JP2007002063A - Carboxymethyl cellulose compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カルボキシメチルセルロース及びポリアルキレンオキシド誘導体からなるカルボキシメチルセルロース化合物に関する。更に詳しくは、カルボキシメチルセルロース及びポリアルキレンオキシド誘導体からなる温度応答性ハイドロゲルに関する。 The present invention relates to a carboxymethyl cellulose compound comprising carboxymethyl cellulose and a polyalkylene oxide derivative. More specifically, the present invention relates to a temperature-responsive hydrogel composed of carboxymethyl cellulose and a polyalkylene oxide derivative.
近年、大きく損傷したりまたは失われた生体組織と臓器の治療法の１つとして、細胞の分化、増殖能を利用し元の生体組織及び臓器に再構築する技術である再生医療の研究が活発になってきている。軟骨再生もそのひとつであり、下記の様に積極的な検討が行われている。
（１）コラーゲンを用いた基材を足場とした軟骨再生（非特許文献１）
（２）不溶性ベンジルエステル化ヒアルロン酸を用いた細胞培養基材（特許文献1、非特許文献２，３，４）
（３）架橋ヒアルロン酸体を用いた軟骨細胞培養基材(非特許文献５)
（４）ポリ乳酸、ポリグリコール酸を用いた組織再生基材（特許文献２）
In recent years, research on regenerative medicine, which is a technique for reconstructing original tissues and organs by utilizing cell differentiation and proliferation ability, has been actively conducted as a treatment method for severely damaged or lost living tissues and organs. It is becoming. Cartilage regeneration is one of them, and has been actively studied as follows.
(1) Cartilage regeneration using a collagen-based substrate as a scaffold (Non-patent Document 1)
(2) Cell culture substrate using insoluble benzyl esterified hyaluronic acid (
(3) Chondrocyte culture substrate using cross-linked hyaluronic acid (Non-patent Document 5)
(4) Tissue regeneration substrate using polylactic acid and polyglycolic acid (Patent Document 2)
しかし前述の例は、細胞採取する際及び体内にインプラントする際に２度の切開手術が必要であり患者への負担が非常に大きい。この課題を解決するために今後内視鏡手術が増えると考えられ、内視鏡手術に適した人工材料の開発が非常に重要となってくる。求められる人工材料の特性として、１）形状を自在にコントロールできる（患部に直接注入できる）、２）細胞、成長因子を容易に包埋できるなどが考えられ、温度応答性ハイドロゲルはこの条件に非常に適した材料であるので、再生医療においてメリットが大きいと考えられる。 However, the above-described example requires two incision operations when collecting cells and implanting in the body, which places a great burden on the patient. In order to solve this problem, endoscopic surgery is expected to increase in the future, and the development of artificial materials suitable for endoscopic surgery becomes very important. The required characteristics of artificial materials are 1) the shape can be freely controlled (can be directly injected into the affected area), 2) cells and growth factors can be easily embedded, etc. Since it is a very suitable material, it is considered that there is a great merit in regenerative medicine.
