JP2006508103A

JP2006508103A - サイクロスポリン３−位誘導体の毛髪成長のための利用

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Publication number: JP2006508103A
Application number: JP2004549672A
Authority: JP
Inventors: サンニョンキム; ヨキョンユン; ムンムキム; ジョンイルキム; スンジンキム; ヒョンジンキム; ホンシクイ
Original assignee: エル・ジーハウスホールドアンドヘルスケアリミティッド
Priority date: 2002-11-04
Filing date: 2003-10-30
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2023-10-30
Also published as: EP1560558A4; DE60335563D1; CN1711069A; KR20040039622A; JP4647310B2; EP1560558A1; CN100435775C; WO2004041221A1; AU2003274785A1; ATE493176T1; ES2358587T3; EP1560558B1

Abstract

【課題】サイクロスポリン誘導体を有効成分として含有してなる、毛髪成長促進剤を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は３−位のサルコシンがチオサルコシンで置換されたサイクロスポリンＡ誘導体を有効成分として含有してなる、毛髪成長促進剤に関する。

Description

本発明はサイクロスポリン誘導体を有効成分として含有してなる毛髪成長促進剤に関し、さらに詳しくは３−位が改変されたサイクロスポリン誘導体を有効成分として含有してなる毛髪成長促進剤に関する。

人間の頭皮には、平均して約１０万から１５万本ほどの毛髪が含有されている。それぞれの毛髪は、主として三つの成長段階、即ち、発育期（ａｎａｇｅｎ）、退行期（ｃａｔａｇｅｎ）、休止期（ｔｅｌｏｇｅｎ）を有し、その後、脱落する。このような毛髪成長サイクルは、３〜６年の周期で繰り返され、一つのサイクルの長さは他のサイクルのそれとは異なる。その結果、平均的な成人で、通常、毎日約５０本から１００本の毛髪が脱落する。一般に、脱毛症とはこのような発育成長期の期間が短くなり、退行期及び休止期の毛髪の割合が多くなって、抜け毛の数が過剰に且つ異常に増加する現象に因るものである。

例えば、血液循環不良説、男性ホルモン作用過剰説、皮脂分泌過剰説、過酸化物、細菌などによる頭皮機能低下説、遺伝的要因、老化、ストレスなどの脱毛を説明する多くの説がある。しかしながら、明確なメカニズムは明らかにされていない。最近、食生活の変化、現代の社会環境などによるストレスの増加などにより脱毛で悩んでいる人口が増えつつある傾向にある。また、脱毛症に罹る人の年齢も低くなっており、しかも女性の脱毛症人口も上昇しつつある。

脱毛症の治療や予防のために、最も幅広く使用されている製剤の一つはミノキシジル含有製剤である。アメリカＦＤＡの承認を受けている毛髪再生剤は二つあり、ミノキシジルはそれら承認を受けている毛髪再生剤のうちの一つである。ミノキシジルは、当初は血圧降下を目的とした高血圧薬剤として開発された。しかしながら、この薬剤を使用した際に、副作用として発毛効果が観察されたことから、それ以後、この薬剤は、毛髪再生剤として有名になった。ミノキシジルが毛髪再生剤として作用するメカニズムについては明確に解明されていないが、ミノキシジルが血管を拡張させることにより血流量が増加し、それによって毛根に多くの栄養が供給され、その結果として毛髪の成育が増進されると推測されている。

このような血流量増加モデルはミノキシジルが毛根を構成する主要細胞である真皮乳頭で血管拡張に関わる成長因子である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の発現を増幅させるという最近の報告によって間接的に支持されている。また、ミノキシジルの毛髪回復メカニズムにおける血管拡張効果以外にも、ミノキシジルが体外培養で毛根中の真皮乳頭細胞の活性化を増進すると共に、体外での小胞の組織培養において毛嚢の成育を増進させることが報告されている。これらの事実は、ミノキシジルが成長因子として毛根に直接作用していることを示している。

更に、最近メルク（Ｍｅｒｃｋ）社が発売開始したプロぺシア（Ｐｒｏｐｅｃｉａ）の主成分であるフィナステライド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）は、脱毛症の治療剤として使用される。それは、男性ホルモンであるテストステロンが、テストステロンよりも更に強力な男性ホルモンであるジヒドロテストステロンに転換されることを抑制する。１９９７年１２月、フィナステライドの１ｍｇ錠が男性型脱毛症の治療のための男性用のみの毛髪再生剤としてＦＤＡから使用承認を受けて現在販売中である。臨床試験において、それは有意な毛髪成長促進効果を有することが証明されている。しかしながら、フィナステライドには、副作用として男性機能を抑制する虞があることも報告されている。フィナステライドもミノキシジルも臨床試験における効果がさほど優れず、しかも副作用に対する虞があることから、新たな改善された毛髪再生剤の開発のための多くの研究がなされている。

