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JP2008540454A - Ｈｉｖの処置のための非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとしてのジアリル−プリン、−アザプリンおよび−デアザプリン - Google Patents

Ｈｉｖの処置のための非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとしてのジアリル−プリン、−アザプリンおよび−デアザプリン Download PDF

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JP2008540454A JP2008510307A JP2008510307A JP2008540454A JP 2008540454 A JP2008540454 A JP 2008540454A JP 2008510307 A JP2008510307 A JP 2008510307A JP 2008510307 A JP2008510307 A JP 2008510307A JP 2008540454 A JP2008540454 A JP 2008540454A
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Abstract

本発明は２−フェニルアミノ−６−アリールアミノ−、６−アリールオキシ−、および６−アリールチオ−のプリン、−アザプリン、および−デアザプリンに関する。本発明の化合物は、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターであり、そして抗ＨＩＶ処置としての能力を有する。

Description

関連出願
本出願は、米国仮出願番号６０／６７８,６７７号（２００５年５月５日出願）の優先権を主張する。
本発明は、２−フェニルアミノ−６−アリールアミノ−、６−アリールオキシ−、および６−アリールチオ−の−プリン、−アザプリン、および−デアザプリンに関する。これらの化合物は、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターであり、そして抗ＨＩＶ処置として能力を有する。
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）は、考証を必要とすることが非常によく知られた、公衆衛生上のおよび社会的な破局をもたらす。ＨＩＶに対する１つの治療学的な方法は、ウイルスＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害であった；この酵素は、「逆転写酵素」（「ＲＴ」と略す）と呼称されることが多い。該第１のＲＴインヒビターは、ヌクレオシドアナログ（例えば、ＡＺＴおよびｄｄＩ）であった。該ヌクレオシドＲＴインヒビターは野生型ウイルスに対して有効であることが多いが、いずれの単一の薬物処置も、薬物抵抗性突然変異体を容易に産出するウイルスの能力によって妨げられてきた。このことは、非ヌクレオシドＲＴインヒビター（「ＮＮＲＴＩｓ」）（これらは、薬物抵抗性の突然変異にもかかわらず、有効であり且つそれらの有効性をも保持することができる）についての激しい研究をもたらした。ＮＮＲＴＩについての最近の総説は、Balzarni, J.による, 2004, Cur. Top. Med. Chem. 4, 921-44（正誤表, 同書, 4, 1825）において知ることができる。
４つの先行ＮＮＲＴＩを挙げる。１）エファビレンツ：(４Ｓ)−６−クロロ−４−(シクロプロピルエチニル)−１,４−ジヒドロ−４−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２−オン；２）カプラビリン：１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール，５−((３,５−ジクロロフェニル)チオ)−４−(１−メチルエチル)−１−(４−ピリジニルメチル)−カルバメート（エステル）；３）エトラビリン（ＴＭＣ １２５）：４−((６−アミノ−５−ブロモ−２−((４−シアノフェニル)アミノ)−４−ピリミジニル)オキシ)−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル；および、４）リルピヴィリン（ＴＭＣ−２７８）：４−([４−[(１Ｅ)−２−シアノエテニル]−２,６−ジメチルフェニル)アミノ]−２−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル。リルピヴィリンおよびエトラビリンは、ジアリールピリミジン（「ＤＡＰＹ」）と呼称されるＮＮＲＴＩｓのサブクラスに属する。これらのＤＡＰＹ ＮＮＲＴＩｓの総説については、Ludovici, D. W.らによる, 2002, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2235-9を参照。ＤＡＰＹについての詳細な特許文献もまた存在する。米国特許第6,197,779号；WO 00/27850；WO 2003/016306；および、WO 2004/069812（これらは全て、ヤンセンファーマ社(Janssen Pharmaceuticals)に譲渡された）。
ピリミジン部分がプリンによって置き換えられた、エトラビリンおよびリルピヴィリンと同様なジアリール化合物が、WO 2005/028479（これもまたヤンセン社に譲渡された）中に記載されている。
（発明の概要）
本発明は、式Ｉ：
Figure 2008540454
 ［式中、
破線は、ＡとＢ、またはＢとＤのいずれかの間に存在し得る二重結合であり；
Ａは、−Ｎ＝、Ｎ(Ｚ)、または＝Ｃ(Ｚ)であり；
Ｂは、ＣＨまたは＝Ｎ−であり；
Ｄは、ＣＷ、＝Ｎ−、またはＮ(Ｗ)であり；
Ｔは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分は場合によりメチルまたはメトキシで置換され、但し、ＡがＮＺである場合には、ＺはＦでもＣｌでもなく；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、シクロプロピル、アリル、ＣＨ２ＣＦ３、シアノメチル、シアノエチル、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分は場合によりメトキシまたはメチルから独立して選ばれる１または２個の基で置換され、但し、ＤがＮＷである場合には、ＷはＦでもＣｌでもなく；
Ｖは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、Ｃ≡ＣＣＨ３、またはＣＨ＝ＣＨＣＮであり；
但し、ＤがＣＷである場合には、ＡはＣＺではなく、更にＡおよびＤが共にＣＺまたはＣＷである場合には、ＢはＣＨであり；そして、
Ａｒは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
Figure 2008540454
 から選ばれ；
上記式中、
各Ｒｐは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、またはアルキルアミノであり；
Ｒ４、Ｒ５および各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、イソプロピル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、またはＮＨＣＨ３であるか、あるいは、近接する環内原子上のＲ６およびＲｐはそれらが結合する環内原子と一緒になって、別の縮合５員環を形成し；
ＱおよびＱ’は独立して、ＮまたはＣＨから選ばれ；
Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、またはシクロブチルであり；そして、
Ｒ８〜Ｒ１１は独立して、ＨまたはＣＨ３である］
で示される化合物を提供する。
式Ｉの化合物は、ヒト免疫不全症ウイルス１型（ＨＩＶ−１）の野生型および突然変異型の両方に対する阻害性活性を有する。
（詳細な記載）
１実施態様において、本発明は、式ＩＡの化合物（式中、式Ｉの６−リンカーＴはＴ’であり、これはＯまたはＳであり得る）を提供する。
Figure 2008540454
 式ＩのＴまたは式ＩＡのＴ’がＯである場合には、本発明は以下のものを除外する：１）ＡまたはＤの少なくとも１つが−Ｎ＝でも−ＮＨ−でもない場合には、ＲｐおよびＶはと共にＣＨ＝ＣＨＣＮまたはシアノである化合物；および、２）ａ）ＲがＣＨ＝ＣＨＣＮ、シアノ、またはメチルであり；ｂ）ＶがシアノまたはＣＨ＝ＣＨＣＮであり；そして、ｃ）ＡおよびＤが共に−Ｎ＝、Ｎ−ベンジル、またはＮ−(置換ベンジル)の１つである、化合物。
１つのサブグループの実施態様において、本発明は、Ａｒが４−シクロプロピルフェニル；４−シクロプロピルメチルフェニル；４−ブロモフェニル；４−シクロプロピル−ナフチル−１−イル；２,６−ジメチル−４−シアノフェニル；２,６−ジメトキシ−４−シアノフェニル；２,６−ジメチル−４−(２−シアノエテニル)フェニル；２,６−ジメトキシ−４−(２−シアノエテニル)フェニル；２−メチル−４−シクロプロピルフェニル；２,６−ジメチル−４−シクロプロピルフェニル；２,６−ジ−トリフルオロメチル−４−シクロプロピルフェニル；２,４,６−トリメチルフェニル；または、２,６−ジメチル−４−アセチルフェニルから選ばれる、式ＩＡの化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、Ａｒが５−シクロプロピル−８−キノリル；５−イソプロピル−８−キノリル；５−シアノ−８−キノリル；５−シクロプロピル−７−トリフルオロメチル−８−キノリル；５−アセチル−８−キノリル；５−シアノ−７−メトキシ−８−キノリル；５−シアノ−７−メチル−８−キノリル；５−シクロプロピル−７−トリフルオロメトキシ−８−イソキノリル；５−シアノ−８−イソキノリル；５−シアノ−７−メトキシ−８−イソキノリル；５−シアノ−７−メチル−８−イソキノリル；５−シクロブチル−７−ジフルオロメチル−８−イソキノリル；５,７−ジメチル−８−シンノリニル；５−シクロプロピル−７−メチル−８−シンノリニル；または、５−(２−シアノエテニル)−７−メチル−８−シンノリニルから選ばれる、式ＩＡの化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＡ−１：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、およびＺは式Ｉにおいて定義する通りである）
の化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＡ−２：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、およびＺは式Ｉにおいて定義する通りである）
の化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＡ−３：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、およびＺは式Ｉにおいて定義する通りである）
の化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＡ−４：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、およびＺは式Ｉにおいて定義する通りである）
の化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＡ−５：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、およびＺは式Ｉにおいて定義する通りである）
の化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＡ−６：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、およびＺは式Ｉにおいて定義する通りである）
の化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＡ−７：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、およびＺは式Ｉにおいて定義する通りである）
の化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＡ−８：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、およびＺは式Ｉにおいて定義する通りである）
の化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＡ−９：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、およびＺは式Ｉにおいて定義する通りである）
の化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＡ−１０：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｖ、Ｗ、およびＺは式Ｉにおいて定義する通りである）
の化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式ＩＢ：
Figure 2008540454
 （式中、全ての置換基は上記の通りである；
但し、Ａｒが（ｃ）である場合に、本発明は、ＡまたはＤがＣＺまたはＣＷでない場合には、ＶはシアノまたはＣＨ＝ＣＨＣＮのいずれかである化合物を除く）
の化合物を提供する。
１つのサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＢ（式中、Ａｒが（ｃ）である場合には、直前の段落における但し書きを適用する）の化合物を提供する。
より具体的なサブグループの実施態様において、本発明は、Ａｒが式：
Figure 2008540454
 （式中、ＲｐはＣＮ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、またはシクロプロピルであり；Ｒ６およびＲ７は共にメチルまたは共にメトキシのいずれかであり；そして、式ＩＢについて上記する但し書きを適用する）
である式ＩＢの化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＢ−１：
Figure 2008540454
 の化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＢ−２：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｗ、およびＺは式ＩＢについて上記する通りである）
の化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＢ−３：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｗ、およびＺは式ＩＢについて上記する通りである）
の化合物を提供する。
別のサブグループの実施態様において、本発明は、式ＩＢ−４：
Figure 2008540454
 （式中、Ａｒ、Ｖ、およびＺは式ＩＢについて上記する通りである）
の化合物を提供する。
別のより具体的な実施態様において、本発明は、Ａｒが（ａ）である場合に、ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７、ＩＡ−８、ＩＡ−９、ＩＡ−１０、ＩＢ−１、ＩＢ−２、ＩＢ−３、およびＩＢ−４のいずれかの化合物を提供する。
