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JP2007522172A - リン酸ロシグリタゾン及び多形体形態 - Google Patents

リン酸ロシグリタゾン及び多形体形態 Download PDF

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JP2007522172A
JP2007522172A JP2006552554A JP2006552554A JP2007522172A JP 2007522172 A JP2007522172 A JP 2007522172A JP 2006552554 A JP2006552554 A JP 2006552554A JP 2006552554 A JP2006552554 A JP 2006552554A JP 2007522172 A JP2007522172 A JP 2007522172A
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Abstract

本発明は、ロシグリタゾンの新規塩である５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩及びその新規多形体形態に関する。本発明は、リン酸ロシグリタゾン及びその多形体の調製方法にも関する。本発明の化合物は、糖尿病、糖尿病に関連する症状及びそれらのある種の合併の治療及び／又は予防に有用である

Description

本発明は、新規化合物、該化合物を調製するための方法、該化合物を含有する薬学的組成物並びにかかる化合物及びかかる組成物の医薬における使用に関する。さらに、本発明は、前記新規化合物の異なる多形体形態を含む。
欧州特許出願、出願番号０３０６２２８号は、血糖低下及び脂質低下活性を有するとして開示されたある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ−Ａ−０３０６２２８の実施例３０の化合物は、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ／第１３版による、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ番号８３４６号、ＣＡＳ登録番号：１２２３２０−７３−４）、すなわちロシグリタゾンである。
国際出願、公開番号ＷＯ ９４／０５６５９号は、ＥＰ−Ａ−０３０６２２８号の化合物のある種の塩を開示する。ＷＯ ９４／０５６５９号の好ましい塩は、マレイン酸塩である。
調製が簡易であり、且つ商業的な規模での製薬加工に適した特性を有する別の塩形態に対する要求がなお存在している。
本発明者らは、本発明において、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのリン酸塩（５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩）を調製し、性質を明らかにした。５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのリン酸塩は、以降で、「リン酸塩」とも称され、「リン酸塩」は非常に安定であり、従って、大量調製及び取り扱いに適していることが発見された。
さらに、本発明者らは、「リン酸塩」の異なる多形体形態、すなわち、多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥを調製し、性質を明らかにした。多形性は、一般的には、ある物質、例えば、薬学的活性物質が、２以上の異なる結晶構造を有し得ることとして定義される。このような異なる結晶形態は、個別に、多形体と称される。前記物質は、結晶化された場合に、溶媒分子を封入することもでき、これらの溶媒和物又は水和物は擬似多形体と称される。ある物質の異なる多形体、擬似多形体又は非晶形は、融点、溶解度及び解離、真密度、結晶形、圧縮挙動（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）、流動特性及び／又は固体状態の安定性など、一又は複数の物理的特性が互いに異なり得る。これらは、溶解速度及び／又は生物学的利用能などの薬学的特性にかなりの影響を与え得る。ある物質が、特別な保存条件の必要なしに、長期間にわたって安定であることは、経済的にも望ましい。従って、薬学的に活性な物質の多形体形態を評価することは重要である。本明細書において使用されている「多形体形態」という用語は、本発明の化合物、すなわち、「リン酸」の多形体及び擬似多形体の両方を含むものと理解される。さらに、本明細書において使用される「多形体形態」、「形態」、「多形体」、「結晶多形体」及び「結晶多形体形態」という用語も、同じ意味を有し、互換的であると理解される。
本明細書において使用される５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンとは、遊離塩基の形態のロシグリタゾンを意味するものと理解される。
新規「リン酸塩」及びその多形体形態は、有用な薬学的特性も有しており、糖尿病、糖尿病に関連する症状及びそれらのある種の合併症の治療及び／又は予防に対して使用され得る。
一側面において、従って、本発明は、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンとリン酸との塩、又はその溶媒和物若しくは非溶媒和物形態を提供する。
さらなる側面において、本発明は、本明細書において形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ又はＥとして表記され、溶媒和物（形態Ａ、Ｃ及びＤ）、例えば、水和物（形態Ａ及びＣ）の形態、又はメタノールとの溶媒和物（形態Ｄ）、又は非溶媒和形態、例えば、無水和物（形態Ｂ、Ｂ１及びＥ）の形態をとり得る、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの新規リン酸塩の新規多形体形態を提供する。
本明細書において使用される「非溶媒和形態」という用語は、残留無機又は有機溶媒が実質的に存在しないこと、例えば、無水物形態であることを意味するものと理解される。
リン酸は、三酸であり、このため、リン酸塩は、理論的には、１を上回る化学両論で存在し得る。しかしながら、本発明者らは、これまでのところ、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸のモル比が１：１であるか、又は約１：１（１：０．９から１：１．２までのモル比を包含する。）である形態でのみ「リン酸塩」を単離してきた。理論的には、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸のモル比は、３：１又は２：１とすることもできる。このようなモル比も、本発明によって包含される。
従って、さらなる側面において、本発明は、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸のモル比が１：１である５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩又はその溶媒和物若しくは非溶媒和形態を提供する。
さらに、本発明は、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸のモル比が１：１である５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩又はその溶媒和物若しくは非溶媒和形態、並びにそれらの多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥを提供する。５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸のモル比が１：１である「５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩は、以下、「５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩（１：１）］とも称される。
好ましくは、「リン酸塩」は、水和物又は無水物である。より好ましくは、「リン酸塩」は、その多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１又はＥである。
「リン酸塩」及びその多形体形態は、幾つかの互変異性形態の一つで存在することが可能であり、その全てが本発明によって包含される。本発明は、個別の異性体であると、又は異性体の混合物であるとを問わず、その任意の立体異性体形態を含む「リン酸塩」の異性体形態の全て（好ましくは、水和物として）を包含することが理解されるであろう。
ある特定の機序又は理論に制約されることを望むものではないが、本出願人は、１：１塩では、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンに加えて、リン酸塩陰イオンは、プロトン（水素原子）と会合され得るか、又は、別の陽イオン、例えば、アルカリ金属若しくはアンモニウム陽イオンと会合され得ると考える。この事例では、該塩は、混合された塩として記載され得る。
上記されているように、本発明の好ましい側面は、「リン酸塩」の水和物又は無水和物であり、これらは、以下、それぞれ、「リン酸塩水和物」又は「リン酸塩無水和物」とも表記される。以下に記載されているとおりに使用される調製方法及び／又は対応する出発材料に応じて、前記リン酸塩水和物は、多形体形態Ａ又はＣとして存在し（このうち多形体Ａが好ましい。）、前記多形体無水和物は、多形体形態Ｂ、Ｂ１又はＥとして存在する。
このため、一側面において、本発明は、約１５．６３、１５．７５、１７．３０、１９．６１及び２１．４７の２θ度で表される値に強度ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸のモル比が１：１である、水和物の形態の５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の結晶多形体形態（本明細書では、形態Ａと表記される。）を提供する。結晶多形体形態Ａは、さらに、２θ度：約４．２８、５．３８、８．６１、９．９２、１２．４４、１４．０４、１６．９１、２１．６６、２２．５４、２４．１０、２４．４３、２４．７７、２５．０６、２５．８１及び２６．２８で表される以下の値から選択される一又は複数の任意の値に強度ピークを示し得る。
別の側面では、結晶多形体Ａは、実質的に表１及び図１に記載されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
Figure 2007522172
Figure 2007522172
Figure 2007522172
