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JP2007254479A - 免疫調節性ホスホネート抱合体 - Google Patents

免疫調節性ホスホネート抱合体 Download PDF

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JP2007254479A JP2007116244A JP2007116244A JP2007254479A JP 2007254479 A JP2007254479 A JP 2007254479A JP 2007116244 A JP2007116244 A JP 2007116244A JP 2007116244 A JP2007116244 A JP 2007116244A JP 2007254479 A JP2007254479 A JP 2007254479A
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Abstract

【課題】より低い副作用、より簡便な投薬計画を有し、そして/または経口的に活性である免疫抑制剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、免疫調節活性を有するリン置換化合物、このような化合物を含有する組成物、および治療方法(これは、このような化合物を投与する工程を包含する)だけでなく、このような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明は、免疫調節性(例えば、免疫抑制)化合物の新規ホスホネート含有類似物を提供する。これらの化合物は、関連した免疫調節性化合物の有用性を有するが、ホスホネート基が存在しているために、それらは、典型的には、そのホスホネート化合物の細胞蓄積を提供する。それゆえ、本発明の化合物は、免疫調節特性、薬物動態特性、経口バイオアベイラビリティー、有効性またはインビボでの長時間の有効半減期またはそれらの組合せが向上し得る。
【選択図】なし

Description

本願は、米国特許法第119条(e)項に基づいて、米国仮特許出願第60/465424号、第60/465373号、第60/465420号、第60/465380号、第60/465433号、第60/465481号、第60/465377号、第60/465581号、第60/465532号、第60/465844号、第60/465531および第60/465574号(これらは、全て、2003年4月25日に出願された);および米国仮特許出願第60/493303号、第60/493310号、第60/493309および第60/493302号(これらは、全て、2003年8月7日に出願された);および米国仮特許出願第60/495533号、第60/495529号、第60/495455号、第60/495537号、第60/495456号、第60/495398号、第60/495425号、第60/495427号、第60/495661号、第60/495393号、第60/495416号、第60/495614号および第60/495417号(これらは、全て、2003年8月15日に出願された);および米国仮特許出願第60/514054号、第60/513971号、第60/514394号、第60/513975号、第60/514453号、第60/514202号、第60/513948号、第60/514424号、第60/514280号、第60/514144号、第60/513979号、第60/514075号、第60/513946号、第60/514051号、第60/514161号、第60/514325号、第60/514044号、第60/514201号、第60/514522号、第60/514140号、第60/514175号、第60/514113号、第60/513562号、第60/513592号、第60/513563号、第60/513579号、第60/513561号、第60/513589号、第60/513593号、第60/513588号、第60/514258号、第60/514021号および第60/514298号(これらは、全て、2003年10月24日に出願された);および米国仮特許出願第60/532230号、第60/531960号、第60/532160号、第60/531940号および第60/531932号(これらは、全て、2003年12月1日に出願された);および米国仮特許出願第60/532591号(これは、2003年12月23日に出願された);および米国仮特許出願第60/536005号(これは、2004年1月12日に出願された)から優先権の利益を主張している。上で列挙した全ての仮特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
(発明の分野) 本発明は、一般に、免疫調節(例えば、免疫抑制)活性を有する化合物に関する。
(発明の背景)
薬物および他の薬剤の標的細胞および組織への送達を改良することは、長年、数多くの研究の焦点であった。インビボおよびインビトロの両方において、細胞内に生物学的に活性な分子を導入するための有効な方法を開発する多くの試みがなされてきたが、完全に十分であると証明されたものはなかった。抑制薬物の細胞内標的との会合を、例えば、隣接する細胞に対して薬物の細胞内再分布を最小限にしながら最適化することは、多くの場合困難であるか、非効率的である。
現在患者に非経口で投与されるほとんどの薬剤は、標的化されず、その結果、その薬剤が必要ではなく、かつ多くの場合望ましくない身体の細胞および組織への薬剤の全身性送達を生じる。このことは、薬物の有害な副作用を生じ、多くの場合、投与され得る薬物(例えば、グルココルチコイドおよび他の抗炎症性薬)の用量を制限する。それと比較して、薬物の経口投与は概して、簡便で経済的な投与方法であると考えられているが、経口投与は、(a)細胞障壁および組織障壁(例えば、血液/脳、上皮、細胞膜)を介した薬物の取り込みによる望ましくない全身性分布、または(b)胃腸管内の薬物の一時的な残留のいずれかを生じ得る。従って、主要な目的は、細胞および組織に薬剤を特異的に標的化するための方法を開発することであった。このような処置の利点としては、このような薬剤の他の細胞および組織(例えば、感染していない細胞)への不適切な送達の全体的な生理学的影響を避けることが挙げられる。
自己免疫疾患および移植拒絶は、世界中で主要な公衆衛生問題として残っている。免疫抑制活性を有する薬物が広く使用され、効果を示しているが、それらの毒性および他の副作用に起因して臨床的な有用性は限定されている。現在、新規の免疫抑制剤(すなわち、改善された免疫抑制活性および薬物動態学的特性、改善された経口的バイオアベイラビリティー、より高い有効性および延長したインビボでの効果の半減期を有する薬物)に対する必要性が存在する。新規の免疫抑制剤は、より低い副作用、より簡便な投薬計画を有し、そして/または経口的に活性であるべきである。
(発明の要旨) 細胞内標的化は、細胞内部における生体活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物により、達成され得る。本発明は、免疫調節性(例えば、免疫抑制)化合物の新規ホスホネート含有類似物を提供する。これらの化合物は、関連した免疫調節性化合物の有用性を有するが、ホスホネート基が存在しているために、それらは、典型的には、そのホスホネート化合物の細胞蓄積を提供する。それゆえ、本発明の化合物は、免疫調節特性、薬物動態特性、経口バイオアベイラビリティー、有効性またはインビボでの長時間の有効半減期またはそれらの組合せが向上し得る。本発明の化合物はまた、異なる耐性プロフィール、少ない副作用、簡便な投薬スケジュールまたは高い経口活性を有し得る。
本発明は、一般に、細胞内部における治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明は、さらに詳細には、標的細胞において高濃度のホスホネート含有分子を達成することに関する。このような有効な標的化は、種々の治療処方および手順に適用可能であり得る。
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、さらに以下を提供する。
(項目1)1個またはそれ以上のホスホネート基に連結された免疫調節性化合物を含有する抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目2)1個またはそれ以上のA 基で置換された式500〜547のいずれか1つの化合物である、項目1に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:ここで: A は、A 、A またはW であるが、但し、該抱合体は、少なくとも1個のA を含む; A は、以下:
Figure 2007254479
である:
は、以下:
Figure 2007254479
である: A は、以下:
Figure 2007254479
である:
は、別個に、O、S、N(R )、N(O)(R )、N(OR )、N(O)(OR )またはN(N(R )(R ))である; Y は、別個に、結合、O、N(R )、N(O)(R )、N(OR )、N(O)(OR )、N(N(R )(R ))、−S(O) M2 −または−S(O) M2 −S(O) M2 −である;そしてY が2個のリン原子と結合するとき、Y はまた、C(R )(R )であり得る; R は、別個に、H、R 、R 、W 、保護基または次式:
Figure 2007254479
である:ここで:
は、別個に、H、W 、R または保護基である;
は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである;
は、別個に、H、R 、R またはR であり、ここで、各R は、別個に、0個〜3個のR 基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR 基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR 基で置換され得る; R は、R 3a 、R 3b 、R 3c またはR 3d であるが、但し、R がヘテロ原子に結合されるとき、R は、R 3c またはR 3d である;
3a は、F、Cl、Br、I、−CN、N または−NO である;
3b は、Y である;
3c は、−R 、−N(R )(R )、−SR 、−S(O)R 、−S(O) 、−S(O)(OR )、−S(O) (OR )、−OC(Y )R 、−OC(Y )OR 、−OC(Y )(N(R )(R ))、−SC(Y )R 、−SC(Y )OR 、−SC(Y )(N(R )(R ))、−N(R )C(Y )R 、−N(R )C(Y )OR または−N(R )C(Y )(N(R )(R ))である;
3d は、−C(Y )R 、−C(Y )OR または−C(Y )(N(R )(R ))である;
は、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、または2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである;
は、R であり、ここで、各R は、0個〜3個のR 基で置換されている;
は、W またはW である;
は、R 、−C(Y )R 、−C(Y )W 、−SO M2 または-SO M2 である; W は、炭素環または複素環であり、ここで、W は、別個に、0個〜3個のR 基で置換されている;
は、W であり、W は、別個に、1個、2個または3個のA 基で置換されている; M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;そして
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である、
抱合体。
(項目3)次式を有する項目2に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物: [DRUG]−(A nn ここで:
DRUGは、式500〜547のいずれか1つの化合物である;そして
nnは、1、2または3である、
抱合体。
(項目4)式1〜151のいずれか1つを有する項目2に記載の抱合体であって、ここで:
1個のA は、A である;各X 50 は、別個に、水素、F、Cl、CF 、CN、メチルまたは第三級ブチルである;
51 は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、(C1〜C3)アルキル、シアノまたは(C1〜C3)アルコキシである;
52 は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルである; X 53 は、−O−または−S−である; X 54 およびX 55 は、別個に、水素またはC 〜C 18 アシルから選択される; X 56 は、水素、C 〜C 18 アシルまたは
Figure 2007254479
である;または
54 は、水素であり、そしてX 55 およびX 56 は、一緒になって、
Figure 2007254479
である;
57 は、H、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンであり、該ハロゲンは、ClおよびBrから選択される;
58 は、水素、F、Cl、CF 、シアノ、メチルまたはt−ブチルである;
59 は、水素、CH OHである;
60 は、CO(CH CONMe(CH SO Hである;
62 は、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである;
63 は、H、メチル、エチル、シクロプロピル、ビニルまたはトリフルオロメチルである; X 64 は、H、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、3−メチル−1−ブテン−1−イルである;
65 は、水素またはFである;そして
Arは、アリールまたはヘテロアリールである、
抱合体。
(項目5)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目6)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目7)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目8)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目9)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体であって:
ここで、W 5a は、炭素環または複素環であり、ここで、W 5a は、別個に、0個または1個のR 基で置換されている、
抱合体。
(項目10)M12aが、1である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目11)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目12)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目13)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで、W 5a は、炭素環であり、該炭素環は、別個に、0個または1個のR 基で置換されている、 抱合体。(項目14)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで:
2b は、OまたはN(R )である;そして
M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
抱合体。
(項目15)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで:W 5a は、炭素環であり、該炭素環は、別個に、0個または1個のR 基で置換されている、
抱合体。
(項目16)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで:W 5a は、炭素環または複素環であり、ここで、W 5a は、別個に、0個または1個のR 基で置換されている、 抱合体。
(項目17)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜4のいずれか1項に記載の抱合体であって:
ここで:
2b は、OまたはN(R )である;そして
M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
抱合体。
(項目18)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜17のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目19)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜17のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目20)各M12bが、1である、項目2〜17のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目21)M12bが、0であり、Y が、結合であり、そしてW が、炭素環または複素環であり、ここで、W が、必要に応じて、別個に、1個、2個または3個のR 基で置換されている、項目20に記載の抱合体。(項目22)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜17のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで、W 5a は、炭素環または複素環であり、ここで、W 5a は、必要に応じて、別個に、1個、2個または3個のR 基で置換されている、
抱合体。
(項目23)M12aが、1である、項目22に記載の抱合体。
(項目24)各A が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される、項目2〜17のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目25)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜17のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目26)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜17のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目27)M12bが、1である、項目26に記載の抱合体。
(項目28)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目29)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目30)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで:
1a は、OまたはSである;そして Y 2a は、O、N(R )またはSである、
抱合体。
(項目31)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで、Y 2b は、OまたはN(R )である、
抱合体。
(項目32)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで: Y 2b は、OまたはN(R )である;そして M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
抱合体。
(項目33)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで:
2b は、OまたはN(R )である;そして
M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
抱合体。
(項目34)M12dが、1である、項目33に記載の抱合体。
(項目35)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目36)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目37)W が、炭素環である、項目36に記載の抱合体。
(項目38)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目39)W が、フェニルである、項目38に記載の抱合体。
(項目40)M12bが、1である、項目39に記載の抱合体。
(項目41)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで: Y 1a は、OまたはSである;そして Y 2a は、O、N(R )またはSである、
抱合体。
(項目42)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで、Y 2b は、OまたはN(R )である、
抱合体。
(項目43)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで: Y 2b は、OまたはN(R )である;そして M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、 抱合体。
(項目44)R が、Hである、項目43に記載の抱合体。
(項目45)M12dが、1である、項目44に記載の抱合体。
(項目46)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで、該フェニル炭素環は、0個、1個、2個または3個のR 基で置換されている、
抱合体。
(項目47)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで、該フェニル炭素環は、0個、1個、2個または3個のR 基で置換されている、 抱合体。(項目48)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目49)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目50)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目51)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで:
1a は、OまたはSである;そして Y 2a は、O、N(R )またはSである、
抱合体。
(項目52)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで:
1a は、OまたはSである;
2b は、OまたはN(R )である;そして
2c は、O、N(R )またはSである、
抱合体。
(項目53)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで:
1a は、OまたはSである;
2b は、OまたはN(R )である;
2d は、OまたはN(R )である;そして
M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
抱合体。
(項目54)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで:
2b は、OまたはN(R )である;そして
M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
抱合体。
(項目55)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで、Y 2b は、OまたはN(R )である、
抱合体。
(項目56)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目57)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目58)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで: Y 1a は、OまたはSである;そして Y 2a は、O、N(R )またはSである、
抱合体。
(項目59)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで:
1a は、OまたはSである; Y 2b は、OまたはN(R )である;そして
2c は、O、N(R )またはSである、
抱合体。
(項目60)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで:
1a は、OまたはSである; Y 2b は、OまたはN(R )である;
2d は、OまたはN(R )である;そして
M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
抱合体。
(項目61)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:ここで:
2b は、OまたはN(R )である;そして
M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
抱合体。
(項目62)各A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目2〜27のいずれか1項に記載の抱合体であって:
ここで、Y 2b は、OまたはN(R )である、
抱合体。
(項目63)A が、次式:
Figure 2007254479
である、項目3に記載の抱合体であって:ここで、各Rは、別個に、アルキルである、 抱合体。
(項目64)次式:
Figure 2007254479
を有する、項目1、2、3または4に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって:ここで:
DRUGは、免疫調節性化合物である;
は、別個に、O、S、N(R )、N(O)(R )、N(OR )、N(O)(OR )またはN(N(R )(R ))である; Y は、別個に、結合、O、N(R )、N(O)(R )、N(OR )、N(O)(OR )、N(N(R )(R ))、−S(O) M2 −または−S(O) M2 −S(O) M2 −である; R は、別個に、H、R 、W 、保護基または次式:
Figure 2007254479
である:
は、別個に、H、W 、R または保護基である;
は、別個に、H、R またはR であり、ここで、各R は、別個に、0個〜3個のR 基で置換されている;
は、R 3a 、R 3b 、R 3c またはR 3d であるが、但し、R がヘテロ原子に結合されるとき、R は、R 3c またはR 3d である; R 3a は、F、Cl、Br、I、−CN、N または−NO である;
3b は、Y である; R 3c は、−R 、−N(R )(R )、−SR 、−S(O)R 、−S(O) 、−S(O)(OR )、−S(O) (OR )、−OC(Y )R 、−OC(Y )OR 、−OC(Y )(N(R )(R ))、−SC(Y )R 、−SC(Y )OR 、−SC(Y )(N(R )(R ))、−N(R )C(Y )R 、−N(R )C(Y )OR または−N(R )C(Y )(N(R )(R ))である;
3d は、−C(Y )R 、−C(Y )OR または−C(Y )(N(R )(R ))である; R は、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、または2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである;
は、R であり、ここで、各R は、0個〜3個のR 基で置換されている;
は、W またはW である; W は、R 、−C(Y )R 、−C(Y )W 、−SO または−SO である; W は、炭素環または複素環であり、ここで、W は、別個に、0個〜3個のR 基で置換されている; M2は、1、2または3である;
M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; nnは、1、2または3である;そして Lは、直接結合または連結基である、
抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目65)各R が、次式:
Figure 2007254479
である、項目64に記載の抱合体であって:
1a は、OまたはSである;そして
2c は、O、N(R )またはSである、
抱合体。
(項目66)各R が、次式:
Figure 2007254479
である、項目64に記載の抱合体であって:
1a は、OまたはSである;そして
2d は、OまたはN(R )である、 抱合体。
(項目67)各R が、次式:
Figure 2007254479
である、項目64に記載の抱合体。
(項目68)各R が、別個に、Hまたは1個〜10個の炭素を有するアルキルである、項目65〜67のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目69)各R が、次式:
Figure 2007254479
である、項目64に記載の抱合体。
(項目70)各R が、次式:
Figure 2007254479
である、項目64に記載の抱合体。
(項目71)各R が、次式:
Figure 2007254479
である、項目64に記載の抱合体。
(項目72)各Y が、OまたはSである、項目64に記載の抱合体。
(項目73)各Y が、O、N(R )またはSである、項目64に記載の抱合体。
(項目74)nnが、1である、項目64〜73のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目75)nnが、2である、項目64〜73のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目76)nnが、3である、項目64〜73のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目77)前記キナーゼ阻害化合物が、式500〜547のいずれか1つの化合物である、項目64に記載の抱合体。
(項目78)各Lが、約20ダルトン〜約400ダルトンの分子量を有する、項目77に記載の抱合体。
(項目79)各Lが、約5オングストローム〜約300オングストロームの長さを有する、項目77に記載の抱合体。
(項目80)各Lが、式500〜547のいずれか1つの化合物と前記ホスホネート基のリンとを、約5オングストローム〜約200オングストローム(これらを含めて)だけ分離する、請求項77に記載の抱合体。
(項目81)各Lが、二価の分枝または非分枝飽和または不飽和炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖が、2個〜25個の炭素原子を有し、ここで、該炭素原子の1個またはそれ以上が、必要に応じて、(−O−)で置き換えられ、ここで、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、1個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基が、(C 〜C )アルコキシ、(C 〜C )シクロアルキル、(C 〜C )アルカノイル、(C 〜C )アルカノイルオキシ、(C 〜C )アルコキシカルボニル、(C 〜C )アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される、項目77に記載の抱合体。
(項目82)各Lが、式W−Aであり、ここで、Aが、(C 〜C 24 )アルキレン、(C 〜C 24 )アルケニレン、(C 〜C 24 )アルキニレン、(C 〜C )シクロアルキレン、(C 〜C 10 )アリールまたはそれらの組合せであり、ここで、各Wが、−N(R)C(=O)−、−C(=O)N(R)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) −、−N(R)−、−C(=O)−、−N(R)C=N(R)−N(R)−、−C(R)=N(R)−、−S(O) M2 −N(R)−、−N(R)−S(O) M2 −または直接結合であり;ここで、各Rが、別個に、Hまたは1個〜10個の炭素を有するアルキルである、項目77に記載の抱合体。
(項目83)各Aが、1個〜10個の炭素を有するアルキレンである、項目82に記載の抱合体。
(項目84)各Lが、ペプチドから形成された二価ラジカルである、項目77に記載の抱合体。
(項目85)各Lが、アミノ酸から形成された二価ラジカルである、項目77に記載の抱合体。
(項目86)各Lが、ポリ−L−グルタミン酸、ポリ−L−アスパラギン酸、ポリ−L−ヒスチジン、ポリ−L−オルニチン、ポリ−L−セリン、ポリ−L−スレオニン、ポリ−L−チロシン、ポリ−L−ロイシン、ポリ−L−リジン−L−フェニルアラニン、ポリ−L−リジンまたはポリ−L−リジン−L−チロシンから形成された二価ラジカルである、項目77に記載の抱合体。
(項目87)各Lが、式W−(CH であり、ここで、nが、約1と約10との間であり;そしてWが、−N(R)C(=O)−、−C(=O)N(R)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) −、−C(=O)−、−N(R)−、−N(R)C=N(R)−N(R)−、−C(R)=N(R)−、−S(O) M2 −N(R)−、−N(R)−S(O) M2 −または直接結合であり;ここで、各Rが、別個に、Hまたは(C 〜C )アルキルである、項目77に記載の抱合体。
(項目88)各Lが、メチレン、エチレンまたはプロピレンである、項目77に記載の抱合体。
(項目89)各Lが、Lの炭素原子で、Pに連結されている、項目77に記載の抱合体。
(項目90)単離され精製された、項目1〜89のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目91)抗炎症性化合物ではない、項目1〜90のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目92)抗感染薬ではない、項目1〜91のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目93)キナーゼ阻害剤ではない化合物ではない、項目1〜92のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目94)前記抱合体が、代謝病に対して活性である化合物ではない、項目1〜93のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目95)前記抱合体が、抗ウイルス薬ではない、項目1〜94のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目96)前記抱合体が、ヌクレオシドではない、項目1〜95のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目97)前記抱合体が、IMPDH阻害剤ではない、項目1〜96のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目98)前記抱合体が、代謝拮抗剤ではない、項目1〜97のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目99)前記抱合体が、PNP阻害剤ではない、項目1〜98のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目100)式500〜533、535〜541または543〜547のいずれか1つの置換化合物ではない、項目2〜99のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目101)式534または542の置換化合物ではない、項目2〜100のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目102)式1〜104、107〜124または128〜151のいずれか1つの化合物ではない、項目4〜101のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目103)式105〜106または125〜127の化合物ではない、項目4〜102のいずれか1項に記載の抱合体。
(項目104)本明細書中で記述されたキナーゼ阻害剤抱合体。
(項目105)式MBFの化合物。
(項目106)表100から選択される、項目105に記載の化合物。
(項目107)薬学的に受容可能な賦形剤と項目1〜89および91〜104のいずれか1項に記載の抱合体または項目105または106に記載の化合物とを含有する、薬学的組成物。
(項目108)項目1〜89および91〜104のいずれか1項に記載の抱合体または項目105または106に記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、単位投薬形態。
(項目109)インビトロまたはインビボで免疫応答を阻害する方法であって、このような治療を必要とする検体を、項目1〜89および91〜104のいずれか1項に記載の抱合体または請求項105または106に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目110)前記接触が、インビボでなされる、項目109に記載の方法。
(項目111)哺乳動物において免疫応答を調節する方法であって、該哺乳動物に、項目1〜89および91〜104のいずれか1項に記載の抱合体または項目105または106に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目112)前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアで処方される、項目111に記載の方法。
(項目113)前記処方が、さらに、第二活性成分を含有する、項目112に記載の方法。
(項目114)免疫応答が、抑制される、項目111または112に記載の方法。
(項目115)医学療法で使用する、項目1〜89および91〜104のいずれか1項に記載の抱合体または項目105または106に記載の化合物。
(項目116)動物における免疫応答を調節する医薬を調製するための、項目1〜89および91〜104のいずれか1項に記載の抱合体または項目105または106に記載の化合物の使用。
(項目117)本明細書中で記述されたホスフェート置換免疫調節性抱合体。
(項目118)本明細書中のスキームおよび実施例で記述された抱合体を調製する方法。
従って、1実施形態では、本発明は、1個またはそれ以上のホスホネート基に連結された免疫調節性化合物(例えば、免疫抑制化合物)を含有する抱合体である本発明の化合物を提供する。
本発明の組成物は、少なくとも1個のホスホネート基を有する免疫調節性化合物を含有する。従って、本発明の1実施形態では、1個またはそれ以上のホスホネート基に連結された免疫調節性化合物(例えば、免疫抑制化合物)を含有する抱合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式500〜547のいずれか1つの化合物;またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する:
Figure 2007254479
Figure 2007254479
Figure 2007254479
Figure 2007254479
Figure 2007254479
Figure 2007254479
該化合物は、リンカーを介して、直接的または間接的のいずれかで、1個またはそれ以上のホスホネート基で置換されている;そして該置換基は、必要に応じて、1個またはそれ以上のA基で置換されており、ここで: Aは、A、AまたはWであるが、但し、該抱合体は、少なくとも1個のAを含み;
Figure 2007254479
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である; Yは、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;そしてYが2個のリン原子と結合するとき、Yはまた、C(R)(R)であり得る; Rは、別個に、H、R、R、W、保護基または式:
Figure 2007254479
であり:ここで: Rは、別個に、H、W、Rまたは保護基である; Rは、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである; Rは、別個に、H、R、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR基で置換され得る; Rは、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである; R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである; R3bは、Yである; R3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である; R3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である; Rは、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、または2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである; Rは、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、WまたはWである; Wは、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOM2または-SOM2である; Wは、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている; M2は、0、1または2である; M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;そして M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。
別の実施形態では、本発明は、次式の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する:
[DRUG]−(Ann
ここで、 DRUGは、式500〜547のいずれか1つの化合物である;
nnは、1、2または3である; ここで、 Aは、A、AまたはWであるが、但し、該抱合体は、少なくとも1個のAを含む; Aは、以下である:
Figure 2007254479
は、以下である:
Figure 2007254479
は、以下である:
Figure 2007254479
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である; Yは、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;そしてYが2個のリン原子と結合するとき、Yはまた、C(R)(R)であり得る; Rは、別個に、H、R、R、W、保護基または次式である:
Figure 2007254479
ここで: Rは、別個に、H、W、Rまたは保護基である; Rは、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである; Rは、別個に、H、R、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR基で置換され得る; Rは、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである; R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである; R3bは、Yである; R3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である; R3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である; Rは、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである; Rは、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、WまたはWである; Wは、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOM2または-SOM2である; Wは、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている; M2は、0、1または2である; M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;そして M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。
別の実施形態では、本発明は、式1〜151のいずれか1つの化合物を提供する:
Figure 2007254479
Figure 2007254479
Figure 2007254479
Figure 2007254479
Figure 2007254479
Figure 2007254479
Figure 2007254479
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Figure 2007254479
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Figure 2007254479
Figure 2007254479
Figure 2007254479
ここで: Aは、Aである;
Figure 2007254479
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である; Yは、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;そしてYが2個のリン原子と結合するとき、Yはまた、C(R)(R)であり得る; Rは、別個に、H、R、W、保護基または次式である:
Figure 2007254479
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である; Rは、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである; Rは、別個に、H、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている; Rは、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである; R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである; R3bは、Yである; R3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である; R3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である; Rは、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、または2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである; Rは、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている; R5aは、別個に、1個〜18個の炭素原子を有するアルキレン、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニレンまたは2個〜18個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか1つは、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、WまたはWである; Wは、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOまたは−SOである; Wは、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている; M2は、0、1または2である; M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である; M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; 各X50は、別個に、水素、F、Cl、CF、CN、メチルまたは第三級ブチルである; X51は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、(C1〜C3)アルキル、シアノまたは(C1〜C3)アルコキシである; X52は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルである; X53は、−O−または−S−である; X54およびX55は、別個に、水素またはC〜C18アシルから選択される; X56は、水素、C〜C18アシルまたは
Figure 2007254479
である;または X54は、水素であり、そしてX55およびX56は、一緒になって、
Figure 2007254479
である; X57は、H、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンであり、該ハロゲンは、ClおよびBrから選択される; X58は、水素、F、Cl、CF、シアノ、メチルまたはt−ブチルである; X59は、水素、CHOHである; X60は、CO(CHCONMe(CHSOHである; X62は、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである; X63は、H、メチル、エチル、シクロプロピル、ビニルまたはトリフルオロメチルである; X64は、H、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、3−メチル−1−ブテン−1−イルである; X65は、水素またはFである;そして Arは、アリールまたはヘテロアリールである。
本発明は、薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の有効量を含有する薬学的組成物を提供する。
本発明は、薬物化合物の細胞蓄積および保持を高めて、それにより、それらの治療および診断価値を向上させる方法を提供し、該方法は、該化合物を、1個またはそれ以上のホスホネート基に連結する工程を包含する。
本発明はまた、例えば、移植手術後に、免疫抑制を維持する方法を提供し、該方法は、動物(例えば、哺乳動物)に、本発明の化合物の有効量を投与する行程を包含する。
本発明はまた、インビトロまたはインビボで免疫応答を調節する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とするサンプルを、本発明の化合物と接触させる工程を包含する。
本発明はまた、動物(例えば、哺乳動物)における免疫応答を阻害する方法を提供し、該方法は、該動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、動物(例えば、哺乳動物)における自己免疫疾患(例えば、乾癬、慢性関節リウマチ、狼瘡、エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、クローン病など)の症状または作用を処置する方法を提供し、該方法は、該動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、動物(例えば、哺乳動物)における移植拒絶の症状または作用を処置する方法を提供し、該方法は、該動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、動物(例えば、哺乳動物)におけるヒトT細胞の増殖を阻止するか、および/またはTh1もしくはTh2型サイトカインの産生を下方制御する方法を提供し、該方法は、該動物に、本発明の化合物を投与する工程を包含する。
本発明はまた、動物(例えば、哺乳動物)におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法を提供し、該方法は、該動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、動物(例えば、哺乳動物)における1種またはそれ以上のT型リンパ球の機能を阻害する方法を提供し、該方法は、該動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、動物(例えば、哺乳動物)におけるデヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、該動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、医学療法で使用する(好ましくは、移植手術に続いて免疫抑制を維持する際、免疫応答を阻害する際、自己免疫疾患を治療する際、アトピー性皮膚炎を処置する際、ヒトT細胞の増殖を阻害するか、またはTh1もしくはTh2型サイトカインの産生を下方制御する際に使用する)本発明の化合物だけでなく、動物(例えば、哺乳動物)における移植手術に続いて免疫抑制を維持するのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明はまた、動物(例えば、哺乳動物)における免疫応答を阻害するのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明はまた、動物(例えば、哺乳動物)における自己免疫疾患を処置するのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明はまた、動物におけるヒトT細胞の増殖を阻害するかまたはTh1もしくはTH2型サイトカインの産生を下方制御するのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、例えば、移植手術に続いて、免疫抑制を維持する方法を提供し、該方法は、動物(例えば、哺乳動物)に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な本明細書中で開示したプロセスおよび新規中間体を提供する。本発明の化合物の一部は、本発明の他の化合物を調製するのに有用である。
(発明の詳細な説明)
ここで、本発明の特定の請求の範囲を詳細に言及するが、それらの例は、添付の構造および式で説明されている。本発明は、列挙した請求の範囲に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの請求の範囲に限定することが意図されないことが分かる。逆に、本発明は、全ての代替物、改良および同等物を含むことが意図され、これらは、請求の範囲で規定した本発明の範囲内に含まれ得る。
(定義)
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される: 本明細書中で、商品名を使用するとき、出願人は、別個に、その商品名の製品および該商品名の製品の活性薬学的成分を含むことを意図している。
「バイオアベイラビリティー」とは、薬学的に活性な薬剤を身体に導入した後、その薬剤が標的組織に利用可能となる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーを高めると、所定用量に対して、この薬学的に活性な薬剤のより多くが標的組織部位に利用可能となるので、患者のより効率的かつ効果的な治療ができるようになる。
「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン(これは、1)炭素に単結合しており、2)ヘテロ原子に二重結合しており、3)ヘテロ原子に単結合しており、そして4)別のヘテロ原子に単結合しており、ここで、各ヘテロ原子は、同一または異なり得る)を含有する分子内の官能基または部分を含む。「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語はまた、上記リンと同じ酸化状態のリンを含有する官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。例えば、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン酸、リン酸モノエステル、リン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基を含む。本発明の特定の1実施形態では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン(これは、1)炭素に単結合しており、2)酸素に二重結合しており、3)酸素に単結合しており、そして4)別の酸素に単結合している)を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。本発明の別の特定の実施形態では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン(これは、1)炭素に単結合しており、2)酸素に二重結合しており、3)酸素または窒素に単結合しており、そして4)別の酸素または窒素に単結合している)を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および/または代謝化学反応の結果として、薬物物質(すなわち、活性成分)を生じる任意の化合物を意味する。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に変性した類似物または潜在形態である。
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化合物から分離する不安定な官能基を意味する。(Bundgaard,Hans,「Design and Application of Prodrugs」 in A Textbook of Drug Design and Development(1991),P.Krogsgaard−LarsenおよびH.Bundgaard編、Harwood Academic Publishers,pp.113−191)。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物それ自体を含み得る。
例示的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−CHOC(=O)Rおよびアシルオキシメチルカーボネート−CHOC(=O)ORが挙げられ、ここで、Rは、C〜Cアルキル、C〜C置換アルキル、C〜C20アリールまたはC〜C20置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Farquharら(1983)J.Pharm.Sci.72:324;また、米国特許第4816570号、第4968788号、第5663159号および第5792756号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を越えてホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高めるために使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い改変体であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル(カーボネート)もまた、本発明の組み合わせの化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、(POM)−CHOC(=O)C(CHである。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート(POC)−CHOC(=O)OC(CHである。
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解を受けやすくあり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート(POC)またはPOM基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂を受けやすくあり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
リン基のアリールエステル(特に、フェニルエステル)は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている(De Lambaertら(1994)J.Med.Chem.37:498)。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている(KhamneiおよびTorrence,(1996)J.Med.Chem.39:4109−4115)。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素(例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど)の作用により、このフェノール性化合物を生じる得、これは、順に、ベンジルC−O結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Mitchellら(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345;Glazier WO 91/19721により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する(Glazier WO 91/19721)。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または別のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する(Puechら(1993)Antiviral Res.,22:155−174;Benzariaら(1996)J.Med.Chem.39:4958)。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている(Erionら、米国特許第6312662号)。
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する化合物の部分を意味する。保護/脱保護のための化学保護基および戦略は、当該技術分野で周知である。例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991)を参照。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望化学反応の有効性を助け、例えば、順序付け計画した様式で化学結合を作製し切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性(例えば、極性、親油性(疎水性)、および通例の分析手段で測定できる他の特性)を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であり得る。
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した(ある場合には、最適化した)特性(例えば、細胞膜の通過および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗)を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることがある。活性プロドラッグが親プロドラッグよりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで、いずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物(例えば、アルコール)が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
本発明の化合物のいずれかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例には、適切な塩基(例えば、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびNX (ここで、Xは、C〜Cアルキルである))から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸(例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸);有機スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸);および無機酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸)の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適切なカチオン(例えば、NaおよびNX4+(ここで、Xは、別個に、HまたはC〜Cアルキル基から選択される))と組み合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するC〜C18炭化水素である。例には、メチル(Me、−CH)、エチル(Et、−CHCH)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CHCHCH)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CHCHCHCH)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CHCH(CH)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH)CHCH)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CHCHCHCHCH)、2−ペンチル(−CH(CH)CHCHCH)、3−ペンチル(−CH(CHCH)、2−メチル−2−ブチル(−C(CHCHCH)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH)CH(CH)、3−メチル−1−ブチル(−CHCHCH(CH)、2−メチル−1−ブチル(−CHCH(CH)CHCH)、1−ヘキシル(−CHCHCHCHCHCH)、2−ヘキシル(−CH(CH)CHCHCHCH)、3−ヘキシル(−CH(CHCH)(CHCHCH))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CHCHCHCH)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH)CH(CH)CHCH)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH)CHCH(CH)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH)(CHCH)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CHCH)CH(CH)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CHCH(CH)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH)C(CHがある。
「アルケニル」は、少なくとも1個の不飽和部位(すなわち、炭素−炭素、sp二重結合)と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するC〜C18炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:エチレンまたはビニル(−CH=CH)、アリル(−CHCH=CH)、シクロペンテニル(−C)および5−ヘキセニル(−CHCHCHCHCH=CH)。
「アルキニル」は、少なくとも1個の不飽和部位(すなわち、炭素−炭素、sp三重結合)と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するC〜C18炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アセチレニック(−C≡CH)およびプロパルギル(−CHC≡CH)。
「アルキレン」とは、1〜18個の炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導された2個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:メチレン(−CH−)、1,2−エチル(−CHCH−)、1,3−プロピル(−CHCHCH−)、1,4−ブチル(−CHCHCHCH−)など。
「アルケニレン」とは、2〜18個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導された2個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:1,2−エチレン(−CH=CH−)。
「アルキニレン」とは、2〜18個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導された2個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アセチレン(−C≡C−)、プロパルギル(−CHC≡C−)および4−ペンチニル(−CHCHCHC≡CH−)。
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された6個〜20個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」とは、炭素原子(典型的には、末端炭素原子またはsp炭素原子)に結合した水素原子の1個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、6個〜20個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分(例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む)は、1個〜6個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、5個〜14個の炭素原子である。
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、1個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に非水素置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:−X、−R、−O、−OR、−SR、−S、−NR、−NR、=NR、−CX、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO、=N、−N、NC(=O)R、−C(=O)R、−C(=O)NRR−S(=O)、−S(=O)OH、−S(=O)R、−OS(=O)OR、−S(=O)NR、−S(=O)R、−OP(=O)ORR、−P(=O)ORR−P(=O)(O、−P(=O)(OH)、−C(=O)R、−C(=O)X、−C(S)R、−C(O)OR、−C(O)O、−C(S)OR、−C(O)SR、−C(S)SR、−C(O)NRR、−C(S)NRR、−C(NR)NRRであって、ここで、各Xは、別個に、ハロゲン:F、Cl、BrまたはIである;そして各Rは、別個に、−H、アルキル、アリール、複素環、保護基、またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる:Paquette,Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A.Benjamin、New York、1968)、特に、1章、3章、4章、6章、7章および9章;「The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs」(John Wiley & Sons,New York,1950 to present)、特に、13巻、14巻、16巻、19巻および28巻;およびJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。本発明の特定の1実施形態では、「複素環」は、本明細書中で定義した炭素環を含み、ここで、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)の炭素原子は、ヘテロ原子(例えば、O、NまたはS)で置き換えられている。
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる:ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、2−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル:
Figure 2007254479
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの2、3、4、5または6位、ピリダジンの3、4、5または6位、ピリミジンの2、4、5または6位、ピラジンの2、3、5または6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2、3、4または5位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの2、4または5位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの3、4または5位、アジリジンの2または3位、アゼチジンの2、3または4位、キノリンの2、3、4、5、6、7または8位、またはイソキノリンの1、3、4、5、6、7または8位で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、6−ピリジル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピラジニル、5−ピラジニル、6−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリルまたは5−チアゾリルが挙げられる。
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−インダゾールの1位、イソインドールまたはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、カルバゾールまたはβ−カルボリンの9位で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、1−アジリジル、1−アゼテジル、1−ピロリル、1−イミダゾリル、1−ピラゾリルおよび1−ピペリジニルが挙げられる。
「炭素環」とは、単環として3個〜7個の炭素原子、二環として7個〜12個の炭素原子および多環として約20個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、3個〜6個の環原子、さらに典型的には、5個〜6個の環原子を有する。二環式炭素環は、7個〜12個の環原子(これらは、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置されている)、または9個または10個の環原子(これらは、ビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置されている)を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペント−1−エニル、1−シクロペント−2−エニル、1−シクロペント−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキシ−1−エニル、1−シクロヘキシ−2−エニル、1−シクロヘキシ−3−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
「リンカー」または「リンク」とは、共有結合または原子鎖または基(これは、ホスホネート基を薬剤に共有結合する)を含む化学部分を意味する。リンカーには、置換基AおよびAの部分が挙げられ、これには、例えば、以下の繰り返し単位部分が挙げられる:アルキルオキシ(例えば、ポリエチレンオキシ、PEG、ポリメチレンオキシ)およびアルキルアミノ(例えば、ポリエチレンアミノ、Jeffamine(登録商標));および二酸エステルおよびアミド(スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含めて)。
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。
「ジアステレオマー」とは、2個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性)を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順(例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー)で分離し得る。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の2つの立体異性体を意味する。
「処置」または「処置する」との用語は、疾患または状態に関する範囲まで、疾患または状態が発生するのを予防すること、疾患または状態を阻止すること、疾患または病気をなくすこと、ならびに/あるいは疾患または状態の1つまたはそれ以上の症状を緩和することを含む。
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、一般的に、S.P.Parker,Ed.,McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw−Hill Book Company,New York;およびEliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkに従う。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞dおよびl、または(+)および(−)は、その化合物による平面偏光の回転の様子を指定するのに使用され、(−)またはlは、この化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じる得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、2つの鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
(保護基) 本発明の関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
一般的に公知で使用されている保護基が利用可能であり、これらは、必要に応じて、合成手順(すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法)中にて、その保護される基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学保護基「PG」の性質は、(例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態)に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのPG基は、もし、その化合物が複数のPGで置換されるなら、同じである必要はなく、一般、同じではない。一般に、PGは、官能基(例えば、カルボキシル基、水酸基、チオ基またはアミノ基)を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−OH基(ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ)に対する保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学開裂反応は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991,ISBN 0−471−62301−6)(「Greene」)で記述されている。また、Kocienski,Philip J.;「Protecting Groups」(Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994)を参照(この内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている)。特に、Chapter 1,Protecting Groups:An Overview,pages 1−20,Chapter 2,Hydroxyl Protecting Groups,pages 21−94,Chapter 3,Diol Protecting Groups,pages 95−117,Chapter 4,Carboxyl Protecting Groups,pages 118−154,Chapter 5,Carbonyl Protecting Groups,pages 155−184。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すGreeneを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。
(エーテル形成保護基およびエステル形成保護基) エステル形成基には、以下が挙げられる:(1)ホスホネートエステル基(例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホンチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート);(2)カルボキシルエステル形成基、および(3)イオウエステル形成基(例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート)。
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分であってもなくてもよく、すなわち、それらは、加水分解開裂または酵素開裂または改変を受けても受けなくてもよい。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル(ここでも、そのアルキル基は、2個またはそれ以上の炭素である)は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、かなりな安定性を有し得る。
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており(Freeman and Ross in Progress in Medicinal Chemistry 34:112−147(1997))、これらは、本発明の範囲内に含まれる。代表的なホスホネートエステル形成基は、以下の式を有する下部構造Aにおけるフェニル炭素環である:
Figure 2007254479
ここで、Rは、HまたはC〜C12アルキルであり得る;m1は、1、2、3、4、5、6、7または8であり、そして該フェニル炭素環は、0個〜3個のR基で置換されている。また、YがOである実施形態では、乳酸エステルが形成され、YがN(R)、N(OR)またはN(N(Rである場合、ホスホンアミデートエステルが得られる。
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基(例えば、限定ではなく例として、−COHまたは−C(S)OH基)に結合され、それにより、−COが得られ、ここで、Rは、本明細書中に規定される。Rとしては、例えば、WO95/07920で列挙したエステル基が挙げられる。
保護基の例には、以下が挙げられる: C〜C12複素環(上記)またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、2−および3−ピロリル、2−および3−チエニル、2−および4−イミダゾリル、2−、4−および5−オキサゾリル、3−および4−イソキサゾリル、2−、4−および5−チアゾリル、3−、4−および5−イソチアゾリル、3−および4−ピラゾリル、1−、2−、3−および4−ピリジニル、および1−、2−、4−および5−ピリミジニルが挙げられる; 以下で置換されたC〜C12複素環またはアリール:ハロ、R、R−O−C〜C12アルキレン、C〜C12アルコキシ、CN、NO、OH、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、C〜C12ハロアルキル(1個〜6個のハロゲン原子)、C〜C12アルケニルまたはC〜C12アルキニル。このような基には、2−、3−および4−アルコキシフェニル(C〜C12アルキル)、2−、3−および4−メトキシフェニル、2−、3−および4−エトキシフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジエトキシフェニル、2−および3−カルボエトキシ−4−ヒドロキシフェニル、2−および3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル、2−および3−エトキシ−5−ヒドロキシフェニル、2−および3−エトキシ−6−ヒドロキシフェニル、2−、3−および4−O−アセチルフェニル、2−、3−および4−ジメチルアミノフェニル、2−、3−および4−メチルメルカプトフェニル、2−、3−および4−ハロフェニル(2−、3−および4−フルオロフェニル、および2−、3−および4−クロロフェニルを含めて)、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジメチルフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ビスカルボキシエチルフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジメトキシフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジハロフェニル(2,4−ジフルオロフェニルおよび3,5−ジフルオロフェニルを含めて)、2−、3−および4−ハロアルキルフェニル(1個〜5個のハロゲン原子、C〜C12アルキル(4−トリフルオロメチルフェニルを含めて))、2−、3−および4−シアノフェニル、2−、3−および4−ニトロフェニル、2−、3−および4−ハロアルキルベンジル(1個〜5個ハロゲン原子、C〜C12アルキル(4−トリフルオロメチルベンジル、および2−、3−および4−トリクロロメチルフェニル、および2−、3−および4−トリクロロメチルフェニルを含めて))、4−N−メチルピペリジニル、3−N−メチルピペリジニル、1−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル(C〜Cアルキル、2−、3−および4−エチルサリチルフェニルを含めて)、2−、3−および4−アセチルフェニル、1,8−ジヒドロキシナフチル(−C10−OH)およびアリールオキシエチル[C〜Cアリール(フェノキシエチルを含めて)]、2,2’−ジヒドロキシビフェニル、2−、3−および4−N,N−ジアルキルアミノフェノール、−CCH−N(CH、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、2−アルキルピリジニル(C1〜4アルキル);
Figure 2007254479
2−カルボキシフェニルのC〜Cエステル;およびC〜Cアルキレン−C〜Cアリール(ベンジル、−CH−ピロリル、−CH−チエニル、−CH−イミダゾリル、−CH−オキサゾリル、−CH−イソキサゾリル、−CH−チアゾリル、−CH−イソチアゾリル、−CH−ピラゾリル、−CH−ピリジニルおよび−CH−ピリミジニルを含めて)であって、これは、そのアリール部分において、3個〜5個のハロゲン原子または1個〜2個の以下から選択される原子または基で置換されている:ハロゲン、C〜C12アルコキシ(メトキシおよびエトキシを含めて)、シアノ、ニトロ、OH、C〜C12ハロアルキル(1個〜6個のハロゲン原子);−CHCClを含めて)、C〜C12アルキル(メチルおよびエチルを含めて)、C〜C12アルケニルまたはC〜C12アルキニル;アルコキシエチル[C〜Cアルキル(−CH−CH−O−CH(メトキシエチル)を含めて)];アルキルであって、これは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、OHまたは1個〜3個のハロ原子で置換されている(−CH、−CH(CH、−C(CH、−CHCH、−(CHCH、−(CHCH、−(CHCH、−(CHCH、−CHCHF、−CHCHCl、−CHCFおよび−CHCClを含めて);
Figure 2007254479
−N−2−プロピルモルホリノ、2,3−、ジヒドロ−6−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−CH−C(O)−N(R、−CH−S(O)(R)、−CH−S(O)(R)、−CH−CH(OC(O)CH)−CH(OC(O)CH)、コレステリル、エノールピルベート(HOOC−C(=CH)−)、グリセロール; 5個または6個の炭素単糖類、二糖類またはオリゴ糖類(3個〜9個の単糖類残基); トリグリセリド(例えば、α−D−β−ジグリセリド)(ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に生じる飽和または不飽和C6〜26、C6〜18またはC6〜10脂肪酸(例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトイル酸、リノレン酸などの脂肪酸)である)であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、その親化合物のアシルに結合している; リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している; フタリジル(これは、Claytonら、Antimicrob.Agents Chemo.(1974)5(6):670−671の図1で示されている); 環状カーボネート(例えば、(5−R−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル(Sakamotoら、Chem.Pharm.Bull.(1984)32(6)2241−2248)であって、ここで、Rは、R、Rまたはアリールである);および
Figure 2007254479
本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、WO94/21604で開示されたIII基、IV基またはV基の1個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。
表Aは、保護基エステル部分(これは、例えば、酸素を介して、−C(O)O−および−P(O)(O−)基に結合できる)の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−C(O)−または−P(O)に直接結合される。構造1〜5、8〜10および16、17、19〜22のエステルは、DMF(または他の溶媒(例えば、アセトニトリルまたはN−メチルピロリドン))中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物(塩化物または塩化アシルなど)およびN,N−ジシクロヘキシル−N−モルホリンカルボキサミジン(または他の塩基(例えば、DBU、トリエチルアミン、CsCO、N,N−ジメチルアニリンなど))と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造5〜7、11、12、21および23〜26のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩(または13、14および15のような化合物の場合、対応するアミン)を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート(または他の活性化ホスホネート)と反応させることにより、合成される。
Figure 2007254479
Figure 2007254479
#−キラル中心は、(R)、(S)またはラセミ化合物である。
本明細書中で使用するのに適切な他のエステルは、EP特許第632048号で記述されている。
保護基はまた、「二重エステル」形成プロ官能性(例えば、以下のもの)を含有する:−CHOC(O)OCH
Figure 2007254479
−CHSCOCH、−CHOCON(CH、または構造−CH(RまたはW)O((CO)R37)または−CH(RまたはW)((CO)R38)のアルキル−またはアリール−アシルオキシアルキル基(これらは、その酸性基の酸素に結合している)であって、ここで、R37およびR38は、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基である(米国特許第4968788を参照)。しばしば、R37およびR38は、嵩張った基(例えば、分枝アルキル、オルト−置換アリール、メタ−置換アリール、またはそれらの組合せ(1個〜6個の炭素原子を有するノルマル、第二級、イソおよび第三級アルキルを含めて))である。一例には、ピバロイルオキシメチル基がある。経口投与のプロドラッグで特に有用である。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、−CH(CHCHOCH)OC(O)C(CH
Figure 2007254479
−CHOC(O)C1015、−CHOC(O)C(CH、−CH(CHOCH)OC(O)C(CH、−CH(CH(CH)OC(O)C(CH、−CHOC(O)CHCH(CH、−CHOC(O)C11、−CHOC(O)C、−CHOC(O)C1015、−CHOC(O)CHCH、−CHOC(O)CH(CH、−CHOC(O)C(CHおよび−CHOC(O)CHが挙げられる。
一部の請求の範囲では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の請求の範囲では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適切なヒドロキシルまたはアミノ含有官能基の残基は、上記されるかまたはWO95/07920で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールの残基は、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、L1基またはL2基として、WO95/07920の11〜18ページおよび関連したテキストで記述されている。WO95/07920は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、WO95/07920で示されている。
酸官能基を保護するのに典型的なエステルはまた、WO95/07920で記述されており、再度、この’920公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、WO95/07920の89〜93ページ(R31またはR35)、105ページの表、および21〜23ページ(Rとして)で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル(例えば、ベンジル)、またはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および/またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリールまたはアルキルアリール(特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはC〜Cアルキルエステルカルボキシフェニル(サリチル酸C〜C12アルキルエステル))は、特に重要である。
この保護酸性基は、特に、WO95/07920のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基(特に、アミノ酸アミデートまたは置換および非置換アリールエステル)を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解開裂でき、遊離の酸が得られる。
その酸性ヒドロキシルの1個またはそれ以上は、保護される。もし、1個より多い酸性基を保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一または異なり得るか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
Greene(14〜118ページ)で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルおよびアルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル(スルホン酸エステルおよびカーボネートを含めて)が挙げられる。例えば: エーテル(メチル、t−ブチル、アリル); 置換メチルエーテル(メトキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアイアコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロプチオピラニルS,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イル)); 置換エチルエーテル(1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、 p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベンジル); 置換ベンジルエーテル(p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イルエチル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシド); シリルエーテル(トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、t−ブチルメトキシフェニルシリル); エステル(ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−ポリ−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸p−フェニル、安息香酸2,4,6−トリメチル(メシトエート)); カーボネート(メチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチル、メチルジジチオカーボネート); 開裂を助ける基(2−ヨードベンゾエート、酪酸4−アジド、ペンタン酸4−ニトロ−4−メチル、安息香酸o−(ジブチロメチル)、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、4−(メチルチオメトキシ)ブチレート、2(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート);雑多なエステル(2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシアセテート、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、(E)−2−メチル−2−ブテノエート(チグロエート)、o−(メトキシカルボニル)ベンゾエート、p−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカーバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸2,4−ジニトロフェニル);および スルホネート(サルフェート、スルホン酸メチル(メシレート)、スルホン酸ベンジル、トシレート)。
典型的な1,2−ジオール保護基(それゆえ、一般に、2個のOH基が保護官能基と一緒になる場合)は、Greeneの118〜142ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール(メチレン、エチリデン、1−t−ブチルエチリデン、1−フェニルエチリデン、(4−メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、アセトニド(イソプロピリデン)、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベンジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデン、2−ニトロベンジリデン);環状オルトエステル(メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、1−メトキシエチリデン、1−エトキシエチリジン、1,2−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α−(N,N−ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、2−オキサシクロペンチリデン);シリル誘導体(ジ−t−ブチルシリレン基、1,3−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン)およびテトラ−t−ブトキシジシロキサン−1,3−ジイリデン)、環状カーボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
さらに典型的には、1,2−ジオール保護基には、表Bで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよび酢酸アリールが挙げられる。
Figure 2007254479
ここで、Rは、C〜Cアルキルである。
(アミノ保護基) 他のセットの保護基には、Greeneの315〜385ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる: カーバメート:(メチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、4−メトキシフェナシル); 置換エチル:(2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニルイル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アンスリルメチル、ジフェニルメチル); 開裂を助ける基:(2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボニル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチル); 光分解開裂できる基:(m−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジル、フェニル(o−ニトロフェニル)メチル);尿素型誘導体(フェノチアジニル−(10)−カルボニル、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニル、N’−フェニルアミノチオカルボニル); 雑多なカーバメート:(t−アミル、S−ベンジルチオカーバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、ヨードボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、l−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル); アミド:(N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリニル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル); 開裂を助けるアミド:(N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル、4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン); 環状イミド誘導体:(N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3−5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル); N−アルキルおよびN−アリールアミン:(N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチル、N−2−ピコリルアミンN’−オキシド); イミン誘導体:(N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレン、N、(N’,N’−ジメチルアミノメチレン、N,N−イソプロピリデン、N−p−ニトロベンジリデン、N−サリチリデン、N−5−クロロサリチリデン、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレン、N−シクロヘキシリデン); エナミン誘導体:(N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル)); N−金属誘導体(N−ボラン誘導体、N−ジフェニルボリン酸誘導体、N−[フェニル(ペンタカルボニルクロム−または−タングステン)]カルベニル、N−銅またはN−亜鉛キレート); N−N誘導体:(N−ニトロ、N−ニトロソ、N−オキシド); N−P誘導体:(N−ジフェニルホスフィニル、N−ジメチルチオホスフィニル、N−ジフェニルチオホスフィニル、N−ジアルキルホスホリル、N−ジベンジルホスホリル、N−ジフェニルホスホリル); N−Si誘導体、N−S誘導体およびN−スルフェニル誘導体:(N−ベンゼンスルフェニル、N−o−ニトロベンゼンスルフェニル、N−2,4−ジニトロベンゼンスルフェニル、N−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、N−2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェニル、N−トリフェニルメチルスルフェニル、N−3−ニトロピリジンスルフェニル);およびN−スルホニル誘導体(N−p−トルエンスルホニル、N−ベンゼンスルホニル、N−2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホニル、N−2,6−ジメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−ペンタメチルベンゼンスルホニル、N−2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル、N−2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼンスルホニル、N−2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル、N−メタンスルホニル、N−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、N−9−アントラセンスルホニル、N−4−(4’,8’−ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホニル、N−ベンジルスルホニル、N−トリフルオロメチルスルホニル、N−フェナシルスルホニル)。
さらに典型的には、保護アミノ基には、カーバメート、およびアミド、さらにより典型的には、−NHC(O)OR、または−N=CRN(Rが挙げられる。アミノまたは−NH(R)用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある:
Figure 2007254479
例えば、Alexander、J.ら(1996)J.Med.Chem.39:480−486を参照。
(アミノ酸およびポリペプチド保護基および抱合体) 本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造R15NHCH(R16)C(O)−を有し、ここで、R15は、H、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはRであり、そしてR16は、以下で定義されている。
16は、低級アルキルまたは低級アルキル(C〜C)であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、C〜Cアリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび/またはリン酸アルキルで置換される。R16はまた、アミノ酸α−Nと一緒になって、プロリン残基(R10=−CH−)を形成する。しかしながら、R10は、一般に、天然に生じるアミノ酸(例えば、H、−CH、−CH(CH、−CH−CH(CH、−CHCH−CH−CH、−CH−C、−CHCH−S−CH、−CHOH、−CH(OH)−CH、−CH−SH、−CH−COH、−CH−CO−NH、−CH−CH−CO−NH、−CH−COOH、−CH−CH−COOH、−(CH−NHおよび−(CH−NH−C(NH)−NH)の側鎖である。R10には、また、1−グアニジノプロプ−3−イル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−4−イル、インドール−3−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−NHSOR、NHC(O)R、−N(R)、NHまたは−NH(R)(H)の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され(すなわち、カップリングされ)、C(O)NRのようにアミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−P(O)(OR)(NR)のように、ホスホンアミデートを形成し得る、 一般に、アミノ酸は、構造R17C(O)CH(R16)NH−を有し、ここで、R17は、−OH、−OR、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約1000 MW未満の程度の低分子量化合物であり、これは、少なくとも1個のアミノまたはイミノ基および少なくとも1個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質(例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト)で検出できる。適切なアミノ酸には、典型的には、アルファアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換アルファ炭素原子で1個のカルボキシル基の炭素原子から分離された1個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基(例えば、モノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など)は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物(特に、それらのタンパク質)で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸(例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン)もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、D−またはL−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Spatola,A.F.,in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids,Peptides and Proteins,B.Weinstein著、Marcel Dekker,New York,p.267(1983)を参照。
保護基は、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、必要に応じて、式Iにおける置換基A、AまたはAのRにて置換されている。これらの抱合体は、一般に、そのアミノ酸(または、例えば、ポリペプチドのC−末端アミノ酸)のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、抱合体は、R(式I)とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親分子にある任意の部位の1個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、1個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Rのカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノまたはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノまたはカルボキシル基は、この親官能基に結合され、すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのには使用されない(これらの基は、以下でさらに記述するように、これらの抱合体の合成中に保護される必要があり得るものの)。
アミノ酸またはカルボキシ含有ポリペプチドの側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Rにより遮断されるか、Rとエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖R16は、必要に応じて、Rで遮断されるか、またはRで置換される。
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性(pH<3)または塩基性(pH>10)条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド抱合体から容易に形成される。
アミノ酸残基が1個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのD、L、メソ、スレオまたはエリスロ(適切なとき)ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、(それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように)、加水分解されるなら、D異性体が有用である。他方、L異性体は、非酵素分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
その残基がRまたはRで表わされる適切なアミノ酸の例には、以下が挙げられる: グリシン; アミノポリカルボン酸(例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β,β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β,γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、3−アミノアジピン酸、2−アミノピメリン酸、2−アミノスベリン酸および2−アミノセバシン酸; アミノ酸アミド(例えば、グルタミンおよびアスパラギン; ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸(例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸; 他の塩基性アミノ酸残基(例えば、ヒスチジン); ジアミノジカルボン酸(例えば、α,α’−ジアミノコハク酸、α,α’−ジアミノグルタル酸、α,α’−ジアミノアジピン酸、α,α’−ジアミノピメリン酸、α,α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α,α’−ジアミノスベリン酸、α,α’−ジアミノアゼライン酸およびα,α’−ジアミノセバシン酸; イミノ酸(例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、5−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−2−カルボン酸); モノ−またはジ−アルキル(典型的には、C〜C分枝またはノルマル)アミノ酸(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−n−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−n−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−n−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸; β−フェニルセリニル; 脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸(例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸); α−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロキシ酸(例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基);カナビンおよびカナリン;γ−ヒドロキシオルニチン; 2−ヘキソサミン酸(例えば、D−グルコサミン酸またはD−ガラクトサミン酸); α−アミノ−β−チオール(例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン); 他のイオウ含有アミノ酸残基(システイン;ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、S−アリル−L−システインスルホキシド、2−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテル); フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸(例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸を含めて);フェニルアラニン類似物および誘導体(これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する)(例えば、チロシン、メチルチロシンおよびo−クロロ、p−クロロ−、3,4−ジクロロ、o−、m−またはp−メチル、2,4,6−トリメチル、2−エトキシ−5−ニトロ、2−ヒドロキシ−5−ニトロ−およびp−ニトロ−フェニルアラニン);フリル−、チオニル−、ピリジル、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン;およびトリプトファン類似物および誘導体(キヌレニン、3−ヒドロキシキヌレニン、2−ヒドロキシトリプトファンおよび4−カルボキシトリプトファンを含めて); α−アミノ置換アミノ酸(サルコシン(N−メチルグリシン)、N−ベンジルグリシン、N−メチルアラニン、N−ベンジルアラニン、N−メチルフェニルアラニン、N−ベンジルフェニルアラニン、N−メチルバリンおよびN−ベンジルバリンを含めて);および α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸(セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて)。
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、1個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低級ポリペプチド(約1500〜5000 MW)およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、3個、5個、10個、50個、75個、100個またはそれ以上の残基を含有し、そして適切には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素(例えば、過酸化水素分解酵素)だけでなく、免疫原(例えば、KLH、または免疫応答を高めることが望まれる任意の種類の抗体またはタンパク質)が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
ポリペプチドアミダーゼは、そのポリペプチド(もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら)または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を惹起する際に、免疫原として有用である。
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの抱合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物(例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット)において、免疫原性である必要はあり得ないが、最終生成物抱合体は、このような動物の少なくとも1種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第1の残基と第2の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造(例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列)によって隣接される。
本発明のポリペプチド抱合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、特に、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。C末端残基を除去することによりポリペプチドを消化するカルボキシペプチダーゼは、特定のC末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素および一般的なその基質要件は、周知である。例えば、ジペプチド(所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する)が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。Wがホスホネートである請求の範囲において、このペプチドが適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルが残って、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断されると予想される。
適切なジペプチヂジル基(その1文字コードにより示される)は、
Figure 2007254479
がある。
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−X−pro−X−(Xは、任意のアミノ酸残基であり、Xは、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である)が、管腔カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するXを生じ、この遊離カルボキシルを有するXは、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Xのカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。
ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および/または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である(Bai,J.P.F.,(1992)Pharm Res.9:969〜978)。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。D型の1つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドもまた、ペプチド輸送と適合し、そして本発明のアミデート化合物で利用できる。D型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ(例えば、アミノペプチダーゼN)による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、aspおよび/またはgluを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼAについての質の悪い基質であり、疎水性アミノ酸(leu、tyr、phe、val、trp)のN末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から2番目のpro残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼPについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結合のために有用である。
(発明の特定の実施形態)
ラジカル、置換基および範囲を記述している特定の値だけでなく、本明細書中で記述した本発明の特定の実施形態は、例としてのみ提示されている;それらは、規定した他の値または規定範囲内の他の値を排除するものではない。
本発明の特定の1実施形態では、この抱合体は、直接的にまたはリンカーを介して間接的に、いずれかによって、1個またはそれ以上のホスホネート基で置換された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である;これは、必要に応じて、1個またはそれ以上のA基で置換されており、ここで:
は、A、AまたはWである; Aは、以下である:
Figure 2007254479
は、以下である:
Figure 2007254479
は、以下である:
Figure 2007254479
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である; Yは、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である; Rは、別個に、H、R、W、保護基または次式である:
Figure 2007254479
ここで: Rは、別個に、H、W、Rまたは保護基である; Rは、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである; Rは、別個に、H、R、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR基で置換され得る; Rは、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである; R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである; R3bは、Yである; R3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である; R3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である; Rは、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである; Rは、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている; R5aは、別個に、1個〜18個の炭素原子を有するアルキレン、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニレンまたは2個〜18個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか1つは、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、WまたはWである; Wは、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOM2または-SOM2である; Wは、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている; M2は、0、1または2である; M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;そして M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
そして、W5aは、炭素環または複素環であり、ここで、W5aは、別個に、0個または1個のR基で置換されている。M12aの特定の値は、1である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで:W5aは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、0個または1個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで:W5aは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、0個または1個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、W5aは、炭素環または複素環であり、ここで、W5aは、別個に、0個または1個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、各M12bは、1である。
