JP2006521786A5 - - Google Patents
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Description
別のセットの実施形態によれば、この装置は、約１ｍｌ未満の容積を有する第一の所定の反応部位と第二の所定の反応部位とを備えるチップによって、少なくとも部分的には規定され、このチップはこの第一の所定の反応部位および第二の所定の反応部位を液体接続する通路を規定し、この通路は膜を横切る。 According to another set of embodiments, the apparatus, by a chip comprising a first and a predetermined reaction site and a second predetermined reaction site having a volume of less than about 1 ml, least in part batchwise is The chip defines a passage that fluidly connects the first predetermined reaction site and the second predetermined reaction site, the passage traversing the membrane.
図１は、６つの反応部位４を含む実施形態に相当する（以下に記載される、例えば、図３Ａの反応部位１２５、または図５Ａの反応部位１１２に類似）。反応部位４は、層２を規定する物質の、相対的に薄い、通常平坦な小片内に、一連の通常配列された、細長い、丸みのついた長方形の空隙を規定する。反応部位４は、反応部位４に種を送達するためのチャネル６および反応部位からの種の除去のためのチャネル８を含む、一連のチャネルによって取り組まれ得る。当然ながら、チャネルの任意の組み合わせを用いて、反応部位への種の送達および／またはそこからの種の除去を行なうことができる。例えば、チャネル８を用いて反応部位に種を送達することが可能であり、一方チャネル６を用いて種を除去することができるなどである。図１に線で示されるが、チャネル６および８は、層２内の空隙を規定することが理解されるべきであり、これは他の層によって上および／または下でカバーされた場合、封入チャネルとなり得る。チャネル６および８の各々は、図１において図示される実施形態では、ポート９によってアドレスされる。ポート９がインレットチャネルに接続される場合、これはインレットポートを規定し得、アウトレットチャネルに液体的に接続される場合、これはアウトレットポートを規定し得る。例示された実施形態では、ポート９は、チャネル６または８の幅よりも幅が広い空隙である。当業者は、ポート９を評価してそれを利用してチャネルに種を導入し、そして／またはそれらのポートによって取り組まれるチャネルから種を除去するための種々の技術を認識している。１例としては、ポート９は、ニードル（以下にさらに詳細に記載される）によってアドレス可能な「自己密閉（ｓｅｌｆ−ｓｅａｌｉｎｇ）」ポートであり得、ポート９の少なくとも片側が、ある物質の層（示さず）によってカバーされる場合、ニードルがこの物質を通じて挿入され引き抜かれるとき、このポートを介してチップへ導入されるかまたはチップから取り出される液体のような種に対して通常不透過性であるシールを形成する。 Figure 1 corresponds to the embodiment including six reaction sites 4 (described below, for example, similar kind to the reaction site 125 or reaction site 112 in Figure 5A, in Figure 3A). Reaction site 4, the material defining the layers 2, relatively thin, the normal Tan Taira of the piece, which is a series of regular sequences, elongated, defining a rectangular voids rounded. The reaction site 4 may be addressed by a series of channels including a channel 6 for delivering species to the reaction site 4 and a channel 8 for removal of the species from the reaction site. Of course, any combination of channels can be used to deliver species to and / or remove species from the reaction site. For example, channel 8 can be used to deliver species to the reaction site, while channel 6 can be used to remove species. As indicated by the lines in FIG. 1, it should be understood that the channels 6 and 8 define a void in the layer 2, which is encapsulated when covered above and / or below by other layers. Can be a channel. Each of channels 6 and 8 is addressed by port 9 in the embodiment illustrated in FIG. If port 9 is connected to an inlet channel, it may define an inlet port, and if it is liquid connected to an outlet channel, it may define an outlet port. In the illustrated embodiment, port 9 is a void that is wider than the width of channel 6 or 8. Those skilled in the art to use it to evaluate the port 9 by introducing seeds into the channel, and / or are aware of various techniques for removing species from the channel addressed by those ports. As an example, port 9 may be a “self-sealing” port addressable by a needle (described in more detail below), with at least one side of port 9 having a layer of material ( (Not shown), when the needle is inserted and withdrawn through this material, it is usually impervious to species such as liquid introduced into or removed from the chip through this port. Form a seal.
また図１に示されるのは、いずれのインレットチャネル、アウトレットチャネル、またはチップの反応部位に対しても液体的に接続されるとも接続可能であるとも示されていない、一連のポート１５である。ポート１５は、層２における空隙によって規定されてもよく、そしてチップの種々の層および／またはこのチップに対して外部の環境の間およびその中で液体的接続を可能にするように用いられてもよい。例えば、層２が、種々の層において複数の反応部位を含む、多層チップの一部を形成する場合、別の層が、１セットの反応部位または導管を備える層２（中間の層（単数または複数）によって必要に応じて隔てられる）の片側に設けられてもよく、そして別の層が、必要に応じて中間層によって同様に隔てられる層２の反対側に設けられてもよく、そしてポート１５が、層２の反対側のチップ層の反応部位および／または導管の間の液体接続の通路（ｐａｓｓａｇｅ）または通路（ｒｏｕｔｅ）を規定してもよい。ポート１５はまた、膜、例えば、半透過性膜によって反応部位４から隔てられた、この反応部位４を規定するチャンバと整列されたチャンバと連絡するチャネルに接続され得る。この方法では、液体は、チャンバおよび／または反応部位を一方がまたは両方が規定する、膜の片側の空間へ、その外側へ、および／またはそれを通じて独立して流されてもよく、そしてまたこの膜のもう一方の側の空間を通して独立して流されてもよい。 Also shown in Figure 1, any inlet channel, not shown even be connected even be fluidly connected to the reaction site of the outlet channel or chip, a set of ports 15. Port 15 may be defined by voids in layer 2 and is used to allow a fluid connection between and within the various layers of the chip and / or the external environment to this chip. Also good. For example, if layer 2 forms part of a multi-layer chip that includes multiple reaction sites in various layers, another layer comprises layer 2 (intermediate layer (single or A plurality of) may be provided on one side of) and optionally another layer may be provided on the opposite side of layer 2 that is also similarly separated by an intermediate layer and port. 15 may define a passage or route of liquid connection between the reaction sites and / or conduits of the tip layer opposite layer 2. Port 15 also film, for example, by a semi-permeable membrane separated from the reaction site 4 may be connected to a channel in communication with the chamber and Alignment been chamber defining a reaction site 4. In this method, the liquid may be independently flowed into, through and / or through the space on one side of the membrane, one or both defining the chamber and / or reaction site, and this It may flow independently through the space on the other side of the membrane.
本明細書において用いる場合、「膜（ｍｅｍｂｒａｎｅ）」は、次元の１つが実質的に他の次元よりも小さいような任意の形状を有する三次元の物質である。ある場合にはこの膜は一般に可撓性であっても非剛直であってもよい。例えば、膜は、ミリメートル、センチメートルという程度以上の長さおよび幅、ならびにミリメートル未満、ある場合には１００ミクロン未満、１０ミクロン未満、または１ミクロン以下の厚みを有する長方形であっても丸い物体であってもよい。膜は、反応部位および／またはリアクターの一部分を規定してもよいし、あるいは膜を用いて反応部位を、実質的に同じかまたは異なる容積または寸法を有し得る２つ以上の部分に分けてもよい。いくつかの膜は、少なくとも１つの種に関して透過性であるが、少なくとも１つの他の種に関して容易に透過性ではないことを当業者が認識している半透過性の膜であってもよい。例えば、半透過性の膜はそれを横切って酸素が透過することを可能にし得るが、水蒸気が透過することを可能にしないか、または水蒸気が透過することを可能にするが、ただし少なくとも１ケタの透過性であり得る。または半透過性の膜は、水がそれを横切って通過するように、ただし特定のイオンが通過しないように選択されてもよい。例えば、膜は、陽イオンに対して透過性であって、かつ実質的に陰イオンに対して不透過性であってもよく、または陰イオンに対して透過性であって、かつ陽イオンに対して実質的に不透過性であってもよい（例えば、陽イオン交換膜および陰イオン交換膜）。別の例では、この膜は、約１キロダルトン、１０キロダルトン、または１００キロダルトン以上の大きさの分子量を有する分子に対して実質的に不透過性であってもよい。１つの実施形態では、膜は細胞に対して不透過性であってもよいが、種々の選択された物質に対して透過性であるように選択されてもよい；例えば、膜は、栄養物、タンパク質および細胞によって生成される他の分子、廃棄物などに対して透過性であってもよい。他の場合には、膜はガス不透過性であってもよい。いくつかの膜は、特定の光（例えば、赤外線、ＵＶ、または可視光；膜を利用するデバイスが相互作用する波長の光；他に示さない限り可視光）に対して透明である。膜が実質的に透明である場合、本明細書においてさらに詳細に記載するように、膜は光の５０％以下を、または他の実施形態では、光の２５％または１０％以下を吸収する。ある場合には、膜は、半透過性かつ実質的に透明の両方であってもよい。他の実施形態では膜を用いて、第二の部分、例えば、リザーバから細胞培養物を支持するように構築されかつ配列された反応部位を分割してもよい。例えば、反応部位は、３つの部分、４つの部分、または５つの部分に分割されてもよい。例えば、反応部位は、第一のリザーバ部分および２つのさらなるリザーバ部分に隣接する、第一の細胞培養部分および第二の細胞培養部分に分割されてもよく、そのうちの１つが第一の細胞培養部分から膜によって隔てられ、もう一方は第二の細胞培養部分から膜によって隔てられる。当然ながら、当業者は、以下にさらに記載されるように、種々の数の細胞培養部分、リザーバ部分などを有する他の配列を設計し得る。 As used herein, "film (membrane)" is one of the dimensions is Ru three-dimensional substance der have any shape such as substantially smaller than the other dimensions. In some cases, the membrane may generally be flexible or non-rigid. For example, the membrane may be a rectangular or round object having a length and width greater than or equal to millimeters, centimeters, and a thickness of less than millimeters, in some cases less than 100 microns, less than 10 microns, or less than 1 micron. There may be. The membrane may define a reaction site and / or a portion of the reactor, or the membrane is used to divide the reaction site into two or more parts that may have substantially the same or different volumes or dimensions. Also good. Some film is a transparently property relates at least one species, be a semi-permeable membrane that those skilled in the art that it is not readily permeable with respect to at least one other species are recognized Good. For example, semi-permeable membrane may allow permeation of oxygen across it, or not to allow the water vapor permeability, or water vapor is it possible to transmit, but least well It may be permeable 1 pc data. Alternatively, the semi-permeable membrane may be selected so that water passes across it, but certain ions do not pass. For example, the film is a permeable to cations, and a transparent to substantially may be impermeable to anions or anion, and the cation It may be substantially impermeable to the membrane (eg, cation exchange membrane and anion exchange membrane). In another example, the membrane may be substantially impermeable to molecules having a molecular weight greater than or equal to about 1 kilodalton, 10 kilodalton, or 100 kilodalton. In one embodiment, the membrane may be impermeable to cells, but may be selected to be permeable to a variety of selected substances; for example, the membrane may be a nutrient It may be permeable to proteins and other molecules produced by cells, waste, etc. In other cases, the membrane may be gas impermeable. Some films are transparent to certain light (e.g., infrared, UV, or visible light; the wavelength of light with which the device utilizing the film interacts; visible light unless otherwise indicated). If the film is substantially transparent, the film absorbs no more than 50% of light, or in other embodiments, no more than 25% or 10% of light, as described in more detail herein. In some cases, the membrane may be both semi-permeable and substantially transparent. In other embodiments, a membrane may be used to divide a reaction site constructed and arranged to support a cell culture from a second portion, eg, a reservoir. For example, the reaction site may be divided into three parts, four parts, or five parts. For example, the reaction site is adjacent to the first reservoir portion and two additional reservoir portion of the may be divided into a first cell culture portion and a second fine 胞培 nutrient moiety, one of which the first The cell culture portion is separated by a membrane and the other is separated from the second cell culture portion by a membrane. Of course, one of ordinary skill in the art can design other sequences having various numbers of cell culture portions, reservoir portions, etc., as described further below.
