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JP2007510647A - カンナビノイド受容体調節剤としてのアラルキルアミン類 - Google Patents

カンナビノイド受容体調節剤としてのアラルキルアミン類 Download PDF

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JP2007510647A
JP2007510647A JP2006538259A JP2006538259A JP2007510647A JP 2007510647 A JP2007510647 A JP 2007510647A JP 2006538259 A JP2006538259 A JP 2006538259A JP 2006538259 A JP2006538259 A JP 2006538259A JP 2007510647 A JP2007510647 A JP 2007510647A
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JP
Japan
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propyl
amino
chlorobenzyl
benzonitrile
alkyl
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Pending
Application number
JP2006538259A
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English (en)
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シヤー，シユレニク・ケイ
チユン，クアン・テイー
チー，ホンボー
ハグマン，ウイリアム・ケイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
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Abstract

構造式（Ｉ）の新規化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬および／または逆作働薬であり、ＣＢ１受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。本発明の化合物は、精神病、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療における中枢作用性薬剤として有用である。それら化合物はまた、アルコール中毒およびニコチン中毒などの物質乱用障害の治療、肥満もしくは摂食障害の治療、ならびに喘息、便秘、慢性腸擬似閉塞および肝硬変の治療においても有用である。

Description

マリファナ（カンナビス・サティバ・エル）およびそれの誘導体は、医療および娯楽を目的として数世紀にわたって使用されてきた。マリファナおよび大麻における主要有効成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であることが確認されている。詳細な研究から、Δ９−ＴＨＣおよびカンナビノイド類の他の構成員の生理活性が、ＣＢ１およびＣＢ２と称される２種類のＧタンパク質共役受容体を介して起こることが明らかになっている。ＣＢ１受容体は、主として中枢神経系および末梢神経系で認められ、それより少ないが末梢臓器でも認められる。ＣＢ２受容体は、主としてリンパ組織および細胞で認められる。アラキドン酸から誘導されるカンナビノイド受容体に対する３種類の内因性リガンドが確認されている（アナンドアミド、２−アラキドノイルグリセリンおよび２−アラキドニルグリセリンエーテル）。それぞれが、鎮静、低体温、腸不動症、痛覚抑制、無覚消失、強硬症、鎮吐および食欲刺激など、Δ９−ＴＨＣと同様の活性を有する作働薬である。
現時点で摂食障害の治療における臨床試験では、逆作働薬または拮抗薬として特徴付けられる少なくとも２種類のＣＢ１調節剤があり、それはＮ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）および３−（４−クロロフェニル−Ｎ′−（４−クロロフェニル）スルホニル−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（ＳＬＶ３１９）である。ヒト用医薬としての使用に好適な薬物動態的および薬力学的特性を有する強力な低分子量ＣＢ１調節剤が、現在もなお必要とされている。
米国特許第５６２４９４１号；同６０２８０８４号；および同６５０９３６７号；ＰＣＴ公開ＷＯ ９８／４３６３６およびＷＯ ９８／４３６３５ならびにＥＰ−６５８５４６には、カンナビノイド受容体に対して活性を有する置換ピラゾール類が開示されている。
ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０７７８４７には、ＣＢ１受容体の調節剤として有用な置換アミド化合物が開示されている。米国特許第４９７３５８７号、同５０１３８３７号、同５０８１１２２号および同５１１２８２０号、同５２９２７３６号には、カンナビノイド受容体に対する活性を有するアミノアルキルインドール誘導体が開示されている。
他のカンナビノイド受容体調節化合物が、ＷＯ ０１／７０７００；ＷＯ ０２／０７６９４９；ＷＯ ０３／０２６６４７；ＷＯ ０３／０２６６４８；ＷＯ ０３／０２７０６９；ＷＯ ０３／０２７０７６；およびＷＯ ０３／０２７１１４に開示されている。主要構造の参考文献を参照する。
本発明の化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の調節剤であり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作働薬である。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体を調節する上でのこれら化合物の使用に関するものである。従って本発明の化合物は、精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、例えばオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチンに関連するものなどの物質乱用障害の治療においても有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取を阻害することによる摂食障害とそれによって生じる肥満および左室肥大などのそれに関連する合併症の治療においても有用である。これら化合物は、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療、ならびに喘息および肝硬変の治療においても有用である。
本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬および／または逆作働薬であり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用な下記一般式Ｉの置換アラルキルアミン誘導体、それの立体異性体および製薬上許容される塩に関する。
Figure 2007510647
本発明は、選択的にカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体に拮抗する上でのこれら新規化合物の使用に関するものである。従って本発明の化合物は、精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、禁煙のような例えばオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチンに関連するものなどの物質乱用障害の治療においても有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取に関連する肥満または摂食障害ならびに左室肥大などのそれに関連する合併症の治療においても有用である。これら化合物は、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療においても有用である。これら化合物は、肝硬変の治療においても有用である。これら化合物は、喘息の治療においても有用である。
本発明は、これら状態の治療、ならびにその状態を治療する上で有用な医薬の製造における本発明の化合物の使用に関するものでもある。本発明はまた、式Ｉの化合物ならびにシンバスタチン（sivmastatin）およびＰＹＹ３−３６のような他の現在入手可能な医薬によるそれらの状態の治療に関するものでもある。
本発明は、有効成分として前記化合物のいずれかを含む医薬製剤に関するものでもある。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法に関するものでもある。
本発明の化合物は、下記構造式Ｉによって表されるか、あるいはそれの製薬上許容される塩である。
Figure 2007510647
本発明の１実施形態において、Ｒ１は、水素；未置換もしくは１、２または３個のＲｅ置換基で置換されたＣ１−４アルキル；ハロゲン；および−ＯＲｄから選択される。
この実施形態の１分類において、Ｒ１は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシから選択される。
この分類の１下位分類において、Ｒ１は、水素、メチルおよびハロゲン．から選択される。
さらに別の下位分類において、Ｒ１は水素である。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールから選択され；アルキルおよびアリール部分は未置換であるか１、２または３個のＲｅ置換基で置換されている。
この実施形態の１分類では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびフェニルから選択され；前記アルキルおよびフェニル部分は未置換であるか、１、２または３個のＲｅ置換基で置換されている。
この分類の１下位分類では、Ｒ２は、メチル、エチルおよびフェニルから選択される。
別の下位分類では、Ｒ２はメチルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、水素および未置換であるか１、２または３個のＲｅ置換基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される。
この実施形態の１分類において、Ｒ３は、水素およびメチルから選択される。
この分類の１下位分類において、Ｒ３は水素である。
１実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−から選択され；各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されており、各シクロアルキル部分は、未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
この実施形態の１分類では、Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−５アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール−Ｃ１−３アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル−から選択され；各アルキル部分は、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されており、前記各アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分は、未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
この分類の１下位分類では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール−Ｃ１−３アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル−から選択され；各アルキル部分は、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜２個の置換基で置換されており、各アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分は、未置換であるかヒドロキシまたはオキソ置換基で置換されている。
この分類のさらに別の下位分類では、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、Ｃ１−５アルキル、１−ヒドロキシシクロブチル、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、シアノメチル、１，１−ジメチル−シアノ−メチル−、ピラゾリルメチル−、トリアゾリルメチル−、２−オキソピリジン−１−イル−メチル−、１，１−ジメチル−１−ピラゾール−１−イル−メチル、１，１−ジメチル−トリアゾリル−メチルから選択され；各アルキル部分は、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜２個の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルおよびＣ３−１０シクロアルキルから選択され；各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されており、各シクロアルキル部分は、未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
この実施形態の１分類では、Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−５アルキルオキシカルボニルおよびＣ３−１０シクロアルキルから選択され；各アルキル部分は、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されており、前記シクロアルキル部分は、未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
この分類の１下位分類では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキルオキシカルボニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；各アルキル部分は、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜２個の置換基で置換されており、前記シクロアルキル部分は、未置換であるか１位でヒドロキシ置換基で置換されている。
この分類の別の下位分類では、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、Ｃ１−５アルキル、１−ヒドロキシシクロブチル、１−ヒドロキシシクロペンチルおよび１−ヒドロキシシクロヘキシルから選択され；各アルキル部分は、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜２個の置換基で置換されている。
本発明の１実施形態では、Ｒ５は、水素および未置換であるか１、２または３個のＲｅ置換基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される。
本実施形態の１分類では、Ｒ５は、水素、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
１下位分類では、Ｒ５は水素である。
本発明の１実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されており；シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
この実施形態の１分類では、Ａｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されており；シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
この分類の１下位分類では、Ａｒ１は、Ｃ１−５アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；未置換であるか窒素上でｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルによって置換されたピペリジニル；未置換であるか１個もしくは２個のハロゲン置換基で置換されたフェニル；および未置換であるか炭素上で１個もしくは２個のハロゲン部分で置換されたピリジルから選択される。
別の下位分類では、Ａｒ１は、未置換であるか１個もしくは２個のフッ素および塩素から選択されるハロゲン置換基で置換されたフェニルである。
さらに別の下位分類では、Ａｒ１はパラ−クロロフェニルである。
本発明の１実施形態では、Ａｒ２は、−ＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；シクロアルキル、シクロヘテロアルキルは、未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されており；アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
本発明のこの実施形態の１分類では、Ａｒ２は、未置換であるか１〜３個のＲｈ置換基で置換されたＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ；未置換であるか１〜３個のＲｈ置換基で置換されたベンジルオキシカルボニル；未置換であるかＲｂおよびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル；未置換であるかＲｂおよびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されたピロリジニル；未置換であるかＲｂおよびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されたベンゾイソオキサゾリル；未置換であるかＲｂおよびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されたインドリニル；未置換であるかＲｂおよびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；未置換であるかＲｂおよびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換された３，４−ジヒドロキノリニル；未置換であるかＲｂおよびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換された１Ｈ−インダゾリル；未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されたフェニル；未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換された１Ｈ−インドリル；未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されたピリジル；未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されたトリアゾリル；未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されたピリダジニル；未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されたピリミジニル；未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されたチオフェニル；未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換された７−アザインドリニル；未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されたベンゾイソオキサゾリル；未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されたインドリル；および未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されたベンゾトリアゾリルから選択される。
別の分類では、Ａｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
この分類の下位分類では、Ａｒ２は、未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されたフェニル；および未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されたピリジルから選択される。
この分類の別の下位分類では、Ａｒ２は、未置換であるかＲｂ置換基で置換されたフェニル；および未置換であるか１個のＲｂ置換基で置換されたピリジルから選択される。
さらに別の下位分類では、Ａｒ２は３−シアノフェニルである。
本発明の１実施形態では、Ａｒ３は、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
この実施形態の１分類では、Ａｒ３は、シクロヘキシル、フェニルおよびピリジルから選択され：；シクロヘキシル、フェニルおよびピリジルは、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
この分類の１下位分類では、Ａｒ３は、未置換であるかハロゲン、シアノ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、−ＮＨ−Ｒｄから選択される１個または２個の置換基で置換されたシクロヘキシルまたはフェニルであり；フェニルおよびヘテロアリール部分は、未置換であるかハロゲン、メチル、シアノおよびアミノから選択される置換基で置換されている。
本発明の１実施形態では、Ａｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
本実施形態の１分類では、Ａｒ３は、フェニルおよびピリジルから選択され；フェニルおよびピリジルは、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
この分類の１下位分類では、Ａｒ３は、未置換であるか１個もしくは２個のハロゲン置換基で置換されたフェニルである。
本発明の１実施形態では、Ｘは、結合、−Ｃ１−４アルキル−、酸素、硫黄、−ＮＲｃ−から選択され；ただし、Ｘが酸素、硫黄または−ＮＲｃ−である場合、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａｒ２は−ＯＲｄ以外である。
本実施形態の１分類では、Ｘは、結合、Ｃ１−４アルキル、酸素、硫黄から選択され；ただし、Ｘが酸素または硫黄である場合、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａｒ２は−ＯＲｄ以外である。
この分類の１下位分類では、Ｘは、結合、−ＣＨ２−、酸素、硫黄から選択され；ただし、Ｘが酸素または硫黄である場合、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａｒ２は−ＯＲｄ以外である。
別の下位分類では、Ｘは−ＣＨ２−である。
本発明の１実施形態では、各Ｒａは独立に、−ＯＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、ハロゲン、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびシクロヘテロアルキルから選択される。
本実施形態の１分類では、各Ｒａは独立に、−ＯＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ハロゲン、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される。
この分類の１下位分類では、各Ｒａは独立に、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、メチルチオ、メチルスルホニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される。
別の下位分類では、各Ｒａは独立に、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、メチルスルホニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、メトキシカルボニル、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選択される。
本発明の１実施形態では、各Ｒｂは独立に、Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択され；アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にＲｆから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
本実施形態の１分類では、各Ｒｂは独立に、Ｒａ、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にＲｆから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
この分類の１下位分類では、各Ｒｂは独立に、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、メチルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、−ＣＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、−ＮＨ−Ｒｄから選択され；フェニルおよびヘテロアリール部分は、未置換であるかハロゲン、メチル、シアノおよびアミノから選択される置換基で置換されている。
本発明の１実施形態では、各Ｒｂは独立に、Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される。
本実施形態の１分類では、各Ｒｂは独立に、ＲａおよびＣ１−３アルキルから選択される。
この分類の１下位分類では、各Ｒｂは独立に、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、メチルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびメチルから選択される。
本発明の１実施形態では、ＲｃおよびＲｄは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され；あるいはＲｃおよびＲｄがそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
本実施形態の１分類では、ＲｃおよびＲｄは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
本実施形態の１分類では、Ｒｃは水素およびメチルから選択され；Ｒｄは水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、フェニル−Ｃ１−３アルキル、ピリジル−Ｃ１−３アルキル、トリアゾリル−Ｃ１−３アルキル、ピラゾリル−Ｃ１−３アルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
この分類の１下位分類では、Ｒｃは水素およびメチルから選択され；Ｒｄは水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンジルおよびピリジルメチルから選択され；各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
本実施形態の１分類では、Ｒｃは水素およびメチルから選択され；Ｒｄは水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル、ピリジル、フェニル−Ｃ１−３アルキルおよびピリジル−Ｃ１−３アルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
この分類の１下位分類では、Ｒｃは水素およびメチルから選択され；Ｒｄは水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジルおよびピリジルメチルから選択され；各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
本発明の１実施形態では、各Ｒｅは独立に、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニルオキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される。
本発明の１実施形態では、各Ｒｆは独立に、ハロゲン、メチル、シアノおよびアミノから選択される。
本実施形態の１分類では、Ｒｆは、塩素、臭素、メチル、シアノおよびアミノから選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｉから選択される。
本実施形態の１分類では、Ｒｇはメチルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｉである。
本実施形態の１分類では、Ｒｇはメチルである。
本発明のさらに別の実施形態では、各Ｒｈは独立に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される。
本実施形態の１分類では、各Ｒｈは独立に、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される。
本発明の別の実施形態では、各Ｒｉは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択される。
本実施形態の１分類では、各Ｒｉは独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−３アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルから選択される。
この分類の１下位分類では、各Ｒｉは独立に、水素およびメチルから選択される。
本発明の１実施形態では、ｍは１および２から選択される。この実施形態の１分類では、ｍは２である。別の分類では、ｍは１である。
本発明の別の実施形態は、下記一般式ＩＩの化合物ならびにそれの立体異性体および製薬上許容される塩に関するものである。
Figure 2007510647
「アルキル」ならびに例えばアルコキシ、アルカノイルなどの「アルク」という接頭語を有する他の基は、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。
「シクロアルキル」は、それぞれの炭素原子数が３〜１０個である単環式もしくは二環式または架橋の飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチルなどがある。
「アリール」は、炭素原子のみを含む単環式または二環式の芳香環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチルなどがある。
「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、各環が５〜６個の原子を有する単環式または二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チオフェニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、インドリニル、オキサゾリジニルなどがある。ヘテロアリール環は、１以上の炭素原子上で置換されていても良い。本発明の１実施形態において、ヘテロアリールはピリジニル、イミダゾリルおよびチエニルである。
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または架橋の飽和環であって、その各環が３〜１０個の原子を有し、結合点が炭素または窒素であることができるものを意味する。「シクロヘテロアルキル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、モルホリニル、ジオキサニル、オキサニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、テトラヒドロフラニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン（チオモルホリニル）、ヘキサヒドロチエノピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチル、３，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリルなどがある。その用語には、窒素を介して結合した２−もしくは４−ピリドン類またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）のような、芳香族ではない部分不飽和単環式環も含まれる。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素上で置換されていても良い。
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。
いずれかの可変因子（例：Ｒ１、Ｒｄなど）が、いずれかの構成要素または式Ｉに複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合からも独立である。さらに、置換基および／または可変因子の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
本開示を通じて使用している標準的な命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に結合点方向に隣接する官能基を記載する。例えばＣ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、下記のものと等価である。
Figure 2007510647
本発明の化合物の選択において当業者であれば、化学構造連結性および安定性の公知の原則と一致するように、各種置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などを選択すべきであることは明らかであろう。
「置換（された）」という用語は、指定の置換基による多重置換を含むものと考えられる。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、その置換化合物は１以上のその開示または特許請求の置換基部分によって１回または複数回置換されていても良い。独立に置換されたとは、その（２個以上）置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味している。
式Ｉの化合物は不斉中心を有する場合があることから、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものである。
互変異体は、化合物の１個の原子からその化合物の別の原子への急速なプロトン移動が起こる化合物と定義される。本明細書に記載の化合物の一部は、水素の結合箇所が異なる互変異体として存在し得る。そのような例には、ケト−エノール互変異体として知られるケトンとそれのエノール型があり得る。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
式Ｉの化合物は、例えばＭｅＯＨまたは酢酸エチルもしくはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によってエナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段、例えば分割剤としての光学活性アミンの使用またはキラルＨＰＬＣカラムによって個々の立体異性体に分離することができる。
別法として、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーを、光学的に純粋な原料または立体配置が既知の試薬によって得ることができる。
さらに、本発明の化合物についての結晶型の一部は、多形体として存在する場合があり、それ自体が本発明に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが好ましい。ラセミ混合物は、多くの従来法のいずれかによって、それの個々のエナンチオマーに分離することができる。その方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、ならびにジアステレオマー塩の分別結晶などがある。
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、マグネシウム、第２マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩から選択することができ、例えばアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩などがある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミンなどの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂などの塩があり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩がある。「製薬上許容される塩」という用語にはさらに、溶解度または加水分解特性を変えるための製剤として使用可能な、あるいは徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用可能な酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンテル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロミド、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カムシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、２塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストル酸塩（estolate）、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート（panoate）、吉草酸塩などの全ての許容される塩が含まれる。
本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物について言及する場合は、製薬上許容される塩を含むことは明らかである。
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の調節剤である。特に構造式Ｉの化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作働薬である。
「作働薬」とは、受容体に結合し、収縮、弛緩、分泌、酵素活性変化などの内因性調節化合物の効果を模倣する化合物（ホルモン、神経伝達物質または合成化合物）である。「拮抗薬」とは、内因性作働薬の結合を妨害するか、あるいは作働薬の活性を阻害することで効果を発揮する、固有の調節活性を持たない化合物である。「逆作働薬」とは、受容体に対して作用するが、特定の受容体の作働薬によって生じる逆の効果を生じさせる化合物である。
本発明の化合物はＣＢ１受容体の調節剤であることから、それ自体が精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、例えばオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチンなどの物質乱用障害の治療においても有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取に関連する肥満または摂食障害および左室肥大などのそれに関連する合併症の治療においても有用である。これら化合物は、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療においても有用である。これら化合物は肝硬変の治療においても有用である。これら化合物は喘息の治療においても有用である。
本発明は、カンナビノイド−１受容体が介在する疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法に関するものでもある。本発明の１実施形態は、カンナビノイド−１受容体が介在する疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有し、前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、神経−炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘、慢性腸擬似閉塞、肝硬変、喘息、不満ならびに過剰の食物摂取が関連する他の摂食障害から選択される方法に関するものである。本実施形態の１分類では、前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患は、肥満、神経性過食症および強迫性摂食障害から選択される。この分類の１下位分類では、前記過剰食物摂食に関連する摂食障害は肥満である。
別の態様において本発明は、肥満のリスクがある人における肥満の予防方法であって、その人に対して、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ投与する段階を有する方法に関するものである。
化合物を「投与」および／または「投与する」という用語は、処置を必要とする個体に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、処置または予防を必要とする患者に対して有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行われる。本発明の方法による予防投与の必要性は、既知の危険因子に基づいて決定される。個々の化合物の有効量は、最終分析で患者を担当する医師が決定するが、治療対象となる詳細な疾患、その疾患ならびに患者が患う他の疾患もしくは状態の重度、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤および治療、ならびに医師の判断による他の要素などの要素によって決まる。
これら疾患または障害における本発明の化合物の用途は、文献に報告されている動物疾患モデルにおいて示すことができる。以下は、そのような動物疾患モデルの例である。すなわち、ａ）ラットにおける食物摂取の抑制とその結果生じる体重減量（Life Sciences 1998, 63, 113-117）；ｂ）マーモセットにおける甘い食物摂取の減少（Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181）；ｃ）マウスにおけるショ糖およびエタノール摂取の減少（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；ｄ）ラットにおける運動活動および場所コンディショニングの増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30）；ｅ）マウスにおける自発的自発運動量（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）；ｆ）マウスにおけるオピエート自己投与における減少（Sci. 1999, 283, 401-404）；ｇ）喘息の各種相についてのモデルとしてのヒツジおよびモルモットにおける気管支反応高進（例えば、see W. M. Abraham et al., ″α4−Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep.″ J. Clin. Invest. 93, 776 (1993)およびA. A. Y. Milne and P. P. Piper, ″Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the gunea-pig.″ Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995)参照）；ｈ）四塩化炭素誘発の進行肝硬変における血管拡張状態の介在（Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832）；ｉ）緩下剤の評価において有用なカニクイザルにおけるアミトリプチリン誘発便秘（Biol. Pharm. Bulletin (Japan), 2000, 23(5), 657-9）；ｊ）小児科慢性腸擬似閉塞の神経病理および小児科慢性腸擬似閉塞の神経病理に関係する動物モデル（Journal of Pathology (England), 2001, 194(3), 277-88）がある。
