JP2007502808A

JP2007502808A - 哺乳類における依存症の予防と治療のための薬剤組成物

Info

Publication number: JP2007502808A
Application number: JP2006523697A
Authority: JP
Inventors: ジョウサム・ウォズワース・コウ; フィリップ・アンドルー・アイアデイル; スタントン・ファースト・マカーディ; スタフォード・マクレイン
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2003-08-21
Filing date: 2004-08-09
Publication date: 2007-02-15
Also published as: EP1658082A1; US20050043327A1; MXPA06002035A; WO2005018645A1; BRPI0413693A; CA2536280A1

Abstract

アルコール又はコカインの依存症又は中毒、煙草の依存症又は中毒を治療し、アルコールの禁断症状を低下させ又は禁酒を援助し、アルコール摂取若しくは薬物乱用又はギャンブルなどの行動的依存症を軽減させるための薬剤組成物が開示される。本薬剤組成物は、オピオイド受容体アンタゴニストとＣＢ−１受容体アンタゴニストと医薬的に許容される担体の治療的に有効な組み合わせからなる。これらの化合物の使用方法もまた提供される。

Description

本発明は、哺乳類（例、ヒト）におけるアルコール、コカイン、又は煙草の依存症又は中毒の治療のための、オピオイド受容体アンタゴニストとＣＢ−１受容体アンタゴニストを含む薬剤組成物に関する。

本願における用語「ＣＢ−１アンタゴニスト」は、完全アンタゴニスト及び部分アンタゴニストの双方、並びにＧタンパク質共役型の１型カンナビノイド受容体の逆アゴニストを指称する。カンナビノイドＣＢ１とＣＢ２受容体調節物質の総説については、Pertwee,
R. G.,“Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development,”Exp. Opin. Invest. Drugs, 9 (7), 1553-1571 (2000)を参照されたい。本発明は、哺乳類（例、ヒト）のアルコール依存症又は中毒及びニコチン依存症又は中毒を治療するため、アルコール又はコカインの禁断作用を和らげるため、その他のアルコール禁止治療の成果を高めるため、並びに薬物乱用及びギャンブルなどの行動的依存症を治療するために使用することができる。

本発明の化合物は、オピオイド受容体（例えば、μ、κ、δオピオイド受容体）に結合する。こうした受容体に結合する化合物は、オピオイド受容体によって調節される疾患、例えば、過敏性腸症候群、便秘、吐き気、嘔吐、及び動物とヒトのアレルギー性皮膚炎やアトピーのような掻痒性皮膚炎の治療に有用である可能性がある。また、オピオイド受容体に結合する化合物は、摂取障害、オピオイド過量摂取、うつ病、不安症、統合失調症、アルコールの乱用や依存症などのアルコール中毒、性的機能障害、ショック、卒中、脊髄損傷、及び頭蓋骨損傷の治療に必要とされてきた。

また、本発明は、次のようなＣＢ−１受容体アンタゴニストに関する：（１）米国仮出願第６０／４２１８７４号（２００２年１０月２８日出願、本願に参照として取り入れられる）に記載のプリン化合物、（２）米国仮出願第６０／４４５７２８号（２００３年２月６日出願、本願に参照として取り入れられる）に記載のピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン化合物、（３）米国仮出願第６０／４４６４５０号（２００３年２月１０日出願、本願に参照として取り入れられる）に記載のピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン化合物、（４）米国仮出願第６０／４１９６２１号（２００２年１０月１８日出願、本願に参照として取り入れられる）に開示の１,４−及び２,４−二置換イミダゾール、（５）米国仮出願第６０／４３２９１１号（２００２年１２月１２日出願、本願に参照として取り入れられる）に記載の１−（１,５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（置換アミノ）−エタノン化合物、（６）米国仮出願第６０／４３２９１１号（２００２年１２月１２日出願、本願に参照として取り入れられる）に記載の１−（１,５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（置換アミノ）−エタノール化合物、（７）米国仮出願第６０／４３２９１１号（２００２年１２月１２日出願、本願に参照として取り入れられる）に記載の２−（１,５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）モルホリン化合物、（８）米国仮出願第６０／４３２９１１号（２００２年１２月１２日出願、本願に参照として取り入れられる）に記載の１−（１,２−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（置換アミノ）−エタノン化合物。

本発明の方法と薬剤組成物に使用可能な上記に掲げた特定のオピオイド受容体リガンドは、化学分野で公知のプロセス、例えば、ＷＯ０３／０３５６２２（２００３年５月１日公開、２００３年４月１４日出願の米国出願Ｎｏ.１０／２７８１４２と６０／４６２６５１、２００３年４月１４日出願の同６０／４６２６２９、２００３年４月１４日出願の同６０／４６２６０５に対応、これらは本願に全体的に参照として取り入れられる）に記載の方法によって製造することができる。

米国において、約１３５０万人が、アルコール乱用と依存症（ＡＡＤ）を患っている。未治療アルコール依存者が、米国ヘルスケアの最大ユーザーの１つであり、各々のヘルスケア額の１５％を消費している。また、生産性の損失、物的損害、及び早死に伴う間接的費用は、年間１０００億ドルと推定される。僅かに２０％が何らかの治療を受け、１０％未満がアルコールの乱用と依存症に関する薬物治療を受けている。それでも、薬物投与により治療可能な疾患とますます考えられている。

本発明は、アルコール又はコカインの依存症又は中毒、煙草の依存症又は中毒を治療し、アルコールの禁断症状を低下させ又は禁酒を援助し、アルコール摂取若しくは薬物乱用又はギャンブルなどの行動的依存症を軽減するための薬剤組成物に関するものであり、（ａ）オピオイド受容体アンタゴニスト又はその医薬的に許容される塩、
（ｂ）ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はその医薬的に許容される塩、及び
（ｃ）医薬的に許容される担体、
を含んでなり、ここで、上記の活性物質（ａ）と（ｂ）は、アルコール又はコカインの依存症又は中毒、煙草の依存症又は中毒を治療し、アルコールの禁断症状を低下させ又は禁酒を援助し、又はアルコール摂取若しくは薬物乱用又はギャンブルなどの行動的依存症を軽減するためにその組成物を有効にする量で存在する。治療に有効な薬剤の組み合わせは、オピオイド受容体とＣＢ−１受容体アンタゴニストと医薬的に許容される担体からなる。