温度応答性ハイドロゲルとは、水環境下において、ある温度以下では水和し、ある温度以上では脱水和することにより体積変化を引き起こすＬｏｗｅｒ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（ＬＣＳＴ）タイプと、逆にある温度以上で水和することにより体積変化を引き起こすＵｐｐｅｒ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（ＵＣＳＴ）タイプに分類することが出来る。これら２つのタイプのうちでは、応答の速さ等の面に優れるＬＣＳＴの性質を有するタイプのハイドロゲルの方がドラッグデリバリーシステムにおいて、好ましく使用されている。ＬＣＳＴの性質を有するタイプのハイドロゲルは、例えば、ある温度以下では高分子と水との相互作用が優先するために水溶液中に均一に溶解しているが、ある温度以上になると水和よりも高分子の凝集の方が優勢になるために脱水和して、水溶液が白濁、ついには沈殿するポリマーである。即ち水−高分子系においてＬＣＳＴの性質を有するポリマーを主成分とし、該ポリマーを何らかの方法で３次元架橋することによって温度応答性ハイドロゲルを得ることが出来る。 A temperature-responsive hydrogel is a lower critical solution temperature (LCST) type that hydrates below a certain temperature and dehydrates above a certain temperature in a water environment. It can be classified into the Upper Critical Solution Temperature (UCST) type that causes volume change by hydration. Of these two types, hydrogels having LCST properties that are excellent in terms of response speed and the like are preferably used in drug delivery systems. The type of hydrogel having the properties of LCST is uniformly dissolved in an aqueous solution because, for example, the interaction between the polymer and water preferentially at a certain temperature or lower. The polymer is a polymer in which the aqueous solution becomes cloudy and finally precipitates due to dehydration because the polymer aggregation becomes dominant. That is, a temperature-responsive hydrogel can be obtained by using a polymer having LCST properties in a water-polymer system as a main component and three-dimensionally crosslinking the polymer by some method.
水−高分子系においてＬＣＳＴの性質を有するポリマーとしては、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）等のＮ−置換（メタ）アクリルアミド誘導体、ポリ（Ｎ−アクリロイルピロリジン）、ポリ（Ｎ−アクリロイルピペリジン）等の含窒素環状ポリマー、ポリ（Ｎ−アクリロイル−L−プロリン）等のビニル基含有アミノ酸とそのエステル類、ポリ（ビニルメチルエーテル）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（プロピレングリコール）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸−ポリエチレンオキシド共重合体が知られている。これらのポリマーの中で、転移がシャープであり、相転移温度が生体系への応用に適するポリマーとしてポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）共重合体が代表的であり、共重合成分による相転移温度の制御、相転移温度の改善、相転移メカニズムの解明の各観点から盛んに研究が展開されている。 Examples of polymers having LCST properties in water-polymer systems include N-substituted (meth) acrylamide derivatives such as poly (N-isopropylacrylamide), poly (N-acryloylpyrrolidine), poly (N-acryloylpiperidine) and the like. Nitrogen-containing cyclic polymers, vinyl group-containing amino acids such as poly (N-acryloyl-L-proline) and esters thereof, poly (vinyl methyl ether), poly (ethylene glycol) / poly (propylene glycol), polylactic acid-polyglycol Acid-polyethylene oxide copolymers are known. Among these polymers, poly (N-isopropylacrylamide) copolymer is typical as a polymer having a sharp transition and having a phase transition temperature suitable for application to biological systems. Research has been actively conducted from the viewpoints of control, improvement of phase transition temperature, and elucidation of phase transition mechanism.
しかし、現状においては生体内にインプラント可能な生体吸収性を示す温度応答性ハイドロゲルは殆ど無く、既存のものとしてポリ（エチレングリコール）／ポリ（プロピレングリコール）（非特許文献６）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸−ポリエチレンオキシド共重合体（非特許文献７）しかない。しかしこれらポリマーは合成高分子であるため、生体マトリックス材料と比較すると生体親和性が低い等の問題が考えられる。そこで、生体マトリックス材料に温度応答性を付与できれば、生体吸収性及び生体親和性に優れた理想的な温度応答性ハイドロゲルが得られると予想される。 However, at present, there is almost no temperature-responsive hydrogel that exhibits bioabsorbability that can be implanted in a living body, and poly (ethylene glycol) / poly (propylene glycol) (non-patent document 6), polylactic acid- There is only a polyglycolic acid-polyethylene oxide copolymer (Non-patent Document 7). However, since these polymers are synthetic polymers, there are problems such as low biocompatibility compared to biomatrix materials. Therefore, if temperature responsiveness can be imparted to the biomatrix material, it is expected that an ideal temperature-responsive hydrogel having excellent bioabsorbability and biocompatibility can be obtained.