本発明の他の特定の実施形態では、M12bは、0であり、Yは、結合であり、そしてWは、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、必要に応じて、別個に、1個、2個または3個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、W5aは、炭素環または複素環であり、ここで、W5aは、必要に応じて、別個に、1個、2個または3個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、M12aは、1である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、M12bは、1である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y1aは、OまたはSである;そしてY2aは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施形態では、M12dは、1である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Wは、炭素環である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Wは、フェニルである。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y1aは、OまたはSである;そしてY2aは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施形態では、Rは、Hである。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、該フェニル炭素環は、0個、1個、2個または3個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y1aは、OまたはSである;そしてY2aは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y1aは、OまたはSである;Y2bは、OまたはN(R)である;そしてY2cは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y1aは、OまたはSである;Y2bは、OまたはN(R)である;Y2dは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y1aは、OまたはSである;そしてY2aは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y1aは、OまたはSである;Y2bは、OまたはN(R)である;そしてY2cは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y1aは、OまたはSである;Y2bは、OまたはN(R)である; Y2dは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、該フェニル炭素環は、0個、1個、2個または3個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、該フェニル炭素環は、0個、1個、2個または3個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Aは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、各Rは、別個に、(C〜C)アルキルである。
本発明の他の特定の実施形態では、Rは、別個に、H、R、W、保護基または次式である:
Figure 2007254479
ここで: Rは、別個に、H、W、Rまたは保護基である; Rは、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである; Rは、別個に、H、R、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR基で置換され得る; 本発明の他の特定の実施形態では、Rは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y1aは、OまたはSである;そしてY2cは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施形態では、Rは、次式である:
Figure 2007254479
ここで、Y1aは、OまたはSである;そしてY2dは、OまたはN(R)である。
本発明の他の特定の実施形態では、Rは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Rは、水素または1個〜10個の炭素を有するアルキルである。
本発明の他の特定の実施形態では、Rは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Rは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Rは、次式である:
Figure 2007254479
本発明の他の特定の実施形態では、Yは、OまたはSである。
本発明の他の特定の実施形態では、Yは、O、N(R)またはSである。
本発明の特定の1実施形態では、Rは、次式の基である:
Figure 2007254479
ここで: m1a、m1b、m1c、m1dおよびm1eは、別個に、0または1である; m12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; Rは、H、W、Rまたは保護基である;但し: もし、m1a、m12cおよびm1dが0なら、m1b、m1cおよびm1eは、0である; もし、m1aおよびm12cが0であり、そしてm1dが0ではないなら、m1bおよびm1cは、0である; もし、m1aおよびm1dが0であり、m12cが0ではないなら、m1bと、m1cおよびm1eの少なくとも1個とは、0である; もし、m1aが0であり、そしてm12cおよびm1dが0ではないなら、m1bは、0である; もし、m12cおよびm1dが0であり、そしてm1aが0ではないなら、m1b、m1cおよびm1eの少なくとも2個は、0である; もし、m12cが0であり、そしてm1aおよびm1dが0ではないなら、m1bおよびm1cの少なくとも1個は、0である;そして もし、m1dが0であり、そしてm1aおよびm12cが0ではないなら、m1cおよびm1eの少なくとも1個は、0である。
他の特定の実施形態では、本発明は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する: [DRUG]−(Ann DRUGは、式500〜547のいずれか1つの化合物である; nnは、1、2または3である; Aは、A、AまたはWであるが、但し、該化合物は、少なくとも1個のAを含む; Aは、以下である:
Figure 2007254479
は、以下である:
Figure 2007254479
は、以下である:
Figure 2007254479
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である; Yは、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である; Rは、別個に、H、R、W、保護基または次式である:
Figure 2007254479
ここで: Rは、別個に、H、W、Rまたは保護基である; Rは、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである; Rは、別個に、H、R、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR基で置換され得る; Rは、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである; R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである; R3bは、Yである; R3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である; R3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である; Rは、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである; Rは、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている; R5aは、別個に、1個〜18個の炭素原子を有するアルキレン、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニレンまたは2個〜18個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか1つは、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、WまたはWである; Wは、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOまたは−SOである; Wは、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている; M2は、0、1または2である; M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;そして M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。
別の実施形態では、本発明は、式1〜151のいずれか1つの化合物を提供する:ここで: Aは、Aである; Aは、以下である:
Figure 2007254479
は、以下である:
Figure 2007254479
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である; Yは、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である; Rは、別個に、H、W、保護基または次式である:
Figure 2007254479
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である; Rは、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである; Rは、別個に、H、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている; Rは、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである; R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである; R3bは、Yである; R3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である; R3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である; Rは、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである; Rは、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている; R5aは、別個に、1個〜18個の炭素原子を有するアルキレン、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニレンまたは2個〜18個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか1つは、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、WまたはWである; Wは、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOまたは−SOである; Wは、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている; M2は、0、1または2である; M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;そして M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。
他の特定の実施形態では、本発明は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する: [DRUG]−[L−P(=Y)−Y−Rnnここで、 DRUGは、式500〜547のいずれか1つの化合物である; Yは、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である; Yは、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である; Rは、別個に、H、W、保護基または次式である:
Figure 2007254479
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である; Rは、別個に、H、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている; Rは、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである; R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである; R3bは、Yである; R3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である; R3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である; Rは、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである; Rは、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、WまたはWである; Wは、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOまたは−SOである; Wは、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている; M2は、1、2または3である; M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である; M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; nnは、1、2または3である;そして Lは、連結基である。
他の特定の実施形態では、本発明は、次式の化合物である化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する:
[DRUG]−(Ann DRUGは、式500〜547のいずれか1つの化合物である;そして nnは、1、2または3である; Aは、A、AまたはWであるが、但し、該化合物は、少なくとも1個のAを含む; Aは、以下である:
Figure 2007254479
は、以下である:
Figure 2007254479
は、以下である:
Figure 2007254479
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である; Yは、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である; Rは、別個に、H、W、保護基または次式である:
Figure 2007254479
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である; Rは、別個に、H、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている; Rは、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである; R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである; R3bは、Yである; R3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である; R3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である; Rは、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである; Rは、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、WまたはWである; Wは、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOまたは−SOである; Wは、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている; Wは、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている; M2は、0、1または2である; M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である; M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;そして M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。
本発明の化合物では、W炭素環およびW複素環は、別個に、0個〜3個のR基で置換され得る。Wは、飽和環、不飽和環または芳香環であり得、これは、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む。Wは、3個〜10個の環原子(例えば、3個〜7個の環原子)を有し得る。これらのW環は、3個の環原子を含有するとき、飽和であり、4個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、5個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和またはジ不飽和であり、そして6個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和、ジ不飽和または芳香族である。
複素環は、3個〜7個の環メンバー(2個〜6個の炭素原子および1個〜3個のヘテロ原子(これは、N、O、PおよびSから選択される))を有する単環または7個〜10個の環メンバー(4個〜9個の炭素原子および1個〜3個のヘテロ原子(これは、N、O、PおよびSから選択される))を有する二環であり得る。W複素環単環は、3個〜6個の環原子(2個〜5個の炭素原子および1個〜2個のヘテロ原子(これは、N、OおよびSから選択される))を有し得る;または5個または6個の環原子(3個〜5個の炭素原子および1個〜2個のヘテロ原子(これは、NおよびSから選択される))を有し得る。W複素環二環は、7個〜10個の環原子(6個〜9個の炭素原子および1個〜2個のヘテロ原子(これは、N、OおよびSから選択される))を有する(これらは、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として、配列される);または9個〜10個の環原子(8個〜9個の炭素原子および1個〜2個のヘテロ原子(これは、NおよびSから選択される))を有する(これらは、ビシクロ[5,6]または[6,6]系として、配列される)。このW複素環は、安定な共有結合により、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を介して、Yに結合され得る。
複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、s−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Wには、また、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
Figure 2007254479
炭素環および複素環は、別個に、上で定義されたような0個〜3個のR基で置換され得る。例えば、置換W炭素環には、以下が挙げられる:
Figure 2007254479
置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる:
Figure 2007254479
(連結基およびリンカー) 本発明は、直接(例えば、共有結合を介して)または連結基(すなわち、リンカー)を介して、いずれかで、1個またはそれ以上のホスホネート基に連結された抗炎症性化合物を含有する抱合体を提供する。このリンカーの性質は、このホスホネート含有化合物が治療薬として機能する性能を妨害しないという条件で、重要ではない。このホスホネートまたはリンカーは、この化合物の水素または他の部分を除去してホスホネートまたはリンカーの結合のための開いた原子価を提供することにより、その化合物上の任意の合成的に実行可能な位置で、この化合物(例えば、式500〜547の化合物)に連結できる。
本発明の1実施形態では、この連結基またはリンカー(これは、「L」と表わすことができる)は、本明細書中で記述したA、A、AまたはW基の全部または一部を含むことができる。
本発明の別の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、約20ダルトン〜約400ダルトンの分子量を有する。
本発明の別の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、約5オングストローム〜約300オングストロームの長さを有する。
本発明の別の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、DRUGとP(=Y)残基とを、約5オングストローム〜約200オングストローム(これらを含めて)の長さだけ分離する。
本発明の別の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、二価の分枝または非分枝の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖は、2個〜25個の炭素原子を有し、ここで、該炭素原子の1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)は、必要に応じて、(−O−)で置き換えられ、ここで、該鎖は、必要に応じて、炭素上にて、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されており、該置換基は、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)アルカノイル、(C〜C)アルカノイルオキシ、(C〜C)アルコキシカルボニル、(C〜C)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される。
本発明の別の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、式W−Aであり、ここで、Aは、(C〜C24)アルキル、(C〜C24)アルケニル、(C〜C24)アルキニル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C10)アリールまたはそれらの組合せであり、ここで、Wは、−N(R)C(=O)−、−C(=O)N(R)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(R)−、−C(=O)−または直接結合である;ここで、各Rは、別個に、Hまたは(C〜C)アルキルである。
本発明の別の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、ペプチドから形成された二価ラジカルである。
本発明の別の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、アミノ酸から形成された二価ラジカルである。
本発明の別の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、ポリ−L−グルタミン酸、ポリ−L−アスパラギン酸、ポリ−L−ヒスチジン、ポリ−L−オルニチン、ポリ−L−セリン、ポリ−L−スレオニン、ポリ−L−チロシン、ポリ−L−ロイシン、ポリ−L−リジン−L−フェニルアラニン、ポリ−L−リジンまたはポリ−L−リジン−L−チロシンから形成された二価ラジカルである。
本発明の別の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、式W−(CHであり、ここで、nは、約1と約10の間である;そしてWは、−N(R)C(=O)−、−C(=O)N(R)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(=O)−、−N(R)−または直接結合である;ここで、各Rは、別個に、Hまたは(C〜C)アルキルである。
本発明の別の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
本発明の別の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、該リンカーの炭素原子を介して、前記ホスホネート基に結合される。
(化合物) 本発明の化合物には、免疫調節活性を有するものが挙げられる。本発明の化合物は、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)のホスホネート基(これらは、プロドラッグ部分であり得る)を備えている。
典型的には、本発明の化合物は、約400amu〜約10,000amuの分子量を有する;本発明の特定の実施形態では、化合物は、約5000amu未満の分子量を有する;本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約2500amu未満の分子量を有する;本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約1000amu未満の分子量を有する;本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約800amu未満の分子量を有する;本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約600amu未満の分子量を有する;そして本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約600amu未満の分子量および約400amuより高い分子量を有する。
本発明の化合物はまた、典型的には、約5未満のlogD(極性)を有する。1実施形態では、本発明は、約4未満のlogDを有する化合物を提供する;別の実施形態では、本発明は、約3未満のlogDを有する化合物を提供する;別の実施形態では、本発明は、約−5より高いlogDを有する化合物を提供する;別の実施形態では、本発明は、約−3より高いlogDを有する化合物を提供する;そして別の実施形態では、本発明は、約0より高く約3未満のlogDを有する化合物を提供する。
本発明の化合物内で選択した置換基は、再帰的な程度まで存在している。この文脈において、「再帰置換基」とは、ある置換基がそれ自体の他の場合を記載し得ることを意味する。このような置換基は再帰的な性質があるために、理論的には、任意の所定の請求項において、多数が存在し得る。例えば、Rは、R置換基を含有する。Rは、Rであり得、これは、順に、Rであり得る。もし、RがR3cであるように選択されるなら、Rの第二の場合が選択できる。医化学の当業者は、このような置換基の全数が目的化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性には、限定ではなく例として、物理的特性(例えば、分子量、溶解度またはlogP)、適用特性(例えば、目的の標的に対する活性)および実用特性(例えば、合成し易さ)が挙げられる。
限定ではなく例として、特定の請求の範囲では、W、RおよびRは、全て、再帰置換基である。典型的には、これらの各々は、別個に、所定請求の範囲において、20回、19回、18回、17回、16回、15回、14回、13回、12回、11回、10回、9回、8回、7回、6回、5回、4回、3回、2回、1回または0回存在し得る。さらに典型的には、これらの各々は、別個に、所定請求の範囲において、12回またはそれより少ない回数で存在し得る。さらに典型的には、所定請求の範囲において、Wは、0回〜8回存在し、Rは、0回〜6回存在し、Rは、0回〜10回存在する。よりさらに典型的には、所定請求の範囲において、Wは、0回〜6回存在し、Rは、0回〜4回存在し、Rは、0回〜8回存在する。
再帰置換基は、本発明の意図した局面である。医化学の当業者は、このような置換基の万能性を理解している。本発明の請求の範囲において再帰置換基が存在している程度まで、その全数は、上で示したようにして、決定される。
本明細書中で記述した化合物を1個より多い同じ指定基(例えば、「R」または「R6a」)で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得ること、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。波線は、隣接している基、部分または原子への共有結合の部位を示す。
「免疫調節性化合物」との用語には、また、ピメクロリムス、エベロリムス、シロリムス、タクロリムス、プレドニゾロン、VX−148、メリメポディブ(merimepodib)、ブレキナール、サリドマイド、BCX−1777、レビミド、ジプロレン(diprolene)、二プロピオン酸アクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、レフルノミド、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、クロベタゾール、MNA−715(FK778)、SMP−114、テリフルロニド(teriflunomide)、ハロベタゾール、シクレソニド、デフラザコルト(deflazacort)、メドロキシプロゲステロン、ブデソニド、リメキソロン、トリアムシノロンアセトニド、フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、サイクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノラート、ANA−245、免疫抑制性マクロライド、メトトレキセート、PNP−405、MDL−74428、9−(3,3−ジメチル−5−ホスホノペンチル)グアニン、DADMe−IMMG、CP−690、550、ミコフェネート、サイクロスポリンおよびミゾリビンが挙げられる。
本発明の1実施形態では、この化合物は、単離され精製された状態である。一般に、「単離され精製された」との用語は、その化合物が実質的に生体物質(例えば、血液、細胞など)を実質的に含まないことを意味する。本発明の特定の1実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が、混合物中で少なくとも約50重量%純粋であることを意味する;別の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が、混合物中で少なくとも約75重量%純粋であることを意味する;別の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が、混合物中で少なくとも約90重量%純粋であることを意味する;別の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が、混合物中で少なくとも約98重量%純粋であることを意味する;別の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が、混合物中で少なくとも約99重量%純粋であることを意味する。他の特定の実施形態では、本発明は、合成的に(例えば、エキソビボで)調製された本発明の化合物または抱合体を提供する。
(細胞内標的化) 本発明の化合物のホスホネート基は、それらが望ましい所望部位(すなわち、細胞内部)に到達した後に、インビボで段階式に切断し得る。細胞内部の一作用機構は、負に荷電した「固定(locked−in)」中間体を提供するための(例えば、エステラーゼによる)最初の切断を包含し得る。従って、本発明の化合物においてグループ化される末端エステルの切断は、負に荷電した「固定」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
細胞内部を通過した後、このホスホネートまたはプロドラッグ化合物の細胞内酵素切断または改変は、「捕捉」機構による切断された化合物または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。その後、切断された化合物または改変された化合物は、その化合物がホスホネートプロドラッグとして侵入する速度と比較してその細胞からその切断された化合物または改変された化合物が抜け得る速度を減少させる、電荷、極性、または他の物理的特性の有意な変化によって、その細胞中に「固定」され得る。治療効果が達成される他の機構もまた、作動可能であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を含む酵素活性化機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
前述のことから、本発明に従って、多くの異なる薬剤が誘導体化できることが明らかである。多数のこのような薬剤は、本明細書中で具体的に言及されている。しかしながら、本発明に従って誘導体化するための薬剤の系統およびそれらの特定のメンバーの論述は、単に例示であり、網羅的であるとは解釈されないことが理解できるはずである。
本発明の1実施形態では、この化合物は、抗ウイルス薬化合物ではない。別の実施形態では、この化合物は、ヌクレオシド化合物ではない。別の実施形態では、この化合物は、IMPDH阻害剤化合物ではない。別の実施形態では、この化合物は、代謝拮抗化合物ではない。別の実施形態では、この化合物は、PNP阻害剤ではない。別の実施形態では、この化合物は、式500〜533、535〜541または543−547のいずれか1つの置換化合物ではない。別の実施形態では、この化合物は、式1〜104、107〜124または128〜151のいずれか1つの置換化合物ではない。
(立体異性体) 本発明の化合物は、キラル中心(例えば、キラルな炭素原子またはリン原子)を有し得る。それゆえ、本発明の化合物には、全ての立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて)のラセミ混合物が挙げられる。それに加えて、本発明の化合物には、任意のまたは全ての不斉キラル原子における、濃縮または分割された鏡像異性体が挙げられる。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方だけでなく、単離または合成した個々の光学異性体(これらは、それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーバートナーを実質的に含まない)は、全て、本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知技術(例えば、光学活性補助剤(例えば、酸または塩基)を使って形成されたジアステレオマー塩の分離に続いて、それらの光学活性物質に戻す変換)により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大ていの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性体として存在できる。1個だけの非局在化共鳴構造が描写され得るものの、このような形状の全ては、本発明の範囲内であると考慮される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系およびテトラゾール系に存在でき、それらの可能な全ての互変異性体形状は、本発明の範囲内である。
(塩および水和物) 本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩(特に、薬学的に受容可能な非毒性塩(これは、例えば、Na、Li、K、Ca+2およびMg+2を含有する))を含有する。このような塩には、適当なカチオン(例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン)と酸アニオン部分(典型的には、カルボン酸)とを配合することにより誘導したものが挙げられ得る。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例には、Li、NaおよびKを含有する塩がある。溶解性が低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、溶解性が高い塩の溶液から沈殿され得る。
それに加えて、塩基中心(典型的には、アミン)または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸(例えば、HCl、HBr、HSO、HPOまたは有機スルホン酸)を酸付加することから、塩が形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および化学量論量の水と配合して水和物として含有することが理解できるはずである。
また、その親化合物と1種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか(特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸)が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基基または酸基を備えた側鎖を有するもの(例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸)または中性基を備えた側鎖を有するもの(例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン)である。
(免疫調節を阻害する方法) 本発明の他の局面は、少なくとも1種の免疫調節剤の活性を阻害する方法に関し、該方法は、免疫調節剤を含むことが疑われた検体を、本発明の組成物で処理する工程を包含する。
本発明の組成物は、免疫調節の阻害剤として、このような阻害剤用の中間体として作用し得るか、または下記のような他の有用性を有し得る。これらの阻害剤は、免疫調節剤に独特の外形を有する免疫調節剤の表面上または空洞内の位置に結合する。免疫調節剤を結合する組成物は、異なる可逆性の程度で、結合し得る。実質的に非可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦、標識されると、実質的に非可逆的に結合する組成物は、免疫調節剤の検出用のプローブとして、有用である。従って、本発明は、免疫調節剤を含むことが疑われた検体で免疫調節剤を検出する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する:免疫調節剤を含むことが疑われた検体を、標識に結合した本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程;および該標識の活性に対する該検体の効果を観察する工程。適当な標識は、診断分野で周知であり、これらには、安定な遊離ラジカル、発蛍光団、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基(例えば、ヒドロキシルまたはアミノ)を使用して、通常の様式で、標識される。
本発明に関連して、免疫調節剤を含むことが疑われた検体には、天然または人工の物質(例えば、生物有機体;組織または細胞培養物;生体試料(例えば、生体材料試料(例えば、血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など)));実験室試料;食物、水または空気試料;生体製品試料(例えば、細胞抽出液(特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞))などが挙げられる。典型的には、この検体は、免疫調節剤を含むことが疑われている。検体は、水および有機溶媒/水混合物を含めた任意の媒体中にて、含有され得る。検体には、生物有機体(例えば、ヒト)および人工物質(例えば、細胞培養物)が挙げられる。
本発明の処理工程は、本発明の組成物を上記検体に加える工程を包含するか、または該組成物の前駆体を該検体に加える工程を包含する。この添加工程は、上記の任意の投与方法を包含する。
もし望ましいなら、この組成物を適用した後の免疫調節剤の活性は、免疫調節剤活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。免疫調節剤活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法は、全ても考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の1つが適用されるが、しかしながら、他の任意の方法(例えば、生物有機体の生理学的特性の観察)もまた、適用できる。
しかしながら、免疫調節剤を阻害できる化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果は、細胞培養アッセイと相関しないかもしれないことに留意すべきである。それゆえ、細胞ベースのアッセイは、主なスクリーニング手段であるはずである。
(免疫調節剤阻害用のスクリーン) 本発明の組成物は、酵素活性を評価する通常の技術のいずれかにより、免疫調節剤に対する阻害活性についてスクリーンされる。本発明に関連して、典型的には、組成物は、まず、インビトロでの免疫調節剤の阻害についてスクリーンされ、そして阻害活性を示す組成物は、次いで、インビボでの活性についてスクリーンされる。約5×10−6M未満、典型的には、約1×10−7M未満、好ましくは、約5×10−8M未満ののインビトロKi(阻害定数)を有する組成物は、インビボで使用するのに好ましい。
有用なインビトロスクリーンは、詳細に記述されており、ここでは詳しく述べない。しかしながら、実施例は、適当なインビトロアッセイを記述している。
(医薬品処方物) 本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤(これには、通常の慣行に従って、選択される)を用いて処方される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性処方物は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての処方物は、必要に応じて、賦形剤(例えば、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)で述べられているもの)を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤(例えば、EDTA)、炭水化物(例えば、デキストリン)、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの処方物のpHは、約3〜約11の範囲であるが、通常、約7〜10である。
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品処方物として提示することは、好まれ得る。本発明の処方物(これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される)は、1種またはそれ以上の受容可能な担体および必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも1種の活性成分(これは、上で定義した)を含有する。これらの担体は、その処方物の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
これらの処方物には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの処方物は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および処方物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)で見られる。このような方法は、その活性成分を担体(これは、1種またはそれ以上の補助成分を構成する)と会合させる工程を包含する。一般に、これらの処方物は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
経口投与に適当な本発明の処方物は、別個の単位(例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤(各々は、所定量の活性成分を含有する))として;粉末または顆粒剤として;水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として;または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
錠剤は、必要に応じて、1種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分(例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される)を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当な担体(これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている)の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。
目または他の外部組織(例えば、口および皮膚)への投与には、これらの処方物は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、0.075〜20重量%(0.1重量%を段階的に加えた0.1%と20%との間の範囲(例えば、0.6重量%、0.7重量%など)の活性成分を含有する)、好ましくは、0.2〜15重量%、最も好ましくは、0.5〜10重量%の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を用いてクリームで、処方され得る。
もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30重量%の多価アルコール(すなわち、2個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール(例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG 400を含めて)およびそれらの混合物))を含有し得る。これらの局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤(これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている)を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤(これは、安定剤として作用する)と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム処方物の油性分散相を形成する。
本発明の処方物で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
この処方物に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基のアルキルエステル(例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシル、またはCrodamol CAPとして知られている分枝鎖エステルのブレンド)が使用され得、最後の3個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質(例えば、白色軟質パラフィンおよび/または液状パラフィンまたは他の鉱油)が、使用される。
本発明の医薬処方物は、1種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明の1種またはそれ以上の化合物を含有する。この活性剤を含有する医薬処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、薬用ドロップ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途用の組成物は、薬学的組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた1種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム);顆粒化剤および崩壊剤(例えば、コムギデンプンまたはアルギン酸);結合剤(例えば、セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア)および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)であり得る。これらの錠剤は、被覆されなくてもよく、または消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術(マイクロカプセル化を含めて)により被覆されてもよく、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質(例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート)が、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル(ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤(例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン)と混合されている)、または軟質ゼラチンカプセル(ここで、その活性成分は、水またはオイル媒体(例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油)と混合されている)として、提供され得る。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、懸濁剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム);分散剤または湿潤剤(例えば、天然に生じるホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられ得る。この水性懸濁液はまた、1種またはそれ以上の防腐剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸のエチルエステルまたはn−プロピルエステル)、1種またはそれ以上の着色剤、1種またはそれ以上の着香剤、および1種またはそれ以上の甘味料(例えば、スクロースまたはサッカリン)を含有し得る。
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油)または鉱油(例えば、液状パラフィン)で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤(ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール)を含有し得る。甘味料(例えば、上で並べたもの)および着香剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸)の添加により、保存し得る。
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。別の賦形剤(例えば、甘味料、着香剤および着色剤)もまた、存在し得る。
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油(例えば、オリーブ油または落花生油)、鉱油(例えば、液状パラフィン)、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に生じるゴム(例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム)、天然に生じるホスファチド(例えば、大豆レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来のエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート))であり得る。この乳濁液はまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料(例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース)と共に処方され得る。このような処方物また、緩和薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
本発明の薬学的組成物はまた、無菌の注射可能処方物(例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液)の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、調合され得る。この無菌の注射可能処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液(例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液)であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸(例えば、オレイン酸)もまた、同様に使用され得る。
単回投薬量を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約1〜1000mgの活性物質(これは、適切な好都合な量のキャリア物質(これは、全組成物の約5〜約95%(重量:重量)で変わり得る)と配合した)を含有し得る。この薬学的組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約30mL/hrの速度で起こり得るように、溶液1ミリリットルあたり、約3〜約500μgの活性成分を含有し得る。
目に投与するのに適切な処方物には、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア(特に、活性成分の水性溶媒)に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、0.5〜20重量%、有利には、0.5〜10重量%、特に、約1.5重量%の濃度で、存在している。
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ(これは、味付け基剤(通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント)中に活性成分を含有する);香錠(これは、不活性基剤(例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア)中に活性成分を含有する)およびうがい薬(これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する)が挙げられる。
直腸投与用の処方物は、適切な基剤(これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する)を用いて、坐剤として提供され得る。
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、0.1〜500ミクロン(0.1ミクロンと500ミクロンの間の範囲でミクロン数を増加させた粒径(例えば、0.5、1、30、35ミクロンなど)を含めて)の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤(例えば、下記の感染の治療または予防で従来使用されていた化合物)と共に、送達され得る。
膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質(これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする);および水性および非水性無菌懸濁液(これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る)を含有し得る。
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器(例えば、密封したアンプルおよびバイアル)で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され得、これは、使用直前に、無菌液状キャリア(例えば、注射用の水)を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも1種の活性成分を含有する。
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり得、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
本発明の化合物はまた、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、活性成分の徐放を提供するのに処方され得る。従って、本発明はまた、徐放用に処方された1種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療する病気の性質、毒性、その化合物を予防的(低用量)にまたは能動的な感染に対して使用するかどうか、送達方法、および医薬処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約0.0001〜約100mg/体重1kg/日であると予想できる。典型的には、約0.01〜約10mg/体重1kg/日である。さらに典型的には、約0.01〜約5mg/体重1kg/日である。さらに典型的には、約0.05〜約0.5mg/体重1kg/日である。例えば、約70kgの体重の成人の毎日候補用量は、1mg〜1000mg、好ましくは、5mgと500mgの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
(投与経路) 本発明の1種またはそれ以上の化合物(本明細書中では、活性成分と呼んでいる)は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所(口腔内および舌下を含めて)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
(併用療法) 本発明の組成物はまた、他の活性成分と併用される。このような組み合わせは、治療する病気、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。
患者に同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と1種またはそれ以上の他の活性成分とを混ぜ合わせることも可能である。この併用療法は、同時または逐次レジメンで、投与され得る。逐次投与するとき、その組み合わせは、2回またはそれ以上で、投与され得る。
この併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」、すなわち、それらの活性成分を併用したときに化合物を別々に使用することから生じる効果の和よりも高い効果を提供し得る。相乗効果は、これらの活性成分が以下であるとき、達成され得る:(1)混ぜ合わせた処方物において、共に処方され同時に投与または送達されるとき;(2)別々の処方物として、交互にまたは並行して送達されるとき;または(3)一部の他のレジメンによる。交互療法で送達するとき、これらの化合物を逐次(例えば、別の錠剤、丸薬またはカプセル剤)または別の注射器で異なる注射により投与または送達するとき、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投薬量は、逐次(すなわち、順次)投与されるのに対して、併用療法では、2種またはそれ以上の活性成分の有効投薬量が共に投与される。
(本発明の化合物の代謝物) 本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内である。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識(例えば、14CまたはH)化合物を調製し、それを動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト)に検出可能用量(例えば、約0.5mg/kgより高い用量)で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間(典型的には、約30秒〜30時間)を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される(他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される)ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式(例えば、MSまたはNMR分析)により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身の免疫調節阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、37℃で1時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約50モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。本発明のホスホネートプロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬剤に実質的に加水分解される。
(本発明の化合物を製造する代表的な方法) 本発明はまた、本発明の組成物を製造する方法に関する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。しかしながら、これらの公知技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている:「Compendium of Organic Synthetic Methods」(John Wiley & Sons,New York),Vol.1,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1971;Vol.2,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1974;Vol.3,Louis S.Hegedus and Leroy Wade,1977;Vol.4,Leroy G.Wade,jr.,1980;Vol.5,Leroy G.Wade,Jr.,1984;およびVol.6,Michael B.Smith;ならびにMarch,J.,「Advanced Organic Chemistry,Third Edition」、(John Wiley & Sons,New York,1985),「Comprehensive Organic Synthesis Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.In 9 Volumes」、Barry M.Trost,Editor−in−Chief(Pergamon Press,New York,1993年に印刷)。
本発明の組成物を調製する多数の代表的な方法は、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−100〜200℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、10秒間〜10日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水/有機層系の間で分配し(抽出)、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度(約20℃)で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、0℃〜−100℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度(0℃〜−100℃)もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性(これは、平衡化反応で一般的である)または非プロトン性(これは、動力学的に制御した反応で一般的である)のいずれかであり得る。
標準的な合成技術(例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件(例えば、不活性ガス環境)の使用)は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
(スキームおよび実施例)
これらの代表的な方法の一般的な局面は、以下および実施例で記述する。以下のプロセスの生成物の各々は、引き続いたプロセスでそれを使用する前に、必要に応じて、分離、単離および/または精製される。
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−100〜200℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、10秒間〜10日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水/有機層系の間で分配し(抽出)、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度(約20℃)で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、0℃〜−100℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度(0℃〜−100℃)もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性(これは、平衡化反応で一般的である)または非プロトン性(これは、動力学的に制御した反応で一般的である)のいずれかであり得る。
標準的な合成技術(例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件(例えば、不活性ガス環境)の使用)は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
「処理された(treated)」、「処理する(treating)」、「処理(treatment)」などの用語は、化学合成操作に関連して使用するとき、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および1種またはそれ以上の化学要素が1種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物1を化合物2で処理する」ことが、「化合物1を化合物2と反応させること」、「化合物1を化合物2と接触すること」、「化合物1を化合物2と反応すること」、および化合物1を化合物2で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。例えば、「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度(0.01M〜10M、典型的には、0.1M〜1M)、温度(−100℃〜250℃、典型的には、−78℃〜150℃、より典型的には、−78℃〜100℃、さらにより典型的には、0℃〜100℃)、反応容器(典型的には、ガラス、プラスチック、金属)、溶媒、圧力、雰囲気(典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、あるいは酸素または水に感受性の反応には窒素またはアルゴン)などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
上記および実施例の代表的なスキーム(以下、「代表的スキーム」と呼ぶ)の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
代表的スキームの各々では、互いからおよび/または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および/または精製(以下、分離と呼ぶ)される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる:逆相および順相;サイズ排除;イオン交換;高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にするように選択される試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤(例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など)が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬(例えば、抗体、結合タンパク質)、選択的キレート剤(例えば、クラウンエーテル、液体/液体イオン交換試薬(LIX)などであり得る。
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
立体異性体を実質的に含まない単一異性体(例えば、鏡像異性体)は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得ることができる。(「Stereochemistry of Carbon Compounds」(1962)by E.L.Eliel,McGraw Hill;Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113:(3)283−302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる:(1)キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および(3)キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
方法(1)では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基(例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン(アンフェタミン)など)と酸性官能基を有する不斉化合物(例えば、カルボン酸およびスルホン酸)との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸(例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸)を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
あるいは、方法(2)により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する(Eliel,E.and Wilen,S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & Sons,Inc.,p.322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬(例えば、メンチル誘導体)と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはMosherエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47:4165)の存在下にて、キラルエステル(例えば、メンチルエステル(例えば、(−)メンチルクロロホルメート))を製造する工程、および2種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてNMRスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる(Hoye,T.,WO96/15111)。方法(3)により、2種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる(「Chiral Liquid Chromatography」(1989)W.J.Lough,Ed.Chapman and Hall,New York;Okamoto,(1990)J.of Chromatogr.513:375−378)。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法(例えば、旋光度および円二色性)により、識別できる。
(実施例一般セクション) 本発明の化合物を調製する多数の代表的な方法は、本明細書中、例えば、以下の実施例で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物を調製するための中間体として、使用できる。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互変換を以下で説明する。
(ホスホネートR−リンク−P(O)(OR、R−リンク−P(O)(OR)(OH)およびR−リンク−P(O)(OH)の相互変換) 以下のスキーム32〜38では、一般構造R−リンク−P(O)(OR(ここで、R基は、同一または異なり得る)のホスホネートエステルの調製を描写した。ホスホネートエステルまたはその前駆体に結合したR基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキームS32で図示している。スキーム32のR基は、本発明の化合物またはそれらの前駆体にいずれかにおいて、下部構造(すなわち、薬剤「足場」)を表わし、そこに、置換基であるリンク−P(O)(ORが結合している。ホスホネート相互変換を行う合成経路の間にて、R内の特定の官能基は、保護され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Rの性質、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Organic Phosphorus Compounds,G.M.Kosolapoff,L.Maeir,eds,Wiley,1976,p.9ffで記述されている。
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの5’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製され得る。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換1,3−プロパンジオールから調製される(Wissnerら、(1992)J.Med Chem.35:1650)。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され(Andersonら、(1984)J.Org.Chem.49:1304)、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換1,3−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される(Patoisら、(1990)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1577)。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト(これは、順に、クロロホスホランまたはホスホルアミデート中間体のいずれかから製造できる)から、インサイチュにおいて生成され得る(Silverburg,ら、(1996)Tetrahedron lett.,37:771−774)。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホルフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る(Watanabeら、(1988)Tetrahedron lett.,29:5763−66)。
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、光延反応(Mitsunobu,(1981)Synthesis,1;Campbell,(1992)J.Org.Chem.,57:6331)により、その遊離酸から調製され得、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド(Alexanderら、(1994)Collect.Czech.Chem.Commun.59:1853;Casaraら、(1992)Bioorg.Med.Chem.Lett.,2:145;Ohashiら、(1988)Tetrahedron Lett.,29:1189)、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウム塩(Campagneら、(1993)Tetrahedron Lett.,34:6743)が挙げられるが、これらに限定されない。
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのNi+2触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる(Balthazarら(1980)J.Org.Chem.45:5425)。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフラートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る(Petrakisら、(1987)J.Am.Chem.Soc.109:2831;Luら、(1987)Synthesis,726)。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される(Melvin(1981)Tetrahedron Lett.22:3375;Casteelら、(1991)Synthesis,691)。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのN−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−2−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する(Redmore(1970)J.Org.Chem.35:4114)。上述の方法はまた、そのW基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−1,3−プロパニルプロドラッグはまた、塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、カップリング試薬(例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC))を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−1,3−ジオールから合成される。1,3−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
ホスホネートジエステルS32.1の対応するホスホネートモノエステルS32.2への変換(スキーム32、反応1)は、多数の方法により、達成される。例えば、エステルS32.1(ここで、Rは、アラルキル基(例えば、ベンジル)である)は、J.Org.Chem.,1995,60:2946で記述されているように、第三級有機塩基(例えば、ジアザビシクロオクタン(DABCO)またはキヌクリジン)との反応により、モノエステル化合物S32.2に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、約110℃で、実行される。ジエステルS32.1(ここで、Rは、アリール基(例えば、フェニル)またはアルケニル基(例えば、アリル)である)のモノエステルS32.2への変換は、エステルS32.1を塩基(例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム)で処理することにより、達成される。ホスホネートジエステルS32.1(ここで、R基の一方は、アラルキル(例えば、ベンジル)であり、そして他方は、アルキルである)は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステルS32.2(ここで、Rは、アルキルである)に変換できる。R基の両方がアルケニル(例えば、アリル)であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのJ.Org.Chem.,38:3224 1973で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Wilkinson触媒)で処理することにより、RがアルケニルであるモノエステルS32.2に変換できる。
ホスホネートジエステルS32.1またはホスホネートモノエステルS32.2の対応するホスホン酸S32.3(スキーム32、反応2および3)への変換は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,739,(1979)で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中にて、必要に応じて、シリル化剤(例えば、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド)の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステルS32.2(ここで、Rは、アラルキル(例えば、ベンジル))は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒(例えば、ジオキサン)中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸S32.3に変換できる。ホスホネートモノエステルS32.2(ここで、Rは、アルケニル(例えば、アリル)である)は、例えば、Helv.Chim.Acta.,68:618,1985で記述された手順を使用して、水性有機溶媒(例えば、15%水性アセトニトリルまたは水性エタノール)中にて、Wilkinson触媒と反応させることにより、ホスホン酸S32.3に変換される。ホスホネートエステルS32.1(ここで、Rは、ベンジルである)のパラジウム触媒水素化分解は、J.Org.Chem.,24:434,1959で記述されている。ホスホネートエステルS32.1(ここで、Rは、フェニルである)の白金触媒水素化分解は、J.Am.Chem.Soc.,78:2336,1956で記述されている。
ホスホネートモノエステルS32.2のホスホネートジエステルS32.1への変換(スキーム32、反応4)(ここで、新たに導入したR基は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル(例えば、クロロエチル)またはアラルキルである)は、カップリング剤の存在下にて、基質S32.2がヒドロキシ化合物ROHと反応される多数の反応により、達成される。典型的には、第二ホスホネートエステル基は、最初に導入されたホスホネートエステル基とは異なり、すなわち、Rに続いてRが導入され、ここで、RおよびRの各々は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル(例えば、クロロエチル)またはアラルキルであり(スキーム32、反応4a)、それにより、S32.2は、S32.1aに変換される。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するために使用されるものがあり、これには、カルボジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒(例えば、ピリジン)中で、行われる)、または(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PYBOP,Sigma)(この場合、その反応は、第三級有機塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で、実行される)、またはアルドリチオール−2(Aldrithiol−2)(Aldrich)(この場合、その反応は、トリアリールホスフィン(例えば、トノフェニルホスフィン)の存在下にて、塩基性溶媒(例えば、ピリジン)中で、実行される)が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステルS32.2のジエステルS32.1への変換は、上記のように、光延反応を使用することにより、達成される。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン(例えば、トリフェニルホスフィン)の存在下にて、ヒドロキシ化合物ROHと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステルS32.2は、ホスホネートジエステルS32.1に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドRBrと反応させることにより導入されたR基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Rは、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下にて、極性有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル)中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、2段階手順で、このホスホネートジエステルに変換される。第一段階では、ホスホネートモノエステルS32.2は、Organic Phosphorus Compounds,G.M.Kosolapoff,L.Maeir,eds,Wiley,1976,p.17で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物RP(O)(OR)Clに変換でき、そのように得られた生成物であるRP(O)(OR)Clは、次いで、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、ヒドロキシ化合物ROHと反応されて、ホスホネートジエステルS32.1が得られる。
ホスホン酸R−リンク−P(O)(OH)は、成分ROHまたはRBrの1モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルR−リンク−P(O)(OR S32.1を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステルRP(O)(OR)(OH)(スキーム32、反応5)に変換される。ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る:Quastら(1974)Synthesis 490;Stowellら(1990)Tetrahedron Lett.3261;US 5663159。
ホスホン酸R−リンク−P(O)(OH) S32.3は、カップリング剤(Aldrithiol−2(Aldrich)およびトリフェニルホスフィン)の存在下にて、ヒドロキシ化合物ROHとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルR−リンク−P(O)(OR S32.1(スキーム32、反応6)に変換できる。この反応は、塩基性溶媒(例えば、ピリジン)中で行われる。あるいは、ホスホン酸S32.3は、ピリジン中にて、約70℃で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステルS32.1(ここで、Rは、アリールである)に変換できる。あるいは、ホスホン酸S32.3は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステルS32.1(ここで、Rは、アルケニルである)に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒(例えば、アセトニトリル溶液)中にて、還流温度で、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下にて、臭化アルケニルRBrと反応されて、ホスホン酸エステルS32.1が得られる。
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(ホスホネートカーバメートの調製) ホスホン酸エステルは、カーバメート連鎖を含有し得る。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations,A.R.Katritzky,ed.,Pergamon,1995,Vol.6,p.416ffおよびOrganic Functional Group Preparations,by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1986,p.260ffで記述されている。そのカルバモイル基は、Ellis,US 2002/0103378 A1 and Hajima,US 6018049の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
スキーム33は、このカーバメート連鎖を合成する種々の方法を図示している。スキーム33で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、アルコールS33.1は、本明細書中で記述したようにして、活性化誘導体S33.2に変換され、ここで、Lvは、脱離基(例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど)である。次いで、活性化誘導体S33.2は、アミンS33.3と反応されて、カーバメート生成物S33.4が得られる。スキーム33の例1〜7は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例8〜10は、カーバメートを調製する代替的な反応を図示している。
スキーム33、例1は、アルコールS33.5のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールS33.5は、Org.Syn.Coll.Vol.3,167,1965で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエン)中にて、約0℃で、ホスゲンと反応されるか、またはOrg.Syn.Coll.Vol.6,715,1988で記述されているように、同等な試薬(例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート)と反応されて、クロロホルメートS33.6が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分S33.3と反応されて、カーバメートS33.7が得られる。例えば、クロロホルミル化合物S33.6は、Org.Syn.Coll.Vol.3,167,1965で記述されているように、水混和性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミンS33.3と反応されて、カーバメートS33.7が得られる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、実行される。
スキーム33、例2は、クロロホルメート化合物S33.6とイミダゾールとの反応でイミダゾリドS33.8を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリド生成物は、アミンS33.3と反応されて、カーバメートS33.7が得られる。このイミダゾリドの調製は、非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中にて、0℃で、実行され、このカーバメートの調製は、J.Med.Chem.,1989,32,357で記述されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン)の存在下にて、行われる。
スキーム33、例3は、クロロホルメートS33.6と活性化ヒドロキシル化合物R”OHとの反応により混合炭酸エステルS33.10を得ることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒(例えば、エーテルまたはジクロロメタン)中で、塩基(例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン)の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分R”OHは、スキーム33で示された化合物S33.19〜S33.24および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分R”OHがヒドロキシベンゾトリアゾールS33.19、N−ヒドロキシスクシンイミドS33.20またはペンタクロロフェノールS33.21であるなら、Can.J.Chem.,1982,60,976で記述されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネートS33.10が得られる。成分R”OHがペンタフルオロフェノールS33.22または2−ヒドロキシピリジンS33.23である類似の反応は、Syn.,1986,303,and Chem.Ber.118,468,1985で記述されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行される。
スキーム33、例4は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールS33.8を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールS33.5は、等モル量のカルボニルジイミダゾールS33.11と反応されて、中間体S33.8を調製する。この反応は、非プロトン性有機溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾールS33.8は、等モル量のアミンR’NHと反応されて、カーバメートS33.7が得られる。この反応は、Tet.Lett.,42,2001,5227で記述されているように、非プロトン性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中にて実行されて、カーバメートS33.7が得られる。
スキーム33、例5は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾールS33.13によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールROHは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライドS33.12と反応されて、アルコキシカルボニル生成物S33.13が得られる。この反応は、Synthesis.,1977,704で記述されているように、有機溶媒(例えば、ベンゼンまたはトルエン)中で、第三級有機アミン(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンR’NHと反応されて、カーバメートS33.7が得られる。この反応は、Synthesis.,1977,704で記述されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約80℃で、行われる。
スキーム33、例6は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート(R”O)CO S33.14は、アルコールS33.5と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニルS33.15が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンR’NHと反応されて、カーバメートS33.7が得られる。試薬S33.15がヒドロキシベンゾトリアゾールS33.19から誘導される手順は、Synthesis,1993,908で記述されている;試薬S33.15がN−ヒドロキシスクシンイミドS33.20から誘導される手順は、Tet.Lett.,1992,2781で記述されている;試薬S33.15が2−ヒドロキシピリジンS33.23から誘導される手順は、Tet.Lett.,1991,4251で記述されている;試薬S33.15が4−ニトロフェノールS33.24から誘導される手順は、Synthesis.1993,103で記述されている。等モル量のアルコールROHとカーボネートS33.14との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。
スキーム33、例7は、アルコキシカルボニルアジドS33.16からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキルS33.6は、アジド(例えば、アジ化ナトリウム)と反応されて、アルコキシカルボニルアジドS33.16が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンR’NHと反応されて、カーバメートS33.7が得られる。この反応は、例えば、Synthesis.,1982,404で記述されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド)中にて、行われる。
スキーム33、例8は、アルコールROHとアミンS33.17のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順(これは、Synthetic Organic Chemistry,R.B.Wagner,H.D.Zook,Wiley,1953,p.647で記述されている)では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメートS33.7が得られる。
スキーム33、例9は、アルコールROH とイソシアネートS33.18との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順(これは、Synthetic Organic Chemistry,R.B.Wagner,H.D.Zook,Wiley,1953,p.645で記述されている)では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒(例えば、エーテルまたはジクロロメタンなど)中にて、混ぜ合わせされて、カーバメートS33.7が得られる。
スキーム33、例10は、アルコールROHとアミンR’NHとの間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順(これは、Chem.Lett.1972,373で記述されている)では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、第三級塩基(例えば、トリエチルアミン)およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメートS33.7が得られる。
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(カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製) ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。1群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体(例えば、塩化ホスホリル)に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、J.Gen.Chem.USSR,1983,53,480,Zh.Obschei Khim.,1958,28,1063またはJ.Org.Chem.,1994,59,6144で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、あるいはJ.Am.Chem.Soc.,1994,116,3251またはJ.Org.Chem.,1994,59,6144で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、あるいはJ.Org.Chem.,2001,66,329またはJ.Med.Chem.,1995,38,1372で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
ホスホン酸は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.(1991)312またはNucleosides & Nucleotides(2000)19:1885で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはTet.Lett.(1996)7857またはBioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8:663で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。
あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.(1991)312またはColl.Czech.Chem.Comm.(1987)52:2792で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Tet.Lett.,(2001)42:8841またはNucleosides & Nucleotides(2000)19:1885で記述されている。
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、アルドリチオール−2、およびPYBOPおよびBOP(これらは、J.Org.Chem.,1995,60,5214およびJ.Med.Chem.(1997)40:3842で記述されている)、メシチレン−2−スルホニル−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(MSNT)(これらは、J.Med.Chem.(1996)39:4958で記述されている)、ジフェニルホスホリルアジド(これらは、J.Org.Chem.(1984)49:1158で記述されている)、1−(2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(TPSNT)(これは、Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8:1013で記述されている)、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BroP)(これは、Tet.Lett.,(1996)37:3997で記述されている)、2−クロロ−5,5−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホスフィナン(これは、Nucleosides Nucleotides 1995,14,871で記述されている)、およびクロロリン酸ジフェニル(これは、J.Med.Chem.,1988,31,1305で記述されている)が挙げられる。
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Org.Lett.,2001,3,643,またはJ.Med.Chem.,1997,40,3842で記述されている。
ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Anal.Chem.,1987,59,1056、またはJ.Chem.Soc.Perkin Trans.,I,1993,19,2303,またはJ.Med.Chem.,1995,38,1372、またはTet.Lett.,2002,43,1161で記述されている。
スキーム34〜37は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート(スキーム34)、ホスホロアミデート(スキーム35)、ホスホネートモノエステル(スキーム36)およびホスホネートジエステル(スキーム37)への変換を図示している。スキーム38は、ゲミ−ジアルキルアミノホスホネート試薬の合成を図示している。
スキーム34は、ホスホネートジエステルS34.1をホスホロビスアミデートS34.5に変換する種々の方法を図示している。ジエステルS34.1(これは、先に記述したようにして、調製した)は、モノエステルS34.2またはホスホン酸S34.6のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステルS34.2は、アミノエステルS34.9と反応させることにより、モノアミデートS34.3に変換され、ここで、R基は、Hまたはアルキルである;R4b基は、二価アルキレン部分(例えば、CHCH、CHCHCH、CH(CH(CH)、CH(CHPh)など)、または天然または変性アミノ酸で存在している側鎖基である;そしてR5b基は、C〜C12アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチル);C〜C20アリール(例えば、フェニルまたは置換フェニル);またはC〜C20アリールアルキル(例えば、ベンジルまたはベンズヒドリル)である。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤(例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール)の存在下にて、J.Am.Chem.Soc.,(1957)79:3575で記述されているように、カップリング剤(例えば、カルボジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド))の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物S34.3が得られる。このアミデート形成反応はまた、BOP(これは、J.Org.Chem.(1995)60:5214で記述されている)、Aldrithiol、PYBOP、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物S34.2およびS34.9は、光延反応により、モノアミデートS34.3に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、J.Med.Chem.(1995)38:2742で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステルS34.3は、次いで、アミデートホスホン酸S34.4に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、R基の性質に依存している。ホスホン酸アミデートS34.4は、次いで、上記のように、アミノエステルS34.9と反応されて、ビスアミデート生成物S34.5が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。あるいは、ホスホン酸S34.6は、2種の異なるアミノエステル試薬(すなわち、R,R4bまたはR5bが異なるS34.9)で同時に処理され得る。得られたビスアミデート生成物S34.5の混合物は、次いで、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
Figure 2007254479
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この手順の一例は、スキーム34、例1で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジルS34.14は、J.Org.Chem.,1995,60,2946で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン(DABCO)と反応されて、ホスホン酸モノベンジルS34.15が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチルS34.16およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物S34.17が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物S34.18が得られ、これは、J.Med.Chem.(1997)40(23):3842に従って、不安定にされ得る。次いで、この化合物S34.18は、J.Med.Chem.,1995,38,2742で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチルS34.19、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物S34.20が得られる。
上記手順を使用するが、ロイシン酸エチルS34.19またはアラニン酸エチルS34.16に代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。
あるいは、ホスホン酸S34.6は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデートS34.5に変換される。この反応は、1段階(この場合、生成物S34.5に存在している窒素関連置換基は、同一である)または2段階(この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る)で実行される。
この方法の一例は、スキーム34、例2で示されている。この手順では、ホスホン酸S34.6は、例えば、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,1991,1063で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチルS34.21およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物S34.22が得られる。
上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。
さらに代替として、ホスホン酸S34.6は、モノまたはビス−活性誘導体S34.7に変換され、ここで、Lvは、脱離基(例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど)である。ホスホン酸の塩化物S34.7(Lv=Cl)への変換は、Organic Phosphorus Compounds,G.M.Kosolapoff,L.Maeir,eds,Wiley,1976,p.17で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリドS34.7(Lv=イミダゾリル)への変換は、J.Med.Chem.,2002,45,1284およびJ.Chem.Soc.Chem.Comm.,1991,312で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Nucleosides and Nucleotides,2000,10,1885で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステルS34.9と反応されて、ビスアミデートS34.5が得られる。この反応は、1段階(この場合、生成物S34.5に存在している窒素置換基は、同一である)または中間体S34.11を介した2段階(この場合、この窒素置換基は、異なり得る)で実行される。
これらの方法の例は、スキーム34、例3および5で示す。スキーム34、例3で図示した手順では、ホスホン酸S34.6は、Zh.Obschei Khim.,1958,28,1063で記述されているように、10モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物S34.23が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、セリン酸ブチルS34.24と反応されて、ビスアミデート生成物S34.25が得られる。
上記手順を使用するが、セリン酸ブチルS34.24に代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。
スキーム34、例5で図示した手順では、ホスホン酸S34.6は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1991,312で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジドS34.32が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で1モル当量のアラニン酸エチルS34.33と反応されて、一置換生成物S34.34が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体S34.35が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、N−メチルアラニン酸エチルS34.33aと反応されて、ビスアミデート生成物S34.36が得られる。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルS34.33またはN−メチルアラニン酸エチルS34.33aに代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。
中間体モノアミデートS34.3はまた、まず、上記手順を使用して、モノエステルS34.2を活性化誘導体S34.8に変換すること(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ハロ、イミダゾリルなど))から調製される。生成物S34.8は、次いで、塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、アミノエステルS34.9と反応されて、中間体モノアミデート生成物S34.3が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのR基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステルS34.9とカップリングすることにより、ビスアミデートS34.5に変換される。
この手順の一例(ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体S34.26に変換することにより、活性化される)は、スキーム34、例4で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステルS34.15は、Tet.Letters.,1994,35,4097で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリルS34.26が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、1モル当量の3−アミノ−2−メチルプロピオン酸エチルS34.27と反応されて、モノアミデート生成物S34.28が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上5%パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物S34.29が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチルS34.30、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物S34.31が得られる。
上記手順を使用するが、3−アミノ−2−メチルプロピオン酸エチルS34.27またはアラニン酸ブチルS34.30に代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。
活性化ホスホン酸誘導体S34.7はまた、ジアミノ化合物S34.10を介して、ビスアミデートS34.5に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体(例えば、塩化ホスホリル)の対応するアミノ類似物S34.10への変換は、Organic Phosphorus Compounds,G.M.Kosolapoff,L.Maeir著、Wiley,1976で記述されている。ビスアミノ化合物S34.10は、次いで、高温にて、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で、塩基(例えば、4,4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)または炭酸カリウム)の存在下にて、ハロエステルS34.12(Hal=ハロゲン、すなわち、F、Cl、Br、I)と反応されて、ビスアミデートS34.5が得られる。あるいは、S34.6は、2種の異なるアミノエステル試薬(すなわち、R4bまたはR5bが異なるS34.12)で同時に処理され得る。次いで、得られたビスアミデート生成物S34.5の混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
この手順の一例は、スキーム34、例6で示す。この方法では、ジクロロホスホネートS34.23は、アンモニアと反応されて、ジアミドS34.37が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒(例えば、N−メチルピロリジノン)中にて、約150℃で、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、2モル当量の2−ブロモ−3−メチル酪酸エチルS34.38と反応されて、ビスアミデート生成物S34.39が得られる。
上記手順を使用するが、2−ブロモ−3−メチル酪酸エチルS34.38に代えて、異なるハロエステルS34.12を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。
スキーム34で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム34、例7は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリドS34.32は、例5で記述しているように、チロシン酸プロピルS34.40と反応されて、モノアミデートS34.41を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドS34.42が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物S34.43を生成する。
上記手順を使用するが、チロシン酸プロピルS34.40に代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。上記手順の2段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
スキーム35は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。
1手順では、ホスホネートモノエステルS34.1は、スキーム34で記述されるように、活性化誘導体S34.8に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステルS34.9と反応されて、モノアミデート生成物S35.10が得られる。
この手順は、スキーム35、例1で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルS35.7は、例えば、J.Gen.Chem.USSR.,1983,32,367で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物S35.8が得られる。この生成物は、次いで、スキーム34で記述されているように、アラニン酸エチルS35.9と反応されて、アミデートS35.1を生じる。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルS35.9に代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S35.1が得られる。
あるいは、ホスホネートモノエステルS34.1は、スキーム34で記述されているように、アミノエステルS34.9とカップリングされて、アミデートS35.1が生じる。必要なら、R置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸S35.2が得られる。この変換の手順は、R基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸のカップリングについてスキーム34で記述した同じカップリング手順(カルボジイミド、アルドリチオール−2、PYBOP、光延反応など)を使用して、ヒドロキシ化合物ROH(ここで、R基は、アリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである)との反応により、エステルアミデート生成物S35.3に変換される。
Figure 2007254479
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この方法の例は、スキーム35、例2および3で示している。例2で示した順序では、ホスホン酸モノベンジルS35.11は、上記方法の1つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデートS35.12に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上5%触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデートS35.13が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Tet.Lett.,2001,42,8841で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノールS35.14と反応されて、アミデートエステルS35.15が生じる。
スキーム35、例3で示した順序では、モノアミデートS35.13は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび4−ヒドロキシ−N−メチルピペリジンS35.16とカップリングされて、アミデートエステル生成物S35.17が生成する。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物S35.12に代えて、異なるモノ酸S35.2を使用し、また、トリフルオロエタノールS35.14または4−ヒドロキシ−N−メチルピペリジンS35.16に代えて、異なるヒドロキシ化合物ROHを使用して、対応する生成物S35.3が得られる。
あるいは、活性化ホスホネートエステルS34.8は、アンモニアと反応されて、アミデートS35.4が生じる。この生成物は、次いで、スキーム34で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステルS35.5と反応されて、アミデート生成物S35.6が生成する。もし適当なら、R基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物S35.3が得られる。この方法は、スキーム35、例4で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライドS35.18は、スキーム34で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物S35.19が生じる。この物質は、次いで、N−メチルピロリジノン溶液中にて、170℃で、2−ブロモ−3−フェニルプロピオン酸ブチルS35.20および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物S35.21が得られる。
これらの手順を使用するが、2−ブロモ−3−フェニルプロピオン酸ブチルS35.20に代えて、異なるハロエステルS35.5を使用して、対応する生成物S35.6が得られる。
モノアミデート生成物S35.3はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体S34.7から調製される。この手順では、その例は、Synlett.,1998,1,73で記述されており、中間体S34.7は、限定量のアミノエステルS34.9と反応されて、モノ置換生成物S34.11が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて、ヒドロキシ化合物ROHと反応されて、モノアミデートエステルS35.3が生じる。
この方法は、スキーム35、例5で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライドS35.22は、ジクロロメタン溶液中にて、1モル当量のN−メチルチロシン酸エチルS35.23およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデートS35.24が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノールS35.25と反応されて、エステルアミデート生成物S35.26が生じる。
これらの手順を使用するが、N−メチルチロシン酸エチルS35.23またはフェノールS35.25に代えて、アミノエステルS34.9および/またはヒドロキシ化合物ROHを使用して、対応する生成物S35.3が得られる。
Figure 2007254479
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スキーム36は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の1個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。
1手順では、ホスホネートモノエステルS34.1(これは、上記のように調製した)は、上記方法の1つを使用して、ヒドロキシエステルS36.1(ここで、R4bおよびR5b基は、スキーム34で記述したとおりである)とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Aust.J.Chem.,1963,609で記述されているように、カルボジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、Tet.,1999,55,12997で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
この手順は、スキーム36、例1で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルS36.9は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸エチルS36.10とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステルS36.11が生じる。
この手順を使用するが、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸エチルS36.10に代えて、異なるヒドロキシエステル33.1を使用して、対応する生成物33.2が得られる。
ホスホネートモノエステルS34.1の混合ジエステルS36.2への変換はまた、Org.Lett.,2001,643で記述されているように、ヒドロキシエステルS36.1との光延反応により、達成される。この方法では、反応物S34.1およびS36.1は、極性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステルS36.2が得られる。R置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物S36.3が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物ROHとカップリングされて、ジエステル生成物S36.4が得られる。
