JP2007532538A - プロブコール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は式（ＩＩ）を有する多形態プロブコール化合物の水溶性誘導体を製造する方法について述べる（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、ＺおよびＺ’は本発明に定義される。）。式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’を有する化合物（ＲおよびＲ’が、同一かまたは異なってＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２のアリール基、少なくとも１個のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基によって置換されたＣ_６〜Ｃ_１２のアリール基、Ｃ_５〜Ｃ_１２のヘテロアリール基、または少なくとも１個のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基によって置換されたＣ_５〜Ｃ_１２のヘテロアリール基である。）を反応工程（１）の溶媒として用いることを含む、改良された製造方法である。

Description

本発明は、一般名称が“プロブコール（probucol）”として知られ、ここでもそのように呼ぶ、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）ビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］およびプロブコールの誘導体に関する。より具体的には本発明は、プロブコール誘導体の改良された製造の方法に関する。

プロブコールは、２−（３）−３級ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２，６−ジ−３級ブチル−４−メチルフェノールなどの抗酸化性化合物に関係する周知の抗酸化物質である。これらの化合物は、食品や食物製品に酸化劣化を防ぐために用いられる。

プロブコールは次の構造式により表される：

この化合物の製造は多段階からなる製造方法であり、通常は、触媒量の強酸存在下で、適切に置換された４−メルカプトフェノール溶液とアセトンとを反応させることにより開始される。プロブコールは反応混合液から沈殿し、容易に分離され精製される。その反応は、米国特許第３，８６２，３３２号において詳細が記載されている（Ｂａｒｈｈａｒｔら）。

同様に、プロブコールおよびその特定の誘導体が、米国特許第３，４８５，８４３号（Ｗａｎｇ）、３，５７６，８３３号（Ｎｅｕｗｏｒｔｈ）および４，９８５，４６５号（Ｈａｎｄｌｅｒ）にもまた記載されている。

プロブコールおよびその誘導体は、抗アテローム形成性、脂質低下などを含む薬学的性質を有する。しかしながらプロブコールおよびその多数誘導体は、体液にわずかに可溶性でしかない。

体内におけるプロブコール利用に関係して低水溶性の問題を回避するために、より水溶性の誘導体が製造された。したがって米国特許第５，２６２，４３９（Ｐａｔｈａｓａｒａｔｈｙ）号（参照により本明細書に取り込まれる）は、プロブコール分子のフェノール性水酸基を置換する１個またはそれ以上のエステル基を有する水溶性プロブコール誘導体類を開示している。この文献に開示されるいくつかの化合物は、エステル基に結合する極性官能基または荷電した官能基、例えばカルボン酸、アミド、アミノやアルデヒドなどの基を有する。これらの水溶性プロブコール化合物の製造について開示された方法は、触媒の存在下で、所望の極性または荷電した官能基を有するカルボン酸無水物化合物とプロブコールの反応を含んでいる。

同様に米国特許第６，３２３，３５９号および６，５４８，６９９号もまた水溶性プロ
ブコール誘導体を開示している。前者の特許に記載された化合物は、プロブコールジアニオンのカルボン酸無水物との反応を含むプロセスによって製造される。米国特許第６，５４８，６９９号に開示される化合物は、プロブコールと、とりわけハロ置換の脂肪族エステルとの反応により合成される。

先行技術の製造方法は、所望するアルキル化プロブコール誘導体を相当の収率で製造するには有効でないことから不利となっている。
従って、高収率でプロブコール誘導体を効率的に製造する方法を得ることが望まれている。

本発明の製造方法は、混合物として、プロブコールのモノ-およびジ-アルカリ金属塩類、例えば４，４’−（イソプロピリデンジチオ）ビス［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］またはその誘導体のモノもしくはジアルカリ金属塩を製造するために、プロブコールをアルカリ金属またはアンモニウムを含有する化合物と反応させることによる製造方法における改良法である。

このアニオン性中間体混合物は、次にジカルボン酸置換プロブコール化合物の反応混合物を形成するために、コハク酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物、スベリン酸無水物、セバシン酸無水物、アゼライン酸無水物、フタル酸無水物またはマレイン酸無水物などのカルボン酸無水物と反応させられる。これら水溶性プロブコール化合物は、その後に該反応混合物より分離される。