別のより具体的な実施態様において、本発明は、Ａｒが（ｂ）である場合に、ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７、ＩＡ−８、ＩＡ−９、ＩＡ−１０、ＩＢ−１、ＩＢ−２、ＩＢ−３、およびＩＢ−４のいずれかの化合物を提供する。
別のより具体的な実施態様において、本発明は、Ａｒが（ｃ）である場合に、ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７、ＩＡ−８、ＩＡ−９、ＩＡ−１０、ＩＢ−１、ＩＢ−２、ＩＢ−３、およびＩＢ−４のいずれかの化合物を提供する。
別のより具体的な実施態様において、本発明は、Ａｒが（ｄ）である場合に、ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７、ＩＡ−８、ＩＡ−９、ＩＡ−１０、ＩＢ−１、ＩＢ−２、ＩＢ−３、およびＩＢ−４のいずれかの化合物を提供する。
より具体的なサブグループの実施態様において、本発明は、Ａｒが４−シクロプロピル−、４−アセチル−、４−メチル−、４−ブロモ−、または４−シアノ−２,６−ジ−置換フェニルである、式ＩＡ−７、ＩＡ−８、ＩＡ−９、またはＩＡ−１０の化合物を提供しまたは企図する。
別のより具体的なサブグループの実施態様において、本発明は、Ａｒが４−シクロプロピル−、４−アセチル−、４−メチル−、４−ブロモ−、または４−シアノ−２,６−ジ−置換フェニルである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、またはＩＡ−４の化合物を提供しまたは企図する。
別のより具体的なサブグループの実施態様において、本発明は、Ａｒが４−シクロプロピル−、４−アセチル−、４−メチル−、４−ブロモ−、または４−シアノ−２,６−ジ−置換フェニルである、式ＩＡ−５またはＩＡ−６の化合物を提供しまたは企図する。
（製造方法）
７−デアザ−８−アザプリンタイプである本発明の化合物は、反応式１に従って製造することができる。
反応式１
Figure 2008540454
化合物（１）、２−メルカプト−６−ヒドロキシ−７−デアザ−８−アザ−プリンは、当該分野における当業者にとって知られる公知の方法によって製造することができる。Youssif, S.らによる, 2003, Bull. Kor. Chem. Soc., 24, 1429-32；Bontems, R. J.らによる, 1990, J. Med. Chem. 33, 2174-8；Badger, G. M.およびRao, R. P.による, 1965, Aust. J. Chem. 18, 1267-71。
別法として、該７−デアザ−８−アザプリンは、「ＰＭＢＣｌ」がｐ−メトキシベンジルクロリドである反応式２に従って製造することができる。該出発物質は、当該分野の当業者にとって知られる公知の方法によって製造する。Seela, F.による, 1999, Helv. Chim. Act. 82, 105-124；Taylor, E.による, 1992, Tetrahedron 48, 8089-100；Seela, F.による, 1986, Helv. Chim. Act. 69, 1602-1613。
反応式２
Figure 2008540454
本発明の８−アザ−９−デアザプリンは、反応式３に従って製造することができる。該出発物質の製造は、Lewis, A. F.およびTownsend, L. B.による, 1982, J. Am. Chem. Soc. 104, 1073-78によって記載されている。
反応式３
Figure 2008540454
本発明の９−デアザプリンは、反応式４によって製造することができる。該出発物質の製造は、Kielich, Klaus編による, 「Synthetic Communications」 2002, 32巻, 頁3797-3802によって記載されている。
反応式４
Figure 2008540454
本発明の７−デアザプリンは、反応式５の方法によって製造する。該出発物質は、実施例１および３に示す通り、２,６−ジアミノ−１,２−ジヒドロ[３Ｈ]ピリミジン−４−オンとクロロアセトアルデヒドとの縮合、続くオキシ塩化リンを用いる処理によって製造することができる。
反応式５
Figure 2008540454
本発明のプリン化合物は、出発物質としてＮ７−ベンジル−２,６−ジクロロプリンを用いて、上で提示する方法と同様な方法によって製造することができる。本方法は、ＷＯ ２００５／０２８４７９号中に例示されている。
実施例１
Figure 2008540454
 工程Ａ１：
Figure 2008540454
 ２−アミノ−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン
Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の２,４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（２０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２６．０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）の混合物に６５℃で、Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ）中のクロロアセトアルデヒド（２２．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の５０％、１７３ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間かけて滴下した。該混合物を６５℃で更に２時間撹拌し、そして室温まで冷却した。該反応混合物をその最初の容量の３分の１にまで真空下で濃縮し、そして４℃で１６時間保存した。該明桃色沈殿物をろ過し、そして氷冷Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして高真空下で１６時間乾燥した。該沈殿物をソックスレー(Soxhlet)抽出器中に入れ、そしてこのものをメタノール（２００ｍＬ）と一緒に２４時間還流した。該メタノールを濃縮して、明桃色固体の２−アミノ−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン（１３．３ｇ、５６％）を得た。
工程Ａ２：
Figure 2008540454
 ４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−アミノ−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン（５．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアニリン（４．２２ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１５．２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、室温でＰＯＣｌ３（１８．６ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。該混合物を８５℃で３時間還流し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を真空下で濃縮して褐色油状物を得て、そして該油状物に氷冷Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。該溶液のｐＨを、ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えることによって５にまで調節した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５を使用）により、明黄色固体の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（２．５３ｇ、４５％）を得た。次いで、該生成物を標準的な技術を用いてＮ７でベンジル化した。
工程Ｃ：
Figure 2008540454
 ７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
封菅内の１−メチル−２−ピリドン（２ｍＬ）中の２,４,６−トリメチルフェノール（１６１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして１−メチル−２−ピリドン（１ｍＬ）中の７−ベンジル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に加えた。該混合物を１５０℃で１６時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応混合物を氷水中にそそぎ、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固まで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（１０７ｍｇ、７７％）を得た。
工程Ｄ：
Figure 2008540454
 ７−ベンジル−２−フルオロ−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
ポリエチレンフラスコ内の７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（１０５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）にアルゴン下、−５０℃で、ピリジン中の６０％ＨＦ（１２ｍＬ）を加えた。該得られた溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。該反応液を−４０℃まで昇温し、そしてこのものを該温度で３０分間撹拌した。該反応混合物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものをビーカー内のＫ２ＣＯ３（３ｇ）にそそいだ。氷水（５０ｍＬ）を該混合物に注意深く加えた。該ＣＨＣｌ３層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固まで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、明黄色固体の７−ベンジル−２−フルオロ−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（７２ｍｇ、６８％）を得た。
工程Ｅ：
Figure 2008540454
 ４−[７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル
１−メチル−２−ピリドン（１ｍＬ）中の４−アミノベンゾニトリル（１０１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして１−メチル−２−ピリドン（１ｍＬ）中の７−ベンジル−２−フルオロ−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に加えた。該混合物を室温で１時間撹拌し、氷水中にそそぎ、そしてＥｔＡＯｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、４−[７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ベンゾニトリル（６４ｍｇ、８２％）を得た。
工程Ｆ：
Figure 2008540454
 ４−[４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ベンゾニトリル
１,２−ジクロロベンゼン（１ｍＬ）中の４−[７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル（３８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１６０℃で４時間撹拌し、そしてこのものを室温まで冷却した。該混合物を氷水中にそそぎ、そしてこのものをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０を使用）により、黄褐色固体の４−[４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル（１５ｍｇ、４９％）を得た。
実施例２
Figure 2008540454
 工程Ａ：
Figure 2008540454
 ７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェニルスルファニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
１−メチル−２−ピリドン（２ｍＬ）中の２,４,６−トリメチルベンゼン−１−チオール（２３１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして１−メチル−２−ピリドン（２ｍＬ）中の７−ベンジル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（１３１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に加えた。該混合物を６０℃で１６時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を氷水中にそそぎ、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェニルスルファニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（１８０ｍｇ、９４％）を得た。
工程Ｂ：
Figure 2008540454
 ７−ベンジル−２−フルオロ−４−(２,４,６−トリメチルフェニルスルファニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
ポリエチレンフラスコ内の７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェニルスルファニル)−７Ｈ−[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）にアルゴン下、−５０℃で、ピリジン中の６０％ＨＦ（１２ｍＬ）を加えた。該溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。該反応液を−４０℃まで昇温し、そしてこのものを該温度で３０分間撹拌した。該反応液をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてビーカー内のＫ２ＣＯ３（３ｇ）中にそそいだ。該混合物に、氷水（５０ｍＬ）を注意深く加えた。該ＣＨＣｌ３層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、黄色固体の７−ベンジル−２−フルオロ−４−(２,４,６−トリメチルフェニルスルファニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（１１８ｍｇ、７７％）を得た。
工程Ｃ：
Figure 2008540454
 ４−[７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェニルスルファニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル
１−メチル−２−ピリドン（２ｍＬ）中の４−アミノベンゾニトリル（１８４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして１−メチル−２−ピリドン（２ｍＬ）中の７−ベンジル−２−フルオロ−４−(２,４,６−トリメチルフェニルスルファニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に加えた。該混合物を室温で４時間撹拌し、次いでこのものを氷水中にそそぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、４−[７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェニルスルファニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル（１２３ｍｇ、８３％）を得た。
工程Ｄ：
Figure 2008540454
 ４−[４−(２,４,６−トリメチルフェニルスルファニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル
１,２−ジクロロベンゼン（２ｍＬ）中の４−[７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェニルスルファニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル（１０３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１６０℃で１．５時間撹拌し、そしてこのものを室温まで冷却した。該混合物を氷水中にそそぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０を使用）により、黄褐色固体の４−[４−(２,４,６−トリメチルフェニルスルファニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル（２８ｍｇ、３４％）を得た。
実施例３
Figure 2008540454
 工程ＡおよびＢは実施例１と同じである。
工程Ｃ：
Figure 2008540454
 ４−(２−アミノ−７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル
封菅内の１−メチル−２−ピリドン（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルベンゾニトリル（１．６２ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４４１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして１−メチル−２−ピリドン（５ｍＬ）中の７−ベンジル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（９５０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に加えた。該混合物を１５０℃で１６時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を氷水中にそそぎ、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、４−(２−アミノ−７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（１．１２ｍｇ、８３％）を得た。
工程Ｄ：
Figure 2008540454
 ４−(７−ベンジル−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル
ポリエチレンフラスコ内の４−(２−アミノ−７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にアルゴン下、−５０℃で、ピリジン中の６０％ＨＦ（１２ｍＬ）を加えた。該溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。該反応液を−４０℃まで昇温し、そしてこのものを該温度で３０分間撹拌した。該反応液をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものをビーカー内のＫ２ＣＯ３（３ｇ）中にそそいだ。該混合物に、氷水（５０ｍＬ）を注意深く加えた。該ＣＨＣｌ３層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、４−(７−ベンジル−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（３６ｍｇ、５１％）を得た。
工程Ｅ：
Figure 2008540454
 ４−[７−ベンジル−２−(４−シアノ−フェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル
１−メチル−２−ピリドン（１ｍＬ）中の４−アミノベンゾニトリル（５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして１−メチル−２−ピリドン（１ｍＬ）中の４−(７−ベンジル−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に加えた。該混合物を室温で１時間撹拌し、氷水中にそそぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、４−[７−ベンジル−２−(４−シアノ−フェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（２８ｍｇ、６５％）を得た。
工程Ｆ：
Figure 2008540454
 ４−[２−(４−シアノ−フェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル
１,２−ジクロロベンゼン（１ｍＬ）中の４−[７−ベンジル−２−(４−シアノ−フェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１６０℃で４５分間撹拌し、そしてこのものを室温まで冷却した。該混合物を氷水中にそそぎ、そしてこのものをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０を使用）により、黄褐色固体の４−[２−(４−シアノ−フェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（６ｍｇ、２７％）を得た。
実施例４
Figure 2008540454
 工程Ａ：
Figure 2008540454
 ７−ベンジル−Ｎ４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジアミン
２,２,２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）中の７−ベンジル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（０．４８ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で２日間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を濃縮して褐色油状物を得て、このものをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を用いて希釈した。該有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５を使用）により、７−ベンジル−Ｎ４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジアミン（２５１ｍｇ、９０％）を得た。
工程Ｂ：
Figure 2008540454
 (７−ベンジル−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(２,４,６−トリメチルフェニル)−アミン
ポリエチレンフラスコ中の７−ベンジル−Ｎ４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジアミン（２５１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、−５０℃で、ピリジン中の６０％ＨＦ（２４ｍＬ）を加えた。該溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。該反応液を−４０℃まで昇温し、そしてこのものを該温度で３０分間撹拌した。該反応液をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものをビーカー内のＫ２ＣＯ３（６ｇ）中にそそいだ。該混合物に、氷水（１００ｍＬ）を注意深く加えた。該ＣＨＣｌ３層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、(７−ベンジル−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(２,４,６−トリメチルフェニル)アミン（５６ｍｇ、２２％）を得た。
工程Ｃ：
Figure 2008540454
 ４−[７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル
２,２,２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）中の(７−ベンジル−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(２,４,６−トリメチルフェニル)アミン（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（０．０７２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０℃で１６時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を濃縮して褐色油状物を得て、そしてこのものをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を用いて希釈した。該有機溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、４−[７−べンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル（３４ｍｇ、６４％）を得た。
工程Ｄ：
Figure 2008540454
 ４−[４−(２,４,６−トリメチルフェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル
１,２−ジクロロベンゼン（１ｍＬ）中の４−[７−ベンジル−４−(２,４,６−トリメチルフェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１６０℃で２時間撹拌し、そしてこのものを室温まで冷却した。該混合物を氷水中にそそぎ、そしてこのものをＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン＝９０：１０を使用）により、黄褐色固体の４−[４−(２,４,６−トリメチルフェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル（５ｍｇ、１９％）を得た。
実施例５
Figure 2008540454
 工程Ａ：
Figure 2008540454
 ４−(２−アミノ−７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル
封菅内の１−メチル−２−ピリドン（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルベンゾニトリル（１．６２ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４４１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして１−メチル−２−ピリドン（５ｍＬ）中の７−ベンジル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（９５０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に加えた。該混合物を１５０℃で１６時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を氷水中にそそぎ、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、４−(２−アミノ−７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル（１．１２ｍｇ、８３％）を得た。
工程Ｂ：
Figure 2008540454
 ４−(７−ベンジル−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル
ポリエチレンフラスコ内の４−(２−アミノ−７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にアルゴン下、−５０℃で、ピリジン中の６０％ＨＦ（１２ｍＬ）を加えた。該溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。該反応液を−４０℃まで昇温し、そしてこのものを該温度で３０分間撹拌した。次いで、該反応液をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものをビーカー内のＫ２ＣＯ３（３ｇ）中にそそいだ。氷水（５０ｍＬ）を注意深く加えた。該ＣＨＣｌ３層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、４−(７−ベンジル−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（３６ｍｇ、５１％）を得た。
工程Ｃ：
Figure 2008540454
 ４−[７−ベンジル−２−(４−シアノ−フェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル
１−メチル−２−ピリドン（１ｍＬ）中の４−アミノベンゾニトリル（５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして１−メチル−２−ピリドン（１ｍＬ）中の４−(７−ベンジル−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に加えた。該混合物を室温で１時間撹拌し、このものを氷水中にそそぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そしてこのものを乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、４−[７−ベンジル−２−(４−シアノ−フェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（２８ｍｇ、６５％）を得た。
工程Ｄ：
Figure 2008540454