生体マトリックス材料に温度応答性を付与する試みとして、キトサン（特許文献３）、ヒアルロン酸（特許文献４）の例が挙げられるが、相転移温度が高く生体内での利用が困難であると考えられるものや、追試において相転移現象を確認できない等問題がある。 Examples of attempts to impart temperature responsiveness to biological matrix materials include chitosan (patent document 3) and hyaluronic acid (patent document 4). However, the phase transition temperature is high and it is considered difficult to use in vivo. There is a problem that the phase transition phenomenon cannot be confirmed in the additional test.
本発明の主な目的は、生体吸収性及び生体親和性に優れた温度応答性ハイドロゲルを提供することにある。更に詳しくは、多様な応答温度領域に対応できる温度応答性ハイドロゲルを提供することである。 The main object of the present invention is to provide a temperature-responsive hydrogel excellent in bioabsorbability and biocompatibility. More specifically, it is to provide a temperature-responsive hydrogel that can cope with various response temperature regions.
本発明は、カルボキシメチルセルロース及びポリアルキレンオキシド誘導体からなるカルボキシメチルセルロース化合物に関する。更に詳しくは、カルボキシメチルセルロース及びポリアルキレンオキシド誘導体からなる温度応答性ハイドロゲルに関する。 The present invention relates to a carboxymethyl cellulose compound comprising carboxymethyl cellulose and a polyalkylene oxide derivative. More specifically, the present invention relates to a temperature-responsive hydrogel composed of carboxymethyl cellulose and a polyalkylene oxide derivative.
本発明は以下の通りである。
１．下記式（１）
で表されるカルボキシメチルセルロース化合物。
２．１に記載のカルボキシメチルセルロース化合物からなるハイドロゲル。
３．カルボキシメチルセルロースとポリプロピレングリコールまたはポリ（プロピレングリコール）およびポリ（エチレングリコール）との共重合体であるポリアルキレンオキシド誘導体とを、カルボキシメチルセルロースのカルボキシル基１００当量に対し、ポリアルキレンオキシド５〜１００当量の割合で、溶媒に溶解し、触媒下反応させることによる請求項１に記載のカルボキシメチルセルロース化合物の製造方法。
The present invention is as follows.
1. Following formula (1)
The carboxymethylcellulose compound represented by these.
A hydrogel comprising the carboxymethylcellulose compound described in 2.1.
3. Polyalkylene oxide derivative which is a copolymer of carboxymethyl cellulose and polypropylene glycol or poly (propylene glycol) and poly (ethylene glycol) is a ratio of 5 to 100 equivalents of polyalkylene oxide to 100 equivalents of carboxyl group of carboxymethyl cellulose. The method for producing a carboxymethyl cellulose compound according to
本発明のカルボキシメチルセルロース化合物からなる温度応答性ハイドロゲルは、多様な応答温度領域に対応できることから、取り扱い性に優れるため、内視鏡手術に適した人工材料として好適に用いられる。 The temperature-responsive hydrogel comprising the carboxymethylcellulose compound of the present invention can be used in various response temperature regions, and is excellent in handleability. Therefore, it is suitably used as an artificial material suitable for endoscopic surgery.
以下、本発明について詳述する。なお、これらの実施例等および説明は本発明を例示するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。本発明の趣旨に合致する限り他の実施の形態も本発明の範疇に属し得ることは言うまでもない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. In addition, these Examples etc. and description illustrate this invention, and do not restrict | limit the scope of the present invention. It goes without saying that other embodiments may belong to the category of the present invention as long as they match the gist of the present invention.
本発明のカルボキシメチルセルロース化合物は下記式（１）
で表されるカルボキシメチルセルロース化合物である。
The carboxymethylcellulose compound of the present invention has the following formula (1):
It is the carboxymethylcellulose compound represented by these.