米国仮出願Ｎｏ.６０／４２１８７４は、次のものから選択されるＣＢ−１受容体アンタゴニストのプリン化合物を記載している：
１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン；
｛３−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−（１α,５α,６α）−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−ジメチルアミン；
６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン；
９−（４−クロロフェニル）−６−（１−クロロヘキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン；
６−ｔ−ブトキシ−９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン；
９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
４−アミノ−１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−メチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
８−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
９−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−メチル−４−オキサ−１,９−ジアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン；
８−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−オール；
４−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド；
９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；
９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
４−アミノ−１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
８−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
４−アミノ−１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；及び
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又は、これらの化合物又は塩の溶媒和物若しくは水和物である。

米国仮出願Ｎｏ.６０／４４５７２８は、次のものから選択されるＣＢ−１受容体アンタゴニストのピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン化合物を記載している：
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｓ,４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−メチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
３−アミノ−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−ジメチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン；
３−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イルアミン；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）
ピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−ピペリジン−４−オール；
２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−５−メチル−２,５,７−トリアザスピロ［３.４］オクタン−８−オン；
２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−２,５,７−トリアザスピロ［３.４］オクタン−８−オン；
８−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−６,６−ジメチル−２,５,７−トリアザスピロ［３.４］オクタン−８−オン；
４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
４−ｔ−ブトキシ−７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
ブチル−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−アミン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アミン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
３−アミノ−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；及び
８−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又は、これらの化合物又は塩の溶媒和物若しくは水和物である。

米国仮出願Ｎｏ.６０／４４６４５０は、次のものから選択されるＣＢ−１受容体アンタゴニストのピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン化合物を記載している：
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン；
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［（１Ｓ,４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
３−アミノ−１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５,６−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン；
３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（１ａ,５ａ,６ａ）−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イルアミン；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−４−オール；
８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２,５,７−トリアザスピロ［３.４］オクタン−８−オン；
８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−２,５,７−トリアザスピロ［３.４］オクタン−８−オン；
７−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；及び
８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又は、これらの化合物又は塩の溶媒和物若しくは水和物である。

米国仮出願Ｎｏ.６０／４１９６２１は、次のものから選択されるＣＢ−１受容体アンタゴニストの１,４−及び２,４−二置換イミダゾールを記載している：
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２,４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２,４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２,４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−（２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−｛２−（２,４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−５−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メトキシ−ピリジン；及び
１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又は、これらの化合物又は塩の溶媒和物若しくは水和物である。

米国仮出願Ｎｏ.６０／４３２９１１は、次のものから選択されるＣＢ−１受容体アンタゴニストの１−（１,５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（置換アミノ）−エタノール化合物を記載している：
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
Ｎ−（１−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イル−エタノン；
１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１,４］オキサゼパン−４−イル−エタノン；及び
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキサ−８−アザ−スピロ［４.５］デカ−８−イル）−エタノン、
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又は、これらの化合物又は塩の溶媒和物若しくは水和物である。

米国仮出願Ｎｏ.６０／４３２９１１は、次のものから選択されるＣＢ−１受容体アンタゴニストの１−（１,５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（置換アミノ）−エタノール化合物を記載している：
２−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノール；
１−｛２−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノール；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノール；及び
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノール；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又は、これらの化合物又は塩の溶媒和物若しくは水和物である。

米国仮出願Ｎｏ.６０／４３２９１１は、次のものから選択されるＣＢ−１受容体アンタゴニストの１−（１,２−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（置換アミノ）−エタノン化合物を記載している：
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２,４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン；及び
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２,４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又は、これらの化合物又は塩の溶媒和物若しくは水和物である。

本発明のもう１つのより具体的な態様において、オピオイド受容体アンタゴニストは次のものから選択される：
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル｝−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−アミド；
３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド；
３−［６−エチル−３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
３−（１−インダン−２−イルメチル−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［１−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［１−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］ベンズアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−ベンズアミド；
３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−フェニル）−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド。

好ましくは、オピオイド受容体アンタゴニストは次のものから選択される：
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル｝−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−アミド；
３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド；
３−［６−エチル−３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
３−（１−インダン−２−イルメチル−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［１−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［１−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−ベンズアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−ベンズアミド；
３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−フェニル）−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド。

また、本発明は、アルコール又はコカインの依存症又は中毒、煙草の依存症又は中毒を治療し、アルコールの禁断症状を低下させ又は禁酒を援助し、アルコール摂取若しくは薬物乱用又はギャンブルなどの行動的依存症を軽減する方法に関するものであり、
（ａ）オピオイド受容体アンタゴニスト又はその医薬的に許容される塩、
（ｂ）ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はその医薬的に許容される塩、及び
（ｃ）医薬的に許容される担体、
を含み、ここで、上記の活性物質（ａ）と（ｂ）は、アルコール又はコカインの依存症又は中毒、煙草の依存症又は中毒を治療し、アルコールの禁断症状を低下させ又は禁酒を援助し、又はアルコール摂取若しくは薬物乱用又はギャンブルなどの行動的依存症を軽減するためにその組成物を有効にする量で存在する。

ＣＢ−１受容体アンタゴニストとオピオイド受容体アンタゴニストは、その組成物を、
アルコール、コカイン又はニコチン中毒、アルコール禁断症状、薬物乱用その他の挙動的依存症の治療を有効にする量で存在する。本発明のより具体的な態様において、ＣＢ−１受容体アンタゴニストは、先に掲げたものである。

本発明のもう１つのより具体的な態様において、オピオイド受容体アンタゴニストは次のものから選択される：
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル｝−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−アミド；
３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド；
３−［６−エチル−３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
３−（１−インダン−２−イルメチル−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［１−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［１−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−ベンズアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−ベンズアミド；
３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−フェニル）−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド。