この手順は、スキーム36、例2で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリルS36.12は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、乳酸エチルS36.13とカップリングされて、混合ジエステルS36.14が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムクロライド(Wilkinson触媒)と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物S36.15が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、1モル当量の3−ヒドロキシピリジンS36.16とカップリングされて、混合ジエステルS36.17が生じる。
上記手順を使用するが、乳酸エチルS36.13または3−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステルS36.1および/または異なるヒドロキシ化合物ROHを使用して、対応する生成物S36.4が得られる。
混合ジエステルS36.2はまた、活性化モノエステルS36.5を介して、モノエステルS34.1から得られる。この手順では、モノエステルS34.1は、例えば、J.Org.Chem.,2001,66,329で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはNucleosides and Nucleotides,2000,19,1885で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル(Lv=Cl)との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはJ.Med.Chem.,2002,45,1284で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物S36.5に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステルS36.1と反応されて、混合ジエステルS36.2が生じる。
この手順は、スキーム36、例3で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニルS36.9は、塩化ホスホリルS36.19を生成するために、アセトニトリル溶液中で、70℃で、10当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、4−カルバモイル−2−ヒドロキシ酪酸エチルS36.20と反応されて、混合ジエステルS36.21が得られる。
上記手順を使用するが、4−カルバモイル−2−ヒドロキシ酪酸エチルS36.20に代えて、異なるヒドロキシエステルS36.1を使用して、対応する生成物S36.2が得られる。
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、RO基を中間体S36.3(ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている)に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体S36.3は、先に記述したように、活性化誘導体S36.6(ここで、Lvは、脱離基(例えば、クロロ、イミダゾールなどである))に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物ROHと反応されて、混合ジエステル生成物S36.4が生じる。
この方法は、スキーム36、例4で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸S36.22は、J.Med.Chem.,1995,38,4648で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物S36.23を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、3−(モルホリノメチル)フェノールS36.24と反応されて、混合ジエステル生成物S36.25を生じる。
上記手順を使用するが、3−(モルホリノメチル)フェノールS36.24に代えて、異なるアルコールROHを使用して、対応する生成物S36.4が得られる。
ホスホネートエステルS36.4はまた、モノエステルS34.1に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸S34.1とハロエステルS36.7との間の反応は、極性溶媒中で、塩基(例えば、Anal.Chem.,1987,59,1056で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはJ.Med.Chem.,1995,38,1372で記述されているように、トリエチルアミン)の存在下にて、または非極性溶媒(例えば、ベンゼン)中で、Syn.Comm.,1995,25,3565で記述されているように、18−クラウン−6の存在下にて、実行される。
この方法は、スキーム36、例5で図示されている。この手順では、モノ酸S36.26は、ジメチルホルムアミド中にて、80℃で、2−ブロモ−3−フェニルプロピオン酸エチルS36.27およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物S36.28が得られる。
上記手順を使用するが、2−ブロモ−3−フェニルプロピオン酸エチルS36.27に代えて、異なるハロエステルS36.7を使用して、対応する生成物S36.4が得られる。
Figure 2007254479
Figure 2007254479
Figure 2007254479
スキーム37は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
これらの化合物は、ホスホン酸34.6から、直接的または間接的に調製される。1代替例では、このホスホン酸は、スキーム34〜36で先に記述した条件(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応)を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステルS37.2とカップリングされて、ジエステル生成物S37.3(ここで、それらのエステル置換基は、同一である)が得られる。
この方法は、スキーム37、例1で図示されている。この手順では、ホスホン酸S34.6は、Aldrithiol−2およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約70℃で、3モル当量の乳酸ブチルS37.5と反応されて、ジエステルS37.6が得られる。
上記手順を使用するが、乳酸ブチルS37.5に代えて、異なるヒドロキシエステルS37.2を使用して、対応する生成物S37.3が得られる。
あるいは、ジエステルS37.3は、ホスホン酸S34.6をハロエステルS37.1でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステルS36.4の調製についてスキーム3で記述したようにして、実行される。
この方法は、スキーム37、例2で図示されている。この手順では、ホスホン酸S34.6は、ジメチルホルムアミドにて、約80℃で、Anal.Chem.,1987,59,1056で記述されているようにして、過剰の3−ブロモ−2−メチルプロピオン酸エチルS37.7およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステルS37.8が生成する。
上記手順を使用するが、3−ブロモ−2−メチルプロピオン酸エチルS37.7に代えて、異なるハロエステルS37.1を使用して、対応する生成物S37.3が得られる。
ジエステルS37.3はまた、このホスホン酸の活性化誘導体S34.7をヒドロキシエステルS37.2で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム6で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物S37.3(ここで、それらのエステル置換基は、同一である)が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステルS37.3(ここで、それらのエステル置換基は、異なる)が調製される。
これらの方法は、スキーム37、例3および4で図示されている。例3で示されているように、ホスホリルジクロライドS35.22は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、3モル当量の3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピオン酸エチルS37.9と反応されて、ジエステル生成物S37.10が得られる。
上記手順を使用するが、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピオン酸エチルS37.9に代えて、異なるヒドロキシエステルS37.2を使用して、対応する生成物S37.3が得られる。
スキーム37、例4は、等モル量のホスホリルクロライドS35.22および2−メチル−3−ヒドロキシプロピオン酸エチルS37.11との間の置換反応によりモノエステル生成物S37.12が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、70℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物S37.12は、次いで、同じ条件下にて、1モル当量の乳酸エチルS37.13と反応されて、ジエステル生成物S37.14が得られる。
上記手順を使用するが、2−メチル−3−ヒドロキシプロピオン酸エチルS37.11および乳酸エチル4,13に代えて、異なるヒドロキシエステルS37.2との連続反応を使用して、対応する生成物S37.3が得られる。
Figure 2007254479
Figure 2007254479
2,2−ジメチル−2−アミノエチルホスホン酸中間体は、スキーム5の経路により、調製できる。2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドをアセトンで縮合すると、スルフィニルイミンS38.11が得られる(J.Org.Chem.1999,64,12)。S38.11にジメチルメチルホスホン酸リチウムを付加すると、S38.12が得られる。S38.12を酸性メタノール分解すると、アミンS38.13が得られる。アミンをCbz基で保護しメチル基を除去すると、ホスホン酸S38.14が生じ、これは、先に報告した方法を使用して、所望のS38.15(スキーム38a)に変換できる。化合物S38.14の代替的な合成もまた、スキーム38bで示されている。市販の2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールは、文献方法(J.Org.Chem.1992,57,5813;Syn.Lett.1997,8,893)に従って、アジリジンS38.16に変換される。ホスファイトをアジリジン開環すると、S38.17が得られる(Tetrahedron Lett.1980,21,1623)。S38.17を再保護すると、S38.14が得られる。
Figure 2007254479
本発明は、以下の非限定的な実施例により、ここに例示される。
(実施例1)
Figure 2007254479
ラパマイシン(化合物1.1であって、ここで、ラパマイシン構造の残りの部分は、示されていない;エベロリムスの合成前駆体)は、Bioorg.Med.Chem.Lett,1995,5,1035で報告されたもののような手順に従って、適当なアリールビスマス試薬を使用して、上で示したようにして、O−アリール化される。3−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)ブロモベンゼンは、ジエチルエーテル中のマグネシウムで処理されるか、またはテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理されるか、いずれかであり、得られた有機金属試薬は、三塩化ビスマスと反応されて、トリアリールビスムチンが産生される。1〜1.2当量の過酢酸で処理した後、このビスマス(V)試薬は、ラパマイシンおよび酢酸銅(II)と混合される。その反応は、室温で、もし必要なら、還流状態で、1日間進行し、所望の3−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)フェニルエーテル1.2が得られる。そのジメチル−t−ブチルシリル保護基を除去した後、O−アルキル化は、酸化銀の存在下にて、ホスホン酸ジエチル(ブロモメチル)で達成され、所望のエベロリムス類似物(これは、ホスホン酸ジエチル1.3を含有する)が得られる。ヨウ化銀で補助した反応は、ラパマイシンと構造的に類似の免疫抑制性マクロライドでのO−アルキル化を媒介するのに使用した:J.Med.Chem.,1998,41,1764を参照。
(実施例2)
Figure 2007254479
エベロリムスインドリルエーテルのホスホネート誘導体は、重要なトリインドリルビスムチン中間体がJ.Org.Chem.1998,63,6721で記述された手順に従って5−ブロモインドールから得られること以外は、実施例1で記述された様式と類似の様式で、ラパマイシン(式2.1であって、ここで、ラパマイシン構造の残りの部分は、示されていない)から調製される。
(実施例3)
Figure 2007254479
タクロリムス(化合物3.1であって、ここで、タクロリムス分子の残りの部分は、示されていない)は、Bioorg.Med.Chem.Lett,1995,5,1035で報告されたもののような手順に従って、適当なアリールビスマス試薬を使用して、上で示したようにして、O−アリール化される。3−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)ブロモベンゼンは、ジエチルエーテル中のマグネシウムで処理されるか、またはテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理されるか、いずれかであり、得られた有機金属試薬は、三塩化ビスマスと反応されて、トリアリールビスムチンが産生される。1〜1.2当量の過酢酸で処理した後、このビスマス(V)試薬は、タクロリムス3.1および酢酸銅(II)と混合される。その反応は、室温で、もし必要なら、還流状態で、1日間進行し、所望の3−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)フェニルエーテルが得られる。そのジメチル−t−ブチルシリル保護基をHFで除去した後、O−アルキル化は、酸化銀の存在下にて、ホスホン酸ジエチル(ブロモメチル)で達成され、所望のタクロリムス類似物(これは、ホスホン酸ジエチル38.3を含有する)が得られる。ヨウ化銀で補助した反応は、タクロリムスと構造的に類似の免疫抑制性マクロライドでのO−アルキル化を媒介するのに使用した。(J.Med.Chem.,1998,41,1764を参照)。
(実施例4)
Figure 2007254479
タクロリムスインドリルエーテル4.3のホスホネート誘導体は、重要なトリインドリルビスムチン中間体がJ.Org.Chem.1998,63,6721で記述された手順に従って5−ブロモインドールから得られること以外は、実施例3で記述された様式と類似の様式で、タクロリムス(化合物4.1であって、ここで、タクロリムス分子の残りの部分は、示されていない)から調製される。
(実施例5) 本発明の代表的な化合物は、Boerら、J.Mass Spectrom.1995,30,497−504およびHoyteら、J.Med.Chem.2002,45,5397−5405で記述されたもののような手順により製造できる;それらはまた、以下の一般的な経路に従って、製造できる。
Figure 2007254479
式5.1および5.2の化合物(ここで、「リンク」は、連結基またはリンカーに対して本明細書中で定義した値のいずれかを有する)は、本発明の代表的な化合物である。
(実施例6)
Figure 2007254479
プレドニゾロン6Aは、溶媒(例えば、クロロホルム)中で、酸(例えば、濃塩酸)の存在下にて、ホルムアルデヒドで処理される。室温で数時間(好ましくは、7〜10時間)攪拌した後、層分離され、その有機層が濃縮されて、そのビス−メチレンジオキシ)中間体5.3が得られる(Hirschmann,R.ら、J.Am.Chem.Soc.1964,86,1520−1527)。この中間体は、溶媒(例えば、ピリジン)中にて、ホスホン酸ジエチル(アミノオキシメチル)で処理されて、そのオキシム5.4が得られる。このオキシムは、酸水溶液で処理されて、そのビス−(メチレンジオキシ)保護基が除去される。例えば、このオキシムは、60%ギ酸水溶液で処理され、そして90℃で、10分間加熱され、冷却され、そしてエタノールの一部を使用して濃縮されて、ギ酸の除去を助ける。その残留物をクロマトグラフィー精製および/または結晶化すると、プレドニゾロンのホスホネートオキシム類似物5.5が得られる。
この合成の重要な前駆体であるホスホン酸ジエチル(アミノオキシメチル)は、ホスホン酸ジエチル(トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル)およびN−(t−ブトキシカルボニル)−ヒドロキルアミンから得ることができる。従って、N−(t−ブトキシカルボニル)ヒドロキルアミンは、溶媒(例えば、THF)に溶解され、そして水素化ナトリウムで処理される。泡立ちが止まると、ホスホン酸ジエチル(トリフルオロメチル−スルホニルオキシメチル)(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのN−Boc保護ホスホン酸ジエチル(アミノオキシメチル)は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、このN−Boc保護基は、トリアルオロ酢酸で処理することにより除去されて、所望のホスホン酸ジエチル(アミノオキシメチル)が得られる。
(実施例7)
Figure 2007254479
プレドニゾロン6Aは、Procopiou、P.ら、J.Med.Chem,2001,44,602−612で報告されたもののような手順に従って、水素下にて、ロジウム触媒(例えば、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I))を使用して、1,2−ジヒドロプレドニゾロン7.1に還元される。次いで、このステロイドのD環上のジヒドロキシケトン基は、そのC−2位置でのホルミル化の前に、実施例6で記述された方法を使用して、保護される。例えば、このビス−(メチレンジオキシ)中間体7.2は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、新たに蒸留したギ酸エチルおよび水素化ナトリウムで処理される。この反応は、弱塩基(例えば、リン酸二水素カリウム)の水溶液でクエンチされる。その粗生成物は、一般的な方法(例えば、結晶化)で精製されて、この2−ホルミル中間体7.3が得られる。この2−ホルミル化合物は、ホスホネート置換フェニルヒドラジンと縮合されて、そのビス−(メチレンジオキシ)保護基を除去した後、プレドニゾロンの所望のホスホネートピラゾール類似物7.4が得られる。
重要な前駆体である3−[(ジエチルホスホノ)メトキシ]フェニルヒドラジン7.5は、ホスホン酸(トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル)ジエチルおよび3−ニトロフェノールから出発して、製造できる。3−ニトロフェノールは、塩基(例えば、水酸化ナトリウム)で処理され、次いで、ホスホン酸ジエチル(トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル)でO−アルキル化される。そのニトロ基は、塩化スズ(II)で還元され、引き続いて、ジアゾ化および亜硫酸ナトリウム(Chem.Ber.,1960,93,540)または塩化スズ(II)(J.Med.Chem.,2001,44,4031)での還元により、そのアリールヒドラジンに変換される。
(実施例8〜13) 式A、BまたはCのVX−148類似物を調製するのに使用できる合成方法論および中間体化合物は、実施例8〜13で記述されている。以下の化合物は、式6、7および8の化合物の代表例である。
Figure 2007254479
(実施例8)
Figure 2007254479
3,5−二官能化ニトロベンゼン誘導体をアニリン(これは、本発明のVX−148類似物を調製するのに使用できる)に変換するのに有用な一般スキームは、上で図示されている。
(実施例9)
Figure 2007254479
3−ヒドロキシ−5−ニトロ−安息香酸は、塩化チオニル中にて、短時間加熱されて、その酸塩化物が産生される。この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、O,N−ジメチル−ヒドロキルアミンと縮合されて、そのWeinrebアミドが生成し、これは、メチルリチウムと反応されると、そのアセトフェノン誘導体が得られる。このアセトフェノン誘導体は、双極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、過剰のE−1,4−ジブロモブテンの存在下にて、塩基(例えば、炭酸カリウム)で処理される。この一臭化物は、クロマトグラフィーで単離され、次いで、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,「Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds」、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルとの処理にかけられて、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。その後、このアセトフェノンのカルボニルは、適当なホモキラルオキサザボロジジン(homochiral oxazaborolidine)(例えば、Corey(J.Am.Chem.Soc.,1987,109,5551)で記述されたもの)を使用して、エナンチオ選択的に還元され、得られたアルコールは、Mitsunobu(Bull.Chem.Soc.Japan.,1971,44,3427)で記述されたもののような方法を使用して、アジドで置換される。このアジドは、Staudinger条件(Helv.Chim.Act.,1919,2,635)下にて、そのアミンに還元され、そして炭酸t−ブチルとして保護される。最後に、このニトロベンゼンのスズ(II)媒介還元により、所望のアニリン中間体が産生される。このアニリンは、米国特許第6,054,472号および米国特許第6,344,465号で記述されたものと類似のカップリング反応を使用して、式A(また、式6)の化合物に変換される。
(実施例10)
Figure 2007254479
3,4−二官能化ニトロベンゼン誘導体10.1をアニリン(これは、米国特許第6,054,472号および米国特許第6,344,465号で記述されたものと類似のカップリング反応を使用して、式B(また、式7)の化合物に変換できる)は、上で図示されている。
(実施例11)
Figure 2007254479
3−置換ニトロベンゼン11.1を操作すると、アニリン11.2が得られ、これは、米国特許第6,054,472号および米国特許第6,344,465号で記述されたものと類似のカップリング反応を使用して、式C(また、式8)の化合物に変換できる。
(実施例12)
Figure 2007254479
3−ニトロベンズアルデヒド12.1は、グリニャール試薬と反応して、示しているように、保護アルコールを有するテザーが導入され、同時に、ベンジルアルコールが産生される。アルコール12.2は、実施例9で記述されたものと類似の様式で、アジドで置換される。脱保護後、遊離したアルコールは、塩基(例えば、マグネシウム第三級ブトキシド)を使用して、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製される)でアルキル化される。このアジドおよびニトロ基の引き続いた変換は、実施例9で記述されたものと類似の様式で、進行する。Batt ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5,1549を参照。
(実施例13)
Figure 2007254479
3−第三級ブトキシカルボニルアミン−3−(3−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸13.1(これは、市販されている)は、これは、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で、第二級アミドを形成するのに標準的な試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT))を使用して、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル(これは、市販されている)とカップリングされる。このニトロ基の引き続いた還元は、実施例9で記述されたものと類似の様式で、進行する。
(実施例14)
Figure 2007254479
上記スキームは、式9の化合物を調製するのに使用できる一般経路を図示している。
(実施例15)
Figure 2007254479
3−ヒドロキシ−5−ニトロ−安息香酸15.1は、塩化チオニル中にて、短時間加熱されて、その酸塩化物が産生される。次いで、これは、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、O,N−ジメチル−ヒドロキルアミンと縮合されて、そのWeinrebアミドが生成し、これは、メチルリチウムと反応されると、そのアセトフェノン誘導体が得られる。次いで、これは、双極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、過剰のE−1,4−ジブロモブテンの存在下にて、塩基(例えば、炭酸カリウム)で処理される。この一臭化物は、クロマトグラフィーで単離され、次いで、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,「Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds」、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルとの処理にかけられて、所望のホスホン酸ジエチルエステル15.2が産生される。その後、このアセトフェノンのカルボニルは、適当なホモキラルオキサザボロジジン(homochiral oxazaborolidine)(例えば、Corey(J.Am.Chem.Soc.,1987,109,5551)で記述されたもの)を使用して、エナンチオ選択的に還元され、得られたアルコールは、Mitsunobu(Bull.Chem.Soc.Japan.,1971,44,3427)で記述されたもののような方法を使用して、アジドで置換される。このアジドは、Staudinger条件(Helv.Chim.Act.,1919,2,635)下にて、そのアミンに還元され、そして炭酸t−ブチルとして保護される。最後に、このニトロベンゼンのスズ(II)媒介還元により、所望のアニリン中間体15.3が産生される。
(実施例16)
Figure 2007254479
式10の代表的な化合物の合成で使用するのに適当な試薬は、2−ヒドロキシ−5−ニトロ−安息香酸から出発して、実施例10で図示されたものと類似の経路により、製造され得る。
(実施例17)
Figure 2007254479
式11の代表的な化合物は、上記実施例11〜13で図示されているように、調製できる。式17.2のアニリンの調製は、上記実施例11〜13に図示されている。式17.2のアニリンは、米国特許第6,054,472号および米国特許第6,344,465号で記述されたものと類似の手順を使用して、式11の化合物に変換できる。
(実施例18) 以下は、式15の化合物を調製するのに使用できる一般的な経路である。
Figure 2007254479
(実施例19)
Figure 2007254479
化合物19.1および化合物19.2の初期Pfitzinger縮合は、示しているように、酸性ワークアップと共に水酸化カリウムを使用して、1段階で達成される。あるいは、この初期アルドール縮合は、エタノール中のジエチルアミンを使用して実行され得、そのキノリン環は、溶媒(例えば、1,4−ジオキサン)中にて、酸(例えば、塩酸)により媒介される第二工程で、形成され得る。そのベンジル保護基を水素化によって除去することに続いて、このフェノールは、溶媒(テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理できる。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられ、所望のホスホン酸ジエステルが生じる。このカルボキシレートは、エタノール中の水酸化リチウムで処理することにより脱保護されて、化合物19.4(これは、式12の化合物である)が得られる。
(実施例20)
Figure 2007254479
この合成は、このフェノールの脱プロトン化に続いて、E−1,4−ジブロモブタンが過剰に加えること以外は、実施例19で描写されたものと類似している。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。得られた臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生し、そのカルボン酸は、前のように脱保護されて、化合物20A(これは、式12の化合物である)が得られる。
(実施例21) プレドニゾン21A(米国特許第2,897,464号)および代表的なホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらのホスホネート化合物は、種々の連結基(「リンク」として命名している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
Figure 2007254479
例えば、上記スキームは、保護−脱保護順序を描写しており、ここで、そのステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ(BMD)部分として、保護される。この順序では、プレドニゾン21Aは、「Protective Groups in Organic Synthesis」、by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび酸触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体21.1が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル21.2が生成される。次いで、このBMD部分は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール21.3(これは、式23の化合物である)が得られる。
必要に応じて、使用する反応の性質に依存して、BMD化合物21.1中の11−ケトン基は、このホスホネート基の導入前に、保護される。このケトンは、例えば、J.Am.Chem.Soc.,1955,77,1904で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、その環状エチレンケタールとして、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,1351,1987で記述されているように、アセトン水溶液中のトシル酸ピリジニウムとの反応により、引き起こされる。
あるいは、この11−ケトンは、そのN,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.,1970,50,102で記述されているように、エタノール−酢酸中にて、ケトン21.1とN,N−ジメチルヒドラジンとを反応させることにより、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.,1979,101,5841で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この11−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質21.1は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,406,1983で記述されているように、チタンテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中で水と反応させることにより、脱保護される。
次いで、11−保護BMD化合物21.4は、以下で記述する手順を使用して、ホスホネート21.5に変換される。次いで、脱保護すると、11−ケトジオール21.3が生じる。(実施例22)
Figure 2007254479
ホスホネート22.3(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で描写している。この手順では、二重保護誘導体21.4は、アミンまたはヒドロキシルアミン22.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。
例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)またはアルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、この保護基は、除去されて、ケトジオール22.3(これは、式16の化合物である)が得られる。
(実施例23)
Figure 2007254479
ホスホネートP2.10(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。基質23.1(式23.1の化合物であって、ここで、その11−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミンP2.8(これは、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシムP2.9が得られ、これは、50%酢酸水溶液と反応させることにより脱保護されて、ジオールP2.10が得られる。このオキシム形成反応は、典型的には、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
中間体ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミンP2.8(化合物2.7であって、ここで、Rは、結合である)は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
ホスホネートP2.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミンP2.5(Aldrich)と反応されて、エーテルP2.6が生成される。この反応は、典型的には、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテルP2.7が得られる。
(実施例24)
Figure 2007254479
ジエノン23.1は、実施例23で記述されているように、O−(2−ブロモベンジル)ヒドロキシルアミンP2.11(これは、臭化2−ブロモベンジルから調製した)と反応されて、脱保護後、オキシムP2.12が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルP2.13と反応されて、ホスホネートP2.14aが得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、典型的には、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物P2.12は、ホスホン酸ジアルキルビニルP2.15(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネートP2.16が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、「Advanced Organic Chemistry」,F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,1979,12,146で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物P2.16で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物P2.17が生成される。オレフィン性結合の還元は、「Comprehensive Organic Transformations」,by R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ベンジルオキシ試薬P2.11に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物P2.14、P2.16およびP2.17と類似した生成物が得られる。
(実施例25)
Figure 2007254479
式16のホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。基質23.1は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニルP2.18(Epsilon)と反応されて、脱保護後、イミン生成物P2.19が得られる。この反応は、典型的には、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
(実施例26)
Figure 2007254479
式16の代表的なホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびエーテル連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン23.1は、O−(2−ヒドロキシエチル)ヒドロキシルアミンP2.20(J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,1986,903)と反応されて、オキシムP2.21が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル4−ヒドロキシフェニルP2.22(Epsilon)と反応されて、エーテルオキシムP2.23が生じる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、「Comprehensive Organic Transformations」、by R.C.Larock,VCH,1989,p.448および「Advanced Organic Chemistry」、Part B,by F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.153−4およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。このフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよび亜リン酸トリアルキルの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。次いで、エーテル生成物P2.23は、ケトジオールP2.24(これは、式16の化合物)に変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンP2.20に代えて、異なるヒドロキシ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるヒドロキシ置換アリールホスホン酸アリールを使用して、P2.24と類似した生成物が得られる。
(実施例27)
Figure 2007254479
式17および18のホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護ジエノン21.1は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物P3.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物P3.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジンP3.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾールP3.4およびP3.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾールP3.4およびP3.5は、BMD保護中間体P3.6およびP3.7を経由して、ホスホネートP3.8およびP3.9(これらは、それぞれ、式17および18の化合物である)に変換される。
(実施例28)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、フェニル環およびエステルまたはアミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。ケトアルデヒドP3.2は、3−カルボキシフェニルヒドラジンP3.10(Apin)と反応されて、ピラゾールP3.11およびP3.12が得られる。次いで、2’−置換異性体P3.11は、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルP3.13(仏国特許第2462440号)およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、エステルP3.14を生じる。次いで、この保護基は除去され、ジオールP3.15(これは、式18の化合物である)が生じる。
あるいは、1’−置換ピラゾールP3.12は、ホスホン酸ジアルキル2−アミノエチルP3.17(Aurora)とカップリングされて、アミドP3.18が得られる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、「Organic Functional Group Preparations」、by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1968,p.274および「Comprehensive Organic Transformations」、by R.C.Larock,VCH,1989,p.972ffで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こされる。次いで、生成物P3.18は、脱保護されて、ジオールP3.19(これは、式17の化合物である)が得られる。
上記手順を使用するが、異なるアミノまたはヒドロキシル置換ホスホネート、および/または異なるカルボキシ置換ヒドラジンを使用して、P3.15およびP3.19と類似した生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質P3.11とP3.12との間で、交換可能である。
(実施例29)
Figure 2007254479
式17および18のホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、フェニル基およびアルコキシまたはアルキルチオ炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示されている。この手順では、ケトアルデヒドP3.2は、4−ヒドロキシフェニルヒドラジンP3.20(EP 437105)と反応されて、ピラゾールP3.21およびP3.22が生成される。1’−置換異性体P3.21は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70°で、ホスホン酸ジアルキルブロモプロピルP3.23(J.Amer.Chem.Soc.,2000,122,1554)および炭酸カリウムと反応されて、ホスホネートP3.24が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、ジオールP3.25が得られる。
あるいは、2’−置換ピラゾールP3.22は、光延反応において、上記のように、ホスホン酸ジアルキルメルカプトエチルP3.26(Zh.Obschei.Khim.,1973,43,2364)と反応されて、チオエーテルホスホネートP3.27が調製され、これは、脱保護されて、ジオールP3.28が得られる。
上記手順を使用するが、ヒドロキシフェニル試薬P3.20に代えて、異なるヒドロキシ置換アラルキル,アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および/または異なるジアルキルブロモまたはメルカプト置換ホスホネートを使用して、化合物P3.25およびP3.28と類似した生成物が得られる。
(実施例30)
Figure 2007254479
式17および18のホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒドP3.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体P4.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物P4.2と反応されて、アルキル化生成物P4.3およびP4.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、「Heterocyclic Chemistry」,by T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。この反応は、典型的に、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物P4.3およびP4.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネートP4.5およびP4.6に変換される。脱保護すると、ジオールP4.7およびP4.8(これらは、それぞれ、式18および17の化合物である)が得られる。
(実施例31)
Figure 2007254479
上で図示しているように、ピラゾールP4.1は、上記は、1モル当量のホスホン酸ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシP4.9と反応されて、アルキル化ピラゾールP4.10およびP4.11が得られる。脱保護すると、ジオールP4.12およびP4.13(これらは、それぞれ、式18および17の化合物である)が生じる。
(実施例32)
Figure 2007254479
上で図示しているように、ピラゾールP4.1は、上記のように、1,4−ビス(ブロモメチル)シクロヘキサンP4.14(Salor)と反応されて、ピラゾールP4.15およびP4.16が得られる。生成物P4.15は、Arbuzov反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、亜リン酸トリアルキルとの反応により、ジアルキルホスホノメチル置換基に変換され、その側鎖の脱保護後、ホスホネートP4.17(これは、式18の化合物である)が調製される。
ピラゾールP4.16は、ジメチルホルムアミド中にて、炭酸カリウムおよびホスホン酸ジアルキルアミノメチルP4.18(Interchim)と反応されて、脱保護後、アミノホスホネートP4.19(これは、式17の化合物である)が得られる。
上記手順を使用するが、二臭化物P4.14に代えて、異なる二臭化物、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、P4.17およびP4.18と類似した生成物が得られる。
(実施例33) 本発明の代表的な化合物は、Westwoodら、J.Med.Chem.,1996,39,4608−4621で一般に記述されているように、以下の一般経路に従って、調製できる。
Figure 2007254479
適当なアニリン33.1(ここで、Xは、水素、ハロ、トリフルオロメチル、(C〜C)アルキル、シアノまたは(C〜C)アルコキシである)と酸塩化物33.2とをカップリングすると、化合物33.3(これは、式19または20の代表的な化合物である)が得られる。
上記反応で使用できる2種の適当なアニリンの合成は、以下で概説する。
Figure 2007254479
3−ニトロフェノールは、E−1,4−ジブロモブテンでアルキル化され、得られた一臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で)、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステル33.4が産生される。(Engel,R.,「Synthesis of carbon−phosphorus bonds」、CRC press,1988を参照)。最後に、このニトロベンゼンのスズ(II)媒介還元により、所望のアニリンが産生される。
Figure 2007254479
3−ニトロ−4−トリフルオロメチル安息香酸のメチルエステルは、塩化スズ(II)で処理されて、対応するアニリンが生成される。この3−ヨード安息香酸は、ジアゾ化およびヨウ化カリウムでの処理により、産生される。ホスホン酸ジエチルエステルは、アセチレンリンカーを介して、パラジウム触媒を使用して結合され、その安息香酸エステルをケン化した後、そのアシルアジドのクルチウス転位により、本発明の代表的なMNA−715類似物に取り込むのに適当なアニリンが得られる。
(実施例34) 式21および22の代表的な化合物は、一般に、Westwood et al,J.Med.Chem.,1996,39,4608−4621で記述されており、以下の一般経路に従って調製できる。
Figure 2007254479
適当なアニリン34.1(ここで、Xは、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノまたはメチルである)と酸塩化物34.2とのカップリングにより、式21および22の代表的な化合物が得られる。実施例33および本明細書中の他の箇所で記述されているように調製されたアニリンは、この合成に取り込むことができる。
(実施例35)
Figure 2007254479
5−ニトロ−イソベンゾフラン−1,3−ジオン、35.1(これは、市販されている)は、Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,1625で報告された手順に従って、5−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオン、35.2に変換される。このアミン中間体は、還元剤(トリアセトキシボロ水素化ナトリウム)の存在下にて、ジエチルホスホノアセトアルデヒド(これは、アリルホスホン酸ジエチルのオゾン分解から得た)で、還元アミノ化にかけられて、所望のアミンリンカー類似物が産生される(J.Org.Chem.,1996,61,3849)。あるいは、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960およびJ.Med.Chem.,1984,27,600で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。XがCHである特定の例は、以下で図示している。
Figure 2007254479
あるいは、2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン二酸、35.4(これは、市販されている)は、溶媒(例えば、アセトニトリル)中にて、トリエチルアミン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、4−メトキシベンジルアミンおよび1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理される。この反応が完結した後、J.Med.Chem.,2003,46,3793で報告されたもののような手順に従って、この溶媒が除去され、その残留物は、クロマトグラフィーで精製されて、所望の類似物35.3が得られる。
(実施例36)
Figure 2007254479
Figure 2007254479
このBoc−保護(1S)−1−(9−デアザグアニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(化合物36.3)は、Greene,T.,「Protective groups in organic synthesis」、Wiley−Interscience,1999で記述されているように、(1S)−1−(9−デアザグアニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(WO 99/19338およびEvans,G.B.ら、Tetrahedron,2000,56,3053;これはまた、Evans,G.B.ら、J.Med.Chem.2003,46,3412でも報告されている)をBOC無水物と共に攪拌することにより、調製される。次いで、化合物36.3は、溶媒(テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフルオロメタンスルホン酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられ、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用してBOC基を脱保護した後、所望のホスホン酸ジエステル36.4が得られる(これは、式25の化合物である)。
(実施例37)
Figure 2007254479
脱保護化合物37.1((1R)−1−(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)−1,2,4−トリデオキシ−1,4−イミノ−D−エリトロ−ペンチトール;塩酸塩として)は、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−t−ブチルを使用して、Evans,G.B.ら、Tetrahedron,2000,56,3053で記述されているように、調製される。その5’−OHの酸化に続いて脱離すると、グリカール37.3が得られる(Zemlicka J.ら、J.Am.Chem.Soc.,1972,94,9,3213の手順を参照)。セレノエーテル化すると、保護ホスホネート37.4が得られる(Kim,C.ら、J.Org.Chem.,1991,56,2642)。このフェニルセレニドを(Kim,C.ら、J.Org.Chem.,1991,56,2642で記述されているように)酸化脱離し、続いて、立体選択的にジヒドロキシル化すると、所望のジオール37.6が得られる。最後に、この保護基が除去されて、化合物37.7(式26の化合物)が得られる。
(実施例38)
Figure 2007254479
(1R)−1−(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)−1,2,4−トリデオキシ−1,4−イミノ−D−エリトロ−ペンチトール(これは、Evans,G.B.ら、Tetrahedron,2000,56,3053で記述されているように、そのHCl塩として調製した)は、まず、保護され、次いで、PtOで酸化されて、カルボン酸38.1が得られる。脱炭酸脱離は、高温で、ジメチルホルムアミド中のジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタールを使用して、達成される(Zemlicka J.ら、J.Am.Chem.Soc.,1972,94,9,3213)。セレノエーテル化に続いて、保護グリカールを、ホスホン酸ジエチル(ヒドロキシルメチル)の存在下にて、過塩素酸銀で処理すると(Phillion,D.ら、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)、ホスホネート38.3が得られる(Kim,C.ら、J.Org.Chem.,1991,56,2642)。このセレン化物を酸化脱離するのに続いて、四酸化オスミウムを使用してジヒドロキシル化すると、ジオール38.5が得られる。Greene,T.,「Protective groups in organic synthesis」、Wiley−Interscience,1999の手順に従って、そのアミン保護基を除去すると、化合物38.6が得られる。
(実施例39) サリドマイドの類似物のプロドラッグを調製するのに使用できる合成方法論および中間体化合物は、以下で記述する。
Figure 2007254479
2−メチル−4−ニトロ安息香酸メチルエステル(これは、市販されている)は、Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,1625で報告された手順に従って、3−(5−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン、39.1に変換される。このアミン中間体は、還元剤(トリアセトキシボロ水素化ナトリウム)の存在下にて、ジエチルホスホノアセトアルデヒド(これは、アリルホスホン酸ジエチルのオゾン分解から得た)での還元アミノ化にかけられて、所望のアミンリンカー類似物39.2が産生される(J.Org.Chem.,1996,61,3849)。あるいは、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960およびJ.Med.Chem.,1984,27,600で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物39.3が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。
2−メチル−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(これは、市販されている)は、溶媒(例えば、四塩化炭素)中で、光の下にて、N−ブロモスクシンイミドで処理されて、2−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸メチルエステル39.4が生成される。このベンジル型臭化物(benzylic bromide)は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、[2−(3−アミノ−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(この化合物の調製については、以下の実施例40を参照)で処理される。次いで、カップリングされた生成物は、水素化により還元されて(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,1625)、所望の類似物が得られる。
(実施例40)
Figure 2007254479
2−メチル−4−ニトロ安息香酸メチルエステル、39.2(これは、市販されている)は、Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,1625で報告された手順に従って、3−(5−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンに変換される。このアミン中間体は、還元剤(トリアセトキシボロ水素化ナトリウム)の存在下にて、ジエチルホスホノアセトアルデヒド(これは、アリルホスホン酸ジエチルのオゾン分解から得る)で、還元アミノ化にかけられて、所望のアミンリンカー類似物が産生される(J.Org.Chem.,1996,61,3849)。あるいは、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960およびJ.Med.Chem.,1984,27,600で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。
(実施例40A)
Figure 2007254479
2−メチル−3−ニトロ安息香酸メチルエステル、39.2(これは、市販されている)は、溶媒(例えば、四塩化炭素)中で、光の下にて、N−ブロモスクシンイミドで処理されて、2−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸メチルエステル、39.4が生成される。このベンジル型臭化物(benzylic bromide)は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、[2−(3−アミノ−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(この化合物の調製については、以下を参照)で処理される。次いで、カップリングされた生成物は、水素化により還元されて(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,1625)、所望の類似物が得られる。
[2−(3−アミノ−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル40.1は、J.Med.Chem.,2003,46,3793で報告されたもののような手順に従って、得られる。従って、ベンジルオキシカルボニル保護グルタル酸は、溶媒(例えば、アセトニトリル)中にて、トリエチルアミン、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、ホスホン酸ジエチル2−アミノエチルおよび1,3−ジシクロヘキシル−カルボジイミドで処理される。この反応が完結した後、この溶媒が除去され、その残留物は、クロマトグラフィーで精製されて、その環状生成物が産生され、これは、パラジウム触媒の存在下にて、水素に晒されて、所望の中間体が得られる。
それ以上の操作は、最終脱保護の前に、このホスホネート部分に対して行うことができる。これらの種類の変換は、本明細書中にて、さらに広範囲にわたって記述する。
(実施例41)
Figure 2007254479
ジプロレン41A(ドイツ特許DE 2905674)およびそれらのエステル41.1〜41.3の構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。化合物41.1〜41.3は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
(実施例42)
Figure 2007254479
保護−脱保護手順(ここで、このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ(BMD)部分として、保護される)が上で図示されている。化合物42.1のプロピオン酸エステル基は、例えば、ジメトキシエタン水溶液中にて、室温で、2モル当量の水酸化リチウムと反応させることにより、加水分解されて、ジオール42.2が得られる。次いで、この生成物は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび酸性触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体42.3が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル42.4が生成される。そのBMD保護基の加水分解前に、その11−水酸基が保護される。この保護基は、このBMD基を除去するのに必要な条件に安定であるように、また、引き続いて導入される17,21−ジエステル部分に影響を及ぼすことなく除去可能であるように、選択される。
例えば、この11−水酸基は、その4−アジド酪酸エステルに変換することにより、ビリジン中で4−アジドブチリルクロライドと反応させることにより、保護される。次いで、この11−アジドブチレート基は、Bull.Soc.Chem.Jpn.,1986,59,1296で記述されているように、トリフェニルホスフィンと反応させることにより、ジエステル42.7から除去される。あるいは、この11−水酸基は、2−(トリメチルシリル)エチルカルボニルクロリドおよびピリジンとの反応によって、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネート)へと変換されることによって、保護される。この2−(トリメチルシリル)カーボネートは、Tet.Lett.,1981,22,969で記述されているように、テトラヒドロフラン中にて、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、ジエステル42.7から除去される。
あるいは、この11−水酸基は、ジメチルホルムアミド−ピリジン中のトリクロロアセチルクロリドと反応することにより、トリクロロアセチルエステルに変換することにより、保護される。このトリクロロアセチルエステルは、Coll.Czech.Chem.Commun.,1962,27,2567で記述されているように、室温で、エタノール性アンモニアと反応させることにより、除去される。
次いで、保護生成物42.5中のBMD部分は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、ジオール42.6が得られる。このジオール化合物は、例えば、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、プロピオン酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させることにより、またはジクロロメタン中にて、塩化プロピオニルおよびトリエチルアミンと反応させることによりアシル化されて、ジプロピオネート42.7が生成される。次いで、その11−水酸基を上記のように脱保護すると、ジエステル42.8が得られる。
あるいは、この20−ケトン基は、Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.219で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応させることにより、そのジエチルアミン付加物として、保護される。
(実施例43)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基またはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護誘導体42.3は、アミンまたはヒドロキシルアミン43.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)である)と反応されて、イミンまたはイミノキシ生成物43.2が得られる。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)またはアルコール性溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護化合物43.2は、上記されているように、ジエステル43.3に変換される。
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製は、上で図示している。この手順では、ホスホネート43.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン43.5(Aldrich)と反応されて、エーテル43.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、生成物43.6が得られる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル43.7が得られる。
(実施例44)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質42.3は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン44.1(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製する)と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、オキシムエーテル44.2が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、ピリジン溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、オキシムエーテル44.1に代えて、異なるオキシムエーテル43.7を使用して、対応する生成物43.3が得られる。
(実施例45)
Figure 2007254479
基質42.3とO−2−(5−ブロモ−2−チエニル)エトキシヒドロキシルアミン45.1(これは、上記のように、臭化2−(5−ブロモ−2−チエニル)エチルから調製した)との間の反応によるイミノキシ基を含むホスホネートの調製(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.Phys.Org.Chem.,1975,821)は、上で図示している。得られたオキシムエーテルは、脱保護および側鎖アシル化により、化合物45.2に変換され、これは、次いで、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル45.3と反応されて、ホスホネート45.4が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ置換生成物45.2は、ホスホン酸ジアルキルプロペニル45.5(Acros)とのパラジウム触媒Heck反応によりカップリングされて、不飽和ホスホネート45.6が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、「Advanced Organic Chemistry」、F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,1979,12,146で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。
必要に応じて、生成物45.6で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物45.7が生成される。オレフィン性結合の還元は、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素担持パラジウム触媒と水素または水素ドナーとを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモチエニル試薬45.1に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミンおよび/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物45.4、45.6および45.7に類似した生成物が得られる。
(実施例46)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質42.3は、ホスホン酸ジアルキル2−アミノフェニル46.1(Aurora)と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、イミン生成物46.2が得られる。この反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われ、生成物46.2が得られる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸2−アミノフェニル46.1に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはアミノ置換ホスホン酸ヘテロアリールを使用して、46.2に類似した生成物が得られる。
(実施例47)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基によって、結合されている)を調製する代替方法は、上で図示している。この手順では、ジエノン42.3は、O−(カルボキシメチル)ヒドロキシルアミン47.1(Interchim)と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、オキシム47.2が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンとヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、オキシム47.2は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル3−ヒドロキシフェニル47.3(Epsilon)と反応されて、置換オキシム47.4が生じる。光延反応による芳香族エーテルおよび芳香族チオエーテルの調製は、例えば、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,p.448および「Advanced Organic Chemistry」、Part B,F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Plenum,2001,p.153−4およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。このフェノールおよびヒドロキシ成分またはメルカプト成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテル生成物またはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。次いで、生成物47.4は、脱保護およびアシル化により、ジエステル47.5に変換される。
上記手順を使用するが、ホスホネート47.3に代えて、異なるジアルキルヒドロキシ置換ホスホン酸アリールまたはジアルキルヒドロキシ置換ホスホン酸ヘテロアリールを使用して、47.5に類似した生成物が得られる。
(実施例48)
Figure 2007254479
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族基またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’位または2’位に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジプロレン41Aは、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物48.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、オーストラリア国特許出願275950409で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物48.3が得られる。
必要に応じて、基質41Aは、例えば、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、このホルミル化反応の前に、上記実施例42で記述されたように、保護される。次いで、そのホルミル化生成物は、アリールヒドラジンまたはヘテロアリールヒドラジン48.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−アリールピラゾール48.4および1’−アリールピラゾールおよび48.5が生じる。この環形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール48.4および48.5は、例えば、実施例49〜50で記述された手順により、それぞれ、ホスホネート48.6および48.7に変換される。
(実施例49)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、フェニル基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド48.2は、上記のように、2−ブロモフェニルヒドラジン49.1(Fluka)と反応されて、異性体ピラゾール生成物49.2および49.3が得られる。次いで、これらの生成物は、ここで記述されているように、亜リン酸ジアルキルHP(O)(ORおよびパラジウム触媒と反応されて、それぞれ、ホスホネート49.4および49.5が得られる。上記手順を使用するが、2−ブロモフェニルヒドラジンに代えて、異なるブロモアリールヒドラジンまたはブロモヘテロアリールヒドラジン48.3を使用して、生成物48.6および48.7が得られる。
(実施例50)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、芳香族基またはヘテロ芳香族基、および飽和または不飽和アルキル鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ブロモフェニル置換ピラゾール49.2は、上記のように、Heck反応で、例えば、ホスホン酸ジアルキルブテニル50.1(Org.Lett.,2001,3,217)とカップリングされて、不飽和ホスホネート生成物50.2が得られる。必要に応じて、この生成物は、上記のように、還元されて、飽和類似物50.3が得られる。上記手順を異性体ブロモフェニルピラゾール49.3に適用すると、50.2および50.3と異性体である生成物が得られる。上記手順を使用するが、ホスホネート50.1に代えて、異なるホスホン酸ジアルキルアルケニル、および/または異なるブロモアリールピラゾールまたはブロモヘテロアリールピラゾール48.4または48.5を使用して、50.2および50.3に類似した生成物が得られる。
(実施例51)
Figure 2007254479
ホスホネート51.5および51.6(ここで、このホスホネートは、アリール基またはヘテロアリール基およびアルコキシ鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、4−アミノチオフェノール51.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチル51.2(Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)および炭酸カリウムと反応されて、チオエーテル51.3が得られる。次いで、この生成物は、J.Med.Chem.,2001,44,4031で記述されているように、エタノール性塩酸水溶液中でのジアゾ化に続いて、そのジアゾニウムクロライドを塩化スズ(II)で還元することにより、対応するヒドラジン51.4に変換される。次いで、このヒドラジンは、上記のように、ケトアルデヒド48.2と反応されて、異性体ピラゾール51.5および51.6が得られる。
上記手順を使用するが、トリフルオロメタンスルホン酸51.2に代えて、異なるジアルキルホスホノアルキルブロマイドまたはトリフルオロメタンスルホン酸、および/または異なる芳香族またはヘテロ芳香族メルカプトまたはヘテロ芳香族ヒドロキシアミンを使用して、51.5および51.6に類似した生成物が得られる。
(実施例52)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、ピリジル基およびヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、3−アミノ−5−ヒドロキシピリジン52.1は、無水酢酸との反応により、ジアセチル類似物52.2に変換される。次いで、この生成物は、上記のように、ジアゾ化および還元により、ヒドラジン52.3に変換される。次いで、このヒドラジン52.3は、ケトアルデヒド48.2と反応されて、異性体ピラゾール52.4および52.5が得られる。2’−ピリジル生成物52.4は、光延反応で、上記のように、ホスホン酸ジアルキルヒドロキシエチル52.6と反応されて(Zh.Obschei.Khim.,1973,43,2364)、エーテル52.7が得られる。この手順を異性体フェノール52.5に適用すると、化合物52.7の異性体である生成物が得られる。
あるいは、異性体フェノール52.5は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約80℃で、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモプロピニル52.8(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,273)および炭酸セシウムと反応されて、ホスホネート52.9が調製される。この手順を異性体フェノール52.4に適用すると、化合物52.4の異性体である生成物が得られる。上記手順を使用するが、カルビノール52.6または臭化物52.8に代えて、異なるチオール、アルコールまたは臭化物、および/または異なるフェノール48.4または48.5(ここで、Xは、OHである)を使用して、52.27および52.9に類似した対応する生成物が得られる。
(実施例53)
Figure 2007254479
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素結合によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド48.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体53.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、得られたピラゾールは、ホスホン酸ジアルキルブロモメチル53.2(ここで、Rは、上で定義したとおりである)と反応されて、それぞれ、異性体2’アルキル化生成物53.3および異性体1’アルキル化生成物53.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。
(実施例54)
Figure 2007254479
ピラゾール53.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約90℃で、ホスホン酸ジアルキルブロモプロピル54.1(Aldrich)および塩基(例えば、ジメチルアミノピリジンまたはリチウムヘキサメチルジシラジド)と反応されて、異性体アルキル化生成物54.2および54.3が生じる。
スキーム54Aにおいて、ピラゾール53.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、1モル当量の1,4−ジブロモブタ−2−イン54.4(Narchem)および炭酸カリウムと反応されて、アルキル化生成物54.5および54.6が得られる。次いで、これらの生成物は、Arbuzov反応において、120℃で、亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、ホスホネート54.7および54.8が生じる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。上記手順を使用するが、二臭化物54.4に代えて、異なる二臭化アルキル、二臭化アルケニルまたは二臭化アルキニルを使用して、54.7および54.8に類似した生成物が得られる。
(実施例55) 二プロピオン酸アクロメタゾン55/A(J.Med.Chem.,1980,23,430;米国特許第4,124,707号)およびそれらのエステル55A〜55Cの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。化合物55A〜55Cは、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
Figure 2007254479
このステロイド側鎖は、スキーム55Aで図示されているように、ビスメチレンジオキシ(BMD)部分として、保護される。この手順では、それらのプロピオン酸エステルは、例えば、ジメトキシエタン水溶液中にて、室温で、2モル当量の水酸化リチウムと反応させることにより、加水分解されて、ジオール55.1が得られる。次いで、この生成物は、Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび酸性触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体55.2が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル55.3が生成される。そのBMD保護基の加水分解前に、その11−水酸基が保護される。この保護基は、このBMD基を除去するのに必要な条件に安定であるように、また、引き続いて導入される17,21−ジエステル部分に影響を及ぼすことなく除去可能であるように、選択される。例えば、この11−水酸基は、ビリジン中で4−アジドブチリルクロライドと反応させることにより、その4−アジド酪酸エステルに変換することにより、保護される。次いで、この11−水酸基は、Bull.Soc.Chem.Jpn.,1986,59,1296で記述されているように、トリフェニルホスフィンと反応させることにより、ジエステル55.7から除去される。あるいは、この11−水酸基は、塩化2−(トリメチルシリル)エチルカルボニルおよびピリミジンと反応することによって、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネートへと変換されることによって、保護される。この2−(トリメチルシリル)カーボネートは、Tet.Lett.,1981,22,969で記述されているように、テトラヒドロフラン中にて、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、ジエステル55.6から除去される。
あるいは、この11−水酸基は、ジメチルホルムアミドピリジン中の塩化トリクロロアセチルと反応することによって、トリクロロアセチルエステルに変換することにより、保護される。このトリクロロアセチルエステルは、Coll.Czech.Chem.Commun.,1962,27,2567で記述されているように、室温で、エタノール性アンモニアと反応させることにより、除去される。次いで、保護生成物55.6中のBMD部分は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、ジオール55.5が得られる;次いで、ジオール55.5は、例えば、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、プロピオン酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させることにより、またはジクロロメタン中にて、塩化プロピオニルおよびトリエチルアミンと反応させることによりアシル化されて、ジプロピオネート55.6が生成される。次いで、その11−水酸基を上記のように脱保護すると、ジエステル55.7が得られる。
あるいは、この20−ケトン基は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene and P.G.M Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.219で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応させることにより、そのジエチルアミン付加物として、保護される。
(実施例56)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基またはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護誘導体55.2は、アミンまたはヒドロキシルアミン56.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)である)と反応されて、イミン生成物またはイミノキシ生成物56.2が得られる。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)またはアルコール性溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖化合物56.2は、ジエステル56.3に変換される。
(実施例56A)
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。ホスホネート56.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン56.5(Aldrich)と反応されて、エーテル56.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、生成物56.6が得られる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル56.7が得られる。
(実施例56B)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質55.2は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン56.1(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、オキシムエーテル56.2が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、ピリジン溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、オキシムエーテル56.1に代えて、異なるオキシムエーテル56.7を使用して、対応する生成物56.2が得られる。
(実施例57)
Figure 2007254479
基質55.2とO−2−(3−ブロモフェニル)エチルヒドロキシルアミン57.1(これは、上記のように、それぞれ、化合物55.1および臭化2−(3−ブロモフェニル)エチルから調製した)との間の反応によるイミノキシ基を含むホスホネートの調製は、上で図示している。得られたオキシムエーテルは、脱保護および側鎖アシル化により、化合物57.2に変換され、これは、次いで、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル57.3と反応されて、ホスホネート57.4が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
Figure 2007254479
あるいは、ブロモ置換生成物57.2は、ホスホン酸ジアルキルビニル57.5(Aldrich)とのパラジウム触媒Heck反応によりカップリングされて、不飽和ホスホネート57.6が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、「Advanced Organic Chemistry」、F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,12,146,1979で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物57.6で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物57.7が生成される。オレフィン性結合の還元は、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素担持パラジウム触媒、および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモフェニル試薬57.1に代えて、異なるブロモ置換アリールアルコキシヒドロキシルアミンまたはブロモ置換ヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物57.4、57.6および57.7に類似した生成物が得られる。
(実施例58)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)は、上で図示している。この手順では、基質55.2は、ホスホン酸ジアルキル3−アミノフェニル58.1(J.Med.Chem.,1984,27,654)と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、イミン生成物58.2が得られる。この反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われ、生成物58.2が得られる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸3−アミノフェニル58.1に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはアミノ置換ホスホン酸ヘテロアリールを使用して、58.2に類似した生成物が得られる。
ホスホネート58.3(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基によって、結合されている)を調製する代替方法は、ジエノン55.2で開始し、上で図示している。このジエノンは、ヒドロキシルアミンと反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、オキシム58.3が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンとヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル3−ヒドロキシフェニル58.4(Epsilon)と反応されて、置換オキシム58.5が生じる。光延反応による芳香族エーテルおよび芳香族チオエーテルの調製は、例えば、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,p.448および「Advanced Organic Chemistry」、Part B,by F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Plenum,2001,p.153−4およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。このフェノールおよびヒドロキシまたはメルカプト成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアルキルホスフィンの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。
上記手順を使用するが、ホスホネート58.4に代えて、異なるジアリールヒドロキシ置換ホスホン酸アリールまたはジアリールヒドロキシ置換ホスホン酸ヘテロアリールを使用して、58.5に類似した生成物が得られる。
(実施例59)
Figure 2007254479
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族基またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’位または2’位に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、二プロピオン酸アクロメタゾン59Aは、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物59.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、オーストラリア国特許出願275950409で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物59.2が得られる。必要に応じて、基質59Aは、例えば、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、このホルミル化反応の前に、実施例55で記述されているように、保護される。次いで、その2−ホルミル生成物は、アリールヒドラジンまたはヘテロアリールヒドラジン59.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基、または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−アリールピラゾール59.4および1’−アリールピラゾール59.5が生じる。この環形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール59.4および59.5は、例えば、実施例60〜65で記述されているように、それぞれ、ホスホネート59.6および59.7に変換される。
(実施例60)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、フェニル基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド59.2は、上記のように、3−ブロモフェニルヒドラジン60.1(Fluka)と反応されて、異性体ピラゾール生成物60.2および60.3が得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルHP(O)(ORおよびパラジウム触媒と反応されて、それぞれ、ホスホネート60.4および60.5が得られる。上記手順を使用するが、3−ブロモフェニルヒドラジンに代えて、異なるブロモアリールヒドラジンまたはブロモヘテロアリールヒドラジン59.3を使用して、対応する生成物59.6および59.7が得られる。
(実施例60A)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、芳香族基またはヘテロ芳香族基、および飽和アルキル鎖または不飽和アルキル鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ブロモフェニル置換ピラゾール60.2は、上記のように、Heck反応で、例えば、ホスホン酸ジアルキルビニル60.6(Aldrich)とカップリングされて、不飽和ホスホネート生成物60.7が得られる。必要に応じて、この生成物は、上記のように、還元されて、飽和類似物60.8が得られる。上記手順を異性体ブロモフェニルピラゾール60.3に適用すると、60.7および60.8と異性体である生成物が得られる。
上記手順を使用するが、ホスホネート60.6に代えて、異なるホスホン酸ジアルキルアルケニル、および/または異なるブロモアリールピラゾール59.4またはブロモヘテロアリールピラゾール59.5(X=Br)を使用して、60.7および60.8に類似した生成物が得られる。
(実施例61)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、アリール基またはヘテロアリール基およびアルコキシ鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、4−アミノフェノール61.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチル61.2(Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)および炭酸カリウムと反応されて、エーテル61.3が得られる。次いで、この生成物は、J.Med.Chem.,2001,44,4031で記述されているように、エタノール性塩酸水溶液中でのジアゾ化に続いて、そのジアゾニウムクロライドを塩化スズ(II)で還元することにより、対応するヒドラジン61.4に変換される。次いで、このヒドラジンは、上記のように、ケトアルデヒド59.2と反応されて、異性体ピラゾール61.5および61.6が得られる。
上記手順を使用するが、トリフルオロメタンスルホン酸61.2に代えて、異なるジアルキルホスホノアルキルブロマイドまたはトリフルオロメタンスルホン酸、および/または異なる芳香族ヒドロキシアミンまたはヘテロ芳香族ヒドロキシアミンを使用して、61.5および61.6に類似した生成物が得られる。
(実施例62)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、ピリジル基およびヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、3−アミノ−5−ヒドロキシピリジン62.1は、無水酢酸との反応により、ジアセチル類似物62.2に変換される。次いで、この生成物は、上記のように、ジアゾ化および還元により、ヒドラジン62.3に変換される。
Figure 2007254479
次いで、ヒドラジン62.3は、ケトアルデヒド59.2と反応されて、異性体ピラゾール62.4および62.5が得られる。2’−ピリジル生成物62.4は、光延反応で、上記のように、ホスホン酸ジアルキルメルカプトエチル62.6と反応されて(Zh.Obschei.Khim.,1973,43,2364)、チオエーテル62.7が得られる。この手順を異性体フェノール62.5に適用すると、62.7と異性体である生成物が得られる。
あるいは、異性体フェノール62.5は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約80℃で、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモブテニル62.8(J.Med.Chem.,1992,35,1371)および炭酸セシウムと反応されて、ホスホネート62.9が調製される。この手順を異性体フェノール62.4に適用すると、62.9と異性体である生成物が得られる。
上記手順を使用するが、チオール62.6または臭化物62.8に代えて、異なるチオール、アルコールまたは臭化物、および/または異なるフェノール59.4または59.5(ここで、Xは、OHである)を使用して、62.7および62.9に類似した対応する生成物が得られる。
(実施例63)
Figure 2007254479
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素結合によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド59.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体63.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、得られたピラゾールは、ホスホン酸ジアルキルブロモメチル63.2(ここで、Rは、上で定義したとおりである)と反応されて、それぞれ、異性体2’アルキル化生成物63.3および異性体1’アルキル化生成物63.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、「Heterocyclic Chemistry」、T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。
(実施例64)
Figure 2007254479
ピラゾール63.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約90℃で、ホスホン酸ジアルキルブロモプロピル64.1(Aldrich)および塩基(例えば、ジメチルアミノピリジンまたはリチウムヘキサメチルジシラジド)と反応されて、異性体アルキル化生成物64.2および64.3が生じる。
(実施例65) ピラゾール63.1は、上記のように、ホスホン酸ジアルキル4−ブロモメチルベンジル65.1(Tet.1998,54,9341)と反応されて、生成物65.2および65.3が得られる。
Figure 2007254479
(実施例66) ヒドロコルチゾン66A(米国特許第2,602,769号)およびそれらのホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。そのステロイド側鎖がビス−メチレンジオキシ(BMD)部分として保護される一般的な保護−脱保護手順は、以下で図示している。
Figure 2007254479
ヒドロコルチゾン66Aは、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体66.1が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル66.2が生成される。次いで、このBMD部分は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール66.3が得られる。
(実施例66A)
Figure 2007254479
BMD保護誘導体66.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン66.4(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基、または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)またはアルコール性溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム66.5が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。Xがジアルキルホスホノではない場合、置換基Xは、下記の方法を使用して、ホスホネート含有置換基に変換される;次いで、このBMD保護側鎖は、除去されて、トリオール66.6が得られる。
(実施例66B)
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製は、上で図示している。この手順では、ホスホネート66.7(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン66.8(Aldrich)と反応されて、66.9が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたは字メチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル66.10が得られる。
(実施例67)
Figure 2007254479
基質66.1は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン67.1(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム67.2が得られ、これは、脱保護されて、トリオール67.3が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル67.1に代えて、異なるオキシムエーテル67.10を使用して、対応する生成物66.6が得られる。
(実施例68)
Figure 2007254479
化合物(ここで、そのホスホネート基は、フェニルエトキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、エノン66.1は、上記のように、O−(3−ブロモフェニル)エチルヒドロキシルアミン68.1(これは、臭化2−(3−ブロモフェニル)エチルから調製した(フランス国特許FR 1,481,052))と反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム68.2が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル68.3と反応されて、ホスホネート68.4が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
(実施例68A)
Figure 2007254479
あるいは、ブロモ生成物68.2は、ホスホン酸ジアルキルビニル68.5(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート68.6が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、「Advanced Organic Chemistry」、F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,12,146,1979で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物68.6で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物68.7が生成される。オレフィン性結合の還元は、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素担持パラジウム触媒、および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモフェニルエトキシ試薬68.1に代えて、異なるブロモ置換アリールアルコキシヒドロキシルアミンまたはブロモ置換ヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物68.4、68.6および68.7に類似した生成物が得られる。
(実施例69)
Figure 2007254479
エノン66.1は、O−(2−アミノエチル)ヒドロキシルアミン69.1(Pol.J.Chem.,1981,55,1163)と反応されて、オキシム69.2が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、ホスホン酸ジアルキル4−カルボキシフェニル69.3(Epsilon)とカップリングされて、アミドオキシム69.4が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Organic Functional Group Preparations,S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1968,p.274およびComprehensive Organic Transformations、R.C.Larock,VCH,1989,p.972ffで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸(例えば、ホスホン酸ジアルキル4−カルボキシフェニル69.3)は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こされる。次いで、アミド生成物69.4は、本明細書に記載されるように、トリオール69.5に変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン69.1に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるカルボキシ置換ホスホネートを使用して、69.5と類似の生成物が得られる。
(実施例70)
Figure 2007254479
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’位または2’位に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護エノン66.1は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物70.1が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン70.2(Rは、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール70.3および70.4が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール70.3および70.4は、例えば、本明細書中で記述された手順を使用して、BMD保護中間体70.5および70.6を経由して、ホスホネート70.7および70.8に変換される。
(実施例71)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネート部分は、フェニル環およびアミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド70.1は、3−カルボメトキシフェニルヒドラジン71.1(Apin)と反応されて、ピラゾール71.2および71.3が得られる。次いで、2’−置換異性体71.2は、ジメトキシエタン水溶液中にて、1モル当量の水酸化リチウムと反応されて、カルボン酸71.4が生成される。次いで、この酸は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル71.5(Interchim)とカップリングされて、アミド71.6が得られ、次いで、脱保護すると、トリオール71.7が得られる。あるいは、1’−置換ピラゾール71.3は、上記のように、カルボン酸71.8に加水分解される。次いで、この生成物は、ホスホン酸ジアルキル3−アミノフェニル71.9(J.Med.Chem.,1984,27,654)とカップリングされて、脱保護後、トリオールアミド71.10が生じる。
上記手順を使用するが、カルボメトキシヒドラジン71.1に代えて、異なるカルボメトキシ置換アラルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および/または異なるアミノ置換ホスホン酸ジアルキルを使用して、化合物71.7および71.10に類似した生成物が得られる。
(実施例72)
Figure 2007254479
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素鎖によって、結合している)は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド70.1は、上記のように、4−ブロモフェニルヒドラジン72.1(J.Organomet.Chem.,1999,62,581)と反応されて、ピラゾール72.2および72.3が生成される。1’−置換異性体72.2は、ここで記述されているように、パラジウム触媒の存在下にて、ホスホン酸ジアルキルブテニル72.4(Org.Lett.,2001,3,217)と反応されて、ホスホネート72.5が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール72.6が得られる。必要に応じて、生成物72.6に存在しているスチレノイド二重結合は、上記のように、還元されて、飽和類似物72.7が生成される。
あるいは、2’−置換ピラゾール72.3は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート72.8が調製され、これは、脱保護されて、トリオール72.9が調製される。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
上記手順を使用するが、ブロモフェニルヒドラジン72.1に代えて、異なるブロモ置換アラルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物72.6、72.7および72.9と類似した生成物が得られる。
(実施例73)
Figure 2007254479
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド70.1は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体73.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、エタノール中にて、還流温度で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物73.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)と反応されて、アルキル化生成物73.3および73.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、「Heterocyclic Chemistry」、T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。
この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物73.3および73.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート73.5および73.6に変換される。脱保護すると、トリオール73.7および73.8が得られる。
(実施例74)
Figure 2007254479
ピラゾール73.1は、上記のように、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−(ブロモメチル)フェニル74.1(WO 2003/042150)と反応されて、アルキル化ピラゾール74.2および74.3が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール74.4および74.5が生じる。
(実施例75)
Figure 2007254479
ピラゾール73.1は、上記のように、2,5−ビス(ブロモメチル)チオフェン75.1(Tet.1999,55,4709)と反応されて、ピラゾール75.2および75.3が得られる。これらの生成物は、Arbuzov反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、120°での亜リン酸トリアルキルとの反応により、ジアルキルホスホノメチル置換基に変換されて、その側鎖の脱保護後、ホスホネート75.4および75.5が調製される。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。この手順では、その基質は、60°〜約160°で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱される。
上記手順を使用するが、二臭化物75.1に代えて、異なる二臭化物を使用して、75.4および75.5と類似した生成物が得られる。
(実施例76) デキサメタゾン76A(米国特許第3,007,923)類似物(ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである)は、以下の手順により、調製される。化合物76.1〜76.3は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
(スキームM1)
Figure 2007254479
デキサメタゾン76Aは、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体76.1が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル76.2が生成される。次いで、このBMD部分は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール76.3が得られる。
(実施例77)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護誘導体76.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン77.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖化合物77.2は、実施例76のスキームM1で記述されているように、トリオール77.3に変換される。
(実施例77A)
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製は、上で図示している。この手順では、ホスホネート77.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン77.5(Aldrich)と反応されて、エーテル77.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル77.7が得られる。
(実施例78)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質76.1は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン78.1(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム78.2が得られ、これは、脱保護されて、トリオール78.3が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル78.1に代えて、異なるオキシムエーテル77.1を使用して、対応する生成物77.3が得られる。
(実施例79)
Figure 2007254479
化合物(ここで、そのホスホネート基は、ピリジルメトキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン76.1は、上記のように、O−(3−ブロモ−5−ピリジルメチル)ヒドロキシルアミン79.1(これは、3−ブロモ−5−ブロモメチルピリジンから調製した(WO 95/28400))と反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム79.2が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル79.3と反応されて、ホスホネート79.4が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ生成物79.2は、ホスホン酸ジアルキルビニル79.15(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート79.6が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、「Advanced Organic Chemistry」、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,1979,12,146で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物79.6で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物79.7が生成される。オレフィン性結合の還元は、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモピリジルオキシ試薬79.1に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物79.4、79.6および79.7と類似した生成物が得られる。
(実施例80)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質76.1は、ホスホン酸ジアルキル2−アミノフェニル80.1(Syn.,1999,1368)と反応されて、脱保護後、イミン生成物80.2が得られる。この反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸2−アミノフェニル80.1に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、80.2と類似した生成物が得られる。
(実施例81)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン76.2は、O−(2−カルボキシエチル)ヒドロキシルアミン81.1(J.Med.Chem.,1990,33,1423)と反応されて、オキシム81.2が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている;この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、ホスホン酸ジアルキルメチルアミノメチル81.3と反応されて、アミドオキシム81.23が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、「Organic Functional Group Preparations」、S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1968,p.274および「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,p.972ffで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こされる。
次いで、アミド生成物81.4は、ここで記述されているように、トリオール81.5に変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン81.3に代えて、異なるカルボキシ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、81.5と類似の生成物が得られる。
(実施例82)
Figure 2007254479
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’位または2’位に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護ジエノン76.1は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物82.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物82.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン82.3(ここで、Rは、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−アリールピラゾール82.4および1’−アリールピラゾール82.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール82.4および82.5は、例えば、本明細書中で記述された手順により、BMD保護中間体82.6および82.7を経由して、ホスホネート82.8および82.9に変換される。
(実施例83)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、フェニル環およびアルコキシまたはアセチレン連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド82.2は、上記のように、3−ヒドロキシフェニル−ヒドラジン83.1(日本特許第JP 03011081号)と反応されて、ピラゾール83.2および83.3が得られる。次いで、2’−置換異性体83.2は、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、1モル当量の塩化トリフルオロメチルスルホニルおよびジメチルアミノピリジンと反応されて、トリフレート83.4が生じる。次いで、この生成物は、トルエン溶液中にて、ホスホン酸ジアルキルプロピニル83.5(Syn 1999,2027)、トリエチルアミンおよび触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)と反応されて、アセチレン性生成物83.6が得られる。トリフリト酸アリールと末端アセチレンとのパラジウム触媒カップリング反応は、WO 02/30930で記述されている。次いで、そのBMD保護基は、除去されて、トリオール83.7が生じる。
あるいは、1’−置換ピラゾール83.3は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキルヒドロキシエチル83.8(Epsilon)と反応されて、エーテル83.9が得られる。この光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,p.448および「Advanced Organic Chemistry」、Part B、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.153−4およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。そのフェノールおよびアルコール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよび亜リン酸トリアリールの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。次いで、生成物83.9は、脱保護されて、トリオール83.10が得られる。
上記手順を使用するが、異なるアセチレン性またはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、83.7および83.10と類似した生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質83.2および83.3の間で、交換可能である。
(実施例84)
Figure 2007254479
これらのホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、ベンジル基および飽和または不飽和炭素鎖によって、結合している)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド82.2は、上記のように、3−ブロモベンジルヒドラジン84.1(米国特許第4,370,339号)と反応されて、ピラゾール84.2および84.3が生成される。1’−置換異性体84.2は、パラジウム触媒の存在下にて、ホスホン酸ジアルキルビニル84.4(Aldrich)と反応されて、ホスホネート84.5が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール84.6が得られる。必要に応じて、生成物84.6に存在しているスチレノイド二重結合は、上記のように、還元されて、飽和類似物84.7が生成される。
あるいは、2’−置換ピラゾール84.3は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート84.8が調製され、これは、脱保護されて、トリオール84.9が調製される。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
