.33、2.1及び3.33; 1.33、2.2及び3.33; 1.33、2.3及び3.33; 1.33、2.1及び3.34; 1.33、2.2及び3.34; 1.33、2.3及び3.34; 1.33、2.1及び3.35; 1.33、2.2及び3.35; 1.33、2.3及び3.35; 1.33、2.1及び3.36; 1.33、2.2及び3.36; 1.33、2.3及び3.36; 1.33、2.1及び3.37; 1.33、2.1及び3.38; 1.33、2.2及び3.37; 1.33、2.2及び3.38; 1.33、2.3及び3.37; 1.33、2.3及び3.38; 1.33、2.4及び3.1; 1.33、2.5及び3.1;
1.33、2.7及び3.1; 1.33、2.4及び3.3; 1.33、2.5及び3.3; 1.33、2.7及び3.3; 1.33、2.4及び3.4; 1.33、2.5及び3.4; 1.33、2.7及び3.4; 1.33、2.4及び3.8; 1.33、2.5及び3.8; 1.33、2.7及び3.8; 1.33、2.4及び3.9; 1.33、2.5及び3.9; 1.33、2.7及び3.9; 1.33、2.4及び3.16; 1.33、2.5及び3.16; 1.33、2.7及び3.16; 1.33、2.4及び3.17; 1.33、2.5及び3.17; 1.33、2.7及び3.17; 1.33、2.4及び3.20; 1.33、2.5及び3.20; 1.33、2.7及び3.20; 1.33、2.4及び3.24; 1.33、2.5及び3.24; 1.33、2.7及び3.24; 1.33、2.4及び3.25; 1.33、2.5及び3.25; 1.33、2.7及び3.25; 1.33、2.4及び3.26; 1.33、2.5及び3.26; 1.33、2.7及び3.26; 1.33、2.4及び3.27; 1.33、2.5及び3.27; 1.33、2.7及び3.27; 1.33、2.4及び3.28; 1.33、2.5及び3.28; 1.33、2.7及び3.28; 1.33、2.4及び3.29; 1.33、2.5及び3.29; 1.33、2.7及び3.29; 1.33、2.4及び3.30; 1.33、2.5及び3.30; 1.33、2.7及び3.30; 1.33、2.4及び3.31; 1.33、2.5及び3.31; 1.33、2.7及び3.31; 1.33、2.4及び3.33; 1.33、2.5及び3.33; 1.33、2.7及び3.33; 1.33、2.4及び3.34; 1.33、2.5及び3.34; 1.33、2.7及び3.34; 1.33、2.4及び3.35; 1.33、2.5及び3.35; 1.33、2.7及び3.35; 1.33、2.4及び3.36; 1.33、2.5及び3.36; 1.33、2.7及び3.36; 1.33、2.4及び3.37; 1.33、2.4及び3.38; 1.33、2.5及び3.37; 1.33、2.5及び3.38; 1.33、2.7及び3.37; 1.33、2.7及び3.38; 1.33、2.9.1及び3.1; 1.33、2.9.2及び3.1; 1.33、2.9.1及び3.3; 1.33、2.9.2及び3.3; 1.33、2.9.1及び3.4; 1.33、2.9.2及び3.4; 1.33、2.9.1及び3.8; 1.33、2.9.2及び3.8; 1.33、2.9.1及び3.9; 1.33、2.9.2及び3.9; 1.33、2.9.1及び3.16; 1.33、2.9.2及び3.16; 1.33、2.9.1及び3.17; 1.33、2.9.2及び3.17; 1.33、2.9.1及び3.20; 1.33、2.9.2及び3.20; 1.33、2.9.1及び3.24; 1.33、2.9.2及び3.24; 1.33、2.9.1及び3.25; 1.33、2.9.2及び3.25; 1.33、2.9.1及び3.26; 1.33、2.9.2及び3.26; 1.33、2.9.1及び3.27; 1.33、2.9.2及び3.27; 1.33、2.9.1及び3.28; 1.33、2.9.2及び3.28; 1.33、2.9.1及び3.29; 1.33、2.9.2及び3.29; 1.33、2.9.1及び3.30; 1.33、2.9.2及び3.30; 1.33、2.9.1及び3.31; 1.33、2.9.2及び3.31; 1.33、2.9.1及び3.33; 1.33、2.9.2及び3.33; 1.33、2.9.1及び3.34; 1.33、2.9.2及び3.34;
1.33、2.9.1及び3.35; 1.33、2.9.2及び3.35; 1.33、2.9.1及び3.36; 1.33、2.9.2及び3.36; 1.33、2.9.1及び3.37; 1.33、2.9.1及び3.38; 1.33、2.9.2及び3.37; 1.33、2.9.2及び3.38; 1.33、2.10.1及び3.1; 1.33、2.10.2及び3.1; 1.33、2.10.1及び3.3; 1.33、2.10.2及び3.3; 1.33、2.10.1及び3.4; 1.33、2.10.2及び3.4; 1.33、2.10.1及び3.8; 1.33、2.10.2及び3.8; 1.33、2.10.1及び3.9; 1.33、2.10.2及び3.9; 1.33、2.10.1及び3.16; 1.33、2.10.2及び3.16; 1.33、2.10.1及び3.17; 1.33、2.10.2及び3.17; 1.33、2.10.1及び3.20; 1.33、2.10.2及び3.20; 1.33、2.10.1及び3.24; 1.33、2.10.2及び3.24; 1.33、2.10.1及び3.25; 1.33、2.10.2及び3.25; 1.33、2.10.1及び3.26; 1.33、2.10.2及び3.26; 1.33、2.10.1及び3.27; 1.33、2.10.2及び3.27; 1.33、2.10.1及び3.28; 1.33、2.10.2及び3.28; 1.33、2.10.1及び3.29; 1.33、2.10.2及び3.29; 1.33、2.10.1及び3.30; 1.33、2.10.2及び3.30; 1.33、2.10.1及び3.31; 1.33、2.10.2及び3.31; 1.33、2.10.1及び3.33; 1.33、2.10.2及び3.33; 1.33、2.10.1及び3.34; 1.33、2.10.2及び3.34; 1.33、2.10.1及び3.35; 1.33、2.10.2及び3.35; 1.33、2.10.1及び3.36; 1.33、2.10.2及び3.36; 1.33、2.10.1及び3.37; 1.33、2.10.1及び3.38; 1.33、2.10.2及び3.37; 1.33、2.10.2及び3.38; 1.33、2.11.5及び3.1; 1.33、2.11.5及び3.3; 1.33、2.11.5及び3.4; 1.33、2.11.5及び3.8; 1.33、2.11.5及び3.9; 1.33、2.11.5及び3.16; 1.33、2.11.5及び3.17; 1.33、2.11.5及び3.20; 1.33、2.11.5及び3.24; 1.33、2.11.5及び 3.25; 1.33、2.11.5及び3.26; 1.33、2.11.5及び3.27; 1.33、2.11.5及び3.28; 1.33、2.11.5及び3.29; 1.33、2.11.5及び3.30; 1.33、2.11.5及び3.31; 1.33、2.11.5及び3.33; 1.33、2.11.5及び3.34; 1.33、2.11.5及び3.35; 1.33、2.11.5及び3.36; 1.33、2.11.5及び3.37; 1.33、2.11.5及び3.38; 1.33、2.11.6及び3.1; 1.33、2.12.1及び3.1; 1.33、2.12.2及び3.1; 1.33、2.11.6及び3.3; 1.33、2.12.1及び3.3; 1.33、2.12.2及び3.3; 1.33、2.11.6及び3.4; 1.33、2.12.1及び3.4; 1.33、2.12.2及び3.4; 1.33、2.11.6及び3.8; 1.33、2.12.1及び3.8; 1.33、2.12.2及び3.8; 1.33、2.11.6及び3.9; 1.33、2.12.1及び3.9; 1.33、2.12.2及び3.9; 1.33、2.11.6及び3.16; 1.33、2.12.1及び3.16; 1.33、2.12.2及び3.16; 1.33、2.11.6及び3.17; 1.33、2.12.1及び3.17; 1.33、2.12.2及び3.17; 1.33、2.11.6及び3.20; 1.33、2.12.1及び3.20; 1.33、2.12.2及び3.20; 1.33、2.11.6及び3.24; 1.33、2.12.1及び3.24; 1.33、2.12.2及び3.24; 1.33、2.11.6及び3.25; 1.33、2.12.1及び3.25; 1.33、2.12.2及び3.25; 1.33、2.11.6及び3.26; 1.33、2.12.1及び3.26; 1.33、2.12.2及び3.26; 1.33、2.11.6及び3.27; 1.33、2.12.1及び3.27; 1.33、2.12.2及び3.27; 1.33、2.11.6及び3.28; 1.33、2.12.1及び3.28; 1.33、2.12.2及び3.28; 1.33、2.11.6及び3.29; 1.33、2.12.1及び3.29; 1.33、2.12.2及び3.29; 1.33、2.11.6及び3.30; 1.33、2.12.1及び3.30; 1.33、2.12.2及び3.30; 1.33、2.11.6及び3.31; 1.33、2.12.1及び3.31; 1.33、2.12.2及び3.31; 1.33、2.11.6及び3.33; 1.33、2.12.1及び3.33; 1.33、2.12.2及び3.33; 1.33、2.11.6及び3.34; 1.33、2.12.1及び3.34; 1.33、2.12.2及び3.34; 1.33、2.11.6及び3.35; 1.33、2.12.1及び3.35; 1.33、2.12.2及び3.35; 1.33、2.11.6及び3.36; 1.33、2.12.1及び3.36; 1.33、2.12.2及び3.36; 1.33、2.11.6及び3.37; 1.33、2.11.6及び3.38; 1.33、2.12.1及び3.37; 1.33、2.12.1及び3.38; 1.33、2.12.2及び3.37; 1.33、2.12.2及び3.38; 1.33、2.13.3及び3.1; 1.33、2.13.4及び3.1; 1.33、2.13.3及び3.3;
1.33、2.13.4及び3.3; 1.33、2.13.3及び3.4; 1.33、2.13.4及び3.4; 1.33、2.13.3及び3.8; 1.33、2.13.4及び3.8; 1.33、2.13.3及び3.9; 1.33、2.13.4及び3.9; 1.33、2.13.3及び3.16; 1.33、2.13.4及び3.16; 1.33、2.13.3及び3.17; 1.33、2.13.4及び3.17; 1.33、2.13.3及び3.20; 1.33、2.13.4及び3.20; 1.33、2.13.3及び3.24; 1.33、2.13.4及び3.24; 1.33、2.13.3及び3.25; 1.33、2.13.4及び3.25; 1.33、2.13.3及び3.26; 1.33、2.13.4及び3.26; 1.33、2.13.3及び3.27; 1.33、2.13.4及び3.27; 1.33、2.13.3及び3.28; 1.33、2.13.4及び3.28; 1.33、2.13.3及び3.29; 1.33、2.13.4及び3.29; 1.33、2.13.3及び3.30; 1.33、2.13.4及び3.30; 1.33、2.13.3及び3.31; 1.33、2.13.4及び3.31; 1.33、2.13.3及び3.33; 1.33、2.13.4及び3.33; 1.33、2.13.3及び3.34; 1.33、2.13.4及び3.34; 1.33、2.13.3及び3.35; 1.33、2.13.4及び3.35; 1.33、2.13.3及び3.36; 1.33、2.13.4及び3.36; 1.33、2.13.3及び3.37; 1.33、2.13.3及び3.38; 1.33、2.13.4及び3.37; 1.33、2.13.4及び3.38; 1.34、2.1及び3.1; 1.34、2.2及び3.1; 1.34、2.3及び3.1; 1.34、2.1及び3.3; 1.34、2.2及び3.3; 1.34、2.3及び3.3; 1.34、2.1及び3.4; 1.34、2.2及び3.4; 1.34、2.3及び3.4; 1.34、2.1及び3.8; 1.34、2.2及び3.8; 1.34、2.3及び3.8; 1.34、2.1及び3.9; 1.34、2.2及び3.9; 1.34、2.3及び3.9; 1.34、2.1及び3.16; 1.34、2.2及び3.16; 1.34、2.3及び3.16; 1.34、2.1及び3.17; 1.34、2.2及び3.17; 1.34、2.3及び3.17; 1.34、2.1及び3.20; 1.34、2.2及び3.20; 1.34、2.3及び3.20; 1.34、2.1及び3.24; 1.34、2.2及び3.24; 1.34、2.3及び3.24; 1.34、2.1及び3.25; 1.34、2.2及び3.25; 1.34、2.3及び3.25; 1.34、2.1及び3.26; 1.34、2.2及び3.26; 1.34、2.3及び3.26; 1.34、2.1及び3.27; 1.34、2.2及び3.27; 1.34、2.3及び3.27; 1.34、2.1及び3.28; 1.34、2.2及び3.28; 1.34、2.3及び3.28; 1.34、2.1及び3.29; 1.34、2.2及び3.29; 1.34、2.3及び3.29; 1.34、2.1及び3.30; 1.34、2.2及び3.30; 1.34、2.3及び3.30; 1.34、2.1及び3.31; 1.34、2.2及び3.31; 1.34、2.3及び3.31; 1.34、2.1及び3.33; 1.34、2.2及び3.33; 1.34、2.3及び3.33; 1.34、2.1及び3.34; 1.34、2.2及び3.34; 1.34、2.3及び3.34; 1.34、2.1及び3.35; 1.34、2.2及び3.35; 1.34、2.3及び3.35; 1.34、2.1及び3.36; 1.34、2.2及び3.36; 1.34、2.3及び3.36; 1.34、2.1及び3.37; 1.34、2.1及び3.38; 1.34、2.2及び3.37; 1.34、2.2及び3.38; 1.34、2.3及び3.37; 1.34、2.3及び3.38; 1.34、2.4及び3.1; 1.34、2.5及び3.1;
1.34、2.7及び3.1; 1.34、2.4及び3.3; 1.34、2.5及び3.3; 1.34、2.7及び3.3; 1.34、2.4及び3.4; 1.34、2.5及び3.4; 1.34、2.7及び3.4; 1.34、2.4及び3.8; 1.34、2.5及び3.8; 1.34、2.7及び3.8; 1.34、2.4及び3.9; 1.34、2.5及び3.9; 1.34、2.7及び3.9; 1.34、2.4及び3.16; 1.34、2.5及び3.16; 1.34、2.7及び3.16; 1.34、2.4及び3.17; 1.34、2.5及び3.17; 1.34、2.7及び3.17; 1.34、2.4及び3.20; 1.34、2.5及び3.20; 1.34、2.7及び3.20; 1.34、2.4及び3.24; 1.34、2.5及び3.24; 1.34、2.7及び3.24; 1.34、2.4及び3.25; 1.34、2.5及び3.25; 1.34、2.7及び3.25; 1.34、2.4及び3.26; 1.34、2.5及び3.26; 1.34、2.7及び3.26; 1.34、2.4及び3.27; 1.34、2.5及び3.27; 1.34、2.7及び3.27; 1.34、2.4及び3.28; 1.34、2.5及び3.28; 1.34、2.7及び3.28; 1.34、2.4及び3.29; 1.34、2.5及び3.29; 1.34、2.7及び3.29; 1.34、2.4及び3.30; 1.34、2.5及び3.30; 1.34、2.7及び3.30; 1.34、2.4及び3.31; 1.34、2.5及び3.31; 1.34、2.7及び3.31; 1.34、2.4及び3.33; 1.34、2.5及び3.33; 1.34、2.7及び3.33; 1.34、2.4及び3.34; 1.34、2.5及び3.34; 1.34、2.7及び3.34; 1.34、2.4及び3.35; 1.34、2.5及び3.35; 1.34、2.7及び3.35; 1.34、2.4及び3.36; 1.34、2.5及び3.36; 1.34、2.7及び3.36; 1.34、2.4及び3.37; 1.34、2.4及び3.38; 1.34、2.5及び3.37; 1.34、2.5及び3.38; 1.34、2.7及び3.37; 1.34、2.7及び3.38; 1.34、2.9.1及び3.1; 1.34、2.9.2及び3.1; 1.34、2.9.1及び3.3; 1.34、2.9.2及び3.3; 1.34、2.9.1及び3.4; 1.34、2.9.2及び3.4; 1.34、2.9.1及び3.8; 1.34、2.9.2及び3.8; 1.34、2.9.1及び3.9; 1.34、2.9.2及び3.9; 1.34、2.9.1及び3.16; 1.34、2.9.2及び3.16; 1.34、2.9.1及び3.17; 1.34、2.9.2及び3.17; 1.34、2.9.1及び3.20; 1.34、2.9.2及び3.20; 1.34、2.9.1及び3.24; 1.34、2.9.2及び3.24; 1.34、2.9.1及び3.25; 1.34、2.9.2及び3.25; 1.34、2.9.1及び3.26; 1.34、2.9.2及び3.26; 1.34、2.9.1及び3.27; 1.34、2.9.2及び3.27; 1.34、2.9.1及び3.28; 1.34、2.9.2及び3.28; 1.34、2.9.1及び3.29; 1.34、2.9.2及び3.29; 1.34、2.9.1及び3.30; 1.34、2.9.2及び3.30; 1.34、2.9.1及び3.31; 1.34、2.9.2及び3.31; 1.34、2.9.1及び3.33; 1.34、2.9.2及び3.33; 1.34、2.9.1及び3.34; 1.34、2.9.2及び3.34;
1.34、2.9.1及び3.35; 1.34、2.9.2及び3.35; 1.34、2.9.1及び3.36; 1.34、2.9.2及び3.36; 1.34、2.9.1及び3.37; 1.34、2.9.1及び3.38; 1.34、2.9.2及び3.37; 1.34、2.9.2及び3.38; 1.34、2.10.1及び3.1; 1.34、2.10.2及び3.1; 1.34、2.10.1及び3.3; 1.34、2.10.2及び3.3; 1.34、2.10.1及び3.4; 1.34、2.10.2及び3.4; 1.34、2.10.1及び3.8; 1.34、2.10.2及び3.8; 1.34、2.10.1及び3.9; 1.34、2.10.2及び3.9; 1.34、2.10.1及び3.16; 1.34、2.10.2及び3.16; 1.34、2.10.1及び3.17; 1.34、2.10.2及び3.17; 1.34、2.10.1及び3.20; 1.34、2.10.2及び3.20; 1.34、2.10.1及び3.24; 1.34、2.10.2及び3.24; 1.34、2.10.1及び3.25; 1.34、2.10.2及び3.25; 1.34、2.10.1及び3.26; 1.34、2.10.2及び3.26; 1.34、2.10.1及び3.27; 1.34、2.10.2及び3.27; 1.34、2.10.1及び3.28; 1.34、2.10.2及び3.28; 1.34、2.10.1及び3.29; 1.34、2.10.2及び3.29; 1.34、2.10.1及び3.30; 1.34、2.10.2及び3.30; 1.34、2.10.1及び3.31; 1.34、2.10.2及び3.31; 1.34、2.10.1及び3.33; 1.34、2.10.2及び3.33; 1.34、2.10.1及び3.34; 1.34、2.10.2及び3.34; 1.34、2.10.1及び3.35; 1.34、2.10.2及び3.35; 1.34、2.10.1及び3.36; 1.34、2.10.2及び3.36; 1.34、2.10.1及び3.37; 1.34、2.10.1及び3.38; 1.34、2.10.2及び3.37; 1.34、2.10.2及び3.38; 1.34、2.11.5及び3.1; 1.34、2.11.5及び3.3; 1.34、2.11.5及び3.4; 1.34、2.11.5及び3.8; 1.34、2.11.5及び3.9; 1.34、2.11.5及び3.16; 1.34、2.11.5及び3.17; 1.34、2.11.5及び3.20; 1.34、2.11.5及び3.24; 1.34、2.11.5及び3.25; 1.34、2.11.5及び3.26; 1.34、2.11.5及び3.27; 1.34、2.11.5及び3.28; 1.34、2.11.5及び3.29; 1.34、2.11.5及び3.30; 1.34、2.11.5及び3.31; 1.34、2.11.5及び3.33; 1.34、2.11.5及び3.34; 1.34、2.11.5及び3.35; 1.34、2.11.5及び3.36; 1.34、2.11.5及び3.37; 1.34、2.11.5及び3.38; 1.34、2.11.6及び3.1; 1.34、2.12.1及び3.1; 1.34、2.12.2及び3.1; 1.34、2.11.6及び3.3; 1.34、2.12.1及び3.3; 1.34、2.12.2及び3.3; 1.34、2.11.6及び3.4; 1.34、2.12.1及び3.4; 1.34、2.12.2及び3.4; 1.34、2.11.6及び3.8; 1.34、2.12.1及び3.8; 1.34、2.12.2及び3.8; 1.34、2.11.6及び3.9; 1.34、2.12.1及び3.9; 1.34、2.12.2及び3.9; 1.34、2.11.6及び3.16; 1.34、2.12.1及び3.16; 1.34、2.12.2及び3.16; 1.34、2.11.6及び3.17; 1.34、2.12.1及び3.17; 1.34、2.12.2及び3.17; 1.34、2.11.6及び3.20; 1.34、2.12.1及び3.20; 1.34、2.12.2及び3.20; 1.34、2.11.6及び3.24; 1.34、2.12.1及び3.24; 1.34、2.12.2及び3.24; 1.34、2.11.6及び3.25; 1.34、2.12.1及び3.25; 1.34、2.12.2及び3.25; 1.34、2.11.6及び3.26; 1.34、2.12.1及び3.26; 1.34、2.12.2及び3.26; 1.34、2.11.6及び3.27; 1.34、2.12.1及び3.27; 1.34、2.12.2及び3.27; 1.34、2.11.6及び3.28; 1.34、2.12.1及び3.28; 1.34、2.12.2及び3.28; 1.34、2.11.6及び3.29; 1.34、2.12.1及び3.29; 1.34、2.12.2及び3.29; 1.34、2.11.6及び3.30; 1.34、2.12.1及び3.30; 1.34、2.12.2及び3.30; 1.34、2.11.6及び3.31; 1.34、2.12.1及び3.31; 1.34、2.12.2及び3.31; 1.34、2.11.6及び3.33; 1.34、2.12.1及び3.33; 1.34、2.12.2及び3.33; 1.34、2.11.6及び3.34; 1.34、2.12.1及び3.34; 1.34、2.12.2及び3.34; 1.34、2.11.6及び3.35; 1.34、2.12.1及び3.35; 1.34、2.12.2及び3.35; 1.34、2.11.6及び3.36; 1.34、2.12.1及び3.36; 1.34、2.12.2及び3.36; 1.34、2.11.6及び3.37; 1.34、2.11.6及び3.38; 1.34、2.12.1及び3.37; 1.34、2.12.1及び3.38; 1.34、2.12.2及び3.37; 1.34、2.12.2及び3.38; 1.34、2.13.3及び3.1; 1.34、2.13.4及び3.1; 1.34、2.13.3及び3.3;