当然のことながら、式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、治療対象の状態の重度の性質ならびに式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経路によって変動するものである。それは、個々の患者の年齢、体重および応答に応じても変動する。一般に、１日用量範囲は、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／哺乳動物体重ｋｇであり、１実施形態ではその範囲は０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態ではその範囲は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇであり、それぞれが単独投与または分割投与することができる。他方、場合によってはその範囲外の用量を用いる必要がある可能性がある。
静脈投与用の組成物を用いる使用の場合、好適な用量範囲は、式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、１実施形態では０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、別の実施形態では０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日であり、１実施形態ではその範囲は約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために、有効成分を０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０または１０００ｍｇ含む状態の形態で提供される。
許容される眼科製剤中に式Ｉの化合物の０．００１〜１重量％溶液または懸濁液を含む眼球投与用眼科製剤を用いることができる。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分（製薬上許容される賦形剤）、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および製薬上許容される賦形剤を混合することで製造される組成物を包含する。
哺乳動物、特にはヒトまたはイヌもしくはネコのようなペットに有効用量の本発明の化合物を提供するのに、好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、被投与者に対して有害であってはならないことを意味している。組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（エアロゾル吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし所定の症例で最も好適な経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。その医薬組成物は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
吸入投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたは噴霧器から出るエアロゾル噴霧剤の形で投与する。該化合物は、製剤可能な粉剤として投与することができ、該粉末組成物は、通気粉剤吸入装置を用いる吸入させることができる。吸入に好ましい投与システムは、フルオロカーボン類または炭化水素類などの好適な推進剤中での式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として製剤することができる用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、ならびに別の賦形剤を加えたまたは加えない、式Ｉの化合物の乾燥粉剤として製剤することができる乾燥粉剤吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
式Ｉの化合物の好適な局所製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム類、液剤、軟膏、ゲル、ローション、散布剤などがある。本発明の化合物を含む局所医薬組成物は通常、製薬上許容される媒体と混合して、活性化合物を約０．００５重量％〜５重量％含む。本発明の化合物を投与する上で有用な経皮貼付剤には、当業者に公知のものなどがある。当然のことながら、経皮投与系の形態で投与するには、用量の投与は投与法を通じて間歇的ではなく連続的なものとなる。
実際の使用では、式Ｉの化合物を、従来の医薬品配合法に従って、医薬用担体と十分に混和された有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、各種形態のものとすることができる。経口製剤用の組成物を調製する場合、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合には、例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬用媒体を、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの固体経口製剤の場合には、スターチ類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。そして、液体製剤より固体製剤の方が好ましい。投与しやすさから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤であり、その場合は、固体医薬用担体を用いる。所望に応じて、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の方法でコーティングすることができる。
上記のような一般的な製剤以外に、米国特許３８４５７７０号、３９１６８９９号、３５３６８０９号、３５９８１２３号、３６３０２００号および４００８７１９号に記載のような徐放手段および／または投与装置によって、式Ｉの化合物を投与することもできる。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル（持続性製剤および徐放製剤を含む）、丸薬、カシェ剤、粉剤、粒剤または錠剤などの別個の単位として；粉剤もしくは粒剤として；あるいは水系液体、非水系液体中の液剤もしくは懸濁液、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液（エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液など）として提供することができる。そのような組成物は、いかなる製薬法によっても製造可能であるが、いずれの方法でも、有効成分と１以上の必要な成分を構成する担体とを組み合わせる段階が含まれる。通常、該組成物は、有効成分と、液体担体もしくは細かく粉砕した固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合し、その後必要に応じて、取得物を所望の形に成形することで製造される。例えば錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤、カプセルまたは小袋剤には、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために有効成分０．０１〜１０００ｍｇ、特には０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、３、５、６、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、５００、７５０および１０００ｍｇ含有させる。本発明の化合物の別の好適な投与手段には、閉鎖を行う場合と行わない場合での、注射、静脈ボラスまたは注入などがあり、腹腔内、皮下、筋肉および局所でのものである。
本発明の例には、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の例には、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物もある。本発明の例として、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。
前記用量を単回一日用量で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。さらに、投与に選択される個々の化合物の特性に基づいて、その用量をそれより低い頻度で、例えば１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回などで投与することができる。当然のことながら、前記低頻度での投与の場合には、単位用量はそれに応じて高くなる。
経鼻経路、経皮経路、直腸もしくは膣坐剤または連続静脈液剤によって投与する場合、当然のことながら用量投与は投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行うことになる。
以下に、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤の例を示す。
Figure 2007510647
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式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または改善で使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それら薬剤に通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または該化合物と順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、そのような他薬剤と式Ｉの化合物とを含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含有するものが含まれる。式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、別個または同一医薬組成物で投与可能な抗精神病薬、認識力強化剤、抗片頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症剤、不安緩解剤、抗パーキンソン病薬、抗癲癇薬、食欲抑制薬、セロトニン再取り込み阻害薬および他の抗肥満薬、ならびに抗糖尿病薬、脂質低下剤および抗高血圧剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明はまた、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防方法において、そのような治療を必要とする患者またはＣＢ１受容体調節剤介在疾患を生じる危険性がある患者に対して、協同で効果的な緩解を生じるような量のＣＢ１受容体調節剤およびそのような量の１以上の有効成分を投与する段階を有する方法をも提供する。
本発明のさらに別の態様では、少なくとも１種類の製薬上許容される担体または賦形剤とともに、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分を含む医薬組成物が提供される。
従って本発明のさらに別の態様によれば、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防用の医薬製造における、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分の使用が提供される。従って本発明のさらに別の態様では、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防における同時、別個または順次使用のための組合せ製剤として、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分を含む製造品が提供される。そのような組合せ製剤は例えば、二連パックの形態であることができる。
肥満、神経性多食症および強迫性摂食障害などの摂食障害の治療または予防の場合、本発明の化合物を他の食欲抑制薬と併用することが可能であることは明らかであろう。そこで本発明は、摂食障害の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用している薬剤が有効な軽減を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の食欲抑制剤を投与する段階を有する方法も提供する。
本発明の化合物との併用に好適な食欲抑制剤には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス（clobenzorex）、クロフォレックス（cloforex）、クロミノレックス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、シクレキセドリン（cyclexedrine）、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレクス（fenisorex）、フェンプロポレクス、フルドレクス（fludorex）、フルミノレクス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン（levamfetamine）、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス（picilorex）およびシブトラミン；ならびにこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
特に好適な食欲抑制剤群は、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクスおよびシブトラミン；ならびにこれらの製薬上許容される塩などのハロゲン化アンフェタミン誘導体である。
本発明の化合物と併用される特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
本発明はさらに、肥満の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用している薬剤が有効な軽減を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の肥満および肥満関連状態を治療する上で有用な別の薬剤を投与する段階を有する方法も提供する。
本発明の化合物との併用に好適な薬剤には、
（ａ）（１）グリタゾン類（例：シグリタゾン；ダルグリタゾン（darglitazone）；エングリタゾン；イサグリタゾン（isaglitazone；ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤおよびＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など）ならびにＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５、０３／０２７１１２、０３／０３５６０２、０３／０４８１３０、０３／０５５８６７などに開示の化合物などのＰＰＡＲγ作働薬；（２）ブホルミン、メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；（３）ＩＳＩＳ１１３７１５およびＷＯ０３／０３２９１６、ＷＯ０３／０３２９８２、ＷＯ０３／０４１７２９、ＷＯ０３／０５５８８３に開示のものなどのタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；（４）アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイヤビニーズ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド（glimepiride）；グリクラジド；グリペンジド（glipentide）；グリキドン（gliquidone）；グリソラミド（glisolamide）；トラザミド；およびトルブタミドなどのスルホニル尿素類；（５）レパグリニド（repaglinide）およびナテグリニド（nateglinide）などのメグリチニド類；（６）アカルボース；アジポシン（adiposine）；カミグリボース（camiglibose）；エミグリテート（emiglitate）；ミグリトール（miglitol）；ボグリボース（voglibose）；プラジミシン（pradimicin）−Ｑ；サルボスタチン（salbostatin）；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５６３７；ＭＤＬ−７３９４５；およびＭＯＲ１４などのα−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬；（７）テンダミスタット（tendamistat）、トレスタチン（trestatin）およびＡｌ−３６８８などのα−アミラーゼ阻害薬；（８）リノグリリド（linogliride）およびＡ−４１６６などのなどのインシュリン分泌促進剤；（９）クロモキシル（clomoxir）およびエトモキシル（etomoxir）などの脂肪酸酸化阻害剤；（１０）ミダグリゾール（midaglizole）；イサグリドール（isaglidole）；デリグリドール（deriglidole）；イダゾキサン（idazoxan）；エアロキサン（earoxan）；およびフルパロキサン（fluparoxan）などのＡ２拮抗薬；（１１）ビオタ（biota）、ＬＰ−１００、ノバラミド（novarapid）、インシュリンデテミル、インシュリンリスプロ、インシュリングラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）などのインシュリンあるいはインシュリン模倣薬；（１２）ＪＴ−５０１およびファルグリタザール（farglitazar）（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）などの非チアゾリジンジオン類；（１３）ＢＶＴ−１４２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ２１９９９４およびレグリタザル（ＪＴＴ−５０１）ならびにＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／００４４５８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０１８０１０、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３、ＷＯ０３／０４３９８５、ＷＯ０３／０５３９７６に開示のものなどのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；（１４）他のインシュリン増感剤；（１５）ＶＰＡＣ２受容体作働薬；（１６）ＷＯ０３／０１５７７４に開示のものなどのＧＬＫ調節剤；（１７）ＷＯ０３／０００２４９に開示のものなどのレチノイド調節剤；（１８）４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジンならびにＷＯ０３／０２４４４７、ＷＯ０３／０３７８６９、ＷＯ０３／０３７８７７、ＷＯ０３／０３７８９１、ＷＯ０３／０６８７７３、ＥＰ１２９５８８４、ＥＰ１２９５８８５などに開示の化合物などのＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害薬；（１９）ＷＯ０３／０３７８６４に開示のものなどのグリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害薬；（２０）ＷＯ０３／００７９９０に開示のものなどのＡＴＰ消費促進剤；（２１）ＴＲＢ３阻害薬；（２２）ＷＯ０３／０４９７０２に開示のものなどのバニロイド受容体リガンド、（２３）ＷＯ０３／０１５７８１、ＷＯ０３／０４０１１４に開示のものなどの血糖降下剤；（２４）ＷＯ０３／０３５６６３に開示のものなどのグリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害薬；（２５）ＷＯ９９／５１２２５およびＵＳ２００３０１３４８９０ならびにＷＯ０１／２４７８６、ＷＯ０３／０５９８７０に開示のものなどの薬剤；（２６）ＷＯ０３／０５７８２７などに開示されたインシュリン応答性ＤＮＡ結合タンパク質−１（ＩＲＤＢＰ−１）；（２７）ＷＯ０３／０３５６３９、ＷＯ０３／０３５６４０などに開示のものなどのアデノシンＡ２拮抗薬のような抗糖尿病薬；
（ｂ）（１）コレスチラミン、コレセベラム（colesevelum）、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；コレスチド（Colestid；登録商標））；ロコレスト（LoCholest；登録商標）；およびクエストラン（登録商標）などの胆汁酸封鎖剤；（２）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびＺＤ−４５２２など、特にはシンバスタチン、そしてＷＯ０３／０３３４８１に開示の化合物のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬；（４）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシド（tiqueside）などのステロールグリコシド類；およびエゼチミベなどのアゼチジノン類のようなコレステロール吸収阻害薬；（５）アバシミベ（avasimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７などのアシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬；（６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５などのＣＥＴＰ阻害薬；（７）スクアレン合成酵素阻害薬；（８）プロブコールなどの抗酸化剤；（９）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン（gemcabene）およびゲムフィブロジル（gemfibrozil）、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４；ならびにアトロミド（Atromid（登録商標））、ロピド（Lopid（登録商標））およびトリコール（Tricor（登録商標））などの他のフィブリン酸誘導体、そしてＷＯ０３０３３４５６、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０４３９９７、ＷＯ０３／０４８１１６、ＷＯ０３／０５３９７４、ＷＯ０３／０５９８６４、ＷＯ０３／０５８７５などの開示のものなどのＰＰＡＲα作働薬；（１０）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２などのＦＸＲ受容体調節剤；（１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７およびＸＴＣ０１７９６２８ならびにＵＳ２００３０１２５３５７、ＷＯ０３／０４５３８２、ＷＯ０３／０５３３５２、ＷＯ０３／０５９８７４などに開示のものなどのＬＸＲ受容体調節剤；（１２）ナイアシンなどのリポタンパク質合成阻害薬；（１３）レニンアンギオテンシン系阻害薬；（１４）ＷＯ０３／０２４３９５に開示のものなどのＰＰＡＲδ部分作働薬；（１５）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６などの胆汁酸再吸収阻害薬；（１６）ＧＷ５０１５１６およびＧＷ５９０７３５など、そしてＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３に開示のものなどのなどのＰＰＡＲδ作働薬；（１７）トリグリセリド合成阻害薬；（１８）インプリタピド（inplitapide）、ＬＡＢ６８７およびＣＰ３４６０８６などのミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害薬；（１９）転写調節剤；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘発剤；（２２）血小板凝集阻害薬；（２３）５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害薬；および（２４）ナイアシン受容体作働薬；（２５）ＷＯ９９／０７３５７、ＷＯ９９／１１２５５、ＷＯ９９１２５３４、ＷＯ９９／１５５２０、ＷＯ９９／４６２３２、ＷＯ００／１２４９１、ＷＯ００／２３４４２、ＷＯ００／２３６３３１、ＷＯ００／２３６３３２、ＷＯ００／２１８３５５、ＷＯ００／２３８５５３、ＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／１００４０３、ＷＯ０２／１０２７８０、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３、ＷＯ０３／０４２１９４、ＷＯ０３／０４３９９７、ＷＯ０３／０６６５８１などに開示のものなどのＰＰＡＲ調節剤；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５に開示のようなナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示の置換酸誘導体；（２８）ＷＯ０２／０９０３４７、ＷＯ０２／２８８３５、ＷＯ０３／０４５９２１、ＷＯ０３／０４７５７５に開示のものなどのアポリポタンパク質Ｂ阻害薬；（２９）ＷＯ０３／０４７５１７、ＷＯ０３／０４７５２０、ＷＯ０３／０４８０８１などに開示のものなどの因子Ｘａ調節剤のような脂質低下剤；
（ｃ）（１）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、ヒドロフルメチアジド、インダパミドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド類などの利尿剤；ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿剤；アミロリドおよびトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬；ならびにスピロノラクトン、エピレノンなどのアルドステロン拮抗薬；（２）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール（carvedilol）、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール（metaprolol）、ナドロール、ネビボロール（nebivolol）、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール（tilisolol）およびチモロールなどのβ−アドレナリン遮断薬；（３）アムロジピン（amlodipine）、アラニジピン（aranidipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、バルニジピン（barnidipine）、ベニジピン（benidipine）、ベプリジル、シナルジピン（cinaldipine）、クレビジピン（clevidipine）、ジルチアゼム、エフォニジピン（efonidipine）、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン（isradipine）、ラシジピン（lacidipine）、レミルジピン（lemildipine）、レルカニジピン（lercanidipine）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン（nilvadipine）、ニモデピン（nimodepine）、ニソルジピン、ニトレンジピン（nitrendipine）、マニジピン（manidipine）、プラニジピン（pranidipine）およびベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬；（４）ベナゼプリル（benazepril）；カプトプリル；シラザプリル（cilazapril）；デラプリル（delapril）；エナラプリル；フォシノプリル（fosinopril）；イミダプリル（imidapril）；ロシノプリル（losinopril）；モエキシプリル（moexipril）；キナプリル（quinapril）；キナプリラト（quinaprilat）；ラミプリル（ramipril）；ペリンドプリル（perindopril）；ペリンドロプリル（perindropril）；クアニプリル（quanipril）；スピラプリル（spirapril）；テノカプリル（tenocapril）；トランドラプリル（trandolapril）およびゾフェノプリル（zofenopril）などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；（５）オマパトリラト（omapatrilat）、カドキサトリル（cadoxatril）およびエカドトリル（ecadotril）、フォシドトリル（fosidotril）、サムパトリラト（sampatrilat）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０などの中性エンドペプチダーゼ阻害薬；（６）テゾセンタン（tezosentan）、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９などのエンドテリン拮抗薬；（７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなどの血管拡張薬；（８）カンデサルタン（candesartan）、エプロサルタン（eprosartan）、イルベサルタン（irbesartan）、ロサルタン、プラトサルタン（pratosartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン（valsartan）およびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８ＫおよびＲＮＨ６２７０などのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；（９）ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなどのα／βアドレナリン遮断薬；（１０）テラゾシン、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル（naftopidil）、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４およびＸＥＮ０１０などのα１遮断薬；（１１）ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、チザニジンおよびグアノベンズなどのα２作働薬；ならびに（１２）アルドステロン阻害薬；（１３）ＷＯ０３／０３０８３３に開示のものなどのアンギオポイエチン−２結合剤などの抗高血圧剤；
（ｄ）（１）パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミンならびにＷＯ０３／００６６３に開示のものなどの５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害薬；（２）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（despiramine）、タルスプラム（talsupram）およびノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害薬；（３）リモナバント（サノフィ・シンセラボ（Sanofi-Synthelabo））、ＳＲ−１４７７７８（サノフィ・シンセラボ）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル（Bayer））およびＳＬＶ−３１９（ソルベイ（Solvay））、ならびに米国特許第４９７３５８７号、５０１３８３７号、５０８１１２２号、５１１２８２０号、５２９２７３６号、５５３２２３７号、５６２４９４１号、６０２８０８４号および６５０９３６７号；ならびにＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４２１７４、ＷＯ０３／５１８５０、ＷＯ０３／０５１８５１、ＷＯ０３／０６３７８１、ＷＯ０３／０７７８４７、ＷＯ０３／０８６９４０、ＷＯ０３／０８４９４３；および米国特許第６５０９３６７号、ＥＰＯＮｏ．ＥＰ−６５８５４６に開示のものなどのＣＢ１（カンナビノイド−１）拮抗薬／逆作働薬；（４）ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に開示のものなどのグレリン拮抗薬；（５）チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット（iodophenpropit）、イモプロキシファン（imoproxifan）、ＧＴ２３９４（Gliatech）およびＡ３３１４４０およびＷＯ０２／１５９０５に開示のもの；ならびにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カーバメート類（Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000)）、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体拮抗薬（Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001)）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)）、置換Ｎ−フェニルカーバメート類（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)）およびプロキシファン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)）およびプロキシファン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)）などのＨ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／逆作働薬、ならびにＵＳ２００３／０１３４８３５、米国特許第６３１６４７５号、ＷＯ０２／０７４７５８、ＷＯ０２／４０４６１、ＷＯ０３／０２４９２８、ＷＯ０３／０２４９２９、ＷＯ０３／０３１４３２、ＷＯ０３／０４４０５９、ＷＯ０３／０５９３４１、ＷＯ０３／０６６６０４に開示のものなどのヒスタミンＨ３受容体調節剤；（６）Ｔ−２２６２９６（Takeda）、ＳＮＰ−７９４１（Synaptic）ならびにＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０３／３５０５５、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０４５３１３、ＷＯ０３／０４５９２０、ＷＯ０３／０４７５６８、ＷＯ０３／０４５９１８、ＷＯ０３／０５９２８９、ＷＯ０３／０６０４７５；米国特許第６５６９８６１号および日本特許出願ＪＰ１３２２６２６９およびＪＰ１４３７０５９に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）作働薬／拮抗薬；（８）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；ならびに米国特許第６００１８３６号；およびＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、ＷＯ０１／８９５２８、ＷＯ０３／０６２２０９などに開示のものなどのＮＰＹ１（神経ペプチドＹＹ１）拮抗薬；（９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２；ならびに米国特許第６１４０３５４号、６１９１１６０号、６２５８８３７号、６３１３２９８号、６３２６３７５号、６３２９３９５号、６３３５３４５号、６３３７３３２号、６３２９３９５号および６３４０６８３号；欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＥＰ１３０６０８５；およびＰＣＴ公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、ＷＯ０３／０５９９０５、ＷＯ０３／０６６０５５；およびノルマンの報告（Norman et al., J. Med. Chem. 43: 4288-4312 (2000)）に開示の化合物などのＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）拮抗薬；（１０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Hoffman LaRoche）および組換えメチオニルヒトレプチン（Amgen）などのレプチン；（１１）特許第５５５２５２４号；５５５２５２３号；５５５２５２２号；５５２１２８３号；およびＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９；およびＷＯ９６／２３５２０に開示のものなどのレプチン誘導体；（１２）ナルメフェン（レベックス（Revex；登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンならびにＷＯ００／２１５０９、ＷＯ０３／０６４３７５に開示のものなどのオピオイド拮抗薬；（１３）ＳＢ−３３４８６７−ＡならびにＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／４４１７２、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、ＷＯ０２／０８９８００、ＷＯ０２／０９０３５５、ＷＯ０３／０２３５６１、ＷＯ０３／０３２９９１、ＷＯ０３／０３７８４７、ＷＯ０３／０４１７１１に開示のものなどのオレキシン拮抗薬；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作働薬；（１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、ならびに米国特許第５７３９１０６号に開示のものなどのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作働薬；（１６）ＧＩ−１８１７７１（Glaxo-SmithKline）、ＳＲ１４６１３１（Sanofi Synthelabo）、ブタビンダイド、ならびにＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４（Pfizer）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（１７）アキソキン（axokine）（Regeneron）ならびにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８およびＷＯ９９／４３８１３に開示のものなどのＣＮＴＦ誘導体；（１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１、Ｌ−６９２４２９およびＬ−１６３２５５ならびに米国特許第６３５８９５１号、米国特許出願２００２／０４９１９６および２００２／０２２６３７；およびＷＯ０１／５６５９２およびＷＯ０２／３２８８８に開示のものなどのＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進剤受容体）作働薬；（１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５およびＹＭ３４８ならびに米国特許第３９１４２５０号およびＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４０４５６およびＷＯ０２／４０４５７、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０３／０３３４７９、ＷＯ０３／０５７１６１、ＷＯ０３／０５７２１３、ＷＯ０３／０５７６７３、ＷＯ０３／０５７６７４、ＷＯ０３／０１５３５７６などに開示のものなどの５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）作働薬；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）作働薬；（２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Chiron）；ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５およびＨＳ−１３１（Melacure）ならびにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／０１２５１９２、ＷＯ０１／５２８８０、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０６２７６、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／１８３２７、ＷＯ０２／３８５４４、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／０８１４３０、ＷＯ０３／０６６０４、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７などに開示のものなどのＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作働薬；（２２）シブトラミン（メリジア（Meridia；登録商標）／レズクチル（Reductil；登録商標））およびそれらの塩ならびに米国特許第４７４６６８０号、４８０６５７０号および５４３６２７２号および米国特許公開２００２／０００６９６４およびＷＯ０１／２７０６８およびＷＯ０１／６２３４１に開示のものなどのモノアミン再取り込み阻害剤；（２３）デクスフェンフルラミン、フルオキセチンおよび米国特許第６３６５６３３号およびＷＯ０１／２７０６０およびＷＯ０１／１６２３４１のものなどのセロトニン再取り込み阻害薬；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作働薬；（２５）トピラメート（Topiramate）（トピマックス（Topimax）；登録商標）；（２６）フィトファーム（phytopharm）化合物５７（ＣＰ６４４６７３）；（２７）ＷＯ０２／０２１０１、ＷＯ０３／０５７２５５、ＷＯ０３／０５９８７１に