上記手順を使用するが、ブロモベンジル試薬84.1に代えて、異なるブロモ置換アラルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物84.6、84.7および84.9と類似した生成物が得られる。
(実施例85)
Figure 2007254479
ホスホン酸エステル85.7および85.8(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド82.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体85.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物85.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)と反応されて、アルキル化生成物85.3および85.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、「Heterocyclic Chemistry」、T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物85.3および85.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート85.5および85.6に変換され、次いで、脱保護すると、トリオール85.7および85.8が得られる。
(実施例86)
Figure 2007254479
ピラゾール85.1は、上記のように、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモアセトニル86.1(Tet.,1978,34,649)と反応されて、アルキル化ピラゾール86.2および86.3が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール86.4および86.5が生じる。
(実施例87)
Figure 2007254479
ピラゾール85.1は、上記のように、1,4−ビス(ブロモメチル)ベンゼン87.1と反応されて、ピラゾール87.2および87.3が得られる。これらの生成物は、Arbuzov反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、120°での亜リン酸トリアルキルとの反応により、ジアルキルホスホノメチル置換基に変換され、その側鎖の脱保護後、ホスホネート87.4および87.5が調製される。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。この手順では、その基質は、60°〜約160°で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱される。
上記手順を使用するが、二臭化物87.1に代えて、異なる二臭化物を使用して、87.4および87.5と類似した生成物が得られる。
(実施例88) 式88.1および88.2のホスホネート化合物を調製する合成方法論は、以下で概説する一般経路に従って、Westwoodら、J.Med.Chem.,1996,39,4608−4621により記述されている。
Figure 2007254479
(実施例89) ホスホネート基を有する本発明の化合物およびそれらの合成に有用な中間体化合物の調製は、以下で図示している。
Figure 2007254479
(実施例90) ホスホネート基を有する本発明の化合物およびそれらの合成に有用な中間体化合物の調製は、以下で図示している。
Figure 2007254479
(実施例91)
Figure 2007254479
スレプタン酸メチルプレゾニゾロン91A(WO 89/00558)およびそれらのホスホン酸エステル91.1〜91.3の構造は、実施例91において上で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。化合物91.1〜91.3は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。本発明のホスホネート化合物91.1〜91.3およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成は、以下で述べる。
メチルプレゾニゾロン91.4は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体91.5が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル91.6が生成される。次いで、このBMD部分は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール91.7が得られる。次いで、このトリオールは、WO 89/00558で記述されているように、その21−スレプタン酸エステルに変換される。この手順では、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、スレプタン酸と塩化ピバロイルとを反応させることにより調製された混合無水物は、21−ヒドロキシステロイド91.7と反応されて、21−スレプタン酸エステル91.8が調製される。
(実施例92)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護誘導体91.5は、アミンまたはヒドロキシルアミン92.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖化合物92.2は、実施例61で上で記述されているように、トリオール92.3に変換され、次いで、スレプタネート92.4に変換される。
(実施例92A)
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製は、上で図示している。この手順では、ホスホネート92.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン92.6(Aldrich)と反応されて、92.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル92.8が得られる。
(実施例93)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質91.5は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン93.1(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム93.4が得られ、これは、脱保護されて、トリオール93.5が得られ、このトリオール93.5からスレプタン酸エステル93.6が調製される。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル93.1に代えて、異なるオキシムエーテル92.1を使用して、対応する生成物92.4が得られる。
(実施例94)
Figure 2007254479
化合物(ここで、そのホスホネート基は、フェノキシエトキシオキシム基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン91.5は、上記のように、O−(3−ブロモフェノキシエチル)ヒドロキシルアミン94.1(これは、上記のように、臭化3−ブロモフェノキシエチルおよびBOC−保護ヒドロキシルアミンから調製した(FR 1,481,052))と反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム94.2が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル94.3と反応されて、ホスホネート94.4が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。次いで、この21−水酸基は、21−スレプタネート生成物94.5に変換される。
あるいは、ブロモ生成物94.2は、ホスホン酸ジアルキルプロペニル94.15(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート94.7が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、「Advanced Organic Chemistry」、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,1979,12,146で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物94.7で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物94.9が生成される。オレフィン性結合の還元は、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。次いで、生成物94.7および94.9は、スレプタン酸エステル94.8および94.10に変換される。
上記手順を使用するが、ブロモフェノキシエトキシ試薬94.1に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物94.5、94.8および94.10と類似した生成物が得られる。
(実施例95)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、化合物91.5は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル95.1(Epsilon)と反応されて、脱保護後、イミン生成物95.2が得られる。この反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。次いで、この生成物は、スレプタン酸エステル95.3に変換される。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノフェニル95.1に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、95.3と類似した生成物が得られる。
(実施例96)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン91.5は、O−(4−アミノブチル)ヒドロキシルアミン96.1(Pol.J.Chem.,1981,55,1163)と反応されて、オキシム96.2が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、このオキシムは、ホスホノ酢酸ジアルキル96.3(Aldrich)とカップリングされて、アミドオキシム96.4が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、「Organic Functional Group Preparations」、S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1968,p.274およびComprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.972ffで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こされる。
次いで、アミド生成物96.4は、ここで記述されているように、スレプタネート96.6に変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン96.1に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるカルボキシ置換ホスホネートを使用して、96.6と類似の生成物が得られる。
(実施例97)
Figure 2007254479
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’位または2’位に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護ジエノン91.5は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物97.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物97.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン97.3(Rは、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール97.4および97.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール97.4および97.5は、例えば、実施例98および99で記述された手順により、BMD保護中間体97.6および97.7を経由して、ホスホネートスレプタネート97.9および97.11に変換される。
(実施例98)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、フェニル環およびアルコキシまたはアルケニル連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド97.2は、上記のように、4−ヒドロキシフェニルヒドラジン98.1(Epsilon)と反応されて、ピラゾール98.2および98.3が得られる。次いで、2’−置換異性体98.2は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、1モル当量の1,4−ジブロモブタ−2−エンおよびジメチルアミノピリジンと反応されて、ブロモエーテル98.4が生じる。次いで、この生成物は、120°で、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキル98.5と反応されて、ホスホネート生成物98.6が得られる。このArbuzov反応(ここで、臭化アルキルは、亜リン酸トリアルキルと共に、60°〜約150°まで加熱することにより、対応するホスホネートに変換される)は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。次いで、このBMD保護基は、除去され、その生成物は、アシル化されて、スレプタン酸エステルトリオール98.8が生じる。
あるいは、1’−置換ピラゾール98.3は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキルヒドロキシメチル98.9(Aldrich)と反応されて、エーテル98.10が得られる。この光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,p.448および「Advanced Organic Chemistry」、Part B,by F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.153−4およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。そのフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよび亜リン酸トリアリールの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335で記述されている。次いで、生成物98.10は、脱保護されて、トリオール98.11が得られ、後者の化合物は、アシル化されて、スレプタネート98.12が得られる。
上記手順を使用するが、異なる二臭化物またはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、98.8および98.12と類似した生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質98.2および98.3の間で、交換可能である。
(実施例99)
Figure 2007254479
これらのホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、フェニル基またはフェニル基および飽和または不飽和炭素鎖によって、結合している)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド97.2は、上記のように、4−ブロモフェニルヒドラジン99.1(J.Organomet.Chem.,1999,62,581)と反応されて、ピラゾール99.2および99.3が生成される。1’−置換異性体99.2は、パラジウム触媒の存在下にて、ホスホン酸ジアルキルビニル99.4(Aldrich)と反応されて、ホスホネート99.4aが得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール99.5が得られ、これは、スレプタネート99.6に変換される。必要に応じて、生成物99.6に存在しているスチレノイド二重結合は、上記のように、還元されて、飽和類似物99.8が生成される。
あるいは、2’−置換ピラゾール99.3は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート99.9が調製され、これは、脱保護され、その生成物は、アシル化されて、スレプタン酸エステル99.11が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
上記手順を使用するが、ブロモフェニルヒドラジン99.1に代えて、異なるブロモ置換アラルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物99.6、99.8および99.11と類似した生成物が得られる。
(実施例100)
Figure 2007254479
これらのホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド97.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体100.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物100.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)と反応されて、アルキル化生成物100.3および100.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、「Heterocyclic Chemistry」、T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物100.3および100.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート100.5および100.6に変換され、次いで、脱保護/アシル化すると、スレプタン酸エステル100.8および100.10が得られる。
(実施例101)
Figure 2007254479
ピラゾール100.1は、テトラヒドロフラン溶液にて、上記のように、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモブチル101.1(Synthesis,1994,9,909)およびリチウムヘキサメチルジシラザンと反応されて、アルキル化ピラゾール101.2および101.3が得られる。次いで、脱保護/アシル化すると、スレプタネート101.5および101.7が生じる。
(実施例102)
Figure 2007254479
ピラゾール100.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、上記のように、1,2−ビス(ブロモメチル)シクロプロパン102.1(Tet.,1997,53,10459)と反応されて、ピラゾール102.2および102.3が得られる。これらの生成物は、Arbuzov反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、120°での亜リン酸トリアルキルとの反応によりジアルキルホスホノメチル置換基に変換し、その側鎖の脱保護およびアシル化後、スレプタネートホスホネート102.5および102.7が調製される。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。この手順では、その基質は、60°〜約160°で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱される。
上記手順を使用するが、二臭化物102.1に代えて、異なる二臭化物を使用して、102.5および102.7と類似した生成物が得られる。
(実施例103)
Figure 2007254479
クロベタゾール103A(米国特許第3,721,687号)およびそれらのホスホン酸エステル103.1〜103.3の構造は、上で図示している。化合物103.1〜103.3は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
Figure 2007254479
このステロイド側鎖がビス−メチレンジオキシ(BMD)部分として保護される保護−脱保護手順は、上で図示している。この手順では、9α−フルオロ−16β−メチル−11β,17α,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,21−ジオン103.4(米国特許3,721,687)は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび酸触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体103.5が生じる。次いで、このホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル103.6が生成される。次いで、このBMD部分は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、例えば、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール103.7が得られる。次いで、その21−水酸基は、米国特許第3,721,687号、Chimia,1992,46,338またはJ.Med.Chem.,1987,30,1581で記述されているように、21−クロロ基に変換される。この手順では、21−ヒドロキシ基質は、約0°で、塩基性溶媒(例えば、ピリジン)中にて、1モル当量の塩化メタンスルホニルと反応されて、21−メシレート103.8が得られる。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約70°で、約5モル当量の塩化リチウムと反応されて、21−クロロ生成物103.9が生じる。
(実施例104)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、本明細書中で記述している。この手順では、BMD保護誘導体103.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン104.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖化合物104.2は、トリオール104.3に変換され、本明細書に記載されるように、次いで、21−クロロ生成物104.4に変換される。
(実施例104A)
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製は、上で図示している。この
手順では、ホスホネート104.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン104.6(Aldrich)と反応されて、エーテル104.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル104.8が得られる。
(実施例105)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質103.1は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン105.1(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetraherdon.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム105.2が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール105.3が得られ、そこから、21−クロロ化合物105.4が調製される。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル105.1に代えて、異なるオキシムエーテル104.1を使用して、対応する生成物105.4が得られる。
(実施例106)
Figure 2007254479
化合物(ここで、そのホスホネート基は、3−ピリジルメトキシオキシム基によって、結合されている)の調製は、本明細書中で記述している。この手順では、ジエノン103.1は、上記のように、O−(5−ブロモ−3−ピリジルメトキシ)ヒドロキシルアミン106.1(これは、上記のように、5−ブロモ−3−ブロモメチルピリジンおよびBOC−保護ヒドロキシルアミンから調製した(WO 95/28400))と反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム106.2が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル106.3と反応されて、ホスホネート106.4が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。次いで、この21−水酸基は、21−クロロ誘導体106.5に変換される。
あるいは、ブロモ生成物106.2は、ホスホン酸ジアルキル4−ビニルフェニル106.6(Macromolecules,1998,31,2918)とカップリングされて、ホスホネート106.7が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、「Advanced Organic Chemistry」、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,1979,12,146で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物106.7で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物106.6が生成される。オレフィン性結合の還元は、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。次いで、生成物106.7および106.9は、21−クロロ類似物106.8および106.10に変換される。上記手順を使用するが、ブロモピリジルメトキシ試薬106.1に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物106.5、106.8および106.10と類似した生成物が得られる。
(実施例107)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質103.1は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノベンジル107.1(Fluka)と反応されて、脱保護後、イミン生成物107.2が得られる。この反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。次いで、この生成物は、21−クロロ化合物107.3に変換される。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノベンジル107.1に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、107.3と類似した生成物が得られる。
(実施例108)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびチオエーテル連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン103.1は、O−(2−メルカプトエチル)ヒドロキシルアミン108.1(Bioorganicheskaya Khim.,1986,12,1662)と反応されて、オキシム108.2が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている;この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、この生成物は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル3−ヒドロキシフェニル108.3(Aurora)と反応されて、チオエーテルオキシム108.4が生じる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,448頁および「Advanced Organic Chemistry」、Part B,F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Plenum,2001,153−4頁およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。このフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。次いで、チオエーテル生成物108.4は、実施例103で記述されているように、加水分解され、21−クロロ生成物108.6に変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン108.3に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるヒドロキシアリール置換ホスホネートを使用して、108.6に類似した生成物が得られる。
(実施例109)
Figure 2007254479
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’位または2’ 位に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護ジエノン103.5は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物109.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520に記載されるように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物109.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン109.3(ここで、Rは、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−アリールピラゾール109.4および1’−アリールピラゾール109.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール109.4および109.5は、例えば、実施例110および111で記述された手順により、BMD保護中間体109.6および109.7を経由して、21−クロロホスホネート109.9および109.11に変換される。
(実施例110)
Figure 2007254479
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、カーバメートまたはアミノ連鎖によって、そのピラゾール環の1’位または2’位に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド109.2は、上記のように、3−アミノフェニルヒドラジン110.1(EP 437105)と反応されて、ピラゾール110.2および110.3が得られる。次いで、2’−置換異性体110.2は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、周囲温度で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル2−ヒドロキシエチル110.4(Epsilon)およびカルボニルジイミダゾールと反応されて、カーバメート110.5が生じる。カーバメートの調製は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」、A.R.Katritzky,編,Pergamon,1995,第6巻,416ff頁および「Organic Functional Group Preparations」、S.R.SandlerおよびW.Karo,Academic Press,1986,260ff頁で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンまたはそれらの官能性等価物(例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーバメートなど)と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、このカーバメートが生じる。次いで、このBMD保護基は、除去され、その生成物は、21−クロロ生成物110.7に変換される。
あるいは、1’−置換ピラゾール110.3は、還元アミノ化反応において、ホスホン酸ジアルキルホルミルメチル110.8(Zh.Obschei.Khim.,1987,57,2793)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応されて、アミン110.9が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,421頁および「Advanced Organic Chemistry」,Part B、F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Plenum,2001,269頁で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、J.Org.Chem.,1990,55,2552で記述されているように、還元剤(例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸(例えば、チタン酸テトライソプロポキシド)の存在下にて、共に反応される。次いで、生成物110.9は、脱保護されて、トリオール110.10が得られ、後者の化合物は、21−クロロアナログ110.11に変換される。
上記手順を使用するが、異なるホルミルまたはヒドロキシル置換ホスホネート、および/または異なるアミノ置換ヒドラジンを使用して、110.7および110.11と類似の生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質110.2および110.3の間で、交換可能である。
(実施例111)
Figure 2007254479
これらのホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、フェニル環およびアミド連鎖によって、結合している)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド109.2は、上記のように、3−カルボキシフェニルヒドラジン111.1(Apin)と反応されて、ピラゾール111.2および111.3が生成される。1’−置換異性体111.1は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、ホスホン酸ジアルキル3−アミノフェニル111.4(Aurora)と反応されて、アミド111.5が得られる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、「Organic Functional Group Preparations」、S.R.SandlerおよびW.Karo,Academic Press,1968,274頁および「Comprehensive Organic Transformations」、R.C.Larock,VCH,1989,972ff頁で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール,N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され得、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こすことができる。
次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール111.6が得られ、これは、21−クロロ化合物111.7に変換される。
あるいは、2’−置換ピラゾール111.3は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルメチルアミノメチル111.8とカップリングされて、アミドホスホネート111.9が得られ、これは、脱保護され、その生成物は、21−クロロアナログ111.11に変換される。
上記手順を使用するが、カルボキシフェニルヒドラジン111.1に代えて、異なるカルボキシ置換アラルキル,アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および/または異なるジアルキルアミノ置換ホスホネートを使用して、化合物111.7および111.11と類似した生成物が得られる。
(実施例112)
Figure 2007254479
これらのホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド109.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体112.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、周囲温度で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物112.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)と反応されて、アルキル化生成物112.3および112.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、「Heterocyclic Chemistry」、T.L.Gilchrist,Longman,1992,309頁で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物112.3および112.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート112.5および112.6に変換され、次いで、脱保護/アシル化すると、21−クロロ化合物112.8および112.10が得られる。
(実施例113)
Figure 2007254479
ピラゾール112.1は、テトラヒドロフラン溶液にて、上記のように、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモブテニル113.1(J.Med.Chem.,1992,35,1371)およびリチウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化ピラゾール113.2および113.3が得られる。脱保護の後に塩素化すると、21−クロロ生成物113.5および113.7が生じる。
(実施例114)
Figure 2007254479
ピラゾール112.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、上記のように、1,4−ジブロモブタ−2−イン114.1(Aldrich)と反応されて、ピラゾール114.2および114.3が得られる。これらの生成物は、Arbuzov反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、120℃での亜リン酸トリアルキルとの反応により、ジアルキルホスホノメチル置換基に変換されて、その側鎖の脱保護および塩素化後、21−クロロホスホネート114.5および114.7が調製される。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。この手順では、その基質は、60℃〜約160℃で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱される。上記手順を使用するが、二臭化物114.1に代えて、異なる二臭化物を使用して、114.5および114.7と類似した生成物が得られる。
(実施例115)
Figure 2007254479
ホスホネート基を有する本発明の化合物およびそれらの合成に有用な中間体化合物の調製は、本明細書中で図示している。β−ケトニトリル115.2は、クライゼン条件下にてマロノニトリルエステルと縮合することにより、フェニル酢酸115.1から産生される。ヒドロキシルアミンと反応させると、5−アミノ−1,2−オキサゾールが得られ、これは、シアノモルホリンと縮合すると、所望のSMP−114アナログが得られる。
(実施例116)
Figure 2007254479
アニソール誘導体116.1は、ルイス酸(例えば、三臭化ホウ素)で処理することにより、脱メチル化される。得られたフェノールは、E−1,4−ジブロモブテンでアルキル化され、得られた一臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,「Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds」、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステル116.2が産生される。このカルボン酸エステルのケン化すると、SMP−114アナログの合成に取り込む準備が出来ているフェニル酢酸が得られる。
(実施例117)
Figure 2007254479
本発明の化合物の調製は、1,4−ジブロモブテンを1,3−ジブロモプロパンで置き換えて、実施例116の手順で調製できる。
(実施例118)
Figure 2007254479
ホモバニリン酸エチル118.1中の遊離フェノールは、トリフリト酸アリールに変換され、そのビフェニルモチーフは、フェニルボロン酸とのスズキカップリングにより、産生される(Chem.Rev.,1995,95,2457を参照)。残りの工程は、実施例116で記述したものと類似している。
(実施例119)
Figure 2007254479
4−ブロモフェニル酢酸エチルは、スズキ方法(上記参照のこと)を使用して、4−メトキシフェニルボロン酸とカップリングされる。残りの工程は、実施例116で記述したものと類似している。
(実施例120)
Figure 2007254479
6α,9α−ジフルオロ−16β−メチル−11β,17α,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,21−ジオン120A(米国特許第4,619,921号)は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Wiley,第二版1990,223頁で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび酸触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体120.1が生じる。次いで、このホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル120.2が生成される。次いで、このBMD部分は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Wiley,第二版1990,223頁で記述されているように、例えば、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール120.3が得られる。次いで、後者の化合物は、Chem.Pharm.Bull.,1986,34,1613で記述されている手順を使用して、17,21−環状オルトエステル120.4に変換される。この基質は、ジメチルホルムアミド中にて、70℃で、2モル当量のオルトプロピオン酸トリエチルおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸と反応される。次いで、その生成物は、ジメチルホルムアミド中にて、周囲温度で、過剰の塩化トリメチルシリルと反応されて、21−クロロ17−プロピオネート生成物120.5が生成される。
あるいは、基質120.3は、J.Med.Chem.,(1987),30:1581で記述されている方法によって、生成物120.5に変換される。この手順では、その21−水酸基は、ピリジン中での塩化メシルとの反応により、21−メシレートに変換することによって、活性化される;次いで、このメシレート基は、ジメチルホルムアミド中での塩化リチウムとの反応により、置換されて、21−クロロ中間体が生じ、その17−水酸基は、エステル化されて、21−クロロ−17−プロピオネート誘導体120.5が得られる。11β水酸基の存在下にて、17α水酸基の選択的なアシル化は、J.Med.Chem.,1987,30:1581で記述されている。
(実施例121)
Figure 2007254479
BMD保護誘導体120.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン121.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)またはアルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖化合物121.2は、上記のように、トリオール121.3に変換され、次いで、21−クロロ17−プロピオネート生成物121.4に変換される。
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製は、上で図示している。ホスホネート121.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン121.6(Aldrich)と反応されて、エーテル121.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル121.8が得られる。
(実施例122)
Figure 2007254479
基質120.1は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン122.1(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロエチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,:1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム122.2が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール122.3が得られ、そこから、21−クロロ17−プロピオネート化合物122.4が調製される。このオキシム形成反応は、周囲温度で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル122.1に代えて、異なるオキシムエーテル121.1を使用して、対応する生成物121.4が得られる。
(実施例123)
Figure 2007254479
ジエノン121.1は、上記のように、O−(4−ブロモ−2−チエニルメトキシ)ヒドロキシルアミン123.1(これは、上記のように、4−ブロモ−2−ブロモメチルチオフェンから調製した(WO 94/20456))およびBOC−保護ヒドロキシルアミンと反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム123.2が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、リン酸ジアルキル123.3と反応されて、ホスホネート123.4が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。次いで、この21−水酸基123.4は、本明細書中で記述されているように、21−クロロ17−プロピオネート誘導体123.5に変換される。
あるいは、ブロモ生成物123.2は、ホスホン酸ジアルキルブテニル123.6(Org.Lett.2001,3,217)とカップリングされて、ホスホネート123.7が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)およびAcc.Chem.Res.,1979,12,146で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物123.7で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和アナログ123.9が生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。次いで、生成物123.7および123.9は、21−クロロ17−プロピオネートアナログ123.8および123.10に変換される。
上記手順を使用するが、ブロモチエニルメトキシ試薬123.1に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物123.5、123.8および123.10と類似した生成物が得られる。
(実施例124)
Figure 2007254479
基質121.1は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノ−2−チエニル124.1(これは、上記のように、4−アミノ−2−ブロモチオフェン(Tet.1987,43,3295)と亜リン酸ジアルキルとの間のパラジウム触媒カップリングにより、調製される)と反応されて、脱保護後、イミン生成物124.2が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。次いで、この生成物は、21−クロロ17−プロピオネート化合物124.3に変換される。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノチエニル124.1に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはホスホン酸ヘテロアリールを使用して、124.3と類似した生成物が得られる。
(実施例125)
Figure 2007254479
ジエノン121.1は、O−(4−アミノブチル)ヒドロキシルアミン125.1(Pol.J.Chem.1981,55,1163)と反応されて、オキシム125.2が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている;この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、この生成物は、ホスホン酸ジアルキル2−ヒドロキシエチル125.3(Epsilon)およびカルボニルジイミダゾールと反応されて、カーバメートキシム125.4が生じる。カーバメートの調製は、A.R.Katritzky,Comprehensive Organic Functional Group Transformations,6,416ff(Pergamon,1995)およびS.R.SandlerおよびW.Karo,Organic Functional Group Preparations,260ff(Academic Press,1986)で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンおよびそれらの官能性等価物(例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーボネートなど)と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、そのカーバメートが生じる。次いで、カーバメート生成物125.4は、ここで記述されているように、21−クロロ17−プロピオネート生成物125.6に変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン125.3に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、125.6に類似した生成物が得られる。
(実施例126)
Figure 2007254479
BMD保護ジエノン121.1は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物126.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物126.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン126.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−アリールピラゾール126.4および1’−アリールピラゾール126.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール126.4および126.5は、例えば、実施例122および123で記述された手順により、BMD保護中間体126.6および126.7を経由して、21−クロロ17−プロピオネートホスホネート126.9および126.11に変換される。
(実施例127)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド126.2は、上記のように、3−カルボキシプロピルヒドラジン127.1(Ind.J.Exp.Biol.1994,32,218)と反応されて、ピラゾール127.2および127.3が得られる。次いで、2’−置換異性体127.2は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、周囲温度で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル127.4(Epsilon)およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド127.5が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、S.R.SandlerおよびW.Karo,Organic Functional Group Preparations,274(Academic Press,1968)およびR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,972ff(VCH,1989)で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンズトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こされる。次いで、このBMD保護基は、除去され、その生成物は、21−クロロ17−プロピオネート生成物127.7に変換される。
1’−置換ピラゾール127.3は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル127.8(Interchim)とカップリングされて、アミド127.9が得られる。次いで、生成物127.9は、脱保護されて、トリオール127.10が得られ、後者の化合物は、21−クロロ17−プロピオネート127.11に変換される。
上記手順を使用するが、異なるアミノ置換ホスホネート、および/または異なるカルボキシ置換ヒドラジンを使用して、127.7および127.11と類似した生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質127.2と127.3との間で、交換可能である。
(実施例128)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド126.2は、上記のように、アリルヒドラジン128.1(Zh.Org.Khim.,1967,3,983)と反応されて、ピラゾール128.2および128.3が生成される。本明細書中で記載のように、1’−置換異性体128.2は、ホスホン酸ジアルキル3−ブロモフェニル128.4(Epsilon)とカップリングされて、ホスホネート128.5が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール128.6が得られ、これは、21−クロロ17−プロピオネート化合物128.7に変換される。
2’−置換ピラゾール128.3は、上記のように、ホスホン酸ジアルキル5−ブロモ−2−チエニル128.8(Syn.,2003,455)とカップリングされて、ホスホネート128.9が調製され、これは、脱保護され、その生成物は、21−クロロ17−プロピオネートアナログ128.11に変換される。
上記手順を使用するが、プロペニルヒドラジン128.1に代えて、異なるアルケニルヒドラジン、および/または異なるジアルキルブロモ置換ホスホネートを使用して、化合物128.7および128.11と類似した生成物が得られる。
(実施例129)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド126.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体129.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物129.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)と反応されて、アルキル化生成物129.3および129.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、T.L.Gilchrist,Heterocyclic Chemistry,309(Longman,1992)で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物129.3および129.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート129.5および129.6に変換され、次いで、脱保護/塩素化/アシル化すると、21−クロロ17−プロピオネート化合物129.8および129.10が得られる。
(実施例130)
Figure 2007254479
実施例129で記述した手順に従って、ピラゾール129.1は、臭化2−ブロモベンジル130.1と反応されて、ピラゾール130.2および130.3が得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、本明細書中で記載のように、側鎖脱保護および変性後、21−クロロ17−プロピオネート130.5および130.7が得られる。
(実施例131)
Figure 2007254479
実施例129で記述した手順に従って、ピラゾール129.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、4−ブロモメチルシクロヘキサノン131.1(WO 97/37959)と反応されて、アルキル化生成物131.2および131.3が得られる。次いで、1’−置換異性体131.2は、還元アミノ化反応において、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル131.8(Interchim)およびシアノホウ水素化ナトリウムと反応されて、脱保護および側鎖変性後、21−クロロ17−プロピオネート131.5が生じる。
還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,421(VCH,1989)ならびにF.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,Part B,269(Plenum,2001)で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、J.Org.Chem.,1990,55,2552で記述されているように、還元剤(例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸(例えば、チタン酸テトライソプロピル)の存在下にて、共に反応される。
2’−置換ピラゾール131.3は、同じ一連の反応にかけられて、アミンホスホネート131.7が得られる。
上記手順を使用するが、異なるブロモメチル置換アルデヒドもしくはケトン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、131.5および131.7と類似した生成物が得られる。
(実施例132)
Figure 2007254479
シクレソニド132A(米国特許第5,482,934号)の20−ケトン基が保護されて、誘導体132.1が得られる保護−脱保護配列。このケトンは、例えば、その環状エチレンケタールに変換することにより、J.Am.Chem.Soc.,1955,77,1904で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1987,1351で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
あるいは、この20−ケトンは、N,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.,1970,50,102で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン132AとN,N−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.,1979,101,5841で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この20−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質132Aは、J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1983,406で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
次いで、保護した化合物132.1は、下記の手順を使用して、ホスホネート含有アナログ132.2に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート132.3が得られる。
(実施例133)
Figure 2007254479
保護誘導体133.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン133.2(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールもしくはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム133.3が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、この保護基は、本明細書中に記載のように除去されて、20−ケトホスホネート生成物133.4が得られる。
(実施例133A)
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製は、本明細書中で図示している。この手順では、ホスホネート133.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン133.6(Aldrich)と反応されて、エーテル133.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル133.8が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン(これらは、ホスホネートの前駆体である)を調製するのに使用される。
(実施例134)
Figure 2007254479
基質133.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン133.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム134.2が得られる。次いで実施例132で記述されているように、脱保護すると、20−ケトホスホネート134.3が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル133.8に代えて、異なるオキシムエーテル133.2を使用して、対応する生成物133.4が得られる。
(実施例135)
Figure 2007254479
ジエノン133.1(ここで、この20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして保護される)は、上記のように、O−(4−ブロモベンジルオキシ)ヒドロキシルアミン135.1(これは、上記のように、臭化4−ブロモベンジルおよびBOC−保護ヒドロキシルアミン133.6から調製した)と反応されて、オキシム135.2が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケト生成物135.3が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、リン酸ジアルキル135.4と反応されて、ホスホネート135.5が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物135.3は、ホスホン酸ジアルキルビニル135.6(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート135.7が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)ならびにAcc.Chem.Res.,1979,12,146で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、および必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物135.7で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和アナログ135.8が生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素もしくは水素ドナーを使用して、またはジイミドもしくはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモベンジルオキシ試薬135.1に代えて、異なるブロモ置換アリールもしくはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物135.5、135.7および135.8と類似した生成物が得られる。
(実施例136)
Figure 2007254479
基質133.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノ−2−フリル136.1(これは、上記のように、4−アミノ−2−ブロモフラン(Tetrahedron Lett.,1987,43,3295)および亜リン酸ジアルキルの間のパラジウム触媒カップリング反応により、調製した)と反応されて、脱保護後、イミン生成物136.2が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノ−2−フリル136.1に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールホスホネートを使用して、136.2と類似した生成物が得られる。
(実施例137)
Figure 2007254479
ジエノン133.1(ここで、この20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして保護される)は、O−(2−カルボキシエチル)ヒドロキシルアミン137.1(J.Med.Chem.,1990,33,1423)と反応されて、オキシム137.2が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている;この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、生成物137.2は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル137.3(Epsilon)およびジシクロヘキシルカルボジイミドとカップリングされて、脱保護後、アミドオキシム137.4が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、S.R.SandlerおよびW.Karo,Organic Functional Group Preparations 274(Academic Press,1968)ならびにR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 972ff(VCH,1989)で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され得、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起され得る。
上記手順を使用するが、カルボキシ置換ヒドロキシルアミン137.1に代えて、異なるカルボキシ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、137.4と類似の生成物が得られる。
(実施例138)
Figure 2007254479
ジエノン132Aは、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物138.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物138.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン138.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール138.4および138.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール138.4および13.5は、例えば、実施例139に記載される手順によって、ホスホネート138.6および138.7に変換される。
(実施例139)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド138.2は、上記のように、4−ヒドロキシフェニルヒドラジン139.1(EP 437105)と反応されて、ピラゾール139.2および139.3が得られる。次いで、2’−置換異性体139.2は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約70℃で、ホスホン酸ジアルキルブロモブテニル139.4(J.Med.Chem.,1992,35,1371)および炭酸カリウムと反応されて、エーテルホスホネート139.5が生じる。
異性体ピラゾール139.3は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキルメルカプトメチル139.6(J.Med.Chem.,1985,26,1688)と反応されて、チオエーテルホスホネート139.7が生じる。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 448(VCH,1989)、F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,Part B 153−4(Plenum,2001)ならびにOrg.React.,1992,42,335で記述されている。そのフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。
上記手順を使用するが、異なるヒドロキシ置換ヒドラジン、および/または異なるブロモ−もしくはメルカプト置換ホスホネートを使用して、139.5および139.7と類似した生成物が得られる。
(実施例140)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド138.2は、上記のように、4−アミノフェニルヒドラジン140.1(Epsilon)と反応されて、ピラゾール140.2および140.3が生成される。2’−置換異性体140.2は、上記のように、ジアルキルホスホノ酢酸140.4(Aldrich)およびジシクロヘキシルカルボジイミドとカップリングされて、アミドホスホネート140.5が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール140.3は、ホスホン酸ジアルキル3−ヒドロキシプロピル140.6(Zh.Obschei.Khim.,1973,43,2364)およびカルボニルジイミダゾールと反応されて、カーバメートホスホネート140.7が調製される。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations 第6巻 416ff(A.R.Katritzky,(編),Pergamon,1995)ならびにS.R.SandlerおよびW.Karo,Organic Functional Group Preparations 260ff(Academic Press,1986)で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンまたはそれらの官能性等価物(例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーボネートなど)と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、そのカーバメートが生じる。
上記手順を使用するが、4−アミノフェニルヒドラジン140.1に代えて、異なるアミノ置換ヒドラジン、および/または異なるジアルキルカルボキシもしくはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、化合物140.5および140.7に類似した生成物が得られる。
(実施例141)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド138.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体141.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物141.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物141.3および141.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、T.L.Gilchrist,Heterocyclic Chemistry 309(Longman,1992)で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物141.3および141.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート141.5および141.6に変換される。
(実施例142)
Figure 2007254479
ピラゾール141.1は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルアセトニル142.1(Tetrehedron Lett.,1978,34,649)と反応されて、ピラゾール141.2および141.3が得られる。
(実施例143)
Figure 2007254479
ピラゾール141.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、2,5−ビス(ブロモメチル)チオフェン143.1(Tetrahedron Lett.,1999,55,4709)およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物143.2および143.3が得られる。次いで、2’−置換異性体143.2は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート143.4が生じる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115で記述されている。この手順(ここで、ブロモ置換基は、対応するホスホネートに変換される)では、その基質は、約60℃〜約160℃で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、この変換が引き起こされる。
2’−置換ピラゾール143.3は、70℃で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量のホスホン酸ジアルキル3−アミノフェニル143.5および炭酸セシウムと反応されて、アミンホスホネート143.6が得られる。
上記手順を使用するが、異なる二臭化物、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、143.4および143.6と類似した生成物が得られる。
(実施例144)
Figure 2007254479
デフラザコルト144A(米国特許第3,436,389号)の20−ケトン基における保護−脱保護手順は、示されるように保護されて、誘導体144.1が得られる。このケトンは、例えば、その環状エチレンケタールに変換することにより、J.Am.Chem.Soc.,1955,77,1904で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1987,1351で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
あるいは、この20−ケトンは、N,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.,1970,50,102で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン144AとN,N−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.,1979,101,5841で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この20−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質144Aは、J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1983,406で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
次いで、保護した化合物144.1は、下記の手順を使用して、ホスホネート含有アナログ144.2に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート144.3が得られる。
(実施例145)
Figure 2007254479
保護誘導体145.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン145.2(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールもしくはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム145.3が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、この保護基は、本明細書中で記述されているように、除去されて、20−ケトホスホネート生成物145.4が得られる。
(実施例145A)
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製は、本明細書中で図示している。この手順では、ホスホネート145.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン145.6(Aldrich)と反応されて、エーテル145.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル145.8が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン(これらは、ホスホネートの前駆体である)を調製するために使用される。
(実施例146)
Figure 2007254479
基質145.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン146.1(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム146.2が得られる。次いで、実施例144で記述されているように、脱保護すると、20−ケトホスホネート146.3が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル146.1に代えて、異なるオキシムエーテル145.2を使用して、対応する生成物145.4が得られる。
(実施例147)
Figure 2007254479
ジエノン145.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、上記のように、O−(3−ブロモフェニルエトキシ)−ヒドロキシルアミン147.1(これは、上記のように、臭化3−ブロモフェニルエチルから調製した(フランス特許FR 1481052))およびBOC−保護ヒドロキシルアミン145.6と反応されて、オキシム147.2が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケト生成物147.3が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、リン酸ジアルキル147.4と反応されて、ホスホネート147.5が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物147.3は、ホスホン酸ジアルキルプロペニル147.6(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート147.7が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)およびAcc.Chem.Res.,1979,12,146で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、および必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物147.7で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和アナログ147.8が生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素もしくは水素ドナーを使用して、またはジイミドもしくはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモフェニルエチル試薬147.1に代えて、異なるブロモ置換アリールもしくはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物147.5、147.7および147.8と類似した生成物が得られる。
(実施例148)
Figure 2007254479
基質145.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、ホスホン酸ジアルキル3−アミノフェニル148.1(J.Med.Chem.,1984,27,654)と反応されて、脱保護後、イミン生成物148.2が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸3−アミノフェニル148.1に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはホスホン酸ヘテロアリールを使用して、148.2と類似した生成物が得られる。
(実施例149)
Figure 2007254479
ジエノン145.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして保護されている)は、O−(2−ヒドロキシエチル)ヒドロキシルアミン149.1(J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1986,903)と反応されて、オキシム149.2が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている;この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、生成物149.2は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル149.3(Epsilon)およびカルボニルジイミダゾールとカップリングされ、脱保護後、カーバメートオキシム149.4が生じる。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations 第6巻416ff(A.R.Katritzky(編),Pergamon,1995)ならびにS.R.SandlerおよびW.Karo,Organic Functional Group Preparations 260ff(Academic Press,1986)で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンまたはそれらの官能性等価物(例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーボネートなど)と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、このカーバメートが生じる。
上記手順を使用するが、ヒドロキシ置換ヒドロキシルアミン149.1に代えて、異なるヒドロキシ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、149.4と類似の生成物が得られる。
(実施例150)
Figure 2007254479
ジエノン144Aは、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物150.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物150.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン150.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール150.4および150.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール150.4および150.5は、例えば、ここで記述された手順により、ホスホネート150.6および150.7に変換される。
(実施例151)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド150.2は、上記のように、3−カルボキシフェニルヒドラジン151.1(Apin)と反応されて、ピラゾール151.2および151.3が生成される。次いで、2’−置換異性体151.2は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、ホスホン酸ジアルキル3−アミノプロピル151.4(Acros)およびジシクロヘキシルカルボジイミドとカップリングされて、アミドホスホネート151.5が得られる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、S.R.SandlerおよびW.Karo,Organic Functional Group Preparations 274(Academic Press,1986)ならびにR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 972ff(VCH,1989)で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール,N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され得、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起され得る。
異性体ピラゾール151.3は、上記のように、ホスホン酸ジアルキル2−アミノフェニル151.6(Acros)と反応されて、アミドホスホネート151.7が生じる。
上記手順を使用するが、異なるカルボキシ置換ヒドラジン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、151.5および151.7と類似した生成物が得られる。
(実施例152)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド150.2は、上記のように、1,3−ビス(ヒドラジノ)ベンゼン152.1(Bull.Soc.Chim.Fr.,1975,1371)と反応されて、ピラゾール152.2および152.3が生成される。2’−置換異性体152.2は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、1モル当量のジアルキルホスホノアセトアルデヒド(Aurora)と反応されて、ヒドラゾンホスホネート152.5が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール152.3は、上記のように、ジアルキルホスホノ酪酸152.6(Epsilon)およびジシクロヘキシルカルボジイミドとカップリングされて、ホスホネート152.7が調製される。
上記手順を使用するが、1,3−ビス(ヒドラジノ)フェニルヒドラジン152.1に代えて、異なるビスヒドラジン、および/または異なるジアルキルホルミルもしくはカルボキシ置換ホスホネートを使用して、化合物152.5および152.7と類似した生成物が得られる。
(実施例153)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド150.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体153.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物153.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物153.3および153.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、T.L.Gilchrist,Heterocyclic Chemistry 309(Longman,1992)で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物153.3および153.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート153.5および153.6に変換される。
(実施例154)
Figure 2007254479
ピラゾール153.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70℃で、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモプロピル154.1(Synthelec)および炭酸セシウムと反応されて、ピラゾール154.2および154.3が得られる。
(実施例155)
Figure 2007254479
ピラゾール153.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、1,4−ビス(ブロモメチル)ベンゼン155.1およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物155.2および155.3が得られる。次いで、2’−置換異性体155.2は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート155.4が生じる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115で記述されている。この手順(ここで、ブロモ置換基は、対応するホスホネートに変換される)では、その基質は、約60℃〜約160℃で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、この変換が引き起こされる。
2’−置換ピラゾール155.3は、70℃で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量のホスホン酸ジアルキルメルカプトエチル155.5(Zh.Obschei.Khim.,1973,43,2364)および炭酸セシウムと反応されて、チオエーテルホスホネート155.6が得られる。
上記手順を使用するが、異なる二臭化物、および/または異なるメルカプト置換ホスホネートを使用して、155.4および155.6と類似した生成物が得られる。
(実施例156)
Figure 2007254479
メドロキシプロゲステロン156A(米国特許第3,043,832号、同第3,061,616号および同第3,377,364号)は、保護されて、誘導体156.1が得られる。このケトンは、例えば、その環状エチレンケタールに変換することにより、J.Am.Chem.Soc.,1955,77,1904で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1987,1351で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
あるいは、この20−ケトンは、N,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.,1970,50,102で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン156AとN,N−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.,1979,101,5841で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この20−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質156Aは、J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1983,406で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
次いで、保護した化合物156.1は、下記の手順を使用して、ホスホネート含有アナログ156.2に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート156.3が得られる。
(実施例157)
Figure 2007254479
ケトン保護誘導体156.1は、ヒドロキシルアミンまたはアミン157.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールもしくはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物の間で行われて、オキシム157.2が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、この保護基は、実施例156で記述されているように、除去されて、20−ケトホスホネート生成物157.3が得られる。
(実施例157A)
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製は、ここで図示している。ホスホネート157.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン157.5(Aldrich)と反応されて、エーテル157.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル157.7が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン(これらは、ホスホネートの前駆体である)を調製するのに使用される。
(実施例158)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、ここで図示している。この手順では、基質156.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン158.1(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム158.2が得られる。次いで、実施例156で記載のように、脱保護すると、20−ケトホスホネート158.3が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル158.1に代えて、異なるオキシムエーテル157.1を使用して、対応する生成物157.3が得られる。
(実施例159)
Figure 2007254479
ジエノン156.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、上記のように、O−(5−ブロモ−3−ピリジルメトキシ)ヒドロキシルアミン159.1(これは、上記のように、5−ブロモ−3−ブロモメチルピリジン(WO 95/28400)およびBOC−保護ヒドロキシルアミン157.5から調製した)と反応されて、オキシム159.2が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケト生成物159.3が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル159.4と反応されて、ホスホネート159.5が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物159.3は、ホスホン酸ジアルキルビニル159.6(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート159.7が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)ならびにAcc.Chem.Res.,1979,12,146で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、および必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物159.7で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和アナログ159.8が生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素もしくは水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモピリジル試薬159.1に代えて、異なるブロモ置換アリールもしくはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物159.5、159.7および159.8と類似した生成物が得られる。
(実施例160)
Figure 2007254479
ジエノン156.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、2−ヒドロキシエチルヒドロキシルアミン160.1(J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1986,903)と反応されて、オキシム160.2が生じる。不飽和ステロイド性ケトンとヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている;この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、生成物160.2は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル160.3(Epsilon)およびカルボニルジイミダゾールとカップリングされて、脱保護後、カーバメートオキシム160.4が生じる。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations 第6巻 416ff(A.R.Katritzky,(編),Pergamon,1995)ならびにS.R.SandlerおよびW.Karo,Organic Functional Group Preparations 260ff(Academic Press,1986)で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンまたはそれらの官能性等価物(例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーボネートなど)と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、このカーバメートが生じる。
上記手順を使用するが、ヒドロキシ置換ヒドロキシルアミン160.1に代えて、異なるヒドロキシ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、160.4と類似の生成物が得られる。
(実施例161)
Figure 2007254479
エノン161.1(ここで、その20−ケトンは、環状エチレンケタールとして、保護されている)は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物161.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン161.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、この20−ケトンの脱保護後、異性体2’−および1’−アリールピラゾール161.4および161.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール161.4および161.5は、例えば、本明細書中に記載の手順によって、ホスホネート161.6および161.7に変換される。
(実施例162)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド161.2は、上記のように、3−カルボキシフェニルヒドラジン162.1(Apin)と反応されて、ピラゾール162.2および162.3が生成される。次いで、2’−置換異性体162.2は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル2−アミノエチル162.4(Aldrich)およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミドホスホネート162.5が得られる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、S.R.SandlerおよびW.Karo,Organic Functional Group Preparations 274(Academic Press,1968)ならびにR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 972ff(VCH,1989)で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール,N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され得、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起し得る。
異性体ピラゾール162.3は、上記のように、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−アミノ−2−チエニル162.6(これは、上記のように4−アミノ−2−ブロモチオフェン(Tetrahedron Lett.,1987,43,3295)と亜リン酸ジアルキルとの間のパラジウム触媒カップリング反応により、調製される)と反応されて、アミドホスホネート162.7が生じる。
上記手順を使用するが、異なるカルボキシ置換ヒドラジン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、162.5および162.7と類似した生成物が得られる。
(実施例163)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド161.2は、上記のように、3−ブロモフェニルヒドラジン163.1(Fluka)と反応されて、ピラゾール163.2および163.3が生成される。次いで、2’−置換異性体163.2は、上記のように、ホスホン酸ジアルキル163.4とカップリングされて、ホスホネート163.5が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール163.3は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルビニル163.6(Aldrich)およびパラジウム触媒とカップリングされて、ホスホン酸ビニル163.7が調製される。必要に応じて、この生成物は、上記のように、還元されて、アナログ163.8が得られる。
上記手順を使用するが、ブロモフェニルヒドラジン163.1に代えて、異なるブロモ置換ヒドラジン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物163.5および163.7、163.8と類似した生成物が得られる。
(実施例164)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド161.2は、ヒドラジンと反応されて、その20−ケトンの脱保護後、ピラゾール誘導体164.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物164.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物164.3および164.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、T.L.Gilchrist,Heterocyclic Chemistry 309(Longman,1992)で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物164.3および164.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート164.5および164.6に変換される。
(実施例165)
Figure 2007254479
ピラゾール164.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70℃で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−ブロモメチル165.1(Lancaster)およびリチウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、ピラゾール165.2および165.3が得られる。
上記手順を使用するが、異なるブロモ置換ホスホネートを使用して、165.2および165.3と類似した生成物が得られる。
(実施例166)
Figure 2007254479
ピラゾール164.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、4−ブロモメチルシクロヘキサノン166.1(WO 97/37959)およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物166.2および166.3が得られる。次いで、2’−置換異性体166.2は、還元アミノ化反応において、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル166.5(Interchim)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応されて、アミンホスホネート166.4が生じる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,421(VCH)ならびにF.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,Part B,269(Plenum,2001)で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、J.Org.Chem.,1990,55,2552で記述されているように、還元剤(例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸(例えば、チタン酸テトライソプロピル)の存在下にて、共に反応される。
1’−置換ピラゾール166.3は、同じ反応により、異性体アミンホスホネート166.6に変換される。
上記手順を使用するが、異なるブロモ置換アルデヒドもしくはケトン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、166.4および166.6と類似した生成物が得られる。
(実施例167)
Figure 2007254479
9α−クロロ−16α−メチル−11β,17α,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,21−ジオン167A(米国特許第4,472,393号)は、Protective Groups in Organic Synthesis,(T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsによる),Wiley,第2版1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび酸触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体167.1が生じる。次いで、このホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル167.2が生成される。次いで、このBMD部分は、Protective Groups in Organic Synthesis,(T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsによる),Wiley,第2版1990,p.223で記述されているように、例えば、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール167.3が得られる。次いで、後者の化合物は、Chem.Pharm.Bull.,1986,34,1613で記述されている手順を使用して、17,21−環状オルトエステル167.5に変換される。この基質は、ジメチルホルムアミド中にて、70℃で、2モル当量のオルト−2−フロ酸トリエチル165.4(Zh.Org.Khim.,1980,50,1348)および触媒量のp−トルエンスルホン酸と反応される。次いで、その生成物は、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、過剰の塩化トリメチルシリルと反応されて、21−クロロ17−(2−フロエート)生成物167.6が生成される。
あるいは、基質167.3は、J.Med.Chem.,1987,30,1581で記述されている方法によって、生成物167.6に変換される。この手順では、その21−水酸基は、ピリジン中での塩化メシルとの反応により、21−メシレートに変換することによって、活性化される;次いで、このメシレート基は、ジメチルホルムアミド中での塩化リチウムとの反応により、置換されて、21−クロロ中間体が生じ、そしてその17−水酸基は、エステル化されて、21−クロロ−17−(2−フロエート)誘導体167.6が得られる。11β水酸基の存在下にて、17α水酸基の選択的なアシル化は、J.Med.Chem.,1987,30,1581で記述されている。
(実施例168)
Figure 2007254479
BMD保護誘導体167.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン168.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールもしくはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖化合物168.2は、次いでここで記述されているように、トリオール168.3に変換され、次いで、21−クロロ17−(2−フロエート)生成物168.4に変換される。
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製は、ここで図示されている。この手順では、ホスホネート168.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン168.6(Aldrich)と反応されて、エーテル168.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル168.8が得られる。
(実施例169)
Figure 2007254479
基質167.1は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン169.1(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム169.2が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール169.3が得られ、そこから、実施例167で記述された手順を使用して、21−クロロ17−(2−フロエート)化合物169.4が調製される。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル169.1に代えて、異なるオキシムエーテル167.1を使用して、対応する生成物169.4が得られる。
(実施例170)
Figure 2007254479
ジエノン167.1は、上記のように、O−(5−ブロモ−3−ピリジルメトキシ)ヒドロキシルアミン170.1(これは、上記のように、5−ブロモ−3−ブロモメチルピリジンから調製した(EP 511865))およびBOC−保護ヒドロキシルアミン168.6と反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム170.2が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル170.3と反応されて、ホスホネート170.4が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。次いで、この21−ヒドロキシ化合物170.4は、実施例167で記述されているように、21−クロロ17−(2−フロエート)誘導体170.5に変換される。
あるいは、ブロモ化合物170.2は、ホスホン酸ジアルキルビニル170.6(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート170.7が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)ならびにAcc.Chem.Res.,1979,12,146で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、および必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物170.7で存在している二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和アナログ170.9が生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH,1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素もしくは水素ドナーを使用して、またはジイミドもしくはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。次いで、生成物170.7および170.9は、21−クロロ17−(2−フロエート)アナログ170.8および170.10に変換される。
上記手順を使用するが、ブロモピリジルメトキシ試薬170.1に代えて、異なるブロモ置換アリールもしくはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物170.5、170.8および170.10と類似した生成物が得られる。
(実施例171)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)の調製は、ここで図示している。この手順では、基質167.1は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル171.1(Epsilon)と反応されて、脱保護後、イミン生成物171.2が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。次いで、この生成物は、21−クロロ17−(2−フロエート)化合物171.3に変換される。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノフェニル171.1に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、171.3と類似した生成物が得られる。
(実施例172)
Figure 2007254479
ジエノン167.1は、O−(2−アミノエチル)ヒドロキシルアミン172.1(Pol.J.Chem.,1981,55,1163)と反応されて、オキシム172.2が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている;この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、この生成物は、還元アミノ化手順において、ホスホン酸ジアルキル4−ホルミルフェニル172.3(Epsilon)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応されて、アミンオキシム172.4が生じる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations、421(VCH)ならびにF.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry、Part B 269(Plenum,2001)で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、J.Org.Chem.,1990,55,2552で記述されているように、還元剤(例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸(例えば、チタン酸テトライソプロピル)の存在下にて、共に反応される。
次いで、アミン生成物172.4は、本明細書中で記述されているように、21−クロロ17−(2−フロエート)生成物171.6に変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン172.3に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるホルミル置換ホスホネートを使用して、177.6と類似の生成物が得られる。
(実施例173)
Figure 2007254479
BMD保護ジエノン167.1は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物173.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物173.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン173.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどであり得る。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール173.4および173.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール173.4および173.5は、例えば、本明細書中で記述した手順により、BMD保護中間体173.6および173.7を経由して、21−クロロ17−(2−フロエート)ホスホネート173.9および173.11に変換される。
(実施例174)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド173.2は、上記のように、4−ブロモベンジルヒドラジン174.1(Ann.,1968,717,104)と反応されて、ピラゾール174.2および174.3が得られる。次いで、2’−置換異性体174.2は、実施例170で記述されているように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート173.4が生じる。次いでそのBMD保護基が除去され、この生成物は、21−クロロ17−(2−フロエート)生成物173.6に変換される。
異性体ピラゾール174.3は、同じ一連の反応にかけられて、異性体生成物173.9が得られる。
上記手順を使用するが、異なるブロモ置換ヒドラジンを使用して、173.6および173.9と類似した生成物が得られる。
(実施例174)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド173.2は、上記のように、4−ヒドロキシフェニルヒドラジン174.1(EP 437105)と反応されて、ピラゾール174.2および174.3が生成される。1’−置換異性体174.2は、ジメチルホルムアミド中にて、70℃で、ホスホン酸ジアルキル2−ブロモエチル174.4(Aldrich)および炭酸カリウムと反応されて、エーテルホスホネート174.5が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール174.6が得られ、これは、21−クロロ17−(2−フロエート)化合物174.7に変換される。
あるいは、2’−置換ピラゾール174.3は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル2−メルカプトエチル174.8(Zh.Obschei.Khim.,1973,43,2364)とカップリングされて、チオエーテルホスホネート174.9が調製され、これは、脱保護され、その生成物は、21−クロロ17−(2−フロエート)アナログ174.11に変換される。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,448(VCH,1989),ならびにF.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,Part B 153−4(Plenum,2001)ならびにOrg.React.,1992,42,335で記述されている。そのフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。
上記手順を使用するが、4−ヒドロキシフェニルヒドラジン174.1に代えて、異なるヒドロキシ置換ヒドラジン、および/または異なるジアルキルブロモ−もしくはメルカプト置換ホスホネートを使用して、化合物174.7および174.11と類似した生成物が得られる。
(実施例175)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド173.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体175.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物175.6(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物175.3および175.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、T.L.Gilchrist,Heterocyclic Chemistry 309(Longman,1992)で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物175.3および175.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート175.5および175.6に変換され、次いで、脱保護/塩素化/アシル化すると、21−クロロ17−(2−フロエート)化合物175.8および175.10が得られる。
(実施例176)
Figure 2007254479
ピラゾール175.1は、2,5−ジブロモピリミジン176.1(Chem.Lett.,1992,583)と反応されて、ピラゾール176.2および176.3が得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、側鎖脱保護および変性後、上記のように、21−クロロ17−(2−フロエート)176.5および176.7が得られる。
(実施例177)
Figure 2007254479
ピラゾール175.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、1,2−ビス(ブロモメチル)シクロブタン177.1(J.Org.Chem.,1981,46,3530)およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物177.1および177.2が得られる。次いで、1’−置換異性体177.2は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、脱保護および側鎖変性後、21−クロロ17−(2−フロエート)177.5が得られる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115で記述されている。この手順(ここで、ブロモ置換基は、対応するホスホネートに変換される)では、その基質は、約60℃〜約160℃で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、この変換が引き起こされる。
2’−置換ピラゾール177.3は、同じ一連の反応にかけられて、アミンホスホネート177.7が得られる。
上記手順を使用するが、異なる二臭化物を使用して、177.5および177.7と類似した生成物が得られる。
(実施例178)
Figure 2007254479
ブデソニド178Aの20−ケトン基および/または21−水酸基が保護されて誘導体178.1が得られる保護−脱保護手順。このケトンは、例えば、その環状エチレンケタールに変換することにより、J.Am.Chem.Soc.1955,77,1904で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,1987,1351で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
あるいは、この20−ケトンは、N,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.,1970,50,102で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン178AとN,N−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.,1979,101,5841で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この20−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質178Aは、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,1983,406で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
この21−水酸基は、例えば、その酢酸エステルに変換することにより、ジクロロメタン/ピリジン中で1モル当量の塩化アセチルと反応させることにより、保護される。この21−アセトキシ基は、ジメトキシエタン水溶液中で1モル当量の水酸化リチウムと反応させることにより、除去される。
