JP2006522050A - 認知症患者における激越の処置のためのカルバマゼピン誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、とりわけ認知症患者における、激越、特に行動性激越の処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉ
【化１】
〔式中、(ａ)Ｒ１およびＲ２は一体となってオキシ基を形成するか、または(ｂ)Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はヒドロキシまたはアセトキシである。〕の化合物またはその塩の使用；激越の処置法；式Ｉの化合物を含む医薬組成物；(ａ)式Ｉの化合物および(ｂ)向知性植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンからなる群から選択される少なくとも１個の化合物を含む、組み合わせ；および、このような組み合わせを含む、商品包装物に関する。
【化１】
〔式中、(ａ)Ｒ１およびＲ２は一体となってオキシ基を形成するか、または(ｂ)Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はヒドロキシまたはアセトキシである。〕の化合物またはその塩の使用；激越の処置法；式Ｉの化合物を含む医薬組成物；(ａ)式Ｉの化合物および(ｂ)向知性植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンからなる群から選択される少なくとも１個の化合物を含む、組み合わせ；および、このような組み合わせを含む、商品包装物に関する。
Description
本発明は、式Ｉのカルボキサミド(下記参照)の新規薬学的使用に関する。本明細書で使用する“カルボキサミド”なる用語は、オキシカルバゼピン、１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンおよび１０−アセトキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンを含むが、これらに限定されない。
特に、本発明は、式Ｉ
〔式中、
(ａ)Ｒ１およびＲ２は一体となってオキシ基を形成するか、または(ｂ)Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はヒドロキシまたはアセトキシである。〕
のカルバマゼピン誘導体およびその薬学的に許容される塩に関する。
(ａ)Ｒ１およびＲ２は一体となってオキシ基を形成するか、または(ｂ)Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はヒドロキシまたはアセトキシである。〕
のカルバマゼピン誘導体およびその薬学的に許容される塩に関する。
Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はヒドロキシまたはアセトキシであるとき、式Ｉの化合物は、２種の異なるエナンチオマーとして存在する。本発明は、このような可能性のあるすべてのエナンチオマーに関する。
Ｒ１およびＲ２が一体となってオキシ基を形成する式Ｉの化合物は、オキシカルバゼピン(１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキサミド)として既知である。オキシカルバゼピンおよびその薬学的に許容される塩の製造は、例えば、ドイツ特許２,０１１,０８７に記載されている。オキシカルバゼピンは、商品名TRILEPTAL(商標)として市販されている。それは、例えば、癲癇が原因の、発作の処置に有用な抗痙攣剤として既知である。
Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がヒドロキシである式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の製造は、例えば、ＵＳ３,６３７,６６１に記載されている。Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がアセトキシである式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の製造は、例えば、ＵＳ５,７５３,６４６に記載されている。両方の化合物とも、癲癇に対して有効であると記載されている。
本発明によると、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩がまた認知症患者、とりわけアルツハイマー病の患者における、激越(agitation)、特に行動性激越(behavioral agitation)の処置に有効であることが、ここで発見された。
激越は一般に認知症に付随し、患者のならびに介護者の生活の質の減少をもたらす。
本明細書で使用する“認知症”なる用語は、重症の感染および毒素を含む種々の疾患が原因の知覚または意識の障害を伴わず、最も一般的には脳の組織的疾患に関連する、認知および知的機能の通常進行的な損失により特徴付けることができる状態に関して使用する。失見当識、記憶、判断および知力障害ならびに軽い感情変化により特徴付けられる。“認知症”なる用語は、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー型認知症、初老期認知症、老人性認知症、緊張病性認知症、透析認知症(透析エンセファロパシー症候群)、癲癇認知症、破瓜病性認知症、レヴィー小体痴呆(びまん性レヴィー小体病)、多梗塞性認知症(血管性認知症)、麻痺性認知症、外傷後認知症、早発認知症、一次性認知症、中毒性認知症および血管性認知症を含むが、これらに限定されない。
８週間の、オープンラベル、一群試験において、アルツハイマー病と診断された２６名の施設に住む老齢者(＞６３歳)を集める。各患者の激越レベルを評価するための１週間のスクリーニング期間後、オキシカルバゼピン１５０mg／日で処置を開始し、３−７日毎に１５０mg／日ずつ、最大１２００mg／日まで漸増させ、平均オキシカルバゼピン一日量３４０mg／日(１５０−５５２mg／日の範囲)で処置する。主要評価項目は、病的かつ破壊的な激越行動の有病率を評価する３８項目のコーエン・マンスフィールド激越評価表(ＣＭＡＩ)に基づく、行動性激越である。副次評価項目は、神経精神病症状、認知障害、全般的機能および耐容性に対する効果を含む。