 ４−[２−(４−シアノ−フェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル
１,２−ジクロロベンゼン（１ｍＬ）中の４−[７−ベンジル−２−(４−シアノ−フェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１６０℃で４５分間撹拌し、そしてこのものを室温まで冷却した。該混合物を氷水中にそそぎ、そしてこのものをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０を使用）により、黄褐色固体の４−[２−(４−シアノ−フェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−３,５−ジメチル−ベンゾニトリル（６ｍｇ、２７％）を得た。
実施例６
Figure 2008540454
Figure 2008540454
 ４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の(４−ブロモ−２,６−ジメチルフェノキシ)ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（６６８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロプロピル亜鉛クロリド（２８．０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で２４時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液をＳｉＯ２の短いパッドに通して触媒を除去し、そして該溶液を濃縮して油状物を得た。得られた油状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０を使用）により、ｔｅｒｔ−ブチル(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)ジメチルシラン（３７０ｍｇ、６３％）を得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)ジメチルシラン（３２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（５．０ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４０ｍＬ）の溶液を加えた。該反応液を室温で３時間撹拌し、そしてこのものを乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５を使用）により、明黄色油状物の４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノール（１７５ｍｇ、９３％）を得た。
Figure 2008540454
 ２−クロロ−６−(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)−９Ｈ−プリン
１−メチル−２−ピリドン（３ｍＬ）中の４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノール（２６３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＨ（６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そして１−メチル−２−ピリドン（２ｍＬ）中の２,６−ジクロロプリン（１０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に加えた。該混合物を１００℃で１６時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を氷水中にそそぎ、そしてＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝５：９５を使用）により、２−クロロ−６−(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)−９Ｈ−プリン（１１４ｍｇ、６７％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(６−(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
封菅内の２,２,２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）中の２−クロロ−６−(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)−９Ｈ−プリン（２８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾニトリル（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（０．０５６ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。該得られた溶液を９０℃で３日間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン＝８０：２０を使用）により、明黄色固体の４−(６−(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル（７ｍｇ、２０％）を得た。
実施例７
Figure 2008540454
Figure 2008540454
 ２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
１,２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下、−１０℃で、塩化アンチモン（７５０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。該反応液を−１０℃で３時間撹拌した。該反応液をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを氷水（５０ｍＬ）中にそそいだ。該ＣＨＣｌ３層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０を使用）により、黄褐色固体の２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（２３９ｍｇ、４３％）を得た。
Figure 2008540454
 ２−クロロ−４−(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノール（２５９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＨ（６４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そしてＴＨＦ（２ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に加えた。該混合物を８０℃で１６時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を氷水中にそそぎ、そしてこのものをＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５を使用）により、黄褐色固体の２−クロロ−４−(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（７９ｍｇ、４８％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(４−(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
封菅内の２,２,２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）中の２−クロロ−４−(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０℃で３日間加熱した。該反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン＝９０：１０を使用）により、黄褐色固体の４−(４−(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル（１５ｍｇ、１６％）を得た。
実施例８
反応式１
Figure 2008540454
 反応式１は、商業的に入手可能な２−アミノ−６−メチルピリミジン−４(３Ｈ)−オンを用いて開始し、硝酸を用いてニトロ化し、続いて該ニトロ化生成物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）を用いて処理することによって対応する２−(ジメチルアミノ)メチレンイミノ誘導体を得ることによる、９−デアザグアニンの合成を例示する。次いで、そのものを、臭化ベンジルを用いて処理することによってベンジル化して、３−ベンジル−２−[(ジメチルアミノ)メチレンイミノ]−５−ニトロ−６−メチル]ピリミジン−４−オンを得て、そしてＤＭＦ−ＤＭＡを用いて、ベンジル化−２,６−ビス−ジメチルアミノメチレン誘導体に変換した。亜硫酸水素ナトリウムを用いる還元的な環化、続いて３Ｍ ＮａＯＨを用いる脱保護、およびＰｄ／ＣおよびＮＨ４ＣＯ２Ｈを用いる脱ベンジル化を行なうことにより、９−デアザグアニンを得た。
反応式２
Figure 2008540454
 反応式２は、様々な置換された９−デアザプリンを提供する、３つの異なる経路を例示する。他の生成物は、当該分野の当業者が上に示す反応順序に基づいて策定することができる類似の方法によって製造する。ある場合に、当該分野の当業者は、保護基が必要であり得ると知るであろう。該合成反応式は、以下の通り概説することができる。
９−デアザグアニンのベンジル化、続くＰＯＣｌ３を用いるクロル化により、該クロル化９−デアザプリン生成物を得る。このクロル化中間体は、Ｒ２（経路１）とカップリングし、続いて亜硝酸ｔ−ブチルを用いてジアゾ化して、Ｆで置換し、Ｒ３とカップリングし、そして脱べンジル化して生成物を得るか；あるいは、経路２（これは、塩化アンチモンの存在下で亜硝酸ｔ−ブチルを用いてジアゾ化し、続いてＲ２およびＲ３とカップリングし、続いて脱ベンジル化して最終生成物を得る）を受けることができる。別法として、経路３は、ジクロロ−９−デアザプリンの脱ベンジル化、続いてそれぞれＲ２およびＲ３とカップリングして、様々な置換９−デアザプリンを得ることを提供する。
Figure 2008540454
 ２−アミノ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４(３Ｈ)−オン
Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍＬ）中の２−アミノ−６−メチルピリミジン−４(３Ｈ)−オン（５０ｇ、０．４ｍｏｌ）の混合物に０℃で、ＨＮＯ３（４０ｍＬ）を滴下ろうとを用いて加えた。室温で３時間撹拌後に、該反応混合物をジエチルエーテル（３．６Ｌ）中にゆっくりとそそぎ、そしてこのものを１５分間撹拌した。該エーテル溶液をデカントし、酢酸エチル（１．０Ｌ）を該固体に加え、そして１０時間撹拌した。該固体（５４．８ｇ、８１％収率）をろ過し、そしてこのものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2008540454
 (Ｅ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−(４−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−２−イル)ホルムイミダミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４６１ｍＬ）中の２−アミノ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４(３Ｈ)−オン（５４．８ｇ、０．３２ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ−ジメチルアセタール（１０３．１ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）を加え、そしてこのものを室温で１．５時間撹拌した。該反応混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄し、そして更に精製することなく次の工程に使用した（３１．９ｇ、４４％収率）。
Figure 2008540454
 (Ｅ)−Ｎ’(１−ベンジル−４−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミダミド
ＤＭＦ（６９０ｍＬ）中の(Ｅ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ’−(４−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−２−イル)ホルムイミダミド（５３．４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（４４．６ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）および臭化ベンジル（４４．４ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を加え、そしてこのものを室温で１時間撹拌した。過剰量のＤＢＵをＨＣｌを用いて中和し、そして該混合物を真空下で濃縮した。該残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして２Ｍ ＨＣｌおよび水を用いて２回抽出し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮した。エタノールを用いてトリチュレートすることにより、結晶性の生成物を得て、このものをエタノールを用いて洗浄して生成物（６４．７ｇ、８６％収率）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2008540454
 (Ｅ)−Ｎ’−(１−ベンジル−４−((Ｅ)−２−(ジメチルアミノ)ビニル)−５−ニトロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミダミド
ＤＭＦ（２５４ｍＬ）中の(Ｅ)−Ｎ’(１−ベンジル−４−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミダミド（６４．７ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ジメチルアセタール（５４．５ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、冷却し、そして該溶媒を減圧下で除去した。該残渣をエタノールを用いてトリチュレートし、そして該固体を真空ろ過によって集め（６９．２ｇ、９１％）、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2008540454
 (Ｅ)−Ｎ’−(３−ベンジル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミダミド
ＴＨＦ（１５１ｍＬ）中の(Ｅ)−Ｎ’−(１−ベンジル−４−((Ｅ)−２−(ジメチルアミノ)ビニル)−５−ニトロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミダミド（４３．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４の飽和水溶液を加え、そしてこのものを室温で終夜撹拌した。該反応の完結後に、該固体をろ過し、そしてＴＨＦを用いて洗浄して生成物（２１．２ｇ、６２％収率）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2008540454
 ２−アミノ−３−ベンジル−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
ＭｅＯＨ（３８２ｍＬ）中の(Ｅ)−Ｎ’−(３−ベンジル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミダミド（２１．２ｇ、０．０７ｍｏｌ）の混合物に、３Ｍ ＮａＯＨ（２７６ｍＬ）を加え、そしてこのものを１００℃で５時間加熱した。反応の完結後に、該反応混合物を０℃まで冷却した。ろ過して該固体（１５．８ｇ、９１％）を得て、そしてこのものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2008540454
 ２−アミノ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
ＭｅＯＨ（３３４ｍＬ）中の２−アミノ−３−ベンジル−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）、ギ酸アンモニウム（１３．２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこのものを７５℃で４時間加熱した。該反応の完結後に、反応混合物を冷却し、そしてセライトのパッドを通してろ過（熱ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１：１）を使用）した。該ろ液を真空下で濃縮して、オフホワイト色固体の生成物（６．２ｇ、９９％）を得た。
Figure 2008540454
 ２−アミノ−５−ベンジル−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１４．３ｍＬ）中の２−アミノ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン（３３６．７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化ベンジル（０．２６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢｒ（６４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃まで冷却し、そしてそのものに５０％ＮａＯＨ（１．７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、０℃から室温まで昇温しながら、２時間撹拌した。次いで、水を加え、そして該溶液をＣＨＣｌ３を用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（５：１〜１：１）を用いて溶出）により、黄褐色固体の生成物（４２３ｍｇ、８２％）を得た。
Figure 2008540454
 ５−ベンジル−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
２−アミノ−５−ベンジル−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン（１．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）の混合物を１１６℃で３時間加熱した。該反応の完結後に、該反応混合物を氷中にそそぎ、そしてこのものを酢酸エチルを用いて３回抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（３：１）を用いて溶出）により、白色固体の生成物（４９０ｍｇ、４０％）を得た。
Figure 2008540454
 ５−ベンジル−４−(メシチルオキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
乾燥ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＮａＨ（５６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２,４,６−トリメチルフェノール（３１７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物をアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の５−ベンジル−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして得られた溶液を９０℃で１６時間加熱した。該反応の完結後に、該反応混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水、２％ＮａＯＨ、およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて溶出）によって精製して、白色固体の生成物（１４０ｍｇ、５０％）を得た。
Figure 2008540454
 ５−ベンジル−２−フルオロ−４−(メシチルオキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン
ピリジン（１．６ｍＬ）中の５−ベンジル−４−(メシチルオキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン（１３９．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃まで冷却し、そしてＨＦ−ｐｙｒ（８ｍＬ）および亜硝酸ｔ−ブチル（０．１９ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を−５０℃〜−３０℃で１．５時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物をＫ２ＣＯ３（５ｇ）中にそそぎ、水をゆっくりと加え、そしてＣＨＣｌ３（３×）を用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて溶出）によって精製して、白色固体の生成物（１１６ｍｇ、８２％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(５−ベンジル−４−(メシチルオキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
乾燥ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中のＮａＨ（６３．８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、４−アミノベンジルニトリル（１８８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、そしてアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥ＮＭＰ（１．７ｍＬ）中の５−ベンジル−２−フルオロ−４−(メシチルオキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこのものを室温で２時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（×３）を用いて洗浄した。該有機層を合わせて水、ＮＨ４Ｃｌ、水（×２）、およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）によって精製して、黄褐色固体の生成物（１２０ｍｇ、８０％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(４−(メシチルオキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
１,２−ジクロロベンゼン（１３ｍＬ）中の４−(５−ベンジル−４−(メシチルオキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｌＣｌ３（４３６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１６０℃で１．５時間加熱し、その間に、該反応混合物を暗色で且つ均一となった。該反応の完結後に、該反応混合物を冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌを用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（５：１〜１：１）を用いて溶出）によって精製して、黄褐色固体の生成物（２７．８ｍｇ、２３％）を得た。
実施例９
Figure 2008540454
 ４−(２−アミノ−５−ベンジル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル
乾燥ＮＭＰ（４ｍＬ）中のＮａＨ（１５５ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルベンゾニトリル（５７０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥ＮＭＰ（４ｍＬ）中の５−ベンジル−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこのものを１６０℃で１６時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水、２％ＮａＯＨ、およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：４）を用いて溶出）によって精製して、明黄色固体の生成物（３４２ｍｇ、６０％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(５−ベンジル−２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル
ピリジン（３ｍＬ）中の４−(２−アミノ−５−ベンジル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル（３１９．４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃まで冷却し、そしてＨＦ−ｐｙｒ（１５ｍＬ）および亜硝酸ｔ−ブチル（０．４２ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を−５０℃〜−２０℃で１．５時間撹拌した。該反応の完結後に、該混合物をＫ２ＣＯ３（８ｇ）中にそそぎ、水を用いて希釈し、そしてＣＨＣｌ３（×３）を用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）を使用、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（２：１〜１：１）を用いて溶出）によって精製して、明黄色固体の生成物（３１４ｍｇ、９７％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(５−ベンジル−２−(４−シアノフェニルアミノ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル
乾燥ＮＭＰ（４ｍＬ）中のＮａＨ（１０１ｍｇ、４．２１ｍｍｏＬ）の撹拌懸濁液に、４−アミノベンジルニトリル（２９９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこのものをアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥ＮＭＰ（４．４ｍＬ）中の４−(５−ベンジル−２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル（３１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこのものを室温で２時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（×３）を用いて洗浄した。該有機層を合わせて水、ＮＨ４Ｃｌ、水（×２）、およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）によって精製して、黄褐色固体の生成物（３２０ｍｇ、８０％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(２−(４−シアノフェニルアミノ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル
１,２−ジクロロベンゼン（２０ｍＬ）中の４−(５−ベンジル−２−(４−シアノフェニルアミノ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｌＣｌ３（６８１ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１６０℃で１．５時間加熱し、その間、該反応混合物を暗色で且つ均一となった。該反応の完結後に、該反応混合物を冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌを用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（２．５：１）を用いて溶出）によって精製して、桃色固体の生成物（５１ｍｇ、２６％）を得た。
実施例１０
Figure 2008540454
 ５−ベンジル−４−(メシチルチオ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
乾燥ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＮａＨ（４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２,４,６−トリメチルベンゼン−１−チオール（１９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。次いで、該反応混合物を、乾燥ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の５−ベンジル−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン（１０３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこのものを６０℃で１６時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水、２％ＮａＯＨ、およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：３）を用いて溶出）によって精製して、明黄色固体の生成物（１３１ｍｇ、８８％）を得た。
Figure 2008540454
 ５−ベンジル−２−フルオロ−４−(メシチルチオ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン
ピリジン（１．６ｍＬ）中の５−ベンジル−４−(メシチルチオ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン（１３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃まで冷却し、そしてＨＦ−ｐｙｒ（８ｍＬ）および亜硝酸ｔ−ブチル（０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏＬ）を滴下した。該反応混合物を−５０℃〜−４０℃で１．５時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応液をＫ２ＣＯ３（５ｇ）中にそそぎ、水をゆっくりと加え、そしてＣＨＣｌ３（×３）を用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１〜１：１）を用いて溶出）によって精製して、オフホワイト色固体の生成物（９４ｍｇ、７１％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(５−ベンジル−４−(メシチルチオ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
乾燥ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中のＮａＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、４−アミノベンジルニトリル（８７．４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこのものをアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５−ベンジル−２−フルオロ−４−(メシチルチオ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこのものを室温で２時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（×３）を用いて洗浄した。該有機層を合わせて水、ＮＨ４Ｃｌ、水（×２）、およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（１．５：１）を用いて溶出）によって精製して、黄褐色固体の生成物（１２．６ｍｇ、１１％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(４−(メシチルチオ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
１,２−ジクロロベンゼン（１ｍＬ）中の４−(５−ベンジル−４−(メシチルチオ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル（９．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｌＣｌ３（２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１６０℃で１．５時間加熱し、その間、該反応混合物は暗色で且つ均一となった。該反応の完結後に、該反応混合物を冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌを用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（２．５：１）を用いて溶出）によって精製して、桃色固体の生成物（７．７ｍｇ、２０％）を得た。
実施例１１
Figure 2008540454
 ５−ベンジル−２,４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン
−１０℃まで冷却した、１,２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）中の５−ベンジル−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン（６４１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳｂＣｌ３（８５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５分間撹拌した。亜硝酸ｔ−ブチル（２．１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして、該撹拌混合物を５時間かけて−１０℃から室温までとした。該反応の完結後に、該反応混合物を氷水にそそぎ、そしてこのものをＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、このものをろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜１：１）を用いて溶出）によって精製して、オフホワイト色固体の生成物（５２８ｍｇ、７７％）を得た。
Figure 2008540454
 ２,４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン
１,２−ジクロロベンゼン（２０ｍＬ）中の５−ベンジル−２,４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン（１７７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｌＣｌ３（８５２ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１６０℃で１．５時間加熱し、その間、該反応混合物は暗色で且つ均一となった。該反応の完結後に、該反応混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３を加え、そしてＮＨ４Ｃｌを用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。ヘキサンを加え、紫色固体の生成物（１００ｍｇ、８０％）をろ取し、そしてこのものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2008540454
 ２−クロロ−４−(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン
乾燥ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中のＮａＨ（２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノール（１０３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、そして該得られた混合物をアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥ＮＭＰ（１．７ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこのものを９０℃で１６時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（４：１〜２：１）を用いて溶出）によって精製して、明黄色固体の生成物（２０．２ｍｇ、８％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(４−(４−シクロプロピル−２,５−ジメチルフェノキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
封菅中に、２−クロロ−４−(４−シクロプロピル−２,６−ジメチルフェノキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＦＥ（０．２１ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．０４ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を入れた。該反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせてＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）によって精製して、明黄色固体の生成物（１０．５ｍｇ、４５％）を得た。
実施例１２
Figure 2008540454
 ２−クロロ−４−(メシチルオキシ)−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン
乾燥ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＮａＨ（８．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２,４,６−トリメチルフェノール（３０．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこのものをアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン（４４．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこのものを９０℃で１６時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１〜２：１）を用いて溶出）によって精製して、明黄色固体の生成物（５２．７ｍｇ、８０％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(４−(メシチルオキシ)−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
封菅中に、２−クロロ−４−(メシチルオキシ)−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン（５２．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（８３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＴＦＥ（１．０ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．１１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせてＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（５：１〜２：１）を用いて溶出）によって精製して、明黄色固体の生成物（６５．７ｍｇ、９５％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル
乾燥ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中のＮａＨ（４２．１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルベンゾニトリル（１５４．７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこのものをアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥ＮＭＰ（２．７ｍＬ）中の２,４−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン（２１１．３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこのものを１６０℃で１６時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：１〜１：１）を用いて溶出）によって精製して、明黄色固体の生成物（２９４ｍｇ、８５％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(２−(４−シアノフェニルアミノ)−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル
封菅中に、４−(２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル（２９４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（４５５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ＴＦＥ（３．１ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５８ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせてＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（４：１〜１：２）を用いて溶出）によって精製して、オフホワイト色固体の生成物（１３３ｍｇ、４０％）を得た。
実施例１３
Figure 2008540454
 １−(４−(５−ベンジル−２−クロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルフェニル)エタノン
乾燥ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＮａＨ（３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)エタノン（１２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこのものをアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥ＮＭＰ（２．４ｍＬ）中の５−ベンジル−２,４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン（２１６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこのものを１６０℃で１６時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてこのものをＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせて、水、２％ＮａＯＨ、およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（４：１〜２：１）を用いて溶出）によって精製して、明黄色固体の生成物（１１１ｍｇ、３５％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(４−(４−アセチル−２,６−ジメチルフェノキシ)−５−ベンジル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
封菅中に、１−(４−(５−ベンジル−２−クロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルフェニル)エタノン（１１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（１２９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＴＦＥ（１．７ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．１６ｍｍｏＬ）を加えた。該反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせてＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（９：１）〜１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶出）によって精製して、オフホワイト色固体の生成物（６８ｍｇ、５１％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(４−(４−アセチル−２,６−ジメチルフェノキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