あるいは、この21−水酸基は、J.Am.Chem.Soc.,1972,94,6190で記述されているように、第三級ブチルジメチルシリルエーテルに変換することにより、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量の第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールと反応させることにより、保護される。このシリルエーテルは、J.Am.Chem.Soc.,1972,94,6190で記述されているように、テトラヒドロフラン溶液中にてフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、除去される。
次いで、保護した化合物178.1は、下記の手順を使用して、ホスホネート含有アナログ178.2に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート178.3が得られる。
(実施例179)
Figure 2007254479
ケトン保護誘導体179.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン179.2(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールもしくはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどであり得る。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム179.3が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、この保護基は、本明細書中で記述されているように、除去されて、20−ケトホスホネート生成物179.4が得られる。
(実施例179A)
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、図示している。この手順では、ホスホネート179.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン179.6(Aldrich)と反応されて、エーテル179.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル179.8が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン(これらは、ホスホネートの前駆体である)を調製するために使用される。
(実施例180)
Figure 2007254479
基質179.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン180.1(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム180.2が得られる。実施例179で記述されているように、脱保護すると、20−ケトホスホネート180.3が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル180.1に代えて、異なるオキシムエーテル179.2を使用して、対応する生成物179.4が得られる。
(実施例181)
Figure 2007254479
化合物179.1(ここで、そのホスホネート基は、ベンジルオキシオキシム基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン179.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、上記のように、O−(2−ブロモベンジル)ヒドロキシルアミン181.1(これは、上記のように、臭化2−ブロモベンジルおよびBOC−保護ヒドロキシルアミン179.6から調製した)と反応されて、オキシム181.2が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケト生成物181.3が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル181.4と反応されて、ホスホネート181.5が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物181.3は、ホスホン酸ジアルキルビニル181.6(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート181.7が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Advanced Organic Chemistry,(F.A.CareyおよびR.J.Sundbergによる),Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,1979,12,146で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、および必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物181.7で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和アナログ181.8が生成される。オレフィン性結合の還元は、Comprehensive Organic Transformations,(R.C.Larockによる),VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素もしくは水素ドナーを使用して、またはジイミドもしくはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモベンジル試薬181.1に代えて、異なるブロモ置換アリールもしくはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物181.5、181.7および181.8と類似した生成物が得られる。
(実施例182)
Figure 2007254479
基質171.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル182.1(Epsilon)と反応されて、脱保護後、イミン生成物182.2が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノフェニル182.1に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールホスホネートを使用して、182.2と類似した生成物が得られる。
(実施例183)
Figure 2007254479
ホスホネート(ここで、そのホスホネートは、オキシイミノ基およびカーバメート連鎖によって、結合されている)の調製は、ここで図示している。この手順では、ジエノン171.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして保護される)は、4−アミノブチルヒドロキシルアミン183.1(Pol.J.Chem.,1981,55,1163)と反応されて、オキシム183.2が生じる(ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている)。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、生成物183.2は、ホスホン酸ジアルキル2−ヒドロキシエチル183.3(Epsilon)およびカルボニルジイミダゾール(CDI)とカップリングされて、脱保護後、カーバメートオキシム183.4が生じる。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations,A.R.Katritzky,(編),Pergamon,1995,第6巻,p416ffおよびOrganic Functional Group Preparations,(S.R.SandlerおよびW.Karoによる),Academic Press,1986,p.260ffで記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンまたはそれらの官能性等価物(例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーボネートなど)と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、このカーバメートが生じる。
上記手順を使用するが、アミノ置換ヒドラジン183.1に代えて、異なるアミノ置換ヒドラジン、および/または異なるヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、183.4と類似の生成物が得られる。
(実施例184)
Figure 2007254479
ジエノン178.3(ここで、その21−水酸基は、実施例178で記述されているように、保護されている)は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物184.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物184.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン184.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどであり得る。この反応により、その21−水酸基を脱保護した後、異性体2’−アリールピラゾール184.4および1’−アリールピラゾール184.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール184.4および184.5は、例えば、実施例180および181で記述した手順により、ホスホネート184.6および184.7に変換される。
(実施例185)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド184.2は、上記のように、4−ブロモフェニルヒドラジン185.1(J.Organomet.Chem.,1999,62,581)と反応されて、ピラゾール185.2および185.3が得られる。次いで、2’−置換異性体185.2は、上記のように、リン酸ジアルキル184.4と反応されて、ホスホネート185.5が生じる。
異性体ピラゾール185.3は、Heck反応において、上記のように、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−ビニルフェニル185.6(Macromolecules,1998,31,2918)と反応されて、ホスホネート185.7が生じる。
上記手順を使用するが、異なるブロモ置換ヒドラジン、および/または異なるアルキル置換ホスホネートを使用して、185.5および185.7と類似した生成物が得られる。
(実施例186)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド184.2は、上記のように、4−ヒドロキシフェニルヒドラジン186.1(EP 437105)と反応されて、ピラゾール186.2および186.3が生成される。次いで、2’−置換異性体186.2は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70°で、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモプロピル186.4(J.Amer.Chem.Soc.,2000,122,1554)および炭酸セシウムと反応されて、エーテルホスホネート186.5が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール186.3は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル2−メルカプトエチル186.6(Zh.Obschei.Khim.,1973,43,2364)とカップリングされて、チオエーテルホスホネート186.7が調製される。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock,VCH,1989,448頁およびAdvanced Organic Chemistry,Part B,F.A.CareyおよびR.J.Sundberg,Plenum,2001,153−4頁ならびにOrg.React.,1992,42,335に記述されている。このフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。
上記手順を使用するが、ヒドロキシフェニルヒドラジン186.1に代えて、異なるヒドロキシアリールヒドラジン、および/または異なるジアルキルブロモ置換ホスホネートまたはメルカプト置換ホスホネートを使用して、化合物186.5および186.7に類似した生成物が得られる。
(実施例187)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド184.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体187.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、周囲温度で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物187.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物187.3および187.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,T.L.Gilchrist,Longman,1992,309頁で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物187.3および187.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート187.5および187.6に変換される。
(実施例188)
Figure 2007254479
ピラゾール187.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70°で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−ブロモメチルフェニル188.1(Tet.,1998,54,9341)およびリチウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、ピラゾール188.2および188.3が得られる。上記手順を使用するが、異なるブロモメチル置換ホスホネートを使用して、188.2および188.3と類似した生成物が得られる。
(実施例189)
Figure 2007254479
ピラゾール187.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、1,3−ビス(ブロモメチル)シクロペンタン189.1(Bull.Soc.Chim.Fr.,1975,1295)および水素化ナトリウムと反応されて、アルキル化生成物189.2および189.3が得られる。次いで、2’−置換異性体189.2は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート189.4が生じる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115で記述されている。この手順(ここで、ブロモ置換基は、対応するホスホネートに変換される)では、その基質は、約60°〜約160°で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、この変換が引き起こされる。
2’−置換ピラゾール189.3は、70°で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量のホスホン酸ジアルキルメチルアミノメチル189.5および炭酸セシウムと反応されて、アミンホスホネート189.6が得られる。
上記手順を使用するが、異なる二ハロゲン化物、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、189.4および189.6と類似した生成物が得られる。
(実施例190)
Figure 2007254479
保護−脱保護手順(ここで、リメキソロン190Aの20−ケトン基は、保護されて、誘導体190.1が得られる。このケトンは、例えば、その環状エチレンケタールに変換することにより、J.Am.Chem.Soc.,1955,77,1904で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1987,1351で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
あるいは、この20−ケトンは、N,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.,1970,50,102で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン190AとN,N−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.,1979,101,5841で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この20−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質190.1は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,1983,406で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
次いで、保護した化合物190.2は、下記の手順を使用して、ホスホネート含有アナログ190.3に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート190.3が得られる。
(実施例191)
Figure 2007254479
ケトン保護誘導体190.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン191.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)またはアルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム191.2が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、この保護基は、実施例190で記述されるように除去されて、20−ケトホスホネート生成物191.3が得られる。
(実施例191A)
Figure 2007254479
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、図示している。この手順では、ホスホネート191.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン191.5(Aldrich)と反応されて、エーテル191.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウムジメチルアミノピリジン)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル191.7が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン(これらは、ホスホネートの前駆体である)を調製するのに使用される。
(実施例192)
Figure 2007254479
基質190.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン192.1(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム192.2が得られる。実施例191で記述されているように、脱保護すると、20−ケトホスホネート192.3が得られる。このオキシム形成反応は、典型的には、周囲温度で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル192.1に代えて、異なるオキシムエーテル192.1を使用して、対応する生成物191.3が得られる。
(実施例193)
Figure 2007254479
ジエノン190.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、上記のように、O−(3−ブロモベンジル)ヒドロキシルアミン193.1(これは、上記のように、臭化3−ブロモベンジルから調製した)およびBOC−保護ヒドロキシルアミン191.5と反応されて、オキシム193.2が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケト生成物193.3が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、リン酸ジアルキル193.4と反応されて、ホスホネート193.5が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,1992,35,1371で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物193.3は、ホスホン酸ジアルキルプロペニル193.6(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート193.7が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)およびAcc.Chem.Res.,1979,12,146で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物193.7で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和アナログ193.8が生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモベンジル試薬193.1に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物193.5、193.7および193.8と類似した生成物が得られる。
(実施例194)
Figure 2007254479
基質190.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノ−2−フリル194.1(これは、上記のように、4−アミノ−2−ブロモフラン(Tet.,1987,43,3295)および亜リン酸ジアルキルの間のパラジウム触媒カップリング反応により、調製した)と反応されて、脱保護後、イミン生成物194.2が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノフリル194.1に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはホスホン酸ヘテロアリールを使用して、194.2と類似した生成物が得られる。
(実施例195)
Figure 2007254479
ジエノン190.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、2−カルボキシエチルヒドロキシルアミン195.1(J.Med.Chem.,1990,33,1423)と反応されて、オキシム195.2が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンとヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている;この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、生成物195.2は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル195.3(Epsilon)およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、脱保護後、アミドオキシム195.4が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、S.R.SandlerおよびW.Karo,Organic Functional Group Preparations 274(Academic Press,1968)およびR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,972ff(VCH,1989)で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され得、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こすことができる。
上記手順を使用するが、カルボキシ置換ヒドロキシルアミン195.1に代えて、異なるカルボキシ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、195.4と類似の生成物が得られる。
(実施例196)
Figure 2007254479
ジエノン190Aは、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物196.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物196.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン196.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−アリールピラゾール196.4および1’−アリールピラゾール196.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール196.4および196.5は、例えば、実施例192および193で記述された手順により、ホスホネート196.6および196.7に変換される。必要に応じて、これらの還元およびホルミル化反応は、基質190.1(ここで、その20−ケトンは、環状エチレンケタールとして、保護されている)で、実行される。
(実施例197)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド196.2は、上記のように、3−ヒドロキシフェニルヒドラジン197.1(JP 03011081)と反応されて、ピラゾール197.2および197.3が得られる。次いで、2’−置換異性体197.2は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70°で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル2−ブロモエチル197.4(Aldrich)および炭酸カリウムと反応されて、エトキシホスホネート197.5が生じる。
異性体ピラゾール197.3は、光延反応において、1モル当量のホスホン酸ジアルキル3−ヒドロキシプロピル197.6(Zh.Obschei.Khim.,1974,44,1834)と反応されて、ホスホネート197.7が生じる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えばR.C.Larock、Comprehensive Organic Transformations、448(VCH、1989)、およびF.A.CareyおよびR.J.Sundberg、Advanced Organic Chemistry、Part B、153−4(Plenum、2001)ならびにOrg.React.,1992,42,335で記述されている。そのフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。
上記手順を使用するが、異なるヒドロキシ置換ヒドラジン、および/または異なるブロモ置換ホスホネートまたはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、195.5および197.6と類似した生成物が得られる。
(実施例198)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド196.2は、上記のように、4−アミノフェニルヒドラジン198.1(Syn.Comm.,1974,4,57)と反応されて、ピラゾール198.2および198.3が生成される。次いで、2’−置換異性体198.2は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70°で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル3−ブロモプロピル198.4(J.Amer.Chem.Soc.,2000,122,1554)および炭酸セシウムと反応されて、アミンホスホネート198.5が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール198.3は、ホスホン酸ジアルキル4−ヒドロキシメチルフェニル198.6(米国特許第5,569,664号)およびカルボニルジイミダゾールと反応されて、カーバメートホスホネート198.7が調製される。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations,A.R.Katritzky編,Pergamon,1995,第6巻,416ff頁およびOrganic Functional Group Preparations,S.R.SandlerおよびW.Karo,Academic Press,1986,260ff頁で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンまたはそれらの官能性等価物(例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーボネートなど)と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、そのカーバメートが生じる。
上記手順を使用するが、アミノフェニルヒドラジン198.1に代えて、異なるアミノ置換ヒドラジン、および/または異なるジアルキルブロモまたはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、198.5および198.7に類似した生成物が得られる。
(実施例199)
Figure 2007254479
ケトアルデヒド196.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体199.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、周囲温度で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物199.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物199.3および199.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,T.L.Gilchrist,Longman,1992,309頁で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物199.3および199.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート199.5および199.6に変換される。
(実施例200)
Figure 2007254479
ピラゾール199.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70℃で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−ブロモブテニル200.1(J.Med.Chem.,1992,35,1371)およびリチウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、ピラゾール200.2および200.3が得られる。
上記手順を使用するが、異なるブロモ置換ホスホネートを使用して、200.2および200.3に類似した生成物が得られる。
(実施例201)
Figure 2007254479
ピラゾール199.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、2,5−ビス(ブロモメチル)フラン201.1(Tet.,1999,55,4709)およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物201.2および201.3が得られる。次いで、2’−置換異性体201.2は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート201.4が生じる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115で記述されている。この手順(ここで、ブロモ置換基は、対応するホスホネートに変換される)では、その基質は、約60℃〜約160℃で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、この変換が引き起こされる。
1’−置換ピラゾール201.3は、周囲温度で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量のホスホン酸ジアルキルメルカプトメチル201.5(J.Med.Chem.,1985,26,1688)および炭酸セシウムと反応されて、チオエーテルホスホネート201.6が得られる。
上記手順を使用するが、異なる二ハロゲン物、および/または異なるメルカプト置換ホスホネートを使用して、201.4および201.6と類似した生成物が得られる。
(実施例202)
Figure 2007254479
202.1型のC−21第一級水酸基の誘導体は、図示したように、トリアムシノロンアセトニド202Aを適当なホスホネートでアルキル化することにより、容易に調製される。
(実施例203)
Figure 2007254479
1当量の水素化ナトリウムを使用して、化合物202Aにある第一級ヒドロキシプロトンを化学選択的に抽出した後、このホスホネートトリフレートが加えられて、エーテル203.1が得られる。
(実施例204)
Figure 2007254479
この第一級水酸基は、適当な保護基でマスクされる。204.1の第二級水酸基を脱離基結合ホスホネートでアルキル化し、引き続いて、脱保護した後、所望のアナログ204.2が得られる。
(実施例205)
Figure 2007254479
トリアムシノロンアセトニド202Aは、標準的なTBSClおよびイミダゾール条件を使用して、そのシリルエーテルとして、化学選択的に保護される(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6190)。露出された第二級水酸基にて、水素化ナトリウムおよびこのホスホネートトリフレートでアルキル化すると、中間体205.6が得られる。このシリルエーテルを最後にTBAFで保護すると、所望の生成物205.7が得られる。
(実施例206)
Figure 2007254479
このアセタールのホスホネート誘導体は、スキーム3.1に示されるようにトリアムシノロンアセトニド202Aをジオール206.1に酸性加水分解することから、容易に調製される。このジオールをホスホネートアルデヒドでアセチル化すると、所望のアセタール206.2が得られる。本発明の特定の化合物は、以下で図示するように、調製できる。
(実施例207)
Figure 2007254479
トリアムシノロンアセトニド202Aは、まず、酢酸水溶液中にて、加水分解される(Can.J.Chem.1983,61,634)。得られたジオール207.1は、このホスホネートアルデヒドおよび過塩素酸でアセタール化されて、アセタール207.2が得られる(J.Med.Chem.1996,39,4888−4896)。
(実施例208)
Figure 2007254479
C−11水酸基での誘導体化は、リメキソロン208Aを適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、208.1型のアナログが得られる。
Figure 2007254479
208Aのヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸トリフリト酸ジエチルが加えられて、エーテル208.2が得られる。
(実施例209)
Figure 2007254479
C−17でのカルボニルの誘導体は、フルチカゾン209Aをカルボン酸209.1にケン化することから、容易に調製される。このカルボン酸を活性化することに続いて、チオホスホネートまたはアミノホスホネート求核試薬と反応させると、それぞれ、所望のチオエステル209.2およびアミド209.3が得られる。
(実施例210)
Figure 2007254479
フルチカゾン209Aは、まず、アセトン中にて、水酸化カリウムでケン化される(Synthesis 2002,921−927)。得られたカルボン酸209.1は、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)を加えることにより、カルボン酸イミダゾールに活性化される(J.Med.Chem.1994,37,3717−3729)。このチオホスホネートで処理すると、チオエステル210.1が得られる。その反応性を向上させるために、マグネシウムエトキシドが加えられ得る(Tetrahedron Lett.1981,22,3245−3246)。あるいは、209.1から誘導されたカルボイミダゾール中間体は、このアミノホスホネートと反応でき、アミド210.2が生成される。
(実施例211)
Figure 2007254479
この立体的に障害が少ないC−11水酸基は、適当なホスホネートで選択的にアルキル化されて、式211.1のアナログが得られる。
(実施例212)
Figure 2007254479
1当量の水素化ナトリウムを使用して、209AにあるC−11ヒドロキシプロトンを位置選択的に抽出した後、このホスホネートトリフレートが加えられて、エーテル212.1が得られる。
(実施例213)
Figure 2007254479
このC−11水酸基は、適当な保護基でマスクされる。213.1のC−17ヒドロキシ部分を脱離基結合ホスホネートでアルキル化し、引き続いて、脱保護した後、所望のアナログ213.3が得られる。
(実施例214)
Figure 2007254479
フルチカゾン209Aは、標準的な無水酢酸およびDMAP条件を使用して、そのC−11酢酸エステルとして、位置選択的に保護される(J.Org.Chem.1998,63,2342−2347)。露出されたC−17水酸基にて、水素化ナトリウムおよびこのホスホネートトリフレートでアルキル化すると、中間体214.2が得られる。このアセテートを最後にアンモニア脱保護すると、所望のエーテル214.3が得られる。
(実施例215)
Figure 2007254479
このC−11水酸基での誘導体化は、モメタゾンフオレート215Aを適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、215.1型のアナログが得られる。
(実施例216)
Figure 2007254479
215Aのヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸トリフリト酸ジエチルが加えられて、エーテル216.1が得られる。
(実施例217)
Figure 2007254479
モメタゾンフオレート215Aにある唯一の露出した水酸基を保護することに続いて、中間体217.1がケン化されて、アルコール217.3が得られる。C−17水酸基にて、適当なホスホネートでアルキル化し、引き続いて、脱保護すると、所望の生成物217.4が得られる。
(実施例218)
Figure 2007254479
モメタゾンフオレート215Aは、標準的なTBSClおよびイミダゾール条件を使用して、そのシリルエーテルとして、保護される(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6190)。水酸化ナトリウム水溶液を使用して、そのフオリルエステル部分をケン化すると、アルコール218.1が得られる(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1993,12,1359−1366)。この第三級水酸基は、水酸化ナトリウムおよびこのホスホネートトリフレートを加えることにより、アルキル化される。中間体218.3にあるシリルエーテルをTBAFで脱保護した後、ホスホネートジエチル218.4が得られる。
(実施例219)
Figure 2007254479
C−11水酸基での誘導体化は、アセポン酸メチルプレドニゾロン(219A)を適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、例219.1のアナログが得られる。
(実施例220)
Figure 2007254479
219Aのヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸トリフリト酸ジエチルが加えられて、エーテル220.1が得られる。
(実施例221)
Figure 2007254479
219Aにある唯一の露出した水酸基の保護に続いて、中間体221.1は、ケン化されて、ジオール221.2が得られる。この第一級水酸基を適当なホスホネートでアルキル化し、引き続いて、アシル化すると、プロピオン酸エステル221.4が得られる。脱保護後、所望の生成物221.5が得られる。
(実施例222)
Figure 2007254479
アセポン酸メチルプレドニゾロン219Aは、標準的なTBSClおよびイミダゾール条件を使用して、そのシリルエーテルとして、保護される(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6190)。水酸化ナトリウム水溶液を使用して、両方のエステル部分をケン化すると、ジオール222.2が得られる。立体的に障害が少ない第一級水酸基は、水酸化ナトリウムおよびホスホネートトリフレートを加えることにより、アルキル化される。中間体222.3をピリジン中の無水プロピオン酸で処理した後、先に加水分解したC−17プロピオン酸エステルが置換される(J.Med.Chem.1980,23,430−437)。このシリルエーテルのTBAF脱保護により、ホスホン酸ジエチル222.5が得られる。
(実施例223)
Figure 2007254479
ジオール221.2の2個の水酸基は、その第一級部位にて保護することにより、位置選択的に区別されて、それにより、この第三級水酸基でのアルキル化が可能となる。次いで、得られたホスホネート中間体223.1は、脱保護されて、ジオール223.3が得られる。再度、さらにアクセスし易い第一級水酸基は、アシル化されて、所望のアナログ223.4が生成される。
(実施例224)
Figure 2007254479
ジオール222.2は、のホスホン酸トリフリト酸ジエチルでアルキル化され、得られた中間体224.2は、TBAFで処理されて、ジオール224.3が得られる。無水酢酸およびピリジンが使用されて、最終生成物224.4が産生される(J.Mol.Biol.1972,72,219)。
(実施例225)
Figure 2007254479
225.1のような化合物は、以下で概説する一般経路に従って、製造できる。
Figure 2007254479
PNP−405(225A)は、Littler,B.J.ら,第7版International Conference on Organic Process Research and Development,New Orleans,LA,March 2003年3月16−19日の方法に従って、調製される。PNP−405は、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まると、トリフリト酸ジエチルホスホノメチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられて、所望生成物として、化合物226.1が得られる。
(実施例227)
Figure 2007254479
227.1のような化合物(ここで、X=Oであり、Z=CHOHである)は、Littler,B.J.ら,第7版International Conference on Organic Process Research and Development,New Orleans,LA,March 16−19,2003で記述されたものと類似の手順を使用して、調製できる(スキーム3および4)。出発物質である2−ベンジルオキシフェニル酢酸227.1(これは、Avocadoから得られる)は、80〜85℃で現れるオキサゾリジノンとの混合無水物を経由して、塩基としてのトリエチルアミンでアシル化でき、化合物227.2が得られる。ブロモアセトニトリルで低温アルキル化すると、良好なジアステレオマー比を有する化合物227.3が形成される。還元条件下にてキラル補助を除くと、ラセミ化なしで、化合物227.4が生じる。得られたアルコールをトリチル基で保護すると、化合物227.5が得られる。引き続いたピロール環の作成およびシクロ−グアニジニル化反応により6員の2−アミノピリミドン環を調製することは、化合物228.9について実施例228で記述されているように実行され、化合物227.6が得られる。
(実施例228)
Figure 2007254479
化合物228.1(ここで、X=Oであり、Z=Hである)は、上で概説した一般経路に従って、調製できる。出発物質である3−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニトリル228.1は、米国特許第2,789,995号(これは、1954年に公開された)に従って、フェノールとアクリロニトリルとのルイス酸媒介反応により、入手可能である。中間体227.5は、ここで概説したものと同じ合成工程に従って、化合物227.1を得ることができる。
ピロール環の作成は、3−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニトリル228.1から、3工程で完結できる。3−ヒドロキシ−アクリロニトリル228.2の形成は、228.1をLDAおよびギ酸エチルに晒すことにより、達成できる。この生成物を2−アミノ−マロン酸ジエチルエステル(EtOH中)および酢酸ナトリウムで縮合すると、化合物228.3が生じ、これは、NaOHおよびEtOHの塩基性媒体中にて、脱炭酸性の環化を受けて、ピロール228.4が得られる。化合物227.1の合成の場合、そのベンジルアルコール上のトリチル保護基は、この段階で除去される。引き続いて、シアナミドを使用するグアニジニル化反応により、化合物228.5が得られ、これは、水酸化ナトリウムで処理すると、環化して、この2−アミノピリミドン環(化合物228.6)を形成する。そのフェノール性保護基を水素化分解条件下にて除去すると、遊離フェノールが得られ、これは、このプロドラッグ基の結合部位として、使用される。そのホスホネート含有部分を骨格分子に結合するために、種々のリンカーが利用され得る。出発物質としてトリフリト酸ジエチルホスホノメチルを使用する特定の例は、上で示されている。従って、化合物228.7は、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウム)で処理される。泡立ちが止まると、トリフリト酸ジエチルホスホノメチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられて、所望生成物として、化合物228.2が得られる。
(実施例229)
Figure 2007254479
229.1のような化合物(ここで、X=Oであり、Y=Hであり、そしてZ=CHOHである)は、4−ベンジルオキシフェニル酢酸(これは、Aldrichから入手できる)から調製できる。上で示したものと類似の手順に従って、中間体229.5が調製できる。上で示した手順と共に進行して、229.5は、所望生成物229.1に変換できる。
Figure 2007254479
上で概説した一般経路に従って、230Aのような化合物が製造できる。
(実施例231)
Figure 2007254479
DADMe−ImmGの調製は、Lewandowics A.ら、Biochemistry,2003,42,6057で報告されている。その環の第三級窒素は、この第二級アルコールのアルキル化を妨害し得ず、その場合、保護する必要はないが、もし必要なら、Greene,T.Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley−Interscience,1999で記述された標準的な保護および脱保護プロトコルが使用され得る。第一級アルコール231.1を塩基と反応させることに続いて、適当に活性化したホスホネートを加えると、保護した生成物が生じる。全体的に脱保護すると、所望のホスホネート231.2が生じる。
(実施例232)
Figure 2007254479
232.1のような化合物は、上で概説した一般経路に従って、製造できる。
(実施例233)
Figure 2007254479
保護したDADMe誘導体は、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理できる。泡立ちが止まると、トリフリト酸ジエチルホスホノメチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)を加えて、所望生成物として、化合物ホスホン酸エステルが得られる。その保護基の除去は、Greene,T.,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley−Interscience,1999で記述されているように実行でき、所望のホスホン酸エステル233.1が得られる。
(実施例234)
Figure 2007254479
234.2のような化合物は、上で概説した一般経路に従って、製造できる。
Figure 2007254479
CP−690,550である3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル234.1は、WO 02096909およびWO 03048162で記述されているように、調製できる。2当量の塩基を使用してα−シアノアミド位置でエノラートを形成することに続いて、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)を加えると、所望化合物234.3が得られる。この反応には、THF、DMFのような溶媒または他の無水溶媒が使用され得る。そのピロールの窒素が所望のアルキル化を妨害する場合、このアルキル化反応の前に、保護基(例えば、BOC)が導入され得る。このBOC基の除去は、Greene,T.,「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley−Interscience,1999で記述されているように、その反応生成物をTFAに晒すことにより、達成できる。
(実施例235)
Figure 2007254479
化合物235.1は、WO 02096909に従って、調製される。そのピロール窒素のトシル基での保護は、Sakamoto,T.ら、Tetrahedron Lett.1994,35,18,2919で記述されているように、達成される。上記参考文献だけでなく、Seela,F.ら、Chem.Ber.,1977,110,4,1462で記述されているように、t−BuLiを使用するオルトリチエーション(Ortho lithiation)およびホルムアルデヒドでのクエンチにより、必要な部位で置換基を導入する。そのように形成された第一級アルコールは、塩基およびホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)を使用して、無水溶媒中で、エーテル形成を介して、このホスホネート部分の結合に使用され得る。そのベンジル保護基の除去は、水素化分解条件を使用して、達成される。次いで、このピペリジン窒素を、シアノ酢酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステルとカップリングして、化合物235.5が得られる。このトシル保護基の除去は、塩基性条件を使用して達成でき、所望生成物235.6が得られる。
(実施例236)
Figure 2007254479
具体的には、(1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミンである化合物236.1(これは、WO 02,096,909で記述されてようにして、調製した)を、まず、トシル基を使用して、そのピロール窒素にて保護する。Sakamoto,T.ら、(Tetrahedron Lett.,1994,35,2919)で報告された手順を使用する引き続いたホルミル化により、化合物236.3が得られる。次いで、この第一級アルコールを、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理する。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)を加えて、所望生成物236.4が得られる。このピペリジン窒素のジベンジル化に続いて、シアノ−酢酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステルにカップリングすると、化合物236.5が得られる。このトシル保護基を除去すると、所望のプロドラッグ236.6が得られる。
(実施例237)
Figure 2007254479
本発明のホスホネート化合物およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成は、ここで図示している。
(実施例238)
Figure 2007254479
本発明のホスホネート化合物のホスホネートの調製は、上で図示している。5−ヒドロキシ−1−β−D−リボフラノシル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド238.1(これは、米国特許第3,888,843号に従って、調製した)は、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理され得る。泡立ちが止まると、トリフリト酸ジエチルホスホノメチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)を加えて、所望のホスホン酸ジエステル238.2が生じる。
(実施例239)
Figure 2007254479
本発明のホスホン酸エステルの調製は、上で図示している。化合物239.1である5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アミド(これは、イミダゾール塩基(日本公開公報76 88965)を3,5−ビス−保護2−デオキシ−D−エリトロ−ペントフラノシルクロライド(Hayashi,M.ら、Chem.Pharm.Bull.,1975,23,1,245;Montgomery,J.A.ら、J.Med.Chem.,1969,12,3,498;およびIwamoto,R.H.ら、J.Med.Chem.,1963,6,684)に付加することにより、調製される)は、イミダゾール−4−オールにて、保護される。その5’−OHを酸化することに続いて、脱離すると、グリカール239.2が得られる(Zemlicka J.ら、J.Am.Chem.Soc.,1972,94,9,3213の手順を参照)。セレノエーテル化すると、保護ホスホネート239.3(Kim,C.ら、J.Org.Chem.,1991,56,2642)が得られる。このフェニルセレニドを(Kim,C.ら、J.Org.Chem.,1991,56,2642で記述されているように)酸化脱離し、続いて、立体選択的にジヒドロキシル化すると、ジオール239.4が得られる。最後に、その保護基が除去されて、化合物239.5が得られる。
(実施例240)
Figure 2007254479
ホスホネートシス(phosphonatesis)の調製は、上で図示している。具体的には、化合物239.1である5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アミドを、まず、TBS基を使用して、保護する。PtOでの引き続いた酸化が進行して、カルボン酸240.1が得られる。脱炭酸脱離は、DMF中にて、高温で、ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタールを使用して、達成される(Zemlicka J.ら、J.Am.Chem.Soc.,1972,94,9,3213)。一旦、フラノイドグリカール240.2が手に入ると、それを、ジエチル(ヒドロキシルメチル)ホスホネート(Phillion,D.ら、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)の存在下にて、過塩素酸銀で処理して、ホスホネート240.3が得られる(Kim,C.ら、J.Org.Chem.,1991,56,2642)。このセレン化物を酸化脱離することに続いて、四酸化オスミウムを使用してジヒドロキシル化すると、所望の立体配置を備えたジオール240.5が得られる。そのTBS基の脱保護は、TBAFを使用して達成でき、化合物240.6が得られる。
(実施例241) CsAの類似物である本発明の化合物241A(および類似したシクロスポリン)の合成は、ここで図示されている。
Figure 2007254479
(実施例242)
Figure 2007254479
本発明のホスホネート化合物およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成は、ここで図示されている。そのオレフィン複分解の方法論は、J.Med.Chem.,2003,46,674で記述されている。
(実施例243)
Figure 2007254479
ホスホネート基を有する本発明の化合物およびそれらの合成に有用な中間体化合物の調製は、ここで図示されている。
(実施例244)
Figure 2007254479
ホスホネート基を有する本発明の化合物およびそれらの合成に有用な中間体化合物の調製は、ここで図示されている。
(実施例245)
Figure 2007254479
種々の置換基のリンク−P(O)(OR基(ここで、Rは、上で定義されている)または実際に上で定義したような最終段階のP(O)RRへの変換は、この合成手順の任意の好都合な段階または最終工程で、引き起こされ得る。このホスホネート置換基を導入するのに適当な工程の選択は、必要な化学手順およびこれらの手順に対する基質の安定性を考慮した後、行う。リンク−P(O)(ORまたはP(O)RR基の導入中において、反応性基(例えば、ヒドロキシル、アミノ)を保護する必要があり得る。式245.5〜245.8を有する本発明の化合物の特定の例は、ここで図示している。
Figure 2007254479
本発明の化合物を、ここで記述した方法に従って、合成する。代表的な中間体ホスホン酸エステルが示されており、ここで、Rは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、アルケニル、アラルキルまたはアリールである。これらの化合物は、置換ホスホネートを合成する公知方法を使用して、当業者により、本発明の化合物(例えば、ここで図示したもの)を調製するのに使用できる。これらの方法は、アミドの合成について記述されたものと類似している。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、「Organic Functional Group Preparations」、by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1968,p.274で記述されている。以下の実施例では、ホスホン酸ジエステルを合成するさらに別の方法が記述されており、ある場合には、ホスホラミドの合成に適用できる。
アミノ酸または乳酸エステルを有するホスホネート部分への変換に関与しているホスホン酸エステル245.1〜245.4は、ここで示されている。シクロスポリンA(CsA)245.10は、Sigma Aldrichから購入され、合成され得るか(米国特許第4,396,542号を参照)または米国特許第4,117,118号で記述されているように、生体源から得られ得る。他のシクロスポリン誘導体は、本質的に合成的であり得るか(米国特許第4,396,542号を参照)または類似の手段により、CsAに単離できる(米国特許第6,410,696 B1号を参照)。
Figure 2007254479
アミノ酸1の水酸基を介してCsAへのホスホネート連鎖を調製して式245.1の化合物を得ることは、ここで図示されている。CsA(245.10)は、適当な溶媒(例えば、DMFまたは他の非プロトン性溶媒)に溶解され、次いで、適当な有機塩基または無機塩基の存在下にて、ホスホネート試薬245.9(これは、脱離基(例えば、臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル)を有する)で処理される。
Figure 2007254479
例えば、245.10(これは、DMFに溶解した)を、1当量の水素化ナトリウムおよび1当量の(トルエン−4−スルホニルメチル)−ホスホン酸ジベンジルエステル245.11(これは、J.Org.Chem.1996,61,7697の手順に従って、調製した)で処理して、CsAホスホネート245.5が得られる。上記手順を使用するが、245.11に代えて、異なるホスホネート試薬245.9を使用して、異なる連結基を有する本発明の対応する生成物245.1が得られる。
(実施例246)
Figure 2007254479
CsA−ホスホネート抱合体の調製は、上で図示している。アミノ酸1の水酸基は、まず、GreeneおよびWuts、「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley and Sons,Inc.で記述されているように、適当な保護基(例えば、シリルエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテルなど)で保護される。次いで、保護生成物246.1は、酸化剤(その例の多くは、「Comprehensive Organic Transformations」、John Wiley & Sons、第2版、R.C.Larock,p 1211−1215で記述されている)で処理されて、アルデヒド246.2が得られる。
次いで、アルデヒド246.2は、還元アミノ化条件下にて、一般式246.3のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミン246.4が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、「Comprehensive Organic Transformations」、by R.C.Larock,第2版、p.835で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒド成分は、還元剤(例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)の存在下にて、共に反応される。最後に、GreeneおよびWuts,「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley and Sons,Inc.p116−121で引証された手順に従って、この水酸基を脱保護すると、このホスホネート246.5が得られる。
(実施例247)
Figure 2007254479
例えば、245.10は、米国特許第6,410,696 B1号で記述されているように、ピリジンおよびジクロロメタン中にて、塩化トリメチルシリルで処理されて、シリルエーテル247.1が得られる。次いで、シリルエーテル247.1を、オゾンで処理し、続いて、ジメチルスルフィドでワークアップして、アルデヒド247.2が得られる。アルデヒド247.2を、そのイミンが形成されるまで、1当量の(2−アミノ−エチル)−ホスホン酸エステルジエチルエステル247.3の塩酸塩(これは、J.Med.Chem.1998,41,23,p4439に従って、調製した)および適当な塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンなど)で処理する。次いで、この中間体イミン溶液を、シアノホウ水素化ナトリウムで処理して、アミン247.4が得られる。次いで、アミン247.4は、非プロトン性溶媒(例えば、THFまたはジオキサン)中にてTBAFで処理することにより脱保護されて、ホスホネート247.5が得られる。上記手順を使用するが、ホスホネート246.3に代えて、異なるホスホネート試薬247.3を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物246.5が得られる。
(実施例248)
Figure 2007254479
CsAホスホネート抱合体の調製(この場合、このホスホネートは、アミノ酸7および8(化合物245.3および245.4)中のアラニン窒素に連結される)は、ここで図示している。保護CsA246.1(実施例246)を、まず、そのアミド部分を除去するのに十分に塩基性である塩基(例えば、金属水素化物、金属アミド)で処理する。次いで、この生成物を、ホスホネート試薬245.9(これは、脱離基(例えば、臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニルホスホネート)を有する)で処理して、248.1および248.2が得られる。次いで、アルキル化生成物を、クロマトグラフィーで分離して、そして別個に、GreeneおよびWuts、「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley and Sons Inc.p116−121で記述されている通常の条件を使用して脱保護されて、式245.3および245.4を有する化合物が得られる。
(実施例249)
Figure 2007254479
シリルエーテル247.1を、トルエン中にて、水素化ナトリウムおよび15−クラウン−5−エーテルで処理し、続いて、1当量のブロモメチルホスホン酸ジアリルエーテル249.1(Lancaster)で処理して、それぞれ、ホスホネート249.2および249.3が得られる。ホスホネート249.2および249.3は、非プロトン性溶媒(例えば、THFまたはジオキサン)中にて、TBAFで処理することにより脱保護されて、それぞれ、249.4および249.5が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、249.1に代えて、異なるホスホネート試薬245.9を使用して、異なる連結基を備えた式245.3および245.4を有する対応する生成物が得られる。
(実施例250) ホスホネート基を有する本発明の化合物およびそれらの合成に有用な中間体化合物の調製は、ここで図示している。右側の構造は、以下の実施例におけるシクロスポリンAを表わすことを意味している。
Figure 2007254479
Figure 2007254479
(実施例251) (シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−アセトキシフェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル])
Figure 2007254479
ジクロロメタン(1mL)中のシクロスポリンA(360mg、0.3mmol)、4−アセトキシスチレン(730mg、4.5mmol)および(1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリデン)ジクロロ(O−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム(Hoveyda−Grubbs触媒、20mg、0.032mmol)の混合物を窒素でパージし、そして還流下にて、16時間攪拌した。冷却した後、その反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHClを使用する)で精製して、固形物(395mg、99%)として、この生成物を得た。
MS(m/z)1322.9[M+H]、1344.9[M+Na];HPLCの保持時間3.3分間。(シクロスポリンAの4.1分間に対して;Phenominex Synergi 4ミクロンのhydro−RP 80A 50×4.6mm;溶媒、35%の水および65%のアセトニトリル;流速2mL/分;カラム温度60℃)。
(実施例252) (シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル])
Figure 2007254479
シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−アセトキシフェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル](385mg、0.29mmol)およびトリエチルアミン(1mL)のMeOH(10mL)溶液を、室温で、16時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHClを使用する)で精製して、所望生成物(310mg、83%)を得た。
MS(m/z)1280.9[M+H]、1278.8[M−H];HPLC保持時間1.6分間。(シクロスポリンAの4.0分間に対して;Phenominex Synergi 4ミクロンのhydro−RP 80A 50×4.6mm;溶媒、35%の水および65%のアセトニトリル;流速2mL/分;カラム温度60℃)。
(実施例253) (シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(ジエトキシホスホリル−メトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル])
Figure 2007254479
DMF(1mL)中のシクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル](113mg、0.088mmol)および炭酸セシウム(33mg、0.1mmol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステル(60mg、0.2mmol)を加えた。この混合物を、室温で、16時間攪拌した。その反応を2%塩化リチウム水溶液でクエンチし、この混合物を酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出物を真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物(310mg、83%)(これには、未反応の出発物質が混入している)が得られ、これを、RP HPLC(これは、HO−CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)でさらに精製した。所望生成物を含有する画分をプールし、そして乾燥状態まで濃縮した(62mg、49%)。
MS(m/Z)1431.0[M+H];1428.7[M−H]31P(121.4MHz,CDCl)δ19.5。
(実施例254) (シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(ジベンジルオキシ−ホスホリルメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル])
Figure 2007254479
DMF(2mL)中のシクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル](300mg、0.234mmol)および炭酸セシウム(326mg、1mmol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸ジベンジルオキシホスホリルメチルエステル(60mg、0.2mmol)を加えた。この混合物を、室温で、16時間攪拌した。その反応混合物をAcrodisc(13mmの注射器フィルターであり、これは、0.45ミクロンのナイロン膜を備えている)で濾過し、そしてRP HPLC(これは、HO−CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)でさらに精製した。所望生成物を含有する画分をプールし、そして乾燥状態まで濃縮すると、白色固形物(115mg、32%)が得られた。
MS(m/z)1554.9[M+H],1552.7[M−H]31P(121.4MHz,CDCl)δ20.5。
(実施例255) (シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(ジヒドロキシホスホリルメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル])
Figure 2007254479
ジクロロメタン(2mL)中のシクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(ジベンジルオキシホスホリル−メトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル](115mg、0.074mmol)および2,6−ルチジン(40μL、0.35mmol)の混合物に、臭化トリメチルシリル(50μL、0.35mmol)を加えた。この混合物を、室温で、2時間攪拌した。その反応をメタノール(1mL)でクエンチし、その混合物を濃縮した。その残留物をフッ化アンモニア溶液(0.5M、2mL)で処理し、1時間攪拌し、濃縮し、そしてジクロロメタンと1N HClとの間で分配した。このジクロロメタン層を濃縮し、その粗生成物をRP HPLC(これは、0.1%TFA HO−0.1%TFA CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製した。所望生成物を含有する画分をプールし、そして乾燥状態まで濃縮すると、吸湿性固形物(68mg、63%)が得られた。
MS(m/z)1374.9[M+H]、1373.1[M−H];HPLC保持時間0.3分間。(シクロスポリンAの4.0分間に対して;Phenominex Synergi 4ミクロンのhydro−RP 80A 50×4.6mm;溶媒、35%の水および65%のアセトニトリル;流速2mL/分;カラム温度60℃)。
(実施例256) (シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(1−(S)−エトキシカルボニルエトキシ)−フェノキシホスホリルメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル])
Figure 2007254479
DMF(2mL)中のシクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(ジヒドロキシホスホリルメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル](34mg、0.023mmol)、フェノール(22mg、0.23mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(47mg、0.23mmol)および4−(N、N−ジメチルアミノ)ピリジン(5.6mg、0.046mmol)の混合物を、140℃で、20分間攪拌した。冷却した後、そのモノフェニルモノホスホン酸生成物をRP HPLC(これは、0.1%TFA HO−0.1%TFA CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製した。MS(m/z)1450.9[M+H]、1449.1[M−H]31P(121.4MHz、CDCl)δ14.9。この中間体を(S)−(−)−乳酸エチル(40mg、0.34mmol)、PyBOP(80mg、0.15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(45μL、0.26mmol)およびDMF(1.7mL)と混合した。得られた混合物を、室温で、2時間攪拌した。不溶性不純物を除去した後、その粗生成物をRP HPLC(これは、0.1%TFA HO−0.1%TFA CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製した。所望の画分をプールし、そしてアセトニトリルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。その有機層を濃縮して、固形物(12mg、34%)として、この生成物を得た。
MS(m/z)1573.1[M+Na]、1548.8[M−H]31P(121.4 MHz、CDCl)d 15.3および17.4。
(実施例257) (シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(1−(S)−ヒドロキシカルボニルエトキシ)−ヒドロキシホスホリルメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル])
Figure 2007254479
水およびアセトニトリルの混合溶媒(0.5mLおよび4.5mL)中のシクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(1−(S)−エトキシカルボニル−エトキシ)フェノキシホスホリルメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル](5mg、3.2μmol)の溶液に、1N NaOH(40μL)を加えた。その溶液を、室温で、2時間攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、そしてRP HPLC(これは、0.1%TFA HO−0.1%TFA CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製した。所望の画分を乾燥状態まで濃縮すると、固形物(1.5mg、32%)として、この生成物が得られた。
MS(m/z)1446.9[M+H]、1444.9[M−H];HPLC保持時間0.2分間。(シクロスポリンAの4.0分間に対して;Phenominex Synergi 4ミクロンのhydro−RP 80A 50×4.6mm;溶媒、35%の水および65%のアセトニトリル;流速2mL/分;カラム温度60℃)。
(実施例258) BCX−1777の類似物である本発明の化合物の合成は、ここで図示している。
Figure 2007254479
本発明の化合物(例えば、258.1)は、ここで概説する一般経路に従って、製造できる。
Figure 2007254479
(実施例259)
Figure 2007254479
このBoc−保護(1S)−1−(9−デアザグアニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(化合物259.1)を、Greene,T.,「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley−Interscience,1999で記述されているように、(1S)−1−(9−デアザグアニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(WO 9,919,338およびEvans,G.B.ら、Tetrahedron,2000,56,3053;これはまた、Evans,G.B.ら、J.Med.Chem.2003,46,3412でも報告されている)をBOC無水物と共に攪拌することにより、調製する。次いで、化合物259.1を、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理する。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)を加え、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用してBOC基を脱保護した後、所望のホスホネート259.2が得られる。
(実施例260)
Figure 2007254479
260.1および260.2のような化合物は、ここで概説する一般経路に従って、製造できる。
(実施例261)
Figure 2007254479
このBoc−保護(1S)−1−(9−デアザグアニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(化合物259.1)を、Greene,T.,「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley−Interscience,1999で記述されているように、(1S)−1−(9−デアザグアニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(WO 9,919,338およびEvans,G.B.ら、Tetrahedron,2000,56,3053;これはまた、Evans,G.B.ら、J.Med.Chem.2003,46,3412でも報告されている)をBOC無水物と共に攪拌することにより、調製する。TBS基を使用するこの第一級アルコールの引き続いた保護は、Greene、T.「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley−Interscience、1999で記述されているように、溶媒(例えば、CHCl)中にて、TBSClおよびイミダゾールを使用して達成でき、化合物261.1が得られる。次いで、化合物261.1を、溶媒(テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理する。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)を加え、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用してBOC基を脱保護した後、所望のホスホン酸ジエステル261.2および261.3の混合物が得られる。化合物261.2および261.3はまた、261.1のさらに複雑な2’OH保護類似物を経由し、続いて、トリフリト酸ジエチルホスホノメチルを使用してアルキル化されて、全く化合物261.2のみが得られる。化合物261.3はまた、3’OH位置に異なる保護基を導入することに続いて、2’OHの脱保護および2’中心におけるトリフリト酸ジエチルホスホノメチルでのアルキル化により、続いて、全体的な脱保護により、調製できる。
(実施例262)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。C−11水酸基での誘導体化は、アセポン酸メチルプレドニゾロン262.1を適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、式262.2の類似物が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
262.1のヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸トリフリト酸ジエチルを加えて、エーテル262.3が得られる。
(実施例263)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、アセポン酸メチルプレドニゾロン262.1を完全に加水分解したときに利用可能な3個の水酸基の間の反応性の差を利用することにより、上で図示したように、調製できる。262.1にある唯一の露出した水酸基の保護に続いて、中間体263.1を、ケン化して、ジオール263.2が得られる。この第一級水酸基を適当なホスホネートでアルキル化し、引き続いて、アシル化すると、プロピオン酸エステル263.4が得られる。脱保護後、所望の生成物263.5が得られる。
(実施例264)
Figure 2007254479
アセポン酸メチルプレドニゾロン262.1は、標準的なTBSClおよびイミダゾール条件を使用して、そのシリルエーテルとして、保護される(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6190)。水酸化ナトリウム水溶液を使用して、両方のエステル部分をケン化すると、ジオール264.2が得られる。立体的に障害が少ない第一級水酸基は、水酸化ナトリウムおよびホスホネートトリフレートを加えることにより、アルキル化される。中間体264.3をピリジン中の無水プロピオン酸で処理した後、先に加水分解したC−17プロピオン酸エステルを置換する(J.Med.Chem.1980,23,430−437)。このシリルエーテルのTBAF保護により、ホスホン酸ジエチル264.5が得られる。
(実施例265)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ジオール263.2の2個の水酸基は、その第一級部位にて保護することにより、位置選択的に区別されて、それにより、この第三級水酸基でのアルキル化が可能となる。次いで、得られたホスホネート中間体265.2は、脱保護されて、ジオール265.3が得られる。再度、さらにアクセスし易い第一級水酸基は、アシル化されて、所望の類似物265.4が生成される。
(実施例266)
Figure 2007254479
ジオール264.2(実施例264を参照)は、この第一級部位にて、そのシリルエーテル266.1として、保護される。このホスホン酸トリフリト酸ジエチルでアルキル化することに続いて、得られた中間体266.2を、TBAFで処理して、ジオール266.3が得られる。無水酢酸およびピリジンを使用して、最終生成物266.4が産生される(J.Mol.Biol.1972,72,219)。
(実施例267)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。リン含有メリメポディブ(merimepodib)類似物267.2を、アルキル化により、親化合物から合成する。メリメポディブ267.1は、米国特許第6,054,472号および米国特許第6,344,465号で記述された手順により、得られる。メリメポディブ267.1のメトキシ基を、適当な試薬(例えば、三臭化ホウ素)を使用して、フェノール性OHに脱メチル化する。このホスホネート部分を、適当な溶媒(例えば、DMF)中にて、このフェノール性OHに導入し、次いで、適当な有機塩基または無機塩基の存在下にて、脱離基(例えば、臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル)を有するホスホネート試薬で処理する。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
267.1のジクロロメタン溶液を、三臭化ホウ素で処理して、脱メチル化化合物267.8が得られる。次いで、化合物267.8を、炭酸セシウムおよび1当量の(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−メチルホスホン酸ジエチルエステル267.9で処理して、メリメポディブ−ホスホネート267.10が得られる。上記手順を使用するが、異なるホスホネート試薬を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物267.2を得ることができる。
(実施例268)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。イミダゾール含有中間体268.13を、Shihの手順(Tetrahedron Lett.1993,34,595)により、アルデヒド268.12から合成する。化合物268.12を、米国特許第5,807,876号、米国特許第6,054,472号および米国特許第6,344,465号で記述された2段階手順により、調製する。このイミダゾールを、適当な試薬(例えば、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM))を使用して保護され、化合物268.14は、米国特許第6,054,472号および米国特許第6,344,465号において197.1の合成について記述されたものと類似の手順により、268.15に転換する。268.15のイミダゾール上の保護基を除去した後、このホスホネート含有部分を、このイミダゾールに導入して、本発明の化合物が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
化合物268.15を、THF中にて、還流条件で、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理し、得られた268.16は、塩基として水素化ナトリウムを使用して、268.9でアルキル化して、2種の異性体268.17および268.18が得られ、これらを、クロマトグラフィーで分離する。
(実施例269)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。四置換ベンゼン誘導体は、文献手順(IchikawaおよびIchibagase Yakugaku Zasshi 1963,83,103;Norio,A.ら、Tetrahedron Lett.1992,33(37),5403)により、得られる。このフェノール性OHを適当な保護基(例えば、ベンジル基)で保護した後、化合物269.21を、米国特許第6,054,472号および米国特許第6,344,465号で記述されたものと同じ手順により、合成する。この保護基を除去した後、このホスホネート含有部分を、ホスホネート試薬269.7(これは、適当な脱離基を有する)を使用して、このフェノール性OHに導入する。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
例えば、269.22の溶液(これは、Norioらの手順(Tetrahedron Lett.1992,33(37),5403)により、得られる)を、水素化ナトリウムおよび1当量の臭化ベンジル(DMF中)で処理して、269.23が得られる。化合物269.23を、一連の工程(例えば、米国特許第6,054,472号および米国特許第6,344,465号で報告されたもの)により、269.24に転換する。269.24のベンジル保護基を触媒水素化で除去した後、ホスホネート保持部分を、DMF中にて、水素化ナトリウムおよび1当量の(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)メチルホスホン酸ジエチルエステル269.9を使用して、得られたフェノールをアルキル化することにより結合して、269.25が得られる。
(実施例270)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。化合物270.26を、カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンに続いて化合物270.27(これは、ホスホネート部分を結合するハンドルを有する)で処理する。余分な置換基を有する化合物270.27を、シアノ基およびニトロ基を有する三置換フェノール(これは、市販されているか、または文献手順(Zolfigol,M.A.ら、Indian J.Chem.Sect.B 2001,40,1191;De Jongh,R.O.ら、Recl.Trav.Chim.Pays−Bas 1968,87,1327)によるか、いずれかである)から合成する。得られた270.28を、米国特許第6,054,472号および米国特許第6,344,465号で記述されたものと類似の手順を使用して、270.29に転換する。270.6のホスホネート部分を、270.29のベンジル基を脱保護した後、結合する。
Figure 2007254479
例えば、化合物270.30の臭素置換基を、De Jongh,R.O.らの手順(Recl.Trav.Chim.Pays−Bas 1968,87,1327)により、シアノ基で置換し、そのメトキシ基を、保護基として、ベンジルオキシ基に変換し、これにより、化合物270.31が得られる。ボランによりシアノをアミノメチル基に選択的に還元した後、このアミノ基を、Boc基で保護し、次いで、塩化スズ(II)を使用して、このニトロ基を還元すると、化合物270.32が産生される。次いで、この置換アニリン270.32を、米国特許第6,054,472号および米国特許第6,344,465号で記述されているように、化合物270.26およびカルボニルジイミダゾールの反応混合物で処理して、尿素270.33を形成する。化合物270.33を、270.34に転換する。触媒水素化を使用してこのベンジル基を脱保護することに続いて、炭酸セシウムの存在下にて、270.9を使用して、ホスホネート部分を結合すると、化合物270.35が生成される。
(実施例271) 本発明のホスホネート化合物およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成は、ここで図示している。そのC−21水酸基での誘導体化を、デキサメタゾン271Aを適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、ここで図示した類似物が得られる。
Figure 2007254479
そのC−21水酸基での誘導体化は、デキサメタゾン271Aを適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、271.2型の類似物が得られる。
Figure 2007254479
271Aの第一級ヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸トリフリト酸ジエチルを加えて、エーテル271.5が得られる。
(実施例272)
Figure 2007254479
式271.4を有するC−21ホスホネート類似物の合成は、ここで図示している。立体障害がより少ない部位でデキサメタゾン271Aを保護すると、このとき、アルコール271.5が得られ、これは、その唯一の露出した水酸基にて、適当なホスホネートでアルキル化される。その保護基を除去すると、類似物271.4の作成が完結する。
(実施例272)
Figure 2007254479
デキサメタゾン271Aを、標準的なTBSClおよびイミダゾール条件を使用して、そのシリルエーテルとして、保護する(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6190);しかしながら、ビス−保護には、さらに厳しい条件が許容できるはずである。ホスホン酸トリフリト酸ジエチルでアルキル化した後、得られた中間体271.9を、TBAFで処理して、所望のホスホネート271.10が得られる。
(実施例273) 一般構造273Aを有する多数の化合物は、文献で記述された手順を使用して調製できるか、または企業から購入できるか、いずれかである。以下は、一般構造273Aの種々の化合物を調製する技術に関する情報の良好な出所である:Townsend,Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,Plenum Press,1994;ならびにVorbruggenおよびRuh−Pohlenz,Handbook of Nucleoside Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,2001。
ここで記述された本発明の化合物の例では、置換基は、以下の一般式273Aを有する:
Figure 2007254479
ここで、1個またはそれ以上の置換基Zは、A基で置換されている;ここで: ZおよびZは、別個に、水素、またはC〜C18アシルから選択され、そしてZは、H、C〜C18アシル、または
Figure 2007254479
であるか、またはZは、水素であり、そしてZおよびZは、共に、
Figure 2007254479
である; 塩基は、以下である:
Figure 2007254479
ここで、XおよびYは、別個に、OまたはSである;Zは、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンであり、このハロゲンは、ClおよびBrから選択される。
Figure 2007254479
さらに具体的には、一般構造273Aの調製は、Nagaharaら、J.Med.Chem.;33;1990;407−415で記述されている。構造273.2は、Kiniら、J.Med.Chem.;34;1991;3006−3010で記述されている。上で列挙した2つの特許もまた、化合物273Aの合成の例を提供した。
この反応手順のコア要素は、273.3から273.6への化合物の変換である。適当な酸化剤は、273.3で図示された第一級アルコール(5’−ヒドロキシ)をカルボン酸またはその対応するエステルに転換できる。エステルの場合、追加の脱保護工程により、カルボン酸273.4が得られる。種々の酸化手順は、この文献に存在しており、ここで利用できる。これには、以下の方法が挙げられるが、これらに限定されない:(i)AcO、t−BuOHおよびジクロロメタン中の重クロム酸ピリジニウムから、そのt−ブチルエステルを生成し、続いて、試薬(例えば、トリフルオロ酢酸)を使用して脱保護し、対応するカルボン酸に転換する(Classonら、Acta Chem.Scand.Ser.B;1985,39,501−504. Cristalliら、J.Med.Chem.,1988,31,1179−1183を参照);(ii)アセトニトリル中の二酢酸ヨードベンゼンおよび2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル(TEMPO)から、それらのカルボン酸を生成する(Eppら;J.Org.Chem.64;1999;293−295.Jungら;J.Org.Chem.;66;2001;2624−2635を参照);(iii)クロロホルム中の過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム(III)から、それらのカルボン酸を生成する(Kimら、J Med.Chem.37;1994;4020−4030. Hommaら;J.Med.Chem.;35;1992;2881−2890を参照);(iv)酢酸中の三酸化クロムから、そのカルボン酸を生成する(Olssonら;J.Med.Chem.;29;1986;1683−1689.Gallo−Rodriguezら;J.Med.Chem.;37;1994;636−646を参照);(v)水酸化カリウム水溶液中の過マンガン酸カリウムから、そのカルボン酸を生成する(Haら;J.Med.Chem.;29;1986;1683−1689.Franchettiら;J.Med.Chem.;41;1998;1708−1715を参照)(vi)S.maltophiliaに由来のヌクレオシドオキシダーゼから、そのカルボン酸を生成する(Mahmoudianら;Tetrahedron;54;1998;8171−8182を参照)。
四酢酸鉛(IV)を使用し化合物273.4で出発する化合物273.5の調製(Lv=OAc)は、Tengら;J.Org.Chem.;59;1994;278−280およびSchultzら;J.Org.Chem.;48;1983;3408−3412で記述されている。四酢酸鉛(IV)を塩化リチウムと併用するとき(Kochiら;J.Am.Chem.Soc.;87;1965;2052を参照)、対応する塩化物が得られる(273.5、Lv=Cl)。四酢酸鉛(IV)をN−クロロスクシンイミドと併用すると、同じ生成物(273.5、Lv=Cl)が生成できる(Wangら;Tet.Asym.;1;1990;527 and Wilsonら;Tet.Asym.;1;1990;525を参照)。あるいは、そのアセテート脱離基(Lv)はまた、臭化トリメチルシリルで処理することにより、他の脱離基(例えば、臭化物)に変換でき、273.5が得られる((Spencerら;J.Org.Chem.;64;1999;3987−3995を参照)。
種々の求核試薬での273.5(Lv=OAc)のカップリングは、Tengら;Synlett;1996;346−348および米国特許第6,087,482号;54欄、64行〜55欄、20行で記述されている。具体的には、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMS−OTf)の存在下での273.5とヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルとの間のカップリングが記述された。HO−リンカー−PORP1P2の一般構造を有する他の化合物もまた、これらの化合物中の官能基がカップリング反応条件と適合する限り、使用できると想定できる。273.5(Lv=ハロゲン)と種々のアルコールとのカップリングを記述している公開された文献には、多くの例がある。これらの反応は、例えば、以下の多数の試薬を使って、促進できる:銀(I)塩(Kimら;J.Org.Chem.;56;1991;2642−2647,Toikkaら;J.Chem.Soc.Perkins Trans.1;13;1999;1877−1884を参照)、水銀(II)塩(Veenemanら;Recl.Trav.Chim.Pays−Bas;106;1987;129−131を参照)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(Kunzら;Hel.Chim Acta;68;1985;283−287を参照)、塩化スズ(II)(O’Learyら;J.Org.Chem.;59;1994;6629−6636を参照)、アルコキシド(Shortnacy−Fowlerら;Nucleosides Nucleotides;20;2001;1583−1598を参照)およびヨウ素(Karthaら;J.Chem.Soc.Perkins Trans.1;2001;770−772を参照)。これらの方法は、種々の脱離基(Lv)を使って273.5を形成する異なる方法と選択的に併用でき、273.6が生成される。
273.1から273.2への変換、273.2から273.3への変換および273.6から273.7への変換は、それらの化合物構造内に既に存在している官能基を維持しつつ、(273.3から273.6への)変換のコア要素を生じさせることを意図している。それゆえ、これらの合成には、化合物からの保護基の導入および除去が必要であり得、これは、有機合成において一般的に実施されている方法である。273.6から273.7への変換において、RP1およびRP2は、未変化のままである必要はないことが理解できるはずである。RP1およびRP2の最終的な形状は、種々の可能な形状から選択できる。
(実施例274)
Figure 2007254479
化合物274.1を、特許出願WO 01/90121(115ページの表)で記述された方法を使用して、調製する。274.1中の5’−ヒドロキシルを、第三級ブチルジメチルシリル(TBDMS)エーテルとして、保護する。それらの2’−および3’−水酸基は、ベンゾイル(Bz)エステルとして保護でき、274.2が得られる。次いで、この5’−ヒドロキシルは、脱保護でき、274.3が得られる。二酢酸ヨードベンゼンおよび2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル(TEMPO)を使用して酸化すると、この第一級アルコールは、対応する酸274.4に転換される。四酢酸鉛を使用して274.4をさらに酸化すると、274.5が生成できる。TMS−OTfにより引き起こされる274.5とヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル(これは、Sigma−Aldrich,Cat.No.39,262−6から入手できる)との間のカップリングにより、274.6を得ることができる。274.6をTMS−Brで処理すると、このホスホジエステルは、対応するホスホン酸274.7に変換される。その2’−および3’−ヒドロキシルを脱保護すると、一般構造Aの一例として、274.8が得られ、この場合、塩基は、7−チア−8−オキソ−グアノシンであり、R、R、RP1およびRP2は、水素であり、リンカーは、メチレン基である。
274.7および274.8中のホスホン酸は、説明の目的のために、例として使用される。他の形状のホスホネートは、そのホスホン酸または他の形状(例えば、ここで記述したような対応するジエステル)を介して、アクセスできる。
(実施例275) レフルノミド(その活性代謝物と共に、以下の構造)(米国特許第4,284,786号参照)は、イソオキサゾールの誘導体である。本発明の代表的な化合物は、J.Med.Chem.1996,39,4608で記述されたものと類似の手順を使用して、上で図示されているように、調製できる。これらの構造を以下に示す。
Figure 2007254479
これらのような化合物の合成方法論は、以下で概説した一般経路に従って、Westwoodら、J.Med.Chem.,1996,39,4608−4621で記述されている。
Figure 2007254479
(実施例275A) 適当なホスホネート含有アニリンの合成は、以下で図示している。
Figure 2007254479
(実施例275B)
Figure 2007254479
(実施例276)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、J.Med.Chem.1996,39,4608で記述されたものと類似の手順を使用して、上で図示したように、調製できる。本発明の化合物276.1を塩基で処理すると、化合物276.2が得られ、これはまた、本発明の化合物である。
(実施例277)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。本発明の化合物277.1を塩基で処理すると、化合物277.2が得られ、これはまた、本発明の化合物である。
(実施例278)
Figure 2007254479
(実施例278A) (K−105−44の合成) 2−メチル−5−ニトロフェノール(2.00g、13.05mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、無水DMF(10mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。ジメチルホスホノメチル−O−トリフレート(4.70gm、15.66mmol)および炭酸セシウム(6.38gm、19.58mmol)を連続的に加えた。その反応混合物を、0℃で、4時間攪拌した。TLC(シクロヘキサン/EtOAc、1:1)により、反応が完結していることが明らかとなった。脱イオン水(15mL)を加え、その混合物をEtOAC(2×50mL)で抽出した。その有機層を1N HCl(20mL)で洗浄し、続いて、水(2×20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥し、そして半固形物になるまで濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc、1:1)で精製すると、オイル(3.86g、97%)として、純粋な化合物K−105−44が得られた。
ESI−MS m/z 304[M+H]
(実施例278B) (K−105−48の合成) 化合物K−105−44(2.8g、9.24mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、無水エタノール15mL(15mL)および6N HCl(2mL)に溶解した。SnCl・2HO(5.26g、27.72mmol)を加えたのに続いて、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。TLC(CHCl/MeOH、9:1)により、反応が完結していることが明らかとなった。その混合物を半固形物になるまで濃縮し、そして酢酸エチル(30mL)に溶解した。その酢酸エチル層を脱イオン水(10mL)および飽和NaHCO(10mL)で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。濃縮すると、固形物が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
ESI−MS m/z 274[M+H]
(実施例278C) (K−105−49−3の合成) 粗化合物K−105−48(900mg、3.38mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、15mLの無水THF(15mL)に溶解した。5−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(381mg、3.00mmol)およびジイソプロピルカルボジイミド(511μL、3.30mmol)を加えたのに続いて、その反応混合物を、室温で、6時間攪拌した。TLC(CHCl/MeOH、9:1)により、反応が完結していることが明らかとなった。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、固形物を得、これを、酢酸エチル(25mL)に溶解した。その溶液を脱イオン水(2×10mL)で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。濃縮すると、固形物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl/MeOH、95:5)で精製して、淡黄色固形物(680mg、55%)として、純粋な化合物K−105−49−3を得た。
Figure 2007254479
31P NMR(121.7MHz、DMSO−d/外部HPO)δppm 19.7−20.0(m)。
HPLC:98%純度(Sphereclone 5μL、HO:MeCN、10〜90%MeCNからの20分間の線形、1.0mL/分)。
(実施例278D) (K−105−54−1の合成) 化合物K−105−54−1(250mg、0.65mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、無水エタノール10mL(15mL)に溶解した。NaOH(29mg、0.72mmol)を加えることに続いて、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。TLC(CHCl/MeOH、9:1)により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を固形物になるまで濃縮し、そして酢酸エチル(20mL)に溶解した。その溶液を脱イオン水(2×10mL)で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。濃縮すると、固形物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl/MeOH、4:1)で精製すると、固形物(188mg、75%)として、純粋な化合物K−105−54−1が得られた。
Figure 2007254479
31P NMR(121.7MHz、DMSO−d/外部HPO)δppm 20.0−20.4(m) HPLC:93%純度(Sphereclone 5μL、HO:MeCN、10〜90%MeCNからの20分間の線形、1.0mL/分)。
(実施例279)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
および
Figure 2007254479
(実施例280)
Figure 2007254479
本発明の代表的なマクロライド化合物(ここで、構造280.1は、化合物タクロリムス、アスコマイシンまたはシロリムスであることが分かる)は、例えば、アリールビスマス試薬(例えば、Bioorg.Med.Chem.Lett,1995,5,1035で記述されたもの)を使用して、上で図示したように、調製できる。さらに、このような免疫抑制性マクロライドでのアルキル化を媒介するために、銀塩が使用されている:J.Med.Chem.,1998,41,1764を参照。本発明の特定の化合物は、以下で図示するように、調製できる。
(実施例281)
Figure 2007254479
本発明の代表的なマクロライド化合物(ここで、構造212.1は、化合物タクロリムス、アスコマイシンまたはシロリムスであることが分かる)は、例えば、アリールビスマス試薬(例えば、Bioorg.Med.Chem.Lett,1995,5,1035で記述されたもの)を使用して、上で図示したように、調製できる。さらに、このような免疫抑制性マクロライドでのアルキル化を媒介するために、銀塩が使用されている:J.Med.Chem.,1998,41,1764を参照。本発明の特定の化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(実施例282)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。そのC−21水酸基での誘導体化は、プレドニゾン282.1を適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、本発明の化合物282.2が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
282.1の第一級ヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸ジエチルトリフラートが加えられて、エーテル282.4が得られる。
(実施例283)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物283.3は、上で図示したようにして、調製できる。プレドニゾン283.1を、障害が少ない第一級部位で保護すると、アルコール283.5が得られ、これは、その露出した水酸基にて、適当なホスホネートでアルキル化されて、283.6が得られる。その保護基を除去すると、類似物283.3の作成が完結する。特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
プレドニゾン283.1は、そのTBSエーテル283.7として、モノ保護される。このホスホン酸ジエチルトリフラートでアルキル化した後、得られた中間体283.8は、TBAFで処理されて、所望のホスホネート283.9が得られる。
本発明のホスホネート化合物およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成は、ここで図示している。そのC−21水酸基での誘導体化は、デキサメタゾン1を適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、ここで図示した類似物が得られる。
(実施例284) 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。そのC−11水酸基での誘導体化は、リメキソロン284.1を適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、式284.2の類似物が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
284.1のヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸ジエチルトリフラートが加えられて、エーテル284.5が得られる。
Figure 2007254479
(実施例285)
Figure 2007254479
二酸(100mg、0.304mmol)、アミノ酸(100mg、0.651mmol)、フェノール(145mg、1.54mmol)およびトリエチルアミン(510μL、3.66mmol)をピリジン(5mL)に溶解した。その混合物を、5分間にわたって、60℃まで加熱した。この反応混合物に、トリフェニルホスフィン(560mg、2.14mmol)およびAldrithiol(2)(470mg、2.13mmol)をピリジン(5mL)に溶解した溶液を加えた。次いで、その反応物を、60℃で、12時間加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、HOで洗浄し、飽和NaHCO(水溶液)およびブラインで洗浄した。その有機層を乾燥し(MgSO)、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(1%MeOH/CHCl→10%MeOH/CHCl)で精製して、モノアミデート130−1(5mg、3%)およびビスアミデート130−2(5mg、3%)を得た。130-1について: 1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ 7.78 (1H,m), 7.35 (2H, m), 7.20 (3H, m), 4.18-3.95 (5H,m), 2.24-1.90 (2H, m), 1.87-1.62(4H, m), 1.38-1.18 (6H, m), 1.02 (6H, m); 31PNMR (121 MHz, CD3OD)δ 36.3, 35.3; LC-MS (方法: 0.5 分間 95% H2O/5%MeCN → 5 分間 0% H2O/100%MeCN, 溶出時間 = 2.18 分。 MS C23H34N6O5P(MH+)に対する計算値:505.2. 実測値 505.2. 130-2について: 1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ7.77 (1H, s), 4.23-3.92 (8H, m), 2.04-1.50 (6H, m), 1.42(3H, d), 1.40 (3H, d),1.28 (3H, t), 1.22 (3H, t), 1.02 (3H, s), 1.01 (3H, s); 31PNMR (121MHz, CD3OD) δ 33.9; LC-MS (方法: 0.5 分間 95% H2O/5%MeCN → 5 分間0% H2O/100% MeCN, 溶出時間 = 1.79 分。 MS C22H39N7O6P(MH+)に対する計算値:528.3. 実測値 528.3. (実施例286)
Figure 2007254479
二酸(25mg、0.072mmol)、アミノ酸(25mg、0.16mmol)、フェノール(38mg、0.40mmol)およびトリエチルアミン(127μL、0.911mmol)をピリジン(1.25mL)に溶解した。その混合物を、5分間にわたって、60℃まで加熱した。この反応混合物に、トリフェニルホスフィン(140mg、0.534mmol)およびAldrithiol(2)(119mg、0.540mmol)をピリジン(1.25mL)に溶解した溶液を加えた。次いで、その反応物を、60℃で、12時間加熱した。別のバッチの二酸(12mg、0.035mmol)を、上記のようにして処理した。両方のバッチからの反応混合物を合わせ、EtOAcで希釈し、HOで洗浄し、飽和NaHCO(水溶液)およびブラインで洗浄した。その有機層を乾燥し(MgSO)、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(1%MeOH/CHCl→10%MeOH/CHCl)で精製して、モノアミデート133−1(3mg、8%)およびビスアミデート133−2(8mg、20%)を得た。133-1について: 1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ 8.38-8.08(1H, m), 7.78-7.60 (2H, m), 7.50-7.18 (8H, m),6.67-6.05 (1H, m), 5.60-5.30 (2H,m), 4.63 (1H, bs), 4.25-3.95 (3H, m), 1.37(3H, m), 1.18 (3H, m); 31PNMR (121 MHz, CD3OD) δ 21.5,20.2; LC-MS (方法: 0.5 分間 95% H2O/5%MeCN → 5 分間 0% H2O/100%MeCN, 溶出時間 = 1.98 分。 MS C25H28N6O5P(MH+)に対する計算値:523.2. 実測値 523.2. 133-2について: 1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ8.15 (1H, dd), 7.72 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.39 (2H, m),7.28 (1H, m), 6.44 (1H,dd), 5.40 (2H, s), 4.23-3.90 (6H, m), 1.42 (6H, m),1.27 (3H, t), 1.18 (3H, t); 31PNMR (121 MHz, CD3OD) δ 19.7;LC-MS (方法: 0.5 分間 95% H2O/5%MeCN → 5 分間 0% H2O/100%MeCN, 溶出時間 = 1.86 分。 MS C24H33N7O6P(MH+)に対する計算値:546.2. 実測値 546.2。
(実施例287) (プロドラッグ開裂アッセイ) (PBMC抽出物の単離) 新鮮なヒトのPBMCを、白血球搬出法(leukophoresis)を受けている患者から得;細胞を、血漿中で運搬し、吸引の26時間以内に処理をした。精製を、Ficoll−Paque法を用いて達成した:PBMC細胞を、1200×gでの5分間の遠心分離により回収し、RBC溶解緩衝剤(155mM NHCl、0.1mM EDTA、10mM KHCO)に再懸濁させることにより、3回洗浄した。洗浄した細胞を、溶解緩衝剤(1mlの10mM Tris(pH 7.4)、150mM NaCl、20mM CaCl、1mM DTTおよび1%NP40あたり、0.2×10個の細胞)に懸濁し、氷上で20分間インキュベートした。PBMC粗抽出物を、1000×gで30分間遠心分離し、未溶解の細胞を取り除き、その上清を100,000×gで1時間遠心分離した。この100,000×gの上清(PMBC抽出物:P0)を、回収し、液体窒素中で瞬間凍結し、−70℃で保存した。
(PBMC抽出物によるプロドラッグの開裂の測定のためにプロトコル:) 反応混合物は、100μlの最終体積中の25mM MesNa(pH6.5)、100mM NaCl、1mM DTT、0.1% NP−40、30μM 基質、および様々な量の酵素を含んだ。酵素反応を、37℃で10〜120分実施し、3〜4つの個々の時点で、180μlの氷冷メタノールを添加することにより停止した。サンプルを−20℃で30分間インキュベートし、13,000RPMで30分間(4℃で)遠心分離した。上清を96ウェルプレートに移し、speedvacを用いて減圧下で蒸発させた。沈殿を100μlの20mM CHCOONH+5%AcCNに溶解した。プロドラッグの消失を260nmでモニタリングしてHPLCで測定した。試験したプロドラッグに対するPBMC抽出物の比活性を、v(開裂速度)/μgタンパク質=pmol/分/μgとして規定する。
Figure 2007254479
(実施例288) 次式を有する本発明の代表的な化合物は、ここで記述されているように、調製できる。
Figure 2007254479
例えば、ミコフェノール酸モフェチルの3つの領域は、上で図示した化合物D、EおよびGにより示されているように、このホスホネートプロドラッグの結合に利用できる。また、このカルボン酸は、化合物Fのように、ホスホン酸で置き換えることができる。
(実施例288A)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。そのモルホリノエチル部分は、バイオアベイラビリティーを向上させるプロドラッグ官能性として役立ち得、そして上で示したように、このホスホネートプロドラッグハンドルで置き換えることができる。ミコフェノール酸は、例えば、Sigma Chemical Company,St.Louis,Moから市販されている。遊離フェノールの存在下にて、カルボン酸288.1を活性化することに続いて、このホスホネート基を備えたアルコールを加えると、所望の生成物288.3が形成される(米国特許第4,786,637号)。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
ミコフェノール酸288.1は、ジクロロメタンに溶解される。塩化チオニルが加えられ、続いて、触媒量のDMFが加えられる。その反応混合物は、室温で、3時間攪拌され、その後、真空下にて、揮発性物質が除去される。このホスホネート−アルコールは、ジクロロメタンに溶解され、そして氷浴にて、約4℃で冷却される。ミコフェノール酸塩化物288.2は、ジクロロメタンに溶解され、この冷却した溶液に加えられる。約4℃で90分間攪拌した後、この反応混合物は、水で洗浄され、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄される。その有機溶液は、乾燥され、そして蒸発されて、ホスホネート288.4が生じる。
(実施例289)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。そのC−4フェノール位置は、上で図示したように、さらに他の類似物の反応性ハンドルを与える。一旦、289.1のカルボン酸がモルホリノエチル(例えば、化合物289.2中のもの)でブロックされると、このフェノールは、塩基性条件下にて、アルキル化できる。塩基(例えば、ピリジン、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン)が利用される。このホスホネートプロドラッグには、脱離基(例えば、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、臭化物またはヨウ化物)が結合され、そして塩基の存在下にて、化合物289.2と反応される。化合物289.3は、直接的に、または塩の形状(化合物289.4)で、いずれかで使用できる。調製できる多数の塩のうちで、塩化物および硫酸水素塩は、本発明の特定の1実施形態である。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
化合物289.5は、化合物288.2(これは、実施例288で記述されている)と同様に、調製される。モルホリノエタノールのジクロロメタン溶液は、約4℃まで冷却される。ミコフェノール酸塩化物289.5は、ジクロロメタンに溶解され、そしてこの冷却した溶液に加えられる。この溶液を約90分間攪拌すると、化合物289.2が得られる。その反応混合物は、水で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。溶媒を除去すると、単離した化合物289.2が得られる。この化合物をピリジンに懸濁することにより、289.2のフェノール部分でのアルキル化が達成される。この溶液には、トリフレート289.6が加えられ、その混合物は、室温で、約90分間攪拌される。この反応混合物は、水に注がれ、その生成物は、酢酸エチルで抽出される。その有機層を除去すると、化合物289.7が得られる。必要に応じて、289.7の塩酸塩が調製できる。化合物289.7は、イソプロパノールに溶解され、その溶液は、イソプロパノール中の塩化水素の混合物に加えられる。濾過により塩酸塩289.8が集められ、そして真空下にて乾燥される。
(実施例290)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ミコフェノール酸のカルボン酸は、ホスホン酸(これもまた、プロドラッグハンドルとして、役立ち得る)で置き換えることができる。側鎖を含有するカルボン酸を除去するために、酸塩化物289.5(これは、実施例289で調製した)は、エステル290.1に変換される。このフェノールをシリル基で保護し、続いて、ジヒドロキシル化し、このジオールを開裂すると、アルデヒド290.3が産生される(Pankiewicz,ら、J.Med.Chem.,2002,45,703)、(Pattersonら、米国特許第5,444,072号)。適当に保護したホスホネートを備えたイリド290.4でウィッティヒ反応にかけると、所望の化合物290.5が得られる。最後に脱保護すると、化合物290.6が生じる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
ミコフェノラートエステル290.8は、単に、酸塩化物290.7をMeOHと共に攪拌することにより、調製できる。次いで、ミコフェノラートエステルのフェノール位置は、シリル基(例えば、TBS)で保護されて、化合物290.9が得られる。一旦、このフェノール位置が保護されると、四酸化オスミウムを使用するジヒドロキシル化に続いて、過ヨウ素化開裂により、アルデヒド290.10が得られる。アルデヒド290.10および過剰のイリド290.11は、ベンゼン中にて、還流状態で、約24時間加熱される。その反応混合物は、濃縮され、その残留物は、カラムクロマトグラフィーで精製されて、オレフィン290.12が得られる(Pankiewicsら、J.Med.Chem.,2002,45,703)。最後に、HF−ピリジンを使用して脱保護すると、最終生成物290.13が生じる。
(実施例291)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。この化合物の他の結合点は、上で図示したように、ミコフェノラートエステル291.2の脱メチル化後、アンマスクできる。この目的のために、その4−OHは、保護基(P)(例えば、シリル基)でマスクする必要がある。一旦、その6−MeOが脱メチル化されアルキル化されると、4位置での保護基は、除去されて、最終生成物291.4が現れる。そのモルホニルエタノール基は、早期に導入され、これらのアルキル化工程にわたって、運ばれる。初期には、異なる保護基が導入され、後に、除去され得る。このような後者のタイプの合成では、最後の工程は、モルホリノエチルエステルプロドラッグの形成である。本発明の特定の化合物は、以下で記述するようにして、調製できる。
Figure 2007254479
フェノール291.5は、CHCl中にて、塩基としてイミダゾールを使用して、TBS基で保護されて、291.6が生じる。脱メチル化は、チオラート求核試薬を使用して実行され、化合物291.7が産生される。種々の他の方法もまた、Protective Groups in Organic Synthesis by Greene and Wutsで記述されているように、文献で入手できる。このホスホネートのトリフレートを使用する6−OHのアルキル化は、KCOまたはTEAを使用してうまく進行し、291.8が得られる。最後に、TBS基を除去するための脱保護すると、生成物291.9が得られる。
(実施例292)
Figure 2007254479