必要に応じて、結晶多形体Ａは、さらに、図２に図示されているように、２７０４、１７４８、１７０１、１６４３、１６１１、１５４６、１５１３、１４６９、１４２０、１３９１、１３３０、１３０２、１２４４、１１１０、１０２８、９２８、８２１、７６７、７１６ｃｍ−１に観察されるバンドを有する赤外線スペクトルを特徴とする。このように、形態Ａは、実質的に図２に記載されている赤外線スペクトルを提供し得る。
本明細書に記載されている「リン酸塩」の多形体形態の赤外線吸収スペクトルは、ＢＲＵＫＥＲ ＦＴＩＲ−Ｔｅｎｓｏｒ ２７を用いて測定される。本明細書に示されているようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、以下に記載されているように、Ｘ線粉末回折計Ｄ−８（ＡＸＳ−ＢＲＵＫＥＲ）及び±０．０５度の試料データの２θ精度を有する銅放射を用いて測定される。
形態Ａは、Ｋｏｆｌｅｒの方法（例えば、「Ｖｏｇｅｌ， Ａ．Ｉ．， Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐ．８２」に記載されている。）に従って、１７１ないし１７７℃の範囲に融点を有する。
形態Ａは、このため、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸の比が（モルで）１：１である「リン酸塩」であり、これは、約０．１重量％ないし４．５重量％、例えば、約０．８重量％ないし４重量％、例えば、好ましくは１．６重量％ないし３．６重量％の水を含有する「リン酸塩水和物」として単離される。
形態Ａの具体例は、１：０．２３水和物に相当する約０．８７％の水を含有する。さらなる具体例は、１：０．４２水和物に相当する約１．６％の水、又は１：０．６０水和物に相当する約２．３％の水、又は１：０．７９の水和物に相当する３．３％の水、又は１：０．９４の水和物に相当する３．５８％の水を含有する。全てのパーセントは、対重量で表される。
例えば室温で形態Ａを乾燥すると、約１：０．４の水和物が得られる；約４５℃で、強力な乾燥剤（例えば、Ｐ２Ｏ５）の補助を得て乾燥させると、約１：０．３の水和物が得られ、高温（例えば、７０℃ないし１００℃、好ましくは８０℃）で必要に応じてさらに乾燥することによって、０．１重量％未満の水分含量がもたらされ得る。
本明細書において使用される室温とは、約２０℃ないし約３５℃、例えば、約２５℃ないし約２８℃の温度を意味するものと理解される。
高湿度への形態Ａの曝露は、約１：１の水和物をもたらす。
従って、水和物の形態を採る、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩（１：１）の結晶多形体形態（本明細書において、形態Ａと表記される。）は、最大約４．５重量％の水を含有し、例えば、約３．６重量％の水を含有し（１：０．９４の水和物に相当する。）、又は、例えば、約１．６重量％の水を含有する（１：０．４２の水和物に相当する。）。
別の側面において、本発明は、約１２．８６、１５．９８、１６．２６、２１．６０及び２４．５０の２θ度で表される値に強度ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸塩のモル比が１：１である、水和物の形態の５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の結晶多形体形態（本明細書では、形態Ｃと表記される。）を提供する。結晶多形体形態Ｃは、さらに、２θ度：約１１．３２、１４．５０、１６．４７、１８．９１、１９．９９、２０．３０、２３．４５、２４．３４及び２９．４０で表される以下の値から選択される一又は複数の任意の値に強度ピークを示し得る。
形態Ｃの水分含量は、３．８ないし３．９重量％の範囲であり得る。
別の側面では、結晶多形体Ｃは、実質的に表２及び図３に記載されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
Figure 2007522172
Figure 2007522172
Figure 2007522172
必要に応じて、結晶多形体Ｃは、さらに、図４に図示されているように、３１１１、２９２４、２６５２、２３２５、２１６５、２１１４、２０５１、１９８１、１８７４、１７４５、１６９８、１６４１、１６０８、１５４１、１５１３、１４６４、１４４３、１４１６、１３９２、１３６３、１３３２、１３０１、１２６５、１２４９、１２１８、１１７９、１１６３、１１１３、１０９６、１０４８、１０２８、９９５、９５１、９２６、９０５、８２３、８１２、７７４、７３９、７１３ｃｍ−１に観察されるバンドを有する赤外線スペクトルを特徴とする。このように、形態Ｃは、実質的に図４に記載されている赤外線スペクトルを提供し得る。
本発明は、多形体形態Ｂ、Ｂ１又はＥなど非溶媒和形態で存在する「リン酸塩」も包含する。このような形態は、無水とすることができ（すなわち、無水和物とすることができる。）、２重量％未満の水、例えば最大１．５％を含有することができ（形態Ｂ及びＢ１など）、又は、最大０．２％、例えば、０．１重量％未満の水など、例えば最大０．５％の水（形態Ｅなど）を含有することができる。多形体形態Ｂ、Ｂ１又はＥにおける上記微量の水の存在は、湿度の存在に依存し、これは、例えば約８０％以上の高い相対湿度は上記多形体の水分含量を増加させ、例えば最大３０％の低い相対湿度は、上記多形体の水分含量を減少させることを意味する。好ましくは、上記無水和物は、実質的に、残留有機溶媒を含まない。
このため、さらなる側面において、本発明は、約４．１９、１６．４５、１７．０１、１８．８９及び２１．３５の２θ度で表される値に強度ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸塩のモル比が１：１である、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の結晶多形体形態（本明細書では、形態Ｂと表記される。）を提供する。結晶多形体形態Ｂは、さらに、２θ度：約８．４４、１９．５０、２０．８６、２２．１５、２５．６７、２６．２２及び２７．７０で表される以下の値から選択される一又は複数の任意の値に強度ピークを示し得る。
別の側面では、結晶多形体Ｂは、実質的に表３及び図５に記載されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
形態Ｂは、例えば、最大１．５重量％の水を含有する無水和形態で存在する。
Figure 2007522172
Figure 2007522172
必要に応じて、結晶多形体Ｂは、さらに、図６に図示されているように、３０５０、２８７５、２４５５、２３２５、２１６５、２１４１、２１１４、２０５１、１９８２、１８７４、１７５０、１６９７、１６４０、１６１１、１５４６、１５１３、１４６４、１４４１、１４１６、１３９３１３６６、１３３３、１３１８、１３０１、１２８４、１２４４、１２１９、１１８１、１１６１、１１１４、１０９７、１０８１、１０４４、１０３０、９９４、９４８、９２４、８９６、８２６、８１２、７７２、７４１、７１２ｃｍ−１に観察されるバンドを有する赤外線スペクトルを特徴とする。このように、形態Ｂは、実質的に図６に記載されている赤外線スペクトルを提供し得る。
さらなる側面において、本発明は、約１６．４６、１９．５１、１９．７６、１９．８８及び２３．３１の２θ度で表される値に強度ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸塩のモル比が１：１である、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の結晶多形体形態（本明細書では、形態Ｂ１と表記される。）を提供する。結晶多形体形態Ｂ１は、さらに、２θ度：約８．３９、２１．３６、２３．００、２３．６１、２３．８０、２４．５４、２６．２０及び２７．７１で表される以下の値から選択される一又は複数の任意の値に強度ピークを示し得る。
形態Ｂ１は、例えば、最大１．５重量％の水を含有する無水和形態で存在する。
別の側面では、結晶多形体Ｂ１は、実質的に表４及び図７に記載されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
Figure 2007522172
Figure 2007522172
Figure 2007522172
必要に応じて、結晶多形体Ｂ１は、さらに、形態Ｂについて本明細書で記載されているものと実質的に同じ赤外線スペクトル、すなわち、図６に図示されているように、３０５０、２８７５、２４５５、２３２５、２１６５、２１４１、２１１４、２０５１、１９８２、１８７４、１７５０、１６９７、１６４０、１６１１、１５４６、１５１３、１４６４、１４４１、１４１６、１３９３１３６６、１３３３、１３１８、１３０１、１２８４、１２４４、１２１９、１１８１、１１６１、１１１４、１０９７、１０８１、１０４４、１０３０、９９４、９４８、９２４、８９６、８２６、８１２、７７２、７４１、７１２ｃｍ−１に観察されるバンドを有する赤外線スペクトルを特徴とする。このように、形態Ｂ１は、実質的に図６に記載されている赤外線スペクトルを提供し得る。
形態Ｂ１は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの相対強度のみが形態Ｂと異なっているのに対して、ｄ値は、０．０５度／２θの所定の測定精度内にある。形態Ｂ１の幾つかの反射は、より優れた解像度を有しており、表４でアスタリスクが付されたさらなる反射をもたらす。
このように、形態Ｂと形態Ｂ１は同一の赤外線スペクトルを有しているが、それらのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、並びに湿度収着特性などのある種の特性及び電子顕微鏡で見られる結晶サイズなどの異なる形態などの点で異なっている。さらに、形態Ｂ及びＢ１は、混合物として存在し得る。
形態Ｂ及びＢ１は、１７５ないし１７６℃の範囲の融点を有する（Ｋｏｆｌｅｒ）。
さらなる側面において、本発明は、約４．６０、１３．３９、１８．２０、１８．５３及び２２．７５の２θ度で表される値に強度ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸塩のモル比が１：１である、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の結晶多形体形態（本明細書では、形態Ｅと表記される。）を提供する。結晶多形体形態Ｅは、さらに、２θ度：約２２．２０、２２．９９、２３．２４、２４．１９及び３０．５０で表される以下の値から選択される一又は複数の任意の値に強度ピークを示し得る。
形態Ｅは、例えば、最大０．５重量％の水を含有する無水和形態で存在する。
別の側面では、結晶多形体Ｅは、実質的に表５及び図８に記載されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
Figure 2007522172