ＣＭＡＩスコアのベースライン(平均±ＳＤ：６０.６±１４.７)からの著しい減少が各時点で起こった(ベースラインからの平均±ＳＤの変化、１４日目：−１６.９±１９.７、２８日目：−２２.６±１９.０、５６日目：−２０.８±１９.６；全ｐ＜０.０００２)。平均神経精神科検査得点の著しい改善も各時点で起こる(全ｐ＜０.０２対スクリーニング)。認知能および全般的機能は試験中安定なままである。
このオープンラベル、前向き試験により示されるように、式Ｉの化合物、とりわけオキシカルバゼピンは、特にアルツハイマー病の患者における、激越の処置に有効であり、一般に十分耐容性である。
本明細書に記載の状態の処置のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、宿主、投与の形態、使用する具体的な化合物またはエナンチオマー、ならびに、処置している状態の性質および重症度に依存して変化する。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示される一日量は約５０から約２０００mg、好ましくは約１００から約１２００mg、より好ましくは約１５０から約６００mg、例えば３４０mgの本発明の化合物であり、簡便には、例えば、一日４回までの分割量で投与する。
本化合物は、通常の方法で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸で、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与できる。
本発明はまた本化合物を、少なくとも１個の薬学的担体または希釈剤と共に含む、激越の処置に使用するための医薬組成物も提供する。このような組成物は、慣用の方法で製造できる。
単位投与形は、例えば約２.５mgから約１０００mgの、好ましくは約３００または６００mgの化合物を含む。
オキシカルバゼピンは、例えば、TRILEPTAL(商標)の商品名で販売されているような、例えば市販の形として投与できる。
本発明はさらに激越の処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明はさらに対象に式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、このような処置を必要とする該対象における激越を処置する方法を提供する。
激越の処置のために、式Ｉの化合物を単独でまたは向知性薬剤と組み合わせて投与できる。
本明細書で使用する“向知性薬剤”は、向知性植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する“向知性植物抽出物”なる用語は、イチョウ葉からの抽出物を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“カルシウムアンタゴニスト”なる用語は、シンナリジンおよびニモジピンを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“コリンエステラーゼ阻害剤”なる用語は、ドネペジル塩酸塩、リバスチグミンおよびガランタミン臭化水素酸塩を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“プリン誘導体”なる用語は、ペンチフィリンを含むが、これらに限定されない。
イチョウ葉からの抽出物は、例えば商品名Ginkodilat(商標)として、例えば市販されている形で、添付文書に記載の情報にしたがい投与できる。シンナリジンは、例えば商品名Cinnarizin forte-ratiopharm(商標)として、例えば市販されている形で投与できる。ニモジピンは、例えば商品名Nimotop(商標)として、例えば市販されている形で投与できる。ドネペジル塩酸塩は、例えば商品名アリセプト(商標)として、例えば市販されている形で投与できる。リバスチグミンは、ＵＳ５,６０２,１７６に記載の通り製造できる。それは、例えば商品名Exelon(商標)として、例えば市販されている形で投与できる。ガランタミン臭化水素酸塩は、例えば商品名Reminyl(商標)として、例えば市販されている形で投与できる。ジヒドロエルゴトキシンは、例えば商品名Hydergin(商標)として、例えば市販されている形で投与できる。ニセルゴリンは、例えば商品名Sermion(商標)として、例えば市販されている形で投与できる。ピラセタムは、例えば商品名Cerebroforte(商標)として、例えば市販されている形で投与できる。ペンチフィリンは、例えば商品名Cosaldon(商標)として、例えば市販されている形で投与できる。ピリチノールは、例えば商品名Encephabol(商標)として、例えば市販されている形で投与できる。ビンポセチンは、例えば商品名Cavinton(商標)として、例えば市販されている形で投与できる。
コード番号、一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準参考書“The Merck Index”の最新版から、またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取ることができる。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。
故に、本発明はまた本発明の化合物と、向知性植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンからなる群から選択される少なくとも１個の化合物(ここで、活性成分はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、同時に、別々に、または連続して使用するための、特に激越を処置する方法において使用するための、組み合わせを提供する。
このような組み合わせはまた組み合わせ製剤または医薬組成物であり得る。
このような組み合わせはまた組み合わせ製剤または医薬組成物であり得る。
本明細書で使用する“組み合わせ製剤”なる用語は、とりわけ上記で定義の活性成分を独立して、または、成分の区別できる用量での異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、特に“キット”である。キットを、次いで、同時に、または時間的にずらして、すなわち、異なる時点で、キットのすべての成分と同じまたは異なる時間間隔で投与できる。好ましくは、時間間隔は、該成分の組み合わせた使用の疾患の処置に対する効果が、活性成分のいずれかの１個のみの使用により得られる効果よりも大きいように選択する。