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。
([4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸ジイソプロピルエステル) DMF(3mL)中の7−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン1A(50mg、0.18mmol、Pankiewiczら、J.Med.Chem.,45,703)、ブロモメチルホスホン酸ジイソプロピル(93mg、0.36mmol)およびリチウムt−ブトキシド(THF中で1M、0.54mL)の混合物を、70℃で、5時間加熱した。その反応を、1N HClでクエンチした。この混合物を5%塩化リチウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸ジイソプロピルエステル1B(25mg、32%)を得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.25(m, 12H), 1.79 (s, 3H), 2.05 (s,3H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (d, 2H),3.77 (s, 3H), 3.97 (m, 2H),4.68 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.45 (t, J = 6.6 Hz,1H), 7.83 (s, 1H) ppm。
([4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸および[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノイソプロピルエステル) [4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸ジイソプロピルエステル1B(25mg、0.055mmol)および2,6−ルチジン(0.18mL、1.65mmol)のアセトニトリル溶液に、0℃で、臭化トリメチルシリル(0.126mL、1.1mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、そして4時間攪拌した。その反応を、0℃で、メタノールでクエンチし、得られた混合物を濃縮した。その残留物を分取逆相HPLCで精製して、溶媒を除去した後、オイル(17mg、83%)として、[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸1C;1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.81(s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.77(s, 3H),3.97 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H)およびオイル(2mg、7%)として、[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノイソプロピルエステル1Dを得た;1HNMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.23 (d, 6H), 1.81 (s, 3H), 2.08 (s,3H), 3.40 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 2H),4.50 (m, 1H), 5.20(s, 2H), 5.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H) ppm。
(実施例293) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
([5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−1,3−ジエニル]−ホスホン酸ジメチルエステル) テトラメチルメチレンジホスホネート(102mg、0.44mmol)のTHF(2.5mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、0.44mL)のTHF溶液を加えた。30分間攪拌した後、4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エナール2A(30mg、0.11mmol、Pankiewiczら、J.Med.Chem.,45,703)のTHF(2.5mL)溶液を加え、攪拌を、さらに15分間継続した。その反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル(50%〜100%)/ヘキサンで溶出する)で精製して、オイルとして、[5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−1,3−ジエニル]−ホスホン酸ジメチルエステル2B(30mg、71%)を得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.80(s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.88(d, 6H),5.20 (s, 3H), 5.55 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.65 (s, 1H)ppm。
([5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−1,3−ジエニル]−ホスホン酸) [5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−1,3−ジエニル]−ホスホン酸ジメチルエステル2B(22mg、0.057mmol)および2,6−ルチジン(0.22mL、1.71mmol)のアセトニトリル溶液に、0℃で、臭化トリメチルシリル(0.183mL、1.71mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、そして1時間攪拌した。その反応を、0℃で、メタノールでクエンチし、得られた混合物を濃縮した。その残留物を分取逆相HPLCで精製して、溶媒を除去した後、固形物(13mg、65%)として、[5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−1,3−ジエニル]−ホスホン酸2Cを得た;1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.91(s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.2(s, 2H),5.6-5.8 (m, 2H), 6.9 (m, 1H) ppm。
(実施例294) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン) 重合体で支持したトリフェニルホスフィン(3mmol/g、0.5g)を、1時間にわたって、ジクロロメタン(10mL)に浸漬し、7−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン1A(100mg、0.36mmol)および四臭化炭素(143mg、0.43mmol)を順次加え、その混合物を、室温で、1時間振盪した。さらに多くの四臭化炭素(143mg、0.43mmol)を加え、この混合物を、さらに1時間振盪した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、オイル(52mg、42%)として、6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン3Bを得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.95(s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.98(s, 2H),5.21 (s, 2H), 5.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H) ppm。
([5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸ジエチルエステル) n−ブチルリチウム(ヘキサン中で1.6M、1mL)を、−20℃で、等しい体積のTHFに加えた。次いで、メチルホスホン酸ジエチル(220mg、1.45mmol)のTHF(1mL)溶液を滴下し、この溶液を30分間攪拌した。−60℃で冷却した後、その溶液を、カニューレを経由して、ヨウ化銅(I)(276mg、1.45mmol)を含有するバイアルに移し、得られた混合物を、−30℃で、1時間攪拌した。6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン3B(50mg、0.15mmol)のTHF(1mL)溶液を加え、その混合物を、2時間にわたって、0℃まで温めた後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。この反応混合物を2N HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、オイル(27mg、出発物質であるメチルホスホン酸ジエチルが混入している)として、[5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸ジエチルエステル3Cを得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32(m, 6H), 1.8-1.9 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 3.42 (d, J =7.2 Hz, 2H),3.78 (s, 3H), 4.15 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.24 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.65 (s, 1H)ppm。
([5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸モノエチルエステル) [5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸ジエチルエステル3C(27mg、0.066mmol)、LiOH(200mg)、MeOH(3mL)および水(1mL)の混合物を、70℃で、4時間攪拌した。冷却した後、その反応溶液を2N HClで酸性化し、ブラインと混合し、そして酢酸エチル/アセトニトリルで抽出した。この有機抽出物を濃縮し、その残留物を分取逆相HPLC(アセトニトリルおよび0.1%CFCOOH水溶液)で精製して、[5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸モノエチルエステル3D(7mg、28%)を得た;1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.28(t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.7-1.9 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.2-2.3 (m,2H), 3.41 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.2-5.3 (m,3H) ppm。
Figure 2007254479
([5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸) {5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−ソベンゾフラン−5−イル]−3−メチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル(20mg、0.039mmol)のDMF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)溶液に、TMSBr(50.5μL、0.39mmol)を加え、続いて、2,6−ルチジン(45.3μL、0.39mmol)を加えた。この反応は、LCMSで判定したとき、1時間進行し、そのとき、完結した。その反応混合物をMeOHでクエンチし、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を分取逆相HPLCで精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、そして5分間にわたって、10%TFA/DCMで処理した。濃縮した後、その残留物を分取逆相HPLCで精製して、固形物として、7mg(50%)の[5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.66-1.78(m, 5H), 2.10 (s, 3H), 2.16-2.22 (m, 2H), 3.34 (d, J = 7.2 Hz,2H), 3.72 (s,3H), 5.16 (s, 2H), 5.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P(121.4 MHz, CD3OD)δ 31.57 ppm; MS (m/z) 355 [M-H]-,357 [M+H]+. (実施例295) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(2−(4−ブロモ−ブタ−2−エニル)−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル) ミコフェノール酸メチルエステル4A(138mg、0.41mmol)のTHF(2.5mL)冷却(−78℃)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、0.98mL)のTHF溶液を加えた。30分間攪拌した後、1,4−ジブロモ−2−ブテン(950mg、4.1mmol)のTHF(2.5mL)溶液を加え、そして攪拌を10分間継続した。得られた混合物を−30℃まで温め、この温度で、16時間保存した。この反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させた後、残留物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル(0%〜40%)/ヘキサンで溶出する)で精製して、オイルとして、2−(4−ブロモ−ブタ−2−エニル)−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル4B(150mg、78%)を得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.75(s, 3H), 2.0-2.4 (m, 8H), 2.62 (m, 1H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H),3.58 (s, 3H),3.76 (s, 3H), 3.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.1-5.3 (m, 3H),5.67 (brs, 2H), 7.67(s, 1H) ppm。
(2−[4−(ジエトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル) 2−(4−ブロモ−ブタ−2−エニル)−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル4B(140mg、0.30mmol)および亜リン酸トリエチル(600mg、3.6mmol)のトルエン(30mL)溶液を、還流状態で、20時間攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル(60%〜100%)/ヘキサンで溶出する)にかけて、オイル(70mg、43%)として、2−[4−(ジエトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル4Cを得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (m, 6H), 1.79 (s, 3H), 2.0-2.7 (m,8H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz), 3.52 (s, 3H),3.75 (s, 3H), 4.08 (m, 4H),5.20 m, 3H), 5.45 (m, 2H) ppm。
(2−[4−(ジエトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸) THF(6mL)および水(1mL)の混合物中の2−[4−(ジエトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル4C(33mg、0.063mmol)および水酸化リチウム(44mg)の混合物を、室温で、6時間攪拌した。有機溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチルと5%炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。その水層を2N HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を濃縮して、オイル(30mg、100%)として、2−[4−(ジエトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸4Dを得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (m, 6H), 1.79 (s, 3H), 2.0-2.7 (m,8H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz), 3.75 (s, 3H),4.08 (m, 4H), 5.19 (s, 2H),5.25 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.45 (m,2H) ppm。
(2−[4−(エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸) メタノール(3mL)および水(1mL)の混合物中の2−[4−(ジエトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル4C(25mg、0.048mmol)および水酸化リチウム(200mg)の混合物を、70℃で、2時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させ、その残留物を2N HClで酸性化し、そして酢酸エチル/アセトニトリルで抽出した。この有機抽出物を濃縮し、その残留物を分取逆相HPLC(アセトニトリルおよび0.1% CFCOOH水溶液)で精製して、オイル(15mg、89%)として、2−[4−(エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸4Eを得た;1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.25(t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.1-2.6 (m, 8H), 3.40 (d, J= 6.6 Hz, 2H),3.77 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 5.1-5.3 (m, 3H), 5.67 (brs, 2H) ppm。
Figure 2007254479
(2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル) N雰囲気下にて、2−(4−ブロモ−ブタ−2−エニル)−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(490mg、1.05mmol)の亜リン酸トリメチル(2.5mL、21.1mmol)溶液を、120℃で、1時間加熱した。その反応物を室温まで冷却した。この反応混合物を、真空中で溶媒を除去することによりワークアップし、続いて、クロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサンを使用する)にかけて、オイルとして、460mg(88%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.77(s, 3H), 2.081- 2.31 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.52 (d, 1H, J= 22 Hz),2.54 (d, 1H,J= 22 Hz), 2.55- 2.63 (m, 1H), 3.36 (d, 2H, J= 7Hz), 3.57 (s, 3H), 3.72 (d, 6H,J= 11 Hz), 3.76 (s, 3H), 5.20 (s, 2H),5.20- 5.26 (m, 1H), 5.36- 5.56 (m, 2H),7.69 (s, 1H) ppm; 31P (121.4MHz, CDCl3) δ 30.1 ppm; MS (m/z)497.2 [M+H]+,519.2 [M+Na]+
Figure 2007254479
(2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸) 2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(460mg、0.927mmol)を、1:1:2のHO、MeOH、THF(8mL)の溶液中にて、LiOH.HO(78mg、1.86mmol)とともに、周囲温度で、12時間攪拌した。第二バッチのLiOH.HO(40mg、0.952mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、さらに16時間攪拌し、その後、それ以上の進行は認められなかった。この反応を、NHClの飽和水溶液を加えることにより、クエンチした。その有機層を真空中で除去し、その水層から生成物をEtOAcで抽出し、これを、5滴の2N HClを加えることにより、酸性化した。この生成物をクロマトグラフィーでさらに精製して、所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.79(s, 3H), 2.08- 2.38 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.53 (d, 1H, J= 22 Hz),2.60 (d, 1H,J= 22 Hz), 2.57- 2.64 (m, 1H), 3.38 (d, 2H, J= 7Hz), 3.72 (d, 6H, J= 11 Hz)3.76 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.27 (t, 1H, J=6 Hz), 5.36- 5.63 (m, 2H) ppm; 31P(121.4 MHz, CDCl3) δ30.5 ppm; MS (m/z) 481.2 [M-H]-
Figure 2007254479
(2−[4−(2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸) 2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸(25mg、0.052mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、2,6−ルチジン(60μL、0.52mmol)およびTMSBr(67μL、0.52mmol)を加えた。この反応は、LCMSで判定したとき、45分間進行し、そのとき、完結した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてNaOH水溶液(1mL)でクエンチした。その生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、固形物として、14.2mg(60%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.81(s, 3H), 2.081- 2.31 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.45 (d, 1H, J= 22 Hz),2.47 (d, 1H,J= 22 Hz), 2.55- 2.63 (m, 1H), 3.38 (d, 2H, J= 7Hz), 3.77 (s, 3H), 5.25 (s,2H), 5.20- 5.36 (m, 1H), 5.36- 5.56 (m, 2H) ppm; 31P(121.4 MHz, CD3OD)δ 25.4 ppm; MS (m/z) 453 [M-H]-
Figure 2007254479
(2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル) 2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸(160mg、0.332mmol)およびトリメチルシリルエタノール(160mg、1.36mmol)のTHF(8.00mL)溶液をトリフェニルホスフィン(345mg、1.33mmol)と共に攪拌した。この溶液に、0℃で、アジジカルボン酸ジエチル(230μL、1.33mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、そして16時間攪拌した。さらなるトリフェニルホスフィン(180mg、0.692mmol)、トリメチルシリルエタノール(160mg、1.36mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(115μL、0.665mmol)を追加し、この反応混合物を、室温で、さらに1日間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、この反応物をワークアップして、透明オイルとして、192mg(85%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.03(s, 9H), 0.05 (s, 9H), 0.93- 0.96 (m, 2H), 1.20- 1.29 (m, 2H), 1.78 (s,3H),2.01- 2.32 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.51 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.58 (d,1H, J= 22Hz), 2.50- 2.60 (m, 1H), 3.37 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.72(d, 6H, J= 11 Hz), 3.76 (s,3H), 4.08 (見かけ上 t, 2H, J= 8 Hz), 4.30(見かけ上 t, 2H, J= 8 Hz), 5.12 (s, 2H), 5.15-5.25 (m, 1H), 5.36- 5.63 (m,2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3)δ 29.3 ppm; MS (m/z)705.3 [M+Na]+.。
Figure 2007254479
(2−[4−(ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル) 第三級ブチルアミン(2.8mL、27mmol)中の2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(184mg、0.270mmol)の混合物を、60℃で、24時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、MeOH/CHCl(0〜30%)を使用する)で精製して、透明オイルとして、75mgの生成物を得た。
Figure 2007254479
(2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エトキシ)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル) 2−[4−(ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(67mg、0.10mmol)およびPyBOP(234mg、0.450mmol)のDMF(1.5mL)溶液を、(S)−(−)−乳酸エチル(53mg、0.45mmol)およびDIEA(174μL、1.00mmol)と共に、周囲温度で、1時間攪拌し、そのとき、出発物質の完全な消費が認められた。塩化ナトリウム飽和水溶液および酢酸エチルを加えることにより、この反応物をワークアップした。その有機層を分離し、そして5%塩化リチウム水溶液で洗浄した。この有機層を真空中で乾燥し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(0〜20%)を使用する)で精製して、透明オイルとして、57mg(74%)の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.02(s, 9H), 0.05 (s, 9H), 0.88- 0.94 (m, 2H), 1.20- 1.30 (m, 2H), 1.29 (t,3H, J= 7Hz), 1.45 (d, 3H, J= 7 Hz), 1.78 (s, 3H), 2.01- 2.31 (m,4H), 2.17 (s, 3H),2.50- 2.58 (m, 1H), 2.65 (d, 1H, J= 22 Hz), 2.67 (d,1H, J= 22 Hz), 3.39 (d, 2H,J= 7 Hz), 3.69 および 3.77 (d, 3H, J=11 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.07 (見かけ上 t, 2H, J= 7Hz), 4.20 (dq, 2H, J=3, 7 Hz), 4.29 (見かけ上 t, 2H, J= 9 Hz), 4.85- 4.99 (m, 1H),5.12 (s, 2H),5.19 (br t, 1H, J= 6 Hz), 5.33- 5.61 (m, 2H) ppm; 31P(121.4MHz, CDCl3) δ 28.9, 29.9 ppm; MS (m/z) 791.4 [M+Na]+
Figure 2007254479
(2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エトキシ)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸) 2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エトキシ)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(14mg、0.018mmol)のTHF(1mL)溶液を、TBAFの1M THF(55μL、0.055mmol)溶液と共に、1時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、1N HClで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインて洗浄し、そして乾燥した。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOH−EtOAc(0〜10%))で精製した。この生成物をCHClに溶解し、その化合物を13mm Acrodisc注射器フィルター(これは、0.45μmのナイロン膜を備えている)に通すことにより、さらに精製して、8mg(77%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.92(t, 3H, J= 7 Hz), 1.30 (d, 3H, J= 8 Hz), 1.79 (s, 3H), 2.10-2.39 (m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.53 (d, 1H, J= 8 Hz), 2.65 (d, 1H, J=22 Hz), 2.68 (d, 1H, J= 22 Hz),3.38 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.70 および3.74 (d, 3H, J= 11 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.07 (m,2H), 4.96 (dq, 1H, J=7 Hz), 5.20 (s, 2H), 5.27 (br t, 1H, J= 7 Hz), 5.33- 5.55(m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.68- 7.74 (m, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz,CDCl3)δ 29.0, 30.1 ppm; MS (m/z) 569.2 [M+H] +, 591.3[M+Na]+
Figure 2007254479
(2−{4−[(1−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル) 2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エトキシ)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニルエチルエステル(12mg、0.016mmol)の第三級ブチルアミン(1mL、9.6mmol)溶液を、65℃で、16時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そして濃縮して、オイルとして、粗生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.03(s, 9H), 0.04 (s, 9H), 0.86- 0.98 (m, 2H), 1.22- 1.33 (m, 2H), 1.50 (d,3H, J= 7Hz), 1.78 (s, 3H), 2.05- 2.30 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.48- 2.63(m, 3H), 3.40(d, 2H, J= 7 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.08 (見かけ上 t, 2H, J=9 Hz), 4.25- 4.33 (m, 2H),4.75- 4.84 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.15- 5.23 (m,1H), 5.33- 5.55 (m, 2H) ppm; 31P(121.4 MHz, CDCl3) δ28.9 ppm; MS (m/z) 725.3 [M-H]-
Figure 2007254479
(2−{4−[(1−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸) 粗2−{4−[(1−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(AC−2101−59)およびフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF(1M、54μL、0.054mmol)溶液を、THF(1mL)と共に、周囲温度で、2時間攪拌し、そのとき、THF中のさらに多くのフッ化テトラブチルアンモニウム(54μL、0.054mmol)を加えた。その反応物をさらに16時間攪拌し、その時点までに、この反応は完結した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−CHCN、0.1%TFAの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製して、透明オイルとして、生成物(8.0mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51(d, 3H, J= 7 Hz), 1.79 (s, 3H), 2.05- 2.40 (m, 4H), 2.11 (s, 3H),2.49- 2.71 (m,3H), 3.38 (d, 2H, J= 6 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.85 (br s,1H), 5.20 (s, 2H), 5.21-5.30 (m, 1H), 5.33- 5.63 (m, 2H) ppm; 31P(121.4 MHz, CDCl3)δ 27.7 ppm; MS (m/z) 525.2 [M-H]-
Figure 2007254479
(2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エチルアミン)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル) 2−[4−(ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(20mg、0.030mmol)、PyBOP(62.4mg、0.120mmol)のDMF(1.0mL)溶液を、L−アラニンエチルエステル塩酸塩(18mg、0.12mmol)およびDIEA(26μL、0.15mmol)と共に、周囲温度で、1時間攪拌し、そのとき、出発物質の完全な消費が認められた。その反応溶液が濁るまで水を加えることにより、この反応物をワークアップした。その混合物が再度透明になるまで、DMFを滴下した。この反応混合物をAcrodisc(0.45μmのナイロン膜を備えた13mmの注射器フィルター)で濾過し、そしてRP HPLC(これは、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用し、水およびアセトニトリルで溶出する)で精製した。その生成物を含有する画分を共にプールし、そして真空中で濃縮して、このアセトニトリルを除去した。残留している溶液を塩化ナトリウムで飽和し、そしてEtOAcおよびアセトニトリルで抽出して、7.2mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.03(s, 9H), 0.05 (s, 9H), 0.923 (見かけ上 t, 2H, J= 8 Hz), 1.18- 1.31 (m,5H), 1.41 (t,3H, J= 7 Hz), 1.78 (s, 3H), 2.03- 2.36 (m, 4H), 2.18 (s,3H), 2.43- 2.63 (m,3H), 3.10- 3.30 (m, 1H), 3.40 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.62おおよび 3.65 (d, 3H, J= 11Hz), 3.76 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 2H), 4.20 (dq,2H, J= 2, 7 Hz), 4.29 (見かけ上 t,2H, J= 8 Hz), 5.12 (s, 2H), 5.18-5.28 (m, 1H), 5.33- 5.67 (m, 2H) ppm; 31P(121.4 MHz, CDCl3)δ 30.4, 31.2 ppm; MS (m/z) 790.4 [M+Na]+
Figure 2007254479
(2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エチルアミン)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸) 2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エチルアミン)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(7.2mg、9.38mmol)のTHF(1mL)溶液に、室温で、TBAF(40μL、1M THF溶液)を加えた。その反応混合物を20分間攪拌し、そのとき、LCMSで判定すると、出発物質は、所望生成物に変換されていた。この反応混合物を真空中で乾燥し、そしてDMFに再溶解した。その生成物をRP HPLC(これは、HO−CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製した。所望生成物を含有する画分をプールし、そしてDowex 50WX8−400(これは、4.5cm×2cmのカラムに充填した)でさらに精製して、HO−MeOH(1:1)のナトリウム塩を溶出し、3.2mgの所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.26(dd, 3H, J= 4, 7 Hz), 1.37 (t, 3H, J= 8 Hz), 1.80 (s, 3H),2.00- 2.22 (m, 4H),2.10 (s, 3H), 2.25- 2.60 (m, 3H), 3.37 (d, 2H, J= 7Hz), 3.60 および 3.65 (d, 3H,J= 11 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.83- 3.96 (m, 1H),4.18 (q, 2H, J= 8 Hz), 5.15 (s,2H), 5.25- 5.42 (m, 2H), 5.55- 5.69 (m,1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD)δ 33.8, 34.2 ppm; MS (m/z)568.2 [M+H]+, 590.3 [M+Na]+
Figure 2007254479
(6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−[4−(ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸) 2−[4−(ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニルエチルエステル(11mg、0.016mmol)のTHF(1mL)溶液に、室温で、TBAF(50μL、1M THF溶液)を加えた。この溶液を16時間攪拌し、そして濃縮した。この溶液を減圧下にて乾燥し、そしてDMF(0.8mL)および水(0.25mL)に再懸濁した。この溶液をAcrodisc(0.45μmのナイロン膜を備えた13mmの注射器フィルター)で濾過し、そしてRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−CHCN、0.1%TFAの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製した。このカラムから得た生成物をイオン交換クロマトグラフィー(ナトリウム塩形状のDowex 50WX8−400)(これは、2×4.5cmカラムを使用し、HO−MeOH(1:1)で溶出する)にかけて、オイルとして、7.5mgの所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.80(s, 3H), 2.01- 2.29 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.35 (d, 2H, J= 22 Hz), 3.38(d,2H, J= 7 Hz), 3.53 (d, 3H, J= 11 Hz), 3.75 (s, 3H), 5.19 (s,2H), 5.26 (t, 1H,J= 6 Hz), 5.43- 5.54 (m, 2H) ppm; 31P(121.4 MHz, CDCl3) δ23.5 ppm; MS (m/z) 469.2 [M+H]+,491.3 [M+Na]+
Figure 2007254479
(6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル) 6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(222mg、0.66mmol)、トリフェニルホスフィン(260mg、0.996mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(173mg、0.996mmol)のTHF(3mL)溶液に、0℃で、2−トリメチルシリルエタノール(142μL、0.996mmol)のTHF(3mL)溶液を加えた。得られた黄色溶液を室温まで温め、そして一晩攪拌した。その反応物を乾燥状態まで濃縮し、そしてエーテルおよびヘキサンを加えた。濾過によりトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、248mgの所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.03(s, 9H), 1.18- 1.30 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.25- 2.33 (m,2H), 2.37-2.45 (m, 2H), 3.42 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.77 (s,3H), 4.25- 4.35 (m,2H), 5.13 (s, 2H), 5.12- 5.22 (m, 1H) ppm.
Figure 2007254479
([6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド) 6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(618mg、1.42mmol)のMeOH(10mL)、CHCl(10mL)およびピリジン(50μL、0.618mmol)溶液を、Smith,D.B.et al.,J.Org.Chem.,1996,61,6,2236の手順に従って、ドライアイス/アセトン浴を使用して、−70℃まで冷却した。その反応物が青色に着色するまで(15分間)、気体分散チューブを経由して、この反応物にオゾン流れを泡立たせた。このオゾンラインを窒素流れで置き換え、泡立ちをさらに15分間継続し、その時点までに、この青色は消失した。この溶液に、−70℃で、チオ尿素(75.7mg、0.994mmol)を一度に加え、この冷却浴を取り除いた。その反応物を室温まで温め、そして15時間攪拌した。この反応物を濾過によりワークアップして、固形チオ尿素S−ジオキシドを除去し、次いで、CHClと水との間で分配した。その有機層を除去した。その水層をCHClでもう1回洗浄し、そして有機抽出物を合わせた。この有機層を1N HCl水溶液、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄した。これらの有機抽出物を真空中で乾燥し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、357mg(75%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.01(s, 9H), 1.05- 1.15 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (d, 2H, J=1 Hz),4.27- 4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 9.72 (d, 1H, J= 1 Hz) ppm.
Figure 2007254479
(4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール) [6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド(70mg、0.21mmol)を、トルエン(2mL)中にて、100℃で、2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−プロピオンアルデヒド(72.9mg、0.23mmol)と共に、一晩加熱した。2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−プロピオンアルデヒド(33mg、0.11mmol)の第二部分を加え、その反応混合物を、さらに1日加熱した。濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、54mg(83%)の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00(s, 9H), 1.10- 1.21 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.67- 3.76 (m,2H),3.74 (s, 3H), 4.27- 4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.40- 6.48 (m, 1H), 9.2(s, 1H)ppm.
Figure 2007254479
(6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン) 4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(103mg、0.27mmol)のメタノール(5mL)溶液を0℃まで冷却した。CeClの溶液(0.68mL、MeOH:HO、9:1)を加え、続いて、LiBH(0.14mL、2M THF溶液0.28mmol)を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をさらに40分間攪拌すると、TLCにより、出発物質のアルデヒドが完全に消費されたことが明らかとなった。1N HCl水溶液(0.5mL)を加えることにより、この反応物をワークアップし、その生成物をCHClで抽出した。その有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明液体として、100mg(97%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00(s, 9H), 1.20 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 1.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H),3.38- 3.50 (m,2H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.27 (dd, 2H, J= 7, 8Hz), 5.08 (s, 2H), 5.17-5.44 (m, 1H) ppm.
Figure 2007254479
(6−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン) [6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド(97mg、0.29mmol)のTHF(5mL)溶液に、THF中の2M LiBHのアリコート(150μL、0.300mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、そのとき、TLCにより、出発物質の完全な消費が認められた。1N HCl水溶液を加えることより、この反応混合物をワークアップし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を真空中で乾燥し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、この生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00(s, 9H), 1.20 (dd, 2H, J=7, 9 Hz), 2.07 (br s, 1H), 2.14 (s, 3H),2.97 (t, 2H,J= 6 Hz), 3.76 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.77 (s, 3H), 4.32(dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 5.08(s, 2H) ppm.
Figure 2007254479
({2−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−エトキシメチル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル) 6−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(79mg、0.23mmol)の混合物を、ブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル(120mg、0.46mmol)と共に、リチウムt−ブトキシド(22mg、0.27mmol)の存在下にて、DMF(2mL)中で、70℃で、一晩加熱した。その反応混合物をRP HPLC(アセトニトリルおよび0.1% CFCOOH水溶液)で精製して、所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00(s, 9H), 1.13- 1.25 (m, 2H), 1.26 (t, 12H, J= 6 Hz), 2.12 (s, 3H),2.98 (t, 2H,J= 7 Hz), 3.60- 3.73 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.05- 4.16 (m,2H), 4.62- 4.74 (m,2H), 5.07 (s, 2H) ppm; MS (m/z) 539 [M+Na]+. (実施例296) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
([2−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸) {2−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−エトキシメチル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル(7.5mg、0.014mmol)のアセトニトリル(2mL)および2,6−ルチジン(25μL、0.21mmol)溶液に、室温で、臭化トリメチルシリル(27μL、0.21mmol)を加えた。この反応は、18時間進行し、そのとき、LCMSにより、この反応が完結したことが明らかとなった。その反応物は、MeOHを加えることによりクエンチし、そして濃縮した。その残留物をRP−HPLC(これは、C18カラムを使用する)で精製した。集めた生成物を10%TFA/CHCl溶液に溶解して、完全な脱保護を確認した。その反応混合物を凍結乾燥して、所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ2.12(s, 3H), 2.98 (t, 2H, J= 7 Hz), 3.66- 3.76 (m, 4H), 3.78 (s, 3H),5.21 (s, 2H)ppm; MS (m/z) 331 [M-H]-.
Figure 2007254479
(実施例297) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン) 重合体で支持したトリフェニルホスフィン(3mmol/g、0.5g)を、1時間にわたって、ジクロロメタン(10mL)に浸漬し、7−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(100mg、0.36mmol)および四臭化炭素(143mg、0.43mmol)を順次加え、その混合物を、室温で、1時間振盪した。さらに多くの四臭化炭素(143mg、0.43mmol)を加え、この混合物を、さらに1時間振盪した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、オイル(52mg、42%)として、6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オンを得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.95(s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.44 (d, J = 7.2, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.98(s, 2H), 5.21(s, 2H), 5.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H) ppm.
Figure 2007254479
([4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−ホスホン酸ジメチルエステル) 6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(33mg、0.097mmol)の亜リン酸トリメチル(1.0mL、8.5mmol)溶液を、1時間にわたって、100℃まで加熱すると、LCMSにより、反応が完結したことが明らかとなった。減圧下にて過剰の試薬を除去することにより、この反応物をワークアップし、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(20〜100%)を使用する)で精製して、20mg(60%)の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.90(s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.48 (d, 2H, J= 22 Hz), 3.38 (t, 2H, J=6 Hz), 3.64 (d,6H, J= 11 Hz), 3.72 (s, 3H), 5.14 (s, 2H),5.33 (q, 1H, J=6 Hz), 7.65 (br s, 1H)ppm; MS (m/z) 371 [M+H]+. (実施例298) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
([4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−ホスホン酸) [4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−ホスホン酸ジメチルエステル(18mg、0.049mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、0℃で、TMSBr(63μL、0.49mmol)および2,6−ルチジン(85μL、0.73mmol)を加えた。その反応溶液を室温まで温め、そして2時間攪拌し、そのとき、LCMSにより、この反応が完結したことが認められた。この反応物を0℃まで冷却し、そしてMeOHを加えることにより、クエンチした。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をRP HPLC(これは、HO−アセトニトリル(5〜0%)の勾配で、20分間にわたって、C18カラムを使用する)で精製して、12.2mg(73%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.95(s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.48 (d, 2H, J= 22 Hz), 3.44 (t, 2H, J=6 Hz), 3.79 (s,3H), 5.24 (s, 2H),5.38 (q, 1H, J= 7 Hz), 6.87 (br s, 1H)ppm; MS (m/z) 341 [M-H]-. (実施例299) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
([4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノフェニルエステルおよび[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸ジフェニルエステル) [4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸(49mg、0.13mmol)のDMF(0.4mL)およびフェノール(62mg、0.65mmol)溶液に、0℃で、DMF(0.6mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(107mg、0.52mmol)およびDMAP(8mg、0.065mmol)をゆっくりと加えた。その反応物を室温まで温め、そして10時間にわたって、140℃まで加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を濾過し、そして1N NaOH水溶液で抽出した。その水層を1N HCl水溶液で酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をNaSOで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物をRP HPLCで精製して、淡黄色固形物として、18.5mgの[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノフェニルエステルおよびまた、淡黄色固形物として、4.1mgの[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸ジフェニルエステル(少ない方の生成物)を得た。主要生成物: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.82(s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.46 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.70 (d, 2H, J=8 Hz ), 3.77 (s,3H), 3.96 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.52 (t, 1H, J= 8 Hz),7.10- 7.21 (m, 3H), 7.30(t, 2H, J= 8 Hz) ppm; 31P (121.4MHz, CD3OD) δ 17.3 ppm;MS (m/z) 449.0 [M+H]+, 471.2[M+Na]+. 少ない方の生成物: 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ1.82 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J= 7Hz), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 5.50- 5.61 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 6H), 7.30- 7.41(m, 4H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD)δ 16.3 ppm; MS (m/z)525.2 [M+H]+, 547.2 [M+Na]+. (実施例300) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸エチルエステル) [4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノフェニルエステル(18.5mg、0.040mmol)および(S)−(−)−乳酸エチル(47μL、0.400mmol)のピリジン(0.5mL)溶液に、PyBOP(32mg、0.060mmol)を加えた。この溶液を、室温で、1時間攪拌し、そのとき、PyBOPの追加部分(21mg、0.040mmol)を加えた。この溶液をさらに1時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をHPLCで精製して、透明オイルとして、7.5mgの所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.22および 1.25 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.42 および 1.50 (d, 3H, J= 7 Hz),1.82 および 1.83 (s,3H), 2.16 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.78 (s,3H), 3.89 (d, 1H, J= 8 Hz),3.93- 4.02 (m, 3H), 4.10- 4.22 (m, 2H),4.94- 5.08 (m, 1H), 5.25 (s, 2H),5.50-5.60 (m, 1H), 7.15- 7.27 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H) ppm; 31P(121.4 MHz, CD3OD) δ 18.9, 20.3 ppm(リンにおけるジアステレオマー); MS (m/z) 549.2[M+H]+, 571.3 [M+Na]+. (実施例301) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル) [4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノフェニルエステル(20mg、0.045mmol)およびL−アラニンエチルエステル塩酸塩(68.5mg、0.45mmol)のピリジン(1.0mL)溶液に、PyBOP(70mg、0.14mmol)を加えた。一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、無色ゲルとして、3.6mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.17-1.3(m, 6H), 1.8-1.9 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.47 (d, 2H),3.72-3.8 (m,5H), 3.92-4.2 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 5.54 (m, 1H), 7.18 (m, 3H),7.33 (m, 2H)ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 24.1, 25.0 ppm(リンにおけるジアステレオマー);MS (m/z) 546.2 [M-H]+. (実施例302) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
([4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノメチルエステル) [4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸ジフェニルエステル(53mg、0.1mmol)のメタノール(0.5mL)溶液に、1N NaOH水溶液(300μL)を加えた。一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、ホスホン酸モノフェニルエステル(7mg)およびホスホン酸ジメチルエステル(14.5mg)と共に、無色ゲルとして、5mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.84(s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.6 (d, 2H, J=12 Hz), 3.75 (d,3H, J= 11 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.26 (s,2H), 5.53 (t, 1H, J= 7 Hz)ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD)δ 21.5 ppm; MS (m/z) 385.2[M-H]+, 387.1 [M+H]+. (実施例303) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
((2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル) 4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(84mg、0.22mmol)、(2−アミノ−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステルオキサレート(91mg、0.33mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(93mg、0.44mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、室温で、酢酸(60μL、1.0mmol)を加えた。この溶液を2日間攪拌し、そのとき、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびEtOAcを加えることにより、クエンチした。その有機層を分離し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、オイルとして、115mg(96%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.04(s, 9H), 1.16- 1.27 (m, 2H), 1.34 (t, 6H, J= 7 Hz), 1.94 (s, 3H),2.18 (s, 3H),2.20- 2.31 (m, 2H), 3.13- 3.31 (m, 2H), 3.48 (d, 2H, J= 7Hz), 3.54 (s, 2H),3.78 (s, 3H), 4.14 (pent, 4H, J= 7 Hz), 4.30- 4.37(m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.65(t, 1H, J= 7 Hz), 6.23 (br s, 2H) ppm; 31P(121.4 MHz, CDCl3)δ 27.8 ppm; MS (m/z) 542.3 [M+H]+,564.2 [M+Na]+.
Figure 2007254479
({2−[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−ホスホン酸) (2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(30mg、0.055mmol)、TMSBr(72μL、0.55mmol)および2,6−ルチジン(64μL、0.55mmol)の溶液を、CHCl(1mL)およびDMF(0.5mL)中にて、室温で、1時間攪拌した。その反応混合物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、7.8mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.96(s, 3H), 1.95- 2.07 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.51 (d, 2H,J= 7Hz), 3.57 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.73 (t, 1H, J=7 Hz) ppm; 31P(121.4 MHz, CD3OD) δ 20.2 ppm; 19FNMR (282.6 MHz, CD3OD)δ -74.0 ppm; MS (m/z) 386.3 [M+H]+. (実施例304) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
([2−(メタンスルホニル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル) (2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(45mg、0.092mmol)のCHCl(0.5mL)溶液を、塩化メタンスルホニル(21μL、0.28mmol)およびピリジン(45μL、0.55mmol)と共に、室温で、一晩攪拌した。水を2滴加えることにより、この反応をクエンチした。その反応混合物を濃縮し、そしてRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、透明ゲルとして、36mgの生成物(63%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.05(s, 9H), 1.18- 1.29 (m, 2H), 1.29 (t, 6H, J= 7 Hz), 1.85 (s, 3H),2.00- 2.13 (m,2H), 2.19 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.32- 3.43 (m, 2H), 3.47 (d,2H, J= 7 Hz), 3.69(s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.05 (pent, 4H, J= 7Hz), 4.30- 4.37 (m, 2H), 5.13 (s,2H), 5.45 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; 31P(121.4 MHz, CD3Cl) δ27.5 ppm; MS (m/z) 642.2 [M+Na]+.
Figure 2007254479
((2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−メタンスルホニル−アミノ}−エチル)−ホスホン酸) [2−(メタンスルホニル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(18mg、0.029mmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液を、TMSBr(38μL、0.29mmol)および2,6−ルチジン(34μL、0.29mmol)と共に、室温で、2時間攪拌した。EtOAcおよび1N HCl水溶液を加えることにより、この反応物をワークアップした。その有機層をブラインで洗浄し、真空中で溶媒を除去した。その残留物を10%TFA−CHCl溶液に10分間懸濁した後、乾燥して、白色固形物として、9.9mgの所望生成物(73%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.76 (s,3H), 1.76- 1.88 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.24- 3.35 (m,2H), 3.39(d, 2H, J= 7 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.22 (s, 2H),5.41- 5.48 (m, 1H)ppm; 31P (121.4 MHz, DMSO-d6) δ 21.4 ppm;MS (m/z) 464.1 [M+H]+. (実施例305) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
([2−(アセチル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル) (2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(32mg、0.059mmol)の酢酸(0.5mL)溶液に、無水酢酸(0.5mL)を加えた。この溶液を、室温で、90分間攪拌し、そのとき、水2滴を加えることにより、クエンチした。この溶液を真空中で乾燥し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、透明ゲルとして、28mgの生成物(81%)を得た。次いで、この化合物のNMRデータにより、70:30の比で、2種の回転異性体が明らかとなる。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.05(s, 9H), 1.17- 1.27 (m, 2H), 1.30 および 1.31 (t, 6H, J= 7 Hz),1.70-1.79 (m, 2H),1.76 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.40- 3.52 (m,2H), 3.46 (d, 2H, J= 7Hz), 3.77 (s, 3H), 3.79 および 3.93 (s, 3H), 4.07(pent, 4H, J= 7 Hz), 4.27- 4.35(m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.22- 5.30 (m,1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3)δ 27.5 および 28.9 ppm; MS (m/z)584.1 [M+H]+, 606.2 [M+Na]+.
Figure 2007254479
((2−{アセチル−[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−アミノ}−エチル)−ホスホン酸) [2−(アセチル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(14mg、0.024mmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液に、TMSBr(31μL、0.24mmol)および2,6−ルチジン(28μL、0.24mmol)を加えた。この溶液を、室温で、1時間攪拌した。メタノールおよび1N HCl水溶液を加えることより、この反応をクエンチした。その生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNaSOで乾燥し、そして真空中で濃縮した。この生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、5.4mgの生成物(53%)を得た。この化合物のNMRデータにより、2種の回転異性体が明らかとなる。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.67および 1.73 (s, 3H), 1.85- 2.12 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 3.30-3.61 (m, 4H),3.75 (s,3H), 3.76 (br s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.31 (br s, 1H) ppm; 31P(121.4MHz, CDCl3) δ 27.5 および 28.8 ppm; MS (m/z) 428.2 [M+H]+,450.2[M+Na]+. (実施例306) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
([2−(ベンジル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル) (2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(30mg、0.055mmol)、ベンズアルデヒド(5.6μL、0.055mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(23mg、0.11mmol)の溶液を、酢酸(15.7μL、0.28mmol)と共に、DMF(0.5mL)中にて、室温で、一晩攪拌した。この反応を10%NaCO水溶液でクエンチし、その生成物をEtOAcで抽出した。その有機層を乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。この生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、透明ゲルとして、15mgの生成物(43%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.02(s, 9H), 1.18- 1.25 (m, 2H), 1.24 (t, 6H, J= 7 Hz), 1.86 (s, 3H),1.88- 2.02 (m,2H), 2.16 (s, 3H), 2.65- 2.74 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.46 (br d,4H, J= 7 Hz),3.76 (s, 3H), 4.00 (pent, 4H, J= 7 Hz), 4.25- 4.34(m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.34-5.43 (m, 1H), 7.18- 7.33 (m, 5H) ppm; 31P(121.4 MHz, CDCl3)δ 30.9 ppm; MS (m/z) 632.4 [M+H]+,654.3 [M+Na]+.
Figure 2007254479
((2−{ベンジル−[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−アミノ}−エチル)−ホスホン酸) (2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(15mg、0.024mmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液を、TMSBr(31μL、0.24mmol)および2,6−ルチジン(28μL、0.24mmol)で処理した。この溶液を、室温で、1時間攪拌し、そのとき、メタノールでクエンチした。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、11mgの生成物(93%)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.89(s, 3H), 2.03- 2.15 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.30- 3.47 (m, 2H), 3.50 (br s,2H),3.62 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.76 (br s,1H), 7.46(br s, 5H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 20.1ppm; MS(m/z) 476.3 [M+H]+, 498.3 [M+Na]+. (実施例307) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
([2−(ホルミル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル) (2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(74mg、0.14mmol)のギ酸(1mL)溶液に、無水ギ酸(1mL)を加え、この溶液を、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その粗生成物を次の工程に進めた。この化合物のNMRデータにより、70:30の比で、2種の回転異性体が明らかとなる。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.05(s, 9H), 1.18- 1.28 (m, 2H), 1.28 および 1.30 (t, 6H, J= 7 Hz), 1.74(s, 3H), 1.84-2.08 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.34- 3.45 (m, 2H), 3.47 (d, 2H, J=7 Hz), 3.72 および3.87 (s, 2H), 3.78 および 3.79 (s, 3H), 4.06 および 4.07 (pent, 4H, J=7 Hz), 4.26-4.37 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.30-5.46 (m, 1H), 8.03 および 8.19 (s,1H) ppm;31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 27.5 および 28.1 ppm; MS (m/z)570.1[M+H]+, 592.2 [M+Na]+.
Figure 2007254479
((2−{ホルミル−[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−アミノ}−エチル)−ホスホン酸) 粗[2−(ホルミル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(78mg、0.14mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、TMSBr(177μL、1.4mmol)および2,6−ルチジン(163μL、1.4mmol)を加えた。この溶液を、室温で、1時間攪拌し、そのとき、メタノールおよび1N HCl水溶液を加えることにより、クエンチした。その生成物をEtOAcで抽出し、そしてRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、29mgの生成物を得た。この化合物のNMRデータにより、約70:30の比で、2種の回転異性体が明らかとなる。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.62および 1.64 (s, 3H), 1.83- 1.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.38- 3.55 (m, 4H),3.78 (s,3H), 3.80 および 3.91 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.39- 5.52 (m, 1H), 8.03 および8.18 (s,1H) ppm; MS (m/z) 414.2 [M+H]+, 436.2 [M+Na]+. (実施例308) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(({4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−メチル)−ホスホン酸ジエチルエステル) 4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(500mg、1.33mmol)、(2−アミノメチル)ホスホン酸ジエチルエステルオキサレート(376mg、1.46mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(563mg、2.66mmol)のDMF(10mL)溶液に、室温で、酢酸(380μL、6.65mmol)を加えた。この溶液を一晩攪拌し、そのとき、炭酸ナトリウム飽和水溶液およびEtOAcを加えることにより、クエンチした。その有機層を分離し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイルとして、500mg(71%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00(s, 9H), 1.13- 1.23 (m, 2H), 1.25 および 1.27 (t, 6H, J= 7 Hz), 1.65-1.75 (m, 2H),1.77 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.41 (d,2H, J= 7 Hz),3.73 (s, 3H), 4.08 および 4.09 (pent, 4H, J= 7 Hz),4.20- 4.30 (m, 2H), 5.08 (s,2H), 5.30 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; 31P(121.4 MHz, CDCl3) δ26.5 ppm; MS (m/z) 528.1 [M+H]+,550.2 [M+Na]+.
Figure 2007254479
({[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−メチル}−ホスホン酸) ({4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−メチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(20mg、0.038mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、TMSBr(49μL、0.38mmol)および2,6−ルチジン(44μL、0.38mmol)を加えた。この溶液を、室温で、1時間攪拌し、そのとき、メタノールを加えることにより、クエンチした。その生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、5.6mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD およびCDCl3)δ 1.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.94 (br d, 2H, J= 11Hz), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.71 (br s,1H) ppm; 31P (121.4MHz, CDCl3) δ 8.5 ppm; MS (m/z)372.2 [M+H]+, 743.2 [2M+H]+. (実施例309) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(2−({2−[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ)−プロピオン酸エチルエステル) 4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(188mg、0.5mmol)の溶液を、CHCl(3mL)中の2−[(2−アミノエチル)フェノキシ−ホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸エチルエステル酢酸塩(315.8mg、0.75mmol)と共に、室温で、2時間攪拌した。この溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(159mg、0.75mmol)を加え、その反応を1時間進行させた。NaHCO飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチし、その生成物をEtOAcで抽出した。その有機層を減圧下にて除去し、その残留物を、1時間にわたって、10%TFA/CHClに再懸濁した。この反応混合物を濃縮し、その生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、198mgの生成物を得た。この化合物のNMRデータにより、約45:55の比で、リンにおける2種のジアステレオマーが明らかである。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.23および 1.24 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.38 および 1.52 (d, 3H, J= 7 Hz),1.97 および 1.98 (s,3H), 2.14 (s, 3H), 2.44- 2.66 (m, 2H), 3.31- 3.48 (m, 2H),3.51 (d, 2H, J= 7Hz), 3.66 (d, 2H, J= 5 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 4.90- 5.10 (m,1H), 5.20 (s, 2H), 5.73- 5.82 (m, 1H), 7.15- 7.27(m, 3H), 7.35- 7.45 (m, 2H)ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ22.6, 24.3 ppm; MS (m/z)561.9 [M+H]+. (実施例310) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(2−[ヒドロキシ−(2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸エチルエステル) 4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(38mg、0.1mmol)の溶液を、CHCl(1mL)中の2−[(2−アミノエチル)−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸エチルエステル酢酸(63mg、0.15mmol)と共に、室温で、2時間攪拌した。この溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(32mg、0.15mmol)を加え、その反応を1時間進行させた。NaHCO飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチし、その生成物をEtOAcで抽出した。その有機層を減圧下にて除去し、その残留物を、1時間にわたって、10%TFA/CHClに再懸濁した。この反応混合物を濃縮し、その生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、15mgの生成物(154−2)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.04(s, 9H), 1.15- 1.24 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.48 (d, 3H, J=7 Hz), 1.93(s, 3H), 2.10- 2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.10- 3.31 (m, 2H), 3.48(d, 2H, J= 7Hz), 3.48- 3.61 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.04- 4.21 (m, 2H),4.29- 4.40 (m, 2H),4.81- 4.92 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.64 (t, 1H, J= 7 Hz),8.70- 9.11 (m, 3H) ppm;31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 21.9 ppm; MS (m/z) 586.3[M+H]+, 1171.4 [2M+H]+.
Figure 2007254479
(2−(ヒドロキシ−{2−[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−ホスフィノイルオキシ)−プロピオン酸) 2−[ヒドロキシ−(2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸エチルエステル(15mg、0.026mmol)の10%TFA−CHCl(1mL)溶液を、室温で、10分間攪拌した。溶媒を除去することにより、この反応物をワークアップした。その残留物をTHF(0.5mL)および水(0.4mL)に溶解し、そして1N NaOH水溶液(0.1mL)を加えた。この溶液を、室温で、20分間攪拌し、そのとき、1N HCl水溶液で酸性化した。得られた溶液をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、6.8mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38(d, 3H, J= 7 Hz), 1.91 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12- 2.28 (m, 2H),3.12- 3.33 (m,2H), 3.41 (d, 2H, J= 6 Hz), 3.56 (br s, 2H), 3.75 (s,3H), 4.71- 4.88 (m, 1H),5.16 (s, 2H), 5.58- 5.71 (m, 1H), 7.88 (br s, 3H),8.60 (br s, 1H), 8.78 (br s,1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3)δ 22.0 ppm; MS (m/z) 458.3[M+H]+, 480.3 [M+Na]+.
Figure 2007254479
(実施例311) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
({1−シアノ−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−3−メチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル) ホスホン酸ジエチルシアノメチル(241mg、1.38mmol)のTHF(1mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、1.13mL、1.15mmol)のTHF溶液を加えた。30分間攪拌した後、この溶液を、6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(100mg、0.23mmol)のTHF(1mL)溶液に滴下した。得られた混合物を、室温で、1時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、110mg(90%)の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.04(s, 9H), 1.24 (dd, J= 7, 8 Hz, 2H), 1.36 (t, 6H), 1.86 (s, 3H), 2.17 (s,3H),2.43-2.57 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 1H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H),3.79 (s, 3H),4.12-4.37 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H)ppm; 31P(121.4 MHz, CDCl3) δ 18.18 ppm; MS (m/z)560 [M+Na] +.
Figure 2007254479
([1−シアノ−5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸ジエチルエステル) {1−シアノ−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−3−メチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル(25mg、0.047mmol)を10%TFA/CHCl(5mL)の溶液に溶解し、そして室温で、2時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その生成物をRP−HPLCで精製して、白色固形物として、16mg(80%)の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38(t, 6H), 1.86 (s,3H), 2.15 (s, 3H), 2.40-2.58 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 1H),3.45(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.18-4.30 (m, 4H), 5.21 (s, 2H),5.48 (t, J =7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 18.09 ppm; MS(m/z) 436 [M-H]-, 438[M+H] +. (実施例312) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
([1−シアノ−5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸) {1−シアノ−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−3−メチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル(35mg、0.065mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、TMSBr(180μL、1.38mmol)および2,6−ルチジン(160μL、1.38mmol)を加えた。この反応溶液を、室温で、1時間攪拌した後、MeOHでクエンチした。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、15mg(60%)の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.86(s,3H), 2.15 (s, 3H), 2.38-2.57 (m, 2H), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.44 (d, J= 7.2 Hz,2H), 3.80 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm;31P(121.4 MHz, CD3OD) δ 15.28 ppm; MS (m/z) 380[M-H]-, 382[M+H] +. (実施例313) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
({1−シアノ−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−1,3−ジメチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル) {1−シアノ−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−3−メチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル(45mg、0.084mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、1.13mL、1.15mmol)を加えた。20分間攪拌した後、ヨードメタン(52μL、0.84mmol)を滴下し、得られた混合物を、室温で、2時間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、6.6mg(23%)の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00(s, 9H), 1.16 (dd, J= 7, 8 Hz, 2H), 1.31 (t, 6H), 1.38 (d, 3H), 1.92(s,3H),2.17 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.73 (s,3H),4.14-4.27 (m, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P(121.4MHz, CDCl3) δ 22.26 ppm; MS (m/z) 574 [M+Na] +.
Figure 2007254479
([1−シアノ−5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−1,3−ジメチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸) {1−シアノ−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−1,3−ジメチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル(18mg、0.04mmol)のDMF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)溶液に、TMSBr(51μL、0.4mmol)および2,6−ルチジン(46μL、0.4mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した後、MeOHでクエンチした。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、4.5mg(33%)の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.37(d, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.39 (m,2H),3.75 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.34 (m, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz,CD3OD)δ 21.47 ppm; MS (m/z) 422 [M-H]-, 424 [M+H]+.
Figure 2007254479
(実施例314) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(2−エチル−4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エナール) [6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド(1.5g、4.46mmol)のトルエン(14mL)溶液を、100℃で、2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−ブチルアルデヒド(1.68g、5.35mmol)と共に、一晩加熱した。2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−ブチルアルデヒドの第二部分(495mg、1.49mmol)を加え、その反応混合物をさらに1日加熱した。濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイルとして、1.3g(83%)の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.01(s, 9H), 1.03 (t, 3H), 1.10- 1.21 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.15-2.44 (m,2H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.31- 4.36 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.34-6.38 (m,1H), 9.28 (s, 1H) ppm.
Figure 2007254479
(6−(3−ヒドロキシメチル−ペンタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン) 2−エチル−4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エナール(1.3g、3.30mmol)のメタノール(10mL)およびTHF(10mL)溶液を、0℃まで冷却した。CeClの溶液(8.25mL、0.4M、MeOH:HO、9:1)を加え、続いて、LiBH(1.66mL、2M THF溶液3.30mmol)を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をさらに40分間攪拌すると、TLCにより、出発物質であるアルデヒドが完全に消費されたことが明らかとなった。1N HCl水溶液を加えることにより、この反応をワークアップし、その生成物をEtOAcで抽出した。その有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、948mg(73%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00(s, 9H), 1.07 (t, 3H), 1.20 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.38- 2.50(m,2H), 3.77 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.27 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 5.08 (s, 2H),5.34(t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm.
Figure 2007254479
(6−(3−ブロモメチル−ペンタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン) 重合体で支持したトリフェニルホスフィン(3mmol/g、0.66g)を、1時間にわたって、ジクロロメタン(6mL)に浸漬し、6−(3−ヒドロキシメチル−ペンタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(260mg、0.66mmol)および四臭化炭素(657mg、1.98mmol)を順次加え、その混合物を、室温で、1時間振盪した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、233mg(77%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00(s, 9H), 1.08 (t,3H), 1.20 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 2.14 (s, 3H), 2.35-2.43(m,2H), 3.44 (d, J = 7.2, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.27 (dd,2H, J= 7, 8 Hz), 5.08 (s, 2H), 5.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm.
Figure 2007254479
([2−エチル−4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−ブタ−2−エニル]−ホスホン酸) 6−(3−ブロモメチル−ペンタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(230mg、0.5mmol)の亜リン酸トリメチル(1.5mL、12.75mmol)溶液を、100℃で、4時間加熱した。減圧下にて、過剰の亜リン酸トリメチルを除去することにより、この反応物をワークアップした。その残留物をアセトニトリル(1mL)に溶解し、そして0℃で、TMSBr(646μL、5.0mmol)および2,6−ルチジン(580μL、5.0mmol)を加えた。この反応溶液を室温まで温め、そして4時間攪拌した。この反応物を0℃まで冷却し、そしてMeOHを加えることにより、クエンチした。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、77mg(58%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.08(t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.48 (d, 2H, J= 22 Hz), 3.46(t, 2H, J= 6Hz), 3.79 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.38 (q, 1H, J= 7Hz) ppm.; 31P(121.4 MHz, CD3OD) δ 25.65 ppm.; MS (m/z)355 [M-H]-, 357[M+H] +. (実施例315) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
({1−シアノ−3−エチル−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル) ホスホン酸ジエチルシアノメチル(233mg、1.32mmol)のTHF(1mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、1.21mL、1.21mmol)のTHF溶液を加えた。30分間攪拌した後、この溶液を、6−(3−ブロモメチル−ペンタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(100mg、0.22mmol)のTHF(1mL)溶液に滴下した。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を分取逆相HPLCで精製して、51mg(42%)の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.04(s, 9H), 1.07 (t,3H), 1.24 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 1.36 (t, 6H), 2.12 (m,1H),2.18 (s, 3H), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.67 (m,1H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.44 (d, J=7.2, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.12-4.37 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.38 (t, J =7.2 Hz,1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 18.26 ppm; MS (m/z)574[M+Na] +.
Figure 2007254479
([1−シアノ−3−エチル−5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸) {1−シアノ−3−エチル−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル(19.5mg、0.035mmol)を10%TFA/CHClの溶液(2mL)に溶解し、そして室温で、10分間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて乾燥し、そしてRP−HPLCで精製して、9.5mg(61%)の所望生成物を得た。この物質をDMF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)に溶解し、そしてTMSBr(27μL、0.2mmol)および2,6−ルチジン(23μL、0.2mmol)を加えた。その反応溶液を、室温で、一晩攪拌した後、MeOHでクエンチした。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、そしてその残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として5.1mg(65%)の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.10(t,3H), 2.16 (s, 3H), 2.23-2.52 (m, 3H), 2.67 (m,1H), 3.05-3.20 (m, 1H),3.48(d, J = 7.2, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.43 (t, J =7.2 Hz, 1H) ppm; 31P(121.4 MHz, CD3OD) δ 14.18 ppm; MS (m/z)394 [M-H]-, 396[M+H]+. (実施例316) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
({2−エチル−4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エニルオキシメチル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル) ブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル(680mg、2.62mmol)および6−(3−ヒドロキシメチル−ペンタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(688mg、1.75mmol)のDMF(3mL)溶液に、リチウムt−ブトキシド(THF中で1.0M;2.6mL)を加えた。その反応物を、70℃で、2時間加熱した。室温まで冷却した後、さらに多くのブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル(680mg、2.62mmol)およびリチウムt−ブトキシド(THF中で1.0M;2.6mL)を加えた。その反応混合物を、70℃で、さらに1時間加熱し、冷却し、塩化リチウムの溶液(5%水溶液)に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン−酢酸エチルで溶出する)で精製して、無色オイルとして、347mg(35%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.04(s, 9H), 1.09 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.20- 1.26 (m, 2H), 1.31 (t, 12H,J= 6 Hz),2.18 (s, 3H), 2.29 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 3.5 (m, 2H),3.59 (d, 2H, J= 8.7 Hz),3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.28- 4.35 (m, 2H),4.6-4.8 (m, 2H), 5.13 (s, 2H),5.4 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; 31P(121.4 MHz, CDCl3) δ 20.26ppm; MS (m/z) 593.3[M+Na]+.
Figure 2007254479
([2−エチル−4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸) {2−エチル−4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エニルオキシメチル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル(347mg、0.61mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、2,6−ルチジン(0.71mL、6.1mmol)およびブロモトリメチルシラン(0.786mL、6.1mmol)を加えた。この混合物を、室温で、3時間攪拌し、メタノール(5mL)でクエンチし、濃縮し、そして酢酸エチルと1N HCl(水溶液)との間で分配した。その有機層を濃縮して、無色オイル(205mg、70%)として、遊離ホスホン酸を得た。この物質(20mg)をトリフルオロ酢酸(0.3mL)およびジクロロメタン(2.7mL)の溶液に溶解し、そして室温で、30分間攪拌した。濃縮した後、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、凍結乾燥後、白色固形物(10mg)として、この生成物を得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.007(t, 3H, J= 7.5 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.32 (q, 2H, J= 7.5 Hz),3.41 (d, 2H, J= 6.3Hz), 3.56 (d, 2H, J= 9 Hz), 3.75 (s, 3H),3.95 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.43 (t,1H, J= 6.3 Hz) ppm; 31P(121.4 MHz, CDCl3) δ 22.8 ppm; MS(m/z) 385.2 [M-H]+,387.1 [M+H]+. (実施例317) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
Figure 2007254479
(6−アリルオキシ−3−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル) 6−アリルオキシ−4−ヒドロキシ−3−メチル−フタル酸ジメチルエステル(8.06g、28.8mmol)[これは、以下に従って、合成した:J.W.Patterson,Tetrahedron,1993,49,4789−4798]およびピリジン(11.4g、144.0mmol)のジクロロメタン(DCM)(20mL)溶液に、0℃で、無水トリフリック酸(12.19g、43.2mmol)を加えた。その反応物を、0℃で、2時間攪拌し、その後、無水トリフリック酸(3mL)を追加した。0℃での攪拌をさらに1時間継続した。その反応混合物をDCMおよびHCl(1N)の混合物に注いだ。層分離し、その水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイルとして、8.39gの生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=2.32(s, 3H),3.89(s,6H),4.60(m,2H),5.33(d,J=9.3Hz,1H),5.41(d,J=18.6Hz,1H),5.95(m,1H),6.95(s,1H)ppm;19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−74 ppm。
Figure 2007254479
(6−ヒドロキシ−3−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル) 6−アリルオキシ−3−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル(8.39g、20.3mmol)のトルエン(20mL)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.47g、0.40mmol)およびジエチルアミン(2.97g、40.86mmol)を加えた。全ての出発物質が消費されるまで、室温での攪拌を継続した。その粗反応混合物をジエチルエーテルとHCl(0.1N)との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、4.16g(55%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=2.20(s,3H),3.93(s,3H),3.95(s,3H),7.01(s,1H)ppm;19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−74ppm。
Figure 2007254479
(6−ヒドロキシ−3−メチル−4−ビニル−フタル酸ジメチルエステル) 6−ヒドロキシ−3−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル(2.17g、5.85mmol)のN−メチルピロリジン(15mL)溶液に、塩化リチウム(743mg、17.5mmol)およびトリフェニルアルシン(179mg、0.585mmol)を加えた。トリブチルビニルスズ(2.04g、6.43mmol)を加え、続いて、トリス(トリベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物(90mg、0.087mmol)を加えた。その反応物を窒素雰囲気下に置き、そして60℃で、18時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして氷(20g)、EtOAc(40mL)およびフッ化カリウム(1g)の混合物に注いだ。攪拌を1時間継続した。その水層をEtOAcで抽出し、有機抽出物をセライトで濾過した。合わせた有機層を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、1.27g(87%)の生成物が得られた。H NMR(300MHz,CDCl):δ=2.16(s, 3H),3.91(s,3H),3.92(s,3H),5.46(dd,J=11.1,1.2Hz,1H),5.72(dd,J=17.1,0.9Hz,1H),6.86(dd,J=17.1,11.1Hz,1H),7.14(s,1H),10.79(s,1H)ppm。
Figure 2007254479
(4−エチル−6−ヒドロキシ−3−メチル−フタル酸ジメチルエステル) 6−ヒドロキシ−3−メチル−4−ビニル−フタル酸ジメチルエステル(1.27g、5.11mmol)をベンゼン(10mL)およびEtOAc(10mL)に溶解した。トリストリフェニルホスフィンロジウムクロライド(150mg)を加え、その反応物を水素雰囲気下に置いた。室温での攪拌を継続した。14時間後、真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、1.14g(88%)の所望生成物が得られた。H NMR(300MHz,CDCl):δ=1.19(t,J=7.8Hz,3H),2.10(s,3H),2.60(q,J=7.8Hz,2H),3.89(s,6H),6.87(s,1H),10.79(s,1H)ppm。
Figure 2007254479
(1 6−アリルオキシ−4−エチル−3−メチル−フタル酸ジメチルエステル) 4−エチル−6−ヒドロキシ−3−メチル−フタル酸ジメチルエステル(1.01g、4.02mmol)をDMF(5mL)に溶解した。炭酸カリウム(3.33g、24.14mmol)を加え、続いて、臭化アリル(2.92g、24.14mmol)を加えた。その懸濁液を60℃で加熱した。14時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして濾過した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、0.976g(83%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=1.16(t,J=7.2Hz,3H),2.20(s,3H),2.62(q,J=7.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),4.57(m,2H),5.26(dd,J=9.3,1.5Hz,1H),5.41(dd,J=13.5,1.5Hz,1H),5.98(m,1H),6.82(s,1H)ppm。
Figure 2007254479
(4−アリル−5−エチル−3−ヒドロキシ−6−メチル−フタル酸ジメチルエステル) 6−アリルオキシ−4−エチル−3−メチル−フタル酸ジメチルエステル(1.25g、4.28mmol)を、210℃で、窒素雰囲気下にて、加熱した。14時間後、その反応物を室温まで冷却した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、0.971g(77%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=1.14(t,J=7.8Hz,3H),2.17(s,3H),2.68(q,J=7.8Hz,2H),3.49(m,2H),3.86(s,3H),3.89(s,3H),4.89−5.01(m,2H),5.93(m,1H),11.22(s,1H) ppm.