本願における用語「治療する」は、その用語が適用される疾患若しくは状態、又はそうした疾患若しくは状態の１つ又はそれ以上の症状を、回復する、緩和する、抑制する又はその進行を遅延させることを言う。本願における用語「治療」は、「治療する」行為を指称し、「治療する」は先に定義した通りである。

本願における用語「薬物乱用」、例えば「薬物中毒」や「アルコール中毒」は、特段の明記がない限り、物質の不適応な使用を指称し、生理的依存を伴う場合と伴わない場合がある。したがって、用語「薬物乱用」は、物質の乱用（例えば、ニコチン、アルコール、アンフェタミン、コカイン、又は、モルホリン、アヘン、若しくはヘロインのようなオピオイドの乱用）と物質の依存（例えば、ニコチン、アルコール、アンフェタミン、コカイン、又は、モルホリン、アヘン、若しくはヘロインのようなオピオイドの依存）の双方を含む。物質使用の不適応パターンは、その物質の繰り返しの使用に関係する再発性の重大な不利益結果に現れることがある。度重なる物質使用は、仕事、学校又は家庭における重要な役割的義務を果たせないという結果をもたらす可能性がある。物質の不適応な使用は、その物質の作用によって引き起こされる又は悪化される、絶えざる又は度重なる社会的又は個人間の問題（例、配偶者との口論、物理的な格闘）にもかかわらず、その物質の継続使用に巻き込ませ得る。物質使用の不適応パターンは、例えば、その物質に対する我慢、禁断症状、物質使用を減らす又は抑制しようとする努力の失敗によって顕在になる臨床的に重大な障害又は苦悩を生じさせることがあり、及び／又は、より大量の物質を摂取させ、及び／又は、意図するよりも長い期間にわたってその物質を摂取させることになり得る。中毒が形成され得る物質には、限定されるものではないが、上述した薬物（ニコチン、アルコールなど）、及びその他のもの、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）のようなベンゾジアゼピンなどが挙げられる。

本願における「行動的依存症」は、個人の教養への期待から顕著に逸脱し、蔓延的で頑固であり、経時的に不変であり、苦悩又は障害をもたらし、Ｉ軸（ＡｘｉｓＩ）又はII軸（Ａｘｉｓ II）診断を伴うことがある継続的で一貫した行動パターンを意味する（1994; DSM-IV, American Psychiatric Association）。こうした診断には、限定されるものではないが、物質乱用（ニコチン、アルコール、麻薬、吸入剤）、ギャンブル、摂食障害及び衝動調節障害が挙げられる。

化学分野の当業者は、本発明の特定の化合物が、特有の立体化学又は幾何構造中に存在して立体異性体や構造的異性体を生じさせる１つ又はそれ以上の原子を含み得ると認識するであろう。こうした異性体とそれらの混合物は、いずれも本発明に包含される。また、本発明の化合物の水和物も包含される。

化学分野の当業者は、本発明で掲げるヘテロ原子含有置換基の特定の組み合わせが、生理的条件下で安定性が比較的低いであろう化合物を規定することを認識するであろう（例えば、アセタールを含むもの又は動物関連）。したがって、こうした化合物はより好ましくない。

オピオイド受容体アンタゴニストとの組み合わせにおいて、本発明は、ＣＢ−１受容体アンタゴニストとその医薬的に許容される塩を含む。
本発明の方法と薬剤組成物に使用可能な上記に掲げた特定のオピオイド受容体リガンドは、化学分野で公知のプロセス、例えば、ＷＯ０３／０３５６２２（２００３年５月１日公開、２００３年４月１４日出願の米国出願Ｎｏ.１０／２７８１４２と６０／４６２６５１、２００３年４月１４日出願の同６０／４６２６２９、２００３年４月１４日出願の同６０／４６２６０５に対応、これらは本願に全体的に参照として取り入れられる）に記載の方法によって製造することができる。

本発明の化合物を製造するのに有用な製造方法のいくつかは、遠位の官能性（即ち、第１級アミン、第２級アミン、カルボキシル）の保護を必要とすることがある。こうした保護の必要性は、遠位の官能性の性質や製造方法の条件によって異なるであろう。こうした保護の必要性は、当業者によって容易に決めることができ、上記の出願の実施例に丁寧に記載されている。また、本発明に使用されるオピオイド受容体アンタゴニスト用の出発物質と試薬は、容易に入手することができ、又は有機合成の通常方法を用いて、当業者によって容易に合成することができる。ここで使用される化合物のいくつかは、天然に見出される化合物に関係又はそれらから誘導され、したがって、こうした化合物の多くは、市販され又は文献に記載されており、あるいは、文献に報告された方法によって、別の普通に入手可能な物質から容易に製造される。

本発明に使用されるオピオイド受容体アンタゴニスト化合物のいくつかは、生理的条件でイオン化可能である。このため、例えば、本発明の化合物のいくつかは酸性であり、医薬的に許容されるカチオンと塩を形成する。こうした塩はいずれも本発明の範囲に含まれ、通常の方法によって製造可能である。例えば、必要に応じて水系、非水系、又は部分的水系の媒体中で、一般に化学量論比で酸性と塩基性の成分を単に接触させることにより、製造可能である。塩は、必要に応じて、濾過、非溶剤を用いた沈殿とその後の濾過、溶媒の蒸発、あるいは、水溶液の場合には、凍結乾燥によって回収される。

また、本発明で使用されるオピオイド受容体アンタゴニストのいくつかは塩基性であり、医薬的に許容されるアニオンと塩を形成する。こうした塩はいずれも本発明の範囲に含まれ、通常の方法によって製造することができる。例えば、必要に応じて水系、非水系、又は部分的水系の媒体中で、一般に化学量論比で酸性と塩基性の成分を単に接触させることにより、製造可能である。塩は、必要に応じて、濾過、非溶剤を用いた沈殿とその後の濾過、溶媒の蒸発、あるいは、水溶液の場合には、凍結乾燥によって回収される。
また、本発明で使用されるオピオイド受容体アンタゴニストが水和物又は溶媒和物を形成するときも、それらは本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物のいくつかはキラルであり、そのようなものとして、キラル合成ルートを介して製造に供され、あるいは、通常の分割又はクロマトグラフィ手段によって分離される。本発明の化合物のいずれの光学形態も本発明の範囲に含まれる。