サイクロスポリン系の薬剤は免疫抑制活性を有している。これらはまた、ウィルス、真菌類、原虫等の成長を抑制する効果を有していると共に、腎臓毒性、肝毒性、高血圧、歯周組織肥大、発毛効果等々の様々な生理学的な効果を副作用として有している。代表的なサイクロスポリンであるサイクロスポリンＡは数個のＮ−メチルアミノ酸と８番目の位置にＤ−アラニンを有する１１個のアミノ酸で構成された環状のペプチドであって、以下の化学式を有している。

上記式中、ＭｅＢｍｔは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニンであり、ＡｂｕはＬ−α−アミノ酪酸であり、Ｓａｒはサルコシンであり、ＭｅＬｅｕはＮ−メチル−Ｌ−ロイシンであり、ＶａｌはＬ−バリンであり、ＡｌａはＬ−アラニンであり、ＤＡｌａはＤ−アラニンであり、そしてＭｅＶａｌはＮ−メチル−Ｌ−バリンである。

上記化学式１のサイクロスポリンＡのアミノ酸の形態は、特に指定がなければ、Ｌ−配置である。アミノ酸残基の番号は上記構造式１で示した通り、ＭｅＢｍｔから出発して、即ち、ＭｅＢｍｔを１番にして、時計方向の順序で最後のＭｅＶａｌ（Ｎ−メチル−Ｌ−バリン）を１１番とする。サイクロスポリンＡからＺを含む多様な誘導体の命名法は一般に使用される方法に基づく。例えばサイクロスポリンＡの２−位のＡｂｕが、Ｌ−アラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−バリン又はＬ−ノルバリンで置換された場合、得られた誘導体は、それぞれサイクロスポリンＢ、サイクロスポリンＣ、サイクロスポリンＤ又はサイクロスポリンＧと命名される。また、サイクロスポリン誘導体のアミノ酸残基がサイクロスポリンＡ分子のそれらと異なる場合、誘導体の命名はその置換基を記載することにより表示される。例えば、サイクロスポリンＡの３番目の残基であるサルコシンが、［Ｄ−２−エチルチオ−ｓａｒ^３］又は［Ｄ−２−プロピルチオ−ｓａｒ^３］で置換された場合、こうして製造される誘導体はそれぞれ［Ｄ−２−エチルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡ又は［Ｄ−２−プロピルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡと命名される。また一方、一般的に使用されるアミノ酸略語法、例えば、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンはＭｅＬｅｕ、Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシンはＭｅＩｌｅ、Ｎ−メチル−Ｌ−バリンはＭｅＶａｌ、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンはＭｅＡｌａ、Ｎ−メチル−Ｌ−ノルバリンはＭｅＮｖａ、Ｌ−ロイシンはＬｅｕ、Ｌ−イソロイシンはＩｌｅ、サルコシンはＳａｒ、Ｌ−セリンはＳｅｒ、Ｌ−バリンはＶａｌ、Ｌ−アラニンはＡｌａ、Ｄ−アラニンはＤＡｌａ、Ｌ−アミノ酪酸はＡｂｕ、Ｌ−スレオニンはＴｈｒ、そしてＬ−ノルバリンはＮｖａがそれぞれ用いられる。

これまで、サイクロスポリンの毛髪再生剤としての開発可能性について多くの研究グループによって検討されてきた。特に、動物の発毛試験、ヒトの円形脱毛症、ヒト男性型脱毛症及び動物モデルでの化学療法による脱毛抑制効果などについての研究が幅広くなされてきた。マウスの背中での比較試験結果によれば、サイクロスポリンは、ミノキシジルより約１００倍ほど優れた発毛効果を有することが示されている。この結果に基づいて、サイクロスポリンを男性型脱毛症の治療剤として利用する試みがなされており、数多くの特許出願がなされている。