Figure 2007254479
(5 6−アリル−5−エチル−7−ヒドロキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン) 4−アリル−5−エチル−3−ヒドロキシ−6−メチル−フタル酸ジメチルエステル(0.971g、3.32mmol)を、室温で、MeOH(8mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(0.798g、19.95mmol)の水(10mL)溶液を加え、その懸濁液を、55℃で、加熱した。16時間後、その反応物を室温まで冷却し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。その有機層を酸性化し(1N HCl)、この懸濁液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、白色固形物(0.846g、98%、M=263)として、所望のビス酸が生じた。このビス酸を酢酸(6mL)およびHCl(濃塩酸、1.5mL)に溶解した。その反応物を80℃で加熱した。Znダスト(それぞれ0.635g、9.72mmol)を、7時間にわたって、毎時間、少しずつ加えた。80℃での攪拌をさらに10時間継続した。その反応物を室温まで冷却し、そして水を加えた。得られた懸濁液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、0.375g(50%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=1.14(t,J=7.5Hz,3H),2.18(s,3H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),3.49(m,2H),4.95(d,J=17.1Hz,1H),5.02(d,J=10.2Hz,1H),5.23(s,2H),5.98(m,1H),7.66(s,1H)ppm。
Figure 2007254479
(5 6−アリル−5−エチル−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン) 6−アリル−5−エチル−7−ヒドロキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(199mg、0.857mmol)、PPh(337mg、1.286mmol)および2−トリメチルシリルエタノールのTHF(3mL)溶液に、0℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(259mg、1.286mmol)を加えた。得られた黄色溶液を室温まで温め、そして1時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をジエチルエーテル(3mL)に溶解した。ヘキサン(1.5mL)を加えた。濾過によりトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明オイルとして、所望生成物(261mg、92%)を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.04(s,9H),1.15(t,J=7.8Hz,3H),1.25(m,2H),2.20(s,3H),2.73(q,J=7.8Hz,2H),3.54(m,2H),4.28(m,2H),4.95(d,J=17.1Hz,1H),5.02(d,J=10.2Hz,1H),5.15(s,2H),5.95(m,1H)ppm。
Figure 2007254479
([6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド) 6−アリル−5−エチル−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(261mg、0.788mmol)のMeOH(5mL)、CHCl(5mL)およびピリジン(50μL)溶液を、Smith,D.B.et al.,J.Org.Chem.,1996,61,6,2236の手順に従って、ドライアイス/アセトン浴を使用して、−78℃まで冷却した。その反応物が青色に着色するまで(15分間)、気体分散チューブを経由して、この反応物にオゾン流れを泡立たせた。このオゾンラインを窒素流れで置き換え、泡立ちをさらに15分間継続し、その時点までに、この青色は消失した。この溶液に、−78℃で、チオ尿素(59.9mg、0.788mmol)を一度に加え、この冷却浴を取り除いた。その反応物を室温まで温め、そして15時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、次いで、CHClと水との間で分配した。その水層をCHClでもう1回溶出し、そして有機抽出物を合わせ、1N HCl水溶液、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、181mg(69%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.04(s,9H),1.11(t,J=7.5Hz,3H),1.19(m,2H),2.21(s,3H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),3.90(s,2H),4.36(m,2H),5.18(s,2H),9.71(s,1H)ppm.
Figure 2007254479
(4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール) [6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド(90mg、0.269mmol)および2−(トリフェニル−ホスホリデン)−プロピオンアルデヒド(72.9mg、0.23mmol)を、トルエン(3mL)中にて、100℃で、加熱した。15時間後、第二部分の2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−プロピオンアルデヒド(33mg、0.11mmol)を加え、その反応混合物をさらに9時間加熱した。真空中でトルエンを除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、77.6mg(77%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.03(s,9H),1.15(t,J=7.5Hz,3H),1.21(m,2H),1.93(s,3H),2.21(s,3H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),3.82(d,J=6.9Hz,2H),4.34(m,2H),5.18(s,2H),6.38(m,1H),9.35(s,1H)ppm。
Figure 2007254479
(5−エチル−6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン) 4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(77.6mg、0.207mmol)をMeOH(4mL)に溶解した。CeCl(51.1mg、0.207mmol)のMeOH/水(9/1、0.66mL)溶液を加え、この溶液を0℃まで冷却した。ホウ水素化リチウムのTHF溶液(2M、0.105mL)を滴下した。15分後、その反応を1N HCl(0.5mL)でクエンチした。真空中でMeOHを除去し、その粗製物質をDCMと水との間で分配した。その水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗製オイルが生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、57.2mg(73%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.04(s,9H),1.15(t,J=7.8Hz,3H),1.26(m,2H),1.86(s,3H),2.19(s,3H),2.72(q,J=7.8Hz,2H),3.52(d,J=6.3Hz,2H),3.99(s,2H),4.34(m,2H),5.14(s,2H),5.32(m,1H)ppm。
Figure 2007254479
(6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−エチル−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン) 5−エチル−6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(57.2mg、0.152mmol)をDCM(3.5mL)に溶解した。重合体が結合したトリフェニルホスフィン(3mmol/g、152.1mg)を加え、その混合物を、室温で、機械的に攪拌した。四臭化炭素(151.3mg、0.456mmol)を加え、その溶液を室温で攪拌した。2時間後、その反応物を濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、58.0mg(87%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.04(s,9H),1.15(t,J=7.8Hz,3H),1.25(m,2H),1.95(s,3H),2.20(s,3H),2.70(q,J=7.8Hz,2H),3.52(d,J=6.3Hz,2H),3.94(s,2H),4.28(m,2H),5.14(s,2H),5.50(m,1H)ppm。
Figure 2007254479
({4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸) 臭化4−[6’−エチル−7’−メチル−3’−オキソ−4’−(2”−トリメチルシラニル−エトキシ)−1’,3’−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5’−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル(58mg、0.132mmol)の亜リン酸トリメチル(0.8mL)溶液を、110℃で、加熱した。2時間後、その反応は完結した。この反応物を室温まで冷却し、そして真空中で過剰の亜リン酸トリメチルを除去した。その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
このArbuzov反応の粗生成物をMeCN(0.8mL)に溶解した。臭化トリメチルシリル(202.2mg、1.321mmol)を加え、その反応物を室温で攪拌した。15分後、ルチジン(155.7mg、1.453mmol)を加え、そして室温での攪拌を継続した。2時間後、臭化トリメチルシリル(202.2mg、1.321mmol)を追加し、そして室温での攪拌を継続した。4時間後、その反応をMeOH(2mL)でクエンチした。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、2.3mg(5.1%)の遊離のホスホン酸を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.84(s,3H),2.14(s,3H),2.64(q,J=7.5Hz,2H),3.34(m,4H),5.06(m,1H),5.25(s,2H)ppm;31P NMR(121MHz,DMSO−d6):δ=22.19ppm;MS=341[M+1]。
(実施例318) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
([2−エチル−4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エナール) [6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド(90mg、0.269mmol)および2−(トリフェニル−ホスホリデン)−ブチルアルデヒド(98.4mg、0.296mmol)を、トルエン(3mL)中にて、100℃で、加熱した。15時間後、第二部分の2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−ブチルアルデヒド(98.4mg、0.296mmol)を加え、その反応混合物を、さらに33時間加熱した。濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、50.3mg(48%)の所望生成物を得た。
Figure 2007254479
(5−エチル−6−(3−ヒドロキシメチル−ペンタ−2−エニル)−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン) 2−エチル−4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エナール(50.3mg、0.129mmol)をMeOH(3mL)に溶解した。CeCl(31.9mg、0.129mmol)のMeOH/水(9/1、0.66mL)溶液を加え、この溶液を0℃まで冷却した。ホウ水素化リチウムのTHF溶液(2M、0.065mL)を滴下した。10分後、その反応を1N HCl(0.5mL)でクエンチした。真空中でメタノールを除去し、その粗製物質をDCMと水との間で分配した。その水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製オイルが生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、35.4mg(70%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.04(s,9H),1.10−1.19(m,6H),1.26(m,2H),2.19(s,3H),2.32(q,J=7.5Hz,2H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),3.54(d,J=6.6Hz,2H),4.05(s,2H),4.26(m,2H),5.14(s,2H),5.27(m,1H)ppm。
Figure 2007254479
(6−(3−ブロモメチル−ペンタ−2−エニル)−5−エチル−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン) 5−エチル−6−(3−ヒドロキシメチル−ペンタ−2−エニル)−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(35.4mg、0.090mmol)をDCM(3.0mL)に溶解した。重合体が結合したトリフェニルホスフィン(3mmol/g、90.7mg)を加え、その混合物を、室温で、機械的に攪拌した。四臭化炭素(90.2mg、0.272mmol)を加え、その溶液を室温で攪拌した。2時間後、その反応物を濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、32.0mg(78%)の所望生成物を得た。この物質を、さらに性質決定することなく、次の工程で使用した。
Figure 2007254479
([2−エチル−4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−ブタ−2−エニル]−ホスホン酸) 6−(3−ブロモメチル−ペンタ−2−エニル)−5−エチル−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(32mg、0.070mmol)の亜リン酸トリメチル(0.8mL)溶液を、110℃で、加熱した。2時間後、その反応は完結した。この反応物を室温まで冷却し、そして真空中で過剰の亜リン酸トリメチルを除去した。その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
このArbuzov反応の粗生成物をMeCN(0.8mL)に溶解した。臭化トリメチルシリル(108.0mg、0.706mmol)を加え、その反応物を室温で攪拌した。2時間後、第二バッチの臭化トリメチルシリル(108.0mg、0.706mmol)を加えた。3時間後、その反応をMeOH(2mL)でクエンチした。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、15.7mg(63%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=0.98−1.09(m,6H),2.10(s,3H),2.30(m,2H),2.64(q,J=7.5Hz,2H),3.38(m,4H),5.03(m,1H),5.25(s,2H)ppm;31P NMR(121MHz,DMSO−d6):δ=22.26ppm;MS=355[M+1]。
(実施例319) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
((2−{4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル) 4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(19.7mg、0.052mmol)およびアミノエチルホスホン酸ジエチルエステルシュウ酸塩(15.6mg、0.057mmol)をDMF(0.5mL)に溶解した。酢酸(15.7mg、0.263mmol)を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(22.3mg、0.105mmol)を加えた。4時間後、その粗反応混合物をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製して、凍結乾燥後、27.7mg(97%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.04(s,9H),1.14(t,J=7.5Hz,3H),1.26(m,2H),1.30(t,J=7.2Hz,6H),1.95(s,3H),2.19(s,3H),2.23(m,2H),2.68(q,J=7.5Hz,2H),3.18(m,2H),3.53(s,2H),4.13(m,4H),4.28(m,2H),5.15(s,2H),5.51(m,1H)ppm;31P NMR(121MHz,CDCl):δ=27.39ppm;MS=540[M+1]。
Figure 2007254479
({2−[4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−ホスホン酸) (2−{4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(27.7mg、0.051mmol)をDMF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)に溶解した。臭化トリメチルシリル(78.3mg、0.512mmol)を加え、その反応物を室温で攪拌した。20時間後、この反応をMeOH(0.3mL)でクエンチした。真空中で溶媒を蒸発させ、その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、14.2mg(57%)の遊離ホスホン酸[MS:484 M+1]を得た。
この物質をDCM(0.5mL)に溶解した。TFA(0.05mL)を加え、そして室温での攪拌を継続した。20分後、真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN0.1%TFA)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、TFA塩として、7.6mg(52%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.84(s,3H),1.90(m,2H),2.11(s,3H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),2.99(m,2H),3.43(d,J=6.3Hz,2H),3.51(s,2H),5.26(s,2H),5.45(m,1H)ppm;31P NMR(121MHz,DMSO−d6):δ=20.02ppm;MS=384[M+1].
Figure 2007254479
((2−{2−エチル−4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル) 2−エチル−4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エナール(26.6mg、0.068mmol)およびアミノエチルホスホン酸ジエチルエステルシュウ酸塩(20.4mg、0.075mmol)をDMF(0.8mL)に溶解した。酢酸(20.5mg、0.342mmol)を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(27.6mg、0.137mmol)を加えた。8時間後、その粗反応混合物をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製して、凍結乾燥後、24.9mg(65%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.05(s,9H),1.10−1.24(m,8H),1.35(t,J=7.5Hz,6H),2.19(s,3H),2.23(m,2H),2.35(q,J=7.8Hz,2H),2.70(q,J=7.2Hz,2H),3.25(m,2H),3.56(m,4H),4.15(m,4H),4.29(m,2H),5.15(s,2H),5.47(m,1H)ppm;31P NMR(121MHz,CDCl):δ=27.71ppm;MS=554[M+1].
Figure 2007254479
({2−[2−エチル−4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−ホスホン酸) (2−{2−エチル−4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(24.9mg、0.045mmol)をDMF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)に溶解した。臭化トリメチルシリル(68.7mg、0.449mmol)を加え、その反応物を室温で攪拌した。20時間後、この反応をMeOH(0.15mL)でクエンチした。真空中で溶媒を蒸発させ、その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、8.0mgの遊離ホスホン酸[MS:498 M+1]を得た。
この物質をDCM(0.5mL)に溶解した。TFA(0.05mL)を加え、そして室温での攪拌を継続した。20分後、真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN0.1%TFA)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、TFA塩として、4.4mg(54%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.05(m,6H),1.60(m,2H),2.10(s,3H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),2.63(q,J=6.9Hz,2H),2.93(m,2H),3.45(m,4H),5.24(s,2H),5.36(m,1H)ppm.;31P NMR(121MHz,DMSO−d6):δ=16.93ppm;MS=398[M+1]。
(実施例320) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(2−({4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル) 4−[6’−エチル−7’−メチル−3’−オキソ−4’−(2”−トリメチルシラニル−エトキシ)−1’,3’−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5’−イル]−2−メチル−ブタ−2−エン−ホスホン酸(44.8mg、0.101mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(52.6mg、0.254mmol)およびフェノール(95.8mg、1.018mmol)をピリジン(0.3mL)に溶解し、そして70℃で、4時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中でピリジンを除去した。その粗製物質をDCMとHCl(0.1N)との間で分配した。その水層をDCMで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
この粗製物質をMeCN(0.8mL)および水(0.3mL)に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(2N、0.8mL)を少しずつ(0.2mL)加えた。全ての出発物質が消費された後、真空中で有機溶媒を除去し、その粗製物質をクロロホルムとHCl水溶液(1N)との間で分配した。その水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、モノフェニルエステルおよびその対称無水物の混合物として、その粗生成物が生じた。
先の工程の粗製物質およびエチル(L)−アラニン塩酸塩(78.1mg、0.509mmol)をDMF(0.4mL)に溶解した。DMAP(1.2mg、触媒)を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(131.3mg、1.018mmol)を加えた。室温での攪拌を継続した。20分後、この無水物の完全な変換が認められた。2時間後、PyBOP(101mg、0.202mmol)が加えられ、そして室温での攪拌を継続した。この反応物を濾過し、その粗反応溶液をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、白色粉末として、生成物(15.7mg、3工程で25%)を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.03(s,9H),1.13−1.28(m,8H),2.03(s,3H),2.19(s,3H),2.62−2.74(m,4H),3.38(m,1H),3.53(t,J=6.3Hz,2H),4.03(m,3H),4.30(m,2H),5.14(s,2H),5.31(m,1H),7.11−7.17(m,3H),7.25−7.30(m,2H)ppm;31P NMR(121MHz,CDCl):δ=27.04,27.73ppm;MS=615[M+1]。
Figure 2007254479
(2−{[4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル) 2−({4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル(7.5mg、0.012mmol)を、−20℃で、TFA/DCM(10%、0.3mL)に溶解した。その反応混合物を0℃まで温め、この温度で、45分間攪拌した。ピリジン(0.09mL)を加え、そして真空中で溶媒を除去した。その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥すると、白色粉末(5.5mg、87%)が生じた。H NMR(300MHz,CDCl):δ=1.12−1.29(m,6H),2.03(s,3H),2.17(s,3H),2.65−2.74(m,4H),3.38(m,1H),3.53(t,J=6.3Hz,2H),4.03(m,3H),5.22(s,2H),5.36(m,1H),7.11−7.16(m,3H),7.24−7.30(m,2H),7.72(m,1H)ppm;31P NMR(121MHz,CDCl):δ=27.11,27.57ppm;MS=515[M+1]。
(実施例321) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸) メタノール(20mL)および水(7mL)の混合物中の6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(1.5g、3.45mmol)および水酸化ナトリウム(552mg)の混合物を、室温で、1時間攪拌した。その溶液を1N HClで酸性化した。その沈殿物を吸引濾過により集め、そして水で洗浄して、所望生成物(1.2g、83%)を得た。H NMR(300MHz,CDCl)d0.02(s,9H),1.15−1.22(m,2H),1.76(s,3H),2.13(s,3H),2.12−2.28(m,2H),2.35−2.41(m,2H),3.37(d,2H,J=7Hz),3.71(s,3H),4.22−4.28(m,2H),5.07(s,2H),5.13−5.17(m,1H)ppm;MS(m/z)419.3[M−H],443.2[M+Na]
Figure 2007254479
(({6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ}−メチル)−ホスホン酸ジエチルエステル) 6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸(50mg、0.12mmol)のTHF(1mL)溶液に、0℃で、クロロギ酸イソブチル(17μL、0.13mmol)およびトリエチルアミン(50μL、0.36mmol)を加えた。0℃で2時間攪拌した後、ジエチル(アミノメチル)ホスホネートオキサレート(62mg、0.26mmol)を加え、そして室温での攪拌を20分間継続した。溶媒を除去した後、その残留物を分取逆相HPLCで精製して、54.8mg(81%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)d0.03(s,9H),1.15−1.22(m,2H),1.31(t,6H),1.81(s,3H),2.18(s,3H),2.30(m,4H),3.41(d,2H,J=7Hz),3.65(dd,2H,J=6,12Hz),3.77(s,3H),3.77−4.16(m,4H),4.26−4.32(m,2H),5.12(s,2H),5.17−5.19(m,1H),5.86(bs,1H)ppm;31P (121.4MHz,CDCl)d23.01ppm;MS(m/z)568[M−H],592[M+Na]
Figure 2007254479
({[6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ]−メチル}−ホスホン酸) ({6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ}−メチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(40mg、0.07mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、TMSBr(91μL、0.7mmol)を加え、続いて、2,6−ルチジン(81.5μL、0.7mmol)を加えた。その反応を一晩進行させ、そのとき、LCMSで判定したとき、この反応が完結していた。その反応混合物をMeOHでクエンチし、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を分取逆相HPLCで精製して、白色固形物として、2.6mg(9%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.67(s,3H),2.17(m,5H),2.30−2.46(m,2H),2.80−2.86(m,2H),3.55(m,2H),3.82(s,3H),5.26(s,3H)ppm;31P (121.4MHz,CDOD)d10.27ppm;MS(m/z)412[M−H],414[M+H]. (実施例322) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
((2−{6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル) 6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸(50mg、0.12mmol)のTHF(1mL)溶液に、0℃で、クロロギ酸イソブチル(17μL、0.13mmol)およびトリエチルアミン(50μL、0.36mmol)を加えた。0℃で2時間攪拌した後、ジエチル(アミノエチル)ホスホネートオキサレート(62mg、0.26mmol)を加え、そして室温での攪拌を1時間継続した。溶媒を除去した後、その残留物を分取逆相HPLCで精製して、白色固形物として、37mg(54%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)d0.03(s,9H),1.15−1.22(m,2H),1.31(t,6H),1.81(s,3H),1.85−1.93(m,2H),2.18(s,3H),2.30(m,4H),3.41(d,2H,J=7Hz),3.48−3.54(m,2H),3.77(s,3H),3.77−4.16(m,4H),4.26−4.32(m,2H),5.12(s,2H),5.17−5.19(m,1H),6.30(bs,1H)ppm;31P (121.4MHz,CDCl)d29.91ppm;MS(m/z)584[M+H]
Figure 2007254479
({2−[6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ]−エチル}−ホスホン酸) (2−{6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(36.6mg、0.063mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、TMSBr(81μL、0.63mmol)を加え、続いて、2,6−ルチジン(73μL、0.63mmol)を加えた。その反応を一晩進行させ、そのとき、LCMSで判定したとき、この反応が完結していた。この反応混合物をMeOHでクエンチし、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を分取逆相HPLCで精製して、白色固形物として、5.8mg(29%)の所望生成物を得た。H NMR (300MHz,CDOD)d1.80(s,3H),2.14(m,5H),2.25(m,4H),3.35(m,2H),3.38−3.38(m,2H),3.75(s,3H),5.23(s,3H)ppm;31P (121.4MHz,CDOD)d26.03ppm;MS(m/z)426[M−H],428[M+H]
(実施例323) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
({4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸ジフェニルエステル) [{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸(260mg、0.59mmol)のDMF(6mL)およびフェノール(555mg、5.9mmol)溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.21g、5.9mmol)およびDMAP(36mg、0.295mmol)を加えた。その反応混合物を、30分間にわたって、140℃まで加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をEtOAc/ヘキサン(1:1)と5%LiCl水溶液との間で分配した。その有機層を5%LiCl水溶液で繰り返し洗浄し、次いで、NaSOで乾燥した。溶媒を除去した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、75mg(21%)の所望生成物を得た。MS(m/z)617[M+Na]
Figure 2007254479
({4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸モノフェニルエステル) {4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸ジフェニルエステル(75mg、0.126mmol)のTHF(5mL)溶液に、1N NaOH(0.1mL)溶液を加えた。その混合物を、室温で、16時間攪拌した。EtOAcを加え、得られた混合物を1H HClで洗浄した。その有機層を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、24.8mg(38%)の所望生成物を得た。MS(m/z)517[M−H]、541[M+Na]
Figure 2007254479
(2−({4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ)−プロピオン酸エチルエステル) {4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸モノフェニルエステル(25mg、0.048mmol)および(S)−(−)−乳酸エチル(34mg、0.288mmol)のピリジン(1mL)溶液に、PyBOP(125mg、0.24mmol)を加えた。この溶液を、室温で、16時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、24mg(83%)の所望生成物を得た。MS(m/z)641[M+Na]
Figure 2007254479
(2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸エチルエステル) 2−({4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ)−プロピオン酸エチルエステル(24mg、0.039mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(0.5mL)を加え、その混合物を、室温で、10分間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をRP−HPLCで精製して、透明オイルとして、18mg(90%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)d1.18−1.34(m,3H),1.36−1.48(dd,3H),2.02(m,3H),2.17(s,3H),2.78−2.98(dd,2H),3.45(m,2H),3.79(s,3H),4.05−4.25(m,2H),4.97(m,1H),5.21(s,2H),5.48(t,J=7.2Hz,1H),7.05−7.18(m,5H)ppm;31P (121.4MHz,CDCl)d24.59,26.13ppm;MS(m/z)517[M−H],519[M+H]
(実施例324) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸) 2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸エチルエステル(10mg、0.019mmol)のTHF(3mL)溶液に、1N NaOH(232μL)を加え、その混合物を、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をRP−HPLCで精製して、透明オイルとして、6mg(77%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)d1.41(d,J=7Hz,3H),1.97(s,3H),2.16(s,3H),2.59(d,J=22Hz,2H),3.45(m,2H),3.79(s,3H),4.83(m,1H),5.26(s,2H),5.43(t,J=7.2Hz,1H)ppm;31P (121.4MHz,CDOD)d27.02ppm;MS(m/z)413[M−H],415[M+H]
(実施例325) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル) {4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸モノフェニルエステル(1g、約1.9mmol)をpyBOP(2g、4mmol)およびDMAP(120mg、0.96mmol)と混ぜ合わせた。このモノ酸混合物にL−アラニンエチルエステル塩酸塩(2.9g、19mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.7mL、38mmol)のピリジン(5mL)溶液を加え、その反応物を、室温で、12時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(1%MeOH/CHCl 3%MeOH/CHCl)で2回精製した。得られたオイルを、−40℃で、10%TFA/CHCl(30mL)の激しく攪拌した溶液に溶解した。約3時間後、この反応は完結した。ピリジン(4.5mL)を加え、この反応混合物を濃縮した。その生成物を分取TLC(5%MeOH/CHCl)で精製し、そして濃縮して、淡黄色オイルとして、210mg(21%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ7.83−7.70(m,1H),7.30−7.20(m,2H),7.18−7.03(m,3H),5.60−5.35(m,1H),5.21(s,2H),4.17−3.95(m,3H),3.79(s,3H),3.60−3.40(m,3H),2.80−2.60(m,2H),2.17(m,3H),2.01(m,3H),1.30−1.10(m,6H)ppm;31P NMR(121MHz,CDCl)δ28.0,27.5ppm;MS(m/z)516[M−H]
(実施例326) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(2−(ジメトキシ−ホスホリル)−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル) トリメチルホスホノアセテート(63μL、0.39mmol)のTHF(1mL)溶液に、室温で、NaN(TMS)(0.39mmol、0.39mL)を加えた。30分後、6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(69mg、0.156mmol)のTHF(1mL)溶液を加えた。その反応混合物を2時間攪拌し、そのとき、沈殿物が認められた。この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて生成物をEtOAcで抽出することにより、ワークアップした。その有機抽出物を乾燥し、この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、0〜100%のEtOAc−ヘキサンを使う)を使用して精製して、無色オイルとして、40mgの所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)d0.05(s,9H),1.20−1.26(m,2H),1.79(s,3H),2.17(s,3H),2.42−2.72(m,2H),3.19(ddd,1H,J=4,12,23Hz),3.39(d,2H,J=7Hz),3.62(s,3H),3.75(s,3H),3.77−3.84(m,6H),4.27−4.34(m,2H),5.12(s,2H),5.24(t,1H,J=7Hz)ppm;31P (121.4MHz,CDCl)d25.1ppm;MS(m/z)565.2[M+Na]
Figure 2007254479
(6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−2−ホスホノ−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル) 2−(ジメトキシ−ホスホリル)−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(30mg、0.055mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、臭化トリメチルシリル(0.18mL)を加えた。10分後、その反応物に、室温で、2,6−ルチジン(0.16mL)を加えた。この反応を、16時間進行し、その後乾燥状態まで濃縮した。その残留物を、DMF:HO(8:2、1mL)の溶液に懸濁し、そしてRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色粉末として、18mgの生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)d1.81(s,3H),2.16(s,3H),2.40−2.49(m,1H),2.63(dt,1H,J=6,17Hz),3.07(ddd,1H,J=4,12,23Hz),3.38(3,2H,J=7Hz),3.52(s,3H),3.77(s,3H),5.25(s,2H),5.28(t,1H,J=7Hz)ppm;31P (121.4MHz,CDCl)d19.5ppm;MS(m/z)415.2[M+H],437.2[M+Na]
(実施例327) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(2−(ビス−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ホスホリル)−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル) [ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ホスホリル]−酢酸メチルエステル(186μL、0.88mmol)の無水THF(2mL)溶液に、1N NaN(TMS)のTHF(0.88mL、0.88mmol)溶液を加えた。この溶液を、室温で、30分間攪拌し、それから、6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(98mg、0.22mmol)のTHF(1mL)溶液を加えた。その反応混合物を一晩攪拌すると、そのとき、沈殿物が認められた。この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて生成物をEtOAcで抽出することにより、ワークアップした。その有機抽出物を乾燥し、この生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、無色オイルとして、72mg(48%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)d0.05(s,9H),1.22(t,3H,J=7Hz),1.81(s,3H),2.18(s,3H),2.5−2.7(m,2H),3.3(ddd,1H,J=4,12,23Hz),3.40(d,2H,J=7Hz),3.65(s,3H),3.76(s,3H),4.29−5.13(m,6H),5.13(s,2H),5.28(t,1H,J=7Hz)ppm;MS(m/z)701.2[M+Na]
Figure 2007254479
(2−(ビス−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ホスホリル)−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−ヒドロキシオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル) ([2−(ビス−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ホスホリル)−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(70mg)を、10%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン(5mL)溶液に溶解した。10分後、この混合物を濃縮し、その生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、無色オイルとして、45mg(75%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)d1.81(s,3H),2.16(s,3H),2.5−2.7(m,2H),3.3(ddd,1H),3.38(d,2H,J=7Hz),3.65(s,3H),3.77(s,3H),4.33−4.43(m,4H),5.21(s,2H),5.33(t,1H,J=7Hz)ppm;31P (121.4MHz,CDCl)d25.8ppm;MS(m/z)601.2[M+Na]
(実施例328) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007254479
(6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−[ヒドロキシ−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ホスホリル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸) [ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ホスホリル]−酢酸メチルエステル(186μL、0.88mmol)の無水THF(0.5mL)溶液に、1N NaOH(水溶液;0.06mL)およびN−メチルピロリジノン(0.2mL)溶液を加えた。6.5時間後、1N NaOHの他のアリコート(0.06mL)を加え、その混合物を一晩攪拌した。濃縮した後、その残留物をDMF(<1mL)に懸濁し、数滴のTFAで中和し、そしてRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、凍結乾燥後、白色粉末として、5.6mg(72%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)d1.83(s,3H),2.16(s,3H),2.43−2.51(m,1H),2.59−2.70(m,1H),3.13(ddd,1H),3.40(d,2H),3.76(s,3H),4.36−4.47(m,2H),5.25(s,2H),5.34(t,1H,J=7Hz)ppm;MS(m/z)505.2[M+Na]
Figure 2007254479
(実施例329) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
(亜リン酸モノ−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}エステル) 6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(75mg、0.20mmol)およびDIEA(49μL、0.28mmol)のジオキサン(2mL)溶液に、Shadid,B.et al.,Tetrahedron,1989,45,12,3889の手順に従って、2−クロロ−4H−1,3,2−ベンゾジオキサホスホリン−4−オン(56.7mg、0.28mmol)を加えた。10分後、他の部分の2−クロロ−4H−1,3,2−ベンゾジオキサホスホリン−4−オンの(40mg、0.20mmol)およびDIEA(35μL、0.20mmol)を加えた。その反応は、室温で、さらに1時間進行し、その後、HOを加えることにより、この反応をクエンチした。その溶液をさらに10分間攪拌し、そして真空中で小容量まで濃縮した。その生成物をジエチルエーテルで倍散し、そしてアセトニトリル(4×10mL)で共に蒸発させて、生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)d0.03(s,9H),1.08−1.30(m,2H),1.84(brs,3H),2.17(s,3H),3.46(brs,2H),3.76(s,3H),4.21−4.39(m,4H),5.12(s,2H),5.43−5.60(m,1H),7.83(brs,1H);31P (121.4MHz,CDCl)d7.22;MS(m/z)441[M−H]
Figure 2007254479
(実施例330) 本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
(リン酸モノ−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}エステル) 亜リン酸モノ−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}エステル(27mg、0.06mmol)のジオキサン(1mL)溶液を、DIEA(21μL、0.12mmol)およびN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(29μL、0.12mmol)と共に、室温で、3時間攪拌した。その反応溶液に2,2’−ジピリジルジスルフィド(16mg、0.072mmol)を加え、その混合物を、室温で、さらに2時間攪拌した。この反応混合物を、HOを加えることにより希釈し、その溶液をさらに2時間攪拌し、そのとき、これを濃縮した。その残留物を10%TFA/CHClの溶液に溶解し、そして室温で、9時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて乾燥し、その生成物を逆相HPLCで精製して、白色固形物として、所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)d1.87(s,3H),2.16(s,3H),3.47(d,2H,J=7Hz),3.79(s,3H),4.28(d,2H,J=6Hz),5.26(s,2H),5.50−5.61(m,1H);31P (121.4MHz,CDOD)d0.50;MS(m/z)357[M−H]
(実施例331) 本発明のいくつかの化合物を以下で提示する。
Figure 2007254479
(実施例332) 本発明のさらに他の代表的な化合物およびそれらの中間体は、以下で提示した方法に従って、調製できる。
Figure 2007254479
(R、Rが異なるフェンアセトアルデヒド(phenacetaldehyde)の合成) その親化合物(R=OMe;R=Me)は、以下のようにして、ミコフェノール酸からの半合成により、アクセス可能である:
Figure 2007254479
ミコフェノール酸(500g、1.56mol)のMeOH(4L)溶液に、窒素雰囲気下にて、硫酸(10mL)を滴下し、その懸濁液を、室温で、攪拌した。2時間後、その反応物は、均一になり、その後すぐに、沈殿物が形成された。この反応物を、室温で、10時間攪拌し、その時点で、TLCにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応物を、氷浴中にて、10℃まで冷却し、次いで、ブフナー漏斗を使用し、濾過した。その濾過ケークを氷冷メタノール(750mL)で洗浄し、続いて、ヘキサン(750mL)で洗浄し、次いで、乾燥して、固形物として、497g(95%)の所望生成物を得た:H NMR(300MHz,CDCl)d,1.81(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.37−2.50(m,4H),3.38(d,2H,J=7Hz),3.62(s,3H),3.77(s,3H),5.13(s,2H),5.22(m,1H),7.17(s,1H)。
Figure 2007254479
THF(60mL)中の溶液(3.99g、11.9mmol)、PPh(4.68g、17.9mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.46mL、17.9mmol)に、0℃で、2−トリメチルシリルエタノール(2.05mL、14.3mmol)のTHF(20mL)溶液を加えた。得られた黄色溶液を室温まで温め、そして4時間攪拌した。この溶液を乾燥状態まで濃縮してエーテルおよびヘキサンを加えることにより、この反応物をワークアップした。濾過によりトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4.8g(100%)の透明オイルを得た:H NMR(300MHz,CDCl)d0.03(s,9H),1.18−1.30(m,2H),1.81(s,3H),2.18(s,3H),2.25−2.33(m,2H),2.37−2.45(m,2H),3.42(d,2H,J=7Hz),3.62(s,3H),3.77(s,3H),4.25−4.35(m,2H),5.13(s,2H),5.12−5.22(m,1H)。
Figure 2007254479
MeOH(90mL)、CHCl(90mL)およびピリジン(0.7mL)中の溶液(9.6g、22mmol)を、ドライアイス/アセトン浴を使用して、−70℃まで冷却した。その反応物が青色に着色するまで(1.5時間)、気体分散チューブを経由して、この反応物にオゾン流れを泡立たせた。このオゾンラインを窒素流れで置き換え、泡立ちをさらに30分間継続し、その時点までに、この青色は消失した。この溶液に、−70℃で、チオ尿素(1.2g、15.4mmol)を一度に加え、この冷却浴を取り除いた。その反応物を室温まで温め、そして15時間攪拌した。この反応物を濾過によりワークアップして、固形チオ尿素S−ジオキシドを除去し、次いで、CHClと水との間で分配した。その有機層を除去した。その水層をCHClで洗浄し、そして有機抽出物を合わせ、1N HCl水溶液、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄し、そして真空中で乾燥した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、7.3g(99%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)d−0.01(s,9H),1.05−1.15(m,2H),2.15(s,3H),3.69(s,3H),3.78(d,2H,J=1Hz),4.27−4.39(m,2H),5.11(s,2H),9.72(d,1H,J=1Hz)。
(Rの変種)
Figure 2007254479
この出発物質(これは、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196に従って、合成した)は、上記方法と類似の方法を使用して、所望のアルデヒドに変換される。
Figure 2007254479
この出発物質(これは、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196に従って、合成した)は、上記方法と類似の方法を使用して、所望のアルデヒドに変換される。
Figure 2007254479
この出発物質(これは、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196に従って、合成した)は、上記方法と類似の方法を使用して、所望のアルデヒドに変換される。
Figure 2007254479
このアルデヒドは、有機溶媒(例えば、メタノール)に溶解され、そしてホウ水素化ナトリウムが加えられる。その反応の終わりに、HCl水溶液が加えられ、そして真空中で溶媒が除去される。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
得られたアルコールは、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM))に溶解される。ピリジンおよび無水酢酸が加えられ、そして室温での攪拌が継続される。この反応の終わりに、DCMが追加され、その溶液は、HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
このアセテートは、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196に従って、DCMに溶解され、そして臭素が加えられる。この反応の終わりに、DCMが追加され、その溶液は、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄される。その有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発させると、粗製物質が得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
先の工程の生成物、塩化リチウム、トリフェニルアルシン、トリブチルビニルスズおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、N−メチルピロリジノン)中にて、約55℃の高温で加熱される。この反応の終わりに、その混合物は、室温まで冷却され、そして氷、フッ化カリウム、水および酢酸エチルの混合物に注がれる。攪拌は、1時間継続される。その懸濁液は、セライトで濾過され、そして酢酸エチルで抽出される。合わせた有機抽出物は、硫酸ナトリウムで乾燥される。真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
先の工程の生成物は、有機溶媒(例えば、DCMまたはTHF)に溶解される。1,1,1−トリス(アシルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾインドキソール−3−(1H)−オン(Dess−Martin試薬)が加えられ、その溶液は、J.Org.Chem.,1984,48,4155−4156の手順に従って、室温で、攪拌される。この反応の終わりに、ジエチルエーテルが加えられ、続いて、水酸化ナトリウム水溶液が加えられる。層分離され、その有機層は、水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 2007254479
この出発物質は、有機溶媒(例えば、トルエン)に溶解される。J.Org.Chem.,2003,68,452−459の手順に従って、P(イソブチルNCHCHN、酢酸パラジウム(II)、ナトリウム第三級ブトキシドおよびベンジルアミンが加えられ、その混合物は、80℃で、加熱される。この反応の終わりに、この混合物は、室温まで冷却され、そして真空中で溶媒が除去される。この粗製物質は、クロマトグラフィーにより、精製される。いずれかの残留しているアセテートは、含メタノールナトリウムメトキシドで短時間処理することにより、除去される。
このベンジル保護アニリンは、有機溶媒(例えば、DMF)に溶解される。炭素上パラジウムが加えられ、その反応混合物は、水素雰囲気下に置かれる。この反応の終わりに、この混合物は、セライトで濾過される。真空中で溶媒が除去される。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
得られた第一級アニリンは、J.Org.Chem,1996,61,3849−3862で記述されているように、有機溶媒(例えば、THF、アセトニトリルまたはDMF)に溶解され、そしてホルムアルデヒドおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理される。この反応は、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチされ、その生成物は、有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出される。その粗製物質は、有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドおよび水酸化ナトリウム水溶液)中にて、二炭酸ジ−t−ブチルで処理される。得られたカーバメートは、クロマトグラフィーで精製される。
この第一級アルコール生成物は、有機溶媒(例えば、DCMまたはTHF)に溶解される。1,1,1−トリス(アシルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾインドキソール−3−(1H)−オン(Dess−Martin試薬)が加えられ、その溶液は、J.Org.Chem.,1984,48,4155−4156の手順に従って、室温で、攪拌される。この反応の終わりに、ジエチルエーテルが加えられ、続いて、水酸化ナトリウム水溶液が加えられる。層分離され、その有機層は、水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 2007254479
この出発物質は、Recl.Trav.Chem.Pay−Bas,1982,101,460の手順に従って、有機溶媒(例えば、DCMまたはTHF)に溶解され、そしてギ酸およびピバリン酸の混合無水物で処理される。この反応の終わりに、真空中で溶媒および全ての揮発性物質が除去され、その粗生成物は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
この生成物は、有機溶媒(例えば、DCMまたはTHF)に溶解される。1,1,1−トリス(アシルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾインドキソール−3−(1H)−オン(Dess−Martin試薬)が加えられ、その溶液は、J.Org.Chem.,1984,48,4155−4156の手順に従って、室温で、攪拌された。この反応の終わりに、ジエチルエーテルが加えられ、続いて、水酸化ナトリウム水溶液が加えられる。層分離され、その有機層は、水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
(Rの変種)
Figure 2007254479
この出発物質は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、DMF)に溶解され、そしてN−クロロスクシンイミドと反応される。この出発物質が消費された後、その反応混合物は、水に注がれ、その生成物は、ジエチルエーテルで抽出される。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発させると、粗反応生成物が得られる。
工程1の生成物は、有機溶媒(例えば、メタノール、DCMおよびピリジン)の混合物に溶解される。その溶液は、−78℃まで冷却され、そして青色が持続するまで、この溶液にオゾンが泡立たされる。過剰のオゾンは、窒素流れから除去される。その反応混合物は、室温まで温められ、そしてチオ尿素が加えられる。室温での攪拌が継続される。この反応混合物は、濾過され、そしてDCMと水との間で分配される。その水層は、DCMで抽出され、合わせた有機層は、HCl(1N)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄される。その溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を除去すると、粗アルデヒドが得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 2007254479
この出発物質は、有機溶媒(例えば、メタノール、DCMおよびピリジン)の混合物に溶解される。その溶液は、−78℃まで冷却され、そして青色が持続するまで、この溶液にオゾンが泡立たされる。過剰のオゾンは、窒素流れから除去される。その反応混合物は、室温まで温められ、そしてチオ尿素が加えられる。室温での攪拌が継続される。この反応混合物は、濾過され、そしてDCMと水との間で分配される。その水層は、DCMで抽出され、合わせた有機層は、HCl(1N)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄される。その溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を除去すると、粗アルデヒドが得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
工程1の生成物は、有機溶媒(例えば、ベンゼン)に溶解される。トリフルオロメタンスルホニルクロライドおよびジクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウムが加えられ、その溶液は、脱気される。その反応混合物は、J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1994,1339−1346の手順に従って、120℃で、加熱される。この反応の終わりに、その混合物は、室温まで冷却され、そして真空中で溶媒が除去される。生成物のさらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
(ホスホネートに対するオレフィンおよびリンカーの合成)
Figure 2007254479
フェンアセトアルデヒド(5.3g、15.8mmol)を、トルエン(50mL)中にて、100℃で、2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−プロピオンアルデヒド(6.8g、20.5mmol)と共に、一晩加熱した。濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として、4.24g(72%)の不飽和アルデヒドを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00(s, 9H), 1.10- 1.21 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.67- 3.76 (m,2H),3.74 (s, 3H), 4.27- 4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.40- 6.48 (m, 1H), 9.2(s, 1H)。
Figure 2007254479
このトリメチルシリルエチル保護アルデヒドは、Tetrahedron,1995,51,2099で報告されたもののような手順に従って、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、ヒドロキシホスホネートを生じさせるために、亜リン酸ジエチルで処理される。このヒドロキシホスホネートは、O−アルキル化され、次いで、その保護基は、トリフルオロ酢酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムのいずれかで処理することにより、除去されて、所望のメトキシホスホネート類似物が産生される。
あるいは、このアルデヒドは、ホスホン酸ジエチル(2−アミノエチル)と混合され、そして還元剤(例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム)で処理されて、アミノホスホネート類似物が産生される。
Figure 2007254479
4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(103mg、0.27mmol)のメタノール(5mL)溶液を、0℃まで冷却した。CeClの溶液(0.68mL、MeOH:HO、9:1)を加え、続いて、LiBH(0.14mL、2M THF溶液0.28mmol)を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をさらに40分間攪拌し、それから、TLCにより、出発アルデヒドが完全に消費されたことが明らかとなった。1N HCl水溶液(0.5mL)を加えることにより、その反応物をワークアップし、その生成物をCHClで抽出した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明液体として、100mg(97%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00(s, 9H), 1.20 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 1.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.38- 3.50(m,2H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.27 (dd, 2H, J= 7, 8 Hz), 5.08 (s, 2H),5.17-5.44 (m, 1H)。
Figure 2007254479
重合体で支持したトリフェニルホスフィンは、1時間にわたって、DCMで浸漬される。引き続いて、このアリルアルコールおよび四臭化炭素が加えられる。この反応が完結したとき、その混合物は、濾過され、その濾液は、濃縮される。その臭化物は、必要に応じて、クロマトグラフィーで精製される。
Figure 2007254479
この臭化アリルは、WO 95/22538で記述されたもののような手順に従って、不活性有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、ジエトキシホスホリル酢酸エチルのアルカリ金属塩(これは、ジエトキシホスホリル酢酸エチルとナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムとを反応させることにより、調製した)で処理されて、ホスホン酸エトキシカルボニルが得られる。そのカルボン酸エステル基は、アミドの形成およびエステルの還元に通常利用される方法に従って、そのカルボン酸アミド基およびヒドロキシメチル基の両方に変換される。例えば、このカルボン酸エステルは、水酸化リチウム水溶液でケン化される。その酸は、クロロギ酸エチルで活性化され、そしてホウ水素化ナトリウムで還元されて、保護基を除去した後、そのホスホン酸ヒドロキシメチル類似物が産生される。この酸はまた、その塩化アシルに変換され、次いで、エチルアミンと反応されて、そのアミド類似物が得られる。
Figure 2007254479
このアリールアセトアルデヒドは、Synthesis,1999,282で報告されたもののような手順に従って、2−(ジエトキシホスホリル)−ブタ−3−エン酸エチルエステルとカップリングされて、その2−ビニル置換エステルが産生される。その2−ビニル基は、Tetrahedron Lett.1998,39,8621で記述されたもののようなシクロプロパン化条件下にて、その2−シクロプロピル基に変換される。このエステルは、そのアルコールに変換され、これは、必要に応じて、さらに、下記のような反応を受け得、種々のホスホネート含有ミコフェノール酸類似物が産生される。
Figure 2007254479
このアリルアルコールは、塩基(例えば、リチウムt−ブトキシド)の存在下にて、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、ブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステルで処理される。次いで、そのフェノール保護基は、トリフルオロ酢酸で処理することにより、除去される。
Figure 2007254479
あるいは、このフェンアセトアルデヒドは、J.Org.Chem.1987,52,849に報告されるような手順に従って、そのアリルホスホニウム塩に変換される。次いで、このホスホニウム塩は、市販の3,3,3−トリフルオロ−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理されて、その2−トリフルオロメチル置換エステルが産生される。このエステルは、そのアルコールに変換され、これは、必要に応じて、先に記述した反応を受けて、ホスホネート基を含有する種々の鎖を備えたミコフェノール酸類似物が産生される。
Figure 2007254479
(Rの変種の導入)
Figure 2007254479
このエノン(合成は、Tetrahedron,1985,41,4881−4889で概説されている)およびジエン(Chem.Pharm.Bull.,1989,37,2948−2951)は、J.Med.Chem.,1996、39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、トルエン)に溶解され、室温で、24時間攪拌され、さらに5時間にわたって、還流状態まで加熱される。その反応混合物は、室温まで冷却され、そして真空中で溶媒が除去される。その粗反応生成物は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
工程1の生成物は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、DCM)に溶解され、そしてm−クロロ過安息香酸が加えられる。この反応の終わりに、その溶液は、亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注がれる。その有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じる。
その粗生成物は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、トルエン)に溶解され、そしてジクロロジシアノキノン(DDQ)で処理される。この反応の終わりに、真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
その生成物は、J.Med.Chem.,1996,39,46−55の手順に従って、有機溶媒(例えば、DCM)に溶解され、そして還流温度で、三塩化ホウ素で処理される。この反応の終わりに、その溶液は、HCl水溶液で洗浄される。この溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥される。溶媒を除去すると、粗反応生成物が生じる。さらなる精製は,クロマトグラフィーにより達成される。
先の工程の生成物およびトリフェニルホスフィンは、有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)に溶解される。0℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)が滴下される。2−トリメチルシリルエタノールのTHF溶液が加えられ、そして攪拌が継続される。この反応の終わりに、真空中で溶媒が除去される。その粗反応固形物は、有機溶媒の混合物(例えば、ヘキサンおよびジエチルエーテル)で抽出される。それらの洗浄物が合わされ、そして真空中で溶媒が除去される。所望生成物は、クロマトグラフィーにより、さらに精製され、そして望ましくないレギオ異性体から分離される。
Figure 2007254479
この出発物質は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解され、そしてN−クロロスクシンイミドと反応される。この出発物質が消費された後、その反応混合物は、水に注がれ、その生成物は、ジエチルエーテルで抽出される。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発させると、粗反応生成物が得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 2007254479
この出発物質は、J.Am.Chem.Soc.,1966,88,5855−5866の手順に従って、有機溶媒(例えば、ベンゼン)に溶解され、そしてジメチルスルホキシド(DMSO)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびオルトリン酸と反応される。この反応の終わりに,その懸濁液は、濾過され、その有機層は、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
工程1の生成物は、Chem.Rev.,1962,62,347−404で概説された手順に従って、有機溶媒(例えば、DCMまたはTHF)に溶解され、そしてレーニーニッケルで処理される。全ての出発物質が消費されると、その反応物は、濾過され、そして真空中で溶媒が除去される。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 2007254479
この出発物質は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、DCMおよび臭素)に溶解される。この反応の終わりに、さらなるDCMが追加され、その溶液は、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄される。その有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗製物質が得られる。さらなる精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにより達成される。
この出発物質、塩化リチウム、トリフェニルアルシン、トリブチルビニルスズおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、N−メチルピロリジノン)中にて、約55℃の高温で加熱される。この反応の終わりに、その混合物は、室温まで冷却され、そして氷、フッ化カリウム、水および酢酸エチルの混合物に注がれる。攪拌は、1時間継続される。その懸濁液は、セライトで濾過され、そして酢酸エチルで抽出される。合わせた有機抽出物は、硫酸ナトリウムで乾燥される。真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
工程2の生成物は、有機溶媒の混合物(例えば、ベンゼンおよび酢酸エチル)に溶解される。J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)が加えられ、その反応物は、水素雰囲気下に置かれる。真空中で溶媒が除去され、その粗反応物は、シリカゲルで濾過される。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 2007254479
この出発物質は、有機溶媒(例えば、DMF)に溶解される。J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、炭酸カリウムおよび臭化アリルが加えられ、そして室温での攪拌が継続される。全ての出発物質が消費されると、HCl水溶液およびジエチルエーテルが加えられ、その有機層が集められ、そして真空中で溶媒が除去される。
その粗製物質は、N,N−ジエチルアニリンに溶解され、その反応混合物は、約180℃の高温で、加熱される。この反応の終わりに、この混合物は、室温まで冷却され、そしてHCl水溶液(2N)および酢酸エチルの混合物に注がれる。その有機層は、HCl水溶液(2N)で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を除去すると、粗生成物が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
工程2の生成物は、有機溶媒(例えば、メタノール、DCMおよびピリジン)の混合物に溶解される。その溶液は、−78℃まで冷却され、そして青色が持続するまで、この溶液にオゾンが泡立たされる。過剰のオゾンは、窒素流れから除去される。その反応混合物は、室温まで温められ、そしてチオ尿素が加えられる。室温での攪拌が継続される。この反応混合物は、濾過され、そしてDCMと水との間で分配される。その水層は、DCMで抽出され、合わせた有機層は、HCl(1N)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄される。その溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発すると、粗アルデヒドが得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
このアルデヒドは、Chem.Rev.,1989,89,863−927で概説された手順に従って、有機溶媒(例えば、THF)に溶解され、そして臭化トリフェニルホスホニウム第二級プロピルおよびカリウム第三級ブトキシドと反応される。この反応の終わりに、真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーで精製される。
((A)ホスホネートへのリンカーの導入)
Figure 2007254479
ここで図示したフェノールは、必要に応じて、特別な試薬でアルキル化され得る。必要に応じて、そのホスホネート部分は、このような試薬の一部となる。あるいは、それは、次の工程にて、種々の手段(そのうちの3つは、上で図示している)により、導入される。例えば、ハロゲン化アルキルは、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,「Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds」、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱され得る。あるいは、エポキシドは、ホスフィン酸ジアルキルのアニオンと反応され得る。さらに他の例では、このホスホネート試薬は、求電子試薬(例えば、アセチリドアニオン)であり得、オキシ塩化リンと縮合され得、その中間体であるジクロロホスホネートは、エタノールでクエンチされて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
(実施例333) 本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
([4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸) この生成物は、本明細書中(例えば、実施例292および317)で記述したものと類似の方法を使用して、調製した。MS(ネガティブモード):369.3[M−1]。
(実施例333A) 本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
(2−{[4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル) 本明細書中(例えば、実施例302)で記述したものと類似の方法使用して、実施例333から出発して、所望生成物を調製した。MS(ポジティブモード):546.3[M+1]&568.3[M+Na]。
(実施例334) 本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
(2−({2−[4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル) この生成物は、還元アミノ化工程において、本明細書中(例えば、実施例309および333)で記述したものと類似の方法を使用して、2−[(2−アミノ−エチル)−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ]−プロピオン酸エチルエステルを使用して調製した。MS(ポジティブモード):559.4[M+1]&581.3[M+Na]。
(実施例335) 本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007254479
(2−((1−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−{2−[4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−ホスフィノイルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル) この生成物は、還元アミノ化工程において、本明細書中(例えば、実施例334)で記述したものと類似の方法により、2−[(2−アミノエチル)−(1−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−ホスフィノイルアミノ]−プロピオン酸エチルエステルを使用して調製した。MS(ポジティブモード):582.4[M+1]&604.3[M+Na]。
(実施例336) ((2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−ホスホン酸ジエチルエステル)
Figure 2007254479
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(67.0mg、177μmol)のDMF(3.0mL)溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(34.8μL、230μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基、DIEA、30.4μL、177μmol)を加えた。この溶液を、室温で、4時間攪拌し、そのとき、ホスホン酸ジエチル(アミノメチル)(45.4mg、177μmol)を加えた。出発物質の完全な消費が認められたとき、この溶液を、さらに4時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製することにより、この反応物をワークアップした。このクロマトグラフィー工程から集めた生成物は、次の反応に進めるのに十分に純粋であった。少量の生成物(20mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、12.9mg(76%)の純粋生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.19(t, 6H, J= 7.2 Hz), 3.21 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.00 (q, 4H, J= 7.2 Hz),4.81(s, 2H), 6.81 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.71 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.40 (br s, 1H),8.61 (s,1H). 31P (121.4 MHz, DMSO-d6) δ 23.4. MS (m/z)475.2[M+H]+, 597.2 [M+Na]+
(実施例337) ((2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−ホスホン酸)
Figure 2007254479
粗(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステルのポストシリカカラムクロマトグラフィー(60mg、126μmol)の無水DMF(0.90mL)溶液に、室温で、臭化トリメチルシリル(ブロモトリメチルシラン、TMSBr、130.6μL、1,010μmol)を加えた。次いで、この溶液を、70℃で、4.0時間加熱し、その後、その反応混合物を室温まで冷却した。真空中にて、溶媒の容量を約700μLまで減らし、そしてHO(100μL)で希釈した。この溶液をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で精製して、黄色固形物として、26.8mg(51%)の所望化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.18(s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.79 (d, 2H,J= 9Hz), 8.07 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H); MS (m/z) 419.2 [M+H]+
(実施例338) ((2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル)
Figure 2007254479
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(61.2mg、161μmol)のDMF(2.8mL)溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(31.8μL、210μmol)およびDIEA(27.8μL、161μmol)を加えた。この溶液を、室温で、4時間攪拌し、そのとき、ホスホン酸ジエチル(アミノエチル)(43.8mg、161μmol)を加えた。この溶液を、さらに3時間攪拌し、その時点までに、出発物質が完全に消費されたことが認められた。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製することにより、この反応物をワークアップした。このクロマトグラフィー工程から集めた生成物は、次の反応に進めるのに十分に純粋であった。少量の生成物(32mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、19mg(70%)の純粋生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.21(t, 6H, J= 7 Hz), 1.95- 2.05 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.13- 3.22 (m, 2H),3.98(appt 七重線にする, 4H, J= 7 Hz), 4.79 (s, 2H), 6.80 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.65 (d,2H, J=9 Hz), 8.20 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H). 31P (121.4 MHz, DMSO-d6)δ28.9. MS (m/z) 489.2 [M+H]+, 511.2 [M+Na]+
(実施例339) ((2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−エチル)−ホスホン酸)
Figure 2007254479
粗(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステルのポストシリカカラムクロマトグラフィー(61mg、125μmol)の無水DMF(1.00mL)溶液に、室温で、TMSBr(129.0μL、999.2μmol)を加えた。次いで、この溶液を、70℃で、5.5時間加熱し、そのとき、LCMS分析により、この反応が90%完結したことが立証された。その反応混合物を室温まで冷却し、さらに12時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をDMF/HO(800μL、1:1)および1N NaOH水溶液(15μL)に溶解することにより、この反応物をワークアップした。その生成物をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で精製して、黄色固形物として、29mg(53%)の所望化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.67-1.85 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.25- 3.40 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.71 (br s,2H),5.80 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.64 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.73 (br s, 2H), 8.15 (br s,1H),8.56 (s, 1H). 31P (121.4 MHz, DMSO-d6) δ 23.0. MS(m/z)431.3 [M-H]-
(実施例340) ((2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステル)
Figure 2007254479
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(61.2mg、161μmol)のDMF(2.8mL)溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(31.8μL、210μmol)およびDIEA(27.8μL、161μmol)を加えた。この溶液を、室温で、3時間攪拌し、そのとき、ホスホン酸ジエチル(アミノプロピル)(34.9mg、122.6μmol)を加えた。この溶液を、さらに2時間攪拌すると、出発物質が完全に消費されたことが認められた。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製することにより、この反応物をワークアップした。このクロマトグラフィー工程から集めた生成物(65.5mg)は、次の反応に進めるのに十分に純粋であった。少量(32.8mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、23.2mg(75%)の純粋生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.20(t, 6H, J= 7.2 Hz), 1.64- 1.75 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.98(apptseptet, 4H, J= 7.2 Hz), 4.85 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.68 (d, 2H,J= 9Hz), 8.17 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d6)δ31.9; MS (m/z) 503.2 [M+H]+
(実施例341) ((2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−プロピル)−ホスホン酸)
Figure 2007254479
粗(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステルのポストシリカカラムクロマトグラフィー(32.2mg、66.2μmol)の無水DMF(0.50mL)溶液に、室温で、TMSBr(68.0μL、529.6μmol)を加えた。次いで、この溶液を、70℃で、1.0時間加熱し、そのとき、LCMS分析により、この反応が完結したことが立証された。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水(60μL)およびメタノール(60μL)を加えた。この粗反応混合物をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で精製して、黄色固形物として、11.2mg(38%)の所望化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.50(m, 2H), 1.61 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.25- 3.40 (m, 2H), 4.84 (s, 2H),6.80 (d,2H, J= 9 Hz), 7.69 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.20 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H). 31P(121.4MHz, DMSO-d6) δ 26.3. MS (m/z) 447.3 [M-H]-
(実施例342) (2−[(2−{4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)メチルアミノ]ベンゾイルアミノ}−エチル)フェノキシホスフィノイルオキシ]プロピオン酸エチルエステル[リンにおけるジアステレオマー混合物])
Figure 2007254479