Figure 2007522172
Figure 2007522172
必要に応じて、結晶多形体Ｅは、さらに、図９に図示されているように、２９１８、２７０２、２４１７、２３２４、２１６５、２０５１、１９８２、１７５２、１７００、１６４２、１６１０、１５４６、１５１２、１４６８、１４４３、１４１９、１３９５、１３６４、１３３１、１３０３、１２３８、１１８１、１１６５、１１４０、１０９６、１０５２、１０２９、１００８、９５３、９０６、８８２、８３１、８１９、７６８、７３９、７１４、６６３ｃｍ−１に観察されるバンドを有する赤外線スペクトルを特徴とする。このように、形態Ｅは、実質的に図９に記載されている赤外線スペクトルを提供し得る。
形態Ｅは、１６７ないし１７２℃の範囲の融点を有する（Ｋｏｆｌｅｒ）。
そこから「リン酸塩」が回収される溶媒に応じて、「リン酸塩」は、多形体形態Ｄなどの水和物以外の溶媒和物として取得され得る。このような溶媒和物は本発明の一部を構成し、以下、「リン酸塩」という場合には、それらの溶媒和物を含む。
このため、さらなる側面において、本発明は、約１４．３３、１６．０５、１６．３６、２１．９７及び２２．８９の２θ度で表される値に強度ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸塩のモル比が１：１である、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の結晶多形体形態（本明細書では、形態Ｄと表記される。）を提供する。結晶多形体形態Ｄは、さらに、２θ度：約４．７５、１５．０４、１６．７０、１９．２６、１９．５７、２０．８０、２１．９７、２２．７４、２３．９１及び２４．５３で表される以下の値から選択される一又は複数の任意の値に強度ピークを示し得る。
形態Ｄは、メタノールとの溶媒和物の形態である。
別の側面では、結晶多形体Ｄは、実質的に表６及び図１０に記載されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
Figure 2007522172
Figure 2007522172
Figure 2007522172
必要に応じて、結晶多形体Ｄは、さらに、図１１に図示されているように、３１２９、２９３３、２６８４、２３２５、２１６５、２１５０、２１１３、２０５１、１９８２、１７４３、１６９９、１６４１、１６０４、１５３８、１５１１、１４６７、１４４６、１４１２、１３８９、１３５７、１３３２、１３０３、１２７９、１２４２、１１６４、１１０７、１０７７、１０６３、１０２１、９９４、９５６、９２８、９０３、８３２、８０２、７６９、７３９、７１９ｃｍ−１に観察されるバンドを有する赤外線スペクトルを特徴とする。このように、形態Ｄは、図１１に実質的に記載されている赤外スペクトルを提供し得る。
「リン酸塩」の多形体形態の赤外線スペクトルを示す全ての図で、横軸のスケールはｃｍ−１で表された波数であり、縦軸は％で表された透過率である。「リン酸塩」の多形体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す全ての図では、横軸のスケールは度数２θ（２θスケール）で表されており、縦軸は秒当たりカウント（ｃｐｓ）で表した線形強度である。
本発明は、純粋な形態で若しくは多形体の混合物として単離された場合に、又は他の物質、例えば薬学的に許容される担体と混合された場合に、「リン酸塩」並びにその結晶多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥを包含する。
このため、一側面において、単離された形態の、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩、並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥが提供される。
さらなる側面において、実質的に純粋な形態の、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩、並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥが提供される。
本発明の別の側面では、「リン酸塩」及びそれらの混合物としてのその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥが提供される。
「リン酸塩」（好ましくは「リン酸塩水和物」又は「リン酸塩無水和物」として）は、非結晶形態、すなわち非晶質形態でも存在し、これは、例えば、慣用の方法と類似の方法に従って、例えば、ケトン（例えば、アセトン）を含む混合物中、又はアルコール（例えば、エタノール）及び水中に、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の溶液を調製し、並びに該溶液を噴霧乾燥することによって調製することができる。あるいは、例えば公知の方法と同様に、迅速な沈殿を行うことができる。
本発明は、例えばバルク形態の、「リン酸塩」並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥも包含し、このような形態は、例えば、公知の方法と同様に、さらに加工、例えば製粉することが可能である。本発明は、さらに、薬学的に許容される形態、例えば製粉された形態の、「リン酸塩」並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥを包含する。
さらに、本発明は、「リン酸塩」並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥを調製するための方法に関する。
このように、本発明は、適切な溶媒中に分散又は懸濁又は溶解された５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又はその塩を、適切なリン酸イオン源と反応させることを含む、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を調製する方法を提供する。
必要に応じて、その後、例えば、適切な溶媒中に分散又は懸濁又は溶解された５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又はその塩と上記適切なリン酸イオン源とを混合することによって得られた反応混合物内に、以下に記載されているように、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の溶媒和物を形成させることができる。
必要に応じて、好ましくはその多形体形態の一つの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩は、以下に記載されているように、反応混合物から回収されることができる。
必要に応じて、好ましくはその多形体形態の一つの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩は、好ましくは真空下で、乾燥させることができる。
必要に応じて、例えば公知の方法と同様に、ある多形体形態を別の多形体形態へと変換することができる。例えば、以下に記載されている条件下で、及び／又は以下に記載されている方法に従って、形態Ａは、形態Ｂ又はＤへと変換されることができ、形態Ｃは、形態Ｂ又はＢ１へと変換されることができ、形態Ｄは、形態Ａ又はＢへと変換されることができ、形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｄ及びＥは形態Ｃへと変換することができる。
あるいは、適切な溶媒中の５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを、本明細書に記載されている適切なリン酸イオン源と接触させることによって得られた反応混合物中で、ある多形体形態の別の多形体形態への変換が起こり得る。
好ましくはその多形体形態の一つの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩は、さらに、公知の製造方法に従って、加工、例えば製粉することができる。
別の側面において、本発明は、適切な溶媒中に分散又は懸濁又は溶解された５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又はその塩を、適切なリン酸イオン源と反応させることを含み、その後、以下の工程：
（ｉ）５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の溶媒和物を必要に応じて形成させる工程と、
（ｉｉ）前記５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を回収する工程と、
（ｉｉｉ）その多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１又はＥの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を得るために、特に真空下で、工程（ｉｉ）で得られた５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を乾燥させる工程と、
を実施することを含む、その多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１又はＥの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を調製する方法を提供する。
必要に応じて、上記方法によって得られた「リン酸塩」及びその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１又はＥは、公知の製造方法、例えば製粉方法でさらに加工され得る。
好ましくは、上記方法における前記適切なリン酸イオン源はリン酸である。
あるいは、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又はその塩は、適切なリン酸イオン源に、粉末として添加することができる。
一般的に、「リン酸塩」及びその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１又はＥは、化学量論量（例えば、１：１）のリン酸と５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを接触させることによって、あるいは、過剰のリン酸、例えば、１．１：１又は２：１ないし２．５：１の比のリン酸と、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを使用することによって調製され得る。
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの濃度は、反応中で使用される溶媒の総量に関連して、好ましくは１ないし５０％重量／用量、より好ましくは１ないし１０％重量／用量の範囲である。