先行技術を改良したその製造方法は、溶媒として式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’を有する化合物を使用することによって、モノ-またはジ-アルカリ金属塩を生成する反応である第１工程を実施することを含む。ここで、ＲとＲ’は同一かまたは異なってＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２のアリール基、少なくとも１個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基により置換されたＣ_６〜Ｃ_１２のアリール基、Ｃ_５〜Ｃ_１２のヘテロアリール基、あるいは少なくとも１個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基によって置換されたＣ_５〜Ｃ_１２のヘテロアリール基である。

本発明は、特定の水溶性プロブコール誘導体を製造する方法を提供する。本明細書において、用語“Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル”とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの基が挙げられる、Ｃ_１〜Ｃ_８の直鎖アルキルまたは分岐アルキルである基を含むことを意図する。

用語“Ｃ_６〜Ｃ_１２のアリール”とは、アルキル、ニトロまたはハロにより１回またはそれ以上に置換されてもよく、あるいは置換されなくともよい芳香環系において炭素数６から１２個を有する芳香族ラジカルを含むことを意図する。例えばフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル、チエニル、ピラゾリルなどが挙げられる。

用語“Ｃ_３〜Ｃ_６のアルケニル”とは、Ｃ_３〜Ｃ_６の直鎖または分岐のアルケニルである基を含むことを意図し、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニルなどの基が挙げられる。

用語“アルカリ金属”とは、元素周期律表でI族およびIａ族の金属類で、リチウム、カ
リウム、ナトリウムなどを含むことを意図する。
本発明においてプロブコール化合物の水溶性誘導体は、プロブコールまたはプロブコール誘導体の水酸基の一方または両方を、プロブコールのアルカリ金属塩またはアンモニウム塩を形成する化合物と溶液で反応させることによって得られる。すなわちアルカリ金属またはアンモニウムは、プロブコール水酸基の一方または両方の水素を置換する。

これらの塩を形成する化合物は、強い塩基性の反応物質である。それらはアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、アルキルアンモニウムアルコキシドまたはアルキルアンモニウム水酸化物により例示される。これらの化合物の混合物もまた所望するプロブコール塩を製造することにおいて有用である。カリウムはこの工程において使用される強塩基性の反応物質のうち最も好ましいアルカリ金属である。この工程は米国特許第６，３２３，３５９号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。

この塩生成反応においてケトン溶媒を用いることにより、生成物であるプロブコール化合物の収率が高められることが見出された。この塩生成反応を実施するために使用されるケトン溶媒は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の式を有する；ここでＲとＲ’は同一かまたは異なってもよく、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２のアリール基、少なくとも１個のＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより置換されたＣ_６〜Ｃ_１２のアリール基、Ｃ_５〜Ｃ_１２のヘテロアリール基あるいは少なくとも１個のＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより置換されたＣ_５〜Ｃ_１２のヘテロアリール基である。これらのケトン溶媒の混合物を用いてもよい。

ＲとＲ’は、同一かまたは異なりＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であることが好ましく、メチルとエチルが最も好ましい基である。この反応において特に好ましい溶媒はアセトンである。

上記の塩生成反応におけるプロブコールもしくはその誘導体の濃度は、先行技術の類似反応で開示されているものよりも劇的に高い。したがって、塩生成反応の実施において、溶媒のプロブコール誘導体に対する割合は、約２：１から約１：５、好ましくは約１：１から約３：１０まで、最も好ましくは３：５である。

さらにプロブコールもしくはプロブコール誘導体の、アルカリ金属またはアンモニウム化合物との反応において有利であることがらは、塩生成の変換を上昇させるには反応温度が決定的な要因であるという発見にあった。したがって塩生成反応が、約１５℃〜約７５℃までの温度で実施され、好ましくは約３０℃〜約６０℃であり、最も好ましくは約３５℃〜約４５℃である。

したがって本発明の上記製造方法におけるこの第１反応（反応工程１）は、次の式１で示すモノ-およびジアニオンの混合物を生成する（各Ａは、それぞれプロトン、アルカリ
金属カチオンまたはアンモニウムカチオンである）；

[式１]

Ｒ_１とＲ_２が同一かまたは異なって炭素数１から８のアルキル、アルケニルまたはアリールであり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が同一かまたは異なって炭素数１から４のアルキルである。

好ましくはＲ_１とＲ_２が同一かつ炭素数１から６のアルキル、最も好ましくはメチルである。
好ましくはＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が同一かつ炭素数１から４のアルキルであり、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである。