1.34、2.13.4及び3.3; 1.34、2.13.3及び3.4; 1.34、2.13.4及び3.4; 1.34、2.13.3及び3.8; 1.34、2.13.4及び3.8; 1.34、2.13.3及び3.9; 1.34、2.13.4及び3.9; 1.34、2.13.3及び3.16; 1.34、2.13.4及び3.16; 1.34、2.13.3及び3.17; 1.34、2.13.4及び3.17; 1.34、2.13.3及び3.20; 1.34、2.13.4及び3.20; 1.34、2.13.3及び3.24; 1.34、2.13.4及び3.24; 1.34、2.13.3及び3.25; 1.34、2.13.4及び3.25; 1.34、2.13.3及び3.26; 1.34、2.13.4及び3.26; 1.34、2.13.3及び3.27; 1.34、2.13.4及び3.27; 1.34、2.13.3及び3.28; 1.34、2.13.4及び3.28; 1.34、2.13.3及び3.29; 1.34、2.13.4及び3.29; 1.34、2.13.3及び3.30; 1.34、2.13.4及び3.30; 1.34、2.13.3及び3.31; 1.34、2.13.4及び3.31; 1.34、2.13.3及び3.33; 1.34、2.13.4及び3.33; 1.34、2.13.3及び3.34; 1.34、2.13.4及び3.34; 1.34、2.13.3及び3.35; 1.34、2.13.4及び3.35; 1.34、2.13.3及び3.36; 1.34、2.13.4及び3.36; 1.34、2.13.3及び3.37; 1.34、2.13.3及び3.38; 1.34、2.13.4及び3.37; 1.34、2.13.4及び3.38; 1.37、2.1及び3.1; 1.37、2.2及び3.1; 1.37、2.3及び3.1; 1.37、2.1及び3.3; 1.37、2.2及び3.3; 1.37、2.3及び3.3; 1.37、2.1及び3.4; 1.37、2.2及び3.4; 1.37、2.3及び3.4; 1.37、2.1及び3.8; 1.37、2.2及び3.8; 1.37、2.3及び3.8; 1.37、2.1及び3.9; 1.37、2.2及び3.9; 1.37、2.3及び3.9; 1.37、2.1及び3.16; 1.37、2.2及び3.16; 1.37、2.3及び3.16; 1.37、2.1及び3.17; 1.37、2.2及び3.17; 1.37、2.3及び3.17; 1.37、2.1及び3.20; 1.37、2.2及び3.20; 1.37、2.3及び3.20; 1.37、2.1及び3.24; 1.37、2.2及び3.24; 1.37、2.3及び3.24; 1.37、2.1及び3.25; 1.37、2.2及び3.25; 1.37、2.3及び3.25; 1.37、2.1及び3.26; 1.37、2.2及び3.26; 1.37、2.3及び3.26; 1.37、2.1及び3.27; 1.37、2.2及び3.27; 1.37、2.3及び3.27; 1.37、2.1及び3.28; 1.37、2.2及び3.28; 1.37、2.3及び3.28; 1.37、2.1及び3.29; 1.37、2.2及び3.29; 1.37、2.3及び3.29; 1.37、2.1及び3.30; 1.37、2.2及び3.30; 1.37、2.3及び3.30; 1.37、2.1及び3.31; 1.37、2.2及び3.31; 1.37、2.3及び3.31; 1.37、2.1及び3.33; 1.37、2.2及び3.33; 1.37、2.3及び3.33; 1.37、2.1及び3.34; 1.37、2.2及び3.34; 1.37、2.3及び3.34; 1.37、2.1及び3.35; 1.37、2.2及び3.35; 1.37、2.3及び3.35; 1.37、2.1及び3.36; 1.37、2.2及び3.36; 1.37、2.3及び3.36; 1.37、2.1及び3.37; 1.37、2.1及び3.38; 1.37、2.2及び3.37; 1.37、2.2及び3.38; 1.37、2.3及び3.37; 1.37、2.3及び3.38; 1.37、2.4及び3.1; 1.37、2.5及び3.1;
1.37、2.7及び3.1; 1.37、2.4及び3.3; 1.37、2.5及び3.3; 1.37、2.7及び3.3; 1.37、2.4及び3.4; 1.37、2.5及び3.4; 1.37、2.7及び3.4; 1.37、2.4及び3.8; 1.37、2.5及び3.8; 1.37、2.7及び3.8; 1.37、2.4及び3.9; 1.37、2.5及び3.9; 1.37、2.7及び3.9; 1.37、2.4及び3.16; 1.37、2.5及び3.16; 1.37、2.7及び3.16; 1.37、2.4及び3.17; 1.37、2.5及び3.17; 1.37、2.7及び3.17; 1.37、2.4及び3.20; 1.37、2.5及び3.20; 1.37、2.7及び3.20; 1.37、2.4及び3.24; 1.37、2.5及び3.24; 1.37、2.7及び3.24; 1.37、2.4及び3.25; 1.37、2.5及び3.25; 1.37、2.7及び3.25; 1.37、2.4及び3.26; 1.37、2.5及び3.26; 1.37、2.7及び3.26; 1.37、2.4及び3.27; 1.37、2.5及び3.27; 1.37、2.7及び3.27; 1.37、2.4及び3.28; 1.37、2.5及び3.28; 1.37、2.7及び3.28; 1.37、2.4及び3.29; 1.37、2.5及び3.29; 1.37、2.7及び3.29; 1.37、2.4及び3.30; 1.37、2.5及び3.30; 1.37、2.7及び3.30; 1.37、2.4及び3.31; 1.37、2.5及び3.31; 1.37、2.7及び3.31; 1.37、2.4及び3.33; 1.37、2.5及び3.33; 1.37、2.7及び3.33; 1.37、2.4及び3.34; 1.37、2.5及び3.34; 1.37、2.7及び3.34; 1.37、2.4及び3.35; 1.37、2.5及び3.35; 1.37、2.7及び3.35; 1.37、2.4及び3.36; 1.37、2.5及び3.36; 1.37、2.7及び3.36; 1.37、2.4及び3.37; 1.37、2.4及び3.38; 1.37、2.5及び3.37; 1.37、2.5及び3.38; 1.37、2.7及び3.37; 1.37、2.7及び3.38; 1.37、2.9.1及び3.1; 1.37、2.9.2及び3.1; 1.37、2.9.1及び3.3; 1.37、2.9.2及び3.3; 1.37、2.9.1及び3.4; 1.37、2.9.2及び3.4; 1.37、2.9.1及び3.8; 1.37、2.9.2及び3.8; 1.37、2.9.1及び3.9; 1.37、2.9.2及び3.9; 1.37、2.9.1及び3.16; 1.37、2.9.2及び3.16; 1.37、2.9.1及び3.17; 1.37、2.9.2及び3.17; 1.37、2.9.1及び3.20; 1.37、2.9.2及び3.20; 1.37、2.9.1及び3.24; 1.37、2.9.2及び3.24; 1.37、2.9.1及び3.25; 1.37、2.9.2及び3.25; 1.37、2.9.1及び3.26; 1.37、2.9.2及び3.26; 1.37、2.9.1及び3.27; 1.37、2.9.2及び3.27; 1.37、2.9.1及び3.28; 1.37、2.9.2及び3.28; 1.37、2.9.1及び3.29; 1.37、2.9.2及び3.29; 1.37、2.9.1及び3.30; 1.37、2.9.2及び3.30; 1.37、2.9.1及び3.31; 1.37、2.9.2及び3.31; 1.37、2.9.1及び3.33; 1.37、2.9.2及び3.33; 1.37、2.9.1及び3.34; 1.37、2.9.2及び3.34;
1.37、2.9.1及び3.35; 1.37、2.9.2及び3.35; 1.37、2.9.1及び3.36; 1.37、2.9.2及び3.36; 1.37、2.9.1及び3.37; 1.37、2.9.1及び3.38; 1.37、2.9.2及び3.37; 1.37、2.9.2及び3.38; 1.37、2.10.1及び3.1; 1.37、2.10.2及び3.1; 1.37、2.10.1及び3.3; 1.37、2.10.2及び3.3; 1.37、2.10.1及び3.4; 1.37、2.10.2及び3.4; 1.37、2.10.1及び3.8; 1.37、2.10.2及び3.8; 1.37、2.10.1及び3.9; 1.37、2.10.2及び3.9; 1.37、2.10.1及び3.16; 1.37、2.10.2及び3.16; 1.37、2.10.1及び3.17; 1.37、2.10.2及び3.17; 1.37、2.10.1及び3.20; 1.37、2.10.2及び3.20; 1.37、2.10.1及び3.24; 1.37、2.10.2及び3.24; 1.37、2.10.1及び3.25; 1.37、2.10.2及び3.25; 1.37、2.10.1及び3.26; 1.37、2.10.2及び3.26; 1.37、2.10.1及び3.27; 1.37、2.10.2及び3.27; 1.37、2.10.1及び3.28; 1.37、2.10.2及び3.28; 1.37、2.10.1及び3.29; 1.37、2.10.2及び3.29; 1.37、2.10.1及び3.30; 1.37、2.10.2及び3.30; 1.37、2.10.1及び3.31; 1.37、2.10.2及び3.31; 1.37、2.10.1及び3.33; 1.37、2.10.2及び3.33; 1.37、2.10.1及び3.34; 1.37、2.10.2及び3.34; 1.37、2.10.1及び3.35; 1.37、2.10.2及び3.35; 1.37、2.10.1及び3.36; 1.37、2.10.2及び3.36; 1.37、2.10.1及び3.37; 1.37、2.10.1及び3.38; 1.37、2.10.2及び3.37; 1.37、2.10.2及び3.38; 1.37、2.11.5及び3.1; 1.37、2.11.5及び3.3; 1.37、2.11.5及び3.4; 1.37、2.11.5及び3.8; 1.37、2.11.5及び3.9; 1.37、2.11.5及び3.16; 1.37、2.11.5及び3.17; 1.37、2.11.5及び3.20; 1.37、2.11.5及び3.24; 1.37、2.11.5及び 3.25; 1.37、2.11.5及び3.26; 1.37、2.11.5及び3.27; 1.37、2.11.5及び3.28; 1.37、2.11.5及び3.29; 1.37、2.11.5及び3.30; 1.37、2.11.5及び3.31; 1.37、2.11.5及び3.33; 1.37、2.11.5及び3.34; 1.37、2.11.5及び3.35; 1.37、2.11.5及び3.36; 1.37、2.11.5及び3.37; 1.37、2.11.5及び3.38; 1.37、2.11.6及び3.1; 1.37、2.12.1及び3.1; 1.37、2.12.2及び3.1; 1.37、2.11.6及び3.3; 1.37、2.12.1及び3.3; 1.37、2.12.2及び3.3; 1.37、2.11.6及び3.4; 1.37、2.12.1及び3.4; 1.37、2.12.2及び3.4; 1.37、2.11.6及び3.8; 1.37、2.12.1及び3.8; 1.37、2.12.2及び3.8; 1.37、2.11.6及び3.9; 1.37、2.12.1及び3.9; 1.37、2.12.2及び3.9; 1.37、2.11.6及び3.16; 1.37、2.12.1及び3.16; 1.37、2.12.2及び3.16; 1.37、2.11.6及び3.17; 1.37、2.12.1及び3.17; 1.37、2.12.2及び3.17; 1.37、2.11.6及び3.20; 1.37、2.12.1及び3.20; 1.37、2.12.2及び3.20; 1.37、2.11.6及び3.24; 1.37、2.12.1及び3.24; 1.37、2.12.2及び3.24; 1.37、2.11.6及び3.25; 1.37、2.12.1及び3.25; 1.37、2.12.2及び3.25; 1.37、2.11.6及び3.26; 1.37、2.12.1及び3.26; 1.37、2.12.2及び3.26; 1.37、2.11.6及び3.27; 1.37、2.12.1及び3.27; 1.37、2.12.2及び3.27; 1.37、2.11.6及び3.28; 1.37、2.12.1及び3.28; 1.37、2.12.2及び3.28; 1.37、2.11.6及び3.29; 1.37、2.12.1及び3.29; 1.37、2.12.2及び3.29; 1.37、2.11.6及び3.30; 1.37、2.12.1及び3.30; 1.37、2.12.2及び3.30; 1.37、2.11.6及び3.31; 1.37、2.12.1及び3.31; 1.37、2.12.2及び3.31; 1.37、2.11.6及び3.33; 1.37、2.12.1及び3.33; 1.37、2.12.2及び3.33; 1.37、2.11.6及び3.34; 1.37、2.12.1及び3.34; 1.37、2.12.2及び3.34; 1.37、2.11.6及び3.35; 1.37、2.12.1及び3.35; 1.37、2.12.2及び3.35; 1.37、2.11.6及び3.36; 1.37、2.12.1及び3.36; 1.37、2.12.2及び3.36; 1.37、2.11.6及び3.37; 1.37、2.11.6及び3.38; 1.37、2.12.1及び3.37; 1.37、2.12.1及び3.38; 1.37、2.12.2及び3.37; 1.37、2.12.2及び3.38; 1.37、2.13.3及び3.1; 1.37、2.13.4及び3.1; 1.37、2.13.3及び3.3;
1.37、2.13.4及び3.3; 1.37、2.13.3及び3.4; 1.37、2.13.4及び3.4; 1.37、2.13.3及び3.8; 1.37、2.13.4及び3.8; 1.37、2.13.3及び3.9; 1.37、2.13.4及び3.9; 1.37、2.13.3及び3.16; 1.37、2.13.4及び3.16; 1.37、2.13.3及び3.17; 1.37、2.13.4及び3.17; 1.37、2.13.3及び3.20; 1.37、2.13.4及び3.20; 1.37、2.13.3及び3.24; 1.37、2.13.4及び3.24; 1.37、2.13.3及び3.25; 1.37、2.13.4及び3.25; 1.37、2.13.3及び3.26; 1.37、2.13.4及び3.26; 1.37、2.13.3及び3.27; 1.37、2.13.4及び3.27; 1.37、2.13.3及び3.28; 1.37、2.13.4及び3.28; 1.37、2.13.3及び3.29; 1.37、2.13.4及び3.29; 1.37、2.13.3及び3.30; 1.37、2.13.4及び3.30; 1.37、2.13.3及び3.31; 1.37、2.13.4及び3.31; 1.37、2.13.3及び3.33; 1.37、2.13.4及び3.33; 1.37、2.13.3及び3.34; 1.37、2.13.4及び3.34; 1.37、2.13.3及び3.35; 1.37、2.13.4及び3.35; 1.37、2.13.3及び3.36; 1.37、2.13.4及び3.36; 1.37、2.13.3及び3.37; 1.37、2.13.3及び3.38; 1.37、2.13.4及び3.37; 1.37、2.13.4及び3.38; 1.38、2.1及び3.1; 1.38、2.2及び3.1; 1.38、2.3及び3.1; 1.38、2.1及び3.3; 1.38、2.2及び3.3; 1.38、2.3及び3.3; 1.38、2.1及び3.4; 1.38、2.2及び3.4; 1.38、2.3及び3.4; 1.38、2.1及び3.8; 1.38、2.2及び3.8; 1.38、2.3及び3.8; 1.38、2.1及び3.9; 1.38、2.2及び3.9; 1.38、2.3及び3.9; 1.38、2.1及び3.16; 1.38、2.2及び3.16; 1.38、2.3及び3.16; 1.38、2.1及び3.17; 1.38、2.2及び3.17; 1.38、2.3及び3.17; 1.38、2.1及び3.20; 1.38、2.2及び3.20; 1.38、2.3及び3.20; 1.38、2.1及び3.24; 1.38、2.2及び3.24; 1.38、2.3及び3.24; 1.38、2.1及び3.25; 1.38、2.2及び3.25; 1.38、2.3及び3.25; 1.38、2.1及び3.26; 1.38、2.2及び3.26; 1.38、2.3及び3.26; 1.38、2.1及び3.27; 1.38、2.2及び3.27; 1.38、2.3及び3.27; 1.38、2.1及び3.28; 1.38、2.2及び3.28; 1.38、2.3及び3.28; 1.38、2.1及び3.29; 1.38、2.2及び3.29; 1.38、2.3及び3.29; 1.38、2.1及び3.30; 1.38、2.2及び3.30; 1.38、2.3及び3.30; 1.38、2.1及び3.31; 1.38、2.2及び3.31; 1.38、2.3及び3.31; 1.38、2.1及び3.33; 1.38、2.2及び3.33; 1.38、2.3及び3.33; 1.38、2.1及び3.34; 1.38、2.2及び3.34; 1.38、2.3及び3.34; 1.38、2.1及び3.35; 1.38、2.2及び3.35; 1.38、2.3及び3.35; 1.38、2.1及び3.36; 1.38、2.2及び3.36; 1.38、2.3及び3.36; 1.38、2.1及び3.37; 1.38、2.1及び3.38; 1.38、2.2及び3.37; 1.38、2.2及び3.38; 1.38、2.3及び3.37; 1.38、2.3及び3.38; 1.38、2.4及び3.1; 1.38、2.5及び3.1;
1.38、2.7及び3.1; 1.38、2.4及び3.3; 1.38、2.5及び3.3; 1.38、2.7及び3.3; 1.38、2.4及び3.4; 1.38、2.5及び3.4; 1.38、2.7及び3.4; 1.38、2.4及び3.8; 1.38、2.5及び3.8; 1.38、2.7及び3.8; 1.38、2.4及び3.9; 1.38、2.5及び3.9; 1.38、2.7及び3.9; 1.38、2.4及び3.16; 1.38、2.5及び3.16; 1.38、2.7及び3.16; 1.38、2.4及び3.17; 1.38、2.5及び3.17; 1.38、2.7及び3.17; 1.38、2.4及び3.20; 1.38、2.5及び3.20; 1.38、2.7及び3.20; 1.38、2.4及び3.24; 1.38、2.5及び3.24; 1.38、2.7及び3.24; 1.38、2.4及び3.25; 1.38、2.5及び3.25; 1.38、2.7及び3.25; 1.38、2.4及び3.26; 1.38、2.5及び3.26; 1.38、2.7及び3.26; 1.38、2.4及び3.27; 1.38、2.5及び3.27; 1.38、2.7及び3.27; 1.38、2.4及び3.28; 1.38、2.5及び3.28; 1.38、2.7及び3.28; 1.38、2.4及び3.29; 1.38、2.5及び3.29; 1.38、2.7及び3.29; 1.38、2.4及び3.30; 1.38、2.5及び3.30; 1.38、2.7及び3.30; 1.38、2.4及び3.31; 1.38、2.5及び3.31; 1.38、2.7及び3.31; 1.38、2.4及び3.33; 1.38、2.5及び3.33; 1.38、2.7及び3.33; 1.38、2.4及び3.34; 1.38、2.5及び3.34; 1.38、2.7及び3.34; 1.38、2.4及び3.35; 1.38、2.5及び3.35; 1.38、2.7及び3.35; 1.38、2.4及び3.36; 1.38、2.5及び3.36; 1.38、2.7及び3.36; 1.38、2.4及び3.37; 1.38、2.4及び3.38; 1.38、2.5及び3.37; 1.38、2.5及び3.38; 1.38、2.7及び3.37; 1.38、2.7及び3.38; 1.38、2.9.1及び3.1; 1.38、2.9.2及び3.1; 1.38、2.9.1及び3.3; 1.38、2.9.2及び3.3; 1.38、2.9.1及び3.4; 1.38、2.9.2及び3.4; 1.38、2.9.1及び3.8; 1.38、2.9.2及び3.8; 1.38、2.9.1及び3.9; 1.38、2.9.2及び3.9; 1.38、2.9.1及び3.16; 1.38、2.9.2及び3.16; 1.38、2.9.1及び3.17; 1.38、2.9.2及び3.17; 1.38、2.9.1及び3.20; 1.38、2.9.2及び3.20; 1.38、2.9.1及び3.24; 1.38、2.9.2及び3.24; 1.38、2.9.1及び3.25; 1.38、2.9.2及び3.25; 1.38、2.9.1及び3.26; 1.38、2.9.2及び3.26; 1.38、2.9.1及び3.27; 1.38、2.9.2及び3.27; 1.38、2.9.1及び3.28; 1.38、2.9.2及び3.28; 1.38、2.9.1及び3.29; 1.38、2.9.2及び3.29; 1.38、2.9.1及び3.30; 1.38、2.9.2及び3.30; 1.38、2.9.1及び3.31; 1.38、2.9.2及び3.31; 1.38、2.9.1及び3.33; 1.38、2.9.2及び3.33; 1.38、2.9.1及び3.34; 1.38、2.9.2及び3.34;
1.38、2.9.1及び3.35; 1.38、2.9.2及び3.35; 1.38、2.9.1及び3.36; 1.38、2.9.2及び3.36; 1.38、2.9.1及び3.37; 1.38、2.9.1及び3.38; 1.38、2.9.2及び3.37; 1.38、2.9.2及び3.38; 1.38、2.10.1及び3.1; 1.38、2.10.2及び3.1; 1.38、2.10.1及び3.3; 1.38、2.10.2及び3.3; 1.38、2.10.1及び3.4; 1.38、2.10.2及び3.4; 1.38、2.10.1及び3.8; 1.38、2.10.2及び3.8; 1.38、2.10.1及び3.9; 1.38、2.10.2及び3.9; 1.38、2.10.1及び3.16; 1.38、2.10.2及び3.16; 1.38、2.10.1及び3.17; 1.38、2.10.2及び3.17; 1.38、2.10.1及び3.20; 1.38、2.10.2及び3.20; 1.38、2.10.1及び3.24; 1.38、2.10.2及び3.24; 1.38、2.10.1及び3.25; 1.38、2.10.2及び3.25; 1.38、2.10.1及び3.26; 1.38、2.10.2及び3.26; 1.38、2.10.1及び3.27; 1.38、2.10.2及び3.27; 1.38、2.10.1及び3.28; 1.38、2.10.2及び3.28; 1.38、2.10.1及び3.29; 1.38、2.10.2及び3.29; 1.38、2.10.1及び3.30; 1.38、2.10.2及び3.30; 1.38、2.10.1及び3.31; 1.38、2.10.2及び3.31; 1.38、2.10.1及び3.33; 1.38、2.10.2及び3.33; 1.38、2.10.1及び3.34; 1.38、2.10.2及び3.34; 1.38、2.10.1及び3.35; 1.38、2.10.2及び3.35; 1.38、2.10.1及び3.36; 1.38、2.10.2及び3.36; 1.38、2.10.1及び3.37; 1.38、2.10.1及び3.38; 1.38、2.10.2及び3.37; 1.38、2.10.2及び3.38; 1.38、2.11.5及び3.1; 1.38、2.11.5及び3.3; 1.38、2.11.5及び3.4; 1.38、2.11.5及び3.8; 1.38、2.11.5及び3.9; 1.38、2.11.5及び3.16; 1.38、2.11.5及び3.17; 1.38、2.11.5及び3.20; 1.38、2.11.5及び3.24; 1.38、2.11.5及び 3.25; 1.38、2.11.5及び3.26; 1.38、2.11.5及び3.27; 1.38、2.11.5及び3.28; 1.38、2.11.5及び3.29; 1.38、2.11.5及び3.30; 1.38、2.11.5及び3.31; 1.38、2.11.5及び3.33; 1.38、2.11.5及び3.34; 1.38、2.11.5及び3.35; 1.38、2.11.5及び3.36; 1.38、2.11.5及び3.37; 1.38、2.11.5及び3.38; 1.38、2.11.6及び3.1; 1.38、2.12.1及び3.1; 1.38、2.12.2及び3.1; 1.38、2.11.6及び3.3; 1.38、2.12.1及び3.3; 1.38、2.12.2及び3.3; 1.38、2.11.6及び3.4; 1.38、2.12.1及び3.4; 1.38、2.12.2及び3.4; 1.38、2.11.6及び3.8; 1.38、2.12.1及び3.8; 1.38、2.12.2及び3.8; 1.38、2.11.6及び3.9; 1.38、2.12.1及び3.9; 1.38、2.12.2及び3.9; 1.38、2.11.6及び3.16; 1.38、2.12.1及び3.16; 1.38、2.12.2及び3.16; 1.38、2.11.6及び3.17; 1.38、2.12.1及び3.17; 1.38、2.12.2及び3.17; 1.38、2.11.6及び3.20; 1.38、2.12.1及び3.20; 1.38、2.12.2及び3.20; 1.38、2.11.6及び3.24; 1.38、2.12.1及び3.24; 1.38、2.12.2及び3.24; 1.38、2.11.6及び3.25; 1.38、2.12.1及び3.25; 1.38、2.12.2及び3.25; 1.38、2.11.6及び3.26; 1.38、2.12.1及び3.26; 1.38、2.12.2及び3.26; 1.38、2.11.6及び3.27; 1.38、2.12.1及び3.27; 1.38、2.12.2及び3.27; 1.38、2.11.6及び3.28; 1.38、2.12.1及び3.28; 1.38、2.12.2及び3.28; 1.38、2.11.6及び3.29; 1.38、2.12.1及び3.29; 1.38、2.12.2及び3.29; 1.38、2.11.6及び3.30; 1.38、2.12.1及び3.30; 1.38、2.12.2及び3.30; 1.38、2.11.6及び3.31; 1.38、2.12.1及び3.31; 1.38、2.12.2及び3.31; 1.38、2.11.6及び3.33; 1.38、2.12.1及び3.33; 1.38、2.12.2及び3.33; 1.38、2.11.6及び3.34; 1.38、2.12.1及び3.34; 1.38、2.12.2及び3.34; 1.38、2.11.6及び3.35; 1.38、2.12.1及び3.35; 1.38、2.12.2及び3.35; 1.38、2.11.6及び3.36; 1.38、2.12.1及び3.36; 1.38、2.12.2及び3.36; 1.38、2.11.6及び3.37; 1.38、2.11.6及び3.38; 1.38、2.12.1及び3.37; 1.38、2.12.1及び3.38; 1.38、2.12.2及び3.37; 1.38、2.12.2及び3.38; 1.38、2.13.3及び3.1; 1.38、2.13.4及び3.1; 1.38、2.13.3及び3.3;