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又はその塩の溶液又は分散物又は懸濁物のための、及び上述のような適切なリン酸イオン源との反応のための適切な溶媒は、有機溶媒、例えばケトン、例えばアセトン、又はアルコール、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコール（例えば、エタノール又はメタノール）、又はニトリル、例えばアセトニトリル、又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物、又は水、又は水と前記有機溶媒との混合物である。
好ましくは、水が、共溶媒として使用される。好ましい水の量は、有機溶媒に関連して、１ないし１００％（ｖ／ｖ）、好ましくは１ないし２０％（ｖ／ｖ）の水である。
適切なリン酸イオン源は、リン酸、例えば、８５％（ｗ／ｗ）のリン酸であり、又は、例えば、水で、若しくはケトン、例えばアセトン、若しくはアルコール、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコール（例えば、エタノール若しくはメタノール）、若しくはケトンとアルコールの混合物などの有機溶媒で、１：１ないし１：１０ ｗ／ｖ希釈された、これより低濃度のリン酸である。リン酸は、好ましくは、そのまま、又は、溶液として、例えば、上記有機溶媒の一つの中の溶液として添加される。
別のリン酸イオン源は、好ましくは水と組み合わせたメタリン酸、又は、無機酸、好ましくはリン酸と組み合わせた、リン酸ニ水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸水素二ナトリウム若しくは二カリウム又はリン酸三ナトリウム若しくは三カリウムであり得る。
「リン酸塩水和物」、例えば形態Ａの形成には、何れかの段階で水の存在が必要である。例えば、８５％（ｗ／ｗ）未満の濃度のリン酸を使用することによって、水は、リン酸イオン源中、例えば使用されるリン酸中に存在することができ、又は、例えば、有機溶媒に関連して、１ないし１００％（ｖ／ｖ）、好ましくは１ないし２０％の水が、前記方法において共溶媒として存在することができる。しかしながら、大気の水分に暴露される反応を実施することによって、又は非無水溶媒（例えば、アセトン水溶液）又は非無水リン酸イオン源（例えば、８５％（ｗ／ｗ）のリン酸）の使用によって、形態Ａなどの「リン酸塩水和物」を形成するために十分な水を与えることも可能である。
前記反応は、室温で、又は、例えば約３５℃ないし約６０℃、好ましくは約３０℃ないし約５０℃の高温で、又は溶媒の環流温度で実施され得るが、必要とされる産物を与える任意の適宜な温度が使用され得る。
「リン酸塩」の溶媒和物、好ましくは、水和物は、例えば、溶媒和部分を提供又は含有し得る上記溶媒から結晶化することによって、又は、公知の方法に倣って、「リン酸塩」を蒸気としての溶媒和部分に曝露することによって調製され得る。このような溶媒和物の形成は、上記の反応混合物中で起こり得る。
必要とされる化合物（例えば、例えばその多形体形態の「リン酸塩」）の乾燥前の回収は、反応混合物からの及び／又は、適切な溶媒（必要に応じて、上記反応に対して使用され、好ましくは共溶媒として水を含む上記溶媒であり、又は前記溶媒の混合物、あるいは異なる溶媒若しくはそれらの混合物、例えば、酢酸Ｃ１−Ｃ４アルキル、若しくは例えば水素化炭素、例えばヘキサンである。）からの単離を含む。上述の反応混合物及び／又は溶媒からの必要とされる化合物の単離は、公知の方法に従ったろ過によって行うことができ、その後の洗浄工程をさらに含むことができ、これは、上記溶媒のうちの一つの中で、例えば、９６％（ｗ／ｗ）エタノールなどのエタノール中、又は、その混合物中、例えば、アセトンと水の混合物中、例えば、アセトンと水の９５％（ｖ／ｖ）混合物の中で、前記必要とされる化合物が洗浄され得ることを意味する。
あるいは、前記必要とされる化合物は、反応混合物から、及び／又は上記適切な溶媒又は溶媒の混合物から、結晶化によって単離することができ、これは、種結晶の使用によって開始され得る。「リン酸塩」並びに形態Ａ、Ｂ、Ｂ１及びＥなどその多形体形態の再現性を向上させるために、約２０°から８０℃までないし約０℃から２０℃まで沈殿温度を慎重に制御すること、及び／又は種結晶を使用することが有用である。
好ましくは、例えばその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１及びＥの前記単離された「リン酸塩」は、真空下、室温で、例えば、約２０℃ないし約３５℃、例えば約２５℃の温度で、又はさらに高温で、例えば、約４０℃ないし約６０℃、好ましくは約４０℃など、約３５℃ないし約８０℃で乾燥される。乾燥は、必要に応じて、乾燥剤、例えば、五酸化リンを用いて実施される。乾燥は、水分含量が、約４．５重量％未満、例えば、３．５８重量％、例えば０．１重量％未満となるまで続けられる。乾燥操作の時間は重要ではなく、例えば、約１０ないし３０時間、例えば１５ないし２５時間、好ましくは約１８ないし２０時間とすることができる。
好ましい実施形態において、形態Ａは、適切な溶媒中に分散又は懸濁又は溶解された、例えばアセトンと水の混合物中の５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又はその塩を、適切なリン酸イオン源、例えば、８５％リン酸と反応させることによって調製され得る。必要に応じて、形態Ａの種結晶を添加することができ、得られた混合物は、上記の温度で、例えば、概ね室温で、例えば約３ないし５時間撹拌され得る。続いて、その多形体形態Ａの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩は、例えば、ろ過によって、上記混合物から単離することができ、適切な溶媒で、たとえば、アセトンと水の混合物で洗浄することができ、続いて、上記温度（好ましくは概ね室温）で、及び真空下で乾燥され得る。
さらなる好ましい実施形態において、形態Ｂは、適切な溶媒中に分散又は懸濁又は溶解された、例えばアセトンと水の混合物中の５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又はその塩を、適切なリン酸イオン源、例えば、８５％リン酸と反応させることによって調製され得る。必要に応じて、形態Ｂの種結晶を添加することができ、得られた混合物は、上記の温度で、例えば、概ね室温で、少なくとも約３０時間撹拌され得る。続いて、その多形体形態Ｃの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩は、例えば、ろ過によって、上記混合物から単離することができ、適切な溶媒で、たとえば、アセトンと水の混合物で洗浄することができ、続いて、形態Ｂ（微量のＢ１を含有し得る。）を得るために上記温度（好ましくは約４０℃の温度）で、及び真空下で乾燥され得る。
別の好ましい実施形態では、形態Ｂ１は、Ｂについて上記されている方法と類似の方法に従って調製することができるが、形態Ｂの種結晶に代えて形態Ｂ１の種結晶を必要に応じて使用し、混合物を少なくとも約５０時間撹拌する。
さらなる好ましい実施形態において、形態Ｅは、上述した高温で、適切な溶媒中、例えば９６％（ｗ／ｗ）エタノールなどのエタノール中に分散又は懸濁又は溶解された５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又はその塩を、適切なリン酸イオン源、例えば、８５％リン酸と反応させることによって調製され得る。得られた反応混合物は、続いて、概ね室温になるまで、撹拌しながら冷却することができる。続いて、その多形体形態Ｅの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩は、例えば、ろ過によって、上記反応混合物から単離することができ、適切な溶媒で、例えば、９６％（ｗ／ｗ）エタノールなどのエタノールで洗浄することができ、続いて、上記温度（好ましくは約４０℃の温度）で、及び真空下で乾燥され得る。
形態Ａは、形態Ａを約１４０℃ないし約１６０℃に加熱することによって、形態Ｂへと変換され得る。
別の側面において、本発明は、以下の工程：
（ｉ）混合物を得るために、適切な溶媒中に、その多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｄ又はＥの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を分散又は懸濁又は溶解する工程と、
（ｉｉ）約５０℃で約１時間とその後約１０℃で１時間を交互に、計約３ないし約５日間、工程（ｉ）で得られた混合物を撹拌する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた前記混合物から、前記産物、すなわち多形体Ｃを回収する工程と、及び
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた前記産物を風乾する工程と、
を含む、その多形体形態Ｃの「リン酸塩」を調製する方法を提供する。
多形体形態Ｃ及びＤを調製するための方法に関して本明細書で使用される「混合物」という用語は、適切な溶媒中のある化合物、例えば、例えばその多形体形態の一つの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の分散物、懸濁物及び／又は溶液を含むものと理解される。
上記方法の工程（ｉｉ）は、約３０℃ないし５０℃の温度で、好ましくは約５０℃で約１時間、及び続いて、約０℃ないし約２０℃で、好ましくは約１０℃で約１時間を交互に、計約３ないし約５日間、工程（ｉ）で得られた混合物を撹拌することによって実施することができる。あるいは、前記交互撹拌手順は、前記混合物を室温に維持し、翌日に前記交互撹拌手順を継続することによって、一晩中断することもできる。
形態Ｃを調製するための上記方法の好ましい溶媒は、例えば、約２：１（ｖ／ｖ）の比のアセトン：水を有するアセトンと水の混合物である。前記方法の工程（ｉｉｉ）は、生成物、すなわち形態Ｃを、ろ過によって前記混合物から単離し、例えば、約９５：５（ｖ／ｖ）のアセトン：水の比を有するアセトンと水の混合物でそれを洗浄することによって行うことができる。好ましくは、前記単離は、約０℃ないし約３０℃、好ましくは約１０℃の温度を有する混合物から行われる。工程（ｉｖ）の風乾は、約５時間ないし約２０時間、例えば、約１０時間行うことができる。
本明細書において使用される「風乾」という用語は、外気中、約２０％ないし約８０％、例えば約３０％ないし約６０％、例えば約４０％ないし約５０％の相対湿度及び約１８℃ないし約２５℃、例えば約２２℃の温度で、化合物、例えば形態Ｃの多形体を乾燥することを意味するものと理解される。