ポリアルキレンオキシド誘導体の導入量をコントロールすることで、所望の相転移温度を有するカルボキシメチルセルロースハイドロゲルを調製することが可能となる。カルボキシメチルセルロースに導入されるポリアルキレンオキシド誘導体の量が多いほど、低温で相転移するハイドロゲルを提供することができる。、ものと考えられる。 By controlling the introduction amount of the polyalkylene oxide derivative, it becomes possible to prepare a carboxymethylcellulose hydrogel having a desired phase transition temperature. As the amount of the polyalkylene oxide derivative introduced into carboxymethyl cellulose is larger, a hydrogel that undergoes phase transition at a lower temperature can be provided. , Thought to be.
本発明で使用されているカルボキシメチルセルロースは、パルプ（セルロース）を水酸化ナトリウム溶液で溶解し、モノクロロ酢酸（あるいはナトリウム塩）でエーテル化し、さらに精製されたものを用いる。カルボキシメチルセルロースの分子量を変えることで、所望の相転移温度を有するカルボキシメチルセルロースハイドロゲルを調製することが可能となる。カルボキシメチルセルロースの分子量は、約５×１０４〜５×１０６のものが好ましい。さらに好ましくは、約５×１０４〜１×１０６である。なお本発明でいうカルボキシメチルセルロースは、そのアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムの塩をも包含する。 As the carboxymethyl cellulose used in the present invention, pulp (cellulose) is dissolved in a sodium hydroxide solution, etherified with monochloroacetic acid (or sodium salt), and further purified. By changing the molecular weight of carboxymethylcellulose, it becomes possible to prepare a carboxymethylcellulose hydrogel having a desired phase transition temperature. The molecular weight of carboxymethylcellulose is preferably about 5 × 10 4 to 5 × 10 6 . More preferably, it is about 5 × 10 4 to 1 × 10 6 . The carboxymethyl cellulose referred to in the present invention includes alkali metal salts thereof such as sodium, potassium and lithium salts.
本発明で使用されているポリアルキレンオキシドは、１）ポリプロピレングリコール、あるいは２）ポリ（プロピレングリコール）およびポリ（エチレングリコール）からなる共重合体である。ポリアルキレンオキシド誘導体の分子量の分子量を変えることで、所望の相転移温度を有するカルボキシメチルセルロースハイドロゲルを調製することが可能となる。ポリアルキレンオキシド誘導体の分子量は、２００〜６，０００のものが好ましい。２００以下であるとカルボキシメチルセルロースとの反応生成物が温度応答性を示さないことがある。また、６，０００以上であると沈殿物が生じハイドロゲルを形成しないことがある。 The polyalkylene oxide used in the present invention is a copolymer comprising 1) polypropylene glycol or 2) poly (propylene glycol) and poly (ethylene glycol). By changing the molecular weight of the polyalkylene oxide derivative, a carboxymethylcellulose hydrogel having a desired phase transition temperature can be prepared. The molecular weight of the polyalkylene oxide derivative is preferably 200 to 6,000. If it is 200 or less, the reaction product with carboxymethylcellulose may not exhibit temperature responsiveness. Moreover, when it is 6,000 or more, a precipitate may be generated and a hydrogel may not be formed.
ポリ（プロピレングリコール）およびポリ（エチレングリコール）からなる共重合体としては、ポリ（プロピレングリコール）／ポリ（エチレングリコール）の共重合比が１／９９〜９９．９／０．１のものが好ましい。さらに好ましくは２０／８０〜９９．９／０．１のものが好ましい。この範囲外であるとカルボキシメチルセルロースとの反応生成物は温度応答性を示さないことがある。 As the copolymer composed of poly (propylene glycol) and poly (ethylene glycol), those having a copolymerization ratio of poly (propylene glycol) / poly (ethylene glycol) of 1/99 to 99.9 / 0.1 are preferable. . More preferably 20/80 to 99.9 / 0.1 are preferable. Outside this range, the reaction product with carboxymethylcellulose may not show temperature responsiveness.