開示のものなどのＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；（２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本（Dainippon）／武田（Takeda））、ＣＬ−３１６２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン（Trecadrine）、ゼネカ（Zeneca）Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（Nisshin Kyorin）、ＬＹ−３７７６０４（Lilly）およびＳＲ５９１１９Ａ、ならびに米国特許第５７０５５１５号、米国特許第５４５１６７７号；およびＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６およびＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３５６２０、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ０３／０９４６、ＷＯ０３／０４４０１６、ＷＯ０３／０４４０１７、ＷＯ０３／０５９３４８に開示のものなどのβ３（β−アドレナリン受容体３）作働薬；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセリンアシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセリンアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；（３１）セルレニンおよびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害薬；（３２）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（cilostamide）、ロリプラム（rolipram）およびシロミラスト（cilomilast）ならびにＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に記載のものなどのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；（３３）ＫＢ−２６１１（KaroBioBMS）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５８４５および日本特許出願ＪＰ２０００−２５６１９０に開示のものなどの甲状腺ホルモン作働薬；（３４）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）およびレチノイン酸ならびにＷＯ９９／００１２３に開示のものなどのＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２または３活性化剤；（３５）文献（del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001)）に開示のオレオイル−エストロンなどのアシルエストロゲン類；（３６）グルココルチコイド拮抗薬；（３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２、３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレンならびにＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、ＷＯ０２／０７２０８４、ＷＯ０３／０４３９９９、ＷＯ０３／０４４０００、ＷＯ０３／０４４００９、ＷＯ０３／０６５９８３などに開示のものなどの１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害薬；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害薬；（３９）イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４；ならびにＷＯ０１／３５９８８、ＷＯ０１／６２２６６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０３５０５７、ＷＯ０３／０３５６７、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０５７１４４、ＷＯ０３／０５７２００、ＷＯ０３／０５７６６６、ＷＯ０３／０６８７４８、ＷＯ０３／０６７５７およびＥＰ１２５８４７６に開示の化合物などのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；（４０）テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／キセニカル（Xenical；登録商標））、トリトン（Triton）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（teasaponin）およびジエチルアンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン（esteracin）、エベラクトン（ebelactone）Ａ、エベラクトンＢ、ＡＴＬ−９６２およびＲＨＣ８０２６７、ならびにＷＯ０１／７７０９４および米国特許第４５９８０８９号、４４５２８１３号、５５１２５６５号、５３９１５７１号、５６０２１５１号、４４０５６４４号、４１８９４３８号および４２４２４５３号に開示のものなどのリパーゼ阻害薬；（４１）脂肪酸輸送体阻害薬；（４２）ジカルボキシレート輸送体阻害薬；（４３）グルコース輸送体阻害薬；および（４４）リン酸輸送体阻害薬；（４５）１４２６（Aventis）および１９５４（Aventis）ならびにＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７およびＷＯ０３／０１５７６９に開示の化合物などの食欲抑制性二環式化合物；（４６）ＰＹＹ３−３６のようなＷＯ０３／０２６５９１に開示のものなどのペプチドＹＹおよびＰＹＹ作働薬；（４７）マスリニン酸、エリスロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、ならびにＷＯ０３／０１１２６７に開示の化合物などの脂質代謝調節剤；（４８）ＷＯ０３／０２６５７６に開示のものなどの転写因子調節剤；（４９）ＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、ＵＳ２００３００９２０４１に開示のものなどのＭｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）調節剤；（５０）ＷＯ０３／４０１０７に開示のものなどの食欲抑制剤；（５１）ＷＯ０３／０３０９０１、ＷＯ０３／０３５０６１、ＷＯ０３／０３９５４７などに開示のものなどの５ＨＴ６受容体調節剤；（５２）ＷＯ０３／０３１４３９などに開示のものなどの５ＨＴ１ａ調節剤；（５３）ＷＯ０３／０２９２１０、ＷＯ０３／０４７５８１、ＷＯ０３／０４８１３７、ＷＯ０３／０５１３１５、ＷＯ０３／０５１８３３、ＷＯ０３／０５３９２２、ＷＯ０３／０５９９０４などのに開示のものなどのｍＧｌｕＲ５調節剤；（５４）ＷＯ０３／０３７８７１、ＷＯ０３／０３７８８７などに開示のもののような５ＨＴ拮抗薬；（５５）ＷＯ０３／０５３４５１などに開示のもののような脂肪再吸収阻害薬；（５６）ＷＯ０３／０５７２３７などに開示のもののようなインターロイキン−６（ＩＬ−６）およびそれの調節剤；（５７）セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブおよびＣＯＸ−１８９などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬等の抗肥満薬
などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用される具体的なＮＰＹ５拮抗薬には、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリニル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミドならびにそれらの製薬上許容される塩およびエステルなどがある。
「肥満」とは、過剰の体脂肪がある状態である。肥満の運用上の定義は、身長の平方当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）に基づいたものである。「肥満」とは、他の面では健常な被験者が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態あるいは少なくとも一つの併存疾患を有する被験者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満被験者」は、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上の他の面では健常な被験者またはＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である少なくとも一つの併存疾患を有する被験者である。「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満の他の面では健常な被験者またはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満である少なくとも一つの併存疾患を有する被験者である。
本発明の化合物と併用される具体的なＤＰ−ＩＶ阻害薬は、
Figure 2007510647
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およびこれらの製薬上許容される塩から選択される。
肥満に関連するリスクの増加は、アジア人では比較的低い肥満指数（ＢＭＩ）で起こる。日本などのアジア諸国では、「肥満」とは、減量を必要とするあるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本などのアジア諸国では、「肥満被験者」とは、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する減量を必要とするあるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者を指す。アジア諸国では、「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ２より大きく、２５ｋｇ／ｍ２未満である被験者である。
本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、上記の肥満の定義の全てを包含するものである。
肥満誘発または肥満関連の併存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病−２型、耐糖能障害、空腹時血糖障害、インシュリン耐性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、ルンボジニア（lumbodynia）、月経異常および不妊症などがあるが、これらに限定されるものではない。
特に、併存疾患には高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病および他の肥満関連状態などがある。
「（肥満および肥満関連障害の）治療」とは、本発明の化合物を投与して、肥満被験者の体重を低減または維持することを指す。治療の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での被験者の体重と比較した肥満被験者の体重の減少である場合がある。治療の別の結果は、食事、運動または薬物療法の結果としての以前失われた体重の再獲得である場合がある。治療のさらに別の結果は、糖尿病関連疾患の発生および／または重度の低下である場合がある。その治療は、総食物摂取の低下、あるいは炭水化物もしくは脂肪などの食事の具体的な成分の摂取の減少などの被験者による食物またはカロリー摂取の減少；および／または栄養素吸収の阻害；および／または代謝速度低下の阻害；ならびに必要のある患者での減量を好適に生じさせることができる。その治療はまた、代謝速度低下の阻害ではなく、あるいはそれに加えての代謝速度の上昇などの代謝速度変化；および／または通常は減少によって生じる代謝抵抗性の低減を生じさせることもできる。
「（肥満および肥満関連障害の）予防」とは、本発明の化合物を投与して、肥満の危険性がある被験者の体重を低減または維持することを指す。予防の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での被験者の体重と比較した肥満の危険性がある被験者の体重の減少である場合がある。治療の別の結果は、食事、運動または薬物療法の結果としての以前失われた体重の再獲得である場合がある。予防のさらに別の結果としては、肥満の危険性がある被験者での肥満発症の前に投与を行った場合での肥満発生の防止があり得る。予防の別の結果としては、肥満の危険性がある被験者での肥満発症の前に投与を行った場合での肥満関連障害の発生および／または重度の低下があり得る。さらに、すでに糖尿病である被験者において治療を開始する場合、そのような治療は、アテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの肥満関連障害の発生、進行または純度を防止することができる。
本明細書における肥満関連障害は、肥満に関連しているか、それを原因としているかあ、あるいはそれの結果である。肥満関連障害の例には、過食および大食、高血圧、糖尿病、血漿インシュリン濃度上昇およびインシュリン耐性上昇、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心臓リズムおよび不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、ならびに急性リンパ芽球性白血病小児などの代謝活性低下または総非脂肪重量のパーセントとしての休止時エネルギー消費における低下を示す他の病的状態などがある。肥満関連のさらに別の例には、症候群Ｘとも称される代謝症候群、インシュリン耐性症候群、不妊などの性的および生殖機能不全、男性における性腺機能低下症および女性における男性型多毛症、肥満関連胃食道逆流などの消化管運動性傷害、肥満性低換気症候群などの呼吸器障害（ピックウィック症候群）、心血管障害、血管系の全身炎症などの炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌がある。本発明の化合物は、左心室肥大のリスク低下などの肥満の二次的結果のリスクの低下にも有用である。
本明細書で使用される「糖尿病」という用語は、インシュリン依存型糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病とも称される）および非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病とも称される）の両方を含む。Ｉ型糖尿病、すなわちインシュリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病すなわち非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、インシュリン依存型ではない糖尿病）は多くの場合、インシュリンレベルが正常または高いにも拘わらず起こるものであり、組織がインシュリンに対して適切に応答できないことの結果であるように思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の化合物組成物は、Ｉ型およびＩＩ型の両方の糖尿病の治療において有用である。その化合物は、特にＩＩ型糖尿病の治療において有用である。本発明の化合物および組成物は、妊娠性糖尿病の治療および／または予防においても有用である。
片頭痛の治療または予防において、本発明の化合物をエルゴスタミン類または５−ＨＴ１作働薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの他の抗片頭痛薬と併用することができることは明らかであろう。
抑鬱または不安の治療において、本発明の化合物を他の抗鬱剤または抗不安剤と併用することができることは明らかであろう。
好適な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ類）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ類）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ類）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ類）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１拮抗薬および非定型抗鬱薬などがある。
好適なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、３級アミン三環系抗鬱薬および２級アミン三環系抗鬱薬などがある。３級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミンならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。２級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリンならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミンおよびセルトラリン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
好適なモノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリンおよびそれらの製薬上許容される塩などがある。
好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬には、モクロベミドおよびそれの製薬上許容される塩などがある。
本発明での使用に好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬には、ベンラファキシン、およびＷＯ０３／０３７９０５に開示のもの、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
好適なＣＲＦ拮抗薬には、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載の化合物などがある。さらに、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬を、本発明のＣＢ１受容体調節剤とともに好ましく用いることができる。本発明で使用されるＮＫ−１受容体拮抗薬については、例えば米国特許第５１６２３３９号、同５２３２９２９号、同５２４２９３０号、同５３７３００３号、同５３８７５９５号、同５４５９２７０号、同５４９４９２６号、同５４９６８３３号、同５６３７６９９号；欧州特許公開ＥＰ０３６０３９０、同０３９４９８９、同０４２８４３４、同０４２９３６６、同０４３０７７１、同０４３６３３４、同０４４３１３２、同０４８２５３９、同０４９８０６９、同０４９９３１３、同０５１２９０１、同０５１２９０２、同０５１４２７３、同０５１４２７４、同０５１４２７５、同０５１４２７６、同０５１５６８１、同０５１７５８９、同０５２０５５５、同０５２２８０８、同０５２８４９５、同０５３２４５６、同０５３３２８０、同０５３６８１７、同０５４５４７８、同０５５８１５６、同０５７７３９４、同０５８５９１３、同０５９０１５２、同０５９９５３８、同０６１０７９３、同０６３４４０２、同０６８６６２９、同０６９３４８９、同０６９４５３５、同０６９９６５５、同０６９９６７４、同０７０７００６、同０７０８１０１、同０７０９３７５、同０７０９３７６、同０７１４８９１、同０７２３９５９、同０７３３６３２および同０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５／１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、同９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６／０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２９３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７１、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２、同９７／２１７０２、同９７／４９７１０、同９８／２４４３８〜９８／２４４４１、同９８／２４４４２〜９８／２４４４５、同０２／１６３４３および同０２／１６３４４；ならびに英国特許公開２２６６５２９、同２２６８９３１、同２２６９１７０、同２２６９５９０、同２２７１７７４、同２２９２１４４、同２２９３１６８、同２２９３１６９および同２３０２６８９に詳細に記載されている。
本発明で使用される具体的なＮＫ−１受容体拮抗薬には、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント（aperpitant）；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；およびＴ２７６３；あるいはこれらの製薬上許容される塩などがある。
好適な非定型抗鬱剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンおよびそれらの製薬上許容される塩などがある。好適な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ１Ａ作働薬もしくは拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作働薬、ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。好適なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。好適な５−ＨＴ１Ａ受容体作働薬または拮抗薬には、特に５−ＨＴ１Ａ受容体部分作働薬であるブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン（gepirone）およびイプサピロン（ipsapirone）ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。好適なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬には、上記で記載のものなどがある。
本明細書で使用される場合に「薬物乱用障害」という用語は、生理的依存性を伴うまたはそれを伴わない物質依存性または物質乱用を含む。それらの障害に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、マリファナ、コカイン、幻覚剤、吸入剤、マリファナ、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様化合物）、鎮静剤−睡眠薬またはベンゾジアゼピン類および他の（または未知の）物質ならびに上記のもの全ての組み合わせである。
特に、「薬物乱用障害」という用語は、知覚障害を伴うまたはそれを伴わないアルコール禁断症状；アルコール禁断譫妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴うまたはそれを伴わない鎮静剤、睡眠薬または不安緩解剤禁断症状；鎮静剤、睡眠薬または不安緩解剤禁断譫妄；ならびに他の物質が原因の禁断症状などの薬物禁断障害を含む。ニコチン禁断症状についての言及は、禁煙に関連する症状の治療を含むことは明らかである。
他の「薬物乱用障害」には、禁断時に発症する物質誘発不安障害；禁断時に発症する物質誘発気分障害；および禁断時に発症する物質誘発睡眠障害などがある。
特に、構造式Ｉの化合物は、タバコ消費の停止を助ける上で有用であり、ニコチン依存症およびニコチン禁断症状の治療において有用である。式Ｉの化合物は、タバコ喫煙者などのニコチンの消費者において、喫煙からの完全または部分的な禁欲を生じさせる。さらに、禁断症状症候群が軽くなり、通常タバコ消費停止に伴う体重増加を減少させたり、起こさないようにする。禁煙に関して、式Ｉの化合物は、ニコチン作働薬もしくは部分ニコチン作働薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、あるいはタバコ消費の停止を助ける上で効力を示す別の有効成分；例えばブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリン（ornortriptyline）などの抗鬱剤；またはブスピロンもしくはクロニジンなどの抗不安薬と併用することができる。
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗精神病薬の併用によって、躁病の治療効果が高まり得ることは明らかであろう。そのような併用は、躁病発症を治療するための作用を迅速に開始することで、「随時」処方が可能になると期待されるものと考えられる。さらに、そのような併用によって、抗精神病薬の効力に悪影響を及ぼすことなく、比較的低用量の抗精神病薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低下させることができる。そのような併用のさらに別の利点は、ＣＢ１受容体調節剤の作用により、急性失調症、運動異常、静座不能および振戦などの抗精神病薬によって生じる有害な副作用を低減または防止することができるという点である。
そこで本発明のさらに別の態様によれば、躁病の治療または予防のための医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬の使用が提供される。
本発明はさらに、躁病の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量のＣＢ１受容体調節剤およびそのような量の抗精神病薬を、そのような治療を必要とする患者または躁病発症の危険性がある患者に投与する段階を有する方法を提供する。
本発明のさらに別の態様では、少なくとも１種類の製薬上許容される担体または賦形剤とともに、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬を含む医薬組成物が提供される。
ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬は、躁病の治療または予防での同時、別個または順次使用のための組合せ製剤として存在することができることは明らかであろう。そのような組合せ製剤は例えば、二連パックの形態であることができる。
従って、本発明のさらなるあるいは別の態様では、躁病の治療または予防での同時、別個または順次使用のための組合せ製剤としての、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬を含む製造品が提供される。
本発明の組合せを用いる場合、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬は同じ製薬上許容される担体に入っていることができ、従って同時に投与することができることは明らかである。それらは、同時に服用される従来の経口製剤などの別の医薬担体に入ったものとすることができる。「組合せ」という用語は、それらの化合物が別の製剤で提供され、順次投与される場合も指す。従って例を挙げると、抗精神病薬は錠剤として投与することができ、妥当な期間内で、ＣＢ１受容体調節剤を錠剤などの経口製剤として、あるいは急速溶解経口製剤として投与することができる。「急速溶解経口製剤」とは、患者の舌の上に乗せた時に、約１０秒以内に溶ける経口投与剤である。
本発明の範囲には、軽躁病の治療または予防における、抗精神病薬と組み合わせたＣＢ１受容体調節剤の使用が含まれる。
従来の抗精神病薬とＣＢ１受容体調節剤との組合せが、精神分裂障害の治療において高い効果を提供し得ることは明らかであろう。そのような併用は、統合失調症症状を治療するための作用を急速に開始することで、「随時」での処方が可能となると期待されるものと考えられる。さらに、そのような併用によって、抗精神病薬の効力に悪影響を及ぼすことなく、比較的低用量のＣＮＳ薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低下させることができる。そのような併用のさらに別の利点は、ＣＢ１受容体調節剤の作用により、急性失調症、運動異常、静座不能および振戦などの抗精神病薬によって生じる有害な副作用を低減または防止することができるという点である。
本明細書で使用される場合の「精神分裂障害」という用語は、妄想性統合失調症、解体性分裂病、緊張型統合失調症、未分化統合失調症および残存性統合失調症；統合失調症様障害；分裂情動性障害；妄想障害；短期精神病障害；二人組精神病；物質誘発精神病；および不特定の精神病を含む。
精神分裂障害に一般に関連する他の状態には、自傷行動（例：レッシュナイハン症候群）および自殺のそぶりなどがある。
ＣＢ１受容体調節剤との併用に好適な抗精神病薬には、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロン類の抗精神病薬などがある。フェノチアジン類の好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンなどがある。チオキサンテン類の好適な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンなどがある。ジベンザゼピン類の好適な例には、クロザピンおよびオランザピンなどがある。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例は、モリンドロン（molindolone）である。他の抗精神病薬には、ロクサピン、スルピリドおよびリスペリドンなどがある。ＣＢ１受容体調節剤と併用される場合の抗精神病薬は、例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸（enathate）フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンなどの製薬上許容される塩の形態であることができることは明らかであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは一般的に、非塩型で使用される。
ＣＢ１受容体調節剤と併用される他の種類の抗精神病薬には、ドーパミン受容体拮抗薬、特にＤ２、Ｄ３およびＤ４ドーパミン受容体拮抗薬、およびムスカリンｍ１受容体作働薬などがある。Ｄ３ドーパミン受容体拮抗薬の例には、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａがある。Ｄ４ドーパミン受容体拮抗薬の例にはＰＮＵ−１０１３８７がある。ムスカリンｍ１受容体作働薬の例には、キサノメリン（xanomeline）がある。
ＣＢ１受容体調節剤と併用される別の種類の抗精神病薬は５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり、その例にはＭＤＬ１００９０７、ＳＢ−２４７８５３およびファナンセリン（fananserin）などがある。５−ＨＴ２Ａ活性とドーパミン受容体拮抗薬活性を併せ持つと考えられているセロトニン系ドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）もＣＢ１受容体調節剤との併用で有用であり、その例にはオランザピンおよびジペラシドン（ziperasidone）などがある。
さらに、ＮＫ−１受容体拮抗薬が、本発明のＣＢ１受容体調節剤とともに好適に用いることができる。本発明での使用に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、前述の種類の化合物群から選択される。
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗喘息薬との組合せが喘息の治療または予防における効果を高めることができ、喘息の治療または予防用の医薬製造において用いることが可能であることは明らかであろう。
本発明はさらに、喘息の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用で効果的な改善をもたらすような量の本発明の化合物およびそのような量の抗喘息薬を投与する段階を有する方法も提供する。
本発明の化合物と併用する上で好適な抗喘息薬には、（ａ）ナタリズマブ（natalizumab）および米国特許５５１０３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載の化合物などのＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類およびコルチコステロイド類；（ｃ）ブロモフェニラミン（bromopheniramine）、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン（diphenylhydramine）、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン（terfenazine）、ロラタジン（loratadine）、デスクロラタジン（descloratadine）、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）などの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｄ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール（salmeterol）、エピネフリンおよびピルブテロールなど）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）およびＳＫＢ−１０６２０３など）およびロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）およびＢＡＹ−１００５など）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｅ）ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウムおよびアトロピンなど）などの抗コリン作動薬；（ｆ）ＷＯ０３／０６８７５９などに開示のものなどのケモカイン受容体、特にＣＣＲ−３の拮抗薬；ならびにこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗便秘薬の組合せが、便秘または慢性腸擬似閉塞の治療または予防の効果を高めることが可能であり、便秘または慢性腸擬似閉塞の治療もしくは予防用の医薬製造において用いることが可能であることは明らかであろう。
本発明はさらに、便秘または慢性腸擬似閉塞の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗便秘薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を有する方法を提供する。
本発明の化合物との併用で使用される好適な抗便秘薬には、浸透圧剤、緩下剤および洗浄緩下剤（または湿潤剤）、充填剤および刺激剤；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好適な種類の浸透圧剤には、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、リン酸塩および硫酸塩；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好適な種類の緩下剤および洗浄緩下剤には、マグネシウムおよびドキュセートナトリウム；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好適な種類の充填剤には、オオバコ、メチルセルロースおよびカルシウムポリカルボフィル；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好適な種類の刺激剤には、アントロキノン類（anthroquinones）およびフェノールフタレイン；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗肝硬変薬の組合せが肝硬変の治療もしくは予防の効果を高めることが可能であり、肝硬変の治療または予防のための医薬製造で使用可能であることは明らかであろう。
本発明はさらに、肝硬変の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗肝硬変薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を有する方法を提供する。
本発明の化合物との併用で使用するのに好適な抗肝硬変薬には、コルチコステロイド類、ペニシラミン、コルヒチン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタル酸類縁体、プロスタグランジン類縁体ならびにアザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド（leflunamide）、インドメタシン、ナプロキセンおよび６−メルカプトプリンなどの他の抗炎症薬および抗代謝薬；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の治療方法は、他のＣＢまたはＧ蛋白共役受容体より優先してＣＢ１受容体を選択的に拮抗する無毒性で治療上有効量の本発明の化合物を投与することで、ＣＢ１受容体を調節し、ＣＢ１受容体介在疾患を治療する方法を含む。
「治療上有効量」という用語は、治療対象の障害の症状緩和を含む研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者には公知の障害に対するものである。「哺乳動物」という用語には、ヒトならびにイヌおよびネコなどのペットが含まれる。
第２の有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、式Ｉの化合物をβ−３作働薬と併用する場合、式Ｉの化合物のβ−３作働薬に対する重量比は約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の有効成分の組合せも上記範囲に含まれるが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
下記の図式および実施例で使用される略称：Ａｃ＝アセチル；ａｑ＝水溶液；ＡＰＩ−ＥＳ＝大気圧イオン化電気スプレー；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｃａｌｃ′ｄ＝計算値；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノ−ピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド塩酸塩；ＥＰＡ＝エチレンポリアクリルアミド（プラスチック）；Ｅｔ＝エチル；ｇ＝グラム；ｈ＝時間；Ｈｅｘ＝ヘキサン；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析スペクトラム；ｉｎ ｖａｃｕｏ＝ロータリーエバポレータ留去；ＩＰＡＣまたはＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル；ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラジド；ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＬＣ／ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトラム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；Ｍ＝モル濃度；Ｍｅ＝メチル；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｍｉｎ＝分；ｍＬ＝ミリリットル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；ＭＳまたはｍｓ＝質量分析スペクトラム；Ｍｓ＝メタンスルホニル、メシル；Ｎ＝規定度；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｒｔ＝保持時間；ｒｔまたはＲＴ＝室温；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ＝トリメチルシリル。
本発明の化合物は、文献で公知であるか、実験手順に例示された他の標準的な手法以外に、下記の図式に示した反応を用いることで製造することができる。従って下記の例示的図式は、列記の化合物や例示を目的として用いた特定の置換基によって限定を受けるものではない。図式に示した置換基の番号割り付けは、特許請求の範囲で使用されているものと必ずしも相関しているとは限らず、多くの場合で明瞭を期して、前記で定義した式Ｉの定義下で可能な複数の置換基に代えて、単一の置換基が化合物に結合しているように示されている。
Figure 2007510647
Figure 2007510647
図式１では、アリール酢酸エステル誘導体ＡをアリールハライドＢでアルキル化して、α−置換アリール酢酸エステルＣを得る。Ｃにおけるエステルを水酸化物で加水分解し、得られた酸Ｄを相当するアシルクロライドに変換し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、ワインレブアミドＥを得る。グリニャル試薬との反応によってケトンＦを得る。Ｆにおけるカルボニルをホウ水素化物で還元して、アルコールＧを得る。Ｇをメタンスルホニルクロライドと反応させることでメシレートＨを得て、それをアジ化ナトリウムで還元してＩを形成する。Ｉを水素ガス、金属触媒およびＢｏｃ−無水物の存在下に還元して、アシル化アミンＪを得る。アジドＩをＢｏｃ−無水物存在下に還元することで、精製を容易にした。Ｂｏｃ基を簡便には、強酸存在下に脱離させて、アミンＫを得る。
Figure 2007510647
図式２では、図式１に記載の方法と同様にして、ケトンＦをアリール酢酸エステルＡから製造する。ケトンＦをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムＧを形成し、それを水素化リチウムアルミニウムで還元してアミンＨを得る。
Figure 2007510647
図式３では、図式１に記載の方法と同様にして、ケトンＦをアリール酢酸エステルＡから製造する。ケトンＦを還元剤（例：水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウム）の存在下にアミンと反応させて、アミンＧを形成する。
Figure 2007510647
図式４では、アリールアミノ酸エステルＡを亜硝酸イソアミルで処理してジアゾエステルＢを得て、それを酢酸ロジウム存在下にアルコールと反応させてエーテルエステルＣを得る。Ｃにおけるエステルを、ジメチルアルミニウムクロライドの存在下にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、ワインレブアミドＤを得る。Ｄをグリニャル試薬と反応させることで、ケトンＥを得る。水素化ホウ素シアノナトリウムの存在下にケトンＥをアミンと反応させることで、アミンＦを得る。
Figure 2007510647
図式５には、本発明の化合物の製造に有用なアリールケトン誘導体の合成を示してある。アリールアルデヒドＡをシアン化トリメチルシリルで処理して、Ｏ−シリルシアノヒドリンＢを形成する。Ｂを強塩基（例：リチウムジイソプロピルアミド）で処理し、次にケトンまたはアルデヒドＣと反応させて、シアノヒドリンアルコールＤを形成する。Ｄを強酸で処理することでシアノヒドリンを加水分解して、ケト−アルコールＥを得る。
Figure 2007510647
本発明の化合物の製造を図式６に示した。還元剤の存在下に、置換アミン誘導体Ａをアリールケトン誘導体Ｂと反応させて、置換アミン誘導体Ｃを得る。
本発明を説明するため、下記の実施例を盛り込んだ。これらの実施例は本発明を限定するものではない。それら実施例は、本発明を実施する方法を提案することのみを意味するものである。当業者が、彼らに容易に明らかである本発明の他の実施方法を見い出す可能性がある。それらの方法も、本発明の範囲に包含されるものと考えられる。
一般的手順
ＬＣ／ＭＳ分析は、４．５分間かけて１０％から９５％Ｂ、次に９５％Ｂで０．５分間（溶媒Ａ＝０．０６％ＴＦＡの水溶液；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液）という溶媒勾配を用いて２．５ｍＬ／分で溶離を行うＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ４．６×５０ｍｍカラムを利用したアジレント（AGILENT）１１００シリーズＨＰＬＣに連結されたマイクロマス（MICROMASS）ＺＭＤ質量分析装置を用いて行った。１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムは、指定のＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤ中にて５００ＭＨｚバリアン（VARIAN）スペクトル装置で得たものであり、化学シフトは溶媒ピークを基準として用いてδとして報告し、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）単位で報告する。
（参照例１）
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩の２種類のジアステレオマー（αおよびβ）の製造が開示されている（Schultz, E. M. et al., J. Med. Chem., 1967, 10, 717）。ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎの計算値：２９３、実測値ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．５分）。ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎの計算値：２９３、実測値ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２分）。
参照例２〜９のアミンを、参照例１に記載のものと同じ手順によって製造した。
Figure 2007510647
Figure 2007510647
（参照例１０）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸メチルエステル
フェニル酢酸メチル（１２ｇ、８０ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルブロマイド（１６ｇ、８０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）（カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液を用いても同様の結果が得られる）を加えた。反応を終夜で昇温させて室温とした。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３６〜７．１０（ｍ、９Ｈ）、３．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ）。
段階Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸
３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオン酸メチル（段階Ａ、２０ｇ、７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム・１水和物（８．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加えた。室温で３日間攪拌後、揮発分をロータリーエバポレータでの濃縮によって除去し、残留物を水（３００ｍＬ）とヘキサン／エーテル（１：１、２００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ｐＨ＝２〜３の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３４〜７．１０（ｍ、９Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）。
段階Ｃ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパンアミド
３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオン酸（段階Ｂ、１４ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）溶液に０℃で、ジメチルホルムアミド（５０μＬ）およびオキサリルクロライド（１４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を滴下した。反応液を終夜で昇温させて室温とし、濃縮して乾固させて、粗アシルクロライドを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。そうして、そのアシルクロライドのＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１１ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブスで脱水、３０ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、水、希硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４〜７．１（ｍ、９Ｈ）、４．３８（ｂｒ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０４（３．６分）。
段階Ｄ：４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパンアミド（段階Ｃ、１６ｇ、５３ｍｍｏｌ、トルエンとの共沸によって脱水）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍエーテル溶液、３５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間攪拌後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）で反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータでの濃縮によって除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とエーテル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５〜７．０２（ｍ、９Ｈ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｅ：４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノール
４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン（段階Ｄ、１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌後、２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を加えることで反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータでの濃縮によって除去し、残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて粗生成物を得た。それを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な先に溶出する異性体およびその先に溶出する異性体と遅く溶出する異性体の両方を含む混合物を得た。
先に溶出する異性体：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５〜７．００（ｍ、９Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）。
段階Ｆ：４−（４−クロロフェニル）−２−メタンスルホニルオキサ−３−フェニルブタン
４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノール（段階Ｅ、先に溶出する異性体、９．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブスで脱水、５．８ｍＬ．４２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えることで反応停止した。室温で１時間攪拌後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３〜７．０（ｍ、９Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）。
段階Ｇ：２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン
４−（４−クロロフェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルブタン（段階Ｆ、１２ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１１ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。１２０℃で１時間攪拌後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に投入し、生成物をエーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物をヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。
段階Ｈ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン
２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン（段階Ｇ、７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液に、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（８．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）および二酸化白金（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、風船で水素を充填した。１日間攪拌後、反応混合物をセライト珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。それは、少量の未反応ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネートを不純物として含んでいた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５〜６．８８（ｍ、９Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）。
段階Ｉ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン（段階Ｈ、７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を室温で３０分間にわたり、飽和塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液（１００ｍＬ）で処理した（４Ｍ塩化水素／ジオキサンを用いても同様の結果が得られる）。混合物を濃縮して乾固させて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５〜６．９８（ｍ、９Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
（参照例１１）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
段階Ａ：４−（４−クロロフェニル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール
マグネシウムのサンプル（２０ｇ、０．８２ｍｏｌ）を窒素下に１２時間攪拌することで活性化し、脱水エーテル（１００ｍＬ）を加えて固体を覆った。混合物を冷却して０℃とし、４−クロロベンジルクロライド（４０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（４００ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１時間攪拌後、上記溶液のサンプル（３２ｍＬ）を（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニルプロピレンオキサイド（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液に、注射器によって０℃で加えた。０℃で２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えることで反応停止した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、残留物を、ヘキサンから１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８〜７．０２（ｍ、９Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
塩化水素／ＥｔＯＡｃに代えて塩化水素／ジオキサン（４Ｍ）を用いた以外は、参照例１０段階Ｆ〜Ｉに記載の段階に従って、段階Ａの生成物（４−（４−クロロフェニル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール、１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５〜６．９８（ｍ、９Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
（参照例１２）
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／β５：１の混合物）
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル
３−フルオロフェニル酢酸（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液、３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物をトルエンと共沸させて、粗３−フルオロフェニル酢酸メチル（５．６ｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。そうして、上記で得られた粗３−フルオロフェニル酢酸メチル（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、参照例１０段階Ａに記載の手順に従って４−クロロベンジルブロマイド（４．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と反応させることで、標題化合物（シリカゲルで精製）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５〜６．８８（ｍ、８Ｈ）、３．９２（ｔ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０５（Ｍ＋Ｎａ）＋（３．９分）。
段階Ｂ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）懸濁液に０℃で、ジメチルアルミニウムクロライド（１Ｍヘキサン溶液、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（段階Ａ、２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を終夜攪拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えることで反応停止し、得られた混合物をシリカゲル（５０ｇ）とともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２％アンモニアのＭｅＯＨ溶液（２Ｍ）／１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５〜６．９０（ｍ、８Ｈ）、４．３９（ｂｒ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３８〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋（３．６分）。
段階Ｃ：４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブタノール
参照例１０段階Ｄ〜Ｅに記載の手順に従って、段階Ｂの生成物（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオンアミド）（０．７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を標題化合物（ジアステレオマーの５：１混合物）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２２〜６．７８（ｍ、８Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ）。
段階Ｄ：２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン
４−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ブタノール（段階Ｃ、０．６５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびアジ化亜鉛・２ピリジン錯体（Viaud, M. C.; Rollin, P., Synthesis 1990, 130）（０．７２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．７３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌後、得られた混合物をシリカゲル（２０ｇ）とともに濃縮し、シリカゲルカラムに乗せ、それを２％エーテル／ヘキサンから２％アンモニアのＭｅＯＨ溶液（２Ｍ）／２％エーテル／ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５〜６．８５（ｍ、８Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）。
段階Ｅ：２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／β５：１の混合物）
参照例１０段階Ｈ〜Ｉに記載の段階に従って、段階Ｄの生成物（２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン）（０．４９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３２〜６．９０（ｍ、７Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
参照例１２に記載の手順に従って、参照例１３〜１６のアミンを製造した。
Figure 2007510647
（参照例１７）
２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／β１０：１の混合物）
段階Ａ：４−（４−シアノフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン
フェニルアセトン（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および４−シアノベンジルクロライド（１．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の（２０ｍＬ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液に−７８℃で、水酸化セシウム・１水和物（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ）を加えた。反応液を６時間かけて昇温させて室温とし、得られた混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、残留物を、２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．３４〜７．１６（ｍ、７Ｈ）、４．１２（ｄｄ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．２分）。
段階Ｂ：２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／β１０：１の混合物）
参照例１０段階Ｅ〜Ｉに記載の手順に従って、段階Ａの生成物（４−（４−シアノフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
（参照例１８）
２−アミノ−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／β１０：１の混合物）
参照例１７の段階Ａで４−シアノベンジルブロマイドに代えて、５−クロロ−２−クロロメチルピリジン（Weidmann, K. et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 438）を用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（参照例１９）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα／β１０：１の混合物）
段階Ａ：４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル−２−ブタノン
３−ピリジルアセトン塩酸塩（Wibaud, van der V. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1952, 71, 798）および４−クロロベンジルクロライド（９．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）の（１００ｍＬ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液に−７８℃で、水酸化セシウム・１水和物（３９ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｇ）を加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とし、得られた混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα／β１０：１の混合物）
参照例１０段階Ｅ〜Ｉに記載の手順に従って、段階Ａの生成物（４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル−２−ブタノン）（１４ｇ、５７ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．２分）。
（参照例２０）
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（３つの異性体）
段階Ａ：３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
参照例１０段階Ａに記載の手順に従って、３−フルオロフェニル酢酸に代えて４−クロロフェニル酢酸を用い、４−クロロベンジルブロマイドに代えて２，４−ジクロロベンジルブロマイドを用いて、参照例１２段階Ａでの手順に従って４−クロロフェニル酢酸のサンプル（４．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を標題化合物（６．５ｇ）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｔ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、１Ｈ）。
段階Ｂ：３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパノール
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（６．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液に−４０℃で、水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間かけて昇温させて室温とした。−１０℃でＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下することで反応停止し、混合物を飽和塩化アンモニウム１００ｍＬとＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４〜６．９（ｍ、７Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ）。
段階Ｃ：３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパナール
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパノール（段階Ｂ、０．８９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、粉砕活性化モレキュラーシーブス（４ｇ）を加えた。室温で１０分間攪拌後、クロロクロム酸ピリジニウム（０．９０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、セライト珪藻土（４ｇ）を加え、次にエーテル１００ｍＬを加えた。得られた混合物をシリカゲル層で濾過し、その層をエーテルで洗浄した（５０ｍＬで２回）。濾液を濃縮して乾固させ、トルエンと共沸させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｄ：Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピリデン］−２−メチルプロパンスルフィンアミド
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパナール（段階Ｃ、０．９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、次にチタンテトラエトキシド（１．５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を十分に攪拌したブライン溶液（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をセライト珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、残留物を、１０％エーテル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１６〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、１．１３／１．１２（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｅ：Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（３種類の異性体）
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピリデン］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（段階Ｄ、０．５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に−６０℃で、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍエーテル溶液、０．９０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。−６０℃で６時間攪拌後、反応液を終夜で昇温させて室温とした。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、残留物を、３０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、１種類の純粋な先に溶出するエナンチオマーおよび遅く同時に溶出するジアステレオマーの１：１混合物として得た。メチルグリニャル試薬の付加は、スルフィンアミドジアステレオマーの一方に対して明らかに立体選択的であった。先に溶出する異性体：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２分）。遅く溶出する異性体（１：１）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３３／７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２１／７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．０６／７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．９９／６．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７９／６．７５（ｄ、１Ｈ）、３．７０〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．０７／２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９０／２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、１．３２／０．９５（ｓ、９Ｈ）、１．４９／１．１０（ｄ、３Ｈ）。
段階Ｆ：２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（３種類の異性体）
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（段階Ｆ、先に溶出する異性体、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。室温で１０分間攪拌後、反応混合物を濃縮して乾固させて、標題化合物を１種類の純粋な異性体として得た。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。２種類の遅く同時溶出する異性体を同様にして処理して、標題化合物の２種類の他の異性体を得た。異性体２および３（１：１）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７／２．８分）。
（参照例２１）
２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（異性体１、２および３）
２，５−ジクロロベンジルブロマイドを４−クロロ−２−フルオロベンジルブロマイドに代えて、参照例２０の手順に従って、標題化合物を製造した。異性体１：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。異性体２および３（１：１）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５／２．６分）。
（参照例２２）
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
段階Ａ：２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エタノール
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（Newman et al J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 718）（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に０℃で、ボラン（１Ｍ ＴＨＦ溶液、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加えることで反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８３（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ（３．４分）。
段階Ｂ：２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアジド
参照例１２段階Ｄに記載の手順に従って、２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エタノール（段階Ａ、０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、５．４２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋（４．３分）。
段階Ｃ：２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアジド（段階Ｂ、０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−２０℃で、トリメチルホスフィン（０．１８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間かけて昇温させて室温とした。水酸化リチウム・１水和物（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次に水２ｍＬを加えた。室温で３０分間攪拌後、２Ｍ塩酸（最終ｐＨ＝２）を加えることで反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それはトリメチルホスフィンオキサイドを不純物として含み、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４６〜７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、５．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
（参照例２３）
２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
段階Ａ：３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロペン酸メチル
ジ（４−クロロフェニル）ケトン（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物を１３０℃で加熱しながら、終夜にて溶媒を徐々に留去した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル３０ｇとともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを６：３：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルで溶離して標題化合物を得た。
段階Ｂ：３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロペン酸メチル（段階Ａ、３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および二酸化白金（０．３０ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および２Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）中の懸濁液を脱気し、風船で水素を充填した。室温で２時間攪拌後、反応混合物をセライト珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して乾固させた。残留物をエーテル５０ｍＬに溶かし、シリカゲル２０ｇとともに濃縮した。取得物をシリカゲルカラムに乗せ、それを１０％エーテル／ヘキサンで溶離して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２９〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋（４．１分）。
段階Ｃ：３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸
３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（段階Ｂ、０．７８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・１水和物（０．３３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の１：１：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１５ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を２Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２９〜７．２３（ｍ、４Ｈ）、４．４９（ｔ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、２Ｈ）。
段階Ｄ：Ｎ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アリルカーバメート
３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸（段階Ｃ、０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に０℃で、クロルギ酸エチル（０．３１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、反応液を冷却して０℃とし、アジ化ナトリウム（０．３５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物をブライン（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物をアリルアルコール（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）に溶かした。８０℃で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０〜７．２１（ｍ、４Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
段階Ｅ：２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
Ｎ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アリルカーバメート（段階Ｄ、０．２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に０℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルシラン（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌後、反応混合物をエーテル（２０ｍＬ）と２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（最終ｐＨ＞１２）を加えた。生成物をエーテルで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた抽出液を水酸化ナトリウムで脱水し、セライト珪藻土で濾過した。４Ｍ塩化水素／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた後、濾液を濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０〜７．３４（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
（参照例２４）
２−アミノ−３−（４−クロロフェニルチオ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン塩酸塩（２種類のジアステレオマー）
段階Ａ：２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル
２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（Nicolaescu et al Rev. Roum. Chim. 1979, 24, 137）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に０℃で、黄色が消えなくなるまでトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液）を加えた。濃縮によって標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｂ：２−アミノ−３−（４−クロロフェニルチオ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン塩酸塩（２種類のジアステレオマー）
参照例１２段階Ｂ〜Ｅに記載の手順に従って、段階Ａの生成物（２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル）（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
（参照例２５）
２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン塩酸塩
段階Ａ：２，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
フェニル酢酸メチルに代えて４−クロロフェニル酢酸メチルを用い、参照例１０段階Ａに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）。
段階Ｂ：３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−ブタノール
２，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（２．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍエーテル溶液、８．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、反応液を２時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に投入し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１７（ＡＢｑ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、３．３２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルプロピル］クロロアセトアミド
３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−ブタノール（段階Ｂ、１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（０．５７ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）の酢酸（０．７ｍＬ）溶液に−１０℃で、濃硫酸（０．３１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で１５分間および室温で２時間攪拌後、反応混合物を氷（２０ｇ）に投入し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン／飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１９（ＡＢｑ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、３．９３（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
段階Ｄ：２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン塩酸塩
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルプロピル］クロロアセトアミド（段階Ｃ、１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）溶液に、チオ尿素（０．３４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で終夜攪拌して、白色沈澱を得た。その沈澱を濾過によって除去し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を希水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ヘキサンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を水酸化ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）によって取り、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：（遊離アミン）δ７．２２〜７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、３．２２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）。
（参照例２６）
２−アミノ−５−メチル−３−フェニルヘキサン塩酸塩
段階Ａ：４−メチル−２−フェニルペンタン酸
フェニル酢酸０．２５ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド４ｍＬを加えた。１５分後、ヨウ化イソブチル０．２３ｍＬ（２．０２ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外した。反応液を終夜攪拌後、それを水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。水層を１．２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｄ、６Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、５Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチル−２−フェニルペンタンアミド
４−メチル−２−フェニルペンタン酸０．２３４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）溶液に、オキサリルクロライド０．１２ｍＬ（１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間攪拌し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２ １ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．１４２ｇのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）中混合物に加えた。４時間攪拌後、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９４および０．９６（２ｄ、６Ｈ）、１．５（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｂｒ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）。