プロブコール誘導体のモノ-およびジアルカリ金属塩またはアンモニウム塩の混合物は
、通常約４０℃で、混和後の早ければ３０分で、または約６時間までに容易に生成する。ジフェノレート塩は、固体として反応溶液から除かれ（沈殿およびろ過などによる）、続いて製造方法の工程２に用いられる。あるいは反応の工程１から得られる反応溶液は、モノ-およびジアニオンの混合物を分離することなく、２番目の工程に“そのまま”用いる
ことができる。どちらの場合にしても第１工程で生成される塩は、プロブコールフェノラートのアルカリ金属もしくはアンモニウムのうちの少なくとも一方と反応する酸無水物で処理される。しかしながらモノ-およびジアニオンの混合物において利用され得る２つの
反応部位があるため、これら反応部位のうち一方または両方のどちらかが、入ってくる酸無水物部分によって置換されるということに注意すべきである。

式１の化合物の後続反応で、コハク酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物、スベリン酸無水物、セバシン酸無水物、アゼライン酸無水物、フタル酸無水物、またはマレイン酸無水物といった酸無水物との反応により、下記の式２の化合物を生成する；

[式２]

ＺとＺ’が同一かまたは異なって、水素原子または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＡ基または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_６のアルケニルＣ（Ｏ）ＯＡ基である。ここでＺとＺ’とが両方とも水素であるということはない条件とともに、Ａはアルカリ金属またはアンモニウムカチオンであり、アルキルおよびアルケニルは既に定義されるとおりである。

好ましくはＺとＺ’が異なって、水素原子および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＡ基であり、最も好ましくは水素および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＡである。上記置換反応は、通常、３０分から約６時間までに有機溶媒中にて行われる。

上述のとおり、２種のプロブコール誘導体を形成してもよく、すなわち所望の単置換体生成物であり、ＺとＺ’とが異なって水素原子および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＡもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_６のアルケニル−Ｃ（Ｏ）ＯＡであり（ここでＡはアルカリ金属またはアンモニウムカチオンであり、アルキルおよびアルケニルは前記定義のとおりである。）、あるいは２置換体生成物であって、ＺとＺ’とが同一で−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＡの基もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル−Ｃ（Ｏ）ＯＡの基である（Ａはアルカリ金属またはアンモニウムカチオンであり、アルキルおよびアルケニルは前記定義のとおりである。）。

式２の化合物を生成する反応混合物は、約ｐＨ９〜約１４であり、通常、未反応のプロブコールまたはプロブコール誘導体を式２の単置換体および２置換体の生成物とともに含む。そのような場合、本発明のさらなる実施態様として、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋２（ｎが５〜１２の整数）を有する有機炭化水素溶媒が、酸無水物とプロブコールもしくはプロブコール誘導体との反応から形成される高塩基性の反応混合物に加えられる。かかる炭化水素溶媒は、未反応のプロブコールまたはプロブコール誘導体を溶解し、Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’溶媒（ＲとＲ’とは前記に定義される）中に式２の化合物のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩の溶液がそのまま残される。

式２の化合物の溶液を、前もって未反応のプロブコールまたはプロブコール誘導体を除去するために用いられた同一または異なる有機炭化水素溶媒、すなわち式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋２（ｎが５〜１２の整数）を有する炭化水素溶媒の存在下で酸性化する。炭化水素溶媒は優先的に式２の化合物（ＺとＺ’とが異なり水素原子および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基であり、アルキルおよびアルケニルが前記定義のとおりである）を溶解する。

さらに好ましくはその炭化水素溶媒の整数ｎは６〜９であり、最も好ましくは炭化水素溶媒がヘキサン、ヘプタンまたはオクタンである。
炭化水素溶媒を用いた、式２化合物の酸性化した溶液の形成は、＞４０℃の温度で、しかし１５０℃の温度を超えずにおこなう。好ましくは溶媒が形成する溶液温度は、約４５℃〜約８５℃である。

水溶性プロブコール化合物を調製するために用いられる本発明製造方法での最後の工程として、式２の化合物、すなわちＺとＺ’が同一かまたは異なって水素原子または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基またはＣ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基（アルキルとアルケニルは前記で定義されるとおりであり、ＺとＺ’とは一緒に水素原子であることはない）の化合物の精製である。