前記方法によって調製された形態Ｃは、約４０℃以上、例えば約６０℃ないし約８０℃、好ましくは約５０℃の温度で、必要に応じて真空中において、約５時間ないし約２０時間、例えば約１０時間、乾燥工程（ｉｖ）を実施することによって、形態Ｂ１へと変換され得る。
あるいは、形態Ｃは、以下の工程：
（ｉ）混合物を得るために、適切な溶媒中に、形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｄ又はＥの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を溶解又は分散又は懸濁する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた前記混合物に、適切なリン酸イオン源、例えばリン酸を添加する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた前記混合物から、前記産物、すなわち形態Ｃを回収する工程と、及び
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた前記産物を風乾する工程と、
を含む方法によって調製され得る。
形態Ｃを調製するための上記別の方法の好ましい溶媒は、例えば、アセトン：水の比が約１：１（ｖ／ｖ）の、アセトンと水の混合物である。工程（ｉｉｉ）は、生成物、すなわち形態Ｃを、ろ過によって単離し、例えば、約９５：５（ｖ／ｖ）のアセトン：水の比を有するアセトンと水の混合物でそれを洗浄することによって行うことができる。工程（ｉｖ）の風乾は、約５時間ないし約２０時間、例えば約１０時間行うことができる。
上記代替方法によって調製された形態Ｃは、約４０℃以上、例えば約６０℃ないし約８０℃、好ましくは約５０℃の温度で、必要に応じて真空中において、約５時間ないし約２０時間、例えば約１０時間、工程（ｉｖ）で得られた形態Ｃを乾燥することによって、形態Ｂへと変換され得る。
さらなる側面において、本発明は、以下の工程：
（ｉ）混合物を得るために、適切な溶媒中に、その多形体形態Ａの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を溶解又は分散又は懸濁する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた前記混合物を、約６０℃の温度まで、約４時間加熱した後、該混合物を撹拌下で概ね室温まで冷却する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた前記混合物から、前記産物、すなわち多形体Ｄを回収する工程と、及び
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた前記産物を、好ましくは真空中で乾燥する工程と、
を含む、その多形体形態Ｄの「リン酸塩」を調製する方法を提供する。
工程（ｉｉ）は、（工程（ｉ）で得られた前記混合物を、約４０℃ないし約６０℃の温度まで、約２時間ないし約６時間加熱した後、該混合物を撹拌下で概ね室温まで冷却することによって実施することができる。好ましくは、工程（ｉｉ）は、約６０℃温度で、約４時間行われる。
上記方法で使用される好ましい適切な溶媒はメタノールである。
前記方法の工程（ｉｉｉ）は、生成物、すなわち形態Ｄをろ過によって単離し、それをメタノールで洗浄することによって実施することができる。工程（ｉｖ）の乾燥は、２０℃ないし約６０℃、好ましくは約２５℃ないし約３０℃の温度で、約５時間ないし約２０時間、例えば約１０時間行うことができる。
形態Ｄは、残留溶媒、例えばメタノールを含有する場合があり、この場合には、以下に記載されている薬学的組成物に使用するのには適していない。しかしながら、形態Ｄは、湿度、例えば約６０％ないし約７０％の相対湿度に曝露されると、形態Ａへと変換され得る。さらに、形態Ｄは、６０℃未満の温度まで加熱されると、そのメタノールの残留含有物を失い、又は約１２０℃以上まで加熱することによって形態Ｂへと変換され得る。形態Ａ及びＢは何れも、次いで、薬学的組成物中へ取り込むのに適している。
必要に応じて、必要とされる化合物、例えば、「リン酸塩」、好ましくは多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥの「リン酸塩」は、上記反応の混合物から単離されずにさらに加工することができる。
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンは、ＥＰ−Ａ−０３０６２２８号に開示されている方法など公知の手順に従って調製され得る。
上述のように、本発明の化合物、すなわち、「リン酸塩」及びその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥは、有用な治療的特性を有する。本発明は、従って、薬学的活性物質として使用するための、例えば医薬として使用するための、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩、並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥ又はそれらの混合物を提供する。
薬学的及び／又は治療的使用又は組成物に関連して、本明細書で使用される「リン酸塩並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥ」又は「５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥ］という用語は、それぞれ、単一成分又はそれらの混合物として（使用される）これらの化合物を意味するものと理解される。
特に、本発明は、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の高血糖の治療及び／又は予防において使用するための、「リン酸塩」並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥを提供する。より具体的には、本発明は、ヒト又はヒト以外の哺乳動物における糖尿病、糖尿病に関連する症状及びそれらのある種の合併症の治療及び／又は予防において使用するための、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩、並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥ又はそれらの混合物を提供する。
本明細書において使用される場合、「糖尿病に関連する症状の予防」という用語には、インシュリン抵抗性、耐糖能障害、高インシュリン血症及び妊娠性糖尿病などの症状を治療することが含まれる。糖尿病は、好ましくはＩＩ型糖尿病を意味する。糖尿病に関連する症状には、高血糖、高脂血症、肥満、高血圧、心血管疾患、ある種の摂食障害、多嚢胞性卵巣症候群及びステロイド誘発性インシュリン抵抗性が含まれる。本明細書に包含される糖尿病関連症状の合併症には、腎臓病が含まれ、特に、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化及び末期腎不全などのＩＩ型糖尿病の発症に伴う腎疾患が含まれる。
「リン酸塩」並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥは、そのまま投与することができ、又は好ましくは、薬学的に許容される担体も含む薬学的組成物として投与することができる。
従って、本発明は、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩又はその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥの一つ又はそれらの混合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も提供する。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、ヒト及び獣医用途のための化合物、組成物及び成分を含む。
慣用の薬学的慣行に従って、前記担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、着色剤、着香剤又は他の慣用の補助剤若しくは賦形剤を含み得る。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的活性物質をそのまま、又は薬学的に許容される他の担体と一緒に取り囲むカプセルを与える封入材料を含むものとする。
本発明の化合物、すなわち、「リン酸塩」並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、及びＥは、任意の適切な経路によって、但し、通常は、経口又は非経口経路によって投与され得る。
薬学的組成物は、混合によって調製することができ、経口、非経口又は局所投与に対して適切に適合され、このため、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、薬用キャンディー、トローチ、液体で戻すことが可能な粉末、注射及び注入可能な溶液又は懸濁液、坐剤及び並びに経皮装置の形態とすることができる。
「リン酸塩」並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥの薬学的組成物を調合する適切な方法は、公知である。
従って、本発明は、一又は複数の他の糖尿病抑制剤、例えばビグアニジン、スルホニル尿素及びαグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて、並びに薬学的に許容される担体と必要に応じて組み合わせて、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩又はその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥの一つ又はそれらの混合物を含む、薬学的組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、医薬として使用するための、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩又はその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥの一つ又はそれらの混合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明は、さらに、糖尿病、糖尿病に関連する症状及びそれらのある種の合併症の治療及び／又は予防を必要としているヒト又はヒト以外の哺乳動物に、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩又はその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥの一つ又はそれらの混合物を投与することを含む、ヒト又はヒト以外の哺乳動物の糖尿病、糖尿病に関連する症状及びそれらのある種の合併症を治療及び／又は予防する方法を提供する。「リン酸塩」又はその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥ又はそれらの混合物は、薬学的に有効な非毒性量で適用される。本発明の意義の範囲内における薬学的有効量には、所望の生理的及び／又は薬理学的効果を提供する用量が含まれる。