例えば、特許文献１、特許文献２、及び特許文献３はサイクロスポリン誘導体の毛髪再生剤としての利用を開示している。また。特許文献４は、８−位が改変されたサイクロスポリン誘導体を教示しており、特許文献５はイソサイクロスポリンを教示している。更に、特許文献６及び特許文献７は、毛髪再生剤としてサイクロスポリンを使用する場合に、サイクロスポリンが経皮吸収性に優れていることを開示している。

特開昭６０−２４３００８号特開昭６２−１９５１２号特開昭６２−１９５１３号ヨーロッパ特許公開公報第０４１４６３２Ｂ１号国際特許公開公報第９３／１７０３９号アメリカ特許第５，８０７，８２０号イギリス特許第２，２１８，３３４Ａ号

従って、本発明は、サイクロスポリンＡの副作用に係わる上記問題点に鑑みなされたもので、有効成分としてサイクロスポリン誘導体を含んでなる、優れた毛髪成長促進能を有する毛髪成長促進剤を提供することを目的とする。

毛髪成長促進効果を有する新規な薬剤の開発を目的とし、本発明者らは多数のサクロスポリンの３−位類縁体を化学的に合成し、そしてそれらの毛髪成長促進効果を検討した。そして、本発明はサイクロスポリン誘導体を有効成分として含有してなる毛髪成長促進剤を提供する。

本発明の一態様によれば、下記式１で表されるサイクロスポリンの３−位類縁体を有効成分として含有してなる毛髪成長促進剤の提供によって、上記の及びその他の目的が達成することができ、これは毛髪成長促進効果を有する新規な薬剤の開発を目的として、その多数の誘導体を合成してそれらの毛髪成長促進効果を評価することによってなされた。

ここにおいて、ＭｅＢｍｔはＮ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニンを示し；ＡｂｕはＬ−アミノ酪酸を示し、Ｘは一般式、

ここにおいて、Ｒは水素、チオアシル、非置換又はアミノ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、エステル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より選ばれる１つ以上で置換されているＣ_２〜Ｃ_６直鎖又は分枝状のアルキル、アルケニル又はアルキニル残基、非置換又はアミノ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、エステル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より選ばれる１以上で置換されている環状又はアリール残基、及び（Ｃ＝Ｘ’）−Ｒ’（ここにおいて、Ｘ’は酸素又は硫黄であり、Ｒ’は水素、非置換又はアミノ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、エステル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より選ばれる１つ以上で置換されているＣ_１〜Ｃ_６直鎖又は分枝状のアルキル、アルケニル又はアルキニル残基、及び非置換又はアミノ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、エステル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より選ばれる１つ以上で置換されている環状又はアリール残基からなる群より選ばれるものである）からなる群より選ばれるものである）で表され；ＭｅＬｅｕはＮ−メチル−Ｌ−ロイシンを示し;ＶａｌはＬ−バリンを示し；ＡｌａはＬ−アラニンを示し；ＤＡｌａはＤ−アラニンを示し；ＭｅＶａｌはＮ−メチル−Ｌ−バリンを示す。

本発明の他の態様によれば、下記の式２で表される、毛髪成長促進効果に優れたサイクロスポリンの３−位類縁体を有効成分として含有してなる毛髪成長促進剤が提供される。

ここにおいて、ＭｅＢｍｔはＮ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニンを示し；ＡｂｕはＬ−アミノ酪酸を示し；Ｘ’は［Ｄ−２−エチルチオサルコシン］、［Ｄ−２−プロピルチオサルコシン］、［Ｄ−２−イソプロピルチオサルコシン］、［Ｄ−２−アリルチオサルコシン］、［Ｄ−２−ベンジルチオサルコシン］、［Ｄ−２−（４−ニトロフェニル）チオサルコシン］又は［Ｄ−２−（ジメチルチオカルバミル）ジチオサルコシン］であり；ＭｅＬｅｕはＮ−メチル−Ｌ−ロイシンを示し；ＶａｌはＬ−バリンを示し；ＡｌａはＬ−アラニンを示し；ＤＡｌａはＤ−アラニンを示し；ＭｅＶａｌはＮ−メチル−Ｌ−バリンを示す。

本発明の更なる態様によれば、液剤、スプレー、ゲル、ペースト、乳剤、クリーム、コンディショナー又はシャンプーの形状で製剤化することができるサイクロスポリン３−位類縁体を含有してなる組成物である、毛髪成長促進剤が提供される。