1.38、2.13.4及び3.3; 1.38、2.13.3及び3.4; 1.38、2.13.4及び3.4; 1.38、2.13.3及び3.8; 1.38、2.13.4及び3.8; 1.38、2.13.3及び3.9; 1.38、2.13.4及び3.9; 1.38、2.13.3及び3.16; 1.38、2.13.4及び3.16; 1.38、2.13.3及び3.17; 1.38、2.13.4及び3.17; 1.38、2.13.3及び3.20; 1.38、2.13.4及び3.20; 1.38、2.13.3及び3.24; 1.38、2.13.4及び3.24; 1.38、2.13.3及び3.25; 1.38、2.13.4及び3.25; 1.38、2.13.3及び3.26; 1.38、2.13.4及び3.26; 1.38、2.13.3及び3.27; 1.38、2.13.4及び3.27; 1.38、2.13.3及び3.28; 1.38、2.13.4及び3.28; 1.38、2.13.3及び3.29; 1.38、2.13.4及び3.29; 1.38、2.13.3及び3.30; 1.38、2.13.4及び3.30; 1.38、2.13.3及び3.31; 1.38、2.13.4及び3.31; 1.38、2.13.3及び3.33; 1.38、2.13.4及び3.33; 1.38、2.13.3及び3.34; 1.38、2.13.4及び3.34; 1.38、2.13.3及び3.35; 1.38、2.13.4及び3.35; 1.38、2.13.3及び3.36; 1.38、2.13.4及び3.36; 1.38、2.13.3及び3.37; 1.38、2.13.3及び3.38; 1.38、2.13.4及び3.37; 1.38、2.13.4及び3.38; 1.39、2.1及び3.1; 1.39、2.2及び3.1; 1.39、2.3及び3.1; 1.39、2.1及び3.3; 1.39、2.2及び3.3; 1.39、2.3及び3.3; 1.39、2.1及び3.4; 1.39、2.2及び3.4; 1.39、2.3及び3.4; 1.39、2.1及び3.8; 1.39、2.2及び3.8; 1.39、2.3及び3.8; 1.39、2.1及び3.9; 1.39、2.2及び3.9; 1.39、2.3及び3.9; 1.39、2.1及び3.16; 1.39、2.2及び3.16; 1.39、2.3及び3.16; 1.39、2.1及び3.17; 1.39、2.2及び3.17; 1.39、2.3及び3.17; 1.39、2.1及び3.20; 1.39、2.2及び3.20; 1.39、2.3及び3.20; 1.39、2.1及び3.24; 1.39、2.2及び3.24; 1.39、2.3及び3.24; 1.39、2.1及び3.25; 1.39、2.2及び3.25; 1.39、2.3及び3.25; 1.39、2.1及び3.26; 1.39、2.2及び3.26; 1.39、2.3及び3.26; 1.39、2.1及び3.27; 1.39、2.2及び3.27; 1.39、2.3及び3.27; 1.39、2.1及び3.28; 1.39、2.2及び3.28; 1.39、2.3及び3.28; 1.39、2.1及び3.29; 1.39、2.2及び3.29; 1.39、2.3及び3.29; 1.39、2.1及び3.30; 1.39、2.2及び3.30; 1.39、2.3及び3.30; 1.39、2.1及び3.31; 1.39、2.2及び3.31; 1.39、2.3及び3.31; 1.39、2.1及び3.33; 1.39、2.2及び3.33; 1.39、2.3及び3.33; 1.39、2.1及び3.34; 1.39、2.2及び3.34; 1.39、2.3及び3.34; 1.39、2.1及び3.35; 1.39、2.2及び3.35; 1.39、2.3及び3.35; 1.39、2.1及び3.36; 1.39、2.2及び3.36; 1.39、2.3及び3.36; 1.39、2.1及び3.37; 1.39、2.1及び3.38; 1.39、2.2及び3.37; 1.39、2.2及び3.38; 1.39、2.3及び3.37; 1.39、2.3及び3.38; 1.39、2.4及び3.1; 1.39、2.5及び3.1;
1.39、2.7及び3.1; 1.39、2.4及び3.3; 1.39、2.5及び3.3; 1.39、2.7及び3.3; 1.39、2.4及び3.4; 1.39、2.5及び3.4; 1.39、2.7及び3.4; 1.39、2.4及び3.8; 1.39、2.5及び3.8; 1.39、2.7及び3.8; 1.39、2.4及び3.9; 1.39、2.5及び3.9; 1.39、2.7及び3.9; 1.39、2.4及び3.16; 1.39、2.5及び3.16; 1.39、2.7及び3.16; 1.39、2.4及び3.17; 1.39、2.5及び3.17; 1.39、2.7及び3.17; 1.39、2.4及び3.20; 1.39、2.5及び3.20; 1.39、2.7及び3.20; 1.39、2.4及び3.24; 1.39、2.5及び3.24; 1.39、2.7及び3.24; 1.39、2.4及び3.25; 1.39、2.5及び3.25; 1.39、2.7及び3.25; 1.39、2.4及び3.26; 1.39、2.5及び3.26; 1.39、2.7及び3.26; 1.39、2.4及び3.27; 1.39、2.5及び3.27; 1.39、2.7及び3.27; 1.39、2.4及び3.28; 1.39、2.5及び3.28; 1.39、2.7及び3.28; 1.39、2.4及び3.29; 1.39、2.5及び3.29; 1.39、2.7及び3.29; 1.39、2.4及び3.30; 1.39、2.5及び3.30; 1.39、2.7及び3.30; 1.39、2.4及び3.31; 1.39、2.5及び3.31; 1.39、2.7及び3.31; 1.39、2.4及び3.33; 1.39、2.5及び3.33; 1.39、2.7及び3.33; 1.39、2.4及び3.34; 1.39、2.5及び3.34; 1.39、2.7及び3.34; 1.39、2.4及び3.35; 1.39、2.5及び3.35; 1.39、2.7及び3.35; 1.39、2.4及び3.36; 1.39、2.5及び3.36; 1.39、2.7及び3.36; 1.39、2.4及び3.37; 1.39、2.4及び3.38; 1.39、2.5及び3.37; 1.39、2.5及び3.38; 1.39、2.7及び3.37; 1.39、2.7及び3.38; 1.39、2.9.1及び3.1; 1.39、2.9.2及び3.1; 1.39、2.9.1及び3.3; 1.39、2.9.2及び3.3; 1.39、2.9.1及び3.4; 1.39、2.9.2及び3.4; 1.39、2.9.1及び3.8; 1.39、2.9.2及び3.8; 1.39、2.9.1及び3.9; 1.39、2.9.2及び3.9; 1.39、2.9.1及び3.16; 1.39、2.9.2及び3.16; 1.39、2.9.1及び3.17; 1.39、2.9.2及び3.17; 1.39、2.9.1及び3.20; 1.39、2.9.2及び3.20; 1.39、2.9.1及び3.24; 1.39、2.9.2及び3.24; 1.39、2.9.1及び3.25; 1.39、2.9.2及び3.25; 1.39、2.9.1及び3.26; 1.39、2.9.2及び3.26; 1.39、2.9.1及び3.27; 1.39、2.9.2及び3.27; 1.39、2.9.1及び3.28; 1.39、2.9.2及び3.28; 1.39、2.9.1及び3.29; 1.39、2.9.2及び3.29; 1.39、2.9.1及び3.30; 1.39、2.9.2及び3.30; 1.39、2.9.1及び3.31; 1.39、2.9.2及び3.31; 1.39、2.9.1及び3.33; 1.39、2.9.2及び3.33; 1.39、2.9.1及び3.34; 1.39、2.9.2及び3.34;
1.39、2.9.1及び3.35; 1.39、2.9.2及び3.35; 1.39、2.9.1及び3.36; 1.39、2.9.2及び3.36; 1.39、2.9.1及び3.37; 1.39、2.9.1及び3.38; 1.39、2.9.2及び3.37; 1.39、2.9.2及び3.38; 1.39、2.10.1及び3.1; 1.39、2.10.2及び3.1; 1.39、2.10.1及び3.3; 1.39、2.10.2及び3.3; 1.39、2.10.1及び3.4; 1.39、2.10.2及び3.4; 1.39、2.10.1及び3.8; 1.39、2.10.2及び3.8; 1.39、2.10.1及び3.9; 1.39、2.10.2及び3.9; 1.39、2.10.1及び3.16; 1.39、2.10.2及び3.16; 1.39、2.10.1及び3.17; 1.39、2.10.2及び3.17; 1.39、2.10.1及び3.20; 1.39、2.10.2及び3.20; 1.39、2.10.1及び3.24; 1.39、2.10.2及び3.24; 1.39、2.10.1及び3.25; 1.39、2.10.2及び3.25; 1.39、2.10.1及び3.26; 1.39、2.10.2及び3.26; 1.39、2.10.1及び3.27; 1.39、2.10.2及び3.27; 1.39、2.10.1及び3.28; 1.39、2.10.2及び3.28; 1.39、2.10.1及び3.29; 1.39、2.10.2及び3.29; 1.39、2.10.1及び3.30; 1.39、2.10.2及び3.30; 1.39、2.10.1及び3.31; 1.39、2.10.2及び3.31; 1.39、2.10.1及び3.33; 1.39、2.10.2及び3.33; 1.39、2.10.1及び3.34; 1.39、2.10.2及び3.34; 1.39、2.10.1及び3.35; 1.39、2.10.2及び3.35; 1.39、2.10.1及び3.36; 1.39、2.10.2及び3.36; 1.39、2.10.1及び3.37; 1.39、2.10.1及び3.38; 1.39、2.10.2及び3.37; 1.39、2.10.2及び3.38; 1.39、2.11.5及び3.1; 1.39、2.11.5及び3.3; 1.39、2.11.5及び3.4; 1.39、2.11.5及び3.8; 1.39、2.11.5及び3.9; 1.39、2.11.5及び3.16; 1.39、2.11.5及び3.17; 1.39、2.11.5及び3.20; 1.39、2.11.5及び3.24; 1.39、2.11.5及び 3.25; 1.39、2.11.5及び3.26; 1.39、2.11.5及び3.27; 1.39、2.11.5及び3.28; 1.39、2.11.5及び3.29; 1.39、2.11.5及び3.30; 1.39、2.11.5及び3.31; 1.39、2.11.5及び3.33; 1.39、2.11.5及び3.34; 1.39、2.11.5及び3.35; 1.39、2.11.5及び3.36; 1.39、2.11.5及び3.37; 1.39、2.11.5及び3.38; 1.39、2.11.6及び3.1; 1.39、2.12.1及び3.1; 1.39、2.12.2及び3.1; 1.39、2.11.6及び3.3; 1.39、2.12.1及び3.3; 1.39、2.12.2及び3.3; 1.39、2.11.6及び3.4; 1.39、2.12.1及び3.4; 1.39、2.12.2及び3.4; 1.39、2.11.6及び3.8; 1.39、2.12.1及び3.8; 1.39、2.12.2及び3.8; 1.39、2.11.6及び3.9; 1.39、2.12.1及び3.9; 1.39、2.12.2及び3.9; 1.39、2.11.6及び3.16; 1.39、2.12.1及び3.16; 1.39、2.12.2及び3.16; 1.39、2.11.6及び3.17; 1.39、2.12.1及び3.17; 1.39、2.12.2及び3.17; 1.39、2.11.6及び3.20; 1.39、2.12.1及び3.20; 1.39、2.12.2及び3.20; 1.39、2.11.6及び3.24; 1.39、2.12.1及び3.24; 1.39、2.12.2及び3.24; 1.39、2.11.6及び3.25; 1.39、2.12.1及び3.25; 1.39、2.12.2及び3.25; 1.39、2.11.6及び3.26; 1.39、2.12.1及び3.26; 1.39、2.12.2及び3.26; 1.39、2.11.6及び3.27; 1.39、2.12.1及び3.27; 1.39、2.12.2及び3.27; 1.39、2.11.6及び3.28; 1.39、2.12.1及び3.28; 1.39、2.12.2及び3.28; 1.39、2.11.6及び3.29; 1.39、2.12.1及び3.29; 1.39、2.12.2及び3.29; 1.39、2.11.6及び3.30; 1.39、2.12.1及び3.30; 1.39、2.12.2及び3.30; 1.39、2.11.6及び3.31; 1.39、2.12.1及び3.31; 1.39、2.12.2及び3.31; 1.39、2.11.6及び3.33; 1.39、2.12.1及び3.33; 1.39、2.12.2及び3.33; 1.39、2.11.6及び3.34; 1.39、2.12.1及び3.34; 1.39、2.12.2及び3.34; 1.39、2.11.6及び3.35; 1.39、2.12.1及び3.35; 1.39、2.12.2及び3.35; 1.39、2.11.6及び3.36; 1.39、2.12.1及び3.36; 1.39、2.12.2及び3.36; 1.39、2.11.6及び3.37; 1.39、2.11.6及び3.38; 1.39、2.12.1及び3.37; 1.39、2.12.1及び3.38; 1.39、2.12.2及び3.37; 1.39、2.12.2及び3.38; 1.39、2.13.3及び3.1; 1.39、2.13.4及び3.1; 1.39、2.13.3及び3.3;
1.39、2.13.4及び3.3; 1.39、2.13.3及び3.4; 1.39、2.13.4及び3.4; 1.39、2.13.3及び3.8; 1.39、2.13.4及び3.8; 1.39、2.13.3及び3.9; 1.39、2.13.4及び3.9; 1.39、2.13.3及び3.16; 1.39、2.13.4及び3.16; 1.39、2.13.3及び3.17; 1.39、2.13.4及び3.17; 1.39、2.13.3及び3.20; 1.39、2.13.4及び3.20; 1.39、2.13.3及び3.24; 1.39、2.13.4及び3.24; 1.39、2.13.3及び3.25; 1.39、2.13.4及び3.25; 1.39、2.13.3及び3.26; 1.39、2.13.4及び3.26; 1.39、2.13.3及び3.27; 1.39、2.13.4及び3.27; 1.39、2.13.3及び3.28; 1.39、2.13.4及び3.28; 1.39、2.13.3及び3.29; 1.39、2.13.4及び3.29; 1.39、2.13.3及び3.30; 1.39、2.13.4及び3.30; 1.39、2.13.3及び3.31; 1.39、2.13.4及び3.31; 1.39、2.13.3及び3.33; 1.39、2.13.4及び3.33; 1.39、2.13.3及び3.34; 1.39、2.13.4及び3.34; 1.39、2.13.3及び3.35; 1.39、2.13.4及び3.35; 1.39、2.13.3及び3.36; 1.39、2.13.4及び3.36; 1.39、2.13.3及び3.37; 1.39、2.13.3及び3.38; 1.39、2.13.4及び3.37; 1.39、2.13.4及び3.38; 1.40、2.1及び3.1; 1.40、2.2及び3.1; 1.40、2.3及び3.1; 1.40、2.1及び3.3; 1.40、2.2及び3.3; 1.40、2.3及び3.3; 1.40、2.1及び3.4; 1.40、2.2及び3.4; 1.40、2.3及び3.4; 1.40、2.1及び3.8; 1.40、2.2及び3.8; 1.40、2.3及び3.8; 1.40、2.1及び3.9; 1.40、2.2及び3.9; 1.40、2.3及び3.9; 1.40、2.1及び3.16; 1.40、2.2及び3.16; 1.40、2.3及び3.16; 1.40、2.1及び3.17; 1.40、2.2及び3.17; 1.40、2.3及び3.17; 1.40、2.1及び3.20; 1.40、2.2及び3.20; 1.40、2.3及び3.20; 1.40、2.1及び3.24; 1.40、2.2及び3.24; 1.40、2.3及び3.24; 1.40、2.1及び3.25; 1.40、2.2及び3.25; 1.40、2.3及び3.25; 1.40、2.1及び3.26; 1.40、2.2及び3.26; 1.40、2.3及び3.26; 1.40、2.1及び3.27; 1.40、2.2及び3.27; 1.40、2.3及び3.27; 1.40、2.1及び3.28; 1.40、2.2及び3.28; 1.40、2.3及び3.28; 1.40、2.1及び3.29; 1.40、2.2及び3.29; 1.40、2.3及び3.29; 1.40、2.1及び3.30; 1.40、2.2及び3.30; 1.40、2.3及び3.30; 1.40、2.1及び3.31; 1.40、2.2及び3.31; 1.40、2.3及び3.31; 1.40、2.1及び3.33; 1.40、2.2及び3.33; 1.40、2.3及び3.33; 1.40、2.1及び3.34; 1.40、2.2及び3.34; 1.40、2.3及び3.34; 1.40、2.1及び3.35; 1.40、2.2及び3.35; 1.40、2.3及び3.35; 1.40、2.1及び3.36; 1.40、2.2及び3.36; 1.40、2.3及び3.36; 1.40、2.1及び3.37; 1.40、2.1及び3.38; 1.40、2.2及び3.37; 1.40、2.2及び3.38; 1.40、2.3及び3.37; 1.40、2.3及び3.38; 1.40、2.4及び3.1; 1.40、2.5及び3.1;
1.40、2.7及び3.1; 1.40、2.4及び3.3; 1.40、2.5及び3.3; 1.40、2.7及び3.3; 1.40、2.4及び3.4; 1.40、2.5及び3.4; 1.40、2.7及び3.4; 1.40、2.4及び3.8; 1.40、2.5及び3.8; 1.40、2.7及び3.8; 1.40、2.4及び3.9; 1.40、2.5及び3.9; 1.40、2.7及び3.9; 1.40、2.4及び3.16; 1.40、2.5及び3.16; 1.40、2.7及び3.16; 1.40、2.4及び3.17; 1.40、2.5及び3.17; 1.40、2.7及び3.17; 1.40、2.4及び3.20; 1.40、2.5及び3.20; 1.40、2.7及び3.20; 1.40、2.4及び3.24; 1.40、2.5及び3.24; 1.40、2.7及び3.24; 1.40、2.4及び3.25; 1.40、2.5及び3.25; 1.40、2.7及び3.25; 1.40、2.4及び3.26; 1.40、2.5及び3.26; 1.40、2.7及び3.26; 1.40、2.4及び3.27; 1.40、2.5及び3.27; 1.40、2.7及び3.27; 1.40、2.4及び3.28; 1.40、2.5及び3.28; 1.40、2.7及び3.28; 1.40、2.4及び3.29; 1.40、2.5及び3.29; 1.40、2.7及び3.29; 1.40、2.4及び3.30; 1.40、2.5及び3.30; 1.40、2.7及び3.30; 1.40、2.4及び3.31; 1.40、2.5及び3.31; 1.40、2.7及び3.31; 1.40、2.4及び3.33; 1.40、2.5及び3.33; 1.40、2.7及び3.33; 1.40、2.4及び3.34; 1.40、2.5及び3.34; 1.40、2.7及び3.34; 1.40、2.4及び3.35; 1.40、2.5及び3.35; 1.40、2.7及び3.35; 1.40、2.4及び3.36; 1.40、2.5及び3.36; 1.40、2.7及び3.36; 1.40、2.4及び3.37; 1.40、2.4及び3.38; 1.40、2.5及び3.37; 1.40、2.5及び3.38; 1.40、2.7及び3.37; 1.40、2.7及び3.38; 1.40、2.9.1及び3.1; 1.40、2.9.2及び3.1; 1.40、2.9.1及び3.3; 1.40、2.9.2及び3.3; 1.40、2.9.1及び3.4; 1.40、2.9.2及び3.4; 1.40、2.9.1及び3.8; 1.40、2.9.2及び3.8; 1.40、2.9.1及び3.9; 1.40、2.9.2及び3.9; 1.40、2.9.1及び3.16; 1.40、2.9.2及び3.16; 1.40、2.9.1及び3.17; 1.40、2.9.2及び3.17; 1.40、2.9.1及び3.20; 1.40、2.9.2及び3.20; 1.40、2.9.1及び3.24; 1.40、2.9.2及び3.24; 1.40、2.9.1及び3.25; 1.40、2.9.2及び3.25; 1.40、2.9.1及び3.26; 1.40、2.9.2及び3.26; 1.40、2.9.1及び3.27; 1.40、2.9.2及び3.27; 1.40、2.9.1及び3.28; 1.40、2.9.2及び3.28; 1.40、2.9.1及び3.29; 1.40、2.9.2及び3.29; 1.40、2.9.1及び3.30; 1.40、2.9.2及び3.30; 1.40、2.9.1及び3.31; 1.40、2.9.2及び3.31; 1.40、2.9.1及び3.33; 1.40、2.9.2及び3.33; 1.40、2.9.1及び3.34; 1.40、2.9.2及び3.34;