本発明で使用されるオピオイド受容体アンタゴニストの、哺乳類（例、ヒト）においてのアルコール依存症（例、物質依存症又は中毒）の治療における薬剤としての有効性は、通常のアッセイ、とりわけ下記のアッセイにおける本発明の化合物の活性によって実証される。また、こうしたアッセイは、本発明の化合物の活性をそれらの間で、また別な公知の化合物の活性との間で比較できる手段を提供する。これらの比較結果は、こうした疾病の治療のための、ヒトなどの哺乳類における投薬量レベルを決めるのに有用である。

生物アッセイ
手順
生物活性
本発明の化合物は、μ、κ及びδオピオイド受容体に選択的なオピオイド受容体結合アッセイにおいて活性を呈することが見出されている。μ、κ及びδオピオイド受容体結合についてのアッセイは、次の手順にしたがって行うことができる。

δオピオイド受容体についての化合物の親和性は、δオピオイド受容体リガンド［³Ｈ］−ナルトリンドールのＮＧ１０８−１５神経芽細胞腫−グリオーマ細胞に対する結合を用い、ＬａｗらのLaw，P.Y.，Koehler，J.E. and Loh，H. H.,“Comparison of Opioid Inhibition of Adenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Lines”, Molecular Pharmacology, 21：483-491 (1982)に記載のプロトコルの改良にしたがって評価することができる。Ｌａｗらは、本願において全体的に参照として取り入れられる。κオピオイド受容体についての化合物の親和性は、κ受容体に対する［³Ｈ］−ブレマゾシンの結合を用い、Robson, L.E., et al.,“Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum”, Neuroscience (Oxford), 12(2)：621-627 (1984)に記載のようにして評価することができる。Ｒｏｂｓｏｎらは、本願において全体的に参照として取り入れられる。μオピオイド受容体活性についての化合物の評価のためには、μ受容体リガンド［³Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（Perkin Elmer Life Sciences, Boston, Mass,；比放射能５５Ｃｉ／ミリモル、１.５ｎＭ）が、ラットの前脳組織とともに用いられる。手短に言えば、放射性リガンド［³Ｈ］−ＤＡＭＧＯとテスト化合物を含む９６ウェルのポリプロピレンプレートに、ラット前脳組織の粗膜調合液を添加して、結合を開始させ、約２５℃で約９０分間にわたってインキュベートする。アッセイは、ワラックフィルターマットＢの上に５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７.４）とともに急速濾過することによって終了させ、ベータプレートリーダー（ワラック）でカウントする。

得られたデータは、グラフパッドプリズムのＩＣ₅₀解析ソフトウエアを用いて解析することができる。Ｋｉ値は、次の式にしたがい、グラフパッドプリズムを用いて計算するこ
とができる。
Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／１＋［³Ｈリガンド］／Ｋ_D
ここで、ＩＣ₅₀は、³Ｈリガンドの５０％がテスト化合物に置き換わる濃度であり、Ｋ_Dは、受容体位置での³Ｈリガンドの解離定数である。

下記に示すように、実施例の特定の化合物ＩのＫｉ値は、上記のような脳組織に対するμオピオイド受容体結合アッセイにおいて測定した。この仕方で試験した化合物はいずれも、μオピオイド受容体について、約８００ｎＭ又はそれ以下のＫｉ値を有することが見出された。

下記に示すように、実施例の特定の化合物による［³Ｈ］−ＤＡＭＧＯ結合の阻害（％）は、上記のような脳組織に対するμオピオイド受容体結合アッセイにおいて測定した。１００ｎＭで試験した化合物の殆どは、１０〜１００％の範囲でμオピオイド受容体の［³Ｈ］−ＤＡＭＧＯ結合を阻害することが見出された。

ＣＢ−１受容体アンタゴニストの薬理試験
本発明の実施における本発明の化合物の有効性は、下記のプロトコルの少なくとも１つの活性によって実証することができる。
下記のプロトコルにおいて、次の頭字語を用いた。
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＥＧＴＡ：エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラ酢酸
ＧＤＰ：グアノシン二リン酸
ｓｃ：皮下
ｐｏ：経口
ｉｐ：腹腔内
ｉｃｖ：脳心室内
ｉｖ：静脈内
［³Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ：放射能標識のＮ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２,４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（Amersham Biosciences, Piscataway, NJより入手）
［³Ｈ］ＣＰ−５５９４０：放射能標識の５−（１,１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（NEN Life Science Products, Boston, MAより入手）
ＡＭ２５１：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２,４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Tocris^TM, Ellisville, MOより入手）

インビトロの生物的アッセイ
ＣＢ−１とＣＢ−２の結合特性、及びカンナビノイド受容体リガンドの薬理的活性を測定するためのバイオアッセイシステムは、Roger G. Pertwee., “Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands”Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999)、及びＷＯ９２／０２６４０（１９９０年８月８日出願の米国出願Ｎｏ.０７／５６４０７５、本願に参照として取り入れられる）に記載されている。

次のアッセイは、［³Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（選択的な放射能標識のＣＢ−１リガンド）と［³Ｈ］５−（１,１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（［³Ｈ］ＣＰ−５５９４０；放射能標識のＣＢ−１／ＣＢ−２リガンド）のそれぞれの受容体に対する結合を阻害する化合物を検出するために策定された。

ラットＣＢ−１受容体結合プロトコル
ペルフリーズ脳（Pel Freeze Biologicals, Rogers, Arkansasから入手）を細かく切り、組織調製緩衝液（５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７.４）と２ｍＭのＥＤＴＡ）の中に入れ、高速度でポリトロン処理を行い（polytroned）、氷上に１５分間保持した。次いで、ホモジネートを１０００×Ｇで５分間にわたり４℃にて遠心分離した。上清を回収し、１０００００×Ｇで１時間にわたり４℃にて遠心分離した。次いで、用いた脳ごとに２５ｍｌのＴＭＥ（２５ｎＭのトリス（ｐＨ＝７.４）、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、及び１ｍＭのＥＤＴＡ）の中にペレットを再懸濁した。タンパク質アッセイを行い、合計で２０μｇの組織分の２００μｌをアッセイに添加した。