ある場合には、細胞を含む反応部位は、例えばこの反応部位が液体で完全には充填されない場合、ガスを含む領域（例えば、「ガスヘッドスペース（ｇａｓ ｈｅａｄ ｓｐａｃｅ）」）を含んでもよい。このガスヘッドスペースは、ある場合には、ガス透過性または半透過性膜の使用を通じて、反応部位から別々に隔てられてもよい。ある場合には、ガスヘッドスペースは、温度および／または他の反応条件をモニターするために種々のセンサーを備えてもよい。 In some cases, the reaction site containing the cell, for example, when the reaction site is not completely filled with liquid, the region containing gas (e.g., "gas headspace (gas head space)") may include. This gas headspace may in some cases be separated from the reaction site separately through the use of a gas permeable or semi-permeable membrane. In some cases, the gas headspace may include various sensors to monitor temperature and / or other reaction conditions.
本発明の多くの実施形態および構成は、チップまたはリアクターに関して記載されており、当業者は、本発明がいずれかまたは両方に適用できるということを認識する。例えば、チャネルの構成は、１つの状況で記載されてもよいが、この構成は他の状況（または代表的には、両方：チップの部分であるリアクター）にも適用できることが認識される。リアクターまたはチップの状況で示される本明細書に記載の全ての説明は、本明細書の「チップ（ｃｈｉｐ）」および「リアクター（ｒｅａｃｔｏｒ）」の定義の文脈における構成の説明と矛盾しないかぎり、他にも適用されるということが理解されるべきである。 Many embodiments and configurations of the present invention have been described with respect to chips or reactors, and those skilled in the art will recognize that the present invention is applicable to either or both. For example, the configuration of the channel may be described in one situation, but it will be appreciated that this arrangement can be applied to other situations (or typically both: reactors that are part of the chip). All descriptions given herein in the context of a reactor or chip are otherwise consistent with the description of the configuration in the context of the definition of “chip” and “reactor” herein. It should be understood that this also applies.
１実施例として、１つ以上のリアクターおよび／または反応部位に向かう、チップのインレットおよび／またはアウトレットは、液体、例えばガスまたは液体のための、例えば、廃棄物の流れ、反応物質の流れ、生成物の流れ、不活性物質の流れなどのためのインレットおよび／またはアウトレットを備えてもよい。ある場合には、このチップは、リアクターおよび／または反応部位に進入するかまたは出て行く液体が、その中で生じ得る反応を実質的に妨害しないように構築かつ整列されてもよい。例えば、液体は、反応部位内で生じる化学的、生化学的および／または生物学的反応における反応の速度に影響することもなく、反応部位内に存在し得る細胞を妨害することもおよび／または破壊することもなく、反応部位に進入するか、および／または出て行くことができる。インレットおよび／またはアウトレットのガスの例としては、ＣＯ２、ＣＯ、酸素、水素、ＮＯ、ＮＯ２、水蒸気、窒素、アンモニア、酢酸などが挙げられるがこれらに限定されない。別の実施例として、インレットおよび／またはアウトレットの液体としては、液体および／またはそこに含まれる他の物質、例えば、水、生理食塩水、細胞、細胞培養培地、血液または他の体液、抗生物質、ｐＨ緩衝液、溶媒、ホルモン、炭水化物、栄養物、増殖因子、治療剤（または治療因子と思われるもの）、消泡剤（例えば、泡および気泡の生成を妨げる）、タンパク質、抗体などを含んでもよい。インレットおよび／またはアウトレットの液体はまた、ある場合には、代謝物を含み得る。本明細書において用いる場合、「代謝物（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）」とは、細胞によって代謝され得る任意の分子である。例えば、代謝物は、エネルギー源、例えば炭水化物または糖、例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、デンプン、コーンシロップなどであってもそれらを含んでもよい。他の代謝物の例としては、ホルモン、酵素、タンパク質、シグナル伝達ペプチド、アミノ酸などが挙げられる。 As an example, the inlets and / or outlets of the chip, which are directed to one or more reactors and / or reaction sites, are for liquids, eg gases or liquids, eg waste streams, reactant streams, production object stream may comprise inlet and / or outlet for such flow of inert substances. In some cases, the chip may be constructed and aligned such that liquid entering or exiting the reactor and / or reaction site does not substantially interfere with reactions that may occur therein. For example, the liquid may not interfere with the rate of reaction in chemical, biochemical and / or biological reactions that occur within the reaction site, may interfere with cells that may be present within the reaction site, and / or It can enter and / or exit the reaction site without destroying it. Examples of inlet and / or outlet of the gas, CO 2, CO, oxygen, hydrogen, NO, NO 2, water vapor, nitrogen, ammonia, and acetic acid and the like without limitation. As another example, the liquid inlet and / or outlet, the other substances contained liquid and / or therein, for example, water, saline, cells, cell culture medium, blood or other body fluids, antibiotics , PH buffers, solvents, hormones, carbohydrates, nutrients, growth factors, therapeutic agents (or what seems to be therapeutic factors), antifoams (eg, prevent the formation of bubbles and bubbles), proteins, antibodies, etc. But you can. Inlet and / or outlet liquids may also contain metabolites in some cases. As used herein, a “metabolite” is any molecule that can be metabolized by a cell. For example, the metabolite may be or include an energy source such as a carbohydrate or sugar such as glucose, fructose, galactose, starch, corn syrup and the like. Examples of other metabolites include hormones, enzymes, proteins, signaling peptides, amino acids and the like.
インレットおよび／またはアウトレットは、当業者に公知の任意の適切な技術によって、例えば、基板層のようなチップ内またはチップの一部内のパンチ、穿孔、成型、圧搾などである穴または開口によって、チップ内に形成されてもよい。ある場合には、このインレットおよび／またはアウトレットは、例えば、弾性の物質で裏打ちされてもよい。特定の実施形態では、このインレットおよび／またはアウトレットは、いくつかの例では再使用され得る自己密閉式物質を用いて構築され得る。例えば、インレットおよび／またはアウトレットは、このインレットおよび／またはアウトレットを液密にする物質から構築されてもよい（すなわち、インレットおよび／またはアウトレットは、外部の駆動力の適用なしには液体を通過させないが、特定の条件下では物質に貫入できるニードルまたは他の機械的デバイスの挿入を可能にさせ得る）。ある場合には、ニードルまたは他の機械的デバイスの除去の際、この物質は、その液密特性を再獲得することができるかもしれない（すなわち、「自己密閉」物質）。本発明とともに用いるために適切な自己密閉物質の非限定的な例としては、例えば、ポリマー、例えば、ポリジメチルシロキサン（「ＰＤＭＳ」）、天然ゴム、ＨＤＰＥ、またはシリコーン物質、例えば、処方物ＲＴＶ １０８、ＲＴＶ ６１５、またはＲＴＶ １１８（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）が挙げられる。 Inlets and / or outlets may be formed by any suitable technique known to those skilled in the art, for example, by holes or openings that are punched, drilled, molded, squeezed, etc. in the chip, such as a substrate layer, or in a portion of the chip It may be formed inside. In some cases, the inlet and / or outlet may be lined with an elastic material, for example. In certain embodiments, the inlet and / or outlet may be constructed with a self-sealing material that may be reused in some examples. For example, the inlet and / or outlet may be constructed of material that the inlet and / or outlet in a liquid-tight manner (i.e., the inlet and / or outlet is not without application of an external driving force is passed through a liquid However, it may allow the insertion of a needle or other mechanical device that can penetrate the material under certain conditions). In some cases, upon removal of a needle or other mechanical device, this material may be able to reacquire its liquid tight properties (ie, a “self-sealing” material). Non-limiting examples of suitable self-sealing materials for use with the present invention include, for example, polymers such as polydimethylsiloxane ("PDMS"), natural rubber, HDPE, or silicone materials such as formulation RTV 108. , RTV 615, or RTV 118 (General Electric, New York, NY).