1.40、2.9.1及び3.35; 1.40、2.9.2及び3.35; 1.40、2.9.1及び3.36; 1.40、2.9.2及び3.36; 1.40、2.9.1及び3.37; 1.40、2.9.1及び3.38; 1.40、2.9.2及び3.37; 1.40、2.9.2及び3.38; 1.40、2.10.1及び3.1; 1.40、2.10.2及び3.1; 1.40、2.10.1及び3.3; 1.40、2.10.2及び3.3; 1.40、2.10.1及び3.4; 1.40、2.10.2及び3.4; 1.40、2.10.1及び3.8; 1.40、2.10.2及び3.8; 1.40、2.10.1及び3.9; 1.40、2.10.2及び3.9; 1.40、2.10.1及び3.16; 1.40、2.10.2及び3.16; 1.40、2.10.1及び3.17; 1.40、2.10.2及び3.17; 1.40、2.10.1及び3.20; 1.40、2.10.2及び3.20; 1.40、2.10.1及び3.24; 1.40、2.10.2及び3.24; 1.40、2.10.1及び3.25; 1.40、2.10.2及び3.25; 1.40、2.10.1及び3.26; 1.40、2.10.2及び3.26; 1.40、2.10.1及び3.27; 1.40、2.10.2及び3.27; 1.40、2.10.1及び3.28; 1.40、2.10.2及び3.28; 1.40、2.10.1及び3.29; 1.40、2.10.2及び3.29; 1.40、2.10.1及び3.30; 1.40、2.10.2及び3.30; 1.40、2.10.1及び3.31; 1.40、2.10.2及び3.31; 1.40、2.10.1及び3.33; 1.40、2.10.2及び3.33; 1.40、2.10.1及び3.34; 1.40、2.10.2及び3.34; 1.40、2.10.1及び3.35; 1.40、2.10.2及び3.35; 1.40、2.10.1及び3.36; 1.40、2.10.2及び3.36; 1.40、2.10.1及び3.37; 1.40、2.10.1及び3.38; 1.40、2.10.2及び3.37; 1.40、2.10.2及び3.38; 1.40、2.11.5及び3.1; 1.40、2.11.5及び3.3; 1.40、2.11.5及び3.4; 1.40、2.11.5及び3.8; 1.40、2.11.5及び3.9; 1.40、2.11.5及び3.16; 1.40、2.11.5及び3.17; 1.40、2.11.5及び3.20; 1.40、2.11.5及び3.24; 1.40、2.11.5及び 3.25; 1.40、2.11.5及び3.26; 1.40、2.11.5及び3.27; 1.40、2.11.5及び3.28; 1.40、2.11.5及び3.29; 1.40、2.11.5及び3.30; 1.40、2.11.5及び3.31; 1.40、2.11.5及び3.33; 1.40、2.11.5及び3.34; 1.40、2.11.5及び3.35; 1.40、2.11.5及び3.36; 1.40、2.11.5及び3.37; 1.40、2.11.5及び3.38; 1.40、2.11.6及び3.1; 1.40、2.12.1及び3.1; 1.40、2.12.2及び3.1; 1.40、2.11.6及び3.3; 1.40、2.12.1及び3.3; 1.40、2.12.2及び3.3; 1.40、2.11.6及び3.4; 1.40、2.12.1及び3.4; 1.40、2.12.2及び3.4; 1.40、2.11.6及び3.8; 1.40、2.12.1及び3.8; 1.40、2.12.2及び3.8; 1.40、2.11.6及び3.9; 1.40、2.12.1及び3.9; 1.40、2.12.2及び3.9; 1.40、2.11.6及び3.16; 1.40、2.12.1及び3.16; 1.40、2.12.2及び3.16; 1.40、2.11.6及び3.17; 1.40、2.12.1及び3.17; 1.40、2.12.2及び3.17; 1.40、2.11.6及び3.20; 1.40、2.12.1及び3.20; 1.40、2.12.2及び3.20; 1.40、2.11.6及び3.24; 1.40、2.12.1及び3.24; 1.40、2.12.2及び3.24; 1.40、2.11.6及び3.25; 1.40、2.12.1及び3.25; 1.40、2.12.2及び3.25; 1.40、2.11.6及び3.26; 1.40、2.12.1及び3.26; 1.40、2.12.2及び3.26; 1.40、2.11.6及び3.27; 1.40、2.12.1及び3.27; 1.40、2.12.2及び3.27; 1.40、2.11.6及び3.28; 1.40、2.12.1及び3.28; 1.40、2.12.2及び3.28; 1.40、2.11.6及び3.29; 1.40、2.12.1及び3.29; 1.40、2.12.2及び3.29; 1.40、2.11.6及び3.30; 1.40、2.12.1及び3.30; 1.40、2.12.2及び3.30; 1.40、2.11.6及び3.31; 1.40、2.12.1及び3.31; 1.40、2.12.2及び3.31; 1.40、2.11.6及び3.33; 1.40、2.12.1及び3.33; 1.40、2.12.2及び3.33; 1.40、2.11.6及び3.34; 1.40、2.12.1及び3.34; 1.40、2.12.2及び3.34; 1.40、2.11.6及び3.35; 1.40、2.12.1及び3.35; 1.40、2.12.2及び3.35; 1.40、2.11.6及び3.36; 1.40、2.12.1及び3.36; 1.40、2.12.2及び3.36; 1.40、2.11.6及び3.37; 1.40、2.11.6及び3.38; 1.40、2.12.1及び3.37; 1.40、2.12.1及び3.38; 1.40、2.12.2及び3.37; 1.40、2.12.2及び3.38; 1.40、2.13.3及び3.1; 1.40、2.13.4及び3.1; 1.40、2.13.3及び3.3;
1.40、2.13.4及び3.3; 1.40、2.13.3及び3.4; 1.40、2.13.4及び3.4; 1.40、2.13.3及び3.8; 1.40、2.13.4及び3.8; 1.40、2.13.3及び3.9; 1.40、2.13.4及び3.9; 1.40、2.13.3及び3.16; 1.40、2.13.4及び3.16; 1.40、2.13.3及び3.17; 1.40、2.13.4及び3.17; 1.40、2.13.3及び3.20; 1.40、2.13.4及び3.20; 1.40、2.13.3及び3.24; 1.40、2.13.4及び3.24; 1.40、2.13.3及び3.25; 1.40、2.13.4及び3.25; 1.40、2.13.3及び3.26; 1.40、2.13.4及び3.26; 1.40、2.13.3及び3.27; 1.40、2.13.4及び3.27; 1.40、2.13.3及び3.28; 1.40、2.13.4及び3.28; 1.40、2.13.3及び3.29; 1.40、2.13.4及び3.29; 1.40、2.13.3及び3.30; 1.40、2.13.4及び3.30; 1.40、2.13.3及び3.31; 1.40、2.13.4及び3.31; 1.40、2.13.3及び3.33; 1.40、2.13.4及び3.33; 1.40、2.13.3及び3.34; 1.40、2.13.4及び3.34; 1.40、2.13.3及び3.35; 1.40、2.13.4及び3.35; 1.40、2.13.3及び3.36; 1.40、2.13.4及び3.36; 1.40、2.13.3及び3.37; 1.40、2.13.3及び3.38; 1.40、2.13.4及び3.37; 1.40、2.13.4及び3.38; 1.41、2.1及び3.1; 1.41、2.2及び3.1; 1.41、2.3及び3.1; 1.41、2.1及び3.3; 1.41、2.2及び3.3; 1.41、2.3及び3.3; 1.41、2.1及び3.4; 1.41、2.2及び3.4; 1.41、2.3及び3.4; 1.41、2.1及び3.8; 1.41、2.2及び3.8; 1.41、2.3及び3.8; 1.41、2.1及び3.9; 1.41、2.2及び3.9; 1.41、2.3及び3.9; 1.41、2.1及び3.16; 1.41、2.2及び3.16; 1.41、2.3及び3.16; 1.41、2.1及び3.17; 1.41、2.2及び3.17; 1.41、2.3及び3.17; 1.41、2.1及び3.20; 1.41、2.2及び3.20; 1.41、2.3及び3.20; 1.41、2.1及び3.24; 1.41、2.2及び3.24; 1.41、2.3及び3.24; 1.41、2.1及び3.25; 1.41、2.2及び3.25; 1.41、2.3及び3.25; 1.41、2.1及び3.26; 1.41、2.2及び3.26; 1.41、2.3及び3.26; 1.41、2.1及び3.27; 1.41、2.2及び3.27; 1.41、2.3及び3.27; 1.41、2.1及び3.28; 1.41、2.2及び3.28; 1.41、2.3及び3.28; 1.41、2.1及び3.29; 1.41、2.2及び3.29; 1.41、2.3及び3.29; 1.41、2.1及び3.30; 1.41、2.2及び3.30; 1.41、2.3及び3.30; 1.41、2.1及び3.31; 1.41、2.2及び3.31; 1.41、2.3及び3.31; 1.41、2.1及び3.33; 1.41、2.2及び3.33; 1.41、2.3及び3.33; 1.41、2.1及び3.34; 1.41、2.2及び3.34; 1.41、2.3及び3.34; 1.41、2.1及び3.35; 1.41、2.2及び3.35; 1.41、2.3及び3.35; 1.41、2.1及び3.36; 1.41、2.2及び3.36; 1.41、2.3及び3.36; 1.41、2.1及び3.37; 1.41、2.1及び3.38; 1.41、2.2及び3.37; 1.41、2.2及び3.38; 1.41、2.3及び3.37; 1.41、2.3及び3.38; 1.41、2.4及び3.1; 1.41、2.5及び3.1;
1.41、2.7及び3.1; 1.41、2.4及び3.3; 1.41、2.5及び3.3; 1.41、2.7及び3.3; 1.41、2.4及び3.4; 1.41、2.5及び3.4; 1.41、2.7及び3.4; 1.41、2.4及び3.8; 1.41、2.5及び3.8; 1.41、2.7及び3.8; 1.41、2.4及び3.9; 1.41、2.5及び3.9; 1.41、2.7及び3.9; 1.41、2.4及び3.16; 1.41、2.5及び3.16; 1.41、2.7及び3.16; 1.41、2.4及び3.17; 1.41、2.5及び3.17; 1.41、2.7及び3.17; 1.41、2.4及び3.20; 1.41、2.5及び3.20; 1.41、2.7及び3.20; 1.41、2.4及び3.24; 1.41、2.5及び3.24; 1.41、2.7及び3.24; 1.41、2.4及び3.25; 1.41、2.5及び3.25; 1.41、2.7及び3.25; 1.41、2.4及び3.26; 1.41、2.5及び3.26; 1.41、2.7及び3.26; 1.41、2.4及び3.27; 1.41、2.5及び3.27; 1.41、2.7及び3.27; 1.41、2.4及び3.28; 1.41、2.5及び3.28; 1.41、2.7及び3.28; 1.41、2.4及び3.29; 1.41、2.5及び3.29; 1.41、2.7及び3.29; 1.41、2.4及び3.30; 1.41、2.5及び3.30; 1.41、2.7及び3.30; 1.41、2.4及び3.31; 1.41、2.5及び3.31; 1.41、2.7及び3.31; 1.41、2.4及び3.33; 1.41、2.5及び3.33; 1.41、2.7及び3.33; 1.41、2.4及び3.34; 1.41、2.5及び3.34; 1.41、2.7及び3.34; 1.41、2.4及び3.35; 1.41、2.5及び3.35; 1.41、2.7及び3.35; 1.41、2.4及び3.36; 1.41、2.5及び3.36; 1.41、2.7及び3.36; 1.41、2.4及び3.37; 1.41、2.4及び3.38; 1.41、2.5及び3.37; 1.41、2.5及び3.38; 1.41、2.7及び3.37; 1.41、2.7及び3.38; 1.41、2.9.1及び3.1; 1.41、2.9.2及び3.1; 1.41、2.9.1及び3.3; 1.41、2.9.2及び3.3; 1.41、2.9.1及び3.4; 1.41、2.9.2及び3.4; 1.41、2.9.1及び3.8; 1.41、2.9.2及び3.8; 1.41、2.9.1及び3.9; 1.41、2.9.2及び3.9; 1.41、2.9.1及び3.16; 1.41、2.9.2及び3.16; 1.41、2.9.1及び3.17; 1.41、2.9.2及び3.17; 1.41、2.9.1及び3.20; 1.41、2.9.2及び3.20; 1.41、2.9.1及び3.24; 1.41、2.9.2及び3.24; 1.41、2.9.1及び3.25; 1.41、2.9.2及び3.25; 1.41、2.9.1及び3.26; 1.41、2.9.2及び3.26; 1.41、2.9.1及び3.27; 1.41、2.9.2及び3.27; 1.41、2.9.1及び3.28; 1.41、2.9.2及び3.28; 1.41、2.9.1及び3.29; 1.41、2.9.2及び3.29; 1.41、2.9.1及び3.30; 1.41、2.9.2及び3.30; 1.41、2.9.1及び3.31; 1.41、2.9.2及び3.31; 1.41、2.9.1及び3.33; 1.41、2.9.2及び3.33; 1.41、2.9.1及び3.34; 1.41、2.9.2及び3.34;
1.41、2.9.1及び3.35; 1.41、2.9.2及び3.35; 1.41、2.9.1及び3.36; 1.41、2.9.2及び3.36; 1.41、2.9.1及び3.37; 1.41、2.9.1及び3.38; 1.41、2.9.2及び3.37; 1.41、2.9.2及び3.38; 1.41、2.10.1及び3.1; 1.41、2.10.2及び3.1; 1.41、2.10.1及び3.3; 1.41、2.10.2及び3.3; 1.41、2.10.1及び3.4; 1.41、2.10.2及び3.4; 1.41、2.10.1及び3.8; 1.41、2.10.2及び3.8; 1.41、2.10.1及び3.9; 1.41、2.10.2及び3.9; 1.41、2.10.1及び3.16; 1.41、2.10.2及び3.16; 1.41、2.10.1及び3.17; 1.41、2.10.2及び3.17; 1.41、2.10.1及び3.20; 1.41、2.10.2及び3.20; 1.41、2.10.1及び3.24; 1.41、2.10.2及び3.24; 1.41、2.10.1及び3.25; 1.41、2.10.2及び3.25; 1.41、2.10.1及び3.26; 1.41、2.10.2及び3.26; 1.41、2.10.1及び3.27; 1.41、2.10.2及び3.27; 1.41、2.10.1及び3.28; 1.41、2.10.2及び3.28; 1.41、2.10.1及び3.29; 1.41、2.10.2及び3.29; 1.41、2.10.1及び3.30; 1.41、2.10.2及び3.30; 1.41、2.10.1及び3.31; 1.41、2.10.2及び3.31; 1.41、2.10.1及び3.33; 1.41、2.10.2及び3.33; 1.41、2.10.1及び3.34; 1.41、2.10.2及び3.34; 1.41、2.10.1及び3.35; 1.41、2.10.2及び3.35; 1.41、2.10.1及び3.36; 1.41、2.10.2及び3.36; 1.41、2.10.1及び3.37; 1.41、2.10.1及び3.38; 1.41、2.10.2及び3.37; 1.41、2.10.2及び3.38; 1.41、2.11.5及び3.1; 1.41、2.11.5及び3.3; 1.41、2.11.5及び3.4; 1.41、2.11.5及び3.8; 1.41、2.11.5及び3.9; 1.41、2.11.5及び3.16; 1.41、2.11.5及び3.17; 1.41、2.11.5及び3.20; 1.41、2.11.5及び3.24; 1.41、2.11.5及び3.25; 1.41、2.11.5及び3.26; 1.41、2.11.5及び3.27; 1.41、2.11.5及び3.28; 1.41、2.11.5及び3.29; 1.41、2.11.5及び3.30; 1.41、2.11.5及び3.31; 1.41、2.11.5及び3.33; 1.41、2.11.5及び3.34; 1.41、2.11.5及び3.35; 1.41、2.11.5及び3.36; 1.41、2.11.5及び3.37; 1.41、2.11.5及び3.38; 1.41、2.11.6及び3.1; 1.41、2.12.1及び3.1; 1.41、2.12.2及び3.1; 1.41、2.11.6及び3.3; 1.41、2.12.1及び3.3; 1.41、2.12.2及び3.3; 1.41、2.11.6及び3.4; 1.41、2.12.1及び3.4; 1.41、2.12.2及び3.4; 1.41、2.11.6及び3.8; 1.41、2.12.1及び3.8; 1.41、2.12.2及び3.8; 1.41、2.11.6及び3.9; 1.41、2.12.1及び3.9; 1.41、2.12.2及び3.9; 1.41、2.11.6及び3.16; 1.41、2.12.1及び3.16; 1.41、2.12.2及び3.16; 1.41、2.11.6及び3.17; 1.41、2.12.1及び3.17; 1.41、2.12.2及び3.17; 1.41、2.11.6及び3.20; 1.41、2.12.1及び3.20; 1.41、2.12.2及び3.20; 1.41、2.11.6及び3.24; 1.41、2.12.1及び3.24; 1.41、2.12.2及び3.24; 1.41、2.11.6及び3.25; 1.41、2.12.1及び3.25; 1.41、2.12.2及び3.25; 1.41、2.11.6及び3.26; 1.41、2.12.1及び3.26; 1.41、2.12.2及び3.26; 1.41、2.11.6及び3.27; 1.41、2.12.1及び3.27; 1.41、2.12.2及び3.27; 1.41、2.11.6及び3.28; 1.41、2.12.1及び3.28; 1.41、2.12.2及び3.28; 1.41、2.11.6及び3.29; 1.41、2.12.1及び3.29; 1.41、2.12.2及び3.29; 1.41、2.11.6及び3.30; 1.41、2.12.1及び3.30; 1.41、2.12.2及び3.30; 1.41、2.11.6及び3.31; 1.41、2.12.1及び3.31; 1.41、2.12.2及び3.31; 1.41、2.11.6及び3.33; 1.41、2.12.1及び3.33; 1.41、2.12.2及び3.33; 1.41、2.11.6及び3.34; 1.41、2.12.1及び3.34; 1.41、2.12.2及び3.34; 1.41、2.11.6及び3.35; 1.41、2.12.1及び3.35; 1.41、2.12.2及び3.35; 1.41、2.11.6及び3.36; 1.41、2.12.1及び3.36; 1.41、2.12.2及び3.36; 1.41、2.11.6及び3.37; 1.41、2.11.6及び3.38; 1.41、2.12.1及び3.37; 1.41、2.12.1及び3.38; 1.41、2.12.2及び3.37; 1.41、2.12.2及び3.38; 1.41、2.13.3及び3.1; 1.41、2.13.4及び3.1; 1.41、2.13.3及び3.3;
1.41、2.13.4及び3.3; 1.41、2.13.3及び3.4; 1.41、2.13.4及び3.4; 1.41、2.13.3及び3.8; 1.41、2.13.4及び3.8; 1.41、2.13.3及び3.9; 1.41、2.13.4及び3.9; 1.41、2.13.3及び3.16; 1.41、2.13.4及び3.16; 1.41、2.13.3及び3.17; 1.41、2.13.4及び3.17; 1.41、2.13.3及び3.20; 1.41、2.13.4及び3.20; 1.41、2.13.3及び3.24; 1.41、2.13.4及び3.24; 1.41、2.13.3及び3.25; 1.41、2.13.4及び3.25; 1.41、2.13.3及び3.26; 1.41、2.13.4及び3.26; 1.41、2.13.3及び3.27; 1.41、2.13.4及び3.27; 1.41、2.13.3及び3.28; 1.41、2.13.4及び3.28; 1.41、2.13.3及び3.29; 1.41、2.13.4及び3.29; 1.41、2.13.3及び3.30; 1.41、2.13.4及び3.30; 1.41、2.13.3及び3.31; 1.41、2.13.4及び3.31; 1.41、2.13.3及び3.33; 1.41、2.13.4及び3.33; 1.41、2.13.3及び3.34; 1.41、2.13.4及び3.34; 1.41、2.13.3及び3.35; 1.41、2.13.4及び3.35; 1.41、2.13.3及び3.36; 1.41、2.13.4及び3.36; 1.41、2.13.3及び3.37; 1.41、2.13.3及び3.38; 1.41、2.13.4及び3.37; 1.41、2.13.4及び3.38; 1.45、2.1及び3.1; 1.45、2.2及び3.1; 1.45、2.3及び3.1; 1.45、2.1及び3.3; 1.45、2.2及び3.3; 1.45、2.3及び3.3; 1.45、2.1及び3.4; 1.45、2.2及び3.4; 1.45、2.3及び3.4; 1.45、2.1及び3.8; 1.45、2.2及び3.8; 1.45、2.3及び3.8; 1.45、2.1及び3.9; 1.45、2.2及び3.9; 1.45、2.3及び3.9; 1.45、2.1及び3.16; 1.45、2.2及び3.16; 1.45、2.3及び3.16; 1.45、2.1及び3.17; 1.45、2.2及び3.17; 1.45、2.3及び3.17; 1.45、2.1及び3.20; 1.45、2.2及び3.20; 1.45、2.3及び3.20; 1.45、2.1及び3.24; 1.45、2.2及び3.24; 1.45、2.3及び3.24; 1.45、2.1及び3.25; 1.45、2.2及び3.25; 1.45、2.3及び3.25; 1.45、2.1及び3.26; 1.45、2.2及び3.26; 1.45、2.3及び3.26; 1.45、2.1及び3.27; 1.45、2.2及び3.27; 1.45、2.3及び3.27; 1.45、2.1及び3.28; 1.45、2.2及び3.28; 1.45、2.3及び3.28; 1.45、2.1及び3.29; 1.45、2.2及び3.29; 1.45、2.3及び3.29; 1.45、2.1及び3.30; 1.45、2.2及び3.30; 1.45、2.3及び3.30; 1.45、2.1及び3.31; 1.45、2.2及び3.31; 1.45、2.3及び3.31; 1.45、2.1及び3.33; 1.45、2.2及び3.33; 1.45、2.3及び3.33; 1.45、2.1及び3.34; 1.45、2.2及び3.34; 1.45、2.3及び3.34; 1.45、2.1及び3.35; 1.45、2.2及び3.35; 1.45、2.3及び3.35; 1.45、2.1及び3.36; 1.45、2.2及び3.36; 1.45、2.3及び3.36; 1.45、2.1及び3.37; 1.45、2.1及び3.38; 1.45、2.2及び3.37; 1.45、2.2及び3.38; 1.45、2.3及び3.37; 1.45、2.3及び3.38; 1.45、2.4及び3.1; 1.45、2.5及び3.1;
1.45、2.7及び3.1; 1.45、2.4及び3.3; 1.45、2.5及び3.3; 1.45、2.7及び3.3; 1.45、2.4及び3.4; 1.45、2.5及び3.4; 1.45、2.7及び3.4; 1.45、2.4及び3.8; 1.45、2.5及び3.8; 1.45、2.7及び3.8; 1.45、2.4及び3.9; 1.45、2.5及び3.9; 1.45、2.7及び3.9; 1.45、2.4及び3.16; 1.45、2.5及び3.16; 1.45、2.7及び3.16; 1.45、2.4及び3.17; 1.45、2.5及び3.17; 1.45、2.7及び3.17; 1.45、2.4及び3.20; 1.45、2.5及び3.20; 1.45、2.7及び3.20; 1.45、2.4及び3.24; 1.45、2.5及び3.24; 1.45、2.7及び3.24; 1.45、2.4及び3.25; 1.45、2.5及び3.25; 1.45、2.7及び3.25; 1.45、2.4及び3.26; 1.45、2.5及び3.26; 1.45、2.7及び3.26; 1.45、2.4及び3.27; 1.45、2.5及び3.27; 1.45、2.7及び3.27; 1.45、2.4及び3.28; 1.45、2.5及び3.28; 1.45、2.7及び3.28; 1.45、2.4及び3.29; 1.45、2.5及び3.29; 1.45、2.7及び3.29; 1.45、2.4及び3.30; 1.45、2.5及び3.30; 1.45、2.7及び3.30; 1.45、2.4及び3.31; 1.45、2.5及び3.31; 1.45、2.7及び3.31; 1.45、2.4及び3.33; 1.45、2.5及び3.33; 1.45、2.7及び3.33; 1.45、2.4及び3.34; 1.45、2.5及び3.34; 1.45、2.7及び3.34; 1.45、2.4及び3.35; 1.45、2.5及び3.35; 1.45、2.7及び3.35; 1.45、2.4及び3.36; 1.45、2.5及び3.36; 1.45、2.7及び3.36; 1.45、2.4及び3.37; 1.45、2.4及び3.38; 1.45、2.5及び3.37; 1.45、2.5及び3.38; 1.45、2.7及び3.37; 1.45、2.7及び3.38; 1.45、2.9.1及び3.1; 1.45、2.9.2及び3.1; 1.45、2.9.1及び3.3; 1.45、2.9.2及び3.3; 1.45、2.9.1及び3.4; 1.45、2.9.2及び3.4; 1.45、2.9.1及び3.8; 1.45、2.9.2及び3.8; 1.45、2.9.1及び3.9; 1.45、2.9.2及び3.9; 1.45、2.9.1及び3.16; 1.45、2.9.2及び3.16; 1.45、2.9.1及び3.17; 1.45、2.9.2及び3.17; 1.45、2.9.1及び3.20; 1.45、2.9.2及び3.20; 1.45、2.9.1及び3.24; 1.45、2.9.2及び3.24; 1.45、2.9.1及び3.25; 1.45、2.9.2及び3.25; 1.45、2.9.1及び3.26; 1.45、2.9.2及び3.26; 1.45、2.9.1及び3.27; 1.45、2.9.2及び3.27; 1.45、2.9.1及び3.28; 1.45、2.9.2及び3.28; 1.45、2.9.1及び3.29; 1.45、2.9.2及び3.29; 1.45、2.9.1及び3.30; 1.45、2.9.2及び3.30; 1.45、2.9.1及び3.31; 1.45、2.9.2及び3.31; 1.45、2.9.1及び3.33; 1.45、2.9.2及び3.33; 1.45、2.9.1及び3.34; 1.45、2.9.2及び3.34;