１,２−ジクロロベンゼン（５．３ｍＬ）中の４−(４−(４−アセチル−２,６−ジメチルフェノキシ)−５−ベンジル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｌＣｌ３（１７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１６０℃で１．５時間加熱し、その間に、該反応混合物は暗色で且つ均一となった。該反応の完結後に、該反応混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３を加え、そしてＮＨ４Ｃｌを用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いて溶出）によって精製して、褐色固体の生成物（４１ｍｇ、７７％）を得た。
実施例１４
Figure 2008540454
 １−(４−(５−ベンジル−２−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン
乾燥ＮＭＰ（３ｍＬ）中のＮａＨ（８０．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−((ジメチルアミノ)メチル)−２,６−ジメチルフェノール（２１６．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥ＮＭＰ（２．６ｍＬ）中の５−ベンジル−２,４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン（２１６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこのものを１２０℃で１６時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水（×２）およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０％〜３０％）を用いて溶出）によって精製して、黄褐色固体の生成物（７１ｍｇ、１７％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(５−ベンジル−４−(４−((ジメチルアミノ)メチル)−２,５−ジメチルフェノキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
封菅中に、１−(４−(５−ベンジル−２−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン（７０．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（７８．９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＴＦＥ（１．１ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてＥｔＡＯｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせてＮａＨＣＯ３溶液およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０％〜４０％）を用いて溶出）によって精製して、黄褐色固体の生成物（１７ｍｇ、２０％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(４−(４−((ジメチルアミノ)メチル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
該ベンジル基は、実施例１３について記載するのと同じ方法に従って除去した。
実施例１５
Figure 2008540454
 ５−ベンジル−２−クロロ−４−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェノキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン
乾燥ＮＭＰ（４．７ｍＬ）中のＮａＨ（６１．９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２,６−ジメチル−４−ニトロフェノール（２５８．９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこのものをアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥ＮＭＰ（４ｍＬ）中の５−ベンジル−２,４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン（４３１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこのものを９０℃で１６時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水（×２）およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（３：１〜１：１）を用いて溶出）によって精製して、白色固体の生成物（５９８ｍｇ、９４％）を得た。
Figure 2008540454
 ４−(５−ベンジル−４−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェノキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
封菅中に、５−ベンジル−２−クロロ−４−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェノキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン（５９８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（６９１ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、ＴＦＥ（９．１ｍＬ）、およびＴＦＡ（１．９７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該有機層を合わせてＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（３：１〜１：１）を用いて溶出）によって精製して、生成物（４４２ｍｇ、６０％）を得た。
実施例１６
Figure 2008540454
 ４−(４−(４−アセチル−２,６−ジメチルフェノキシ)−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−(４−(４−アセチル−２,６−ジメチルフェノキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１６時間還流した。該反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いて溶出）によって精製して、生成物（４．２ｍｇ、３０％）を得た。
実施例１７
Figure 2008540454
 ４−(７−クロロ−４−(メシチルチオ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−(４−(メシチルチオ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１６時間還流した。反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いて溶出）によって精製して、生成物（８．８ｍｇ、８８％）を得た。
実施例１８
Figure 2008540454
 ４−(７−ブロモ−４−(メシチルチオ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−(４−(メシチルチオ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル（２２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１０．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１６時間還流した。反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体の生成物（６．４ｍｇ、２３％）を得た。
実施例１９
Figure 2008540454
 ４−(７−クロロ−４−(メシチルオキシ)−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−(４−(メシチルオキシ)−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル（１７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（６．０３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１６時間還流した。反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いて溶出）によって精製して、オフホワイト色固体の生成物（３．４ｍｇ、６％）を得た。
実施例２０
Figure 2008540454
 ４−(７−クロロ−２−(４−シアノフェニルアミノ)−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−(２−(４−シアノフェニルアミノ)−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル（２１．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（７，３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１６時間還流した。反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いて溶出）によって精製して、明黄色固体の生成物（１３．２ｍｇ、５６％）を得た。
実施例２１
Figure 2008540454
 ４−(７−ブロモ−２−(４−シアノフェニルアミノ)−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の４−(２−(４−シアノフェニルアミノ)−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１６時間還流した。反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いて溶出）によって精製して、黄色固体の生成物（４０ｍｇ、５７％）を得た。
実施例２２
Figure 2008540454
 ４−(７−クロロ−２−(４−シアノフェニルアミノ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の４−(２−(４−シアノフェニルアミノ)−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−３,５−ジメチルベンゾニトリル（２８．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（９．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１６時間還流した。反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いて溶出）によって精製して、桃色固体の生成物（２０ｍｇ、６５％）を得た。
生物学的な活性
ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害
多数の化合物を、ハイスループット細胞ベースアッセイ（レポーター遺伝子としてのＨＩＶ−１発現ホタルルシフェラーゼ、および水疱性口内炎ウイルスのエンベロープ糖タンパク（ＶＳＶ−Ｇ）の偽型を用いる）を用いて、ヒト免疫不全症ウイルス１型（ＨＩＶ−１）に対する阻害活性についてスクリーニングした。実験方法は、Connorらによる, in Journal of Virology (1996), 70: 5306-5311（ヒト免疫不全症ウイルス１型感染症の長期間の生存者からのｅｎｖ遺伝子の機能的な性質のキャラクタリゼーション(Characterization of the functional properties of env genes from long-term survivors of human immunodeficiency virus type 1 infection)）、およびPopikらによる, in Journal of Virology (2002), 76: 4709-4722（ヒト免疫不全症ウイルス１型は、脂質ラフト−共−局在化ＣＤ４、およびＣＤ４＋Ｔ細胞中への増殖的な侵入のためのケモカイン受容体を使用する(Human immunodeficiency virus type 1 uses lipid raft-co-localized CD4 and chemokine receptors for productive entry into CD4+ T cells)）によって本質的に記載されている。該ウイルスは該ＲＴ遺伝子中に２個の導入突然変異（Ｋ１０３ＮおよびＹ１８１Ｃ（これらは、ＰＣＲ突然変異誘発によって創製する）；これらは、現行の非ヌクレオシドＨＩＶ−１薬物に対して高い抵抗性であるウイルスである）を含む、ことを特に認識すべきである。ウイルスストックは、プラスミドＤＮＡコード化ＶＳＶ−ＧとベクターｐＮＬ４−３Ｅｎｖ(−)Ｌｕｃ(＋)との２９３Ｔ細胞中への同時形質導入によって得た。形質導入の６４時間後に、ウイルス含有培地を遠心分離によって集め、そしてこのものを−８０℃で凍結保存した。
ヒーラ細胞を、３８４−ウェルマイクロタイタープレートフォーマット中でスクリーニング化合物の存在下、該ＶＳＶ−Ｇ偽型ウイルスを用いて感染させた。初感染の４８時間後に、溶解緩衝液およびルシフェラーゼアッセイ試薬（プロメガ）を該細胞に加え、そしてルシフェラーゼ活性を、ＬＪＬルミノメーターを用いて、生じるルミネセンスをカウントすることによって測定した。該ルシフェラーゼ遺伝子はウイルスゲノム中で運搬されるので、その発現レベルは、化合物の存在下でのウイルス複製レベルに直接に影響を及ぼす。