１セットの実施形態において、例えば、提唱された標準、２００２ ＳＰＳ／ＡＮＳ１に規定されるように、このチップは、このチップがマイクロプレートに安定に接続されることが可能であるように構築されかつ構成される（例えば、おおよそ１２７．７６±０．５０ｍｍ×８５．４８±０．５０ｍｍの寸法を有するマイクロプレート）。本明細書において用いる場合、「安定に接続された（ｓｔａｂｌｙ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」とは、２つの構成要素のお互いからの切断には特定の動きまたは力が必要であるように、これらの２つの構成要素が接続されており、すなわち、この２つの構成要素がランダムな振動でも移動でも（例えば、偶発的に軽く構成要素をバンピングすること）取り外せないシステムをいう。この構成要素は、ペグ、スクリュー、スナップ式部品、圧入および突出のマッチングセットなどによって安定に接続され得る。「マイクロプレート（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ）」とはまた時には、「マイクロタイター（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ）」プレート、「マイクロウェル（ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ）」プレート、または当該分野で公知の他の同様の用語で呼ばれる。このマイクロプレートは、多数のウェルを備えてもよい。例えば、代表的には市販されているように、マイクロプレートは、６ウェルのマイクロプレートであっても、２４ウェルのマイクロプレートであっても、９６ウェルのマイクロプレートであっても、３８４ウェルのマイクロプレートであっても、または１，５３６ウェルのマイクロプレートであってもよい。このウェルは、任意の適切な形状、例えば、円柱または長方形であってもよい。このマイクロプレートはまた、例えば、特定の専門的な適用では、他の数のウェルおよび／または他のウェル形状または構成を有してもよい。 In one set of embodiments, for example, as defined in the proposed standard, 2002 SPS / ANS1, the chip is constructed such that the chip can be stably connected to the microplate and Constructed (eg, a microplate having dimensions of approximately 127.76 ± 0.50 mm × 85.48 ± 0.50 mm). As used herein, “stable connected” refers to these two components so that a specific movement or force is required to cut the two components from each other. There are connected, ie, the two components are also moved in a random vibration (e.g., to bumping accidental lightly component) refers to a system can not remove. The components can be stably connected by pegs, screws, snap-on parts, press-fit and protruding matching sets, and the like. “Microplate” is also sometimes referred to as a “microtiter” plate, a “microwell” plate, or other similar term known in the art. The microplate may comprise a large number of wells. For example, as is typically commercially available, the microplate can be a 6-well microplate, a 24-well microplate, a 96-well microplate, It may be a microplate or a 1,536 well microplate. The well may be any suitable shape, such as a cylinder or a rectangle. The microplate may also have other numbers of wells and / or other well shapes or configurations, for example, in certain professional applications.
図３Ａおよび図３Ｂを参照すれば、例を示しているが、ここで本発明のチップ１２０は、市販のマイクロプレート１２３と安定に接続され得る。図３Ａでは、チップ１２０は、チップ１２０がマイクロプレート１２３に安定に接続される場合、チップ１２０の反応部位１２５の少なくともいくつかがマイクロプレート１２３のウェル１２７の少なくともいくつかと整列されるか、および／または接続可能であるように位置決めされてもよい。同様に、図３Ｂでは、チップ１２０は、マイクロプレート１２３に安定に接続される場合、反応部位１２５の少なくともいくつかがマイクロプレート１２３上のウェル１２７の少なくとも一部と整列および／または接続可能であるように構築されかつ整列されてもよい。図３Ｃでは、本発明の別の実施形態が示されているが、ここではチップ１３０、１３１、・・・１３２は、このチップがお互いに安定に接続され得るように構築されかつ配列される。ある場合には、チップ１３０、１３１、・・・１３２は、お互いに安定に接続される場合、チップ１３０の反応部位１３５が他のチップ上の１つ以上の他の反応部位と、例えば、チップ１３１における反応部位１３６および／またはチップ１３２における反応部位１３７と配列されるように、構築されかつ配列される。 Referring to FIGS. 3A and 3B, an example is shown, where the chip 120 of the present invention can be stably connected to a commercially available microplate 123. In FIG. 3A, the chip 120 is such that when the chip 120 is stably connected to the microplate 123, at least some of the reaction sites 125 of the chip 120 are aligned with at least some of the wells 127 of the microplate 123, and / or Or it may be positioned so that it can be connected. Similarly, in FIG. 3B, the chip 120, as stably connected to a microplate 1 23, at least some of the reactive sites 125 alignable and / or connected to at least a portion of the well 127 on the microplate 123 It may be constructed and aligned in some way. In FIG. 3C, another embodiment of the present invention is shown, where the chips 130, 131,... 132 are constructed and arranged so that the chips can be stably connected to each other. In some cases, when the chips 130, 131,... 132 are stably connected to each other, the reaction site 135 of the chip 130 may be connected to one or more other reaction sites on other chips, for example, the chip. It is constructed and arranged to be arranged with reaction sites 136 at 131 and / or reaction sites 137 at chip 132.
本発明のチップは、各々が１つまたは複数の反応部位を有する１つ以上のリアクターを有するチップを生成するための任意の適切な製造技術を用いて製造され得、そしてこのチップは、少なくとも１つの反応部位を供給および規定するのに必要な液体ネットワークを支持できる任意の物質または物質の組み合わせから構築され得る。微細加工プロセスの非限定的な例としては、ウエットエッチング、化学蒸着、強反応性イオンエッチング、陽極結合、射出成型、ホットプレスおよびＬＩＧＡが挙げられる。例えば、チップは、例えば、標準リソグラフィック技術を介して、ケイ素または他の基板をエッチングまたは成型することによって製造され得る。このチップはまた、当業者に公知であるように、マイクロアセンブリまたはマイクロマシニング方法、例えば、光造形（ｓｔｅｒｅｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）、レーザー化学三次元記入方法、モジュラーアセンブリ法、レプリカ成形技術、射出成形技術、フライス技術（ｍｉｌｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）などを用いて製造されてもよい。チップはまた、例えば、下記にさらに記載されるように、基板上に複数の層をパターン化することによって（同じであっても異なってもよい）、または種々の公知の急速プロトタイピング技術またはマスキング技術を用いることによって、製造されてもよい。チップを形成するために用いられ得る物質の例としては、ポリマー、シリコーン、ガラス、金属、セラミック、無機物質および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。この物質は、不透明であっても、半透明であっても透明であってもよく、そしてガス透過性であっても、半透過性であってもガス不透過性であってもよい。ある場合には、このチップは、リアクター、反応部位および／またはチャネルを生成するために、エッチングされ得る物質から形成されてもよい。例えば、チップは無機物質、例えば、半導体、溶融シリカ、石英または金属を含んでもよい。この半導体物質は、例えば、限定はしないが、ケイ素、窒化ケイ素、ガリウムヒ素、ヒ化インジウム、ガリウムリン、リン化インジウム、窒化ガリウム、窒化インジウム、他の第ＩＩＩ／Ｖ族化合物、第ＩＩ／ＶＩ族化合物、第ＩＩＩ／Ｖ族化合物、第ＩＶ族化合物など、例えば、３つ以上の元素を有する化合物であってもよい。半導体物質はまた、当該分野で公知のこれらおよび／または他の半導体物質の組み合わせから形成され得る。ある場合には、この半導体物質は、例えば、リソグラフィーのような公知のプロセスを介してエッチングされ得る。特定の実施形態では、この半導体物質は、例えば、半導体産業によって通常生成されるように、ウェーハから形成されてもよい。 The chip of the present invention may be manufactured using any suitable manufacturing technique for producing a chip having one or more reactors each having one or more reaction sites, and the chip is at least 1 It can be constructed from any substance or combination of substances that can support the liquid network necessary to supply and define one reaction site. Non-limiting examples of microfabrication processes include wet etching, chemical vapor deposition, strongly reactive ion etching, anodic bonding, injection molding, hot pressing and LIGA. For example, the chip can be manufactured by etching or molding silicon or other substrates, for example, via standard lithographic techniques. The chip is also micro-assembly or micro-machining methods such as stereolithography, laser chemistry three-dimensional entry methods, modular assembly methods, replica molding techniques, injection molding techniques, milling techniques, as known to those skilled in the art. (Milling techniques) or the like. The chip may also be, for example, by patterning multiple layers on the substrate (which may be the same or different), as described further below, or by various known rapid prototyping techniques or masking It may be manufactured by using a technique. Examples of materials that can be used to form the chip include polymers, silicones, glasses, metals, ceramics, inorganic materials and / or combinations thereof. This material may be opaque, translucent or transparent, and may be gas permeable, translucent or gas impermeable. In some cases, the tip may be formed from a material that can be etched to create reactors, reaction sites and / or channels. For example, the chip may include an inorganic material such as a semiconductor, fused silica, quartz or metal. The semiconductor material is, for example, without limitation, silicon, silicon nitride, gallium arsenide, indium arsenide, gallium phosphide, indium phosphide, gallium nitride, indium nitride, other Group III / V compounds, the II / VI family compounds, group III / V compounds, such as group IV compounds, for example, may be a compound having three or more elements. The semiconductor material may also be formed from combinations of these and / or other semiconductor materials known in the art. In some cases, the semiconductor material can be etched via known processes such as lithography. In certain embodiments, the semiconductor material may be formed from a wafer, for example, as typically produced by the semiconductor industry.