1.45、2.9.1及び3.35; 1.45、2.9.2及び3.35; 1.45、2.9.1及び3.36; 1.45、2.9.2及び3.36; 1.45、2.9.1及び3.37; 1.45、2.9.1及び3.38; 1.45、2.9.2及び3.37; 1.45、2.9.2及び3.38; 1.45、2.10.1及び3.1; 1.45、2.10.2及び3.1; 1.45、2.10.1及び3.3; 1.45、2.10.2及び3.3; 1.45、2.10.1及び3.4; 1.45、2.10.2及び3.4; 1.45、2.10.1及び3.8; 1.45、2.10.2及び3.8; 1.45、2.10.1及び3.9; 1.45、2.10.2及び3.9; 1.45、2.10.1及び3.16; 1.45、2.10.2及び3.16; 1.45、2.10.1及び3.17; 1.45、2.10.2及び3.17; 1.45、2.10.1及び3.20; 1.45、2.10.2及び3.20; 1.45、2.10.1及び3.24; 1.45、2.10.2及び3.24; 1.45、2.10.1及び3.25; 1.45、2.10.2及び3.25; 1.45、2.10.1及び3.26; 1.45、2.10.2及び3.26; 1.45、2.10.1及び3.27; 1.45、2.10.2及び3.27; 1.45、2.10.1及び3.28; 1.45、2.10.2及び3.28; 1.45、2.10.1及び3.29; 1.45、2.10.2及び3.29; 1.45、2.10.1及び3.30; 1.45、2.10.2及び3.30; 1.45、2.10.1及び3.31; 1.45、2.10.2及び3.31; 1.45、2.10.1及び3.33; 1.45、2.10.2及び3.33; 1.45、2.10.1及び3.34; 1.45、2.10.2及び3.34; 1.45、2.10.1及び3.35; 1.45、2.10.2及び3.35; 1.45、2.10.1及び3.36; 1.45、2.10.2及び3.36; 1.45、2.10.1及び3.37; 1.45、2.10.1及び3.38; 1.45、2.10.2及び3.37; 1.45、2.10.2及び3.38; 1.45、2.11.5及び3.1; 1.45、2.11.5及び3.3; 1.45、2.11.5及び3.4; 1.45、2.11.5及び3.8; 1.45、2.11.5及び3.9; 1.45、2.11.5及び3.16; 1.45、2.11.5及び3.17; 1.45、2.11.5及び3.20; 1.45、2.11.5及び3.24; 1.45、2.11.5及び 3.25; 1.45、2.11.5及び3.26; 1.45、2.11.5及び3.27; 1.45、2.11.5及び3.28; 1.45、2.11.5及び3.29; 1.45、2.11.5及び3.30; 1.45、2.11.5及び3.31; 1.45、2.11.5及び3.33; 1.45、2.11.5及び3.34; 1.45、2.11.5及び3.35; 1.45、2.11.5及び3.36; 1.45、2.11.5及び3.37; 1.45、2.11.5及び3.38; 1.45、2.11.6及び3.1; 1.45、2.12.1及び3.1; 1.45、2.12.2及び3.1; 1.45、2.11.6及び3.3; 1.45、2.12.1及び3.3;
1.45、2.12.2及び3.3; 1.45、2.11.6及び3.4; 1.45、2.12.1及び3.4; 1.45、2.12.2及び3.4; 1.45、2.11.6及び3.8; 1.45、2.12.1及び3.8; 1.45、2.12.2及び3.8; 1.45、2.11.6及び3.9; 1.45、2.12.1及び3.9; 1.45、2.12.2及び3.9; 1.45、2.11.6及び3.16; 1.45、2.12.1及び3.16; 1.45、2.12.2及び3.16; 1.45、2.11.6及び3.17; 1.45、2.12.1及び3.17; 1.45、2.12.2及び3.17; 1.45、2.11.6及び3.20; 1.45、2.12.1及び3.20; 1.45、2.12.2及び3.20; 1.45、2.11.6及び3.24; 1.45、2.12.1及び3.24; 1.45、2.12.2及び3.24; 1.45、2.11.6及び3.25; 1.45、2.12.1及び3.25; 1.45、2.12.2及び3.25; 1.45、2.11.6及び3.26; 1.45、2.12.1及び3.26; 1.45、2.12.2及び3.26; 1.45、2.11.6及び3.27; 1.45、2.12.1及び3.27; 1.45、2.12.2及び3.27; 1.45、2.11.6及び3.28; 1.45、2.12.1及び3.28; 1.45、2.12.2及び3.28; 1.45、2.11.6及び3.29; 1.45、2.12.1及び3.29; 1.45、2.12.2及び3.29; 1.45、2.11.6及び3.30; 1.45、2.12.1及び3.30; 1.45、2.12.2及び3.30; 1.45、2.11.6及び3.31; 1.45、2.12.1及び3.31; 1.45、2.12.2及び3.31; 1.45、2.11.6及び3.33; 1.45、2.12.1及び3.33; 1.45、2.12.2及び3.33; 1.45、2.11.6及び3.34; 1.45、2.12.1及び3.34; 1.45、2.12.2及び3.34; 1.45、2.11.6及び3.35; 1.45、2.12.1及び3.35; 1.45、2.12.2及び3.35; 1.45、2.11.6及び3.36; 1.45、2.12.1及び3.36; 1.45、2.12.2及び3.36; 1.45、2.11.6及び3.37; 1.45、2.11.6及び3.38; 1.45、2.12.1及び3.37; 1.45、2.12.1及び3.38; 1.45、2.12.2及び3.37; 1.45、2.12.2及び3.38; 1.45、2.13.3及び3.1; 1.45、2.13.4及び3.1; 1.45、2.13.3及び3.3; 1.45、2.13.4及び3.3; 1.45、2.13.3及び3.4; 1.45、2.13.4及び3.4; 1.45、2.13.3及び3.8; 1.45、2.13.4及び3.8; 1.45、2.13.3及び3.9; 1.45、2.13.4及び3.9; 1.45、2.13.3及び3.16; 1.45、2.13.4及び3.16; 1.45、2.13.3及び3.17; 1.45、2.13.4及び3.17; 1.45、2.13.3及び3.20; 1.45、2.13.4及び3.20; 1.45、2.13.3及び3.24; 1.45、2.13.4及び3.24; 1.45、2.13.3及び3.25; 1.45、2.13.4及び3.25; 1.45、2.13.3及び3.26; 1.45、2.13.4及び3.26; 1.45、2.13.3及び3.27; 1.45、2.13.4及び3.27; 1.45、2.13.3及び3.28; 1.45、2.13.4及び3.28; 1.45、2.13.3及び3.29; 1.45、2.13.4及び3.29; 1.45、2.13.3及び3.30; 1.45、2.13.4及び3.30; 1.45、2.13.3及び3.31; 1.45、2.13.4及び3.31; 1.45、2.13.3及び3.33; 1.45、2.13.4及び3.33; 1.45、2.13.3及び3.34; 1.45、2.13.4及び3.34; 1.45、2.13.3及び3.35; 1.45、2.13.4及び3.35; 1.45、2.13.3及び3.36; 1.45、2.13.4及び3.36; 1.45、2.13.3及び3.37; 1.45、2.13.3及び3.38; 1.45、2.13.4及び3.37又は1.45、2.13.4及び3.38。
好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、β模倣薬1として、1.8、1.23、1.30、1.33、1.34及び1.45からなる群より選ばれ、より好ましくは1.30、1.33及び1.34より選ばれる一つ以上、好ましくは一つの化合物を含有する。
更に他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、抗コリン作用薬2として、2.1、2.4、2.5、2.7、2.9.1、2.9.2、2.12.1及び2.12.2からなる群より選ばれ、より好ましくは2.1、2.5、2.7、2.9.1及び2.9.2より選ばれる一つ以上、好ましくは一つの化合物を含有する。
更に他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、PDE IVインヒビター3として、3.3、3.8及び3.35より選ばれる一つ以上、好ましくは一つの化合物を含有する。
特に明記しない限り、アルキル基は、炭素原子1〜4個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例としては、以下のもの: メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。時には略号Me、Et、Prop又はBuが基メチル、エチル、プロピル又はブチルを示すために用いられる。特に明記しない限り、定義プロピル及びブチルには、問題の基の全ての可能な異性体の形が包含される。従って、例えば、プロピルには、n-プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等が含まれる。
特に明記しない限り、シクロアルキル基は、炭素原子3〜6個を有する脂環基である。これらは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。シクロプロピルが本発明の範囲内で特に重要である。
特に明記しない限り、アルキレン基は、炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋である。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
特に明記しない限り、アルキレン-ハロゲン基は、ハロゲンで一、二又は三置換、好ましくは二置換される炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋である。従って、特に明記しない限り、アルキレン-OH基は、ヒドロキシで一、二又は三置換、好ましくは一置換されていてもよい炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋である。
更に他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、抗コリン作用薬2として、2.1、2.4、2.5、2.7、2.9.1、2.9.2、2.12.1及び2.12.2からなる群より選ばれ、より好ましくは2.1、2.5、2.7、2.9.1及び2.9.2より選ばれる一つ以上、好ましくは一つの化合物を含有する。
更に他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、PDE IVインヒビター3として、3.3、3.8及び3.35より選ばれる一つ以上、好ましくは一つの化合物を含有する。
特に明記しない限り、アルキル基は、炭素原子1〜4個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例としては、以下のもの: メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。時には略号Me、Et、Prop又はBuが基メチル、エチル、プロピル又はブチルを示すために用いられる。特に明記しない限り、定義プロピル及びブチルには、問題の基の全ての可能な異性体の形が包含される。従って、例えば、プロピルには、n-プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等が含まれる。
特に明記しない限り、シクロアルキル基は、炭素原子3〜6個を有する脂環基である。これらは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。シクロプロピルが本発明の範囲内で特に重要である。
特に明記しない限り、アルキレン基は、炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋である。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
特に明記しない限り、アルキレン-ハロゲン基は、ハロゲンで一、二又は三置換、好ましくは二置換される炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋である。従って、特に明記しない限り、アルキレン-OH基は、ヒドロキシで一、二又は三置換、好ましくは一置換されていてもよい炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋である。
特に明記しない限り、アルキルオキシ基は、酸素原子を介して結合されている炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基である。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。時には、略号MeO、EtO、PropO又はBuOが、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシを示すために用いられてもよい。特に明記しない限り、定義プロピルオキシ及びブチロキシには、問題の基の全ての可能な異性体の形が包含される。従って、例えば、プロピルオキシには、n-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが含まれ、ブチルオキシには、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ及びtert-ブチルオキシ等が含まれる。時には、用語アルコキシは、本発明の範囲内でアルキルオキシの代わりに用いられてもよい。基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシは、名称メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシで表されてもよい。
特に明記しない限り、アルキレン-アルキルオキシ基は、アルキルオキシ基で一、二又は三置換、好ましくは一置換される炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋を意味する。
特に明記しない限り、-O-COアルキル基は、エステル基によって結合される炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味する。アルキル基は、エステル基のカルボニル炭素に直接結合される。用語-O-CO-アルキルハロゲン基も同様に理解されなければならない。基-O-CO-CF3は、トリフルオロアセテートを示す。
本発明の範囲内のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。特に明記しない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。基COは、カルボニル基を示す。
本発明の範囲内で成分1、2及び3の医薬組成物とは、単一製品又は製剤における活性物質の共投与又は個別製剤における活性物質の個別投与を意味する。活性物質を個別製剤で投与する場合、この個別投与は、同時に又は異なる時間に、即ち、連続して行うことができる。
一態様において、本発明は、1、2及び3の治療的有効な量に加えて医薬的に許容され得る担体を含有する上述の医薬組成物に関する。一態様において、本発明は、1、2及び3の治療的に有効な量に加えて医薬的に許容され得る担体を含有しない上述の医薬組成物に関する。
特に明記しない限り、アルキレン-アルキルオキシ基は、アルキルオキシ基で一、二又は三置換、好ましくは一置換される炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋を意味する。
特に明記しない限り、-O-COアルキル基は、エステル基によって結合される炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味する。アルキル基は、エステル基のカルボニル炭素に直接結合される。用語-O-CO-アルキルハロゲン基も同様に理解されなければならない。基-O-CO-CF3は、トリフルオロアセテートを示す。
本発明の範囲内のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。特に明記しない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。基COは、カルボニル基を示す。
本発明の範囲内で成分1、2及び3の医薬組成物とは、単一製品又は製剤における活性物質の共投与又は個別製剤における活性物質の個別投与を意味する。活性物質を個別製剤で投与する場合、この個別投与は、同時に又は異なる時間に、即ち、連続して行うことができる。
一態様において、本発明は、1、2及び3の治療的有効な量に加えて医薬的に許容され得る担体を含有する上述の医薬組成物に関する。一態様において、本発明は、1、2及び3の治療的に有効な量に加えて医薬的に許容され得る担体を含有しない上述の医薬組成物に関する。
本発明は、また、炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の治療用、助産術における早期分娩の阻止(子宮収縮抑制)用、房室ブロックにおける心臓の洞律動の回復用、徐脈性心拍障害の修正(不整脈)用、循環ショックの治療(血管拡張及び心臓容積の増大)用だけでなく、皮層刺激及び炎症の治療用の一つ以上、好ましくは一つの活性物質2及び一つ以上、好ましくは一つの活性物質3を含有する医薬組成物を調製するための活性物質1の治療的に有効な量の使用に関する。
好ましい態様において、本発明は、種々の由来の閉塞性肺疾患、種々の由来の肺気腫、限定的肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、種々の由来の気管支炎、気管支拡張症、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)及び肺水腫の全ての様態を含む群より選ばれる呼吸器疾患を治療するための一つ以上、好ましくは一つの活性物質2及び一つ以上、好ましくは一つの活性物質3を含有する医薬組成物を調製するための活性物質1の治療的に有効な量の使用に関する。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、気管支喘息、小児喘息、重症の喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及びCOPD(慢性閉塞性肺疾患)より選ばれる閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を調製するために上で指定したように用いられ、本発明によれば、気管支喘息及びCOPDの治療用医薬組成物を調製するためにそれらを用いることが特に好ましい。
また、COPD(慢性閉塞性肺疾患)又はα1-プロテイナーゼ阻害剤不足の由来をもつ肺気腫の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、アレルギー性肺胞隔炎、研究関連した有害物質が引き金になる限定的肺疾患、及び肺腫瘍、例えば、癌性嚢症、気管支肺胞の癌腫及びリンパ腫によって引き起こされる制限より選ばれる限定的肺疾患の治療用医薬組成物を調製するための本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、感染症によって引き起こされる肺炎、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原虫、蠕虫又は他の病原体による感染、種々の因子、例えば、吸引や左心不全によって引き起こされる肺炎、放射線障害性肺炎又は線維症、膠原病、例えば、紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えば、ベック病、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症(IPF)より選ばれる間質性肺疾患の治療用医薬組成物を調製するための本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
好ましい態様において、本発明は、種々の由来の閉塞性肺疾患、種々の由来の肺気腫、限定的肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、種々の由来の気管支炎、気管支拡張症、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)及び肺水腫の全ての様態を含む群より選ばれる呼吸器疾患を治療するための一つ以上、好ましくは一つの活性物質2及び一つ以上、好ましくは一つの活性物質3を含有する医薬組成物を調製するための活性物質1の治療的に有効な量の使用に関する。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、気管支喘息、小児喘息、重症の喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及びCOPD(慢性閉塞性肺疾患)より選ばれる閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を調製するために上で指定したように用いられ、本発明によれば、気管支喘息及びCOPDの治療用医薬組成物を調製するためにそれらを用いることが特に好ましい。
また、COPD(慢性閉塞性肺疾患)又はα1-プロテイナーゼ阻害剤不足の由来をもつ肺気腫の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、アレルギー性肺胞隔炎、研究関連した有害物質が引き金になる限定的肺疾患、及び肺腫瘍、例えば、癌性嚢症、気管支肺胞の癌腫及びリンパ腫によって引き起こされる制限より選ばれる限定的肺疾患の治療用医薬組成物を調製するための本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、感染症によって引き起こされる肺炎、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原虫、蠕虫又は他の病原体による感染、種々の因子、例えば、吸引や左心不全によって引き起こされる肺炎、放射線障害性肺炎又は線維症、膠原病、例えば、紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えば、ベック病、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症(IPF)より選ばれる間質性肺疾患の治療用医薬組成物を調製するための本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、嚢胞性線維症又は膵線維症の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、気管支炎、例えば、細菌又はウイルスの感染、アレルギー性気管支炎及び毒性気管支炎によって引き起こされる気管支炎の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、肺水腫、例えば、有害物質及び異物の吸引又は吸入後の毒性肺水腫の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
喘息又はCOPDの治療用医薬組成物を調製するために上で詳述した化合物を用いることが特に好ましい。また、炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の1日1回の治療用、特に喘息又はCOPDの1日1回の治療用医薬組成物を調製するための本発明の医薬組成物の上述の使用が特に重要である。
本発明は、また、上述の疾患の一つの治療用医薬組成物を調製するための活性物質2及び3の治療的に有効な量と組合わせた活性物質1の治療的に有効な量の使用に関する。
本発明は、また、上述の疾患の一つを治療する方法であって、活性物質1の治療的に有効な量が活性物質2及び3の治療的に有効な量と組合わせて投与されることを特徴とする前記方法に関する。