そのような場合、上記に示す溶液として得られた式２の化合物は、通常の手段（冷却、溶媒を除去する蒸留など）により、炭化水素溶媒または二塩基性のエステル溶媒から固体物質として分離される。その後、この固体物質をベンゼン、トルエンなどの通常の芳香族系溶媒に再溶解して、不純物を除去する化合物層、例えば、活性炭、クレー、シリカゲルなどに流通させる。その結果、生成する溶液は、本質的に所望する式２の化合物の溶液となる。一般的な分離方法により最終的な結晶生成物が生成する。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
[実施例]
水溶性プロブコール誘導体の合成
−典型的な方法−

適当なサイズの容器において、プロブコール（１当量）とアセトン（６０重量％）を混合する。攪拌しながら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６７当量）を加え、得られた溶液を約４５分間、〜４０℃に加温する。無水コハク酸（０．６７当量）を加え、少なくとも３０分間、〜４０℃にて攪拌する。ジサクシニル化プロブコール（ＤＳＰ）塩、モ
ノサクシニル化プロブコール塩（ＭＳＰ）および未反応プロブコール（ＰＲＯ）の混合物である黒っぽい反応混合物が生じる。ＤＳＰ、ＭＳＰおよびＰＲＯの比は、約４：２９：６７である。

実施例１の反応混合物を〜３０℃に冷却し、水を加えて反応混合物のｐＨを４５％水酸化カリウム水溶液により＞１３に調整する。この水溶液をヘプタンにて３回抽出する。プロブコールに富むヘプタン抽出液を循環処理用に保存し、他方、水性アセトン層を粉末化用に保存する。

実施例２のアセトン溶液にアセトン（２０容量％）を加え、その溶液のｐＨを８５重量％（ｗｔ％）リン酸水溶液で＜３に調整する。この酸性溶液を少なくとも３０分間混合して、その結果得られた主にリン酸二カリウムである固形物をろ過して除去する。その結果、ろ液は二層になり、そのうち下層の水層を分離して除去し、アセトン層を保存する。

上記の保存した層からアセトンを蒸留により除去し、ヘプタンを加える。その結果得られたスラリーを約３０分間７５〜８５℃で粉末状にして、ろ過する。固形残留分を後の抽出用に保存する。冷却すると生成物に富むヘプタンのろ液からは、ＤＳＰ：ＭＳＰが２：９８の比を有する物質（およそ２５ｍｏｌ％）である固体が得られる。

実施例３からの、ＭＳＰが富化された物質をトルエンに溶解してから、４５％ＫＯＨで洗浄する。トルエン溶液を炭酸カリウムにより乾燥し、固形物をろ過にて除去する。その後ＤＳＰを除去するために、トルエン溶液をクレー・アブソーブ２４／４８（clay absorb 24/48）に流通させる。

実施例４で回収したトルエン溶液を４３％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液で一回、ならびに水にて一回洗浄する。該トルエン溶液を蒸留乾固して、熱ヘプタンを用いてスラリー状にする。ヘプタンのスラリーを冷却し、ろ過する。固形残留分はＭＳＰであり、ヘプタンを用いて洗浄し、減圧下７０℃で乾燥する。およそ１５〜２５ｍｏｌ％ＭＳＰの収率が得られる。
−具体的な方法−

適当なサイズの容器において、プロブコール（５００ｇ、０．９７ｍｏｌ）とアセトン（３００ｇ）を混ぜる。攪拌しながら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３ｇ、０．６５ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を少なくとも４５分間、〜４０℃に加温する。無水コハク酸（６５ｇ、０．６５ｍｏｌ）を加えて、少なくとも３０分間、〜４０℃にて攪拌する。ジサクシニル化プロブコール（ＤＳＰ）塩、モノサクシニル化プロブコール塩（ＭＳＰ）および未反応プロブコール（ＰＲＯ）の混合物である暗色の反応混合物を形成する。ＤＳＰ、ＭＳＰおよびＰＲＯの比は、約４：２９：６７である。

反応混合物を〜３０℃に冷却し、水（３００ｇ）を加えて、４５％水酸化カリウム水溶液（ＫＯＨ）（約４０ｇ）を用いることにより反応混合物のｐＨを＞１３に調整する。この水性溶液系をヘプタン（それぞれの抽出につき５１３ｇ）で３回抽出する。プロブコールに富むヘプタン抽出液は、循環処理用に保存し、他方、水性のアセトン層を粉末化用に保存する。

上記の保存したアセトン溶液にアセトン（１５８ｇ）を加え、その溶液のｐＨを８５ｗ
ｔ％リン酸水溶液（１４５ｇ）で＜３に調整する。この酸性化溶液に追加のアセトン（２００ｇ）を加えて、少なくとも３０分間混合する。下層の水層を分離して捨て、アセトン層を保存する。