糖尿病、糖尿病に関連する症状及びそれらのある種の合併症の治療及び／又は予防において、「リン酸塩」並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥは、適切な用量（例えば、ＥＰ−Ａ−０３０６２２８号に開示されている用量など）で、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを与える量で服用され得る。
さらなる側面において、本発明は、糖尿病、糖尿病に関連する症状及びそれらのある種の合併症の治療及び／又は予防用医薬の製造における、そのままの状態の又は本明細書に記載されている薬学的組成物中に含まれた、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥ、又はそれらの混合物の使用を提供する。
さらに、本発明は、糖尿病、糖尿病に関連する症状及びそれらのある種の合併症の治療及び／又は予防用医薬を製造するための、一又は複数の他の糖尿病抑制薬（例えば、ビグアニジン、スルホニル尿素及びαグルコシダーゼ阻害剤）と組み合わせた、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩、並びにその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ及びＥ、又はそれらの混合物の使用を提供する。
以下の実施例は、本発明を例示するものであって、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。全ての温度は、セルシウス度で表されており、修正されていない。
水分含量は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ法によって決定される。本明細書に記載されている「リン酸塩」の多形体形態の赤外線吸収スペクトルは、ＢＲＵＫＥＲ ＦＴＩＲ−Ｔｅｎｓｏｒ ２７を用いて測定される。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、以下の条件：装置：Ｘ線粉末回折計Ｄ−８（ＡＸＳ−ＢＲＵＫＥＲ）、θ−θ−角度計、試料充填装置、標的：銅、Ｋα１＋Ｋα２ λ＝１．５４０６Å、平行光線光学（ソーラースリット：０．０７ｍｍを受容する）、シンチレーションカウンター：標準的な試料固定装置の下で測定される。
データ収集：管用陽極：Ｃｕ；発生器電圧：４０ｋＶ；発生器電流：４０ｍＡ；出発角度：２．０° ２θ、最終角度４０．０°２θ；ステップサイズ：０．０１°２θ；ステップ当たりの時間；２秒；２θは１ないし３％を絶対に変動する；試料データの２θ精度：±０．０５度 イオンクロマトグラフィー（例えば、リン酸の含量を測定するための）は、スイスのＭｅｔｒｏｈｍから入手可能なＩＣ Ａｎｉｏｎ Ｃｏｌｕｍｎ ＳＵＰＥＲ−ＳＥＰを使用して行われる。
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ａの調製
５ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを、約３０°で、２５０ｍＬのアセトンと２０ｍＬのＨ２Ｏの混合物中に溶かす。この溶液を撹拌し、１．８９ｍＬの８５％リン酸を撹拌しながら添加する。表題化合物の種結晶を添加し、撹拌を停止し、３０分間隔で２ないし３分間撹拌しながら、この懸濁物を室温で約３時間静置する。吸引によって表題化合物を単離し、２５ｍＬのアセトンで洗浄し、室温で約１５時間、真空中で乾燥させ、白色結晶固体として得る。
収量（多形体形態Ａとして、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩水和物）：５．５４ｇ
水分含量（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）：１．６％ ｗ／ｗ
リン酸含量：２１．７％（イオンクロマトグラフィーによる）
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ａの調製
２５ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを、約３０°で、１２５０ｍＬのアセトンと１００ｍＬのＨ２Ｏの混合物中に溶かす。この溶液を撹拌し、９．４５ｍＬの８５％リン酸を撹拌しながら添加する。撹拌を停止し、約１８時間、室温にこの懸濁物を静置する。次いで、この懸濁物を約１時間穏やかに撹拌する。次いで、この白色結晶を吸引によって単離し、９５ｍＬのアセトンと５ｍＬのＨ２Ｏの混合物で洗浄し、室温で約３時間、真空中で乾燥させる。
収量 （多形体形態Ａとして、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩水和物）：２８．５６ｇ
水分含量（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）：３．３％ ｗ／ｗ
実施例２の生成物に対するデータの特徴を明らかにする：
実施例２によって得られた固体産物の赤外線吸収スペクトルは図２に示されており、観察されたバンドは上記のとおりである。
実施例２によって得られる固体産物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが図１に示されており、格子面間隔（ｄ、Å（すなわち、オングストローム）で表されている。）、特徴的なＸＲＰＤ角度（２θ°）及び相対強度（％）が表１に記録されている。
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ａの調製
１０ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを、約６０°で、５００ｍＬの９６％エタノールと５０ｍＬのＨ２Ｏの混合物中に溶かす。２．１ｍＬの８５％リン酸を添加する。撹拌しながら、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の種結晶を添加し、撹拌を停止する。３０分間隔で２ないし３分間撹拌しながら、この懸濁物を室温で約３時間静置する。吸引によって表題化合物を単離し、２つに分けた計５０ｍＬのエタノールで洗浄し、室温で約４日、真空中で乾燥させ、白色結晶固体として得る。
収量 （多形体形態Ａとして、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩水和物）：１０．３２ｇ
水分含量（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）：２．３％ ｗ／ｗ
リン酸含量：２０．１％（イオンクロマトグラフィーによる）
五酸化リンによる５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ａの乾燥
多形体形態Ａ、水分含量（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ）２．８％ ｗ／ｗの、１０ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩水和物を、Ｐ２Ｏ５の存在下、真空中で、約２４時間、約４５℃の温度で乾燥させる。
水分含量（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）：０．８７％ ｗ／ｗ
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ａの湿気への曝露
多形体形態Ａの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩水和物を、約２４時間、異なる相対湿度に曝露する。結果は、下表７にまとめられている。
Figure 2007522172
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ａの調製
機械的撹拌機の補助で撹拌しながら、６１．２ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを、３０℃で、３０６０ｍＬのアセトンと２４４．８ｍＬの水の混合物中に溶解する。２３．１ｍＬの８５％リン酸を添加する。形態Ａの種を添加し、この混合物を、約２５℃の温度で約５時間撹拌する。次いで、ろ過によって表題化合物を単離し、２つに分けた各１２２．４ｍＬの９５％（ｖ／ｖ）のアセトン／水で洗浄し、続いて、約１８時間、約２５℃で乾燥させる。
収量 多形体形態Ａとして、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩水和物：６９．１ｇ
水分含量（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）：１．７％ ｗ／ｗ
リン酸含量：２１．２％（イオンクロマトグラフィーによる）
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ｂの調製
機械的撹拌機の補助で撹拌しながら、２０ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを、２５ないし２８℃で、１０００ｍＬのアセトンと８０ｍＬの水の混合物中に溶解する。４．１６ｍＬの８５％リン酸（１．１当量）を添加する。形態Ｂの種を添加し、この混合物を、約２５℃の温度で、少なくとも３０時間撹拌する。次いで、ろ過によってこの固体を単離し、２つに分けた各３２ｍＬの９５％（ｖ／ｖ）のアセトン／水で洗浄し、約１８時間、真空中、約４０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。
収量 （多形体形態Ｂとして、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩）：２５ｇ（微量のＢ１を含有する。）
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ｂ１の調製
機械的撹拌機の補助で撹拌しながら、２０ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを、２５ないし２８℃で、１０００ｍＬのアセトンと８０ｍＬの水の混合物中に溶解する。４．１６ｍＬの８５％リン酸（１．１当量）を添加する。形態Ｂ１の種を添加し、この混合物を、約２５℃の温度で、少なくとも５０時間撹拌する。次いで、ろ過によってこの固体を単離し、２つに分けた各３２ｍＬの９５％（ｖ／ｖ）のアセトン／水で洗浄し、約１８時間、真空中、約４０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。