本発明の医薬組成物の範囲内で、例えば、0.1-1000μgの化合物1を一回量につき投与するのがよい。好ましくは0.5-900μg、特に好ましくは1-800μgの化合物1を一回量につき投与される。
本発明をそれに制限せずに、1.8の場合、本発明によれば1-50μg、好ましくは2- 25μgの用量範囲が好ましい。特に好ましくは、1.8を含有する本発明の医薬組成物は、2-10μg、フマル酸塩二水和物の場合には、特に好ましくは4-10μg、ヘミフマル酸塩一水和物の場合には、好ましくは2.5-5μgの化合物1.8が一回量につき投与されるような量で投与される。
また、気管支炎、例えば、細菌又はウイルスの感染、アレルギー性気管支炎及び毒性気管支炎によって引き起こされる気管支炎の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、肺水腫、例えば、有害物質及び異物の吸引又は吸入後の毒性肺水腫の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
喘息又はCOPDの治療用医薬組成物を調製するために上で詳述した化合物を用いることが特に好ましい。また、炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の1日1回の治療用、特に喘息又はCOPDの1日1回の治療用医薬組成物を調製するための本発明の医薬組成物の上述の使用が特に重要である。
本発明は、また、上述の疾患の一つの治療用医薬組成物を調製するための活性物質2及び3の治療的に有効な量と組合わせた活性物質1の治療的に有効な量の使用に関する。
本発明は、また、上述の疾患の一つを治療する方法であって、活性物質1の治療的に有効な量が活性物質2及び3の治療的に有効な量と組合わせて投与されることを特徴とする前記方法に関する。
本発明の医薬組成物の範囲内で、例えば、0.1-1000μgの化合物1を一回量につき投与するのがよい。好ましくは0.5-900μg、特に好ましくは1-800μgの化合物1を一回量につき投与される。
本発明をそれに制限せずに、1.8の場合、本発明によれば1-50μg、好ましくは2- 25μgの用量範囲が好ましい。特に好ましくは、1.8を含有する本発明の医薬組成物は、2-10μg、フマル酸塩二水和物の場合には、特に好ましくは4-10μg、ヘミフマル酸塩一水和物の場合には、好ましくは2.5-5μgの化合物1.8が一回量につき投与されるような量で投与される。
本発明をそれに制限せずに、1.23の場合、本発明によれば、5-100μg、好ましくは10-75μgの用量範囲が好ましい。特に好ましくは、1.23を含有する本発明の医薬組成物は、30-60μgの化合物、好ましくはそのキシナホ酸塩の形で一回量につき投与されるような量で投与される。
本発明をそれに制限せずに、1.30の場合、本発明によれば、1-50μg、好ましくは2-25μgの用量範囲が好ましい。特に好ましくは、1.8を含有する本発明の医薬組成物は、2-10μgが一回量で投与されるような量で投与される。
本発明をそれに制限せずに、1.34の場合、本発明によれば、50-800μg、好ましくは75-700μgの用量範囲が好ましい。特に好ましくは、1.34を含有する本発明の医薬組成物は、100-600μgが一回量で投与されるような量で投与される。
特に好ましくは、式1の化合物は、エナンチオマー的に純粋な化合物の形で、特に好ましくはそのR-エナンチオマーの形で上述の用量範囲で投与される。
式1の化合物が抗コリン作用薬2と共に投与される場合、用いられる抗コリン作用薬の量は、活性物質の選択によってかなり変動する。
本発明をそれに制限せずに、チオトロピウム2.1'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が0.1-80μg、好ましくは0.5-60μg、特に好ましくは約1-50μgの2.1'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、2.5μg、5μg、10μg、18μg、20μg、36μg又は40μgの2.1'は、一回量で投与されるのがよい。塩2.1又はそれぞれの場合に用いられるいずれの水和物又は溶媒和物の対応量も、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。例えば、本発明の好ましいチオトロピウム塩2.1として臭化チオトロピウムが用いらる場合、上文に一例として指定されるように一回量につき投与される活性物質2.1'の量は、一回量につき投与される以下の量の2.1に対応する: 3μg、6μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μg及び48.1μgの2.1。チオトロピウム2.1'の場合、上で指定される用量は、1日1回又は2回投与されることが好ましく、本発明によれば1日1回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、1.30の場合、本発明によれば、1-50μg、好ましくは2-25μgの用量範囲が好ましい。特に好ましくは、1.8を含有する本発明の医薬組成物は、2-10μgが一回量で投与されるような量で投与される。
本発明をそれに制限せずに、1.34の場合、本発明によれば、50-800μg、好ましくは75-700μgの用量範囲が好ましい。特に好ましくは、1.34を含有する本発明の医薬組成物は、100-600μgが一回量で投与されるような量で投与される。
特に好ましくは、式1の化合物は、エナンチオマー的に純粋な化合物の形で、特に好ましくはそのR-エナンチオマーの形で上述の用量範囲で投与される。
式1の化合物が抗コリン作用薬2と共に投与される場合、用いられる抗コリン作用薬の量は、活性物質の選択によってかなり変動する。
本発明をそれに制限せずに、チオトロピウム2.1'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が0.1-80μg、好ましくは0.5-60μg、特に好ましくは約1-50μgの2.1'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、2.5μg、5μg、10μg、18μg、20μg、36μg又は40μgの2.1'は、一回量で投与されるのがよい。塩2.1又はそれぞれの場合に用いられるいずれの水和物又は溶媒和物の対応量も、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。例えば、本発明の好ましいチオトロピウム塩2.1として臭化チオトロピウムが用いらる場合、上文に一例として指定されるように一回量につき投与される活性物質2.1'の量は、一回量につき投与される以下の量の2.1に対応する: 3μg、6μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μg及び48.1μgの2.1。チオトロピウム2.1'の場合、上で指定される用量は、1日1回又は2回投与されることが好ましく、本発明によれば1日1回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.2'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2.2'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.2'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.2又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。オキシトロピウム2.2'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば1日2〜3回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.3'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2.3'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.3'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.3又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。フルトロピウム2.3'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば1日2〜3回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.4'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2.4'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.4'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.4又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。イプラトロピウム2.4'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日2〜3回、より好ましくは1日3回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.3'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2.3'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.3'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.3又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。フルトロピウム2.3'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば1日2〜3回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.4'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2.4'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.4'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.4又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。イプラトロピウム2.4'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日2〜3回、より好ましくは1日3回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.5'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2.5'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.5'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.5又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。グリコピロニウム2.5'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日2〜3回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.6'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1000-6500μg、好ましくは2000-6000μg、特に好ましくは3000-5500μg、特に好ましくは4000 - 5000μgの2.6'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg、又は5000μgの2.6'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.6又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。トロスピウム2.6'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日2〜3回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.7'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が50-1000μg、好ましくは100-800μg、特に好ましくは200-700μg、特に好ましくは300-600の2.7'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、又は600μgの2.7'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.7又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。カチオン2.7'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日1又は2回、より好ましくは1日1回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.6'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1000-6500μg、好ましくは2000-6000μg、特に好ましくは3000-5500μg、特に好ましくは4000 - 5000μgの2.6'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg、又は5000μgの2.6'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.6又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。トロスピウム2.6'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日2〜3回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.7'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が50-1000μg、好ましくは100-800μg、特に好ましくは200-700μg、特に好ましくは300-600の2.7'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、又は600μgの2.7'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.7又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。カチオン2.7'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日1又は2回、より好ましくは1日1回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.9'及び2.10'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2.9'又は2.10'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.9'又は2.10'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.9'又は2.10'又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。カチオン2.9'又は2.10'の場合、上で指定される用量は、1日1〜3回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日1又は2回、より好ましくは1日1回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.11'〜2.13'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは10-200μgの2.11'、2.12'又は2.13'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.11'、2.12'又は2.13'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.11'、2.12'又は2.13'又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。カチオン2.11'、2.12'又は2.13'の場合、上で指定される用量は、1日1〜3回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日1又は2回、より好ましくは1日1回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2.11'〜2.13'の場合、抗コリン作用薬2の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは10-200μgの2.11'、2.12'又は2.13'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2.11'、2.12'又は2.13'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2.11'、2.12'又は2.13'又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。カチオン2.11'、2.12'又は2.13'の場合、上で指定される用量は、1日1〜3回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日1又は2回、より好ましくは1日1回の投与が特に好ましい。
本発明の併用において、PDE IV-インヒビター3は、一回量につき1-1000μgの3が投与されるような量で投与されることが好ましい。各々の一回量が10-5000μg、好ましくは50-2500μg、特に好ましくは100-1000μgの3を含有するような量の3が投与される。例えば、本発明をそれに制限せずに、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg又は1000μgの3が一回量につき投与されるのがよい。3の酸付加塩が用いられる場合、用いられる塩の対応量は、酸の選択によっては、上文に示される値から当業者によって簡単に算出され得る。
活性物質成分1、2及び3は、-一緒に又は別個に- それぞれの場合において吸入で又は経口、非経口又は他のある経路で、既知の方法で、不活性で非毒性の医薬的に適切な担体又は溶媒を用いて、実質的に慣用の製剤、例えば、素錠又はコーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、散剤及び液剤で投与することができる。
化合物1、2及び3を投与するための適切な調合薬としては、錠剤、カプセル剤、坐薬、液剤、散剤等が挙げられる。一つ又は複数の医薬的に活性な化合物は、全組成物の0.05〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の範囲でなければならない。適切な錠剤は、例えば、一つ又は複数の活性物質と既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような遅延放出剤とを混合することによって得ることができる。錠剤は、また、いくつかの層を含むことができる。
コーティング錠は、従って、錠剤と同様にして製造されたコアを錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成するか又は禁忌を防止するために、コアは多くの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出を達成するために多くの層をからなってもよく、おそらく錠剤のための上述の賦形剤を用いてもよい。
本発明の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するシロップ剤又はエレキシル剤は、更に、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味剤及び香味増強剤、例えば、バニラ又はオレンジのエキスのような香味剤を含有することができる。また、懸濁液補助剤又は増粘剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。
液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩の添加によって、所望により、乳化剤及び/又は分散剤を用いて調製され、例えば、希釈剤として水が用いられる場合には、有機溶媒が、所望により、溶媒和物質又は溶解助剤として用いられてもよく、注射バイアル又はアンプル又は注入びんに移される。
化合物1、2及び3を投与するための適切な調合薬としては、錠剤、カプセル剤、坐薬、液剤、散剤等が挙げられる。一つ又は複数の医薬的に活性な化合物は、全組成物の0.05〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の範囲でなければならない。適切な錠剤は、例えば、一つ又は複数の活性物質と既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような遅延放出剤とを混合することによって得ることができる。錠剤は、また、いくつかの層を含むことができる。
コーティング錠は、従って、錠剤と同様にして製造されたコアを錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成するか又は禁忌を防止するために、コアは多くの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出を達成するために多くの層をからなってもよく、おそらく錠剤のための上述の賦形剤を用いてもよい。
本発明の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するシロップ剤又はエレキシル剤は、更に、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味剤及び香味増強剤、例えば、バニラ又はオレンジのエキスのような香味剤を含有することができる。また、懸濁液補助剤又は増粘剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。
液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩の添加によって、所望により、乳化剤及び/又は分散剤を用いて調製され、例えば、希釈剤として水が用いられる場合には、有機溶媒が、所望により、溶媒和物質又は溶解助剤として用いられてもよく、注射バイアル又はアンプル又は注入びんに移される。
一つ以上の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセルは、例えば、活性物質と不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールとを混合するとともにゼラチンカプセルにそれらを装填することによって調製することができる。適切な坐薬は、このために供給される担体、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することによって製造することができる。用いることができる賦形剤としては、例えば、水、パラフィンのような医薬的に許容され得る有機溶媒(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散したケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、甘ショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口投与のために、錠剤が、上記の担体は別として、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤をデンプン、好ましくはポテトデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に含有することは当然のことである。その上、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は、打錠工程と同時に用いることができる。水性懸濁液剤の場合、活性物質は、前述の賦形剤に加えて種々の香味増強剤又は着色剤と組合わせることができる。