テスト化合物を薬剤緩衝液（０.５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ、及びＴＭＥ）で希釈した後、２５μｌをデープウエル型ポリプロピレンプレートに加えた。［³Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０.５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）で希釈し、２５μｌをプレートに加えた。ＢＣＡタンパク質アッセイを用いて適切な組織濃度を決めた後、適切な濃度のラット脳組織２００μｌをプレートに加えた。プレートにカバーを掛け、２０℃のインキュベータに６０分間入れた。インキュベート期間の終わりに、２５０μｌの停止緩衝液（５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を反応プレートに加えた。次いで、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）とＴＭＥに予め浸しておいたＧＦ／Ｂフィルタマットの上に、Ｓｋａｔｒｏｎによってプレートをハーベストした。各フィルタを２回洗浄した。フィルタを一晩乾燥した。翌朝、フィルタをワラックベータプレート^TMカウンター（PerkinElmer Life Sciences^TM，Boston, MAより入手）でカウントした。

ヒトＣＢ−１受容体結合プロトコル
ＣＢ−１受容体ｃＤＮＡ（コネティカット大学、Dr. Debra Kendallより入手）を用いて形質移入したヒト胎生期腎細胞２９３（ＨＥＫ２９３）を、ホモジナイズ用緩衝液（１０ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭの重炭酸ナトリウム、タンパク質分解酵素抑制剤；ｐＨ＝７.４）でハーベストし、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いて均一化した。次いで、ホモジネートを１０００×Ｇで５分間にわたり４℃にて遠心分離した。上清を回収し、２５０００×Ｇで２０分間にわたり４℃にて遠心分離した。次いで、ホモジナイズ用緩衝液１０ｍｌの中に再懸濁させ、２５０００×Ｇで２０分間にわたり４℃にて再度遠心分離した。得られたペレットを、１ｍｌのＴＭＥ（５ｍＭのＭｇＣｌ₂と１ｍＭのＥＤＴＡを含む２５ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ＝７.４））の中に再懸濁した。タンパク質アッセイを行い、合計で２０μｇの組織分の２００μｌをアッセイに添加した。

テスト化合物を、薬剤緩衝液（０.５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ、及びＴＭＥ）で希釈した後、２５μｌをデープウエル型ポリプロピレンプレートに加えた。［³Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０.５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）で希釈し、２５μｌをプレートに加えた。プレートにカバーを掛け、３０℃のインキュベータに６０分間入れた。インキュベート期間の終わりに、２５０μｌの停止緩衝液（５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を反応プレートに加えた。次いで、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）とＴＭＥに予め浸しておいたＧＦ／Ｂフィルタマットの上にＳｋａｔｒｏｎによってプレートをハーベストした。各フィルタを２回洗浄した。フィルタを一晩乾燥した。翌朝、フィルタをワラックベータプレート^TMカウンター（PerkinElmer Life Sciences^TM, Boston, MAより入手）でカウントした。

ＣＢ−２受容体結合プロトコル
ＣＢ−２ｃＤＮＡ（コネティカット大学、Dr. Debra Kendallより入手）を用いて形質
移入したチャイニーズハムスター卵巣細胞−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を、組織調製用緩衝液（２ｍＭのＥＤＴＡを含む５ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７.４））でハーベストし、高速度でポリトロン処理し、氷上に１５分間保持した。次いで、ホモジネートを１０００×Ｇで５分間にわたり４℃にて遠心分離した。上清を回収し、１０００００×Ｇで１時間にわたり４℃にて遠心分離した。次いで、用いた脳ごとに、２５ｍｌのＴＭＥ（５ｍＭのＭｇＣｌ₂と１ｍＭのＥＤＴＡを含む２５ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ＝７.４））の中にペレットを再懸濁した。タンパク質アッセイを行い、合計で１０μｇの組織分の２００μｌをアッセイに添加した。

テスト化合物を薬剤緩衝液（０.５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ、及び８０.５％ＴＭＥ）で希釈した後、２５μｌをデープウエル型ポリプロピレンプレートに加えた。［³Ｈ］ＣＰ−５５９４０をリガンド緩衝液（０.５％ＢＳＡと９９.５％ＴＭＥ）で希釈した後、２５μｌを各ウェルに１ｎＭの濃度で加えた。ＢＣＡタンパク質アッセイを用いて適切な組織濃度を決めた後、適切な濃度の組織２００μｌをプレートに加えた。プレートにカバーを掛け、３０℃のインキュベータに６０分間入れた。インキュベート期間の終わりに、２５０μｌの停止緩衝液（５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を反応プレートに加えた。次いで、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）とＴＭＥに予め浸しておいたＧＦ／Ｂフィルタマットの上にＳｋａｔｒｏｎフォーマットによってプレートをハーベストした。各フィルタを２回洗浄した。フィルタを一晩乾燥した。次いで、フィルタをワラックベータプレート^TMカウンターでカウントした。

ＣＢ−１ＧＴＰγ［ ³⁵ Ｓ］結合アッセイ
ヒトのＣＢ−１受容体ｃＤＮＡを用いて安定して形質移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞から膜を調製した。膜は、Ｂａｓｓらによる“Identification and characterization of novel
somatostatin antagonists,” Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996)に記載のようにして細胞から調製した。５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７.４）、３ｍＭのＭｇＣｌ₂（ｐＨ７.４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ、３０μＭのＧＤＰ、０.１％のウシ血清アルブミン、及び次のタンパク質分解酵素抑制剤：１００μｇ／ｍｌのバシトラシン、１００μｇ／ｍｌのベンズアミジン、５μｇ／ｍｌのアプロチニン、５μｇ／ｍｌのロイペプチンからなるアッセイ緩衝液の中に、１ウェルあたり１００ｐＭのＧＴＰγ［³⁵Ｓ］と１０μｇの膜を用い、９６ウェルのフラッシュプレート^TMフォーマットの中で、各２回にわたり、ＧＴＰγ［³⁵Ｓ］結合アッセイを行った。次いで、アッセイ混合物を、増加する濃度のアンタゴニスト（１０^-10Ｍ〜１０^-5Ｍ）とともに１０分間にわたってインキュベートし、カンナビノイドアゴニストＣＰ−５５９４０（１０μＭ）でチャレンジした。アッセイは、３０℃で１時間にわたって行った。次いで、２０００×Ｇで１０分間にわたり、フラッシュプレート^TMを遠心分離した。次いで、グラフパッドによるプリズム^TMを用いて行ったワラックマイクロベータＥＣ₅₀計算を用い、ＧＴＰγ［³⁵Ｓ］結合促進を定量した。アゴニストの不在下でインバースアゴニズムを測定した。