収量 （多形体形態Ｂ１として、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩）：約２５ｇ
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ｂ１の調製
５ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩形態Ａを、５０ｍＬのアセトン／水（２：１ ｖ／ｖ）の混合物中に懸濁する。約５０℃で約１時間、続いて約１０℃で１時間を交互に、終日、この混合物を撹拌し、夜間に、この混合物を室温に維持する。この手順を、計約５日間繰り返す。次いで、ろ過によってこの固体を懸濁物（１０℃）から単離し、１０ｍＬの混合物アセトン／水（９５％ ｖ／ｖ）で洗浄し、約２０時間、真空中で乾燥させて、表題化合物を得る。
収量 （多形体形態Ｂ１として、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩）：約４．３ｇ
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ｃの調製及び多形体形態Ｂへの変換
１０ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩形態Ｂを、約６０°で、５０ｍＬのアセトンと５０ｍＬの水の混合物中に溶かす。撹拌しながら、１．４８ｍＬの８５％リン酸を添加する。この懸濁液を室温まで冷却し、約３時間撹拌する。ろ過によって、生成物（すなわち、形態Ｃ）を単離し、計２０ｍＬのアセトン／水９５：５（ｖ／ｖ）で洗浄し、次いで、約２０時間風乾し（外気、相対湿度約２８％、約２２℃）、続いて、真空中で、約２０時間、約４０℃で形態Ｃを乾燥して形態Ｂを得る。
収量 （多形体形態Ｂとして、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩）：７．０２ｇ
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ｃの調製及び多形体形態Ｂ１への変換
５ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩形態Ａを、５０ｍＬのアセトン／水（２：１ ｖ／ｖ）の混合物中に懸濁する。約５０℃で約１時間、その後約１０℃で１時間を交互に、終日、この混合物を撹拌し、夜間、この混合物を室温に維持する。この手順を、計約５日間繰り返す。次いで、ろ過によってこの生成物、すなわち形態Ｃを懸濁物（約１０℃）から単離し、１０ｍＬのアセトン／水（９５％ ｖ／ｖ）混合物で洗浄し、約２０時間、風乾する。
収量 （多形体形態Ｃとして、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩）：約４．３ｇ
約４０℃での乾燥は、形態Ｂ１を与える。
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ｄの調製
１０ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩（形態Ａ）を、１５０ｍＬのＭｅＯＨ（メタノール）中に懸濁し、この懸濁液を約６０℃まで約４時間加熱する。この懸濁液は、まず、むしろ希薄になり、形態Ｄが結晶化し始める。次いで、この懸濁液を室温でさらに約２時間撹拌し、次いで、ろ過によって表題化合物を単離し、計１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、続いて、真空中で約２０時間乾燥させる。
収量 （多形体形態Ｄとして、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩）：９．７２ｇ
５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の多形体形態Ｅの調製
１０ｇの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを、沸点付近で、２５０ｍＬの９６％エタノール中に溶かす。穏やかに撹拌しながら、この溶液を約６５℃まで冷却し、３．７８ｍＬの８５％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）を添加する。次いで、機械的撹拌機の助けを得て、穏やかに撹拌しながら、この溶液を室温まで冷却する。リン酸の添加後、この溶液を以下の時間及び温度で撹拌する。約４３℃で約２０分、約３９℃で約３０分、約３０℃で約６０分、約２９℃で約２時間及び約２３℃で約２２時間。次いで、ろ過によって表題化合物を単離し、２つに分けた計２０ｍＬの９６％エタノール（ＥｔＯＨ）で洗浄し、約２０時間、約４０℃で、真空中において乾燥させる。
収量 （多形体形態Ｅとして、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩）：１２．１ｇ
水分含量（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）：０．２％ ｗ／ｗ
本明細書中に記載されている「リン酸塩」及びその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥは、優れた安定性を示す。閉鎖された容器中、８０℃で、約１６０時間実施される公知の方法に従うストレス試験の後、標準的な方法を用いたＨＰＬＣによって測定されたところによれば、形態Ａ、Ｂ、Ｂ１及びＥについて全く分解は観察されなかった。
さらに、本出願人は、薬学的調製物中の活性物質としてロシグリタゾンが現在市販されている場合の主要形態であるマレイン酸・ロシグリタゾンと比較したときに、本発明に係る５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩及びその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥが同等又はさらに優れた水中溶解度を示すことを観察した。形態Ａ、例えば、水中への溶解度の増強、例えば、マレイン酸形態の約２倍の水中溶解度を示し、これは、産業応用に対して有用であり、興味深い。
さらに、「リン酸塩」及びその多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥの製造方法は比較的単純である。
図１は、形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図２は、形態Ａの赤外線スペクトルを示す。 図３は、形態ＣのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図４は、形態Ｃの赤外線スペクトルを示す。 図５は、形態ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図６は、形態Ｂ及び形態Ｂ１の赤外線スペクトルを示す。 図７は、形態Ｂ１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図８は、形態ＥのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図９は、形態Ｅの赤外線スペクトルを示す。 図１０は、形態ＤのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図１１は、形態Ｄの赤外線スペクトルを示す。

Claims (36)

  1. ５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンとリン酸との塩、又はその溶媒和物若しくは非溶媒和物形態。
  2. ５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：リン酸のモル比が１：１である５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩又はその溶媒和物若しくは非溶媒和物形態である、請求項１に記載の塩。
  3. 約１５．６３、１５．７５、１７．３０、１９．６１及び２１．４７の２θ度で表される値に強度ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩水和物である請求項１又は２に記載の塩の結晶多形体Ａ。
  4. 実質的に表１及び図１に記載のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩水和物である請求項１又は２に記載の塩の結晶多形体Ａ。
  5. ２７０４、１７４８、１７０１、１６４３、１６１１、１５４６、１５１３、１４６９、１４２０、１３９１、１３３０、１３０２、１２４４、１１１０、１０２８、９２８、８２１、７６７、７１６ｃｍ−１に観察されるバンドを有する赤外線スペクトルを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩水和物である請求項３又は４に記載の結晶多形体Ａ。
  6. 約４．１９、１６．４５、１７．０１、１８．８９及び２１．３５の２θ度で表される値に強度ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項１又は２に記載の塩の結晶多形体Ｂ。
  7. 実質的に表３及び図５に記載のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項１又は２に記載の塩の結晶多形体Ｂ。
  8. ３０５０、２８７５、２４５５、２３２５、２１６５、２１４１、２１１４、２０５１、１９８２、１８７４、１７５０、１６９７、１６４０、１６１１、１５４６、１５１３、１４６４、１４４１、１４１６、１３９３１３６６、１３３３、１３１８、１３０１、１２８４、１２４４、１２１９、１１８１、１１６１、１１１４、１０９７、１０８１、１０４４、１０３０、９９４、９４８、９２４、８９６、８２６、８１２、７７２、７４１、７１２ｃｍ−１に観察されるバンドを有する赤外線スペクトルを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項６又は７に記載の結晶多形体Ｂ。
  9. 約１６．４６、１９．５１、１９．７６、１９．８８及び２３．３１の２θ度で表される値に強度ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項１又は２に記載の塩の結晶多形体Ｂ１。
  10. 実質的に表４及び図７に記載のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項１又は２に記載の塩の結晶多形体Ｂ１。