好ましくは、成分1、2及び3が別個に投与される場合でさえ、少なくとも成分1及び2は吸入によって投与される。成分3は、不活性の非毒性の医薬的に適切な担体又は溶媒を用いる、当該技術において慣用の製剤、例えば、素錠又はコーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、散剤及び液剤を用いて例えば、経口又は非経口経路によって投与することができる。
しかしながら、好ましくは、本発明の医薬組成物は、活性物質1、2及び3を含有する単一調合薬によって又はそれぞれが吸入による投与に適する活性物質1、2及び3の一つだけを含有する個別調合薬によって吸入により投与される。
吸入用調合薬としては、吸入用粉末、噴射剤を含有する定量エアゾール又は噴射剤を含有しない吸入用溶液が挙げられる。活性物質1、2及び3を含有する本発明の吸入用粉末は、活性物質だけ又は活性物質と生理的に許容され得る賦形剤との混合物からなってもよい。本発明の範囲内で用語噴射剤を含有しない吸入用溶液は、濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液が含まれる。本発明の調合薬は、活性物質1、2及び3の組合わせを共に一つの製剤で一緒に又は二つの個別製剤で含有することができる。本発明の範囲内で用いることができるこれらの製剤は、明細書の次の部分で更に詳細に記載される。
経口投与のために、錠剤が、上記の担体は別として、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤をデンプン、好ましくはポテトデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に含有することは当然のことである。その上、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は、打錠工程と同時に用いることができる。水性懸濁液剤の場合、活性物質は、前述の賦形剤に加えて種々の香味増強剤又は着色剤と組合わせることができる。
好ましくは、成分1、2及び3が別個に投与される場合でさえ、少なくとも成分1及び2は吸入によって投与される。成分3は、不活性の非毒性の医薬的に適切な担体又は溶媒を用いる、当該技術において慣用の製剤、例えば、素錠又はコーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、散剤及び液剤を用いて例えば、経口又は非経口経路によって投与することができる。
しかしながら、好ましくは、本発明の医薬組成物は、活性物質1、2及び3を含有する単一調合薬によって又はそれぞれが吸入による投与に適する活性物質1、2及び3の一つだけを含有する個別調合薬によって吸入により投与される。
吸入用調合薬としては、吸入用粉末、噴射剤を含有する定量エアゾール又は噴射剤を含有しない吸入用溶液が挙げられる。活性物質1、2及び3を含有する本発明の吸入用粉末は、活性物質だけ又は活性物質と生理的に許容され得る賦形剤との混合物からなってもよい。本発明の範囲内で用語噴射剤を含有しない吸入用溶液は、濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液が含まれる。本発明の調合薬は、活性物質1、2及び3の組合わせを共に一つの製剤で一緒に又は二つの個別製剤で含有することができる。本発明の範囲内で用いることができるこれらの製剤は、明細書の次の部分で更に詳細に記載される。
A) 本発明の活性物質の組合わせを含有する吸入用粉末:
本発明の吸入用粉末は、1、2及び3だけで又は適切な生理的に許容され得る賦形剤と混合して含有することができる。活性物質1、2及び3が生理的に許容され得る賦形剤と混合して存在する場合には、本発明の吸入用粉末を調製するために次の生理的に許容され得る賦形剤: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクロース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ糖類又は多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤と互いの混合物を用いることができる。好ましくは単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、特に、全部ではないが水和物の形で用いられる。
本発明の吸入用粉末の範囲内で賦形剤の最大平均粒径は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。上記賦形剤に平均粒径が1〜9μmの微細な賦形剤部分を加えることがしばしば適切であると思われることがある。これらの微細な賦形剤は、可能な上記賦形剤の群より選ばれる。最後に、本発明の吸入用粉末を調製するために、平均粒径が、好ましくは0.5〜10μm、より好ましくは1〜6μmの微粉化活性物質1、2及び3が賦形剤混合物に添加される。粉砕し微粉化し、最後にそれらの成分を共に混合することによる、本発明の吸入用粉末を製造する方法は、従来技術から既知である。本発明の吸入用粉末は、1、2及び3を含有する単一粉末混合物の形でか又は1、2及び/又は3だけを含有する個別の吸入用粉末の形で調製し投与することができる。
本発明の吸入用粉末は、従来技術から既知の吸入器を用いて投与することができる。1、2及び3に加えて生理的に許容され得る賦形剤を含有する本発明の吸入用粉末は、例えば、米国特許出願第4570630号に記載される計量チャンバを用いて又はドイツ特許出願第36 25 685号に記載される他の手段によって供給部から一回量を送り出す吸入器によって投与することができる。1、2及び3を含有する、所望により、生理的に許容され得る賦形剤と共に含有してもよい本発明の吸入用粉末は、例えば、名称Turbuhaler(登録商標)で知られる吸入器を用いて又は、例えば、欧州特許第237507号に開示される吸入器を用いて投与することができる。好ましくは、1、2及び3に加えて生理的に許容され得る賦形剤を含有する本発明の吸入用粉末は、例えば、国際出願公開第94/28958号に記載される吸入器に用いられるカプセル(いわゆるインハレットを製造するために)へ充填される。
カプセルで本発明の医薬併用を用いるのに特に好ましい吸入器を図1に示す。
カプセルから粉末医薬組成物を吸入するこの吸入器(Handihaler(登録商標))は、2つの窓2を有するハウジング1、空気注入口があり且つスクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えているデッキ3と、2つの鋭いピン7とスプリング8に対して可動カウンタを備えた押しボタンがあるデッキ3に接続した吸入チャンバ6、及びハウジング1、デッキ3と、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル10によるカバー11に接続したマウスピース12、並びに流動抵抗を調整するエアスルーホール13を特徴とする。
本発明の吸入用粉末を上記好ましい投与方法に従ってカプセルに充填する場合には、カプセルは、好ましくはそれぞれ1〜30mgを含有しなければならない。本発明によれば、それらは、上文の1及び2に指定された一回量に対する用量を一緒に又は別個に含有する。
本発明の吸入用粉末は、1、2及び3だけで又は適切な生理的に許容され得る賦形剤と混合して含有することができる。活性物質1、2及び3が生理的に許容され得る賦形剤と混合して存在する場合には、本発明の吸入用粉末を調製するために次の生理的に許容され得る賦形剤: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクロース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ糖類又は多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤と互いの混合物を用いることができる。好ましくは単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、特に、全部ではないが水和物の形で用いられる。
本発明の吸入用粉末の範囲内で賦形剤の最大平均粒径は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。上記賦形剤に平均粒径が1〜9μmの微細な賦形剤部分を加えることがしばしば適切であると思われることがある。これらの微細な賦形剤は、可能な上記賦形剤の群より選ばれる。最後に、本発明の吸入用粉末を調製するために、平均粒径が、好ましくは0.5〜10μm、より好ましくは1〜6μmの微粉化活性物質1、2及び3が賦形剤混合物に添加される。粉砕し微粉化し、最後にそれらの成分を共に混合することによる、本発明の吸入用粉末を製造する方法は、従来技術から既知である。本発明の吸入用粉末は、1、2及び3を含有する単一粉末混合物の形でか又は1、2及び/又は3だけを含有する個別の吸入用粉末の形で調製し投与することができる。
本発明の吸入用粉末は、従来技術から既知の吸入器を用いて投与することができる。1、2及び3に加えて生理的に許容され得る賦形剤を含有する本発明の吸入用粉末は、例えば、米国特許出願第4570630号に記載される計量チャンバを用いて又はドイツ特許出願第36 25 685号に記載される他の手段によって供給部から一回量を送り出す吸入器によって投与することができる。1、2及び3を含有する、所望により、生理的に許容され得る賦形剤と共に含有してもよい本発明の吸入用粉末は、例えば、名称Turbuhaler(登録商標)で知られる吸入器を用いて又は、例えば、欧州特許第237507号に開示される吸入器を用いて投与することができる。好ましくは、1、2及び3に加えて生理的に許容され得る賦形剤を含有する本発明の吸入用粉末は、例えば、国際出願公開第94/28958号に記載される吸入器に用いられるカプセル(いわゆるインハレットを製造するために)へ充填される。
カプセルで本発明の医薬併用を用いるのに特に好ましい吸入器を図1に示す。
カプセルから粉末医薬組成物を吸入するこの吸入器(Handihaler(登録商標))は、2つの窓2を有するハウジング1、空気注入口があり且つスクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えているデッキ3と、2つの鋭いピン7とスプリング8に対して可動カウンタを備えた押しボタンがあるデッキ3に接続した吸入チャンバ6、及びハウジング1、デッキ3と、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル10によるカバー11に接続したマウスピース12、並びに流動抵抗を調整するエアスルーホール13を特徴とする。
本発明の吸入用粉末を上記好ましい投与方法に従ってカプセルに充填する場合には、カプセルは、好ましくはそれぞれ1〜30mgを含有しなければならない。本発明によれば、それらは、上文の1及び2に指定された一回量に対する用量を一緒に又は別個に含有する。
B) 本発明の活性物質の組合わせを含有する噴射剤ガス駆動吸入エアゾール:
本発明の噴射剤ガスを含有する吸入エアゾールは、噴射剤ガスに溶解した又は分散した形の物質1、2及び3を含有することができる。1、2及び3は、個別製剤で又は単一調合薬で存在することができ、1、2及び3を共に溶解するか、共に分散させるか又は一つの成分だけを溶解し、その他は分散させる。本発明の吸入エアゾールを調製するために用いることができる噴射剤ガスは、従来技術から既知である。適切な噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくは塩素化及びフッ素化誘導体のようなハロゲン炭化水素より選ばれる。上述の噴射剤ガスは、それだけで又はその混合物で用いることができる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG11、TG12、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びそれらの混合物より選ばれたハロゲン化アルカン誘導体であり、噴射剤ガスTG134a、TG227及びそれらの混合物が好ましい。
本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤又はpＨ調整剤のような他の成分を含むことができる。これらの成分はすべて当該技術において既知である。
本発明の噴射剤を含む吸入エアゾールは、5質量％までの活性物質1、2及び3を含有することができる。本発明のエアゾールは、例えば、0.002〜5質量％、0.01〜3質量％、0.015〜2質量％、0.1〜2質量％、0.5〜2質量％又は0.5〜1質量％の活性物質1、2及び/又は3を含有する。
活性物質1、2及び/又は3が分散された形で存在する場合には、活性物質粒子の平均粒径は、10μmまで、好ましくは0.1〜5μm、より好ましくは1〜5μmであることが好ましい。
上述の本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、当該技術において既知の吸入器(MDI = 定量吸入器)を用いて投与することができる。従って、他の態様において、本発明は、これらのエアゾールを投与するのに適した1つ以上の吸入器と組合わせた上記噴射剤駆動エアゾールの形での医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明による上記噴射剤ガス含有エアゾールを含有することを特徴とする吸入器に関する。
本発明は、また、適切なバルブを備えるとともに適切な吸入器に用いることができ且つ本発明の上述の噴射剤ガス含有吸入エアゾールの一つを含有するカートリッジに関する。適切なカートリッジ及びこれらのカートリッジを本発明の噴射剤ガスを含有する吸入用エアゾールで充填する方法は従来技術から既知である。
本発明の噴射剤ガスを含有する吸入エアゾールは、噴射剤ガスに溶解した又は分散した形の物質1、2及び3を含有することができる。1、2及び3は、個別製剤で又は単一調合薬で存在することができ、1、2及び3を共に溶解するか、共に分散させるか又は一つの成分だけを溶解し、その他は分散させる。本発明の吸入エアゾールを調製するために用いることができる噴射剤ガスは、従来技術から既知である。適切な噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくは塩素化及びフッ素化誘導体のようなハロゲン炭化水素より選ばれる。上述の噴射剤ガスは、それだけで又はその混合物で用いることができる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG11、TG12、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びそれらの混合物より選ばれたハロゲン化アルカン誘導体であり、噴射剤ガスTG134a、TG227及びそれらの混合物が好ましい。
本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤又はpＨ調整剤のような他の成分を含むことができる。これらの成分はすべて当該技術において既知である。
本発明の噴射剤を含む吸入エアゾールは、5質量％までの活性物質1、2及び3を含有することができる。本発明のエアゾールは、例えば、0.002〜5質量％、0.01〜3質量％、0.015〜2質量％、0.1〜2質量％、0.5〜2質量％又は0.5〜1質量％の活性物質1、2及び/又は3を含有する。
活性物質1、2及び/又は3が分散された形で存在する場合には、活性物質粒子の平均粒径は、10μmまで、好ましくは0.1〜5μm、より好ましくは1〜5μmであることが好ましい。
上述の本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、当該技術において既知の吸入器(MDI = 定量吸入器)を用いて投与することができる。従って、他の態様において、本発明は、これらのエアゾールを投与するのに適した1つ以上の吸入器と組合わせた上記噴射剤駆動エアゾールの形での医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明による上記噴射剤ガス含有エアゾールを含有することを特徴とする吸入器に関する。
本発明は、また、適切なバルブを備えるとともに適切な吸入器に用いることができ且つ本発明の上述の噴射剤ガス含有吸入エアゾールの一つを含有するカートリッジに関する。適切なカートリッジ及びこれらのカートリッジを本発明の噴射剤ガスを含有する吸入用エアゾールで充填する方法は従来技術から既知である。
C) 本発明の活性物質1及び2の組合わせを含有する噴射剤を含有しない溶液又は懸濁液:
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液は、例えば、水性又はアルコール溶媒、好ましくはエタノール溶媒、おそらく水性溶媒と混合したエタノール溶媒を含有する。水/エタノール溶媒混合物を用いる場合には、エタノールと水との相対割合は制限されず、最大が70容量％まで、特に60容量％までのエタノールである。残りの容量は水を利用する。1、2及び3を含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpＨ2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pＨは無機酸又は有機酸より選ばれた酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。酸付加塩を既に形成された酸を活性物質の一つと用いることも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望される場合には、特に酸化する性質に加えて他の性質を、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤としてもつ酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に上記酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、pＨを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
本発明によれば、安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の1つ、エデト酸ナトリウムの添加は本発明に不要である。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含有することができる。好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般的には、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入用溶液が好ましい。
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液は、例えば、水性又はアルコール溶媒、好ましくはエタノール溶媒、おそらく水性溶媒と混合したエタノール溶媒を含有する。水/エタノール溶媒混合物を用いる場合には、エタノールと水との相対割合は制限されず、最大が70容量％まで、特に60容量％までのエタノールである。残りの容量は水を利用する。1、2及び3を含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpＨ2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pＨは無機酸又は有機酸より選ばれた酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。酸付加塩を既に形成された酸を活性物質の一つと用いることも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望される場合には、特に酸化する性質に加えて他の性質を、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤としてもつ酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に上記酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、pＨを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
本発明によれば、安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の1つ、エデト酸ナトリウムの添加は本発明に不要である。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含有することができる。好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般的には、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入用溶液が好ましい。
共溶媒及び/又は他の賦形剤は本発明による噴射剤を含有しない吸入用溶液に添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有するもの、例えば、アルコール - 特にイソプロピルアルコール、グリコール - 特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール又はポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。これに関連した用語賦形剤や添加剤は、活性物質でなく、活性物質製剤の定性的性質を改善するために生理的に適切な溶媒中で1つ又は複数の物質と配合され得る薬理的に許容され得る物質を意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理作用がなく、所望の治療に関連して認知できる薬理作用がなく、少なくとも望ましくない薬理作用がない。賦形剤及び添加剤としては、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の寿命を保証又は延長する抗酸化剤及び/又は保存剤、香味剤、ビタミン及び/又は当該技術において既知の他の添加剤が含まれる。添加剤には、また、等張剤として塩化ナトリウムのような生理的に許容しうる塩が含まれる。
好ましい賦形剤としては、pＨ、ビタミンA、ビタミンE、トコフェノロ−ル又はヒト体内で生じる同様のビタミン又はプロビタミンを調整するために既に用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。
保存剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために用いることができる。適切な保存剤は、当該技術において既知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩の従来技術より既知の濃度のものである。上述の保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質1、2及び3の組合わせに加えて、塩化ベンザルコニウムとエデト酸のみを含有する。他の好適実施態様において、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液は、特に治療的吸入に適したエアゾールを生じる数秒以内で少量の液体製剤を治療的必要量で噴射させることができる種類の吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内で好ましい吸入器は、エアゾールの吸入用部分が治療的に有効な量に相当するようにして100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの活性物質溶液の量を、好ましくは1回の噴霧作用で平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾールを形成するように噴射させることができるものである。
吸入用液体医薬組成物の定量の噴射剤を含まずに送り出すこの種類の装置は、例えば、国際出願公開第91/14468号や国際出願公開第97/12687号(特に図6aと図6bを参照のこと)に記載されている。その中に記載されているネブライザ(装置)はRespimat(登録商標)の名前で知られている。
好ましい賦形剤としては、pＨ、ビタミンA、ビタミンE、トコフェノロ−ル又はヒト体内で生じる同様のビタミン又はプロビタミンを調整するために既に用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。