この発明の前記及び他の目的、特徴及び利点は、添付図面を参照する次の詳細な説明によって明確に理解されるであろう。

以下、本発明を実施例により詳述する。これらの実施例は例示に過ぎず、本発明はこれら実施例に限定されると解釈されるものではない。

［実施例１］
サイクロスポリンＡの３−位類縁体の合成
サイクロスポリンＡのアルキル化は以下の一般的な方法に従って行った。窒素テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）にジイソプロピルアミン（（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ）を加え、雰囲気下、−７８℃でブチルリチウム（ＢｕＬｉ）のヘキサン溶液を加えて、３０分間撹拌した。こうして生成されたＬＤＡ（リチウムイソジプロピルアミド）溶液にサイクロスポリンＡのＴＨＦ溶液を加えて１時間撹拌した後、求電子試薬を加えた。

［実施例１−１］
［Ｄ−２−エチルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ：化合物１の合成
上記の一般的な方法に従い、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ（１．６ｍｌ）、ＢｕＬｉ（４．０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したサイクロスポリンＡ（１．０ｇ）及び二硫化エチル（Ｅｔ_２Ｓ_２、１．６ｍｌ）を使用した。反応混合物を０℃で２４時間攪拌した後、２０ｍｌの水を加え、次いで濃縮した。残渣に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を加え、水及び飽和塩化ナトリウム水で順次に洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝１００：１〜５０：１）で精製し、次いでＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．３２ｇ）を得た。この化合物の分子量をＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析で決定した。分子の構造を確認するため、^１Ｈ−ＮＭＲには６００ＭＨｚ（Bruker）で、^１３Ｃ−ＮＭＲには１５０（Bruker）で核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。そのスペクトルは図１及び図２にそれぞれ示されている。

［実施例１−２］
［Ｄ−２−プロピルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ：化合物２の合成
上記の一般的の方法に従い、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ（１．６ｍｌ）、ＢｕＬｉ（４．０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したサイクロスポリンＡ（１．０ｇ）及び二硫化プロピル（Ｐｒ_２Ｓ_２、１．８ｍｌ）を使用した。反応混合物を０℃で２４時間攪拌した後、２０ｍｌの水を加えた、次いで濃縮した。残渣に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を加え、水及び飽和塩化ナトリウム水で順次に洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝１００：１〜５０：１）で精製し、次いでＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．２１ｇ）を得た。この化合物の分子量をＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析で決定した。分子の構造を確認するため、^１Ｈ−ＮＭＲには６００ＭＨｚ（Bruker）で、^１３Ｃ−ＮＭＲには１５０（Bruker）で核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。そのスペクトルは図３及び図４にそれぞれ示されている。

［実施例１−３］
［Ｄ−２−イソプロピルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ：化合物３の合成
上記の一般的な方法に従い、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ（１．６ｍｌ）、ＢｕＬｉ（４．０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したサイクロスポリンＡ（１．０ｇ）及び二硫化イソプロピル（ｉ−Ｐｒ_２Ｓ_２、１．８ｍｌ）を使用した。反応混合物を０℃で２４時間攪拌した後２０ｍｌの水を加え、次いで濃縮した。残渣に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を加え、水及び飽和塩化ナトリウム水で順次に洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝１００：１〜５０：１）で精製し、次いでＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．１２ｇ）を得た。この化合物の分子量をＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析で決定した。分子の構造を確認するため、^１Ｈ−ＮＭＲには６００ＭＨｚ（Bruker）で、^１３Ｃ−ＮＭＲには１５０（Bruker）で核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。そのスペクトルは図５及び図６にそれぞれ示されている。

［実施例１−４］
［Ｄ−２−アリルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ：化合物４の合成
上記の一般的な方法に従い、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ（１．６ｍｌ）、ＢｕＬｉ（４．０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したサイクロスポリンＡ（１．０ｇ）及び二硫化アリル（（ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２）_２Ｓ_２、２．０ｍｌ）を使用した。反応混合物を０℃で２４時間攪拌した後２０ｍｌの水を加え、次いで濃縮した。残渣に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を加え、水及び飽和塩化ナトリウム水で順次に洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝１００：１〜５０：１）で精製し、次いでＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．１５ｇ）を得た。この化合物の分子量をＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析で決定した。分子の構造を確認するため、^１Ｈ−ＮＭＲには６００ＭＨｚ（Bruker）で、^１３Ｃ−ＮＭＲには１５０（Bruker）で核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。そのスペクトルは図７及び図８にそれぞれ示されている。