野生型ＨＩＶ−１に対する該化合物の活性を評価するために、ＣＤ４およびＣＣＲ５の高レベルを発現するヒーラ−ＪＣ５３セルライン（例えば、Plattらによる, in Journal of Virology (1998), 72: 2855-2864：ＣＣＲ５およびＣＤ４細胞表面濃度が、ヒト免疫不全症ウイルス１型のマクロファージ性単離物による感染に及ぼす影響(Effect of CCR5 and CD4 cell surface concentrations on infection by macrophagetropic isolates of human immunodeficiency virus type 1)を参照）を、該ＨＩＶ−１プロモーターのコントロール下でルシフェラーゼを発現する安定なセルラインの単離によって改変した（末端反復配列、すなわち、ＬＴＲ）。このセルラインのＨＩＶ−１感染は、該ＨＩＶ−１プロモーターからのルシフェラーゼの転写を刺激し、そして該ルシフェラーゼ遺伝子発現レベルはウイルス複製のレベルに比例する（Harringtonらによる, in Journal of Virology Methods (2000), 88: 111-115：遠心分離−指標細胞アッセイを用いる、血液中のＨＩＶ−１の感染の直接的な検出(Direct detection of infection of HIV-1 in blood using a centrifugation-indicator cell assay)；および、Roosらによる, in Virology (2000), 273: 307-315：ＬｕＳＩＶ細胞：ＨＩＶおよびＳＩＶ複製の１サイクルの検出および定量化のためのリポーターセルライン(LuSIV cells: a reporter cell line for the detection and quantitation of a single cycle of HIV and SIV replication)）。ウイルス感染、化合物の被験、およびルシフェラーゼ活性の測定のための方法は、該ＶＳＶ−Ｇ偽型ＨＩＶ−１の場合と同様であった。
ＨＩＶ−１ウイルスアッセイにおいて発見された陽性化合物の細胞毒性を評価するために、２個の方法を使用した。第１の方法は、ウイルス感染なしでルシフェラーゼの高レベルを常時発現する、別の改変ヒーラ−ＪＣ５３セルラインを使用した。これらの細胞中のルシフェラーゼ発現のレベルは、該化合物の存在下での細胞複製のための指標として役立った。化合物の被験およびルシフェラーゼ活性の測定のための方法は、ウイルス感染試験についての方法と同様であった。該他の毒性アッセイはヒーラ−ＪＣ５３細胞および商業的に入手可能なＭＴＳアッセイキット（プロメガ社製）（これは、細胞のミトコンドリア機能を測定する）を使用した。
結果
結果を、ＥＣ５０（ｎＭ）およびＩＣ５０（ｎＭ）として表Ａ中に例示する。表の説明：Ａは＜１０であり、Ｂは１０〜１００の間であり、そしてＣは＞１００である。ＮＤは測定せず、である。本発明の多数の化合物が野生型（ＷＴ）および抵抗性変異体に対して１０ｎＭ以下の活性を示すことに留意すべきである。
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
企図する化合物および予測可能な例
上に例示する実施例に加えて、本発明は、多数の化合物を提供しまたは企図する。これらの例を以下の表中に示す。
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
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Figure 2008540454
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Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
Figure 2008540454
更に企図しそして予言する例（これらは、排他的なものではなく、本発明の単なる代表例である）を以下に示す。
Figure 2008540454

Claims (20)

  1. 式：
    Figure 2008540454
     ［式中、
    破線は、ＡとＢ、またはＢとＤのいずれかの間の二重結合であり；
    Ｔ’は、ＯまたはＳであり；
    Ａは、−Ｎ＝、ＮＺ、または＝ＣＺであり；
    Ｂは、＝ＣＨまたは＝Ｎ−であり；
    Ｄは、＝ＣＷ、＝Ｎ−、またはＮＷであり；
    但し、ＡおよびＤの少なくとも１つは−Ｎ＝、ＮＺまたはＮＷであり、そして更に、ＡおよびＤが共に窒素である場合には、ＢはＣＨであり；
    Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分は場合によりメチルまたはメトキシで置換され、但し、ＡがＮＺである場合には、ＺはＦでもＣｌでもなく；あるいは、
    Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分は場合によりメチルまたはメトキシから独立して選ばれる１または２個の基で置換され、但し、ＡがＮＺである場合には、ＺはＦでもＣｌでもなく；
    Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、シクロプロピル、アリル、ＣＨ２ＣＦ３、シアノメチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分は場合によりメチルまたはメトキシから独立して選ばれる１または２個の基で置換され、但し、ＤがＮＷである場合には、ＷはＦでもＣｌでもなく；
    Ｖは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、Ｃ≡ＣＣＨ３、またはＣＨ＝ＣＨＣＮであり；そして、
    Ａｒは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
    Figure 2008540454
     のうちの１つであり；
    ここで、上記式中、
    （ａ）中の破線は任意の二重結合であり；
    Ｒｐは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、アセチル、またはＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、該アルキル基およびシクロアルキル基は場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、またはシアノで置換され；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、イソプロピル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、またはＮＨＣＨ３であるか、あるいは、近接する環内原子上のＲ６およびＲｐはそれらが結合する環内原子と一緒になって、別の縮合５員環を形成し；
    ＱおよびＱ’は独立して、ＮまたはＣＨであり；
    Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、またはシクロブチルであり；そして、
    Ｒ８〜Ｒ１１は独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
    但し、Ａｒが（ｃ）であって、そしてＡ、Ｂ、Ｄ環がイミダゾロである場合に、ＲｐおよびＶは共に、ＣＨ３、ＣＮ、またはＣＨ＝ＣＨＣＮの１つではない］
    で示される化合物。
  2. Ａｒは（ａ）または（ｃ）である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ６はＨまたは２−位に存在する、請求項２記載の化合物。
  4. Ａｒは、４−シクロプロピルフェニル；４−シクロプロピルメチルフェニル；４−ブロモフェニル；２−クロロ−４−ブロモフェニル；４−ブロモ−１−ナフチル；４−シクロプロピル−１−ナフチル；２,６−ジメチル−４−シアノフェニル；２,６−ジメトキシ−４−シアノフェニル；２,６−ジメチル−４−(２−シアノエテニル)フェニル；２,６−ジメトキシ−４−(２−シアノエテニル)フェニル；２−メチル−４−シクロプロピルフェニル；２,６−ジメチル−４−シクロプロピルフェニル；２,６−ジ−トリフルオロメチル−４−シクロプロピルフェニル；２,４,６−トリメチルフェニル；または、２,６−ジメチル−４−アセチルフェニルから選ばれる、請求項３記載の化合物。
  5. 式ＩＡ−１：
    Figure 2008540454
     の化合物である、請求項１記載の化合物。
  6. 式ＩＡ−２：
    Figure 2008540454
     の化合物である、請求項１記載の化合物。
  7. 式ＩＡ−３：
    Figure 2008540454
     の化合物である、請求項１記載の化合物。
  8. 式ＩＡ−４：
    Figure 2008540454
     の化合物である、請求項１記載の化合物。
  9. Ａｒが、４−シクロプロピル−、４−アセチル−、４−メチル−、４−ブロモ−、または４−シアノ−２,６−ジ−置換フェニルである、請求項５〜８のいずれか１つに記載の化合物。
  10. ＶがＣＮであり、そしてＷおよびＺが独立してＨ、メチル、ハロ、またはベンジルである、請求項９記載の化合物。
  11. ２つの構造式：
    Figure 2008540454
     から選ばれる化合物である、請求項３記載の化合物。
  12. ＶはＣＮまたはＣＨ＝ＣＨＣＮであり、Ｒ６は２−メチル、２−メトキシ、または２−クロロであり、そしてＲ７はＨ、６−メチル、または６−メトキシである、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒｐは、ＣＮ、シクロプロピル、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、またはアセチルである、請求項１２記載の化合物。
  14. １）構造式ＩＡ−１ａ（式中、ＶがＣＮであり、ＷがＨ、メチル、エチル、またはベンジルであり、そしてＺがＨ、クロロ、ブロモ、メチル、またはエチルである）の化合物、
    ２）構造式ＩＡ−２ａ（式中、ＶがＣＮであり、ＷがＨ、クロロ、ブロモ、メチル、またはエチルであり、そしてＺがＨ、メチル、エチル、またはベンジルである）の化合物、
    からなる群から選ばれる、請求項１３記載の化合物。
  15. 式ＩＢ：
    Figure 2008540454
     ［式中、
    破線は、ＡとＢまたはＢとＤのいずれかの間での二重結合であり；
    Ａは、−Ｎ＝、ＮＺ、またはＣＺであり；
    Ｂは、ＣＨまたは＝Ｎ−であり；
    Ｄは、ＣＷ、＝Ｎ−、またはＮＷであり；
    但し、ＡおよびＤの少なくとも一方が−Ｎ＝、ＮＺまたはＮＷであり、そして更にＡおよびＤが共に窒素である場合には、ＢはＣＨであり；
    Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分は場合によりメチルまたはメトキシで置換され、但し、ＡがＮＺである場合には、ＺはＦでもＣｌでもなく；
    Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、シクロプロピル、アリル、ＣＨ２ＣＦ３、シアノメチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分は場合によりメチルまたはメトキシで置換され、但し、ＤがＮＷである場合には、ＷはＦでもＣｌでもなく；
    Ｖは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、Ｃ≡ＣＣＨ３、またはＣＨ＝ＣＨＣＮであり；そして、
    Ａｒは、式（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）
    Figure 2008540454
     のうちの１つであり；
    上記式中、
    Ｒｐは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、アセチル、またはＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、該アルキル基およびシクロアルキル基は場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、またはシアノで置換され；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、イソプロピル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３であり；
    ＱおよびＱ’は独立して、ＮまたはＣＨであり；
    Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、またはシクロブチルであり；そして、
    Ｒ８〜Ｒ１１は独立して、ＨまたはＣＨ３である］
    で示される、化合物。
  16. 式ＩＢ−１：
    Figure 2008540454
     ［式中、
    破線は、ＡとＢまたはＢとＤのいずれかの間の二重結合であり；
    Ａは、−Ｎ＝、ＮＺ、またはＣＺであり；
    Ｂは、ＣＨまたは＝Ｎ−であり；
    Ｄは、ＣＷ、＝Ｎ−、またはＮＷであり；
    Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分は場合によりメチルまたはメトキシで置換され、但し、ＡがＮＺである場合には、ＺはＦでもＣｌでもなく；
    Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、シクロプロピル、アリル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分は場合によりメチルまたはメトキシで置換され；但し、ＤがＮＷである場合には、ＷはＦでもＣｌでもなく；
    Ｖは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、Ｃ≡ＣＣＨ３、またはＣＨ＝ＣＨＣＮであり；
    但し、ＡおよびＤの少なくとも１つは−Ｎ＝、ＮＺまたはＮＷであり、更にＡおよびＤが共に窒素である場合には、ＢはＣＨであり、そしてＶはＣＮまたはＣＨ＝ＣＨＣＮ以外であり；
    Ｒｐは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アセチル、またはＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、イソプロピル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、またはＮＨＣＨ３であり；
    Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、またはシクロブチルである］
    で示される化合物である、請求項１４記載の化合物。
  17. ＶはＣＮまたはＣＨ＝ＣＨＣＮであり、Ｒ６は２−メチル、２−メトキシ、または２−クロロであり、そしてＲ７はＨ、６−メチル、または６−メトキシである、請求項１６記載の化合物。
  18. Ｒｐは、ＣＮ、シクロプロピル、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、またはアセチルである、請求項１７記載の化合物。
  19. ＡおよびＤの一方は＝Ｎ−であって、そして他方はＮＺまたはＮＷである、請求項１記載の化合物。
  20. 以下の表１中の化合物から選ばれる式ＩＡ−１の化合物である、請求項５記載の化合物。
    Figure 2008540454
    Figure 2008540454
    Figure 2008540454
    Figure 2008540454
    Figure 2008540454
    Figure 2008540454
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