段階Ｃ：５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチル−２−フェニルペンタンアミド７５ｍｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１．４Ｍメチルマグネシウムブロマイド０．４５ｍＬを加えた。反応液を１時間攪拌し、１．２Ｎ ＨＣｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物が残った。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（２ｄ、６Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、５Ｈ）。
段階Ｄ：５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノール
５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノン６６ｍｇ（０．３４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を水素化ホウ素ナトリウム１６ｍｇで処理した。１．５時間後、１．２Ｎ ＨＣｌで反応停止し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して粗標題化合物を得て、それを精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（２ｄ、６Ｈ）、１．０〜１．８（ｍ、４Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）。
段階Ｅ：２−アジド−５−メチル−３−フェニルヘキサン
５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノール６０ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン０．１６３ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）およびアジ化亜鉛ピリジン９６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、ＤＥＡＤ ９８ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、溶液を３時間攪拌した。反応混合物をセライト珪藻土層で濾過し、その層をＣＨ２Ｃｌ２で洗った。濾液を濃縮し、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（２ｄ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）。
段階Ｆ：２−アミノ−５−メチル−３−フェニルヘキサン
２−アジド−５−メチル−３−フェニルヘキサン３２ｍｇのＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１．２Ｎ ＨＣｌ（２滴）溶液に、ＰｔＯ２ ４ｍｇを加え、溶液をＨ２雰囲気下に２時間攪拌した。反応液をセライト珪藻土層で濾過し、その層をＭｅＯＨで洗った。合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｍ、６Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）。
（参照例２７）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａでフェニル酢酸メチルに代えて３，５−ジフルオロフェニル酢酸メチル（３，５−ジフルオロフェニル酢酸およびトリメチルシリルジアゾメタンから製造）を用い、段階Ｅで水素化ホウ素ナトリウム／ＭｅＯＨに代えて水素化ホウ素トリ（ｓｅｃ−ブチル）リチウム／ＴＨＦを用い、参考例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３９分）。
（参照例２８）
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａでフェニル酢酸メチルに代えて３−ブロモフェニル酢酸メチル（３−ブロモフェニル酢酸およびトリメチルシリルジアゾメタンから製造）を用い、段階Ｅで水素化ホウ素ナトリウム／ＭｅＯＨに代えて水素化ホウ素トリ（ｓｅｃ−ブチル）リチウム／ＴＨＦを用い、参考例１０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
（参照例２９）
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−トリメチルスタンニルフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参照例２８の中間体、１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ヘキサメチルジスズ（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下に９５℃で７．５時間加熱した後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％フッ化カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．２１（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｂ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−トリメチルスタンニルフェニル）ブタン（０．５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃で、ｔｅｒｔ−ブトキシクロライド（製造したばかり、０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間かけて昇温させて室温とし、得られた混合物をシリカゲル２ｇとともに濃縮した。残留物を、１０％エーテル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。 段階Ｃ：Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参照例１０段階Ｉについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８２分）。
（参照例３０）
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩およびＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（１：１混合物）（ジアステレオマーα）
段階Ａ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−ブタンおよび２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヨードフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参照例２８の中間体、２．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に０℃で、メチルマグネシウムクロライド（３Ｍ ＴＨＦ溶液、３．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を冷却して−７８℃とし、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ、１０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間攪拌後、反応液を昇温させて０℃とし、得られた混合物の半量を、ヨウ素（５．０ｇ、ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に−４０℃で加えた。反応混合物を２時間かけて昇温させて室温とし、エーテル（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を希チオ硫酸ナトリウム水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を１：１混合物として得た。
段階Ｂ：Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩およびＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（１：１混合物）（ジアステレオマーα）
参照例１０段階Ｉについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８／３８６／（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
（参照例３１）
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン
段階Ａ：２−ジアゾ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル
（Ｄ，Ｌ）−４−クロロフェニルアラニン・メチルエステル（５．０ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）をクロロホルム１２０ｍＬに溶かし、冷却管および滴下漏斗を取り付けた乾燥機で乾燥させた三頸フラスコに入れた。氷酢酸（０．２６７ｍＬ、４．６７２ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、亜硝酸イソアミル（３．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下しながら、反応液を徐々に還流するようにした（７３℃）。反応液を３０分間還流し、冷却して０℃とした。反応混合物を冷１Ｎ硫酸溶液、冷水、冷飽和重炭酸ナトリ濃縮しウム水溶液、次に再度冷水で洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濾過した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage）４０Ｍカートリッジ、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１００：１から５０：１）を用いる勾配溶離）によって精製して、ＴＬＣによって均一でＲｆ＝０．４８（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）の黄色油状物を得た。５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６５（ｓ、２Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５，２Ｈ）。
段階Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−２−シクロブチルメトキシプロパン酸メチル
圧力管中の２−ジアゾ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル（段階Ａから取得）５００ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）およびシクロブタンメタノール１．０５ｍＬ（５当量；１１．１ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４触媒１０ｍｇ（１モル％）を加えた。管を密閉し、加熱して９０℃として１．５時間経過させた。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合液（１００：１から５０：１）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。それによって、標題化合物を透明油状物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（ｍ、２Ｈ）；１．８５（ｍ、１Ｈ）；１．８８（ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、２Ｈ）；２．５３（７重線、１Ｈ）；２．９８（ｍ、２Ｈ）；３．２４（ｄｄ、１Ｈ）；３．５８（ｄｄ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．９８（ｄｄ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、２Ｈ）；７．２８（ｄ、２Ｈ）。
段階Ｃ：４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン−２−オン
無水条件下にて０℃で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７３２ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、それにをジメチルアルミニウムクロライド（７．５ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）加えた。溶液を１時間の時間をかけて昇温させて室温とした。その時点で、２−シクロブチルメトキシ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル（５３１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、段階Ｂから取得）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌したところ、ＴＬＣで反応完結が示された。ｐＨ＝８のリン酸緩衝液（２５ｍＬ、約３ｍＬ／ｍｍｏｌのＭｅ２ＡｌＣｌ）を加えることで反応を後処理し、室温で３０分間攪拌し、クロロホルム（７５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ、２０：１から５：１を用いる勾配溶離）によって精製して、ワインレブアミドを透明油状物として得た。その精製取得物（４２４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍＬに溶かし、乾燥機で乾燥させたフラスコに注入し、窒素下に冷却して０℃とした。メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍエーテル溶液１．４ｍＬ）を、その溶液に滴下した。反応液を昇温させて室温とした。４時間後、ＴＬＣは反応完結を示した。十分な１０％クエン酸で反応停止して、溶液のｐＨを約３とした。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：１から５０：１）によって精製して、標題化合物が透明油状物として得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５５（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．８４（ｍ、１Ｈ）；１．９１（ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｓ、３Ｈ）；２．５３（７重線、１Ｈ）；２．９０（ｍ、２Ｈ）；３．２８（ｄｄ、１Ｈ）；３．４３（ｄｄ、１Ｈ）；３．８１（ｄｄ、１Ｈ）。
段階Ｄ：２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン
３−シクロブチルメトキシ−４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン（２４７ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、段階Ｃから得た）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、ＮＨ４ＯＡｃ（７１５ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に室温で加え、終夜攪拌した。濃ＨＣｌ ２．２ｍＬを加えることで反応停止し、３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をエーテルと水との間で分配した。水層をエーテルでさらに２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合液（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をＴＬＣ Ｒｆ＝０．１２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって均一な黄色油状物として得た。５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｔ、３Ｈ）；１．６７（ｍ、２Ｈ）；１．８５（ｍ、３Ｈ）；２．０１（ｍ、２Ｈ）；２．４８（ｍ、１Ｈ）；２．７４（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｄｄ、１Ｈ）；３．１５（２つの５重線、２Ｈ）；３．３７（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｂでシクロブチルメタノールに代えて適切なアルコールを用いて、参照例３１に記載の手順に従って、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−エトキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−プロピルオキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−ペンチルオキシ−ブタンおよび２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルメトキシ−ブタンを製造した。
（参照例３２）
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）−ブタン塩酸塩
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジン−Ｎ−イル−プロパン酸エチル
高攪拌しながら、（Ｄ，Ｌ）−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、エタノール４０ｍＬおよび炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール２０ｍＬに溶かした１，４−ジブロモブタン（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を終夜還流させた。揮発分を減圧下に除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回再抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、ＴＬＣ（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでＲｆ＝０．５５）によって均一な油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２８２．１（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｂ：４−（４−クロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）−ブタン−２−オン
３−（４−クロロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）−プロパン酸エチル（段階Ａから）を使用エステル（２段階）とした以外は、参照例１０段階Ｃの手順に従って、標題化合物を製造した。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２５２（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｃ：４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オン・オキシム
エタノール（２ｍＬ）に溶かした４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、段階Ｂから）の溶液に、ピリジン（６３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流したところ、その時点でＬＣ／ＭＳでは、全ての原料が消失したことが示された。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、３３％炭酸カリウム水溶液で処理し、クロロホルムで５回抽出した。有機層を合わせ、ガラスウールで濾過し、炭酸カリウムで脱水した。焼結ガラスを通した後に得られた濾液を濃縮して、ＴＬＣ（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでＲｆ＝０．３）によって均一なオキシムを得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２６７（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．４，１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｄ：２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン・塩酸塩
室温で、４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オン・オキシム（１７３ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、段階Ｃから）の脱水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液に、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液（０．７７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２０時間還流させた。飽和硫酸ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加えることで反応停止し、終夜攪拌した。その混合物をセライト珪藻土層で濾過し、濾液を濃縮して乾固させた。この取得物の質量分析スペクトラムは汚いように見えたことから、その汚さを解消するために、ＨＣｌ塩を製造した（ＨＣｌ（ガス）／エーテル溶液を加えることで）。ＮＭＲにより、還元的アミノ化によって、アミンの２種類のジアステレオマー対の約１：１混合物を得た。そのＨＣｌ塩はかなり粘稠であり、それを用いて作業することが困難であったことから、それ以上精製せずに次のカップリング実験で用いた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２５３（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．５６、１．５９（２ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、６Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜４．００（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）。
（参照例３３）
３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）酪酸ベンジル
段階Ａ：２−（４−クロロベンジル）−３−ケト酪酸ベンジル
アセト酢酸ベンジル（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルブロマイド（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、脱水ＴＨＦ４０ｍＬに溶かし、冷却して−１０℃とした。その混合物に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくり滴下した。−１０〜５℃で、ビスアルキル化をほとんど起こさずに、モノアルキル化が起こった。水で反応停止後、有機層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物を、勾配溶離（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合液）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、ＴＬＣ（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃでＲｆ＝０．４）によって均一な透明黄色液体として得た。ＮＭＲにより、その化合物は、ケト型：エノール型の比が約４：１で存在している。４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０８，２．１８（２ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．８Ｈ）、５．１４，５．１７（２ｓ、２Ｈ）、７．０５〜７．３９（ｍ、９Ｈ）。
段階Ｂ：３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）酪酸ベンジル
２−（４−クロロベンジル）−３−ケト酪酸ベンジル（３１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、段階Ａから得られた）を、７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（２．４２ｍＬ）および氷酢酸（１．６ｍＬ）の冷却混合物に加えた。その溶液に約１０℃で、水素化ホウ素シアノナトリウム（１０１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その混合物を室温で４０時間攪拌した。６Ｍ ＨＣｌを加えることで（ｐＨ１まで）、過剰の水素化ホウ素シアノナトリウムを分解した。揮発分除去後に得られた残留物を最小量の水に取り、エーテルで抽出した。水層を固体ＫＯＨを用いてｐＨ１０の塩基性とした。その層を塩化ナトリウムで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。エーテル層およびＥｔＯＡｃ層をさらに分析することで、所望の生成物がＥｔＯＡｃ層にあることが示唆される。その取得物を、それ以上精製せずに次のカップリング反応で用いた。プロトンＮＭＲスペクトラムは、２対のジアステレオマーが、ＴＬＣ（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでＲｆ＝０．４）によって均一な約１：１比で得られていることを示している。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７、１．２９（２ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ、２Ｈ）、５．００〜５．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．２（ｍ、９Ｈ）。
（参照例３４）
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸メチル
乾燥機で乾燥したフラスコ中にて、シクロペンチル酢酸メチル（３．５２ｇ、２５ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルブロマイド（４．７５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ １００ｍＬに溶かした。溶液を冷却して−４０℃とし、温度を−４０℃に維持しながら１Ｍ ＮａＨＭＤＳのヘキサン溶液２３ｍＬを１時間かけてゆっくり加えた。溶液を−４０℃でさらに３時間攪拌した。十分な１０％クエン酸溶液を加えてｐＨを約３．５とすることにより、−４０℃で反応停止した。水層をエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー［バイオテージ４０Ｍ、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合液を用いる勾配溶離（０％から１％ＥｔＯＡｃ）］によって精製した。それによって明褐色油状物が得られ、それはメチルエステルピークの積分に基づいて標題化合物：シクロペンチル酢酸メチルの比が３：１のものである。所望の生成物のＴＬＣは、２０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃでＲｆ＝０．３４である。ＴＬＣでＲｆが重なっていたことから、原料から標題化合物を完全に分離することは、この場合は現実的ではなかった。従って、その混合物を次の段階に供した。
段階Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸
段階Ａからのメチルエステルの混合物（３．４１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸メチル−段階Ａで得られた３：１混合物と仮定）を、ＤＭＳＯ １０ｍＬおよび蒸留水４ｍＬに溶かした。粉末ＫＯＨ（３．２５ｇ、５７．９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。翌日、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを２とした。水層をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および揮発分の留去によって、酸の混合物を油状物として得た。５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、６Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、２Ｈ）。
段階Ｃ：３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−Ｎ，Ｏ−ジメチル−プロパンアミド
段階Ｂで得られた酸混合物（３．２１ｇ、段階Ｂからの３：１混合物との仮定に基づいて所望の酸１４．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２７５ｍＬに溶かした。高攪拌しながら、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５６ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．０６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５６ｍＬ、３１．９０ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノピリジン）をその順に加えた。攪拌を室温で終夜続けた。翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で処理し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた有機層を水３回、次に飽和ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー［バイオテージ４０Ｍカラム、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合液を用いる勾配溶離（１００：１から２０：１］によって精製して、標題化合物を純粋に油状物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３１（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２９５．９（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、６Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｑ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２９５．９（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン−２−オン
３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−Ｎ，Ｏ−ジメチル−プロパンアミド（５１４ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、段階Ｃから得た）を、脱水ＴＨＦ １５ｍＬに溶かし、乾燥機で乾燥させたフラスコに窒素下にて注入した。その溶液を冷却して０℃とし、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１Ｍエーテル溶液）を滴下した。氷浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、合計で４時間攪拌した。ＴＬＣでは、反応がほぼ完結していることが示された。十分な１０％クエン酸で溶液のｐＨを３とすることで反応停止した。水層をエーテルで３回抽出し、抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ３０ｍＬ；１００：１から５０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４９（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｅ：２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン
４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン−２−オン（段階Ｄから取得）を原料として用いた以外は、参照例１０段階Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２５１．９（Ｍ＋１）；５００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｑ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２６および３．４８（ｍ、１Ｈ）。
段階Ａでシクロペンチル酢酸メチルに代えて適切なエステルを用いて、参照例３４に記載の手順に従って、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−ブタンおよび２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−ブタンも製造した。
（参照例３５）
２−アミノ−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン
段階Ａ：２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸ベンジル
１，２，３−トリアゾール（２．０７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ベンジル（６．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の（４０ｍＬ）ＣＨ２Ｃｌ２中混合物を室温で終夜攪拌した。その混合物を、それ以上沈澱が生成されなくなるまでエーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を１０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物の異性体である２−（２−（１，２，３−トリアゾリル）酢酸ベンジルを非晶質固体として得た。等量のエーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２を含む溶媒混合物でさらに溶離することで、標題化合物を非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．２５１（ｓ、２Ｈ）、７．２６７〜７．３９０（ｍ、５Ｈ）、７．７２３（ｓ、１Ｈ）、７．７８５（ｓ、１Ｈ）。
段階Ｂ：２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸
水酸化パラジウム（２０％炭素担持品、８００ｍｇ）を、２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸ベンジル（段階Ａ、８．６８ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に加え、室温および約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）で水素雰囲気下にて、混合物をパール振盪器で終夜水素化した。触媒をセライト珪藻土床で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して固体を得て、それを５０℃で３６時間真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ５．３（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０１６（ｓ、１Ｈ）。
段階Ｃ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））アセトアミド
オキサリルクロライド（０．９５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ ０．０５ｍＬを含有する２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸（段階Ｂ、１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に滴下した。激しい発泡が認められた。その混合物を室温で４時間攪拌し、冷却して−７８℃とした。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、３分間かけてゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。それ以上の沈澱が生じなくなるまで、反応混合物をエーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．２５２（ｓ、３Ｈ）、３．８１２（ｓ、３Ｈ）、５．３７９（ｓ、２Ｈ）、７．７５３および７．７６１（複数のｓ、２Ｈ）。
段階Ｄ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））プロピオンアミド
リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））アセトアミド（段階Ｃ、１．１９ｇ、７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。さらに３０分間攪拌した後、４−クロロベンジルブロマイド（１．６５ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、５．５時間攪拌した。その混合物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１８６（ｓ、３Ｈ）、３．２３４〜３．２６７（ｍ、１Ｈ）、３．４５３〜３．５０６（ｍ、１Ｈ）、３．５８２（ｓ、３Ｈ）、６．１４５〜６．１８８（ｍ、１Ｈ）、７．０４８〜７．２７９（ｍ、４Ｈ）、７．７２６（ｓ、１Ｈ）、７．９５４（ｓ、１Ｈ）。
段階Ｅ：２−アジド−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン
参照例１０段階Ｄ〜Ｅおよび参照例１２段階Ｄに記載の手順に従って、段階Ｄの生成物であるＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル）プロピオンアミドを標題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２１９〜１．２４６（複数のｄ、３Ｈ）、３．２５３〜４．７５４（ｍ、４Ｈ）、６．８６６〜７．２９９（複数のｄ、４Ｈ）、７．３１３、７．６１８、７．６３および７．７０６（複数のｓ、２Ｈ）。
段階Ｆ：２−アミノ−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン
２−アジド−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン（段階Ｅ、１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、酸化白金（１４ｍｇ）を加えた。その混合物を、水素充填した風船を用いて室温で３時間にわたり、水素雰囲気で水素化した。触媒をセライト珪藻土床で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０８５〜１．１７４（複数のｄ、３Ｈ）、３．２２０〜３．３６１（ｍ、２Ｈ）、３．５１７〜３．５６３（ｍ、１Ｈ）、４．３７９〜４．４３１（ｍ、１Ｈ）、６．６７９〜７．１７９（複数のｄ、４Ｈ）、７．２９７、７．４０、７．５９２および７．６０７（複数のｓ、２Ｈ）。
（参照例３６）
２−アミノ−３−（１−（１，２，４−トリアゾリル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
段階Ａで１，２，３−トリアゾールに代えて１，２，４−トリアゾールを用い、参照例３５に記載の手順に従って標題化合物を製造した。得られたアジドを、２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離した。
（参照例３７）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−メチルフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参照例２８の中間体、０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（０．４１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．３８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、窒素下に１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２〜６．８（ｍ、８Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋Ｎａ）＋（４．４分）。
段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参照例１０段階Ｉについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
（参照例３８）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａでフルオロフェニル酢酸に代えて３−トリフルオロメチルフェニル酢酸を用い、参照例１２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
（参照例３９）
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：５−クロロ−２−メチルピリジン
２，５−ジクロロピリジン（１５ｇ、０．１０ｍｏｌ）、テトラメチルスズ（１５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物を、１１０℃で窒素下にて７２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和フッ化カリウム溶液（２００ｍＬ）に投入した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）とエーテル（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を、２％から１０％エーテル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール
５−クロロ−２−メチルピリジン（段階Ａ、１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（１５ｍＬ）溶液に、フェニルリチウム（１．８Ｍシクロヘキサン／エーテル溶液、７．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。得られた混合物を再度冷却して０℃とし、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニルプロピレンオキサイド（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を、１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５〜７．１２（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）。