特定の実施形態では、チップは、滅菌可能な物質を含んでもよい。例えば、このチップは、このチップが用いられるか再使用される前に、その中で生物学的細胞（例えば、細菌）、ウイルスなどを殺傷するかさもなければ不活化するように、いくつかの方式で滅菌され得る。例えば、このチップは、化学物質で滅菌されても、照射されても（例えば、紫外線および／またはイオン化照射線を用いて）、熱処理されても、その他を行なわれてもよい。適切な滅菌技術およびプロトコールは当業者に公知である。例えば、１つの実施形態では、このチップはオートクレーブされ、すなわち、このチップは、通常用いられるオートクレーブ条件（例えば、約１００℃または約１２０℃よりも高い温度に、しばしば上昇した圧力で、例えば、少なくとも１気圧の圧力で曝される）に抵抗できる物質から構築されかつ構成され、その結果このチップは滅菌後に、実質的に変形することも使用不能になることもない。滅菌技術の他の例としては、オゾン、アルコール、フェロイック（ｐｈｅｌｏｉｃｓ）、ハロゲン、重金属（例えば、硝酸銀）、界面活性剤、四級アンモニウム成分、エチレンオキシド、ＣＯ２、アルデヒドなどに対する曝露が挙げられる。別の実施形態では、チップは、イオン化照射、例えば、短波、高強度放射線、例えばガンマ線、電子ビームまたはＸ線に抵抗できる。ある場合には、イオン化照射線は、核反応から、例えば、６０Ｃｏまたは１３７Ｃｓの崩壊から生成されてもよい。 In certain embodiments, the chip may include a sterilizable material. For example, the chip may have several in order to kill or otherwise inactivate biological cells (eg, bacteria), viruses, etc. before it is used or reused. Can be sterilized in a manner. For example, the chip may be sterilized with a chemical, irradiated (eg, using ultraviolet light and / or ionizing radiation), heat treated, or otherwise. Suitable sterilization techniques and protocols are known to those skilled in the art. For example, in one embodiment, the chip is autoclaved, i.e., the chip, usually an autoclave conditions used (e.g., the high has a temperature greater than about 100 ° C. or about 120 ° C., at a pressure elevated if often, e.g. Constructed from a material capable of resisting exposure to a pressure of at least 1 atmosphere so that the chip does not substantially deform or become unusable after sterilization. Other examples of sterilization techniques include exposure to ozone, alcohol, ferroics, halogens, heavy metals (eg, silver nitrate), surfactants, quaternary ammonium components, ethylene oxide, CO 2 , aldehydes, and the like. In another embodiment, the chip can resist ionizing radiation, such as shortwave, high intensity radiation, such as gamma rays, electron beams or X-rays. In some cases, the ionizing radiation may be generated from a nuclear reaction, for example from the decay of 60 Co or 137 Cs.
別の実施形態では、この接着剤は、溶剤結合システムを用いてチップの少なくとも１つの構成要素に加えられてもよい。溶剤結合システムでは、このチップの１つ以上の構成要素は、溶媒蒸気に富んだ環境に置かれ、すなわち、この構成要素（単数または複数）が置かれる環境は、溶媒で飽和されるかまたは過飽和され、その結果この溶媒は、適切な条件下でこの環境内に置かれたこの構成要素（単数または複数）上に凝縮し得る（例えば、圧力および／または温度が低下される場合）。次いで、この構成要素は、例えば、環境（溶媒を含む）が取り除かれる場合、環境内で一緒に接触されてもよく、そして一緒に固定することが可能にされてもよい。１つの特定の実施例として、本発明のチップの２つのポリカーボネート構成要素は、塩化メチレン環境で一緒に固定されてもよい。例えば、溶媒、すなわち塩化メチレンなどの薄層を表面に加えてもよい。次いで、連結されるべき２つの表面は、結合を保証する圧力下で一緒に加圧されて、そして／またはクランプされてもよい。 In another embodiment, the adhesive may be added to at least one component of the chip using a solvent bonding system. In solvent coupled systems, one or more components of the chip are placed in a solvent vapor rich environment, i.e., the environment in which the component (s) is placed is saturated or supersaturated with a solvent. is, so that this solvent can be reduced coagulation on the components placed in the environment under suitable conditions (s) (e.g., when the pressure and / or temperature is reduced). This component may then be contacted together in the environment and allowed to be fixed together, for example, when the environment (including solvent) is removed. As one specific example, two poly mosquito Boneto components of a chip of the present invention may be secured together in methylene chloride environment. For example, a thin layer of solvent, i.e. methylene chloride, may be added to the surface. The two surfaces to be joined may then be pressed together and / or clamped under pressures that ensure bonding.
図５は、本発明の別の実施形態を図示する。図５Ａはチップ１０５の上面図を示し、そして図５Ｂはチップ１０５の側面図を図示する。この実施形態では、チップ１０５は、物質の３つの層、すなわち、上部層１００（図示される実施形態においては透明である）、中間層１１５および下部層１１０からなる。当然ながら、本発明の他の実施形態では、チップ１０５は、特定の局面次第で、物質の層を多く有しても少なく有しても（例えば、１層しか含まない）よい。図５に示される実施形態では、中間層１１５は、１つ以上の空隙１１２を有し、これが以下に考察されるように複数の所定の反応部位を規定する。１つ以上のチャネル１１６、１１７はまた、反応部位１１２と液体連絡して中間層１１５内で規定され得る。ある場合には、１つ以上のポート１１４、１１８は、例えば、上部層１１０を通じて、チャネルに対する外部アクセスを可能にし得る。 FIG. 5 illustrates another embodiment of the present invention. FIG. 5A illustrates a top view of the chip 105 and FIG. 5B illustrates a side view of the chip 105. In this embodiment, the chip 105 consists of three layers of material: an upper layer 100 (which is transparent in the illustrated embodiment), an intermediate layer 115 and a lower layer 110. Of course, in other embodiments of the present invention, the chip 105 may have more or less layers of material (eg, only one layer), depending on the particular aspect. In the embodiment shown in FIG. 5, the intermediate layer 115 has one or more voids 112 that define a plurality of predetermined reaction sites as discussed below. One or more channels 116 and 117 may also be defined in the intermediate layer within 115 to contact the reaction site 112 and a liquid. In some cases, one or more ports 114, 118 may allow external access to the channel, eg, through upper layer 110.
上部層１００は、中間層１１５をカバーするかまたは少なくとも部分的にカバーしてもよく、これによって部分的に反応部位（単数または複数）１１２を規定する。ある場合には、上部層１１０は、例えば、ガスまたは液体因子が上部層１１０を通して浸透するかまたは染み込むことが可能にされる場合、ガスまたは液体に対して透過性であってもよい。例えば、上部層１００は、ポリマー、例えば、ＰＤＭＳまたはシリコーンから形成されてもよく、これは、それを通じて検出可能であるかまたは測定可能なガス輸送を可能にするのに十分薄くてもよい。ある場合には、上層１００を通過するガス輸送が可能であり得るが、上層１００を通過する液体の輸送は一般には、合理的な時間枠内では可能ではない。特定の場合には、上部層１００はまた、例えば、光を用いて反応を開始するかまたはプロセスを活性化する実施形態では（例えば反応部位内）、実質的に透明であっても半透明であってもよい。ある場合には、上部層１００は、ガス状のｐＨ変更因子が浸透することを可能にするポリマーから形成されてもよい。特定の場合には、上部層１００は、自己密閉式の物質から形成されてもよく、すなわちこの物質は、固体物体によって貫入され得るが、一般にはそのような貫入後にその形状を再獲得する。例えば、上部層１００は、ニードルのような機械的デバイスによって貫入され得るが、一旦このニードルまたは他の機械的デバイスが抜かれれば密閉して閉じる弾性物質から形成されてもよい。 The top layer 100 may cover or at least partially cover the intermediate layer 115, thereby partially defining the reactive site (s) 112. In some cases, the top layer 110 may be permeable to gas or liquid, for example, where a gas or liquid factor is allowed to penetrate or penetrate through the top layer 110. For example, the top layer 100 may be formed from a polymer, such as PDMS or silicone, which may be detectable through it or thin enough to allow measurable gas transport. In some cases, gas transport through the upper layer 100 may be possible, but liquid transport through the upper layer 100 is generally not possible within a reasonable time frame. In certain cases, the top layer 100 may also be substantially transparent or translucent, for example in embodiments that use light to initiate the reaction or activate the process (eg, within the reaction site). There may be. In some cases, the top layer 100 may be formed from a polymer that allows a gaseous pH modifier to penetrate. In certain cases, the top layer 100 may be formed from a self-sealing material, i.e., this material may be penetrated by a solid object, but generally regains its shape after such penetration . For example, the top layer 100 may be penetrated by a mechanical device such as a needle, but may be formed from an elastic material that closes and closes once the needle or other mechanical device is removed.
中間層１１５は、図５に図示される実施形態において４つの空隙を備える。当然ながら、他の実施形態では、中間層１１５内に存在する空隙はそれより多くても少なくてもよい。図５に図示される実施形態では、中間層１１５の空隙は、上部層１１０および下部層１１０とともに、反応部位１１２を規定し得る。図５の実施形態では、４つの反応部位１１２が存在し、これは実質的に同一である；しかし本発明の他の実施形態では、存在する所定の反応部位はそれより多くても少なくてもよく、そして反応部位はお互いが同じであっても異なってもよい。示される実施形態では、各々の空隙が実質的に同一であり、そしてこの空隙と液体連絡して２つの液体チャネル１１６、１１７を有する。当然ながら、本発明の他の実施形態では、このチップを通じて流れるチャネルはそれより多くても少なくてもよい。図５の実施形態において、液体チャネル１１６は、層１１５におけるポート１１８に接続されて、液体チャネル１１７は層１１５のポート１１４に接続され；当然ながら、他の実施形態では、液体チャネル１１６および１１８は、お互いに対して１つ以上の反応部位を、１つ以上の液体ポートに対して、および／またはチップ１０５内の１つ以上の他の構成要素に対して液体的に接続し得る。ポート１１４および／または１１８は、ある場合にはリアクターから液体または他の物質を導入または吸引するために用いられてもよい。本発明のある実施形態では、反応部位１１２および／または１つ以上の液体チャネルは、例えば、このチップの１つ以上の層において、例えば、単に１つの層内で、２つの層の間の接合部で、３つの層にまたがる空隙において、などで規定されてもよい。 The intermediate layer 115 comprises four voids in the embodiment illustrated in FIG. Of course, in other embodiments, more or fewer voids may exist in the intermediate layer 115. In the embodiment illustrated in FIG. 5, the voids in the intermediate layer 115, along with the upper layer 110 and the lower layer 110, may define the reaction site 112. In the embodiment of FIG. 5, there are four reaction sites 112, which are substantially identical; however, in other embodiments of the invention, there may be more or fewer predetermined reaction sites present. Well, and the reactive sites may be the same or different from each other. In the embodiment shown, each void is substantially identical and has two liquid channels 116, 117 in liquid communication with the void. Of course, in other embodiments of the present invention, more or less channels may flow through the chip. In the embodiment of FIG. 5, liquid channel 116 is connected to port 118 in layer 115 and liquid channel 117 is connected to port 114 in layer 115; of course, in other embodiments, liquid channels 116 and 118 are , One or more reaction sites relative to each other may be fluidly connected to one or more liquid ports and / or to one or more other components within the chip 105. Ports 114 and / or 118 may be used to introduce or aspirate liquid or other material from the reactor in some cases. In certain embodiments of the present invention, the reaction site 112 and / or one or more liquid channels may be joined, for example, in one or more layers of the chip, eg, simply within one layer, between two layers. In a gap spanning three layers, etc.