保存した層からアセトンを蒸留により除去し、ヘプタン（６６５ｇ）を加える。得られたスラリーを約３０分間８０℃で粉末にし、ろ過する。固形残留分を後の抽出用に保存する。生成物を多く含むヘプタンのろ液を〜２０℃に冷却し、その結果、析出したＭＳＰに富む固体をろ過にて回収する。８０℃の粉末化工程を４１０ｇおよび３１０ｇのヘプタンで２回以上繰り返すことにより、ＤＳＰ：ＭＳＰがおよそ２：９８である１３３ｇの固体を得る。このＭＳＰに富む物質をトルエン（５００ｍＬ）に溶解し、次いで４５ｇの４５％ＫＯＨで洗浄する。該トルエン溶液に３０分間未満で炭酸カリウム（４４ｇ）を混合し、固形物をろ過にて除去する。その後、トルエン溶液をクレー・アブソーブ２４／４８（clay absorb 24/48、２回で１３５ｇ）に流通させる。それぞれの流通後に、クレー層を
トルエン（１７５ｇ）で２回洗浄する。

上記クレー・アブソーブを通す流通から回収したトルエン溶液を、４３％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液（３００ｇ）で一回、ならびに水（３００ｇ）で一回洗浄する。トルエン溶液を蒸留乾固する。その結果得られた残留物を８０℃、３０分未満でヘプタン（２７５ｇ）を用いてスラリー化させる。このヘプタンのスラリーを１０℃に冷却し、ろ過する。固形残留分は、ＭＳＰである。これをヘプタン（２×７０ｇ）によって洗浄し、およそ３時間、減圧下７０℃で乾燥する。９７ｇ、１６ｍｏｌ％の収率が得られる。

Claims (15)

1. 次式で示される水溶性プロブコール誘導体：
   

   

   ［式２］
   Ｒ_１およびＲ_２が同一かまたは異なってＣ_１〜Ｃ_６のアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６のアルケニルまたはアリールであり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が同一かまたは異なってＣ_１〜Ｃ_６のアルキルであり、ＺおよびＺ’が同一かまたは異なって水素原子または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基であり（ＺおよびＺ’が一緒に水素であることはない）の製造方法において、
   （１）次式のプロブコール化合物
   

   

   （Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、上記に定義されるもの）と、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、アルキルアンモニウムアルコキシド、アルキルアンモニウム水酸化物およびそれらの混合物よりなる群から選択される化合物とを反応させ、これにより該プロブコール化合物のアンモニウム塩またはアルカリ金属塩を形成させること、
   （２）該塩とカルボン酸無水物とを反応させて反応混合物を形成させること、ならびに
   （３）該反応混合物から水溶性プロブコール誘導体を分離すること、
   に基づき、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’を有する化合物（ＲおよびＲ’が、同一かまたは異なってＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２のアリール基、少なくとも１個のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基によって置換されたＣ_６〜Ｃ_１２のアリール基、Ｃ_５〜Ｃ_１２のヘテロアリール基、または少なくとも１個のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基によって置換されたＣ_５〜Ｃ_１２のヘテロアリール基である。）を反応工程（１）の溶媒として用いることを含む、改良された製造方法。
2. ＲとＲ’が同一かまたは異なってＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
3. ＲとＲ’がメチル基またはエチル基であることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
4. ＲとＲ’とがメチル基であることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
5. 前記溶媒とプロブコール誘導体との比が、約２：１から約１：５であることを特徴とす
   る請求項１に記載の製造方法。
6. 前記比率が約１：１から約３：１０であることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
7. 前記比率が３：５であることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
8. 前記の工程（１）の反応温度が、約１５℃から約７５℃であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
9. 前記反応温度が、約３０℃〜約６０℃であることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
10. 前記反応温度が、約３５℃〜約４５℃であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
11. 反応工程（２）で形成された前記反応混合物のｐＨを７未満に低下させ、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋２（ｎが５〜１２の整数である。）を有する有機炭化水素溶媒を、ｐＨを低下させた後の該反応混合物に加えることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
12. 前記炭化水素溶媒の整数ｎが６〜９であること特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
13. 前記炭化水素溶媒がヘキサンもしくはヘプタンであること特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
14. 前記炭化水素溶媒が、＞４０℃であるが１５０℃を超えない温度で、式２の化合物と混合されることを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。
15. 前記温度が約４５℃〜約７５℃であることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。