ＣＢ−１ＦＬＩＰＲに基づく機能性アッセイプロトコル
ヒトのＣＢ−１受容体ｃＤＮＡ（コネティカット大学、Dr. Debra Kendallより入手）と広宿主域（promiscuous）ＧプロテインＧ１６を用いて同時形質移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞をこのアッセイに用いた。細胞は、４８時間前に、コラーゲンでコートした３８４ウェルの黒い透明なアッセイプレートの上に、１ウェルあたり１２５００細胞を蒔いた。２.５ｍＭのプロベニシドとプルロン酸（０.０４％）を含むＤＭＥＭ（Gibco）の中の４μＭのＦｌｕｏ−４ＡＭ（Molecular Probes）を用い、１時間にわたって細胞をインキュベートした。次いで、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（プロベネシド２.５ｍＭを含む）を用いてプレートを３回洗浄し、過剰の色素を除去した。２０分後、プレートを個々にＦＬＩＰＲに加え、８０秒間にわたって蛍光レベルを連続的にモニターした。２０秒のベースラインの後、化合物の添加を全ての３８４ウェルに同時に行った。アッセイは３回ずつ行い、６点の濃度−応答曲線が得られた。その後、アンタゴニスト化合物を３μＭのＷＩＮ５５２１２−２（アゴニスト）でチャレンジした。データはグラフパッドのプリズムを用いて解析した。

インバースアゴニストの検出
下記の無傷細胞を用いたサイクリックＡＭＰアッセイプロトコルを、インバースアゴニスト活性を測定するために用いた。
１つのウェルあたり１００００〜１４０００細胞の裁植密度と１つのウェルあたり１００μｌの濃度で、９６ウェルのプレートに細胞を蒔いた。プレートを３７℃のインキュベータの中で２４時間にわたってインキュベートした。培地を除去し、無血清培地（１００μｌ）を添加した。次いで、プレートを３７℃で１８時間にわたってインキュベートした。

１ｍＭのＩＢＭＸを含む無血清培地を各ウェルに添加した後、０.１％のＢＳＡを含むＰＢＳで１０倍に希釈した１０μｌのテスト化合物（５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳの中の１：１０とした原液（ＤＭＳＯ中の化合物２５ｍＭ））を添加した。３７℃で２０分間にわたってインキュベートした後、２μＭのフォルスコリを添加し、次いで３７℃でさらに２０分間にわたってインキュベートした。培地を除去し、１００μｌの０.０１ＮのＨＣｌを添加し、次いで室温で２０分間にわたってインキュベートした。細胞の可溶化液（７５μｌ）を、フラッシュプレート中のアッセイ緩衝液２５μｌ（NEN Life Science Products Boston, MAから入手可能なフラッシュプレート^TMｃＡＭＰアッセイキット中にて供給）とともに加えた。ｃＡＭＰ基準品、及びｃＡＭＰトレーサーはキットのプロトコルにしたがって添加した。次いで、フラッシュプレートを４℃で１８時間にわたってインキュベートした。ウェルの中身を吸出し、シンチレーションカウンターで計測した。

インビボの生物学的アッセイ
Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール（Δ⁹−ＴＨＣ）やＣＰ−５５９４０のようなカンナビノイドアゴニストは、集合的にテトラド（tetrad）として知られる、マウスにおける４つの特徴的挙動に影響を及ぼすことが示されている。これらの挙動の説明については、Smith, P. B., et al.“The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice.”J. Pharmacol. Exp. Ther., 270 (1), 219-227 (1994)、及びWiley, J., et al.“Discriminative stimulus effects of anandamide in rats,”Eur. J. Pharmacol., 276 (1-2), 49-54 (1995)を参照されたい。下記に示す自発運動、強硬性、低体温性、及びホットプレートアッセイにおけるこれらの活性の回復は、ＣＢ−１アンタゴニストのインビボ活性についてのスクリーニングを提供する。

全てのデータは、次式：（ＣＰ／アゴニスト−媒体／アゴニスト）／（媒体／媒体−媒体／アゴニスト）を用い、アゴニスト単独に対しての回復％として表される。負の数は、アゴニスト活性又は非アンタゴニスト活性の増強作用を示す。正の数は、その特定のテストについての活性の回復を示す。

自発運動
オスのＩＣＲマウス（ｎ＝６）（１７〜１９ｇ、Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA）をテスト化合物（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ、又はｉｃｖ）で前処理した。１５分後、マウスをＣＰ−５５９４０（ｓｃ）でチャレンジした。アゴニスト注入から２５分後、清潔な木材の削りくずを入れた透明なアクリル製カゴ（４３１.８ｃｍ×２０.９ｃｍ×２０.３ｃｍ）の中にマウスを入れた。被験体を合計で約５分間にわたって周辺探索させ、カゴの上に配置した赤外線動作検出器（Coulbourn Instruments^TM, Allentown, PAから入手可能）によって活動度を記録した。データをコンピュータに集め、「行動単位」と
して表した。

強硬性
オスのＩＣＲマウス（ｎ＝６）（到着時１７〜１９ｇ）を、テスト化合物（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ、又はｉｃｖ）で前処理した。１５分後、マウスをＣＰ−５５９４０（ｓｃ）でチャレンジした。注入の９０分後、約１２インチの高さのリング立てに取り付けた６.５ｃｍの鋼製リングの上にマウスを置いた。リングを水平方向に装着し、マウスに前足と後足で周縁を把持させてマウスをリングの隙間にぶら下げた。マウスが完全に動かない時間（呼吸器官の動きは除く）を３分間にわたって記録した。
データは、不動性の評点％として表した。この評点は、マウスが不動のままでいる秒数を観察の合計期間で割算し、１００を掛けることにより計算した。次いで、アタゴニストからの回復％を計算した。