  11. ３０５０、２８７５、２４５５、２３２５、２１６５、２１４１、２１１４、２０５１、１９８２、１８７４、１７５０、１６９７、１６４０、１６１１、１５４６、１５１３、１４６４、１４４１、１４１６、１３９３１３６６、１３３３、１３１８、１３０１、１２８４、１２４４、１２１９、１１８１、１１６１、１１１４、１０９７、１０８１、１０４４、１０３０、９９４、９４８、９２４、８９６、８２６、８１２、７７２、７４１、７１２ｃｍ−１に観察されるバンドを有する赤外線スペクトルを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項９又は１０に記載の結晶多形体Ｂ１。
  12. 約１２．８６、１５．９８、１６．２６、２１．６０及び２４．５０の２θ度で表される値に強度ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩水和物である請求項１又は２に記載の塩の結晶多形体Ｃ。
  13. 実質的に表２及び図３に記載のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項１又は２に記載の塩の結晶多形体Ｃ。
  14. ３１１１、２９２４、２６５２、２３２５、２１６５、２１１４、２０５１、１９８１、１８７４、１７４５、１６９８、１６４１、１６０８、１５４１、１５１３、１４６４、１４４３、１４１６、１３９２、１３６３、１３３２、１３０１、１２６５、１２４９、１２１８、１１７９、１１６３、１１１３、１０９６、１０４８、１０２８、９９５、９５１、９２６、９０５、８２３、８１２、７７４、７３９、７１３ｃｍ−１に観察されるバンドを有する赤外線スペクトルを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項１２又は１３に記載の結晶多形体Ｃ。
  15. 約１４．３３、１６．０５、１６．３６、２１．９７及び２２．８９の２θ度で表される値に強度ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項１又は２に記載の塩の結晶多形体Ｄ。
  16. 実質的に表６及び図１０に記載のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，６−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項１又は２に記載の塩の結晶多形体Ｄ。
  17. ３１２９、２９３３、２６８４、２３２５、２１６５、２１５０、２１１３、２０５１、１９８２、１７４３、１６９９、１６４１、１６０４、１５３８、１５１１、１４６７、１４４６、１４１２、１３８９、１３５７、１３３２、１３０３、１２７９、１２４２、１１６４、１１０７、１０７７、１０６３、１０２１、９９４、９５６、９２８、９０３、８３２、８０２、７６９、７３９、７１９ｃｍ−１に観察されるバンドを有する赤外線スペクトルを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項１５又は１６に記載の結晶多形体Ｄ。
  18. 約４．６０、１３．３９、１８．２０、１８．５３及び２２．７５の２θ度で表される値に強度ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項１又は２に記載の塩の結晶多形体Ｅ。
  19. 実質的に表５及び図８に記載のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項１又は２に記載の塩の結晶多形体Ｅ。
  20. ２９１８、２７０２、２４１７、２３２４、２１６５、２０５１、１９８２、１７５２、１７００、１６４２、１６１０、１５４６、１５１２、１４６８、１４４３、１４１９、１３９５、１３６４、１３３１、１３０３、１２３８、１１８１、１１６５、１１４０、１０９６、１０５２、１０２９、１００８、９５３、９０６、８８２、８３１、８１９、７６８、７３９、７１４、６６３ｃｍ−１に観察されるバンドを有する赤外線スペクトルを特徴とする、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩である請求項１８又は１９に記載の結晶多形体Ｅ。
  21. 単離された形態の請求項１ないし２０の何れか一項に記載の化合物。
  22. 実質的に純粋な形態の請求項１ないし２０の何れか一項に記載の化合物。
  23. 適切な溶媒中に分散又は懸濁又は溶解された５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又はその塩を、適切なリン酸イオン源と反応させることを含む、請求項１又は２に記載の塩を調製する方法。
  24. 適切な溶媒中に分散又は懸濁又は溶解された５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又はその塩を、適切なリン酸イオン源と反応させることを含み、その後、以下の工程：
    （ｉ）５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩の溶媒和物を必要に応じて形成させる工程と、
    （ｉｉ）前記５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を回収する工程と、
    （ｉｉｉ）その多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１又はＥの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を得るために、特に真空下で、工程（ｉｉ）で得られた５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を乾燥させる工程と、
    を実施することを含む、請求項３ないし５、６ないし８、９ないし１１又は１８ないし２０の何れか一項に記載の結晶多形体Ａ、Ｂ、Ｂ１又はＥを調製する方法。
  25. 前記適切なリン酸イオン源がリン酸である、請求項２３又は２４に記載の方法。
  26. 以下の工程：
    （ｉ）混合物を得るために、適切な溶媒中に、その多形体形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｄ又はＥの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を分散又は懸濁又は溶解する工程と、
    （ｉｉ）約５０℃で約１時間とその後約１０℃で１時間を交互に、計約３ないし約５日間、工程（ｉ）で得られた混合物を撹拌する工程と、
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた前記混合物から、前記産物、すなわち多形体Ｃを回収する工程と、及び
    （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた前記産物を風乾する工程と、
    を含む、請求項１２ないし１４の何れか一項に記載の結晶多型体Ｃを調製する方法。
  27. 以下の工程：
    （ｉ）混合物を得るために、適切な溶媒中に、形態Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｄ又はＥの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を溶解又は分散又は懸濁する工程と、
    （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた前記混合物に、適切なリン酸イオン源、例えばリン酸を添加する工程と、
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた前記混合物から、前記産物、すなわち多形体Ｃを回収する工程と、及び
    （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた前記産物を風乾する工程と、
    を含む、請求項１２ないし１４の何れか一項に記載の結晶多型体Ｃを調製する方法。
  28. 前記適切な溶媒がアセトンと水の混合物である、請求項２６又は２７に記載の方法。
  29. 以下の工程：
    （ｉ）混合物を得るために、適切な溶媒中に、その多形体形態Ａの５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンリン酸塩を溶解又は分散又は懸濁する工程と、
    （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた前記混合物を、約６０℃の温度まで、約４時間加熱した後、該混合物を撹拌下で概ね室温まで冷却する工程と、
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた前記混合物から、前記産物、すなわち多形体Ｄを回収する工程と、及び
    （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた前記産物を、好ましくは真空中で乾燥する工程と、
    を含む、請求項１５ないし１７の何れか一項に記載の結晶多型体Ｄを調製する方法。
  30. 前記適切な溶媒がメタノールである、請求項２９に記載の方法。
  31. 医薬として使用するための、請求項１ないし１４及び１８ないし２０の何れか一項に記載の化合物又はこれらの混合物。
  32. ヒト又はヒト以外の哺乳動物における糖尿病、糖尿病に関連する症状及びそのある種の合併症の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし１４及び１８ないし２０の何れか一項に記載の化合物又はそれらの混合物の使用。
  33. 請求項１ないし１４及び１８ないし２０の何れか一項に記載の化合物又はそれらの混合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
  34. 一又は複数の他の糖尿病抑制剤と組み合わせた請求項１ないし１４及び１８ないし２０の何れか一項に記載の化合物又はそれらの混合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
  35. 治療及び／又は予防を必要としているヒト又はヒト以外の哺乳動物に、請求項１ないし１４及び１８ないし２０の何れか一項に記載の化合物又はそれらの混合物を投与することを含む、糖尿病、糖尿病に関連する症状及びそれらのある種の合併症を治療及び／又は予防する方法。
  36. 治療及び／又は予防を必要としているヒト又はヒト以外の哺乳動物に、請求項３３又は３４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、糖尿病、糖尿病に関連する症状及びそれらのある種の合併症を治療及び／又は予防する方法。
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