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(60.0mg、158.3μmol)のDMF(2.5mL)溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(31.2μL、205.7μmol)およびDIEA(81.8μL、474.9μmol)を加えた。この溶液を、室温で、3.5時間攪拌し、そのとき、(S)−2−[(2−アミノエチル)フェノキシホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸エチルエステル一酢酸塩(57.1mg、158.3μmol;リンにおけるジアステレオマー混合物)のDMF(200μL)溶液を加えた。この溶液を、さらに1.5時間攪拌すると、出発物質が完全に消費されたことが認められた。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製した。少量の生成物(24.8mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、15.8mg(65%)の純粋生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.17- 1.27 (m, 3H), 1.32 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 1.42 (d, 1H, J = 7.5 Hz) 2.27(m, 2H),3.19 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 4.08 - 4.14 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.98(m, 1H),6.72 (br s, 1H), 6.81 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.21 (m, 3H), 7.36 (m, 2H),7.66 (d, 2H,J= 9 Hz), 8.26 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H); 31P (121.4MHz, DMSO-d6)δ 26.6, 27.4. MS (m/z) 609.2 [M+H]+
(実施例343) (2−[(2−{4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)メチルアミノ]ベンゾイルアミノ}−エチル)フェノキシホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸[リンにおけるジアステレオマー混合物])
Figure 2007254479
2−[(2−{4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)メチル−アミノ]ベンゾイルアミノ}エチル)フェノキシ−ホスフィノイルオキシ]プロピオン酸エチルエステル(リンにおけるジアステレオマーの混合物;40.0mg、65.7μmol)のDMF(0.4mL)、アセトニトリル(0.2mL)および水(0.2mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1N、131.4μL)を加えた。この溶液を、室温で、4時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その粗生成物をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で精製して、23.7mg(71.3%)の純粋生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30(d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.79 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 4.61 (m,1H),4.81 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.64 (d, 2H, J= 9.7 Hz), 8.25 (brs, 1H),8.63 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d6) δ 25.1. MS (m/z)505.2 [M+H]+
(実施例343A) (2−[(2−{4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)メチルアミノ]ベンゾイルアミノ}エチル)フェノキシホスフィノイルオキシ]プロピオン酸エチルエステル[リンにおいてジアステレオ異性的に純粋])
Figure 2007254479
4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]安息香酸半塩酸塩二水和物(101.9mg、268.9μmol)のDMF(3.3mL)溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(53.0μL、349.5μmol)およびDIEA(138.0μL、806.7μmol)を加えた。この溶液を、室温で、2.5時間攪拌し、そのとき、(S)−2−[(2−アミノエチル)フェノキシホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸エチルエステル一酢酸塩(リンにおいてジアステレオ異性的に純粋;268.9μmol)のDMF(500μL)溶液を加えた。この溶液を、さらに30分間攪拌すると、出発物質が完全に消費されたことが認められた。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製した。少量の生成物(40.0mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、28.7mg(75.1%)の純粋生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.15(t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H),3.51(m, 2H), 4.09 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.86 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.81 (d,2H, J=9.3 Hz), 7.21 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J= 9.3 Hz), 8.29 (brs, 1H),8.71 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d6) δ 26.6. MS (m/z)609.2 [M+H]+
(実施例344) (2−[(2−{4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)メチルアミノ]ベンゾイルアミノ}−エチル)−フェノキシホスフィノイルアミノ]プロピオン酸エチルエステル(リンにおけるジアステレオマーの混合物))
Figure 2007254479
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(39.6mg、104.0μmol)のDMF(1.2mL)の溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(20.6μL、136.1μmol)およびDIEA(36.0μL、209.4μmol)を加えた。この溶液を、室温で、3時間攪拌し、そのとき、DMF(200μL)中の(S)−2−[(2−アミノエチル)フェノキシホスフィノイルアミノ]プロピオン酸エチルエステル一酢酸塩(リンにおけるジアステレオマーの混合物;104.0μmol)を加えた。この溶液を30分間攪拌すると、出発物質が完全に消費されたことが認められた。その反応物のアリコート(66%)をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製して、27.2mgの粗生成物を得た。少量の生成物(10mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、4.2mg(26%)の純粋生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11(t, 3H, J= 6.9 Hz), 1.18 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.06- 2.17 (m, 2H), 3.20 (s,3H),3.51 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.61 (m, 1H), 6.80(d,2H, J= 9 Hz), 6.98 (br s, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.67 (d, 2H, J=9Hz), 8.20 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H) 31P (121.4 MHz, DMSO-d6)δ29.5, 30.1. MS (m/z) 608.2 [M+H]+
(実施例345) (2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6−(ジエトキシ−ホスホリル)−ヘキサン酸)
Figure 2007254479
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(63.0mg、166.2μmol)のDMF(2.8mL)溶液に、ホスホン酸ジエチルシアノ(30.8μL、199.4μmol)およびDIEA(85.8μL、498.6μmol)を加えた。この溶液を、室温で、3.5時間攪拌し、そのとき、(L)−2−アミノ−6−ジエチルホスホナトヘキサン酸(44.3mg、166.2μmol)を加えた。この溶液を、さらに48時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製することにより、この反応物をワークアップした。このクロマトグラフィー工程から集めた生成物(87mg)は、次の反応に進めるのに十分に純粋であった。生成物のアリコート(51.0mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、24.7mg(44%)の純粋生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.18(t, 6H, J= 6.9 Hz), 1.42 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.92 (m,4H), 4.29(m, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.72 (br s, 1H), 6.81 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.73(d, 2H, J= 9Hz), 8.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.56 (s, 1H); 31P(121.4 MHz, DMSO-d6)δ 31.8; MS (m/z) 574.3 [M]+
(実施例346) (2−{4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)メチルアミノ]ベンゾイルアミノ}−6−(ホスホリル)ヘキサン酸)
Figure 2007254479
粗(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ})−2’(L)−(6’−(ホスホン酸ジエチルエステル)ヘキサン酸)のポストシリカカラムクロマトグラフィー(20mg、34.6μmol)の無水DMF(0.60mL)溶液に、室温で、TMSBr(18.0μL、139.2μmol)を加えた。この溶液を、70℃で、18時間攪拌し、その後、その反応混合物を室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去し、そしてDMF(400μL)および水(60μL)に溶解した。この溶液をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で精製して、黄色固形物として、8.9mg(49%)の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.45(m, 6H), 1.75 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.62 (brs,1H), 6.80 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.73 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 8.14 (br s, 1H), 8.55(s,1H); MS (m/z) 519.2 [M+H]+
(実施例347) (2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(ホスホン酸モノフェニル)ヘキサン酸)
Figure 2007254479
このエチル−TMSエステルは、適当な条件下にて加水分解されて、本発明の対応する酸が得られる。
中間体である2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(ホスホン酸モノフェニル)−ヘキサン酸TMSエタノールは、以下のようにして、調製できる。
(a.(L)−2−Cbz−アミノ−ヘキサン酸−6−ホスホン酸)
Figure 2007254479
(L)−2−アミノ−6−(ジエトキシホスホニル)ヘキサン酸(106mg、396.8μmol)の無水DMF(2.00mL)懸濁液に、室温で、TMSBr(307.0μL、2,381.0μmol)を加えた。次いで、この溶液を、70℃で、2時間加熱し、その後、その反応混合物を室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去した。その粗製物質を水(0.25mL)およびNaOH(1N、2.50mL)に溶解した。クロロギ酸ベンジル(79.3μL、555.5μmol)を加え、そして室温での攪拌を継続した。2時間後、この溶液をエーテル(2mL)で洗浄し、その水層をHCl水溶液でpH1まで酸性化した。この水層をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し蒸発させると、粗生成物が得られ、これは、さらに変換するのに十分に純粋であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.42- 1.65 (m, 8H), 3.90 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.32 (s, 5H), 7.55 (m, 1H),7.94 (s,1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d6) δ 26.5; MS (m/z)345.6[M+H]+
(b.(L)−2−−アミノ−ヘキサン酸2’TMSエチルエステル−6−ホスホン酸モノフェニルエステル)
Figure 2007254479
(L)−2−Cbz−アミノ−ヘキサン酸-6−ホスホン酸(137.3mg、397.9μmol)の2−TMSエタノール(2.5mL)溶液に、塩化アセチル(50μL)を加えた。室温での攪拌を継続した。22時間後、完全な変換が認められた。真空中で溶媒を除去した。その粗製物質は、次の工程に十分に純粋であった。
この粗製物質の半分(198.9μmol)を、室温で、トルエン(3.0mL)に溶解した。塩化チオニル(167.2mg、1,416.0μmol)を加え、その反応混合物を、70℃(油浴)で加熱した。4時間後、この反応物を室温まで冷却し、そして真空中で溶媒を除去した。この粗製物質を塩化メチレン(2.0mL)に再溶解し、そしてフェノール(36.6mg、389.0μmol)およびDIEA(67.0μL、389.0μmol)の塩化メチレン(1.0mL)溶液を加えた。室温での攪拌を継続した。4時間後、真空中で溶媒を除去した。
この粗製物質をテトラヒドロフラン(THF)(3.0mL)に溶解し、そして水酸化ナトリウム水溶液(1N、0.885mL)を加えた。室温での攪拌を継続した。14時間後、真空中で溶媒を除去して、粗ホスホン酸モノフェニルエステル(63.8mg)を得た。この物質を2−TMSエタノール(1.0mL)に溶解し、そして塩化アセチル(20μL)を加えた。室温での攪拌を継続した。22時間後、そのカルボキシレートエステルへの完全な変換が認められた。真空中で溶媒を除去した。この物質は、次の工程に十分に純粋であった。
この粗製物質の半分(75μmol)をエタノール(1.5mL)に溶解した。Pd/C(5%、20mg)を加え、その反応物を水素ガス雰囲気に置いた。1.5時間後、セライトを加え、その粗反応混合物をセライトで濾過した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(c.2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(ホスホン酸モノフェニル)−ヘキサン酸TMSエタノールエステル)
Figure 2007254479
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(22.7mg、60.0μmol)のDMF(0.80mL)溶液に、ホスホン酸ジエチルシアノ(12.4μL、78.0μmol)およびDIEA(31.0μL、180.0μmol)を加えた。この溶液を、室温で、1時間攪拌し、そのとき、(L)−2−アミノ−6−モノフェノキシホスホナトヘキサン酸2’TMSエチルエステル(70.5μmol)(これは、DMF(0.2mL)に懸濁した)を加えた。この溶液を、さらに3.5時間攪拌した。その粗反応混合物をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(5〜95%)を使用する)で精製して、19.4mg(46%)の2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(ホスホン酸モノフェニル)−ヘキサン酸TMSエタノールエステルを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.0(s, 9H), 0.91 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 1.42 - 1.53 (m, 4H), 1.67 -1.76 (m, 4H),3.24(s, 3H), 4.10 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 4.29 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.81 (d, 2H,J= 9Hz), 7.12 (m, 3H), 7. 31 (m, 2H), 7.74 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.14 (d, 1H, J =7.8Hz), 8.71 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d6) δ 26.2; MS(m/z) 695.2 [M]+
(実施例347A) (4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)メチルアミノ]ベンゾイルアミノ}−6’−(モノフェニルモノ(S)乳酸−ホスホン酸エチル)ヘキサン酸)
Figure 2007254479
このエチル−TMSエステルは、適当な条件下にて加水分解されて、本発明の対応する酸が得られる。
中間体である2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(モノフェニルモノ(S)乳酸−ホスホン酸エチル)−ヘキサン酸TMSエタノールエステルは、以下のようにして、調製できる。
(a.2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(モノフェニルモノ(S)乳酸−ホスホン酸エチル)−ヘキサン酸TMSエタノールエステル)
Figure 2007254479
2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(ホスホン酸モノフェニル)−ヘキサン酸TMSエタノールエステル(14.5mg、20.8μmol、実施例225)のDMF(0.70mL)溶液に、PyBOP(32.4mg、62.4μmol)、DIEA(21.4mg、166.4μmol)および(S)乳酸エチル(19.6mg、166.4μmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌した。この粗反応混合物をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(5〜95%)を使用する)で精製して、リンにおけるジアステレオマーの混合物(約4:1)として、13.5mg(81%)の純粋生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.0(s, 9H), 1.02 (t, 2H, J= 8.7 Hz), 1.23 (t, 3H, J= 9.3 Hz), 1.35 (d, 2.4H,J= 6.6Hz), 1.42 - 1.53 (m, 4.6H), 1.67 -1.86 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 4.03 -4.27 (m,4H), 4.71 (br s, 3H), 4.98 (m, 0.8H), 5.10 (m, 0.2H), 6.57 (d, 2H, J=7.5 Hz),7.00 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7. 30 (m, 2H), 7.63 (d, 2H, J= 7.5 Hz),8.43 (s,1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d6) δ 30.5, 29.2; MS(m/z)795.2 [M]+
(実施例348) 限定ではなく例として、本発明の実施形態は、表の形式(表100)で、以下で指名する。これらの実施形態は、一般式「MBF」である:
Figure 2007254479
MBFの各実施形態は、置換した核(Sc)として描写されている。Scは、本明細書中の式1〜151(ここで、Aは、ScがLgに共有結合する点である)だけでなく、以下の表1.1〜1.5で記述されている。表100で記述された実施形態について、Scは、一定の数字で指定された核であり、そして各置換基は、英字または数字で指定されている。表1.1〜1.5は、表100の実施形態を形成する際に使用される核の一覧表である。各核(Sc)は、表1.1〜1.5の数字で指定され、そしてこの指定は、まず、各実施形態名で見える。同様に、表10.1〜10.19および20.1〜20.36は、再度、英字および数字の名称により、それぞれ、選択した結合基(Lg)およびプロドラッグ(PdおよびPd)置換基を列挙する。従って、式MBFの化合物は、本明細書中の式1〜151に基づいたSc基を有する化合物だけでなく、以下の表100に従った化合物を含む。全ての場合において、式MBFの化合物は、以下の表で示したLg基、Pd基およびPd基を有する。
従って、表100の指名した各実施形態は、表1.1〜1.5の核の由来を指名する数字に続いて、表10.1〜10.19に由来の結合基(Lg)を指名する英字および表20.1〜20.36に由来の2個のプロドラッグ基(PdおよびPd)を示す数字により、描写される。図解の表形式では、表100の各実施形態は、以下の記法を有する名称として、見える:
Figure 2007254479
各Sc基は、波形符号(「〜」)を有して示される。この波形符号は、ScがLgに共有結合する点である。結合基(Lg)のQおよびQは、基または原子を表わすのではなく、単に、結合性の名称であることが理解されるべきである。Qは、核(Sc)への共有結合部位であり、そしてQは、式MBFのリン原子への共有結合部位である。各プロドラッグ基(PdおよびPd)は、波形符号(「〜」)で、MBFのリン原子に共有結合される。表10.1〜10.19および20.1〜20.36の一部の実施形態は、英字および数字(表10.1〜10.19)または数字および英字(表20.1〜20.36)の組合せとして、指定され得る。例えば、BJ1およびBJ2に対する表10の入力が存在している。いずれにしても、表10.1〜10.19の入力は、常に、英字から開始し、そして表20.1〜20.36のものは、常に、数字から開始する。核(Sc)が大括弧([])に囲まれて示され、この括弧から外側に共有結合が伸長するとき、ScがLgに共有結合する点は、Sc上の任意の置換可能な部位であり得る。この結合点の選択は、本明細書中で記述する。限定ではなく例として、この結合点は、スキームおよび実施例で描写したものから選択される。
Figure 2007254479
Figure 2007254479
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Figure 2007254479
Figure 2007254479
(表100)
1.Bのプロドラッグ
1.B.228.228;1.B.228.229; 1.B.228.230; 1.B.228.231; 1.B.228.236; 1.B.228.237;1.B.228.238; 1.B.228.239;1.B.228.154; 1.B.228.157; 1.B.228.166; 1.B.228.169;1.B.228.172; 1.B.228.175;1.B.228.240; 1.B.228.244; 1.B.229.228; 1.B.229.229;1.B.229.230; 1.B.229.231;1.B.229.236; 1.B.229.237; 1.B.229.238; 1.B.229.239;1.B.229.154; 1.B.229.157;1.B.229.166; 1.B.229.169; 1.B.229.172; 1.B.229.175;1.B.229.240; 1.B.229.244;1.B.230.228; 1.B.230.229; 1.B.230.230; 1.B.230.231;1.B.230.236; 1.B.230.237;1.B.230.238; 1.B.230.239; 1.B.230.154; 1.B.230.157;1.B.230.166; 1.B.230.169;1.B.230.172; 1.B.230.175; 1.B.230.240; 1.B.230.244;1.B.231.228; 1.B.231.229;1.B.231.230; 1.B.231.231; 1.B.231.236; 1.B.231.237;1.B.231.238; 1.B.231.239;1.B.231.154; 1.B.231.157; 1.B.231.166; 1.B.231.169;1.B.231.172; 1.B.231.175;1.B.231.240; 1.B.231.244; 1.B.236.228; 1.B.236.229;1.B.236.230; 1.B.236.231;1.B.236.236; 1.B.236.237; 1.B.236.238; 1.B.236.239;1.B.236.154; 1.B.236.157;1.B.236.166; 1.B.236.169; 1.B.236.172; 1.B.236.175;1.B.236.240; 1.B.236.244;1.B.237.228; 1.B.237.229; 1.B.237.230; 1.B.237.231;1.B.237.236; 1.B.237.237;1.B.237.238; 1.B.237.239; 1.B.237.154; 1.B.237.157;1.B.237.166; 1.B.237.169;1.B.237.172; 1.B.237.175; 1.B.237.240; 1.B.237.244;1.B.238.228; 1.B.238.229;1.B.238.230; 1.B.238.231; 1.B.238.236; 1.B.238.237;1.B.238.238; 1.B.238.239;1.B.238.154; 1.B.238.157; 1.B.238.166; 1.B.238.169;1.B.238.172; 1.B.238.175;1.B.238.240; 1.B.238.244; 1.B.239.228; 1.B.239.229;1.B.239.230; 1.B.239.231;1.B.239.236; 1.B.239.237; 1.B.239.238; 1.B.239.239;1.B.239.154; 1.B.239.157;1.B.239.166; 1.B.239.169; 1.B.239.172; 1.B.239.175;1.B.239.240; 1.B.239.244;1.B.154.228; 1.B.154.229; 1.B.154.230; 1.B.154.231;1.B.154.236; 1.B.154.237;1.B.154.238; 1.B.154.239; 1.B.154.154; 1.B.154.157;1.B.154.166; 1.B.154.169;1.B.154.172; 1.B.154.175; 1.B.154.240; 1.B.154.244;1.B.157.228; 1.B.157.229;1.B.157.230; 1.B.157.231; 1.B.157.236; 1.B.157.237;1.B.157.238; 1.B.157.239;1.B.157.154; 1.B.157.157; 1.B.157.166; 1.B.157.169;1.B.157.172; 1.B.157.175;1.B.157.240; 1.B.157.244; 1.B.166.228; 1.B.166.229;1.B.166.230; 1.B.166.231;1.B.166.236; 1.B.166.237; 1.B.166.238; 1.B.166.239;1.B.166.154; 1.B.166.157;1.B.166.166; 1.B.166.169; 1.B.166.172; 1.B.166.175;1.B.166.240; 1.B.166.244;1.B.169.228; 1.B.169.229; 1.B.169.230; 1.B.169.231;1.B.169.236; 1.B.169.237;1.B.169.238; 1.B.169.239; 1.B.169.154; 1.B.169.157;1.B.169.166; 1.B.169.169;1.B.169.172; 1.B.169.175; 1.B.169.240; 1.B.169.244;1.B.172.228; 1.B.172.229;1.B.172.230; 1.B.172.231; 1.B.172.236; 1.B.172.237;1.B.172.238; 1.B.172.239;1.B.172.154; 1.B.172.157; 1.B.172.166; 1.B.172.169;1.B.172.172; 1.B.172.175;1.B.172.240; 1.B.172.244; 1.B.175.228; 1.B.175.229;1.B.175.230; 1.B.175.231;1.B.175.236; 1.B.175.237; 1.B.175.238; 1.B.175.239;1.B.175.154; 1.B.175.157;1.B.175.166; 1.B.175.169; 1.B.175.172; 1.B.175.175;1.B.175.240; 1.B.175.244;1.B.240.228; 1.B.240.229; 1.B.240.230; 1.B.240.231;1.B.240.236; 1.B.240.237;1.B.240.238; 1.B.240.239; 1.B.240.154; 1.B.240.157;1.B.240.166; 1.B.240.169;1.B.240.172; 1.B.240.175; 1.B.240.240; 1.B.240.244;1.B.244.228; 1.B.244.229;1.B.244.230; 1.B.244.231; 1.B.244.236; 1.B.244.237;1.B.244.238; 1.B.244.239;1.B.244.154; 1.B.244.157; 1.B.244.166; 1.B.244.169;1.B.244.172; 1.B.244.175;1.B.244.240; 1.B.244.244;
1.Dのプロドラッグ
1.D.228.228;1.D.228.229;1.D.228.230; 1.D.228.231; 1.D.228.236; 1.D.228.237; 1.D.228.238;1.D.228.239;1.D.228.154; 1.D.228.157; 1.D.228.166; 1.D.228.169; 1.D.228.172;1.D.228.175;1.D.228.240; 1.D.228.244; 1.D.229.228; 1.D.229.229; 1.D.229.230;1.D.229.231;1.D.229.236; 1.D.229.237; 1.D.229.238; 1.D.229.239; 1.D.229.154;1.D.229.157;1.D.229.166; 1.D.229.169; 1.D.229.172; 1.D.229.175; 1.D.229.240;1.D.229.244;1.D.230.228; 1.D.230.229; 1.D.230.230; 1.D.230.231; 1.D.230.236;1.D.230.237;1.D.230.238; 1.D.230.239; 1.D.230.154; 1.D.230.157; 1.D.230.166;1.D.230.169;1.D.230.172; 1.D.230.175; 1.D.230.240; 1.D.230.244; 1.D.231.228;1.D.231.229;1.D.231.230; 1.D.231.231; 1.D.231.236; 1.D.231.237; 1.D.231.238;1.D.231.239;1.D.231.154; 1.D.231.157; 1.D.231.166; 1.D.231.169; 1.D.231.172;1.D.231.175;1.D.231.240; 1.D.231.244; 1.D.236.228; 1.D.236.229; 1.D.236.230;1.D.236.231;1.D.236.236; 1.D.236.237; 1.D.236.238; 1.D.236.239; 1.D.236.154;1.D.236.157;1.D.236.166; 1.D.236.169; 1.D.236.172; 1.D.236.175; 1.D.236.240;1.D.236.244;1.D.237.228; 1.D.237.229; 1.D.237.230; 1.D.237.231; 1.D.237.236;1.D.237.237;1.D.237.238; 1.D.237.239; 1.D.237.154; 1.D.237.157; 1.D.237.166;1.D.237.169;1.D.237.172; 1.D.237.175; 1.D.237.240; 1.D.237.244; 1.D.238.228;1.D.238.229;1.D.238.230; 1.D.238.231; 1.D.238.236; 1.D.238.237; 1.D.238.238;1.D.238.239;1.D.238.154; 1.D.238.157; 1.D.238.166; 1.D.238.169; 1.D.238.172;1.D.238.175;1.D.238.240; 1.D.238.244; 1.D.239.228; 1.D.239.229; 1.D.239.230;1.D.239.231;1.D.239.236; 1.D.239.237; 1.D.239.238; 1.D.239.239; 1.D.239.154;1.D.239.157;1.D.239.166; 1.D.239.169; 1.D.239.172; 1.D.239.175; 1.D.239.240;1.D.239.244;1.D.154.228; 1.D.154.229; 1.D.154.230; 1.D.154.231; 1.D.154.236;1.D.154.237;1.D.154.238; 1.D.154.239; 1.D.154.154; 1.D.154.157; 1.D.154.166;1.D.154.169;1.D.154.172; 1.D.154.175; 1.D.154.240; 1.D.154.244; 1.D.157.228;1.D.157.229;1.D.157.230; 1.D.157.231; 1.D.157.236; 1.D.157.237; 1.D.157.238;1.D.157.239;1.D.157.154; 1.D.157.157; 1.D.157.166; 1.D.157.169; 1.D.157.172;1.D.157.175;1.D.157.240; 1.D.157.244; 1.D.166.228; 1.D.166.229; 1.D.166.230;1.D.166.231;1.D.166.236; 1.D.166.237; 1.D.166.238; 1.D.166.239; 1.D.166.154;1.D.166.157;1.D.166.166; 1.D.166.169; 1.D.166.172; 1.D.166.175; 1.D.166.240;1.D.166.244;1.D.169.228; 1.D.169.229; 1.D.169.230; 1.D.169.231; 1.D.169.236;1.D.169.237;1.D.169.238; 1.D.169.239; 1.D.169.154; 1.D.169.157; 1.D.169.166;1.D.169.169;1.D.169.172; 1.D.169.175; 1.D.169.240; 1.D.169.244; 1.D.172.228;1.D.172.229;1.D.172.230; 1.D.172.231; 1.D.172.236; 1.D.172.237; 1.D.172.238;1.D.172.239;1.D.172.154; 1.D.172.157; 1.D.172.166; 1.D.172.169; 1.D.172.172;1.D.172.175;1.D.172.240; 1.D.172.244; 1.D.175.228; 1.D.175.229; 1.D.175.230;1.D.175.231;1.D.175.236; 1.D.175.237; 1.D.175.238; 1.D.175.239; 1.D.175.154;1.D.175.157;1.D.175.166; 1.D.175.169; 1.D.175.172; 1.D.175.175; 1.D.175.240;1.D.175.244;1.D.240.228; 1.D.240.229; 1.D.240.230; 1.D.240.231; 1.D.240.236;1.D.240.237;1.D.240.238; 1.D.240.239; 1.D.240.154; 1.D.240.157; 1.D.240.166;1.D.240.169;1.D.240.172; 1.D.240.175; 1.D.240.240; 1.D.240.244; 1.D.244.228;1.D.244.229;1.D.244.230; 1.D.244.231; 1.D.244.236; 1.D.244.237; 1.D.244.238;1.D.244.239; 1.D.244.154;1.D.244.157; 1.D.244.166; 1.D.244.169; 1.D.244.172;1.D.244.175; 1.D.244.240;1.D.244.244;
1.Eのプロドラッグ
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1.Gのプロドラッグ
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1.Iのプロドラッグ
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2.Bのプロドラッグ
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2.Dのプロドラッグ
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2.Iのプロドラッグ
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3.Bのプロドラッグ
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3.Dのプロドラッグ
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3.Iのプロドラッグ
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4.Bのプロドラッグ
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4.Dのプロドラッグ
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4.Eのプロドラッグ
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4.Gのプロドラッグ
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4.Iのプロドラッグ
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4.Pのプロドラッグ
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4.Yのプロドラッグ
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5.Bのプロドラッグ
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5.Dのプロドラッグ
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5.Eのプロドラッグ
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5.Gのプロドラッグ
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5.Iのプロドラッグ
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5.Yのプロドラッグ
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6.Bのプロドラッグ
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6.Dのプロドラッグ
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6.Iのプロドラッグ
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7.AHのプロドラッグ
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7.AJのプロドラッグ
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7.ANのプロドラッグ
7.AN.4.157;7.AN.4.158; 7.AN.4.196; 7.AN.4.223; 7.AN.4.240; 7.AN.4.244;7.AN.4.243;7.AN.4.247; 7.AN.5.157; 7.AN.5.158; 7.AN.5.196; 7.AN.5.223;7.AN.5.240;7.AN.5.244; 7.AN.5.243; 7.AN.5.247; 7.AN.7.157; 7.AN.7.158;7.AN.7.196;7.AN.7.223; 7.AN.7.240; 7.AN.7.244; 7.AN.7.243; 7.AN.7.247;7.AN.15.157;7.AN.15.158; 7.AN.15.196; 7.AN.15.223; 7.AN.15.240; 7.AN.15.244;7.AN.15.243;7.AN.15.247; 7.AN.16.157; 7.AN.16.158; 7.AN.16.196; 7.AN.16.223;7.AN.16.240;7.AN.16.244; 7.AN.16.243; 7.AN.16.247; 7.AN.18.157; 7.AN.18.158;7.AN.18.196;7.AN.18.223; 7.AN.18.240; 7.AN.18.244; 7.AN.18.243; 7.AN.18.247;7.AN.26.157;7.AN.26.158; 7.AN.26.196; 7.AN.26.223; 7.AN.26.240; 7.AN.26.244;7.AN.26.243;7.AN.26.247; 7.AN.27.157; 7.AN.27.158; 7.AN.27.196; 7.AN.27.223;7.AN.27.240;7.AN.27.244; 7.AN.27.243; 7.AN.27.247; 7.AN.29.157; 7.AN.29.158;7.AN.29.196;7.AN.29.223; 7.AN.29.240; 7.AN.29.244; 7.AN.29.243; 7.AN.29.247;7.AN.54.157;7.AN.54.158; 7.AN.54.196; 7.AN.54.223; 7.AN.54.240; 7.AN.54.244;7.AN.54.243;7.AN.54.247; 7.AN.55.157; 7.AN.55.158; 7.AN.55.196; 7.AN.55.223;7.AN.55.240;7.AN.55.244; 7.AN.55.243; 7.AN.55.247; 7.AN.56.157; 7.AN.56.158;7.AN.56.196;7.AN.56.223; 7.AN.56.240; 7.AN.56.244; 7.AN.56.243; 7.AN.56.247;7.AN.157.157;7.AN.157.158; 7.AN.157.196; 7.AN.157.223; 7.AN.157.240;7.AN.157.244;7.AN.157.243; 7.AN.157.247; 7.AN.196.157; 7.AN.196.158;7.AN.196.196;7.AN.196.223; 7.AN.196.240; 7.AN.196.244; 7.AN.196.243;7.AN.196.247;7.AN.223.157; 7.AN.223.158; 7.AN.223.196; 7.AN.223.223;7.AN.223.240;7.AN.223.244; 7.AN.223.243; 7.AN.223.247; 7.AN.240.157;7.AN.240.158;7.AN.240.196; 7.AN.240.223; 7.AN.240.240; 7.AN.240.244;7.AN.240.243;7.AN.240.247; 7.AN.244.157; 7.AN.244.158; 7.AN.244.196;7.AN.244.223;7.AN.244.240; 7.AN.244.244; 7.AN.244.243; 7.AN.244.247;7.AN.247.157;7.AN.247.158; 7.AN.247.196; 7.AN.247.223; 7.AN.247.240;7.AN.247.244;7.AN.247.243; 7.AN.247.247;
7.APのプロドラッグ
7.AP.4.157;7.AP.4.158; 7.AP.4.196; 7.AP.4.223; 7.AP.4.240; 7.AP.4.244;7.AP.4.243;7.AP.4.247; 7.AP.5.157; 7.AP.5.158; 7.AP.5.196; 7.AP.5.223;7.AP.5.240;7.AP.5.244; 7.AP.5.243; 7.AP.5.247; 7.AP.7.157; 7.AP.7.158;7.AP.7.196; 7.AP.7.223;7.AP.7.240; 7.AP.7.244; 7.AP.7.243; 7.AP.7.247;7.AP.15.157; 7.AP.15.158;7.AP.15.196; 7.AP.15.223; 7.AP.15.240; 7.AP.15.244;7.AP.15.243; 7.AP.15.247;7.AP.16.157; 7.AP.16.158; 7.AP.16.196; 7.AP.16.223;7.AP.16.240; 7.AP.16.244;7.AP.16.243; 7.AP.16.247; 7.AP.18.157; 7.AP.18.158;7.AP.18.196; 7.AP.18.223;7.AP.18.240; 7.AP.18.244; 7.AP.18.243; 7.AP.18.247;7.AP.26.157; 7.AP.26.158;7.AP.26.196; 7.AP.26.223; 7.AP.26.240; 7.AP.26.244;7.AP.26.243; 7.AP.26.247;7.AP.27.157; 7.AP.27.158; 7.AP.27.196; 7.AP.27.223;7.AP.27.240; 7.AP.27.244;7.AP.27.243; 7.AP.27.247; 7.AP.29.157; 7.AP.29.158;7.AP.29.196; 7.AP.29.223;7.AP.29.240; 7.AP.29.244; 7.AP.29.243; 7.AP.29.247;7.AP.54.157; 7.AP.54.158;7.AP.54.196; 7.AP.54.223; 7.AP.54.240; 7.AP.54.244;7.AP.54.243; 7.AP.54.247;7.AP.55.157; 7.AP.55.158; 7.AP.55.196; 7.AP.55.223;7.AP.55.240; 7.AP.55.244;7.AP.55.243; 7.AP.55.247; 7.AP.56.157; 7.AP.56.158;7.AP.56.196; 7.AP.56.223;7.AP.56.240; 7.AP.56.244; 7.AP.56.243; 7.AP.56.247;7.AP.157.157; 7.AP.157.158;7.AP.157.196; 7.AP.157.223; 7.AP.157.240;7.AP.157.244; 7.AP.157.243;7.AP.157.247; 7.AP.196.157; 7.AP.196.158;7.AP.196.196; 7.AP.196.223;7.AP.196.240; 7.AP.196.244; 7.AP.196.243;7.AP.196.247; 7.AP.223.157;7.AP.223.158; 7.AP.223.196; 7.AP.223.223;7.AP.223.240; 7.AP.223.244; 7.AP.223.243;7.AP.223.247; 7.AP.240.157;7.AP.240.158; 7.AP.240.196; 7.AP.240.223;7.AP.240.240; 7.AP.240.244;7.AP.240.243; 7.AP.240.247; 7.AP.244.157;7.AP.244.158; 7.AP.244.196; 7.AP.244.223;7.AP.244.240; 7.AP.244.244;7.AP.244.243; 7.AP.244.247; 7.AP.247.157;7.AP.247.158; 7.AP.247.196;7.AP.247.223; 7.AP.247.240; 7.AP.247.244;7.AP.247.243; 7.AP.247.247;
7.AZのプロドラッグ
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7.BFのプロドラッグ
7.BF.4.157;7.BF.4.158; 7.BF.4.196; 7.BF.4.223; 7.BF.4.240; 7.BF.4.244;7.BF.4.243;7.BF.4.247; 7.BF.5.157; 7.BF.5.158; 7.BF.5.196; 7.BF.5.223;7.BF.5.240;7.BF.5.244; 7.BF.5.243; 7.BF.5.247; 7.BF.7.157; 7.BF.7.158;7.BF.7.196;7.BF.7.223; 7.BF.7.240; 7.BF.7.244; 7.BF.7.243; 7.BF.7.247;7.BF.15.157;7.BF.15.158; 7.BF.15.196; 7.BF.15.223; 7.BF.15.240; 7.BF.15.244;7.BF.15.243;7.BF.15.247; 7.BF.16.157; 7.BF.16.158; 7.BF.16.196; 7.BF.16.223;7.BF.16.240;7.BF.16.244; 7.BF.16.243; 7.BF.16.247; 7.BF.18.157; 7.BF.18.158;7.BF.18.196;7.BF.18.223; 7.BF.18.240; 7.BF.18.244; 7.BF.18.243; 7.BF.18.247;7.BF.26.157;7.BF.26.158; 7.BF.26.196; 7.BF.26.223; 7.BF.26.240; 7.BF.26.244;7.BF.26.243;7.BF.26.247; 7.BF.27.157; 7.BF.27.158; 7.BF.27.196; 7.BF.27.223;7.BF.27.240;7.BF.27.244; 7.BF.27.243; 7.BF.27.247; 7.BF.29.157; 7.BF.29.158;7.BF.29.196;7.BF.29.223; 7.BF.29.240; 7.BF.29.244; 7.BF.29.243; 7.BF.29.247;7.BF.54.157;7.BF.54.158; 7.BF.54.196; 7.BF.54.223; 7.BF.54.240; 7.BF.54.244;7.BF.54.243;7.BF.54.247; 7.BF.55.157; 7.BF.55.158; 7.BF.55.196; 7.BF.55.223;7.BF.55.240;7.BF.55.244; 7.BF.55.243; 7.BF.55.247; 7.BF.56.157; 7.BF.56.158;7.BF.56.196;7.BF.56.223; 7.BF.56.240; 7.BF.56.244; 7.BF.56.243; 7.BF.56.247;7.BF.157.157;7.BF.157.158; 7.BF.157.196; 7.BF.157.223; 7.BF.157.240;7.BF.157.244;7.BF.157.243; 7.BF.157.247; 7.BF.196.157; 7.BF.196.158;7.BF.196.196;7.BF.196.223; 7.BF.196.240; 7.BF.196.244; 7.BF.196.243;7.BF.196.247;7.BF.223.157; 7.BF.223.158; 7.BF.223.196; 7.BF.223.223;7.BF.223.240;7.BF.223.244; 7.BF.223.243; 7.BF.223.247; 7.BF.240.157;7.BF.240.158;7.BF.240.196; 7.BF.240.223; 7.BF.240.240; 7.BF.240.244;7.BF.240.243;7.BF.240.247; 7.BF.244.157; 7.BF.244.158; 7.BF.244.196;7.BF.244.223;7.BF.244.240; 7.BF.244.244; 7.BF.244.243; 7.BF.244.247;7.BF.247.157;7.BF.247.158; 7.BF.247.196; 7.BF.247.223; 7.BF.247.240; 7.BF.247.244;7.BF.247.243;7.BF.247.247;
7.CIのプロドラッグ
7.CI.4.157;7.CI.4.158; 7.CI.4.196; 7.CI.4.223; 7.CI.4.240; 7.CI.4.244;7.CI.4.243;7.CI.4.247; 7.CI.5.157; 7.CI.5.158; 7.CI.5.196; 7.CI.5.223;7.CI.5.240;7.CI.5.244; 7.CI.5.243; 7.CI.5.247; 7.CI.7.157; 7.CI.7.158;7.CI.7.196;7.CI.7.223; 7.CI.7.240; 7.CI.7.244; 7.CI.7.243; 7.CI.7.247;7.CI.15.157;7.CI.15.158; 7.CI.15.196; 7.CI.15.223; 7.CI.15.240; 7.CI.15.244;7.CI.15.243;7.CI.15.247; 7.CI.16.157; 7.CI.16.158; 7.CI.16.196; 7.CI.16.223;7.CI.16.240; 7.CI.16.244;7.CI.16.243; 7.CI.16.247; 7.CI.18.157; 7.CI.18.158;7.CI.18.196; 7.CI.18.223;7.CI.18.240; 7.CI.18.244; 7.CI.18.243; 7.CI.18.247;7.CI.26.157; 7.CI.26.158;7.CI.26.196; 7.CI.26.223; 7.CI.26.240; 7.CI.26.244;7.CI.26.243; 7.CI.26.247;7.CI.27.157; 7.CI.27.158; 7.CI.27.196; 7.CI.27.223;7.CI.27.240; 7.CI.27.244;7.CI.27.243; 7.CI.27.247; 7.CI.29.157; 7.CI.29.158;7.CI.29.196; 7.CI.29.223;7.CI.29.240; 7.CI.29.244; 7.CI.29.243; 7.CI.29.247;7.CI.54.157; 7.CI.54.158;7.CI.54.196; 7.CI.54.223; 7.CI.54.240; 7.CI.54.244;7.CI.54.243; 7.CI.54.247;7.CI.55.157; 7.CI.55.158; 7.CI.55.196; 7.CI.55.223;7.CI.55.240; 7.CI.55.244;7.CI.55.243; 7.CI.55.247; 7.CI.56.157; 7.CI.56.158;7.CI.56.196; 7.CI.56.223;7.CI.56.240; 7.CI.56.244; 7.CI.56.243; 7.CI.56.247;7.CI.157.157; 7.CI.157.158;7.CI.157.196; 7.CI.157.223; 7.CI.157.240;7.CI.157.244; 7.CI.157.243;7.CI.157.247; 7.CI.196.157; 7.CI.196.158;7.CI.196.196; 7.CI.196.223;7.CI.196.240; 7.CI.196.244; 7.CI.196.243;7.CI.196.247; 7.CI.223.157;7.CI.223.158; 7.CI.223.196; 7.CI.223.223;7.CI.223.240; 7.CI.223.244;7.CI.223.243; 7.CI.223.247; 7.CI.240.157;7.CI.240.158; 7.CI.240.196;7.CI.240.223; 7.CI.240.240; 7.CI.240.244;7.CI.240.243; 7.CI.240.247;7.CI.244.157; 7.CI.244.158; 7.CI.244.196;7.CI.244.223; 7.CI.244.240;7.CI.244.244; 7.CI.244.243; 7.CI.244.247;7.CI.247.157; 7.CI.247.158;7.CI.247.196; 7.CI.247.223; 7.CI.247.240; 7.CI.247.244;7.CI.247.243;7.CI.247.247;
7.COのプロドラッグ
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8.AHのプロドラッグ
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8.AJのプロドラッグ
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8.ANのプロドラッグ
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8.APのプロドラッグ
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8.AZのプロドラッグ
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8.BFのプロドラッグ
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8.CIのプロドラッグ
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9.AHのプロドラッグ
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9.AJのプロドラッグ
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9.ANのプロドラッグ
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9.APのプロドラッグ
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9.AZのプロドラッグ
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9.BFのプロドラッグ
9.BF.4.157;9.BF.4.158; 9.BF.4.196; 9.BF.4.223; 9.BF.4.240; 9.BF.4.244;9.BF.4.243;9.BF.4.247; 9.BF.5.157; 9.BF.5.158; 9.BF.5.196; 9.BF.5.223;9.BF.5.240;9.BF.5.244; 9.BF.5.243; 9.BF.5.247; 9.BF.7.157; 9.BF.7.158;9.BF.7.196;9.BF.7.223; 9.BF.7.240; 9.BF.7.244; 9.BF.7.243; 9.BF.7.247;9.BF.15.157;9.BF.15.158; 9.BF.15.196; 9.BF.15.223; 9.BF.15.240; 9.BF.15.244;9.BF.15.243;9.BF.15.247; 9.BF.16.157; 9.BF.16.158; 9.BF.16.196; 9.BF.16.223;9.BF.16.240;9.BF.16.244; 9.BF.16.243; 9.BF.16.247; 9.BF.18.157; 9.BF.18.158;9.BF.18.196;9.BF.18.223; 9.BF.18.240; 9.BF.18.244; 9.BF.18.243; 9.BF.18.247;9.BF.26.157;9.BF.26.158; 9.BF.26.196; 9.BF.26.223; 9.BF.26.240; 9.BF.26.244;9.BF.26.243;9.BF.26.247; 9.BF.27.157; 9.BF.27.158; 9.BF.27.196; 9.BF.27.223;9.BF.27.240;9.BF.27.244; 9.BF.27.243; 9.BF.27.247; 9.BF.29.157; 9.BF.29.158;9.BF.29.196;9.BF.29.223; 9.BF.29.240; 9.BF.29.244; 9.BF.29.243; 9.BF.29.247;9.BF.54.157;9.BF.54.158; 9.BF.54.196; 9.BF.54.223; 9.BF.54.240; 9.BF.54.244;9.BF.54.243;9.BF.54.247; 9.BF.55.157; 9.BF.55.158; 9.BF.55.196; 9.BF.55.223;9.BF.55.240;9.BF.55.244; 9.BF.55.243; 9.BF.55.247; 9.BF.56.157; 9.BF.56.158;9.BF.56.196;9.BF.56.223; 9.BF.56.240; 9.BF.56.244; 9.BF.56.243; 9.BF.56.247;9.BF.157.157;9.BF.157.158; 9.BF.157.196; 9.BF.157.223; 9.BF.157.240;9.BF.157.244;9.BF.157.243; 9.BF.157.247; 9.BF.196.157; 9.BF.196.158;9.BF.196.196;9.BF.196.223; 9.BF.196.240; 9.BF.196.244; 9.BF.196.243;9.BF.196.247; 9.BF.223.157;9.BF.223.158; 9.BF.223.196; 9.BF.223.223;9.BF.223.240; 9.BF.223.244;9.BF.223.243; 9.BF.223.247; 9.BF.240.157;9.BF.240.158; 9.BF.240.196;9.BF.240.223; 9.BF.240.240; 9.BF.240.244;9.BF.240.243; 9.BF.240.247;9.BF.244.157; 9.BF.244.158; 9.BF.244.196;9.BF.244.223; 9.BF.244.240;9.BF.244.244; 9.BF.244.243; 9.BF.244.247;9.BF.247.157; 9.BF.247.158;9.BF.247.196; 9.BF.247.223; 9.BF.247.240;9.BF.247.244; 9.BF.247.243;9.BF.247.247;
9.CIのプロドラッグ
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9.COのプロドラッグ
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10.ANのプロドラッグ
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10.APのプロドラッグ
10.AP.4.157;10.AP.4.158;10.AP.4.196; 10.AP.4.223; 10.AP.4.240; 10.AP.4.244; 10.AP.4.243;10.AP.4.247;10.AP.5.157; 10.AP.5.158; 10.AP.5.196; 10.AP.5.223; 10.AP.5.240;10.AP.5.244;10.AP.5.243; 10.AP.5.247; 10.AP.7.157; 10.AP.7.158; 10.AP.7.196;10.AP.7.223;10.AP.7.240; 10.AP.7.244; 10.AP.7.243; 10.AP.7.247; 10.AP.15.157;10.AP.15.158;10.AP.15.196; 10.AP.15.223; 10.AP.15.240; 10.AP.15.244;10.AP.15.243;10.AP.15.247; 10.AP.16.157; 10.AP.16.158; 10.AP.16.196;10.AP.16.223;10.AP.16.240; 10.AP.16.244; 10.AP.16.243; 10.AP.16.247;10.AP.18.157;10.AP.18.158; 10.AP.18.196; 10.AP.18.223; 10.AP.18.240;10.AP.18.244;10.AP.18.243; 10.AP.18.247; 10.AP.26.157; 10.AP.26.158;10.AP.26.196;10.AP.26.223; 10.AP.26.240; 10.AP.26.244; 10.AP.26.243;10.AP.26.247;10.AP.27.157; 10.AP.27.158; 10.AP.27.196; 10.AP.27.223;10.AP.27.240;10.AP.27.244; 10.AP.27.243; 10.AP.27.247; 10.AP.29.157;10.AP.29.158;10.AP.29.196; 10.AP.29.223; 10.AP.29.240; 10.AP.29.244;10.AP.29.243;10.AP.29.247; 10.AP.54.157; 10.AP.54.158; 10.AP.54.196; 10.AP.54.223;10.AP.54.240;10.AP.54.244; 10.AP.54.243; 10.AP.54.247; 10.AP.55.157;10.AP.55.158;10.AP.55.196; 10.AP.55.223; 10.AP.55.240; 10.AP.55.244;10.AP.55.243;10.AP.55.247; 10.AP.56.157; 10.AP.56.158; 10.AP.56.196;10.AP.56.223;10.AP.56.240; 10.AP.56.244; 10.AP.56.243; 10.AP.56.247;10.AP.157.157;10.AP.157.158; 10.AP.157.196; 10.AP.157.223; 10.AP.157.240;10.AP.157.244;10.AP.157.243; 10.AP.157.247; 10.AP.196.157; 10.AP.196.158;10.AP.196.196;10.AP.196.223; 10.AP.196.240; 10.AP.196.244; 10.AP.196.243;10.AP.196.247;10.AP.223.157; 10.AP.223.158; 10.AP.223.196; 10.AP.223.223;10.AP.223.240;10.AP.223.244; 10.AP.223.243; 10.AP.223.247; 10.AP.240.157;10.AP.240.158;10.AP.240.196; 10.AP.240.223; 10.AP.240.240; 10.AP.240.244;10.AP.240.243;10.AP.240.247; 10.AP.244.157; 10.AP.244.158; 10.AP.244.196;10.AP.244.223;10.AP.244.240; 10.AP.244.244; 10.AP.244.243; 10.AP.244.247;10.AP.247.157;10.AP.247.158; 10.AP.247.196; 10.AP.247.223; 10.AP.247.240;10.AP.247.244;10.AP.247.243; 10.AP.247.247;
10.AZのプロドラッグ
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10.BFのプロドラッグ
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10.CIのプロドラッグ
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10.COのプロドラッグ
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11.AHのプロドラッグ
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11.APのプロドラッグ
11.AP.4.157;11.AP.4.158; 11.AP.4.196; 11.AP.4.223; 11.AP.4.240; 11.AP.4.244;11.AP.4.243;11.AP.4.247; 11.AP.5.157; 11.AP.5.158; 11.AP.5.196; 11.AP.5.223;11.AP.5.240;11.AP.5.244; 11.AP.5.243; 11.AP.5.247; 11.AP.7.157; 11.AP.7.158;11.AP.7.196;11.AP.7.223; 11.AP.7.240; 11.AP.7.244; 11.AP.7.243; 11.AP.7.247;11.AP.15.157;11.AP.15.158; 11.AP.15.196; 11.AP.15.223; 11.AP.15.240;11.AP.15.244;11.AP.15.243; 11.AP.15.247; 11.AP.16.157; 11.AP.16.158;11.AP.16.196;11.AP.16.223; 11.AP.16.240; 11.AP.16.244; 11.AP.16.243;11.AP.16.247;11.AP.18.157; 11.AP.18.158; 11.AP.18.196; 11.AP.18.223;11.AP.18.240;11.AP.18.244; 11.AP.18.243; 11.AP.18.247; 11.AP.26.157;11.AP.26.158;11.AP.26.196; 11.AP.26.223; 11.AP.26.240; 11.AP.26.244;11.AP.26.243;11.AP.26.247; 11.AP.27.157; 11.AP.27.158; 11.AP.27.196;11.AP.27.223;11.AP.27.240; 11.AP.27.244; 11.AP.27.243; 11.AP.27.247;11.AP.29.157; 11.AP.29.158;11.AP.29.196; 11.AP.29.223; 11.AP.29.240;11.AP.29.244; 11.AP.29.243;11.AP.29.247; 11.AP.54.157; 11.AP.54.158;11.AP.54.196; 11.AP.54.223;11.AP.54.240; 11.AP.54.244; 11.AP.54.243;11.AP.54.247; 11.AP.55.157;11.AP.55.158; 11.AP.55.196; 11.AP.55.223;11.AP.55.240; 11.AP.55.244;11.AP.55.243; 11.AP.55.247; 11.AP.56.157;11.AP.56.158; 11.AP.56.196;11.AP.56.223; 11.AP.56.240; 11.AP.56.244;11.AP.56.243; 11.AP.56.247;11.AP.157.157; 11.AP.157.158; 11.AP.157.196;11.AP.157.223; 11.AP.157.240;11.AP.157.244; 11.AP.157.243; 11.AP.157.247;11.AP.196.157; 11.AP.196.158;11.AP.196.196; 11.AP.196.223; 11.AP.196.240;11.AP.196.244; 11.AP.196.243;11.AP.196.247; 11.AP.223.157; 11.AP.223.158;11.AP.223.196; 11.AP.223.223;11.AP.223.240; 11.AP.223.244; 11.AP.223.243;11.AP.223.247; 11.AP.240.157;11.AP.240.158; 11.AP.240.196; 11.AP.240.223;11.AP.240.240; 11.AP.240.244;11.AP.240.243; 11.AP.240.247; 11.AP.244.157;11.AP.244.158; 11.AP.244.196;11.AP.244.223; 11.AP.244.240; 11.AP.244.244;11.AP.244.243; 11.AP.244.247; 11.AP.247.157;11.AP.247.158; 11.AP.247.196;11.AP.247.223; 11.AP.247.240; 11.AP.247.244;11.AP.247.243; 11.AP.247.247;
11.AZのプロドラッグ
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11.BFのプロドラッグ
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11.CIのプロドラッグ
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12.AZのプロドラッグ
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12.BFのプロドラッグ
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12.CIのプロドラッグ
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12.COのプロドラッグ
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13.Bのプロドラッグ
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13.Dのプロドラッグ
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13.Iのプロドラッグ
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14.APのプロドラッグ
14.AP.4.157;14.AP.4.158; 14.AP.4.196; 14.AP.4.223; 14.AP.4.240; 14.AP.4.244;14.AP.4.243;14.AP.4.247; 14.AP.5.157; 14.AP.5.158; 14.AP.5.196; 14.AP.5.223;14.AP.5.240;14.AP.5.244; 14.AP.5.243; 14.AP.5.247; 14.AP.7.157; 14.AP.7.158;14.AP.7.196;14.AP.7.223; 14.AP.7.240; 14.AP.7.244; 14.AP.7.243; 14.AP.7.247;14.AP.15.157;14.AP.15.158; 14.AP.15.196; 14.AP.15.223; 14.AP.15.240; 14.AP.15.244;14.AP.15.243;14.AP.15.247; 14.AP.16.157; 14.AP.16.158; 14.AP.16.196;14.AP.16.223;14.AP.16.240; 14.AP.16.244; 14.AP.16.243; 14.AP.16.247;14.AP.18.157;14.AP.18.158; 14.AP.18.196; 14.AP.18.223; 14.AP.18.240;14.AP.18.244;14.AP.18.243; 14.AP.18.247; 14.AP.26.157; 14.AP.26.158;14.AP.26.196;14.AP.26.223; 14.AP.26.240; 14.AP.26.244; 14.AP.26.243;14.AP.26.247;14.AP.27.157; 14.AP.27.158; 14.AP.27.196; 14.AP.27.223;14.AP.27.240;14.AP.27.244; 14.AP.27.243; 14.AP.27.247; 14.AP.29.157;14.AP.29.158; 14.AP.29.196;14.AP.29.223; 14.AP.29.240; 14.AP.29.244;14.AP.29.243; 14.AP.29.247;14.AP.54.157; 14.AP.54.158; 14.AP.54.196;14.AP.54.223; 14.AP.54.240;14.AP.54.244; 14.AP.54.243; 14.AP.54.247; 14.AP.55.157;14.AP.55.158;14.AP.55.196; 14.AP.55.223; 14.AP.55.240; 14.AP.55.244;14.AP.55.243;14.AP.55.247; 14.AP.56.157; 14.AP.56.158; 14.AP.56.196;14.AP.56.223;14.AP.56.240; 14.AP.56.244; 14.AP.56.243; 14.AP.56.247;14.AP.157.157;14.AP.157.158; 14.AP.157.196; 14.AP.157.223; 14.AP.157.240;14.AP.157.244;14.AP.157.243; 14.AP.157.247; 14.AP.196.157; 14.AP.196.158;14.AP.196.196;14.AP.196.223; 14.AP.196.240; 14.AP.196.244; 14.AP.196.243;14.AP.196.247;14.AP.223.157; 14.AP.223.158; 14.AP.223.196; 14.AP.223.223;14.AP.223.240;14.AP.223.244; 14.AP.223.243; 14.AP.223.247; 14.AP.240.157;14.AP.240.158;14.AP.240.196; 14.AP.240.223; 14.AP.240.240; 14.AP.240.244;14.AP.240.243;14.AP.240.247; 14.AP.244.157; 14.AP.244.158; 14.AP.244.196;14.AP.244.223;14.AP.244.240; 14.AP.244.244; 14.AP.244.243; 14.AP.244.247;14.AP.247.157;14.AP.247.158; 14.AP.247.196; 14.AP.247.223; 14.AP.247.240;14.AP.247.244;14.AP.247.243; 14.AP.247.247;
14.AZのプロドラッグ
14.AZ.4.157;14.AZ.4.158; 14.AZ.4.196; 14.AZ.4.223; 14.AZ.4.240; 14.AZ.4.244;14.AZ.4.243;14.AZ.4.247; 14.AZ.5.157; 14.AZ.5.158; 14.AZ.5.196; 14.AZ.5.223;14.AZ.5.240;14.AZ.5.244; 14.AZ.5.243; 14.AZ.5.247; 14.AZ.7.157; 14.AZ.7.158;14.AZ.7.196;14.AZ.7.223; 14.AZ.7.240; 14.AZ.7.244; 14.AZ.7.243; 14.AZ.7.247;14.AZ.15.157;14.AZ.15.158; 14.AZ.15.196; 14.AZ.15.223; 14.AZ.15.240;14.AZ.15.244; 14.AZ.15.243;14.AZ.15.247; 14.AZ.16.157; 14.AZ.16.158;14.AZ.16.196; 14.AZ.16.223;14.AZ.16.240; 14.AZ.16.244; 14.AZ.16.243;14.AZ.16.247; 14.AZ.18.157;14.AZ.18.158; 14.AZ.18.196; 14.AZ.18.223;14.AZ.18.240; 14.AZ.18.244;14.AZ.18.243; 14.AZ.18.247; 14.AZ.26.157;14.AZ.26.158; 14.AZ.26.196;14.AZ.26.223; 14.AZ.26.240; 14.AZ.26.244;14.AZ.26.243; 14.AZ.26.247;14.AZ.27.157; 14.AZ.27.158; 14.AZ.27.196;14.AZ.27.223; 14.AZ.27.240;14.AZ.27.244; 14.AZ.27.243; 14.AZ.27.247;14.AZ.29.157; 14.AZ.29.158;14.AZ.29.196; 14.AZ.29.223; 14.AZ.29.240;14.AZ.29.244; 14.AZ.29.243;14.AZ.29.247; 14.AZ.54.157; 14.AZ.54.158;14.AZ.54.196; 14.AZ.54.223;14.AZ.54.240; 14.AZ.54.244; 14.AZ.54.243; 14.AZ.54.247;14.AZ.55.157;14.AZ.55.158; 14.AZ.55.196; 14.AZ.55.223; 14.AZ.55.240;14.AZ.55.244; 14.AZ.55.243;14.AZ.55.247; 14.AZ.56.157; 14.AZ.56.158;14.AZ.56.196; 14.AZ.56.223;14.AZ.56.240; 14.AZ.56.244; 14.AZ.56.243;14.AZ.56.247; 14.AZ.157.157;14.AZ.157.158; 14.AZ.157.196; 14.AZ.157.223;14.AZ.157.240; 14.AZ.157.244;14.AZ.157.243; 14.AZ.157.247; 14.AZ.196.157;14.AZ.196.158; 14.AZ.196.196;14.AZ.196.223; 14.AZ.196.240; 14.AZ.196.244;14.AZ.196.243; 14.AZ.196.247;14.AZ.223.157; 14.AZ.223.158; 14.AZ.223.196;14.AZ.223.223; 14.AZ.223.240;14.AZ.223.244; 14.AZ.223.243; 14.AZ.223.247;14.AZ.240.157; 14.AZ.240.158;14.AZ.240.196; 14.AZ.240.223; 14.AZ.240.240;14.AZ.240.244; 14.AZ.240.243;14.AZ.240.247; 14.AZ.244.157; 14.AZ.244.158;14.AZ.244.196; 14.AZ.244.223;14.AZ.244.240; 14.AZ.244.244; 14.AZ.244.243;14.AZ.244.247; 14.AZ.247.157;14.AZ.247.158; 14.AZ.247.196; 14.AZ.247.223;14.AZ.247.240; 14.AZ.247.244;14.AZ.247.243; 14.AZ.247.247;
14.BFのプロドラッグ
14.BF.4.157;14.BF.4.158; 14.BF.4.196; 14.BF.4.223; 14.BF.4.240; 14.BF.4.244;14.BF.4.243;14.BF.4.247; 14.BF.5.157; 14.BF.5.158; 14.BF.5.196; 14.BF.5.223;14.BF.5.240;14.BF.5.244; 14.BF.5.243; 14.BF.5.247; 14.BF.7.157; 14.BF.7.158;14.BF.7.196;14.BF.7.223; 14.BF.7.240; 14.BF.7.244; 14.BF.7.243; 14.BF.7.247;14.BF.15.157;14.BF.15.158; 14.BF.15.196; 14.BF.15.223; 14.BF.15.240;14.BF.15.244;14.BF.15.243; 14.BF.15.247; 14.BF.16.157; 14.BF.16.158;14.BF.16.196;14.BF.16.223; 14.BF.16.240; 14.BF.16.244; 14.BF.16.243;14.BF.16.247;14.BF.18.157; 14.BF.18.158; 14.BF.18.196; 14.BF.18.223;14.BF.18.240;14.BF.18.244; 14.BF.18.243; 14.BF.18.247; 14.BF.26.157;14.BF.26.158; 14.BF.26.196;14.BF.26.223; 14.BF.26.240; 14.BF.26.244;14.BF.26.243; 14.BF.26.247;14.BF.27.157; 14.BF.27.158; 14.BF.27.196;14.BF.27.223; 14.BF.27.240;14.BF.27.244; 14.BF.27.243; 14.BF.27.247;14.BF.29.157; 14.BF.29.158;14.BF.29.196; 14.BF.29.223; 14.BF.29.240;14.BF.29.244; 14.BF.29.243;14.BF.29.247; 14.BF.54.157; 14.BF.54.158;14.BF.54.196; 14.BF.54.223;14.BF.54.240; 14.BF.54.244; 14.BF.54.243;14.BF.54.247; 14.BF.55.157;14.BF.55.158; 14.BF.55.196; 14.BF.55.223;14.BF.55.240; 14.BF.55.244;14.BF.55.243; 14.BF.55.247; 14.BF.56.157;14.BF.56.158; 14.BF.56.196;14.BF.56.223; 14.BF.56.240; 14.BF.56.244;14.BF.56.243; 14.BF.56.247;14.BF.157.157; 14.BF.157.158; 14.BF.157.196;14.BF.157.223; 14.BF.157.240;14.BF.157.244; 14.BF.157.243; 14.BF.157.247;14.BF.196.157; 14.BF.196.158;14.BF.196.196; 14.BF.196.223; 14.BF.196.240;14.BF.196.244; 14.BF.196.243;14.BF.196.247; 14.BF.223.157; 14.BF.223.158;14.BF.223.196; 14.BF.223.223;14.BF.223.240; 14.BF.223.244; 14.BF.223.243;14.BF.223.247; 14.BF.240.157;14.BF.240.158; 14.BF.240.196; 14.BF.240.223;14.BF.240.240; 14.BF.240.244;14.BF.240.243; 14.BF.240.247; 14.BF.244.157;14.BF.244.158; 14.BF.244.196;14.BF.244.223; 14.BF.244.240; 14.BF.244.244;14.BF.244.243; 14.BF.244.247;14.BF.247.157; 14.BF.247.158; 14.BF.247.196;14.BF.247.223; 14.BF.247.240;14.BF.247.244; 14.BF.247.243; 14.BF.247.247;
14.CIのプロドラッグ
14.CI.4.157;14.CI.4.158; 14.CI.4.196; 14.CI.4.223; 14.CI.4.240; 14.CI.4.244;14.CI.4.243;14.CI.4.247; 14.CI.5.157; 14.CI.5.158; 14.CI.5.196; 14.CI.5.223;14.CI.5.240;14.CI.5.244; 14.CI.5.243; 14.CI.5.247; 14.CI.7.157; 14.CI.7.158;14.CI.7.196;14.CI.7.223; 14.CI.7.240; 14.CI.7.244; 14.CI.7.243; 14.CI.7.247;14.CI.15.157;14.CI.15.158; 14.CI.15.196; 14.CI.15.223; 14.CI.15.240;14.CI.15.244;14.CI.15.243; 14.CI.15.247; 14.CI.16.157; 14.CI.16.158;14.CI.16.196;14.CI.16.223; 14.CI.16.240; 14.CI.16.244; 14.CI.16.243;14.CI.16.247;14.CI.18.157; 14.CI.18.158; 14.CI.18.196; 14.CI.18.223;14.CI.18.240;14.CI.18.244; 14.CI.18.243; 14.CI.18.247; 14.CI.26.157;14.CI.26.158;14.CI.26.196; 14.CI.26.223; 14.CI.26.240; 14.CI.26.244;14.CI.26.243;14.CI.26.247; 14.CI.27.157; 14.CI.27.158; 14.CI.27.196;14.CI.27.223;14.CI.27.240; 14.CI.27.244; 14.CI.27.243; 14.CI.27.247;14.CI.29.157;14.CI.29.158; 14.CI.29.196; 14.CI.29.223; 14.CI.29.240; 14.CI.29.244;14.CI.29.243;14.CI.29.247; 14.CI.54.157; 14.CI.54.158; 14.CI.54.196;14.CI.54.223;14.CI.54.240; 14.CI.54.244; 14.CI.54.243; 14.CI.54.247;14.CI.55.157;14.CI.55.158; 14.CI.55.196; 14.CI.55.223; 14.CI.55.240;14.CI.55.244;14.CI.55.243; 14.CI.55.247; 14.CI.56.157; 14.CI.56.158;14.CI.56.196;14.CI.56.223; 14.CI.56.240; 14.CI.56.244; 14.CI.56.243;14.CI.56.247;14.CI.157.157; 14.CI.157.158; 14.CI.157.196; 14.CI.157.223;14.CI.157.240;14.CI.157.244; 14.CI.157.243; 14.CI.157.247; 14.CI.196.157;14.CI.196.158; 14.CI.196.196;14.CI.196.223; 14.CI.196.240; 14.CI.196.244;14.CI.196.243; 14.CI.196.247;14.CI.223.157; 14.CI.223.158; 14.CI.223.196;14.CI.223.223; 14.CI.223.240;14.CI.223.244; 14.CI.223.243; 14.CI.223.247;14.CI.240.157; 14.CI.240.158;14.CI.240.196; 14.CI.240.223; 14.CI.240.240;14.CI.240.244; 14.CI.240.243;14.CI.240.247; 14.CI.244.157; 14.CI.244.158; 14.CI.244.196;14.CI.244.223;14.CI.244.240; 14.CI.244.244; 14.CI.244.243; 14.CI.244.247;14.CI.247.157;14.CI.247.158; 14.CI.247.196; 14.CI.247.223; 14.CI.247.240;14.CI.247.244;14.CI.247.243; 14.CI.247.247;
14.COのプロドラッグ
14.CO.4.157;14.CO.4.158; 14.CO.4.196; 14.CO.4.223; 14.CO.4.240; 14.CO.4.244;14.CO.4.243;14.CO.4.247; 14.CO.5.157; 14.CO.5.158; 14.CO.5.196; 14.CO.5.223;14.CO.5.240;14.CO.5.244; 14.CO.5.243; 14.CO.5.247; 14.CO.7.157; 14.CO.7.158;14.CO.7.196;14.CO.7.223; 14.CO.7.240; 14.CO.7.244; 14.CO.7.243; 14.CO.7.247;14.CO.15.157;14.CO.15.158; 14.CO.15.196; 14.CO.15.223; 14.CO.15.240;14.CO.15.244;14.CO.15.243; 14.CO.15.247; 14.CO.16.157; 14.CO.16.158;14.CO.16.196;14.CO.16.223; 14.CO.16.240; 14.CO.16.244; 14.CO.16.243;14.CO.16.247;14.CO.18.157; 14.CO.18.158; 14.CO.18.196; 14.CO.18.223;14.CO.18.240;14.CO.18.244; 14.CO.18.243; 14.CO.18.247; 14.CO.26.157;14.CO.26.158;14.CO.26.196; 14.CO.26.223; 14.CO.26.240; 14.CO.26.244;14.CO.26.243;14.CO.26.247; 14.CO.27.157; 14.CO.27.158; 14.CO.27.196;14.CO.27.223;14.CO.27.240; 14.CO.27.244; 14.CO.27.243; 14.CO.27.247;14.CO.29.157;14.CO.29.158; 14.CO.29.196; 14.CO.29.223; 14.CO.29.240;14.CO.29.244;14.CO.29.243; 14.CO.29.247; 14.CO.54.157; 14.CO.54.158;14.CO.54.196;14.CO.54.223; 14.CO.54.240; 14.CO.54.244; 14.CO.54.243;14.CO.54.247;14.CO.55.157; 14.CO.55.158; 14.CO.55.196; 14.CO.55.223;14.CO.55.240;14.CO.55.244; 14.CO.55.243; 14.CO.55.247; 14.CO.56.157;14.CO.56.158;14.CO.56.196; 14.CO.56.223; 14.CO.56.240; 14.CO.56.244;14.CO.56.243;14.CO.56.247; 14.CO.157.157; 14.CO.157.158; 14.CO.157.196;14.CO.157.223;14.CO.157.240; 14.CO.157.244; 14.CO.157.243; 14.CO.157.247;14.CO.196.157;14.CO.196.158; 14.CO.196.196; 14.CO.196.223; 14.CO.196.240;14.CO.196.244;14.CO.196.243; 14.CO.196.247; 14.CO.223.157; 14.CO.223.158;14.CO.223.196;14.CO.223.223; 14.CO.223.240; 14.CO.223.244; 14.CO.223.243;14.CO.223.247;14.CO.240.157; 14.CO.240.158; 14.CO.240.196; 14.CO.240.223;14.CO.240.240;14.CO.240.244; 14.CO.240.243; 14.CO.240.247; 14.CO.244.157;14.CO.244.158;14.CO.244.196; 14.CO.244.223; 14.CO.244.240; 14.CO.244.244;14.CO.244.243;14.CO.244.247; 14.CO.4.157; 14.CO.4.158; 14.CO.4.196;14.CO.4.223; 14.CO.4.240;14.CO.4.244; 14.CO.4.243; 14.CO.4.247。
上記の全ての文献および特許引用例の内容は、それらの引用例の位置で、本明細書中で参考として援用されている。上記引用物の具体的に引用した箇所またはページの内容は、本明細書中で参考として具体的に援用されている。本発明は、当業者が上記請求の範囲の内容を製造し使用できるように十分に詳細に記述されている。上記請求の範囲の方法および組成物のある種の変更は、本発明の範囲および精神の範囲内であり得ることが明らかである。
上記請求の範囲では、所定の変数の下付き文字および上付き文字は、異なる。例えば、Rは、Rとは異なる。

Claims (1)

  1. 本明細書に記載の免疫調節性化合物を含有する抱合体。
JP2007116244A 2003-04-25 2007-04-25 免疫調節性ホスホネート抱合体 Withdrawn JP2007254479A (ja)

Applications Claiming Priority (69)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46553103P 2003-04-25 2003-04-25
US46584403P 2003-04-25 2003-04-25
US46548103P 2003-04-25 2003-04-25
US46542403P 2003-04-25 2003-04-25
US46537303P 2003-04-25 2003-04-25
US46537703P 2003-04-25 2003-04-25
US46557403P 2003-04-25 2003-04-25
US46538003P 2003-04-25 2003-04-25
US46558103P 2003-04-25 2003-04-25
US46543303P 2003-04-25 2003-04-25
US46553203P 2003-04-25 2003-04-25
US46542003P 2003-04-25 2003-04-25
US49330303P 2003-08-07 2003-08-07
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