低体温性
オスのＩＣＲマウス（ｎ＝５）（到着時１７〜１９ｇ）をテスト化合物（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ、又はｉｃｖ）で前処理した。１５分後、マウスをカンナビノイドアゴニストＣＰ−５５９４０（ｓｃ）でチャレンジした。アゴニスト注入の６５分後、直腸温度を測った。これは、小さな測温探針を直腸の中に約２〜２.５ｃｍ挿入することによって行った。温度は１０分の１℃の単位で記録した。

ホットプレート
オスのＩＣＲマウス（ｎ＝７）（到着時１７〜１９ｇ）をテスト化合物（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ、又はｉｖ）で前処理した。１５分後、マウスをカンナビノイドアゴニストＣＰ−５５９４０（ｓｃ）でチャレンジした。４５分後、標準ホットプレートメーター（Columbus Instruments）を用い、各マウスを無痛覚の回復についてテストした。ホットプレートは、１０”×１０”×０.７５”であり、周りに透明なアクリル壁を備えていた。キック、なめること、後足のはね、又は踏み台からのジャンプまでの潜伏時間を１０分の１秒の単位で記録した。タイマーは実験者が作動させ、各テストは４０秒間の中断を有した。データは、アゴニスト誘発の無痛覚の回復％として表した。

本発明の組成物の投与は、本発明の化合物を全身及び／又は局部に搬送する任意の方法によることができる。これらの方法には、経口ルートや経皮ルートなどが挙げられる。一般に、本発明の化合物は経口投与されるが、非経口投与も採用できる（例、静脈内、筋肉内、皮下、又は延髄内）。本発明の２つの異なる化合物を、同時に又は任意の順序で連続して共投与することができ、あるいは、医薬的に許容される担体の中に上記のようなオピオイド受容体アンタゴニストと上記のようなＣＢ−１受容体アンタゴニストを含む１つの薬剤組成物を投与することもできる。

投与される化合物の量とタイミングは、当然ながら、処方する医者の判断によるであろう。したがって、患者間での相違のため、下記に示す投与量は指針であって、医者が個々の患者に適切と考える活性を得るため、医者は薬剤の用量を規定することができる。所望の活性程度を考慮するにおいて、医者は、認知機能、患者の年齢、先在疾患の存在、及び他の疾患の存在（例、心臓血管）のような種々の因子を調和させなければならない。下記の段落は、本発明の各種の成分についての好ましい投与範囲を提示する（ヒトの平均体重７０ｋｇを基準とする）。

一般に、オピオイド受容体化合物又はその医薬的に許容される塩の有効投与量は、経口、経皮（例、パッチの使用による）、非経口（例、静脈内）、直腸、局所、又は吸入によって投与することができる。一般に、本願で記載の疾患又は状態を治療するための毎日の投与量は、治療すべき動物の体重１ｋｇあたり約０.０１〜１００ｍｇ、好ましくは、１ｋｇあたり約０.１〜１０ｍｇである。例えば、化合物又はその医薬的に許容される塩は、平均体重（約７０ｋｇ）の大人の人間を治療するために、１日あたり約０.１ｍｇから約１０ｇまで、好ましくは、１日あたり約１ｍｇ〜約１ｇの用量で、１回で又は分割して（即ち、複数回）投与することができる。上記の投与量の範囲における変更は、治療される動物の体重、年齢、及び状態、苦痛の重大度、及び選択される投与の特定のルートのような既知の検討事項を考慮しながら、通常の技量の医者によってなされることができる。

一般に、本発明の組合せ組成物と方法において使用されるときのＣＢ−１受容体アンタゴニストの有効投与量は、０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.００５〜１０.０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

本発明の組成物は、一般に、本発明の化合物の少なくとも１つとともに、医薬的に許容される媒体又は希釈剤を含む薬剤組成物の形態で投与される。即ち、本発明の組成物は、任意の通常の経口、非経口、又は経皮の投与形態で個々に又は一緒に投与することができる。

経口投与に関し、薬剤組成物は、溶液、サスペンジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末などの形態を採ることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤が、スターチ、好ましくは、ポテト又はタピオカスターチ、及び特定の複合シリケートのような種々の崩壊剤とともに、及びポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチン、及びアカシアのような結合剤とともに使用される。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような滑沢剤が、錠剤化の目的に非常に有用であることが多い。また、同様なタイプの固体組成物も、軟質又は硬質充填のゼラチンカプセルの充填剤として採用され、また、この関連の好ましい材料は、ラクトースや乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。水系サスペンジョン及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望まれる場合、本発明の化合物は、種々の甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、乳化剤、及び／又は懸濁剤、並びに、水、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセリンのような希釈剤、及び種々のこれらの組み合わされたものとさらに組み合わせることができる。

非経口投与のため、ゴマ油若しくはピーナッツ油中の溶液又はポリエチレングリコール水溶液、並びに、対応する水溶性塩の殺菌した水溶液を使用することができる。こうした水溶液は、必要により、適切に緩衝され、液体希釈剤が、先ず、十分な生理食塩水又はグルコースで等浸透圧にされる。こうした水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の注射目的に特に適切である。これに関して、採用される殺菌水系媒体はいずれも、当業者によく知られた標準的技術によって容易に得ることができる。
経皮（例、局所）投与のため、希薄な殺菌をした水溶液又は部分的水溶液（通常約０.１〜０.５％の濃度）、あるいは、上記の非経口溶液と同様なものが製造される。

特定の量の活性成分を含む種々の薬剤組成物の製造方法は、当業者には公知であり、あるいは、本願の開示事項に照らして明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)を参照されたい。

本発明による薬剤組成物は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を０.１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％含むことができる。いずれの場合も、投与されるべき組成物又は製剤は、本発明によるある量の１つ又はそれ以上の化合物を、治療される対象により治療に有効な量で含むことができる。