保存剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために用いることができる。適切な保存剤は、当該技術において既知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩の従来技術より既知の濃度のものである。上述の保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質1、2及び3の組合わせに加えて、塩化ベンザルコニウムとエデト酸のみを含有する。他の好適実施態様において、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液は、特に治療的吸入に適したエアゾールを生じる数秒以内で少量の液体製剤を治療的必要量で噴射させることができる種類の吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内で好ましい吸入器は、エアゾールの吸入用部分が治療的に有効な量に相当するようにして100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの活性物質溶液の量を、好ましくは1回の噴霧作用で平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾールを形成するように噴射させることができるものである。
吸入用液体医薬組成物の定量の噴射剤を含まずに送り出すこの種類の装置は、例えば、国際出願公開第91/14468号や国際出願公開第97/12687号(特に図6aと図6bを参照のこと)に記載されている。その中に記載されているネブライザ(装置)はRespimat(登録商標)の名前で知られている。
Claims (13)
- 一つ以上、好ましくは一つのβ模倣薬1に加えて、少なくとも一つの抗コリン作用薬2及び少なくとも一つのPDEIV-インヒビター3を含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤を共に含んでもよい、医薬組成物。
- β2作動薬1が、アルブテロール(1.1)、バンブテロール(1.2)、ビトルテロール(1.3)、ブロキサテロール(1.4)、カルブテロール(1.5)、クレンブテロール(1.6)、フェノテロール(1.7)、ホルモテロール(1.8)、ヘキソプレナリン(1.9)、イブテロール(1.10)、イソエタリン(1.11)、イソプレナリン(1.12)、レボサルブタモール(1.13)、マブテロール(1.14)、メルアドリン(1.15)、メタプロテレノール(1.16)、オルシプレナリン(1.17)、ピルブテロール(1.18)、プロカテロール(1.19)、レプロテロール(1.20)、TD 3327(1.21)、リトドリン(1.22)、サルメテロール(1.23)、サルメファモール(1.24)、ソテレノール(1.25)、スルホンテロール(1.26)、チアラミド(1.27)、テルブタリン(1.28)、トルブテロール(1.29)、CHF-4226(= TA 2005又はカルモテロール; 1.30)、HOKU-81(1.31)、KUL-1248(1.32)、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(1.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1.34)、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン(1.35)、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(1.36)、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(1.37)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.38)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.39)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(1.40)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール(1.41)、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン(1.42)、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール(1.43)、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール(1.44)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(1.45)からなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい、請求項1に記載の医薬組成物。
- 抗コリン作用薬(2)が、チオトロピウム塩(2.1)、オキシトロピウム塩(2.2)、フルトロピウム塩(2.3)、イプラトロピウム塩(2.4)、グリコピロニウム塩(2.5)、トロスピウム塩(2.6)、下記式2.7の抗コリン作用薬(所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形でもよい）
及び下記式2.8の抗コリン作用薬(所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形でもよい)
を含む群より選ばれる、請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 抗コリン作用薬(2)が、下記式2.9の抗コリン作用薬より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい、請求項1又は2に記載の医薬組成物
R1及びR2は、同じでも異なってもよく、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルより選ばれる基であり、これらは、所望により、ヒドロキシ又はフッ素、好ましくは無置換のメチルによって置換されていてもよい;
R3、R4、R5及びR6は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2であり;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素である)。 - 抗コリン作用薬(2)が、下記式2.10の化合物より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい、請求項1又は2に記載の医薬組成物
- 抗コリン作用薬(2)が、下記式2.11の抗コリン作用薬より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい、請求項1又は2に記載の医薬組成物
R15は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり;
R1'及びR2'は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1'とR2'とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R13、R14、R13'及びR14'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)。 - 抗コリン作用薬(2)が、下記式2.12の抗コリン作用薬より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい、請求項1又は2に記載の医薬組成物
D及びBは、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、O、S、NH、CH2、CH=CH又はN(C1-C4-アルキル)であり;
R16は水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-O-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-COCF3又はハロゲンであり;
R1"及びR2"は、同じでも異なってもよく、-C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1"とR2"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4アルキル、-C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は二重結合基の一つ、O、S、NH、CH2、CH2-CH2-、N(C1-C4-アルキル)、CH(C1-C4-アルキル)及び-C(C1-C4-アルキル)2を示す)。 - 抗コリン作用薬(2)が、下記式2.13の抗コリン作用薬より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい、請求項1又は2に記載の医薬組成物
A'は以下の基より選ばれる二重結合基であり、
R1'"及びR2'"は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1'"とR2'"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し、
R20、R21、R20'及びR21'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)。 - PDE IV-インヒビター3として、エンプロフィリン(3.1)、テオフィリン(3.2)、ロフルミラスト(3.3)、アリフロ(シロミラスト、3.4))、CP-325,366(3.5)、BY343(3.6)、D-4396(Sch-351591、3.7))、AWD-12-281(GW-842470、3.8))、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド(3.9)、NCS-613(3.10)、プマフェンチン(3.11)、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(3.12)、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-２-ピロリドン(3.13)、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン(3.14)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸](3.15)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン(3.16)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール](3.17)、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸塩(3.18)、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸塩(3.19)、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル(=IC 485、3.20)、CDP840(3.21)、Bay-198004(3.22)、D-4418(3.23)、PD-168787(3.24)、T-440(3.25)、T-2585(3.26)、アロフィリン(3.27)、アチゾラム(3.28)、V-11294A(3.29)、Cl-1018(3.30)、CDC-801(3.31)、CDC-3052(3.32)、D-22888(3.33)、YM-58997(3.34)、Z-15370(3.35)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(3.36)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(3.37)、及びテトミラスト(3.38)より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物を含有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1、2及び3の治療的に有効な量に加えて、医薬的に許容され得る担体を含有することを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 吸入に適した製剤の形であることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 吸入用粉末、噴射剤含有定量エアゾール及び噴射剤を含有しない溶液又は懸濁液を含む群より選ばれる調合薬であることを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物。
- 炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の治療用、助産術における早期分娩の阻止(子宮収縮抑制)用、房室ブロックにおける心臓にの洞律動の回復用、徐脈性心拍障害の修正(抗不整脈)用、循環ショックの治療(血管拡張及び心臓容積の増大)用だけでなく、皮層刺激及び炎症の治療用の医薬組成物を調製するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05104702 | 2005-05-31 | ||
| PCT/EP2006/062683 WO2006128847A2 (en) | 2005-05-31 | 2006-05-29 | Medicament containing a betamimetic in conjunction with an anticholinergic and a pde iv inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008542332A true JP2008542332A (ja) | 2008-11-27 |
Family
ID=35883484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008514079A Pending JP2008542332A (ja) | 2005-05-31 | 2006-05-29 | 呼吸器疾患治療用新規医薬組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060270667A1 (ja) |
| EP (1) | EP1893203A2 (ja) |
| JP (1) | JP2008542332A (ja) |
| CA (1) | CA2609429A1 (ja) |
| WO (1) | WO2006128847A2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7250426B2 (en) | 2002-11-29 | 2007-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation |
| GB0501956D0 (en) * | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Arrow Internat | Nebulizer formulation |
| US20100055045A1 (en) * | 2008-02-26 | 2010-03-04 | William Gerhart | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| GB2468073B (en) * | 2008-02-26 | 2012-09-05 | Elevation Pharmaceuticals Inc | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| CN107412212B (zh) | 2009-05-29 | 2021-01-22 | 珍珠治疗公司 | 经肺递送长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的组合物及相关方法与系统 |
| CN110464724A (zh) * | 2013-01-28 | 2019-11-19 | 理森制药股份公司 | 通过吸入罗氟司特n-氧化物治疗自身免疫、呼吸和/或炎性病症的方法 |
| SG11201507286QA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Pearl Therapeutics Inc | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003064418A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergika, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| WO2004009557A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 6-amino-1h-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| WO2004091596A2 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
| WO2005013994A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| DE10050994A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10050995A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20020179087A1 (en) * | 2001-02-01 | 2002-12-05 | Karl-Heinz Bozung | Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic |
| DE10203753A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10203741A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Fluorencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| GB0312007D0 (en) * | 2003-05-24 | 2003-07-02 | Innovata Biomed Ltd | Container |
-
2006
- 2006-05-29 WO PCT/EP2006/062683 patent/WO2006128847A2/en not_active Application Discontinuation
- 2006-05-29 CA CA002609429A patent/CA2609429A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-29 JP JP2008514079A patent/JP2008542332A/ja active Pending
- 2006-05-29 EP EP06763340A patent/EP1893203A2/en not_active Withdrawn
- 2006-05-30 US US11/420,872 patent/US20060270667A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003064418A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergika, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| WO2004009557A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 6-amino-1h-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| WO2004091596A2 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
| WO2005013994A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006128847A3 (en) | 2007-04-26 |
| EP1893203A2 (en) | 2008-03-05 |
| US20060270667A1 (en) | 2006-11-30 |
| CA2609429A1 (en) | 2006-12-07 |
| WO2006128847A2 (en) | 2006-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009503014A (ja) | 呼吸器系疾患の治療におけるジヒドロプテリジノン | |
| RU2436578C2 (ru) | Новые лекарственные комбинации для лечения заболеваний дыхательных путей | |
| JP2008542332A (ja) | 呼吸器疾患治療用新規医薬組成物 | |
| JP2005502608A (ja) | 抗コリン作用剤とコルチコステロイドとβ刺激剤を含む新規な医薬組成物 | |
| JP2005529111A (ja) | β模倣薬と新規な抗コリンエステラーゼ剤を含む薬剤 | |
| JP2004521134A (ja) | 抗コリン作動薬およびｐｄｅ−ｉｖ阻害剤を主成分とする新規な医薬組成物 | |
| JP2008543806A (ja) | 呼吸器疾患の治療のためのｍｒｐｉｖインヒビター | |
| US20060239935A1 (en) | Compositions for inhalation | |
| JP2006501253A (ja) | 新規抗コリン作用剤をコルチコステロイド及びβ模倣薬と共に含有する吸入用医薬組成物 | |
| US7332175B2 (en) | Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints | |
| WO2005014044A1 (en) | Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic | |
| JP2008506664A (ja) | Ｐｄｅｉｖ阻害剤とエナンチオマー的に純粋なグリコピロレート塩を含む吸入用薬剤 | |
| JP2008538758A (ja) | 抗コリン作用薬に加えてベータ受容体刺激薬及びステロイドを含有する吸入用の医薬組成物 | |
| JP2008528547A (ja) | 抗コリン作用薬を投与することを含む心不全の予防用又は治療用の薬剤 | |
| JP2005532379A (ja) | 新規な抗コリン作動薬およびｐｄｅ−ｉｖ阻害剤を基本とする新規な医薬組成物 | |
| JP2007500146A (ja) | ベータ受容体刺激薬及び抗コリン作用薬を含有する吸入用医薬品 | |
| JP2007500149A (ja) | 呼吸器系疾患を治療するためのｐｄｅｉｖ阻害剤と抗コリン作用剤を含む薬剤 | |
| JP2008509196A (ja) | コルチコステロイド、β模倣薬及び新規な抗コリン作用薬を含有する吸入用薬剤 | |
| JP2007500194A (ja) | 呼吸器疾患治療用の新規な長時間作用型医薬の組合せ | |
| JP2008532973A (ja) | 抗コリン作用薬とｐｄｅ５−阻害剤に基づく新規な医薬組成物 | |
| EP2029127A1 (en) | New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases | |
| JP2010500318A (ja) | 呼吸器疾患の治療用医薬組成物 | |
| JP2010533676A (ja) | 呼吸器疾患の治療のための新規な組成物 | |
| JP2006517216A (ja) | 抗コリン作用剤とｔａｃｅ阻害剤に基づく新規な医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090527 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111107 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120402 |