ポート１１４および１１８は、１つ以上の反応部位（単数または複数）１１２と液体連絡してもよい。ポート１１４および１１８は、ある場合には、上部層１００を通じてニードルまたは他の機械的デバイスを挿入することによってアクセス可能であり得る。例えば、ある場合には、上部層１００は、浸透されてもよく、または上部層１００の空間は、ポート１１４および／または１１８に対して外部からのアクセスを可能にすることができる。ある場合には、上部層１１０は、ある場合には自己密閉式であり得る、可撓性または弾性の物質から構成されてもよい。特定の場合には、上部層１００は、ポート１１４および／もしくは１１８への直接的もしくは間接的なアクセスを可能にする、上部層１００中で形成される通路を有してもよいし、またはポート１１４および／もしくは１１８が、上部層１００において形成されてもよく、そして層１００内で規定されるチャネルを通してチャネル１１６および１１７に接続されてもよい。 Ports 114 and 118 may be in fluid communication with one or more reaction site (s) 112. Ports 114 and 118 may in some cases be accessible by inserting needles or other mechanical devices through top layer 100. For example, in some cases, the top layer 100 may be infiltrated, or the space in the top layer 100 may allow external access to the ports 114 and / or 118. In some cases, the top layer 110 may be composed of a flexible or elastic material that may be self-sealing in some cases. In certain cases, the upper layer 1 0 0 may have a passage formed in the upper layer 1 0 0 that allows direct or indirect access to the ports 114 and / or 118. and, or port 114 and / or 118 may be formed in the upper layer 1 0 0, and may be connected through a channel defined by the layer 100. in the channel 116 and 117.
下部層１１０は、図５に図示されるように、チップ１０５の底を形成する。前に記載されたように、下部層１１０の一部は部分的に、特定の場合には、反応部位１１２を規定し得る。ある場合には、下部層１１０は、相対的に硬性または剛直な物質から形成されてもよく、これがチップ１０５に対して比較的剛直な構造支持体を与え得る。当然ながら、他の実施形態では、下部層１１０は、可撓性または弾性（すなわち非剛直）の物質から形成されてもよい。ある場合には、下部層１１０は、その中に規定された１つ以上のチャネルおよび／またはその中に規定された１つ以上のポートを含んでもよい。ある場合には、下部層１１０（または上部層１００）のような反応部位の境界を規定する物質は、例えば、この物質がいくつかの様式で反応されて、反応部位１１２にまたはその遠位に輸送されることが可能になる因子を生成する場合、塩および／または他の物質を含んでもよい。この因子は、前に考察された任意の物質、例えば、ガス、液体、酸、塩基、トレーサー化合物、低分子（例えば、約１０００Ｄａ〜１５００Ｄａ未満の分子量を有する分子）、薬物、タンパク質などであってもよく、そして輸送は任意の適切な機構、例えば、拡散（中性または促進性）または浸出によって生じてもよい。１実施形態では、この因子は、例えば、電流または光を用いて（例えば、レーザーを用いて）外部で開始され得る熱分解反応によって生じる。他の特定の場合には、下部層１１０または上部層１００のような反応部位の境界を規定する物質は、反応部位１１２と液体接触していない因子の１つ以上のリザーバを含んでもよいが、ここではこの因子は、例えば、リザーバと反応部位との間の少なくとも１つの液体接続を行なうことによって、反応部位にまたはその遠位に輸送され得る。この輸送は、例えば、直接液体運動に対して電場または磁場を用いて、ある場合には外部で制御されても駆動されてもよい。当然ながら、さらに他の場合には、下部層１１０および／または上部層１００は、なんら因子または他のリザーバを含まなくてもよい。 The lower layer 110 forms the bottom of the chip 105 as illustrated in FIG. As previously described, a portion partially under section layer 110, in certain cases, may define a reaction site 112. In some cases, the lower portion layer 110 may be formed from a relatively rigid or rigid material, which can provide a relatively rigid structural support to the chip 105. Of course, in other embodiments, the lower layer 110 may be formed from a flexible or elastic (ie, non-rigid) material. In some cases, the lower portion layer 110 may include one or more ports defined in one or more channels and / or defined therein. In some cases, the material that defines the boundaries of the reaction site, such as the lower part layer 110 (or the upper layer 1 0 0), for example, this material is reacted in several ways, or the reaction site 112 Salts and / or other substances may be included when generating factors that can be transported distally. This factor can be any material previously discussed, such as gases, liquids, acids, bases, tracer compounds, small molecules (eg, molecules having a molecular weight of less than about 1000 Da to less than 1500 Da), drugs, proteins, etc. And transport may occur by any suitable mechanism, such as diffusion (neutral or accelerated) or leaching. In one embodiment, this factor is caused by a pyrolysis reaction that can be initiated externally, for example, using current or light (eg, using a laser). When certain other, the material defining the boundaries of the reaction site, such as the lower portion layer 110 or upper layer 100, but may include one or more reservoirs factors not the reaction site 112 and liquid contact Here, this factor can be transported to or distal to the reaction site, for example by making at least one liquid connection between the reservoir and the reaction site. This transport may be controlled or driven externally in some cases, for example using electric or magnetic fields for direct liquid motion. Of course, still other cases, the lower portion layer 110 and / or the upper layer 100 may not include any factor or other reservoir.
センサーは、ある場合には、チップより外側であってもよい比色定量検出システムを備えてもよいし、または特定の場合にはチップに微細製造されてもよい。１実施形態では、この比色定量検出システムは、チップの外側であってもよいが、光学ファイバーまたはチップに埋め込まれ得る他の光相互作用する構成要素（例えば、以下に記載されるものなど）を用いて、反応部位に対して光学的に結合されてもよい。例えば、比色検出システムは、色素または蛍光分子が用いられる場合、この比色定量検出システムは、反応部位内の１つ以上の環境要因における変化またはシフトに応答する色素または蛍光分子の周波数および／または強度における変化またはシフトを検出することができる。特定の例では、Ｏｃｅａｎ Ｏｐｔｉｃｓ Ｉｎｃ．（Ｄｕｎｅｄｉｎ Ｆ．Ｏ．）は、ｐＨおよび溶存酸素濃度の測定のための光ファイバープローブおよび分光計を設ける。 The sensor may in some cases comprise a colorimetric detection system that may be external to the chip, or in certain cases may be microfabricated on the chip. In one embodiment, the colorimetric detection system may be outside of the chip, but other light interacting components that obtained embedded in the optical fiber or chips (e.g., such as those described below ) May be optically coupled to the reaction site. For example, if a colorimetric detection system is used with a dye or fluorescent molecule, the colorimetric detection system can detect the frequency of the dye or fluorescent molecule and / or respond to changes or shifts in one or more environmental factors within the reaction site. Or a change or shift in intensity can be detected. In a specific example, Ocean Optics Inc. (Dunedin FO) provides a fiber optic probe and spectrometer for the measurement of pH and dissolved oxygen concentration.