ポリアルキレンオキシド誘導体の含有量は、カルボキシメチルセルロースのカルボキシル基１００当量に対し５〜１００当量である。５当量以下であるとカルボキシメチルセルロースとの反応生成物は温度応答性を示さない。ポリアルキレンオキシド誘導体の含有量は好ましくは１０〜１００当量である。 Content of a polyalkylene oxide derivative is 5-100 equivalent with respect to 100 equivalent of carboxyl groups of carboxymethylcellulose. When the amount is 5 equivalents or less, the reaction product with carboxymethylcellulose does not exhibit temperature responsiveness. The content of the polyalkylene oxide derivative is preferably 10 to 100 equivalents.
本発明のカルボキシメチルセルロース化合物は、カルボキシメチルセルロースとポリアルキレンオキシドとを、カルボキシメチルセルロースのカルボキシル基１００当量に対し、ポリアルキレンオキシド５〜１００当量の割合で、溶媒に溶解し、触媒下反応させることにより好適に製造することができる。 The carboxymethyl cellulose compound of the present invention is preferably obtained by dissolving carboxymethyl cellulose and polyalkylene oxide in a solvent at a ratio of 5 to 100 equivalents of polyalkylene oxide with respect to 100 equivalents of carboxyl group of carboxymethyl cellulose and reacting under a catalyst. Can be manufactured.
本発明で使用される触媒としては、カルボキシル基活性剤であり、N−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノール、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシピペリジン、N-ヒドロキシスクシンアミド、２，４，５−トリクロロフェノール、縮合剤として１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が好ましく挙げられる。 The catalyst used in the present invention is a carboxyl group activator, N-hydroxysuccinimide, p-nitrophenol, N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxypiperidine, N-hydroxysuccinamide, 2,4,5 Preferred examples include trichlorophenol and 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) -carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, and the like as a condensing agent.
本発明で使用される混合溶媒は水と環状エーテルとからなり、水が２０〜７０容量％である。水の含有量が２０％よりも少ないとカルボキシメチルセルロースが溶解せず、また７０％よりも高いとポリアルキレンオキシドが溶解しないため反応が進まない。水の含有量はさらに好ましくは、３０〜６０％である。
環状エーテルは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、モルフォリンであることが好ましい。
The mixed solvent used in the present invention comprises water and a cyclic ether, and water is 20 to 70% by volume. If the water content is less than 20%, carboxymethylcellulose will not dissolve, and if it exceeds 70%, the polyalkylene oxide will not dissolve and the reaction will not proceed. The water content is more preferably 30 to 60%.
The cyclic ether is preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane, morpholine.
反応温度は、好ましくは０〜６０℃である。副生成物の産生を抑制するためには、反応を０〜１０℃で行うことがより好ましい。
反応環境は弱酸性下が好ましい。さらに好ましくはｐＨ６〜７である。
その他の製法として、カルボキシメチルセルロース・有機アンモニウム塩を介してハロゲン化ポリアルキレンオキシドと反応させる方法が挙げられる。
The reaction temperature is preferably 0 to 60 ° C. In order to suppress the production of by-products, the reaction is more preferably performed at 0 to 10 ° C.
The reaction environment is preferably under weak acidity. More preferably, it is pH 6-7.
Other production methods include a method of reacting with a halogenated polyalkylene oxide via a carboxymethyl cellulose / organic ammonium salt.
その場合の反応溶媒は、メタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン単独、または混合物であることが好ましい。
反応温度は、好ましくは０〜６０℃である。さらに好ましくは０〜４０℃である。
In this case, the reaction solvent is preferably methanol, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone alone, or a mixture.
The reaction temperature is preferably 0 to 60 ° C. More preferably, it is 0-40 degreeC.