Claims

アルコール又はコカインの依存症又は中毒、煙草の依存症又は中毒を治療し、アルコールの禁断症状を低下させ又は禁酒を援助し、アルコール摂取若しくは薬物乱用又はギャンブルなどの行動的依存症を軽減するための薬剤組成物であって、
（ａ）オピオイド受容体アンタゴニスト又はその医薬的に許容される塩、
（ｂ）ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はその医薬的に許容される塩、及び
（ｃ）医薬的に許容される担体、
を含み、活性物質の上記（ａ）と（ｂ）は、アルコール又はコカインの依存症又は中毒、煙草の依存症又は中毒を治療し、アルコールの禁断症状を低下させ又は禁酒を援助し、又はアルコール摂取若しくは薬物乱用若しくは行動的依存症を軽減するためにその組成物を有効にする量で存在する、上記薬剤組成物。
ＣＢ−１受容体アンタゴニストが以下のものから選択される請求項１に記載の薬剤組成物：
１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン；
｛３−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−（１α,５α,６α）−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−ジメチルアミン；
６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン；
９−（４−クロロフェニル）−６−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン；
６−ｔ−ブトキシ−９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン；
９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
８−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
９−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−メチル−４−オキサ−１,９−ジアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン；
８−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−オール；
４−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド；
９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；
９−（４−クロロフェニル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
４−アミノ−１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
８−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
４−アミノ−１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；及び
１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又は、これらの化合物又は塩の溶媒和物若しくは水和物。
ＣＢ−１受容体アンタゴニストが以下のものから選択される請求項１に記載の薬剤組成物：
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラゾール［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｓ,４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−メチルアミノピペリジン−
４−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
３−アミノ−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−ジメチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン；
３−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イルアミン；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−ピペリジン−４−オール；
２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−５−メチル−２,５,７−トリアザスピロ［３.４］オクタン−８−オン；
２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−２,５,７−トリアザスピロ［３.４］オクタン−８−オン；
８−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−６,６−ジメチル−２,５,７−トリアザスピロ［３.４］オクタン−８−オン；
４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−７−（２−クロロフェニル）−８
−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
４−ｔ−ブトキシ−７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
ブチル−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−アミン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アミン；
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン；
［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
３−アミノ−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；及び
８−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］［１,３,５］トリアジン−４−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又は、これらの化合物又は塩の溶媒和物若しくは水和物。
ＣＢ−１受容体アンタゴニストが以下のものから選択される請求項１に記載の薬剤組成物：
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン；
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［（１Ｓ,４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
３−アミノ−１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５,６−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン；
３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（１ａ,５ａ,６ａ）−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イルアミン；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−４−オール；
８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２,５,７−トリアザスピロ［３.４］オクタン−８−オン；
８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−４−オン；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−２,５,７−トリアザスピロ［３.４］オクタン−８−オン；
７−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン；
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；及び
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；並びに、これらの医薬的に許容される塩、又は、これらの化合物又は塩の溶媒和物若しくは水和物。
ＣＢ−１受容体アンタゴニストが以下のものから選択される請求項１に記載の薬剤組成物：
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２,４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２,４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２,４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−（２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−｛２−（２,４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−５−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メトキシ−ピリジン；及び
１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又は、これらの化合物又は塩の溶媒和物若しくは水和物。
ＣＢ−１受容体アンタゴニストが以下のものから選択される請求項１に記載の薬剤組成物：
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
Ｎ−（１−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イル−エタノン；
１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１,４］オキサゼパン−４−イル−エタノン；及び
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキサ−８−アザ−スピロ［４.５］デカ−８−イル）−エタノン；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又はこれらの化合物の溶媒和物若しくは水和物。
ＣＢ−１受容体アンタゴニストが以下のものから選択される請求項１に記載の薬剤組成物：
２−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノール；
１−｛２−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノール；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノール；及び
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノール；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又はこれらの化合物の溶媒和物若しくは水和物。
ＣＢ−１受容体アンタゴニストが以下のものから選択される請求項１に記載の薬剤組成物：
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−シクロヘキシル−モルホリン；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（プロパン−２−スルホニル）−モルホリン；
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（トルエン−４−スルホニル）−モルホリン；
１−｛２−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；及び
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又はこれらの化合物の溶媒和物若しくは水和物。
ＣＢ−１受容体アンタゴニストが以下のものから選択される請求項１に記載の薬剤組成物：
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２,４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン；及び
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２,４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；
並びに、これらの医薬的に許容される塩、又はこれらの化合物の溶媒和物若しくは水和物。
オピオイド受容体アンタゴニストが以下のものから選択される請求項１に記載の薬剤組成物：
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル｝−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−アミド；
３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド；
３−［６−エチル−３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
３−（１−インダン−２−イルメチル−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［１−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［１−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−ベンズアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−ベンズアミド；
３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−フェニル）−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
好ましくは、
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル｝−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ− ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−アミド；
３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド；
３−［６−エチル−３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
３−（１−インダン−２−イルメチル−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［１−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［１−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−ベンズアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−ベンズアミド；
３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−フェニル）−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド。
オピオイド受容体アンタゴニストが以下のものから選択される請求項１に記載の薬剤組成物：
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル｝−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−アミド；
３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［６−エチル−３−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−アミド；
３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−ベンズアミド；
３−［６−エチル−３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛６−エチル−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル｝−フェニル）−アミド；
３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
３−（１−インダン−２−イルメチル−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［１−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
３−（６−エチル−３−インダン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−６−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［１−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−ベンズアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−ベンズアミド；
３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−２−アザ− ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル｝−フェニル）−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナ−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド。
アルコール、コカイン又はニコチン中毒、アルコール禁断症状、薬物乱用、又はギャンブルなどの行動的依存症を示す哺乳類の治療方法であって、該哺乳類に、
ａ. オピオイド受容体アンタゴニスト又はその医薬的に許容される塩、
ｂ. ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はその医薬的に許容される塩、及び
ｃ. 医薬的に許容される担体、
を投与することを含み、該オピオイド受容体アンタゴニストとＣＢ−１受容体アンタゴニストは、アルコール、コカイン又はニコチン中毒、アルコール禁断症状、薬物乱用、又は行動的依存症の治療にその組成物を有効にする量で存在する、上記哺乳類の治療方法。
オピオイド受容体アンタゴニストとＣＢ−１受容体アンタゴニストが、実質的に同時に投与される請求項１２に記載の方法。