故に、本発明は
・認知症患者、とりわけアルツハイマー病の患者の激越、特に行動性激越を処置するための薬剤の製造のための、本明細書に記載の組み合わせの使用；および
・本明細書に記載の組み合わせを、認知症患者、とりわけアルツハイマー病の患者の激越、特に行動性激越の処置において同時の、別々のまたは連続して使用するための指示書と共に含む、商品包装物。
・認知症患者、とりわけアルツハイマー病の患者の激越、特に行動性激越を処置するための薬剤の製造のための、本明細書に記載の組み合わせの使用；および
・本明細書に記載の組み合わせを、認知症患者、とりわけアルツハイマー病の患者の激越、特に行動性激越の処置において同時の、別々のまたは連続して使用するための指示書と共に含む、商品包装物。
本発明の一つの好ましい態様において、組み合わせパートナー(ｂ)は、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばリバスチグミンである。
特記しない限り、組み合わせパートナー(ｂ)の下記の量を、患者に投与できる：
シンナリジンは、患者に、約７５から約１５０mgの範囲の総一日量で投与してよい。
ニモジピンは、患者に、約６０から約１２０mgの範囲の総一日量で投与してよい。
ドネペジル塩酸塩は、患者に、約５mgから１０mgの範囲の総一日量で投与してよい。
リバスチグミンは、患者に、約６から約１２mgの範囲の総一日量で投与してよい。
ガランタミンは、患者に、約１２から２４mgの範囲、例えば１日２回、１２mgの総一日量で投与してよい。
ジヒドロエルゴトキシンは、そのメタンスルホン酸塩の形で、患者に、約４mgから１０mgの範囲、例えば約８mgの総一日量で投与してよい。
ニセルゴリンは、その酒石酸塩の形で、患者に、筋肉内注射により、約４mgから８mgの範囲の総一日量で投与してよい。
ピラセタムは、患者に、約１２００から５０００mgの範囲、例えば４８００mg／日の総一日量で投与してよい。
ペンチフィリンは、患者に、約４００から８００mgの範囲の総一日量で投与してよい。
ピリチノールは、その塩酸塩の形で、患者に、約６００mgの総一日量で投与してよい。
ビンポセチンは、患者に、約１０から１５mgの範囲の総一日量で投与してよい。
シンナリジンは、患者に、約７５から約１５０mgの範囲の総一日量で投与してよい。
ニモジピンは、患者に、約６０から約１２０mgの範囲の総一日量で投与してよい。
ドネペジル塩酸塩は、患者に、約５mgから１０mgの範囲の総一日量で投与してよい。
リバスチグミンは、患者に、約６から約１２mgの範囲の総一日量で投与してよい。
ガランタミンは、患者に、約１２から２４mgの範囲、例えば１日２回、１２mgの総一日量で投与してよい。
ジヒドロエルゴトキシンは、そのメタンスルホン酸塩の形で、患者に、約４mgから１０mgの範囲、例えば約８mgの総一日量で投与してよい。
ニセルゴリンは、その酒石酸塩の形で、患者に、筋肉内注射により、約４mgから８mgの範囲の総一日量で投与してよい。
ピラセタムは、患者に、約１２００から５０００mgの範囲、例えば４８００mg／日の総一日量で投与してよい。
ペンチフィリンは、患者に、約４００から８００mgの範囲の総一日量で投与してよい。
ピリチノールは、その塩酸塩の形で、患者に、約６００mgの総一日量で投与してよい。
ビンポセチンは、患者に、約１０から１５mgの範囲の総一日量で投与してよい。
Claims (13)
- 激越の処置用医薬組成物を製造するための、式Ｉ
(ａ)Ｒ１およびＲ２は一体となってオキシ基を形成するか、または(ｂ)Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はヒドロキシまたはアセトキシである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。 - 激越を処置するための、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 疾患が行動性激越である、請求項１または２に記載の使用。
- 処置すべき患者がアルツハイマー病を有すると診断されている、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
- 対象に、式Ｉ
(ａ)Ｒ１およびＲ２は一体となってオキシ基を形成するか、または(ｂ)Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はヒドロキシまたはアセトキシである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む、このような処置を必要とする該対象における激越を処置する方法。 - 式Ｉの化合物がオキシカルバゼピンである、請求項５記載の方法。
- 疾患が行動性激越である、請求項５記載の方法。
- 処置すべき対象がアルツハイマー病を有すると診断されている、請求項５記載の方法。
- 活性成分として請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、激越の処置に使用するための、医薬組成物。
- (ａ)式Ｉ
(ａ)Ｒ１およびＲ２は一体となってオキシ基を形成するか、または(ｂ)Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はヒドロキシまたはアセトキシである。〕
の化合物と、(ｂ)向知性植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンからなる群から選択される少なくとも１個の化合物(ここで、活性成分はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、組み合わせ。 - 化合物(ｂ)がコリンエステラーゼ阻害剤である、請求項１０記載の組み合わせ。
- 認知症患者における激越の処置用薬剤の製造のための、請求項１０または１１記載の組み合わせの使用。
- 請求項１０または１１に記載の組み合わせを、認知症患者における激越の処置において同時に、別々にまたは連続して使用するための指示書と共に含む、商品包装物。
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