制御システムは、多数の制御要素、例えば、アクチュエータに作動可能に接続されたセンサー、および必要に応じてプロセッサーを備えてもよい。制御システムの１つ以上の構成要素は、反応部位を備えるチップに一体的に接続されてもよく、またはチップから分離されてもよい。ある場合には、制御システムは、チップに一体である構成要素、およびチップから隔てられる他の構成要素を備える。この構成要素は、反応部位内であっても反応部位から近位であってもよい（例えば、反応部位の上流または下流など）。当然ながら、ある場合には、この制御システムは、検出、測定および／または制御される適用および環境要因（単数または複数）に依存して、２つ以上のセンサー、プロセッサー、および／またはアクチュエータを備えてもよい。制御システムの１例は、図６に示されており、ここではセンサー５２によって検出されるチップ１０５内の環境条件５０は、適切な処理のためにプロセッサー５４に伝達されるシグナル５１に変換される。次いで、プロセッサー５４はシグナル５３を生じ、これがアクチュエータ５６に送られて、ここでシグナルが応答６０に変換される。ある場合には、この制御システムは、刺激または刺激の変化（例えば、５秒未満、１秒未満、１００ｍｓ未満、１０ｍｓ未満、または１ｍｓ未満の時間での温度またはｐＨのような環境要因における検出可能な変化）に応答して環境要因における極めて急速な変化を生じることが可能であり得る。 The control system may include a number of control elements, such as sensors operably connected to an actuator, and optionally a processor. One or more components of the control system may be integrally connected to or separated from the chip with the reaction site. In some cases, the control system comprises components that are integral to the chip and other components that are separated from the chip. This component may be within the reaction site or proximal from the reaction site (eg, upstream or downstream of the reaction site, etc.). Of course, in some cases, the control system comprises more than one sensor, processor, and / or actuator depending on the application and environmental factor (s) being detected, measured and / or controlled. May be. An example of a control system is shown in FIG. 6 , where the environmental conditions 50 in the chip 105 detected by the sensor 52 are converted into a signal 51 that is transmitted to the processor 54 for proper processing. . The processor 54 then produces a signal 53 that is sent to the actuator 56 where the signal is converted to a response 60. In some cases, the control system can detect on an environmental factor such as temperature or pH at a stimulus or stimulus change (eg, less than 5 seconds, less than 1 second, less than 100 ms, less than 10 ms, or less than 1 ms). It may be possible to produce very rapid changes in environmental factors in response to
例えば、図７Ａに示される本発明の実施形態では、所定の反応部位２０７および浸透性上層２２０を有するチップ２０５が図示される。この実施例では、分配ユニット２２８が、反応部位の近位に位置して、この結果この分配ユニットによって、所望の時間枠内で、例えば、適用に応じて２〜３秒もしくは数十秒、数十分または数時間内で反応部位２０７内に向かって浸透してそれと相互作用することができる因子が生成され得る。分配ユニット２２８はまた、１つ以上の化学物質源、例えば、ガスおよび／またはｐＨ変更因子の１つ以上の供給源、例えば、例示的な図に示されるような供給源２２２および２２４に接続されてもよい。例えば、供給源２２２は、酸性供給源であってもよいし、供給源２２４は、アルカリ性供給源であってもよいし、供給源２２２および供給源２２４は各々が、酸性供給源またはアルカリ性供給源であってもよく、供給源２２２は、細胞媒体の供給源であってもよく、そして供給源２２４は、グルコースまたは生理食塩水などの供給源であってもよい。図７Ｂは、上部層２２０上のチップ２０５の表面上に分配されている因子（例えば、分配ユニット２２８によって分配された因子）を含む液滴２２５の拡大図を図示する。この図では、液滴２２５の部分２２６は、層２２０を通って反応部位２０７に部分的に浸透している。経時的に、浸透領域２２６は、この因子が反応部位２０７と接触して反応部位内の環境要因に影響するまで、この因子が上部層２２０に浸透するにつれて拡大され得る。 For example, in the embodiment of the present invention shown in FIG. 7A, a chip 205 having a predetermined reaction site 207 and a permeable top layer 220 is illustrated. In this embodiment, the dispensing unit 228 is located proximal to the reaction site so that the dispensing unit allows the dispensing unit within a desired time frame, for example 2-3 seconds or tens of seconds, depending on the application. Factors can be generated that can penetrate into and interact with the reaction site 207 in sufficient or hours. Distribution unit 228 is also connected to one or more chemical sources, eg, one or more sources of gas and / or pH modifiers, eg, sources 222 and 224 as shown in the illustrative figures. May be. For example, source 222 may be an acidic source, source 224 may be an alkaline source, and source 222 and source 224 may each be an acidic source or an alkaline source. The source 222 may be a source of cellular media and the source 224 may be a source such as glucose or saline. FIG. 7B illustrates an enlarged view of a droplet 225 that includes a factor (eg, a factor dispensed by a dispensing unit 228) that is dispensed on the surface of the tip 205 on the top layer 220. In this view, portion 226 of droplet 225 has partially penetrated reaction site 207 through layer 220. Over time, the infiltration region 226 can be expanded as the factor penetrates the upper layer 220 until the factor contacts the reaction site 207 and affects environmental factors within the reaction site.
例えば、図８Ａに示されるような別のセットの実施形態では、レーザー２３０は、チップ２０５の区画２３５にレーザービーム２３２を指向して、例えば、所定の反応部位２０７内の環境要因、例えば、ｐＨまたは濃度を変更し得る因子を生じる反応を活性化する。他の実施形態では、当然ながら、他の形態のエネルギー、例えば、熱または電気エネルギーを区画２３５に（または一般にはチップ２０５に）加えて、この因子を活性化してもよい。図８Ａの拡大図は図８Ｂに示される。レーザービーム２３２は実質的には任意の方向または角度で直接的に区画２３５に指向されてもよいし（図８に示されるように）、または例えば導波管（示さず）を通じて間接的に指向されてもよい。図８に示されるとおり、レーザービーム２３２は、区画２３５に達する前に、チップ２０５の１つ以上の他の層およびまたは構成要素を必要に応じて通過してもよい（例えば、これらの層および／または構成要素が実質的に透明である場合）。区画２３５における因子生成前駆体（単数または複数）２３７によるレーザービーム２３２からのエネルギーの吸収の際、この因子生成前駆体（単数または複数）２３７は、この例では因子２３８を生じ得る。因子２３８は、この例では、ｐＨ変更ガスのようなガス、例えば、アンモニウム、酢酸、ＣＯ、ＣＯ２、Ｏ２、Ｎ２、ＨＣｌなどであってもよい。次いで、因子２３８は、チップ２０５の少なくとも一部を通じて透過して（例えば、チャネル内、または構成要素および／もしくはチップの層を通じて）、所定の反応部位２０７と相互作用し得る。このように、区画２３５への光または他のエネルギーの制御された適用によって、所定の反応部位２０７内の環境要因の変更および／または制御が生じ得る。 For example, in another set of embodiments, as shown in FIG. 8A, the laser 230 directs the laser beam 232 to a compartment 235 of the chip 205, for example, environmental factors within a given reaction site 207, such as pH. Alternatively, it activates a reaction that produces a factor that can change the concentration. In other embodiments, of course, other forms of energy, for example, thermal or electrical energy to the partition 23 5 (or generally the chip 205) was added, the agent may be activated. An enlarged view of FIG. 8A is shown in FIG. 8B. Laser beam 232 may be directed directly into section 235 in virtually any direction or angle (as shown in FIG. 8) or indirectly, for example through a waveguide (not shown). May be. As shown in FIG. 8, the laser beam 232 may optionally pass through one or more other layers and / or components of the chip 205 before reaching the compartment 235 (eg, these layers and / Or if the component is substantially transparent). Upon absorption of energy from the laser beam 232 by the factor generating precursor (s) 237 in the compartment 235, the factor generating precursor (s) 237 can yield factor 238 in this example. The factor 238 may be a gas such as a pH changing gas in this example, for example, ammonium, acetic acid, CO, CO 2 , O 2 , N 2 , HCl, etc. The factor 238 can then permeate through at least a portion of the chip 205 (eg, in a channel or through a component and / or layer of the chip) to interact with a predetermined reaction site 207. In this way, controlled application of light or other energy to compartment 235 can result in alteration and / or control of environmental factors within a given reaction site 207.
さらに他の実施形態では、上記で考察されたような構成要素は、例えば、マイクロニードルで構成要素を貫通して区画と反応部位との間に液体通路を作製することによって機械的に変更および／または損傷されてもよい。マイクロニードルまたは他の機械的デバイスは、チップの中に由来してもまたは外に由来してもよい。１実施形態では、この構成要素は、可逆的に変更されてもよく、例えば、この構成要素は、自己密閉式であっても、および／または再密閉され得るエラストマー物質を含んでもよい。 In still other embodiments, components such as discussed above, for example, mechanically changed by making the liquid passage between the reaction site and the section through the components in the microneedle and / Or it may be damaged. Microneedles or other mechanical devices may come from inside or outside the chip. In one embodiment, the component may be reversibly changed, for example, the component may be self-sealing and / or include an elastomeric material that may be resealed.
湿度制御装置を備えるチップ１４０の別の実施形態は、図９Ｂに図示される。この実施形態では、この湿度制御装置１５０は、反応チャンバ１４２の壁を規定し、そしてまたインレットおよびアウトレットの壁を規定する多層膜を備える。主に所望の透過性を提供する目的のために設けられる第一および第二の層１５２および１５４に加えて、この膜はまた第一および第二の層１５２と１５４との間に位置する支持層１５６を備える。透過性制御層（単数または複数）および支持層（単数または複数）について他の配置も可能である。またこの特定の例でチップ１４０に設けられるのは、反応部位１４２の内部壁１４８に位置する細胞接着層１５８であり、これは、そこでの細胞増殖を助長するがインレット１４４およびアウトレット１４６では助長しない。他の実施形態では、細胞接着層は、湿度制御装置１５０の表面をさらに越えて、またはその全体に伸び得る。図９Ａおよび９Ｂに図示されるようなチップ１４０の幾何学は、図示のみの目的で示されており、そして多くの他の配列およびチップ形状が特定の実施形態で有用であり得ることがまた理解されるべきである。 Another embodiment of a chip 140 including a humidity control device is illustrated in Figure 9 B. In this embodiment, the humidity controller 150 comprises a multilayer film that defines the walls of the reaction chamber 142 and also defines the walls of the inlet and outlet. In addition to the first and second layers 152 and 154 provided primarily for the purpose of providing the desired permeability, the membrane also supports a support located between the first and second layers 152 and 154. Layer 156 is provided. Other arrangements for the permeability control layer (s) and support layer (s) are possible. Also provided in this particular example on the chip 140 is a cell adhesion layer 158 located on the inner wall 148 of the reaction site 142, which promotes cell proliferation there, but not the inlet 144 and outlet 146. . In other embodiments, the cell adhesion layer may extend further beyond or throughout the surface of the humidity control device 150. It is also understood that the geometry of the chip 140 as illustrated in FIGS. 9A and 9B is shown for illustrative purposes only, and that many other arrangements and chip shapes may be useful in certain embodiments. It should be.