以下の実施例により、本発明の詳細をより具体的に説明する。しかし、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本実施例に使用したカルボキシメチルセルロースナトリウムはシグマ・アルドリッチ製（平均分子量７００，０００、n=２，９００）。その他の試薬についてはテトラヒドロフラン、０．１Ｍ ＨＣｌ、０．１Ｍ ＮａＯＨ、１−Ｅｔｈｙｌ−３−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｃａｒｂｏｄｉ−ｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）、１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ（ＨＯＢｔ）は、和光純薬工業（株）製、ジェファーミン（登録商標）ＸＴＪ−５０７（ポリ（プロピレングリコール）/ポリ（エチレングリコール）の共重合比が３９/６、概略分子量が２，０００）はハンツマン・コーポレーション製を使用した。
The details of the present invention will be described more specifically by the following examples. However, the present invention is not limited to these examples.
Sodium carboxymethylcellulose used in this example was manufactured by Sigma-Aldrich (average molecular weight 700,000, n = 2,900). For other reagents, tetrahydrofuran, 0.1M HCl, 0.1M NaOH, 1-Ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] -carbodiimide (EDC), 1-Hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt) Yakuhin Co., Ltd., Jeffamine (registered trademark) XTJ-507 (poly (propylene glycol) / poly (ethylene glycol) copolymerization ratio is 39/6, approximate molecular weight is 2,000) is manufactured by Huntsman Corporation. used.
［実施例１］
カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇを水１６ｍｌに溶解し、さらにテトラヒドロフラン２４ｍｌを加えた。この溶液に、ジェファーミン（登録商標）ＸＴＪ−５０７ １４９ｍｇ（０．００００７５ｍｏｌ）（カルボキシメチルセルロースのカルボキシル基１００当量に対し２０当量）を加え、更に０．１Ｍ ＨＣｌ／０．１Ｍ ＮａＯＨを添加し、ｐＨ６．８に調整した。１−Ｅｔｈｙｌ−３−[３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ]−ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）１６ｍｇ（０．００００８２ｍｏｌ）、１−Hｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ（ＨＯＢｔ）１２ｍｇ（０．００００８２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水=３／２ １０ｍｌに溶解し反応系に添加した後、終夜攪拌を行った。攪拌後透析により精製を行い、さらに凍結乾燥し目的の化合物を得た。確認は１ＨＮＭＲ（日本電子 ＪＮＭ−ａｌｐｈａ４００）により行い、目的物の生成を確認した。凍結乾燥品１０ｍｇをイオン交換水９９０ｍｇに溶解し、濃度１ｗｔ％のハイドロゲルを調整した。このハイドロゲルの相転移挙動を調べるために、Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ ＲＦIII（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を使用し、１０〜５０℃の温度領域で複素弾性率、粘度の測定を行った。その結果を図１に示す（Ｇ：複素弾性率、Ｅｔａ：粘度を表す）。３０℃付近より、複素弾性率、粘度の上昇が確認され５０℃で飽和に達した（すなわちゾルからゲルへの転移を表す）。つまり、３０〜５０℃付近で温度相転移が起こったことが明らかとなった。
[Example 1]
100 mg of sodium carboxymethylcellulose was dissolved in 16 ml of water, and 24 ml of tetrahydrofuran was further added. To this solution was added 149 mg (0.000075 mol) of Jeffamine (registered trademark) XTJ-507 (20 equivalents relative to 100 equivalents of carboxyl group of carboxymethylcellulose), and further 0.1M HCl / 0.1M NaOH was added, pH 6 .8 adjusted. 1-Ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] -carbodiimide (EDC) 16 mg (0.000082 mol), 1-Hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt) 12 mg (0.000082 mol) dissolved in tetrahydrofuran / water = 3/2 10 ml The mixture was added to the reaction system and stirred overnight. After stirring, purification was performed by dialysis, followed by lyophilization to obtain the target compound. Confirmation was performed by 1 HNMR (JEOL JNM-alpha400) to confirm the formation of the target product. 10 mg of freeze-dried product was dissolved in 990 mg of ion-exchanged water to prepare a hydrogel having a concentration of 1 wt%. In order to investigate the phase transition behavior of this hydrogel, Rheometer RFIII (TA Instrument) was used, and the complex elastic modulus and viscosity were measured in a temperature range of 10 to 50 ° C. The results are shown in FIG. 1 (G: complex elastic modulus, Eta: viscosity). From around 30 ° C., an increase in complex elastic modulus and viscosity was confirmed, and saturation was reached at 50 ° C. (that is, a transition from sol to gel). That is, it became clear that the temperature phase transition occurred in the vicinity of 30 to 50 ° C.