段階Ｃ：２（Ｓ）−アジド−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３（Ｓ）−フェニルブタン
４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−フェニル−２−ブタノール（段階Ｂ、０．２４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、得られた混合物をシリカゲル（１０ｇ）とともに濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに乗せた。５％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５〜７．０５（ｍ、５Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）。
段階Ｄ：Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン塩酸塩
塩化水素のＥｔＯＡｃ溶液に代えて塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を用いた以外は、参照例１０、段階Ｈ〜Ｉに記載の手順に従って、段階Ｃの生成物（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
（参照例４０）
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：３−ブロモフェニルアセトン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（１００ｍＬ）溶液に０℃で、３−ブロモベンジルマグネシウムブロマイド（０．２５Ｍエーテル溶液、２００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えることで反応停止した。有機層を分離し、水層をヘキサン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノン
５−クロロ−２−メチルピリジン（参照例１８、段階Ａ、６．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（１２．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）の（１００ｍＬ）四塩化炭素懸濁液を、加熱して緩やかに還流させ（浴温：９０℃）、２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（０．７４ｇ）を、３０分間かけて数回に分けて加えた。その温度で５時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液／飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を、２％から１５％エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモメチル−５−クロロピリジン（６．０ｇ、６０％）を得て、それを次の反応にそのまま用いた。そうして、２−ブロモメチル−５−クロロピリジン（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルアセトン（段階Ａ、６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を−７８℃で高攪拌しながら、それに水酸化セシウム１水和物（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜にて徐々に昇温させて室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、残留物を、５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
段階Ｃ：３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノール
３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノン（段階Ｂ、６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、水素化ホウ素トリ（ｓｅｃ−ブチル）リチウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜にて昇温させて室温とした。反応液を冷却して０℃とし、注意深く２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をヘキサン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、有機層を２Ｍ塩酸で抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた水系抽出液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ＞１２）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。
段階Ｄ：Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩
参照例３９段階Ｃ〜Ｄに記載の手順に従って、段階Ｃの生成物を標題化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
（参照例４１）
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（３−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａで２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（４−クロロフェニル）ブタンに代えて２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（５−クロロ−２−ピリジル）ブタン（参照例４０段階Ｄの中間体）を用い、参照例２８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
（参照例４２）
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：５−ブロモ−３−ピリジルアセトン
３，５−ジブロモピリジン（５０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（２６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−（ジフェニルホスフィノ）−２′（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中混合物を、１００℃で窒素下に２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮して約１００ｍＬとした。得られた混合物をシリカゲルカラムに乗せ、それを０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−（４−クロロフェニル）−２−ブタノール
２−ブロモメチル−５−クロロピリジンに代えて４−クロロベンジルクロライドを用い、３−ブロモフェニルアセトンに代えて５−ブロモ−３−ピリジルアセトン（段階Ａ）を用いて、参照例４０段階Ｂ〜Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、１Ｈ）、３．０〜２．９（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。
段階Ｃ：Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参照例１１段階Ｂについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
（参照例４３）
Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで４−クロロベンジルクロライドに代えて４−フルオロベンジルクロライドを用い、参照例４２について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
（参照例４４）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：５−シアノ−３−ピリジルアセトン
段階Ａで３，５−ジブロモピリジンに代えて５−ブロモニコチノニトリル（５−ブロモ−３−シアノピリジン）を用い、参照例４２について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８９（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα／β５：１）
３−ピリジルアセトンに代えて５−シアノ−３−ピリジルアセトン（段階Ａ）を用い、参照例１９について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
（参照例４５）
Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで４−クロロベンジルクロライドに代えて４−フルオロベンジルクロライドを用い、参照例４４について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
（参照例４６）
Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで４−フルオロベンジルクロライドに代えて３，４−ジフルオロベンジルクロライドを用い、参照例４４について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
（参照例４７）
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで４−フルオロベンジルクロライドに代えて３−クロロベンジルクロライドを用い、参照例４４について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
（参照例４８）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：５−クロロ−３−ピリジルアセトン
段階Ａで３，５−ジブロモピリジンに代えて３，５−ジクロロピリジンを用い、２−（ジフェニルホスフィノ）−２′（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルに代えて２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルを用い、参照例４２について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンに代えて５−クロロ−３−ピリジルアセトンを用い、参照例４２段階Ｂ〜Ｃについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
（参照例４９）
Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで４−クロロベンジルクロライドに代えて４−フルオロベンジルクロライドを用い、参照例４８について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
（参照例５０）
２−アミノ−３−（５−クロロ−３−ピリジル）−５−メチルハン（methylhane）塩酸塩（ジアステレオマーα／β６：１）
段階Ｂで４−クロロベンジルクロライドに代えて１−ヨード−２−メチルプロパンを用い、参照例４８について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
（参照例５１）
Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα／β６：１）
段階Ｂで４−クロロベンジルクロライドに代えて（ブロモメチル）シクロブタンを用い、参照例４８について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
（参照例５２）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：３−シアノフェニルアセトン
段階Ａで３，５−ジブロモピリジンに代えて３−ブロモベンゾニトリルを用い、２−（ジフェニルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルに代えて２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを用いて、参照例２８について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンに代えて３−シアノフェニルアセトンを用い、参照例４２について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
（参照例５３）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：５−フルオロ−３−ピリジルアセトン
段階Ａで３，５−ジブロモピリジンに代えて３−フルオロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン（３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンおよび無水トリフ酸から製造）を用い、２−（ジフェニルホスフィノ）−２′（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルに代えて２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを用いて、参照例４２について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンに代えて５−フルオロ−３−ピリジルアセトンを用い、参照例４２段階Ｂ〜Ｃについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
（参照例５４）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａで２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタンに代えて２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参照例４２段階Ｂの中間体）を用い、参照例２８について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３分）。
（参照例５５）
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａ：３−ブロモ−５−フルオロフェニルアセトン
段階Ａで３，５−ジブロモピリジンに代えて１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼンを用い、２−（ジフェニルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルに代えて１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを用いて、参照例４２について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
５−ブロモ−３−ピリジルアセトンに代えて３−ブロモ−５−フルオロフェニルアセトンを用い（段階Ａ）、参照例４２段階Ｂ〜Ｃについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．９分）。
（参照例５６）
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ｂで４−クロロベンジルクロライドに代えて４−フルオロベンジルクロライドを用い、参照例５５について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
（参照例５７）
２−アミノ−３−インドリン−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−インドリン−Ｎ−イルプロパン酸エチル
乾燥機で乾燥したフラスコ中、窒素雰囲気下に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ １．１ｇ（２６．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、４Åモレキュラーシーブスの攪拌懸濁液に加えた。室温で３０分間攪拌後、インドリン２．８ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間後、ブロモ酢酸エチル２．９ｍＬ（２６．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、固体取得物を濾過し、残留物を大量のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水で３回洗浄し、有機取得物をＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去した。粗取得物を脱水ＴＨＦ ７５ｍＬに溶かし、乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに窒素雰囲気下で入れ、冷却して−７８℃とし、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ溶液２６．２５ｍＬで処理した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、パラクロロベンジルブロマイド５．４ｇ（２６．２５ｍｍｏｌ）（脱水ＴＨＦ ２５ｍＬ中の溶液）でエノレートを分解した。反応液を終夜にて昇温させて室温とした。翌日、水で反応停止した。水層を多量のＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３３１（Ｍ＋１）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２２（２０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝３．５５Ｈｚ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−インドリン−Ｎ−イルプロパンアミド
乾燥機で乾燥させたフラスコ中にて窒素雰囲気下に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．１５ｇ（１１．７５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に０℃で、１Ｍ （ＣＨ３）２ＡｌＣｌのＣＨ２Ｃｌ２溶液１１．７５ｍＬを滴下漏斗を用いて加えた。昇温させて室温とした後、３−（４−クロロフェニル）−２−インドリニルプロパン酸エチル９７０ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）の（１０ｍＬ）溶液を滴下漏斗で加えた。室温で５時間攪拌後、ｐＨ＝８のリン酸緩衝液３５ｍＬを加え、得られた溶液を３０分間高攪拌した。相を分離し、水層をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。生成物を褐色油状物として回収した。粗取得物を、次の段階に供した。ＴＬＣ Ｒｆ０．１２（１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｂ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｃ：４−（４−クロロフェニル）−３−インドリン−Ｎ−イルブタン−２−オン
乾燥機で乾燥させたフラスコ中にて窒素雰囲気下、Ｎ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−インドリニルプロパンアミドの脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を攪拌したものに、１Ｍ ＣＨ３ＭｇＢｒのＴＨＦ溶液２．８ｍＬを滴下した。溶液を４時間攪拌しながら、その間に昇温させて室温とした。次に、水約２０ｍＬを加えた。溶液をエーテル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して褐色油状物を得て、それを精製せずに次の段階に供した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３０１（Ｍ＋１）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１４．６，６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝７，７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
段階Ｄ：４−（４−クロロフェニル）−３−インドリン−Ｎ−イルブタン−２−オン・メトキシム
段階Ｃの生成物４７２ｍｇ（１．５７３ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩２６３ｍｇ（３．１４７ｍｍｏｌ）の脱水エタノール溶液を、ピリジン２５５μＬ（３．１４７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水とエーテルとの間で分配した。水層をエーテルで再度抽出した。抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗取得物を得た。ＥおよびＺの両方の異性体を次の段階に供した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋１）。ＴＬＣ Ｒｆ＝．７７および．６５（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７８（２ｓ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７５および３．８９（２ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８および６．４７（２ｄ、Ｊ＝８．１，１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）。
段階Ｅ：２−アミノ−３−インドリン−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
水冷の冷却管を取り付けた乾燥機で乾燥させたフラスコ中にて窒素雰囲気下、４−（４−クロロフェニル）−３−インドリニルブタン−２−オン・メトキシム３０１ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、１Ｍ ＢＨ３／ＴＨＦ３．７ｍＬ（３．７ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。溶液を加熱して７５℃として２日間経過させた。溶液を冷却して０℃とし、発泡が停止するまで氷片で処理した。２０％ＫＯＨ ５００μＬを加え、溶液を４５℃で２時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、エーテルで３回抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗アミンを得た。それをそれ以上精製せずに次の実験で用いた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１３、１．１４（２ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．３０〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、６．３４８および６．３８（２ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０〜６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜７．２４（ｍ、５Ｈ）。
（参照例５８）
２−アミノ−３−インドール−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
段階Ａの際に、水酸化リチウム・１水和物／モレキュラーシーブスの組み合わせに代えて水素化ナトリウムを塩基として用い、インドリンに代えてインドールを用いた以外は、参照例５７と同様にして、この化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２の計算値：２９９、実測値ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
（参照例５９）
２−アミノ−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−フェニル）アミノ−４（４−クロロ）フェニルブタン
段階Ａでインドリンに代えてＮ−メチルアニリンを用い、参照例５７と同様にして、この化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ２の計算値：２８９、実測値ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
（参照例６０）
２−アミノ−３−（７−アザインドール−Ｎ−イル）−４（４−クロロ）フェニルブタン
段階Ａでインドールに代えて７−アザ−インドールを用い、参照例５７と同様にして、この化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３の計算値：３００、実測値ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
（参照例６１）
２−アミノ−３−（ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−４（４−クロロ）フェニルブタン
段階Ｂで（ベンゾイソオキサゾール−３−イル）酢酸エチルを原料とした以外は、参照例５７と同様にして、この化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏの計算値：３００、実測値ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
（参照例６２）
４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン（４種類の異性体の混合物）
段階Ａ：１−フェニルアセトン
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（９．９ｍＬ．９７ｍｍｏｌ）のエーテル（３００ｍＬ）溶液に０℃で、ベンジルマグネシウムクロライド（１Ｍエーテル溶液９７ｍＬ）を加えた。濁った白色反応混合物を昇温させて室温として２時間経過させ、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を注意深く加えることで反応停止した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物を０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１３５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９５分）。
段階Ｂ：４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−オン
無溶媒でフラスコ中にて、１−フェニルアセトン（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を粉末水酸化カリウム（１６７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（１モル％、５ｍｇ）と混合した。その混合物を室温で９０分間攪拌してから、１−（クロロメチル）−４−メチルベンゼン（１９８μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌してから、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水層を分離し、２Ｎ塩酸で中和してｐＨ７とし、再度ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機洗浄液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物を、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１４，７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．６１分）。
段階Ｃ：４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン
前記４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−オン（３０８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（１３０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液に投入することで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層に塩を加え、再度抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を４種類の異性体の混合物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２２分）。
（参照例６３）
４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン
段階Ｂでアルキル化剤として１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンを用い、実施例６２段階Ａ〜Ｃに記載の手順を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９０および２．０３分）。
（参照例６４）
３−［２−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）プロピル］ベンゾニトリル
段階Ｂでの反応物として３−（２−オキソプロピル）ベンゾニトリルおよび１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼンを用い、実施例１０に記載の手順を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８７分）。
（参照例６５）
Ｎ−［２−フェニル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ヨウ化イソブチルに代えて４−フルオロベンジルブロマイドを用い、参照例２６に記載の方法によって標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．２分、ｍ／ｅ＝２４４。
（参照例６６）
２−（２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
段階Ａ：（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチル
（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸エチル０．５３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を−７８℃浴で冷却し、無水トリフ酸０．７３ｍＬ（４．３４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン０．６ｍＬ（５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ジイソプロピルエチルアミン２ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。その溶液に、２，３−ジヒドロインドリン０．３６ｍＬ（３．２１ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌しながら、それを徐々に昇温させて室温とした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、標題化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｄ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ）、６．４〜７．１（ｍ、４Ｈ）。
段階Ｂ：３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルヘキサン−２−オン
（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチル０．５４ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．９８ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．４ｍＬを加えた。混合物を氷浴で冷却し、１Ｍジエチルアルミニウムクロライドのトルエン溶液１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜攪拌しながら、それを昇温させて室温とし、１．２Ｎ ＨＣｌに投入することで注意深く反応停止した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮してアミドが残り、それを精製せずに用いた。そのアミドをＴＨＦ ５ｍＬに溶かし、１．４Ｍメチルマグネシウムブロマイド２．５ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶液を１．２Ｎ ＨＣｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、５％から１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｄ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）、１．７（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｑ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、６．４〜７．１（ｍ、４Ｈ）。
段階Ｃ：２−（２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルヘキサン−２−オン０．１８５ｇ（０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．１３５ｇおよびピリジン０．１３ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、溶液を濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、Ｏ−メチルオキシム０．２ｇを異性体の混合物として得た。その混合物をＴＨＦ ２ｍＬに溶かし、１Ｍ ＢＨ３のＴＨＦ溶液１．５ｍＬを加えた。ガス発生が止んだ後、反応液を５０℃浴で加熱した。さらに２時間後、１Ｍ ＢＨ３のＴＨＦ溶液１．５ｍＬを加え、加熱を終夜続けた。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで反応停止し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２６ｍＬに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ２ｍＬを加えた。１５分間攪拌後、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それを精製せずに用いた。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．２４分、ｍ／ｅ＝２３３。
参照例６６の方法によって、下記のアミンを合成した。
Figure 2007510647
（参照例６９）
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ａ：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）酢酸１．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．０７ｇ（１１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ ５．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３．４ｍＬ（２４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒除去によって粗生成物を得て、それを６０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを溶媒として用いてシリカゲルで精製して、所望のアミド２．０１ｇを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、７．３５〜８．２（ｍ、４Ｈ）。
段階Ｂ：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド２．０ｇ（９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を滴下した。２５分間攪拌後、４−クロロベンジルブロマイド２．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を昇温させて室温とし、６時間攪拌した。その反応液を反応停止し、ＥｔＯＡｃ７５ｍＬで希釈し、ブライン各１０ｍＬで３回洗浄した。有機相の脱水後、溶媒除去によって粗生成物を得て、それを４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒として用いてシリカゲルで精製して、所望の生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ３．２（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｔ、１Ｈ）、６．９〜８．２（ｍ、８Ｈ）。
段階Ｃ：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−ブタン−２−オン
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド１．７３ｇ（５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、２．５Ｍメチルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液４ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌しながら、それを昇温させて室温とした。１Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬを加えることで反応停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒除去によって粗ケトンを得て、それを４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、所望のケトンを得た。
段階Ｄ：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−ブタン−２−オン１．１８ｇ（４ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（８．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）溶液に０℃で、氷酢酸４ｍＬ（９６４ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素シアノナトリウム４１０ｍｇ（６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を５％２Ｎメタノール性アンモニア溶液および９５％ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を用いてシリカゲルで精製して、所望のアミンをジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．０分、ｍ／ｅ＝３０１。
（参照例７０）
３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−３−イル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ａで２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）酢酸に代えてチオフェン−３−酢酸を用い、参照例６９に記載の方法によって、標題のアミンを製造した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．１９分、ｍ／ｅ＝２６６。
（参照例７１）
３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−ブタン−２−オン
参照例１０段階Ａ〜Ｄに記載の手順に従って、２−チオフェン酢酸から標題化合物を得た。
段階Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−１−メチルプロピルアミン
参照例６９段階Ｄの方法によって、このアミンを合成した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．１８分、ｍ／ｅ＝２６６。
（参照例７２）
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミン
参照例６９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．５分、ｍ／ｅ＝３１３。
（参照例７３）
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピルアミン
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−ブタン−２−オン
参照例１０段階Ａ〜Ｄの手順に従うことで、標題化合物をインダゾール−１−イル−酢酸から得た。
段階Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−プロピルアミン
参照例６９段階Ｄの手順に従って、標題アミンを製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．２４分、ｍ／ｅ＝３００。
（参照例７４）
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピルアミン
段階Ａ：４−クロロ−１−メチルインドール
１００ｍＬフラスコ中、水素化ナトリウム０．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を脱水ヘキサンで２回洗浄した。固体を脱水ＴＨＦ １５ｍＬに懸濁させ、４−クロロインドール１ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ヨウ化メチル０．５ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜攪拌した。１．２Ｎ ＨＣｌで反応停止し、エーテルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、浴温を３０℃以下に維持しながら濃縮した。残留物を、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、７〜７．３（ｍ、４Ｈ）。
段階Ｂ：１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトン
４−クロロ−１−メチルインドール０．８５２ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１５ｍＬ）溶液に、酢酸イソプロペニル０．８５ｍＬ（７．７３ｍｍｏｌ）およびトリブチルスズメトキシド２．３ｍＬ（８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して１００℃とした。１５分後、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル０．２４ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム０．１４ｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。２時間後、溶液を冷却し、セライト珪藻土層で濾過し、濾液を濃縮して約５ｍＬとした。その溶液を５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカカラムで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、７〜７．３（ｍ、４Ｈ）。
段階Ｃ：４−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ブタン−２−オン
水素化ナトリウム１３５ｍｇ（３．３８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液に、１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトンのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４５分間攪拌し、その間に水素化ナトリウムが溶解し、黄橙赤色溶液が得られた。反応液を氷浴で冷却し、４−クロロベンジルブロマイド６６０ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴を外し、溶液を１．５時間攪拌した。１．２Ｎ ＨＣｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０３（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｔ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．９〜７．３（ｍ、８Ｈ）。
段階Ｄ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピルアミン
参照例１０６段階Ｃの手順に従うことで、標題化合物を４−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ブタン−２−オンから製造した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．４分、ｍ／ｅ＝３１３。
（参照例７５）
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピルアミン
段階Ａ：４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリダジン−３−イル）−ブタン−２−オン
参照例４２段階Ａ〜Ｄに従って、３−ヨードピリダジンからこの化合物を合成した。
段階Ｂ：Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｎ（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピル）アミン
４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリダジン−３−イル）−ブタン−２−オン３００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）溶液を２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩２３４ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム４８８ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を終夜攪拌後、それを水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、残留物を３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムで精製して、所望のアミンを単離した。
段階Ｃ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピルアミン
Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｎ（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピル）アミン３００ｍｇのトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を、７０℃浴で終夜加熱し、次に１００℃浴で６時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。その溶液を１Ｎ ＮａＯＨで反応停止し（ｐＨ１０まで）、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を１％ＮＨ４ＯＨを含む１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取ＴＬＣで精製して、標題化合物を単離し（ジアステレオマーの混合物）、原料も回収した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝１．６３分、ｍ／ｅ＝２６２。
（参照例７６）
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロピルアミン
段階Ａ：４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−ブタン−２−オン
段階Ｂでジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルに代えて２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルを用いた以外は、参照例７５段階Ａ〜Ｃの方法に従って、５−ブロモピリミジンから標題化合物を得た。
段階Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロピルアミン
参照例１０段階Ｅ〜Ｉに記載の手順によって、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｅ＝２６２。
（参照例７７）
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピルアミン
段階Ａ：１−（３−シアノフェニル）アセトン
参照例４２段階Ａの手順によって、３−ブロモベンゾニトリルおよび酢酸イソプロペニルから標題化合物を製造した。
段階Ｂ：３−（３−シアノフェニル）−４−シクロブチル−ブタン−２−オン
１−（３−シアノフェニル）アセトン１．４５ｇ（９．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）溶液に、シクロブチルブロマイド１．１ｍＬ（９．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５．９１ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃浴で終夜加熱後、それを冷却し、濾過した。濾液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、標題化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５〜２．２（ｍ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４〜７．７（ｍ、４Ｈ）。
段階Ｃ：２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピルアミン
参照例１０段階Ｅ〜Ｉの方法に従うことで、このアミンを製造した。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．４８分、ｍ／ｅ＝２２９。
参照例７７に記載の手順によって、参照例７８〜８０の化合物を得た。
Figure 2007510647
（参照例８１）
２−（３−シアノフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ａ：３−（３−シアノフェニル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−２−オン
参照例７７段階Ａ〜Ｂの方法によって、標題化合物を合成した。
段階Ｂ：２−（３−シアノフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピルアミン
段階Ｇでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加えなかった以外は、参照例１０段階Ｅ〜Ｇの方法によって標題アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．７２分、ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ−９９）。（０．７０分）。
（参照例８２）
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル−２−（３−メチルチオフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
段階Ａで３，５−ジブロモピリジンに代えて３−ブロモチオアニソールを用い、実施例４２に記載のものと同じ手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６８分）。
（実施例１および２）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチル−プロピルアミン２５０ｍｇ（０．８７７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノン１３４μＬ（０．８８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２８０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌後、水で反応停止し、有機層をピペットで取り出した。その層を溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取ＴＬＣによって精製して、Ｒｆが高い方の異性体としての３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）（ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３（Ｍ＋１）、３．０９分）およびＲｆが低い方の異性体としての３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）（ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３（Ｍ＋１）、３．０９分）を単離した。
（実施例３）
Figure 2007510647
（（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチル−プロピル）アミノ）（フェニル）酢酸メチル
３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチル−プロピルアミン１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を、フェニルピルビン酸５３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１１２ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。３時間攪拌後、水で反応停止し、層を分離した。有機層を脱水し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ、メタノール１ｍＬで希釈し、２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン／ヘキサン０．５ｍＬを加えた。１時間攪拌後、溶液を濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取ＴＬＣプレートで精製して、標題生成物を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３（Ｍ＋１）、３．１５分。
（実施例４）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノンに代えて２−ヒドロキシアセトフェノンを用いることで、実施例１の方法によって、標題化合物（２種類の異性体の混合物）を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋１）、（２．９９分）。
（実施例５）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−メトキシ−１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノンに代えて２−メトキシアセトフェノンを用いることで、実施例１の方法によって、標題化合物（２種類の異性体の混合物）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋１）、（３．０９分）。
（実施例６および７）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル′）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
段階Ａ：１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ−プロパン−１−オン
４−クロロベンズアルデヒド３．６７ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアナイド３．４８ｍＬの混合物を８０℃で終夜加熱して、（４−クロロフェニル）−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリルを形成した。乾燥フラスコ中、ジイソプロピルアミン１．９２ｍＬのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で２．５Ｍｎ−ブチルリチウム５．５ｍＬを加えることで、ＬＤＡを調製した。そのＬＤＡ溶液を氷浴で冷却し、上記で調製したシアノヒドリン３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。１５分後、アセトン０．９２ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外した。１時間攪拌後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ−プロパン−１−オンを得た。それは精製せずに次の段階で用いる上で十分な純度のものであった。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．０９（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、８．２（ｄ、２Ｈ）。
段階Ｂ：１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン
１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ−プロパン−１−オン３．４ｇのメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＨＣｌ ４ｍＬを加え、混合物を３時間攪拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得た。それを精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（ｓ、６Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）。
段階Ｃ：３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル
３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチル−プロピルアミン塩酸塩１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン５４μＬ（０．３１ｍｍｏｌ）および１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン６２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム９９ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。水で反応停止し、層を分離した。有機層を脱水し、濃縮した。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを展開液として用いる分取ＴＬＣプレートで精製して、２種類の生成物を単離した。Ｒｆが高い方の帯域は３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）を与え、Ｒｆが低い方の帯域は３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）を与えた。ジアステレオマーＡ、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ＋１）、４６９（Ｍ＋３）（３．２８分）。ジアステレオマーＢ、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ＋１）、４６９（Ｍ＋３）（３．２８分）。
４−クロロベンズアルデヒドに代えて適切なアルデヒドを用い、アセトンに代えて必要なケトンを用いて、実施例６に記載の方法によって、下記の表中の化合物を合成した。
Figure 2007510647
Figure 2007510647
Figure 2007510647
Figure 2007510647
Figure 2007510647
Figure 2007510647
（実施例３３および３４）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチル−プロピルアミン塩酸塩のサンプル２００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を、１Ｎ ＮａＯＨとエーテルとの間で分配した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液を脱水し、濃縮した。残留物をトルエン３ｍＬで希釈し、ベンゾイルアセトニトリル１４５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、次にトルエンスルホン酸３ｍｇを加えた。４Åモレキュラーシーブス数個を混合物に加え、それを１８時間加熱還流した。溶液を冷却し、濾過し、濾液を濃縮して約１ｍＬとした。その残留物を酢酸１ｍＬで希釈し、氷浴で冷却し、ＮａＢＨ４１００ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。３０分後、冷却浴を外し、溶液をさらに３０分間攪拌した。１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムでのクロマトグラフィーを行って、極性が低い方の異性体（ジアステレオマーＡ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４（Ｍ＋１）、４１６（Ｍ＋３）（３．１８分）および極性が高い方の異性体（ジアステレオマーＢ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４（Ｍ＋１）、４１６（Ｍ＋３）（３．１１分）を単離した。
（実施例３５）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
３−（（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）９８ｍｇ（０．２３７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−７８℃浴で冷却し、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド０．７ｍＬを加えた。１５分後、ヨウ化メチル５０μＬ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。冷却浴を外し、反応をさらに３０分間続けた。溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、０．１％ＴＦＡ含有１０％から９０％ＭｅＣＮ−水の勾配を用いるＣ−１８カラムでの逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を単離した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋１）、４４４（Ｍ＋３）（３．９８分）。
（実施例３６）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
実施例３５の方法により、標題化合物を３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）から製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋１）、４４４（Ｍ＋３）（４．０５分）。
（実施例３７）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
段階Ａ：３，５−ジフルオロベンゾイル−アセトニトリル
３，５−ジフルオロアセトフェノン０．９ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）溶液に、臭素０．３ｍＬ（５．９ｍｍｏｌ）を３〜４分間かけて加えた。１時間攪拌後に、臭素が全て消費され、反応液が透明となり、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、透明液体１．４ｇが残った。そのブロモケトン０．７ｇ分をエタノール４ｍＬに溶かし、シアン化カリウム０．４ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、反応液を濃縮し、１．２Ｎ ＨＣｌを加えることで（注意！）、残留物をｐＨ２の酸性とした。その溶液をエーテルで抽出し、各エーテル層をブラインで洗浄し、合わせ、脱水し、濃縮した。残留物を、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、所望の生成物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１１（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｂ：３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
この化合物は、３，５−ジフルオロベンゾイル−アセトニトリル２０５ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）および３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチル−プロピルアミン塩酸塩３００ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）から、実施例３３の手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０（Ｍ＋１）、４５２（Ｍ＋３）（３．５５分）。
段階Ｃ：３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
実施例３５の方法によって、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋１）、４８０（Ｍ＋３）（４．２４分）。
（実施例３８）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
実施例３５の方法によって、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）から標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋１）、４８０（Ｍ＋３）（４．２５分）。
（実施例３９）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−メタンスルホニルエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル
実施例３３の手順により、３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチル−プロピルアミン塩酸塩および２−メタンスルホニルアセトフェノンから、標題化合物を２種類のジアステレオマーの混合物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ＋１）、４６９（Ｍ＋３）（３．０５分および４．０５分）。
（実施例４０および４１）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
段階Ａ：１−フェニル−２（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン
２−クロロアセトフェノン１．５ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ピラゾール０．７ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。全ての固体が溶解した後、粉砕Ｋ２ＣＯ３１．４ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、１０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムでのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を単離した。
段階Ｂ：３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチル−プロピルアミン８０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に、１−フェニル−２（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン６０ｍｇおよびＴｓＯＨ ５ｍｇを加えた。粉末４Åモレキュラーシーブス（約３００ｍｇ）を反応液に加え、それを５時間加熱還流した。混合物を終夜にて放冷し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＴＨＦ １．５ｍＬ、酢酸０．１ｍＬに溶かした。その溶液をＮａＣＮＢＨ３２０ｍｇで１．５時間処理した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、展開液として５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣプレートで精製して、Ｒｆが高い方の異性体である３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ＋１）、４５７（Ｍ＋３）（３．１６分）およびＲｆが低い方の異性体である３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ＋１）、４５７（Ｍ＋３）（３．１２分）を単離した。
（実施例４２）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル
３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチル−プロピルアミン８０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に、１−フェニル−２（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン６０ｍｇおよびＴｓＯＨ５ｍｇを加えた。粉末４Åモレキュラーシーブス（約３００ｍｇ）を反応液に加え、それを５時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＴＨＦ １．５ｍＬで希釈した。溶液を−７８℃浴で冷却し、１Ｍ ＬｉＮ（ＴＭＳ）２１．４ｍＬを加えた。５分後、ＭｅＩ ０．１ｍＬを加え、反応液を終夜攪拌しながら、それを昇温させて室温とした。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物は主としてモノメチルイミンであった。それを−７８℃浴で冷却したＴＨＦ １．５ｍＬに溶かし、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２ １．５ｍＬおよびＭｅＩ ０．１２ｍＬで処理した。１０分後、冷却浴を外し、混合物を５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をＴＨＦ １．５ｍＬ、ＨＯＡｃ０．１ｍＬに溶かし、ＮａＣＮＢＨ３３２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣプレートで精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として単離した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３（Ｍ＋１）、４８５（Ｍ＋３）（３．３６分）。３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリルのジアステレオマーを含む別の２つの帯域も単離した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１）、４７１（Ｍ＋３）（３．２４分）およびＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１）、４７１（Ｍ＋３）（３．９４分）。
（実施例４３および４４）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
ピラゾールに代えて１，２，４−トリアゾールを用いることで、実施例４０〜４１の手順によって、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋１）、４５８（Ｍ＋３）（３．２６分）およびＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋１）、４５８（Ｍ＋３）（３．３９分）。
（実施例４５および４６）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル−１−フェニル−エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル−１−フェニル−エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
ピラゾールに代えて２−ヒドロキシピリジンを用いることで、実施例４０〜４１の手順によって、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ＋１）、４８４（Ｍ＋３）（３．０１分）およびＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ＋１）、４８４（Ｍ＋３）（２．９８分）。
（実施例４７）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−ビフェニル−４−イル−２−シアノエチルアミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
段階Ａ：３−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−プロパンニトリル
ＫＣＮ １０５ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−４′−フェニルアセトフェノン２２０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液を加えた。混合物を５０℃浴で加温して、ハライドの一部を溶解させた。約２０分後、固体が溶解した。反応液を３０分間攪拌し、１．２Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物２１０ｍｇが残り、それを精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｂ：３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−ビフェニル−４−イル−２−シアノエチルアミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
エーテル存在下に３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチル−プロピルアミン塩酸塩２００ｍｇをＮａＯＨ水溶液で中和することで、遊離塩基をエーテルで抽出した。層を分離し、エーテル層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をトルエン３ｍＬに溶かし、３−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−プロパンニトリル２１０ｍｇおよびＴｓＯＨの結晶数個を加えた。混合物を１４５℃浴で加熱し、トルエンを留去した。ほとんどのトルエンが除去された後、新鮮なトルエンを加え、蒸留を続けた。トルエン３ｍＬを６回除去した後、反応液を冷却し、トルエン２ｍＬおよびＨＯＡｃ １ｍＬで希釈した。溶液を氷浴で冷却し、ＮａＢＨ４１００ｍｇを少量ずつ加えた。３０分後、氷浴を外し、攪拌をさらに４５分間続けた。飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、１０％から４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムで精製して、標題化合物を極性が低い方の異性体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０（Ｍ＋１）、４９２（Ｍ＋３）（３．５８分）。極性が高い方の異性体も単離した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０（Ｍ＋１）、４９２（Ｍ＋３）（３．４６分）。
（実施例４８）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−ビフェニル−４−イル−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−ビフェニル−４−イル−２−シアノエチルアミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）９２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−７８℃浴で冷却し、１Ｍ ＬｉＮ（ＴＭＳ）２１ｍＬを加えた。５分後、ＭｅＩ ０．１ｍＬ（１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に冷却浴を外し、攪拌をさらに３０分間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣプレートで精製して、標題化合物を単離した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１）、５２０（Ｍ＋３）（４．４４分）。
市販のシアノ−ケトンを用いるか、あるいは実施例３７段階Ａに記載の方法に従ってシアノケトンを製造することで、実施例４７の方法によって、下記の化合物を製造した。
Figure 2007510647
Figure 2007510647
Figure 2007510647
Figure 2007510647
（実施例７３および７４）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−ブロモフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（２種類のジアステレオマーの混合物）１６４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．０２ｍＬ）溶液を、シアン化亜鉛３５ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム７ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２を３０分間吹き込むことで溶液を脱気したところ、その間に色が褐色から黄橙赤色に変化した。バイアルを密閉し、マイクロ波リアクタ中にて１８０℃で１時間加熱した。反応液を冷却した後、それをセライト珪藻土層で濾過し、固体をエーテルで洗浄した。濾液をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製して、極性が低い方の異性体である３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９（Ｍ＋１）、４４１（Ｍ＋３）（３．６２分）および極性が高い方の異性体３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９（Ｍ＋１）、４４１（Ｍ＋３）（３．４１分）を得た。
（実施例７５および７６）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
段階Ａ：３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル
２種類のジアステレオマーを分離しなかった以外、実施例７１および７２に記載の方法に従って、所望の化合物を得た。
段階Ｂ：３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（２種類の異性体の混合物）１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−７８℃浴で冷却し、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２１ｍＬを加えた。５分後、ＭｅＩ ０．１ｍＬ（１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、冷却浴を外し、攪拌をさらに３０分間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを展開液として用いる分取ＴＬＣプレートで精製して、Ｒｆが高い方の異性体３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ＋１）、４６９（Ｍ＋３）（４．１４分）およびＲｆが低い方の異性体３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ＋１）、４６９（Ｍ＋３）（４．１５分）を単離した。
（実施例７７および７８）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−シクロヘキシル−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−シクロヘキシル−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
段階Ａ：３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロパンニトリル
ＭｅＣＮ ０．５３ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）の（５ｍＬ）ＴＨＦ溶液を−７８℃浴で冷却し、１Ｍ ＬｉＮ（ＴＭＳ）２ １２ｍＬを加えた。５分後、シクロヘキサンカルボン酸メチル０．７５ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に冷却浴を外し、攪拌をさらに１時間続けた。反応液を１．２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、エーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、１０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いるクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を得た。
段階Ｂ：３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−シクロヘキシル−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−シクロヘキシル−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
実施例４７段階Ｂに記載の方法によって、標題化合物を製造した。ジアステレオマーＡ、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋１）、４２２（Ｍ＋３）（３．２０分）およびジアステレオマーＢ、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋１）、４２２（Ｍ＋３）（３．２１分）。
段階Ａでシクロヘキサンカルボン酸メチルに代えて適切なエステルを用いて、実施例７７〜７８の手順によって、表２に挙げた化合物を合成した。
Figure 2007510647
Figure 2007510647
Figure 2007510647
（実施例８９）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
１Ｍジメチルアミンのヘキサン溶液０．７ｍＬに、２Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液０．３５ｍＬを加えた。１０分後、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−メトキシカルボニルフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）８３ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を加えた。１時間攪拌後、混合物を６０℃油浴で終夜加熱した。反応液を１．２Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を単離した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ＋１）、４８７（Ｍ＋３）（２．９７分）。
（実施例９０）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
実施例４８の方法によって、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）から、この化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１３（Ｍ＋１）、５１５（Ｍ＋３）（３．６９分）。
（実施例９１）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
段階Ａ：３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
実施例４７の手順により、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−安息香酸メチルから、この化合物を得た。
段階Ｂ：３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
実施例４８の方法により、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７（Ｍ＋１）、５０９（Ｍ＋３）（４．２５分）。
実施例９１と同様の手順によって、実施例９２〜９４の化合物を製造した。
（実施例９２）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋１）、５１０（Ｍ＋３）（４．１８分）。
（実施例９３）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋１）、５１０（Ｍ＋３）（４．０９分）。
（実施例９４）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋１）、５１０（Ｍ＋３）（３．１５分）。
実施例４８に記載の手順によって、表３の化合物を合成した。
Figure 2007510647
Figure 2007510647