酸素および水蒸気に対する透過性を有する湿度制御物質について、特定の場合、この物質は、例えば、図１２に「目的（ｇｏａｌ）」領域８０として示されるように、極めて高い酸素透過性および水蒸気に対する極めて低い透過性を有し得ることが望ましい。例えば、この物質は、約１０００（ｃｍ３ ＳＴＰμｍ／ｍ２ａｔｍ日）より大きい、ある場合には約１０，０００（ｃｍ３ ＳＴＰμｍ／ｍ２ａｔｍ日）より大きい、そしてある場合には約１００，０００（ｃｍ３ ＳＴＰμｍ／ｍ２ａｔｍ日）より大きい酸素透過性、そして／または約１０００（ｇμｍ／ｍ２日）未満、ある場合には約１００（ｇμｍ／ｍ２日）未満、そしてある場合には約１０（ｇμｍ／ｍ２日）未満の水蒸気透過性を有し得る。例えば、図１２に図示されるように、高密度ポリエチレン（「ＨＤＰＥ」）、ポリエチレンテレフタレート（「ＰＥＴ」）、ポリプロピレン（「ＰＰ」）またはポリ（４−メチルペンテン−１）（「ＰＭＰ」）のような物質の結果が示され、そしてこれらは、以下にさらに記載されるように、本発明を用いる使用のために適切であり得る。他の物質および物質の組み合わせがまた、例えば、以下にさらに記載されるように考慮される。 For humidity control materials that are permeable to oxygen and water vapor, in certain cases this material is very high oxygen permeability and very low for water vapor, as shown for example in FIG. 12 as “goal” region 80. It may be desirable to be permeable. For example, the material is greater than about 1000 (cm 3 STP μm / m 2 atm day), in some cases greater than about 10,000 (cm 3 STP μm / m 2 atm day), and in some cases about Oxygen permeability greater than 100,000 (cm 3 STP μm / m 2 atm day) and / or less than about 1000 (g μm / m 2 day), in some cases less than about 100 (g μm / m 2 day), and In some cases, it may have a water vapor permeability of less than about 10 (g μm / m 2 days). For example, as illustrated in FIG. 12 , high density polyethylene (“HDPE”), polyethylene terephthalate (“PET”), polypropylene (“PP”) or poly (4-methylpentene-1) (“PMP”). Results of such materials are shown, and these may be suitable for use with the present invention, as further described below. Other materials and combinations of materials are also contemplated, for example, as described further below.
ある実施形態では、チップは、「光相互作用する構成要素（ｌｉｇｈｔ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」、すなわち、例えば、光を生じること、光に反応すること、光の特性の変化を生じること、光を指向すること、光を変更することなどによって、光と相互作用する構成要素を備えてもよい。本明細書において用いる場合、「光相互作用する構成要素」とは、チップもしくはリアクター内のサンプルに影響するか、および／またはサンプルについての何か（サンプルの存在、サンプルの特徴など）を決定する方式で、例えば、光を生じること、光に反応すること、光の特性の変化を生じること、光を指向すること、光を変更することなどによって、チップおよび／またはリアクター機能に関するある方式で光と相互作用する成分である。１実施形態では、この構成要素は、例えば、発光ダイオード（「ＬＥＤ」）またはレーザーにおいてのように光を生じる。別の実施形態では、この光相互作用する構成要素は、光に感受性であるかまたは光に応答する構成要素、例えば、光検知器または光電池であってもよい。さらに別の実施形態では、この光相互作用する構成要素は、ある方式で、例えば、レンズにおいてのように、光を集束するかもしくは平行にすること、または、光を分岐させること、または回折格子もしくはプリズムにおいてのように、光をスペクトル的に分散させることによって、光を操作または変更し得る。別の実施形態では、この光相互作用する構成要素は、ある方式で、例えば、屈曲した通路に沿うかもしくは角に沿って、例えば、導波管もしくは鏡においてのように、光の方向を変換もしくは向け直すことが可能であり得る。さらに別の実施形態では、この光相互作用する構成要素は、この構成要素上の光入射の特性、例えば、偏光の程度または周波数を、例えば、偏光子または干渉計においてのように変更し得る。他のデバイスまたはデバイスの組み合わせも可能である。概して、「光相互作用する構成要素」という用語は、有意な修飾も、変更も再指向もなしに光を受動的に伝達する構成要素またはデバイス、例えば、空気、または平坦なガラスもしくはプラスチック（例えば、「窓（ｗｉｎｄｏｗ）」）を包含しない。「光相互作用する構成要素」という用語はまた、不透明な物質において見出されるような、応答なしに実質的に全ての入射光を受動的に吸収する構成要素を一般に含まない。 In some embodiments, the chip is a “light-interacting component”, eg, producing light, reacting to light, producing a change in the characteristics of light, directing light. Doing, changing the light, etc. may include components that interact with the light. As used herein, a “light interacting component” affects a sample in a chip or reactor and / or determines something about the sample (existence of sample, sample characteristics, etc.) In some manner relating to the chip and / or reactor function, for example by generating light, reacting to light, causing changes in the properties of light, directing light, changing light, etc. Is a component that interacts with. In one embodiment, the component, if example embodiment, produces light as the light-emitting diodes ( "LED") or laser. In another embodiment, the light interacting component may be a light sensitive or light responsive component, such as a photodetector or a photovoltaic cell. In yet another embodiment, the light-interacting component is in some manner, for example , to focus or collimate light , or to split light , or to a diffraction grating, as in a lens. Alternatively, the light can be manipulated or modified by spectrally dispersing the light, as in a prism. In another embodiment, the light-interacting component changes the direction of the light in some way, for example along a bent path or along a corner, for example in a waveguide or mirror. Or it may be possible to redirect. In yet another embodiment, the light interacting component may change the characteristics of light incidence on the component, such as the degree of polarization or frequency, as in a polarizer or interferometer, for example. Other devices or combinations of devices are possible. In general, the term “light interacting component” refers to a component or device that passively transmits light without significant modification, alteration or redirection, eg, air, or flat glass or plastic (eg, , “Window”). The term “light interacting component” also generally does not include components that passively absorb substantially all incident light without a response, such as found in opaque materials.
１セットの実施形態では、この光学エレメントはレンズであってもよい。レンズは、集光レンズまたは発散レンズのような任意のレンズであってもよい。レンズは、例えば、メニスカス（凹凸レンズ）、平凸レンズ、平凹レンズ、両凸レンズ、両凹レンズ、フレネルレンズ、球面レンズ、非球面レンズ、バイナリーレンズなどであってもよい。光学エレメントはまた、鏡、例えば、平面鏡、曲面鏡、放物面鏡などであってもよい。他の実施形態では、この光学エレメントは、例えば、回折格子またはプリズムにおいてのように、光を分散させ得る。 In one set of embodiments, the optical element may be a lens. The lens may be any lens such as a condensing lens or a diverging lens. Lens, for example, a meniscus (concavo-convex lens), a plano-convex lens, a plano-concave lens, a biconvex lens, biconcave lens, off Rene Rurenzu, spherical lenses, aspherical lenses, may be a binary lens. The optical element can also be a mirror, for example, a plane mirror, song plane mirror but may be a parabolic mirror. In other embodiments, the optical element may disperse light, such as in a diffraction grating or prism.
１局面では、本発明は、チップの使用のための装置を必要に応じて備える、キットにパッケージングされた任意の上述のチップを提供する。すなわち、このキットは、例えば、マイクロプレートとともに使用するための、チップの使用の説明書、またはマイクロプレートを操作するために適合される装置を備えてもよい。本明細書において用いる場合、「説明書（ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ）」は、指示および／またはプロモーションの内容を規定し得、そして代表的には、本発明の包装に対するまたはそれに関連した書面の指示を包含し得る。説明書はまた、チップのユーザーが、この説明書はチップに関連するものであるということを明確に認識するように任意の様式で提供される任意の口頭または電気的な指示を含んでもよい。さらに、キットは、特定の適用、例えば、容器、アダプター、シリンジ、ニードル、置換パートなどに依存して他の構成要素を備えてもよい。本明細書において用いる場合、「プロモートされる（促進される）（ｐｒｏｍｏｔｅｄ）」とは、教育、病院および他の臨床的施設、化学的調査、薬物発見または開発、学問的探究、薬物の販売を含む製薬産業上の活動、ならびに本発明に関連する任意の形態の書面、口頭および電気的通信を含む任意の広告または他のプロモーション活動の方法を含む全ての業務遂行方法を包含する。 In one aspect, the present invention provides any of the above chips packaged in a kit, optionally equipped with an apparatus for use of the chip. That is, the kit for example, for use with a microplate, instructions using the chip, or may comprise a device that is adapted to operate the microplate. As used herein, “instructions” may define the contents of instructions and / or promotions and typically include written instructions for or related to the packaging of the present invention. . The instructions may also include any oral or electrical instructions provided in any manner so that the user of the chip clearly recognizes that the instructions are related to the chip. In addition, the kit may include other components depending on the particular application, eg, container, adapter, syringe, needle, replacement part, and the like. As used herein, “promoted” refers to education, hospitals and other clinical facilities, chemical research, drug discovery or development, academic exploration, drug sales. Includes all methods of conducting business, including pharmaceutical industry activities, and any advertising or other promotional activity methods including any form of written, verbal and telecommunications related to the present invention.
ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）からマイクロリアクターを構築した。この特有のデバイスは、一般に９６マイクロウェルプレートと同じサイズの、１２７．７７ｍｍ×８５．４８ｍｍの設置面積を有した。この特有のデバイスは、種々の層の物質、膜および障壁／界面層を組み合わせることによってアセンブルされて、実施例１に記載されるような、２００μｌのチャンバを有する積み重なった複合構造を形成した。 It was constructed microreactor poly di-methyl siloxane (PDMS). This unique device had a 127.77 mm x 85.48 mm footprint, generally the same size as a 96 microwell plate. This unique device was assembled by combining various layers of materials, membranes and barrier / interface layers to form a stacked composite structure with 200 μl chambers as described in Example 1.