［実施例２］
ジェファーミン（登録商標）ＸＴＪ−５０７ ４４６ｍｇ（０．０００２２ｍｏｌ）（カルボキシメチルセルロースのカルボキシル基１００当量に対し６０当量）、１−Ｅｔｈｙｌ−３−[３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ]−ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ） ４７ｍｇ（０．０００２５ｍｏｌ）、１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ（ＨＯＢｔ）３７ｍｇ（０．０００２５ｍｏｌ）とした以外は、実施例１と同様にカルボキシメチルセルロース化合物を得た。複素弾性率、粘度の温度による変化の測定結果を図２に示す。
[Example 2]
Jeffamine (registered trademark) XTJ-507 446 mg (0.00022 mol) (60 equivalents relative to 100 equivalents of carboxyl group of carboxymethyl cellulose), 1-Ethyl-3- [3- (dimethyl-amino) propyl] -carbodiimide (EDC) A carboxymethyl cellulose compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 47 mg (0.00025 mol) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt) were 37 mg (0.00025 mol). The measurement results of changes in complex elastic modulus and viscosity with temperature are shown in FIG.
［比較例１］
カルボキシメチルセルロース１０ｍｇを、水９９０ｍｇに溶解し、実施例１と同様に相転移挙動の観察を行った。結果を図３に示す。
[Comparative Example 1]
10 mg of carboxymethylcellulose was dissolved in 990 mg of water, and the phase transition behavior was observed in the same manner as in Example 1. The results are shown in FIG.
［図の説明］
相転移の温度制御については、実施例１，２に対応する図１，２の曲線が立ち上がる温度、つまり相転移開始温度を比較するとカルボキシメチルセルロースに導入されるジェファーミン（ポリアルキレンオキシド誘導体）の量が多いほど、低温側にシフトしていることが分かる。
[Figure Description]
Regarding the temperature control of the phase transition, the temperature at which the curves of FIGS. 1 and 2 corresponding to Examples 1 and 2 rise, that is, the amount of Jeffamine (polyalkylene oxide derivative) introduced into carboxymethyl cellulose when the phase transition start temperature is compared. It can be seen that the more is, the lower the temperature is.
本発明のカルボキシメチルセルロース化合物は温度応答性ハイドロゲルであり、内視鏡手術をターゲットとした再生医療におけるＩｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｇｅｌとして有用である。本発明のハイドロゲルは、体温より低温の領域では液状で細胞や液性因子を簡単に混入でき、体内に注入すると体温によりゲルになることで、取扱い性にすぐれたＳｃａｆｆｏｌｄとして期待される。
すなわち体温付近で相転移を起こすことが可能な本発明のハイドロゲルはＩｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｇｅｌとしては有用である。
The carboxymethylcellulose compound of the present invention is a temperature-responsive hydrogel and is useful as an injectable gel in regenerative medicine targeting endoscopic surgery. The hydrogel of the present invention is liquid in the region lower than the body temperature and can be easily mixed with cells and humoral factors. When injected into the body, the hydrogel becomes a gel due to the body temperature, and is expected to be Scaffold with excellent handleability.
That is, the hydrogel of the present invention capable of causing a phase transition near body temperature is useful as an injectable gel.
Claims (3)
で表されるカルボキシメチルセルロース化合物。 Following formula (1)
The carboxymethylcellulose compound represented by these.
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|---|---|---|---|---|
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-
2005
- 2005-06-22 JP JP2005182166A patent/JP2007002063A/en active Pending
Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
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