Figure 2007510647
Figure 2007510647
（実施例１１４）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）４９ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）溶液に、ピリミジン−５−ボロン酸１２ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３３２．５ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１１ｍｇ（０．００９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波リアクタ中にて１２０℃で１０分間加熱した。反応液を冷却して室温とした後、それを４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣプレートで精製して、標題化合物を単離した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋１）、５１０（Ｍ＋３）（３．６８分）。
実施例１１４に記載の方法に従って、適切なボロン酸を３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリルまたは３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−ブロモフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリルのいずれかと反応させることで、表４の化合物を製造した。
Figure 2007510647
Figure 2007510647
Figure 2007510647
（実施例１２６および１２７）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メタンスルフィニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メチルチオフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）４９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、オキソン１８６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。氷浴を外し、反応液を３時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を５０％ＥｔＯＡＣ−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣプレートで精製して、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋１）、５２２（Ｍ＋３）（３．８８分）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メタンスルフィニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル７ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１）、５０６（Ｍ＋３）（３．３２分）を単離した。
（実施例１２８および１２９）
Figure 2007510647
 ３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）および３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−メタンスルフィニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
実施例１２６〜１２７の手順によって、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋１）、５２２（Ｍ＋３）（３．９０分）およびＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１）、５０６（Ｍ＋３）（３．６９分）。
（実施例１３０）
Figure 2007510647
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル２２．５ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−ピロリドン（０．５ｍＬ）溶液に、１，２，４−トリアゾール１２ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ ２．３ｍｇおよびＫ２ＣＯ３２４ｍｇを加えた。混合物をマイクロ波リアクタ中にて１９５℃で４時間加熱した。反応をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を単離した。
３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリルまたは３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−ブロモフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリルのいずれを用い、実施例１３０の方法によって、表５の化合物を合成した。
Figure 2007510647
Figure 2007510647
Figure 2007510647
（生物実施例１）
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合アフィニティ測定は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現された組換えヒトＣＢＡ受容体に基づいたものである（Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995）。総アッセイ容量は２５０μＬ（ＣＢ１受容体膜溶液２４０μＬ＋被験化合物溶液５μＬ＋［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液５μＬ）である。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は０．６ｎＭである。結合緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害薬（カタログ番号Ｐ８３４０、シグマ（Sigma）社から）を含む。結合反応を開始するため、放射性リガンド溶液５μＬを加え、混合物を振盪器で緩やかに振盪しながら３０℃で５時間インキュベートする。９６ウェルハーベスタを用い、０．０５％ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたＧＦ／Ｃフィルターで濾過することでことで結合を停止させる。結合した放射能標識を、シンチレーションカウンタを用いて定量する。各種化合物についての見かけの結合アフィニティを、ＩＣ５０値から計算する（DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989）。
ＣＢ２受容体についての結合アッセイも、同様にＣＨＯ細胞で発現した組換えヒトＣＢ２受容体を用いて行う。
例示の化合物について上記アッセイで調べたところ、２μＭ以下のＩＣ５０値を有することが認められた。
選択的ＣＢ１拮抗薬／逆作働薬化合物は、ＣＢ１アッセイの場合と比べてＣＢ２結合アッセイで１００倍のＩＣ５０値を有しており、通常はＣＢ２結合アッセイで１μＭより大きいＩＣ５０を有する。
（生物実施例２）
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能活性は、ＣＨＯ細胞で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づいたものである（Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995）。被験化合物の作働薬活性または逆作働薬活性を測定するため、ＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液５０μＬを、９６ウェルプレートで被験化合物および０．３４ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチンおよび５．１μＭのフォルスコリンを含むアッセイ緩衝液７０μＬと混合する。アッセイ緩衝液は、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを補給したアールの平衡塩類溶液からなる。混合物を室温で３０分間インキュベートし、３０μＬ／ウェルの０．５Ｍ ＨＣｌを加えることで停止する。総細胞内ｃＡＭＰレベルを、ニューイングランド・ニュークレア・フラッシュプレート（New England Nuclear Flashplate）およびｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットを用いて定量する。被験化合物の拮抗薬活性を測定するため、反応混合物には０．５ｎＭの作働薬ＣＰ５５９４０も含有させ、ＣＰ５５９４０効果の逆転を定量する。別法として、ＣＰ５５９４０についての一連の用量−応答曲線を、各用量−応答曲線において被験化合物濃度を上昇させながら得る。
ＣＢ２受容体についての機能アッセイを、ＣＨＯ細胞で発現した組換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様に行う。
本発明のＣＢ１拮抗薬／逆作働薬化合物は、ＣＢ１機能アッセイで１μＭ未満のＥＣ５０を有しており、選択的ＣＢ１拮抗薬／逆作働薬はＣＢ２機能アッセイで１μＭを超えるＥＣ５０を有する。
（生物実施例３）
ラットまたはマウスでの急性飼料摂取試験 ：一般的手順
これらの試験では、成体のラットまたはマウスを用いる。動物施設条件（湿度および温度を制御し、２４時間中１２時間の明期）に少なくとも２日間馴致させた後、齧歯類ケージから飼料を取り出す。実験化合物またはそれの媒体を、経口投与、腹腔内投与、皮下投与または静脈投与してから、既知量の飼料をケージに戻す。投与と飼料提供の間の至適な時間間隔は、前記化合物の脳内濃度が最も高くなる時点を基準にした化合物の半減期に基づいたものとする。数回の時間間隔で、飼料残留を測定する。各時間間隔内での体重１ｇ当たりの摂取飼料グラム数として飼料摂取量を計算し、前記化合物の食欲抑制効果を媒体の効果と比較する。これらの実験では、多くの系統のマウスもしくはラットならびにいくつかの種類の標準的な齧歯類飼料を用いることができる。
（生物実施例４）
ラットまたはマウスでの慢性体重低下試験：一般的手順
これらの試験では、成体のラットまたはマウスを用いる。離乳の時点または離乳から間もなく、対照飼料より脂肪およびショ糖の割合が高い飼料のみ摂取できるようにすることで、ラットまたはマウスを肥満状態とする。一般に使用されるラット系統には、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）で繁殖させたスプレーグ・ドーリーなどがある。いくつかのマウス系統を用いることが可能であるが、ｃ５７Ｂ１／６マウスが、他の系統より肥満および高インシュリン血症になりやすい。肥満を誘発するのに用いられる一般的な飼料には、研究用飼料（Research Diet）Ｄ１２２６６Ｂ（３２％脂肪）またはＤ１２４５１ （４５％脂肪）およびバイオサーブ（BioServ）Ｓ３２８２（６０％脂肪）などがある。対照ラットと比較して、有意に重くなり、体脂肪率が高くなるまで（多くの場合、９週間）、齧歯類に飼料を摂取させる。その齧歯類には、経口、腹腔内、皮下または静脈のいずれかで、実験化合物またはそれの媒体の注射（１〜４回／日）または連続注入による投与を行う。飼料摂取量および体重を、１日１回以上の頻度で測定する。各時間間隔内での体重１ｇ当たりの摂取飼料グラム数として飼料摂取量を計算し、前記化合物の食欲抑制効果および体重低下効果を媒体の効果と比較する。
前記の明細書は、例示を目的として提供される実施例を用いて、本発明の原理について説明するものであるが、本発明の実務が、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物に含まれる全ての通常の変形形態、調整または修正を包含することは明らかである。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲はできるだけ広く解釈すべきである。

Claims (15)

  1. 下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2007510647
     ［式中、
    Ｒ１は、
    （１）水素、
    （２）未置換であるか１、２または３個のＲｅ置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
    （３）ハロゲンおよび
    （４）−ＯＲｄ
    から選択され；
    Ｒ２は、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−４アルキルおよび
    （３）アリール
    から選択され；
    この場合に、各アルキルおよびアリール部分は、未置換であるか１、２または３個のＲｅ置換基で置換されており；
    Ｒ３は、
    （１）水素および
    （２）未置換であるか１、２または３個のＲｅ置換基で置換されたＣ１−４アルキル
    から選択され；
    Ｒ４は、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）Ｃ２−１０アルケニル、
    （４）Ｃ２−１０アルキニル、
    （５）Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル−および
    （６）Ｃ３−１０シクロアルキル、
    （７）アリール−Ｃ１−６アルキル−および
    （８）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−
    から選択され；
    この場合に、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されており、各アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分は未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
    Ｒ５は、
    （１）水素および
    （２）未置換であるか１、２または３個のＲｅ置換基で置換されたＣ１−４アルキル
    から選択され；
    Ａｒ１は、
    （１）Ｃ１−１０アルキル、
    （２）Ｃ２−１０アルケニル、
    （３）Ｃ２−１０アルキニル、
    （４）Ｃ３−１０シクロアルキル、
    （５）シクロヘテロアルキル、
    （６）アリールおよび
    （７）ヘテロアリール
    から選択され；
    この場合に各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    各アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    各シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル部分は、未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ａｒ２は、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
    （４）シクロヘテロアルキル、
    （５）アリールおよび
    （６）ヘテロアリール
    から選択され；
    この場合に各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル部分は、未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されており；各アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ａｒ３は、
    （１）シクロアルキル、
    （２）アリールおよび
    （３）ヘテロアリール
    から選択され；
    この場合に、各シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｘは、
    （１）結合、
    （２）Ｃ１−４アルキル、
    （３）酸素、
    （４）硫黄および
    （５）−ＮＲｃ−
    から選択され；
    ただし、Ｘが酸素、硫黄または−ＮＲｃ−である場合、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルでありおよびＡｒ２は−ＯＲｄではなく；
    各Ｒａは独立に、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （３）ハロゲン、
    （４）−ＳＲｄ、
    （５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
    （７）−ＮＲｃＲｄ、
    （８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
    （９）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （１０）−ＣＮ、
    （１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
    （１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
    （１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
    （１５）−ＣＦ３、
    （１６）−ＯＣＦ３および
    （１７）シクロヘテロアルキル
    から選択され；
    各Ｒｂは独立に、
    （１）Ｒａ、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）アリール、
    （４）アリールＣ１−４アルキル、
    （５）ヘテロアリールおよび
    （６）ヘテロアリールＣ１−４アルキル
    から選択され；
    この場合に、アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にＲｆから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
    ＲｃおよびＲｄは独立に、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）Ｃ２−１０アルケニル、
    （４）シクロアルキル、
    （５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
    （６）シクロヘテロアルキル、
    （７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
    （８）アリール、
    （９）ヘテロアリール、
    （１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−および
    （１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
    から選択され；あるいは
    ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒｅは、
    （１）ヒドロキシ、
    （２）メトキシ−、
    （３）トリフルオロメトキシ−、
    （４）メチルカルボニルオキシ−、
    （５）ハロゲンおよび
    （６）シアノ
    から選択され；
    Ｒｆは、
    （１）ハロゲン、
    （２）メチル、
    （３）シアノおよび
    （４）アミノ
    から選択され；
    各Ｒｇは独立に、
    （１）Ｃ１−１０アルキルおよび
    （２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ
    から選択され；
    各Ｒｈは独立に、
    （１）ハロゲン、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
    （５）−ＣＮ、
    （６）−ＮＯ２、
    （７）−ＣＦ３および
    （８）−ＯＣＦ３
    から選択され；
    各Ｒｉは独立に、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）Ｃ２−１０アルケニル、
    （４）シクロアルキル、
    （５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
    （６）シクロヘテロアルキル、
    （７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−、
    （８）アリール、
    （９）ヘテロアリール、
    （１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−および
    （１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
    から選択され；
    ｍは、１および２から選択される。］
  2. Ｘが、
    （１）結合、
    （２）−ＣＨ２−、
    （３）酸素および
    （４）硫黄
    から選択され；
    ただし、Ｘが酸素または硫黄である場合、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ａｒ２は−ＯＲｄ以外であり；
    各Ｒａが独立に、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、
    （３）ハロゲン、
    （４）−ＳＲｄ、
    （５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、
    （６）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、
    （７）−ＮＲｃＲｄ、
    （８）−ＮＲｃＲｄ、
    （９）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （１０）−ＣＮ、
    （１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
    （１２）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１３）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
    （１４）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
    （１５）−ＣＦ３および
    （１６）−ＯＣＦ３
    から選択され；
    各Ｒｂが独立に、
    （１）Ｒａ、
    （２）Ｃ１−３アルキル、
    （３）フェニルおよび
    （４）ヘテロアリール
    から選択され；
    この場合に、アリールおよびヘテロアリール部分が未置換であるか独立にＲｆから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
    各Ｒｃが水素およびメチルから選択され；各Ｒｄが、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）シクロアルキル、
    （４）シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−、
    （５）シクロヘテロアルキル、
    （６）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−３アルキル−、
    （７）フェニル、
    （８）ピリジル、
    （９）トリアゾリル、
    （１０）ピラゾリル、
    （１１）フェニル−Ｃ１−３アルキル−、
    （１２）ピリジル−Ｃ１−３アルキル−、
    （１３）トリアゾリル−Ｃ１−３アルキル−および
    （１４）ピラゾリル−Ｃ１−３アルキル−
    から選択され；
    この場合に、各ＲｃおよびＲｄが未置換であるかＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  3. Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素であり；Ｒ２がＣ１−４アルキルおよびフェニルから選択される請求項２に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  4. Ｒ４が、
    （１）Ｃ１−６アルキル、
    （２）Ｃ１−５アルキルオキシカルボニル−および
    （３）Ｃ３−６シクロアルキル、
    （４）アリール−Ｃ１−３アルキル−および
    （５）ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル−
    から選択され；
    この場合に、各アルキル部分は未置換であるか独立にＲａから選択される１〜２個の置換基で置換されており；
    各アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分が、未置換であるかヒドロキシまたはオキソ置換基で置換されており；
    Ａｒ１が、
    （１）Ｃ１−１０アルキル、
    （２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
    （３）シクロヘテロアルキル、
    （４）フェニルおよび
    （５）ヘテロアリール
    から選択され；
    この場合に、各アルキル部分が、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    各アリールおよびヘテロアリール部分が、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されており、
    各シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル部分が、未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ａｒ２が、アリールおよびヘテロアリールから選択され；アリールおよびヘテロアリールが、独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い請求項３に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  5. Ａｒ３が、未置換であるかハロゲン、シアノ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、−ＮＨ−Ｒｄから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたシクロヘキシルまたはフェニルであり；フェニルおよびヘテロアリール部分が、未置換であるかハロゲン、メチル、シアノおよびアミノから選択される置換基で置換されている請求項４に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  6. Ｒ２がメチルであり；Ｘが−ＣＨ２−であり；Ａｒ１が４−クロロフェニルであり；Ａｒ２が３−シアノフェニルである請求項５に記載の化合物。
  7. ３−（１（Ｓ）（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、（（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチル−プロピル）アミノ）（フェニル）酢酸メチル、３−（１（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−メトキシ−１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル｝−ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）−ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）−ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（（１−ヒドロキシシクロブチル）−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−エチル−ブチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル）アミノ）プロピル）−ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル）−２−アセチルアミノ−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−アミノエチル）−アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−メタンスルホニルエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリルから選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  8. ３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−フェニル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル−１−フェニル−エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−ビフェニル−４−イル−２−シアノエチルアミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−ビフェニル−４−イル−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−ブロモフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−クロロフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−フルオロフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−クロロフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メチルフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−メチルフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（２−クロロフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−シアノフェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−シクロヘキシル−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メチルチオフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−シアノフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メトキシフェニル）−２−シアノエチルアミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−メチルチオフェニル）−２−シアノ−エチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−ビフェニル−３−イル−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、６４５２３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−２−シアノエチル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル、３−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−フルオロフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メチルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−メチルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−シアノフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メチルチオフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−メチルチオフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−フェニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−シクロヘキシル−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４′−シアノビフェン−４−イル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４′−シアノビフェン−３−イル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３′−シアノビフェン−３−イル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ
    ）−（（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−メタンスルフィニルフェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−１，２，５−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−（１Ｈ−１，２，５−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）、３−（１（Ｓ）−（４−クロロベンジル）−２（Ｓ）−（（１−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  9. 下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2007510647
     ［式中、
    Ｒ１は、
    （１）水素、
    （２）未置換であるか１、２または３個のＲｅ置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
    （３）ハロゲンおよび
    （４）−ＯＲｄ
    から選択され；
    Ｒ２は、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−４アルキルおよび
    （３）アリール
    から選択され；
    この場合に、各アルキルおよびアリール部分は、未置換であるか１、２または３個のＲｅ置換基で置換されており；
    Ｒ３は、
    （１）水素および
    （２）未置換であるか１、２または３個のＲｅ置換基で置換されたＣ１−４アルキル
    から選択され；
    Ｒ４は、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）Ｃ２−１０アルケニル、
    （４）Ｃ２−１０アルキニル、
    （５）Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル−および
    （６）Ｃ３−１０シクロアルキル、
    から選択され；
    この場合に、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されており、各シクロアルキル部分は未置換であるか独立にＲｂから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
    Ｒ５は、
    （１）水素および
    （２）未置換であるか１、２または３個のＲｅ置換基で置換されたＣ１−４アルキル
    から選択され；
    Ａｒ１は、
    （１）Ｃ１−１０アルキル、
    （２）Ｃ２−１０アルケニル、
    （３）Ｃ２−１０アルキニル、
    （４）Ｃ３−１０シクロアルキル、
    （５）シクロヘテロアルキル、
    （６）アリールおよび
    （７）ヘテロアリール
    から選択され；
    この場合に各アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、未置換であるか独立にＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    各アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    各シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル部分は、未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ａｒ２は、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
    （４）シクロヘテロアルキル、
    （５）アリールおよび
    （６）ヘテロアリール
    から選択され；
    この場合に各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル部分は、未置換であるか独立にＲｂおよびオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されており；各アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ａｒ３は、
    （１）アリールおよび
    （２）ヘテロアリール
    から選択され；
    この場合に、各アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換であるか独立にＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｘは、
    （１）結合、
    （２）Ｃ１−４アルキル、
    （３）酸素、
    （４）硫黄および
    （５）−ＮＲｃ−
    から選択され；
    ただし、Ｘが酸素、硫黄または−ＮＲｃ−である場合、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ａｒ２は−ＯＲｄ以外であり；
    各Ｒａは独立に、
    （１）−ＯＲｄ、
    （２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （３）ハロゲン、
    （４）−ＳＲｄ、
    （５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
    （６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
    （７）−ＮＲｃＲｄ、
    （８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
    （９）−ＣＯ２Ｒｄ、
    （１０）−ＣＮ、
    （１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
    （１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
    （１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
    （１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
    （１５）−ＣＦ３、
    （１６）−ＯＣＦ３および
    （１７）シクロヘテロアルキル
    から選択され；
    各Ｒｂは独立に、
    （１）Ｒａ、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）アリール、
    （４）アリールＣ１−４アルキル、
    （５）ヘテロアリールおよび
    （６）ヘテロアリールＣ１−４アルキル
    から選択され；
    ＲｃおよびＲｄは独立に、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）Ｃ２−１０アルケニル、
    （４）シクロアルキル、
    （５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
    （６）シクロヘテロアルキル、
    （７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
    （８）アリール、
    （９）ヘテロアリール、
    （１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−および
    （１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
    から選択され；あるいは
    ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒｅは、
    （１）ヒドロキシ、
    （２）メトキシ−、
    （３）トリフルオロメトキシ−、
    （４）メチルカルボニルオキシ−、
    （５）ハロゲンおよび
    （６）シアノ
    から選択され；
    各Ｒｇは独立に、
    （１）Ｃ１−１０アルキルおよび
    （２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ
    から選択され；
    各Ｒｈは独立に、
    （１）ハロゲン、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
    （５）−ＣＮ、
    （６）−ＮＯ２、
    （７）−ＣＦ３および
    （８）−ＯＣＦ３
    から選択され；
    各Ｒｉは独立に、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）Ｃ２−１０アルケニル、
    （４）シクロアルキル、
    （５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
    （６）シクロヘテロアルキル、
    （７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−、
    （８）アリール、
    （９）ヘテロアリール、
    （１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−および
    （１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
    から選択され；
    ｍは、１および２から選択される。］
  10. 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物。
  11. 処置を必要とするヒト患者でのカンナビノイド−１受容体介在疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
  12. 前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、精神病、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、神経炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘、慢性腸擬似閉塞、肝硬変、喘息、肥満および過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される請求項１１に記載の使用。
  13. 前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、肥満、神経性多食症および強迫性摂食障害から選択される請求項１２に記載の使用。
  14. 前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満である請求項１３に記載の使用。
  15. 肥満の危険性がある人物での肥満予防のための医薬製造における請求項１に記載の化合物の使用。
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