細胞培養チャンバ内でｐＨ変更因子であるクロロフェノールレッドを用いてこのチャンバのｐＨをモニターした。約９０分間、１０秒ごとにチャンバの発光スペクトルを記録した。最初の時点で、このチャンバをカバーするＰＤＭＳの薄層上にアンモニアの液滴（２０μｌ、４．０Ｍ）を置いた。アンモニアガスは、ガスとしてＰＤＭＳを横切って拡散して、チャンバに入り、これによって、所定の反応部位への因子のガス状の非液体輸送を図示する。 The pH of this chamber was monitored using chlorophenol red, a pH modifier, in the cell culture chamber. The emission spectrum of the chamber was recorded every 10 seconds for about 90 minutes. At the first time, a drop of ammonia (20 μl, 4.0M) was placed on a thin layer of PDMS covering the chamber. Ammonia gas diffuses across the PDMS as a gas, to enter the chamber, thereby illustrating the gaseous non-liquid transfer factors to a predetermined reaction site.
同様のチップを図１７Ｂに図示する。この図では、薄い強固な層のポリカーボネートである層２４５によって、反応部位２４０を規定した。層２４２と２４５との間は、ガス透過性フィルム２４６（ＶｉｖａＳｃｉｅｎｃｅが作製したＢＩＯＦＯＩＬ（登録商標））であった。上記の接着プロセスを用いて、チップ２８０の層２４４、２４５、２４６および２４２を結合した。 A similar chip is illustrated in FIG. 17B. In this figure, the reaction site 240 was defined by a layer 245, which is a thin, strong layer of polycarbonate. Between layers 242 and 245 was a gas permeable film 246 (BIOFOIL® made by VivaScience). Using the above bonding process, it combines the layers 244, 245 and 246 and 242 of chip 2 80.
図１８Ａおよび図１８Ｂに図示されるチップの製造は、接着方法を含む、実施例９に記載されるものと同様であった。図１８Ａでは、リザーバ層２４８は、ポリカーボネートから形成して、ガス透過性フィルム２４６（ＢＩＯＦＯＩＬ（登録商標））とポリカーボネート層２４４との間に置いた。リザーバ層２４８は、本実施例におけるリザーバであった反応部位２５０を規定するギャップ（すなわち、穴または部分的に中空の外部空間）を有する。図１８Ａでは、ギャップ界面層２４２によって反応部位２４０を規定した。 The manufacture of the chip illustrated in FIGS. 18A and 18B was similar to that described in Example 9, including the bonding method. In FIG. 18A, reservoir layer 248 was formed from polycarbonate and was placed between gas permeable film 246 (BIOFOIL®) and polycarbonate layer 244. Reservoir layer 248 has a gap defining a reaction site 2 50 was reservoir in this embodiment (i.e., holes or partially hollow outer space). In FIG. 18A, the reaction site 240 is defined by the gap interface layer 242.
図２５のチャンバ６１０は、底部細胞培養部分６２０および上部リザーバ部分６３０を備える。底部細胞培養部分６２０は、この底部細胞培養部分６２０の反対の角に位置する２つの底部チャネル６４０と液体連絡される。上部リザーバ部分６３０は、この底部細胞培養部分６３０の反対の角に位置する２つの上部チャネル６５０と液体連絡される。上部リザーバ部分６３０およびその関連する上部チャネル６５０は、シリコーンシート６１５中に成形されるが、下部細胞培養部分６２０およびその関連する下部チャネル６４０は、下部シリコーンシート６０５中に成形される。上部リザーバ部分６３０および下部細胞培養部分６２０は、この上部シリコーンシート６１５と下部シリコーンシート６０５との間で、チャンバ６１０を横切って延びる膜６５５によって隔てられる。膜は本実施例では、哺乳動物細胞に対して実質的に不浸透性であるが、タンパク質、低分子などに対しては浸透性である。当然ながら、他の実施形態では、他の不浸透性または半浸透性の膜、例えば、湿度制御膜が用いられてもよい。 The chamber 610 of FIG. 25 includes a bottom cell culture portion 620 and an upper reservoir portion 630. The bottom cell culture portion 620 is in fluid communication with two bottom channels 640 located at opposite corners of the bottom cell culture portion 620. The upper reservoir portion 630 is in fluid communication with two upper channels 650 located at opposite corners of this bottom cell culture portion 630. Upper channel 650 upper reservoir portion 630 and the associated thereof is formed into a silicon sheet 6 1 5, lower channel 640 associated lower cell culture portion 620 and is formed into the lower silicon sheet 6 0 5 . Upper reservoir portion 630 and a lower cell culture portion 620, between the upper silicone sheet 6 1 5 and the lower silicone sheet 6 0 5, are separated by a membrane 655 extending across the chamber 610. In this example, the membrane is substantially impermeable to mammalian cells, but is permeable to proteins, small molecules, and the like. Of course, in other embodiments, other impermeable or semi-permeable membranes such as humidity control membranes may be used.
図２６Ｂは、図２６ＡにおけるＡ−Ａ’に沿う底部シリコーンシート６０５の断面である。底部細胞培養部分６２０の基部６９０は、実質的に平面であって、底部細胞培養部分６２０の壁６８０に垂直である。本実施形態では、基部６９０は、壁６８０に合致するように穏やかに上向きに曲がる。本実施例では、先鋭な角がないことによって、底部細胞培養部分６２０における物質の完全な混合および分散が促進される。 Figure 26B is a cross section of the bottom silicon sheet 605 along the A-A 'in FIG. 2 6A. The base 690 of the bottom cell culture portion 620 is substantially planar and perpendicular to the wall 680 of the bottom cell culture portion 620. In this embodiment, the base 690 bends gently upward to match the wall 680. In this example, the absence of sharp corners facilitates complete mixing and dispersion of materials in the bottom cell culture portion 620.
本発明の非限定的な実施形態は、一例として、模式的であって、縮尺については記載することを意図してない、添付の図面を参照して記載される。この図面では、各々の同一であるかまたはほぼ同一の図示された成分は代表的には単一の数字によって示される。簡単にする目的で、あらゆる構成要素をあらゆる図面には示してはおらず、図示が当業者に本発明を理解させるのに必要ではない場合、本発明の各々の実施形態のあらゆる構成要素が図示されるわけではない。この図面においては：
Claims (76)
約１ｍｌ未満の容積を有する所定の反応部位を備え、該所定の反応部位が該所定の反応部位において少なくとも１つの生細胞を維持するように構成および配置されており、該所定の反応部位が、約１００μｌ／日未満のゼロではない蒸発速度を有する、デバイス、
を備える、
装置。 A device comprising:
Comprising a that Jo Tokoro reaction site having a volume of less than about 1 ml, the predetermined reaction site is configured and arranged to maintain at least one living cell at the predetermined reaction site, the said predetermined reaction site has the evaporation rate is not zero below about 100 [mu] l / day, the device,
Bei obtain,
apparatus.
該所定の反応部位を規定するデバイスの一部を作製するために、補助的接着剤を伴うかまたは伴わないで、該デバイスの第１の成分を該デバイスの第２の成分に接続する工程、 Connecting a first component of the device to a second component of the device with or without an auxiliary adhesive to create a portion of the device that defines the predetermined reaction site;
を包含する、方法。Including the method.
約１ｍｌ未満の容積を有する所定の反応部位であって、所定の波長範囲内の電磁放射によって促進またはモニターされる化学的反応または生物学的反応を実施するように構成および配置された、所定の反応部位；および
膜であって、赤外線から紫外線の範囲の該所定の波長範囲内の電磁照射に対して、該反応を促進またはモニターするのに必要な程度まで実質的に透明であり、該所定の反応部位と流体連絡する２．０ミクロン未満の細孔サイズを有する、膜、
を備える、
装置。 A device comprising:
A predetermined reaction site having a volume of less than about 1 ml, configured and arranged to perform a chemical or biological reaction promoted or monitored by electromagnetic radiation within a predetermined wavelength range A reaction site; and a membrane that is substantially transparent to electromagnetic radiation in the predetermined wavelength range from infrared to ultraviolet to the extent necessary to promote or monitor the reaction; 2 to contact predetermined reaction site and fluids. A membrane having a pore size of less than 0 microns,
Comprising
apparatus.
デバイスであって、該デバイスが、約１ｍｌ未満の容積を有する第１の所定の反応部位および第２の所定の反応部位を備え、該デバイスが、該第１の所定の反応部位および該第２の所定の反応部位を流体接続する経路を規定し、ここで、該経路が、膜を横断する、デバイス、
を備える、装置。 A device comprising:
A device, the device is provided with a first predetermined reaction site and a second predetermined reaction site having a volume of less than about 1 ml, the device is a predetermined reaction site of the first and the predetermined reaction site of the second defines a path for fluid connection, wherein the pathway is, across the membrane, the device,
An apparatus comprising:
膜によって分離された第１の部分および第２の部分を有する反応部位；ならびに
該反応部位の第２の部分と流体連絡する、少なくとも第１のチャネルおよび第２のチャネル、
を備える、
装置。 A device comprising:
A reaction site having a first portion and a second portion separated by a membrane; and at least a first channel and a second channel in fluid communication with the second portion of the reaction site;
Bei obtain,
apparatus.
複数の反応部位が作製される表面を有する基板を提供する工程であって、少なくとも１つの反応部位が、約２ｍｌ未満の容積を有し、そして実質的に細胞不透過性の膜によって、少なくとも細胞を含む細胞培養部分および細胞を含まないレザバ部分に分割され、該レザバ部分が、該基板の表面内に作製された少なくとも第１のチャネルおよび第２のチャネルに流体接続される工程；
少なくとも一種の試験化合物を該複数の反応部位のうちの少なくとも１つに導入する工程；ならびに
該細胞培養部分内に位置する細胞に対する該少なくとも一種の試験化合物の効果をモニタリングする工程、
を包含する、方法。 A method comprising the following:
Providing a substrate having a surface from which a plurality of reaction sites are created, wherein at least one reaction site has a volume of less than about 2 ml and is substantially at least cell-by-cell by a cell-impermeable membrane. A cell culture portion containing and a cell-free reservoir portion, wherein the reservoir portion is fluidly connected to at least a first channel and a second channel made in the surface of the substrate ;
Introducing at least one test compound into at least one of the plurality of reactive sites; and
Monitoring the effect of the at least one test compound on cells located within the cell culture portion;
Including the method.
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