［実施例１−５］
［Ｄ−２−ベンジルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ：化合物５の合成
上記の一般的な方法に従い、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ（１．６ｍｌ）、ＢｕＬｉ（４．０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したサイクロスポリンＡ（１．０ｇ）及び二硫化ベンジル（（Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２）_２Ｓ_２、３ｇ）を使用した。反応混合物を０℃で２４時間攪拌した後２０ｍｌの水を加え、次いで濃縮した。残渣に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を加え、水及び飽和塩化ナトリウム水で順次に洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝１００：１〜５０：１）で精製し、次いでＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．２３ｇ）を得た。この化合物の分子量をＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析で決定した。分子の構造を確認するため、^１Ｈ−ＮＭＲには６００ＭＨｚ（Bruker）で、^１３Ｃ−ＮＭＲには１５０（Bruker）で核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。そのスペクトルは図９及び図１０にそれぞれ示されている。

［実施例１−６］
［Ｄ−２−（４−ニトロフェニル）チオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ：化合物６の合成
上記の一般的な方法に従い、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ（１．６ｍｌ）、ＢｕＬｉ（４．０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したサイクロスポリンＡ（１．０ｇ）及び二硫化（４−ニトロフェニル）（（４−ＮＯ_２Ｃ_６Ｈ_５）_２Ｓ_２、４．２ｇ）を使用した。反応混合物を０℃で２４時間攪拌した後２０ｍｌの水を加え、次いで濃縮した。残渣に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を加え、水及び飽和塩化ナトリウム水で順次に洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝１００：１〜５０：１）で精製し、次いでＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．１１ｇ）を得た。この化合物の分子量をＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析で決定した。分子の構造を確認するため、^１Ｈ−ＮＭＲには６００ＭＨｚ（Bruker）で、^１３Ｃ−ＮＭＲには１５０（Bruker）で核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。そのスペクトルは図１１及び図１２にそれぞれ示されている。

［実施例１−７］
［Ｄ−２−（ジメチルチオカルバミル）ジチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ：化合物７の合成
上記の一般的な方法に従い、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ（１．６ｍｌ）、ＢｕＬｉ（４．０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したサイクロスポリンＡ（１．０ｇ）及び二硫化（テトラメチルチウラム）（（（ＣＨ_３）_２ＮＣＳ_２）_２）、２．９ｇ）を使用した。反応混合物を０℃で２４時間攪拌した後２０ｍｌの水を加え、次いで濃縮した。残渣に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を加え、水及び飽和塩化ナトリウム水で順次に洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝１００：１〜５０：１）で精製し、次いでＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．１１ｇ）を得た。この化合物の分子量をＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析で決定した。分子の構造を確認するため、^１Ｈ−ＮＭＲには６００ＭＨｚ（Bruker）で、^１３Ｃ−ＮＭＲには１５０（Bruker）で核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。そのスペクトルは図１３及び図１４にそれぞれ示されている。

［製剤例１］
ヘアートニック
［製剤例１−１］
［Ｄ−２−エチルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表１に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表１の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例１−２］
［Ｄ−２−プロピルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表２に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表２の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例１−３］
［Ｄ−２−イソプロピルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有へアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表３に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表３の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例１−４］
［Ｄ−２−アリルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表４に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表４の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例１−５］
［Ｄ−２−ベンジルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表５に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表５の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例１−６］
［Ｄ−２−（４−ニトロフェニル）チオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表６に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表６の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例１−７］
［Ｄ−２−（ジメチルチオカルバミル）ジチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表７に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表７の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例２］
ヘアクリーム
［製剤例２−１］
［Ｄ−２−エチルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表８に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調節するために加えた。
表８の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例２−２］
［Ｄ−２−プロピルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表９に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調節するために加えた。
表９の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例２−３］
［Ｄ−２−イソプロピルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表１０に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調節するために加えた。
表１０の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例２−４］
［Ｄ−２−アリルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表１１に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調節するために加えた。
表１１の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例２−５］
［Ｄ−２−ベンジルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表１２に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調節するために加えた。
表１２の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例２−６］
［Ｄ−２−（４−ニトロフェニル）チオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ（［Ｄ−２−（４−nitrophenyl）thio−Sar ^３］Cyclosporin A）含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表１３に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調節するために加えた。
表１３の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例２−７］
［Ｄ−２−（ジメチルチオカルバミル）ジチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ（［Ｄ−２−（dimethylthiocarbamyl）dithio−Sar ^３］Cyclosporin Ａ）含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表１４に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調節するために加えた。
表１４の組成物１は、後述する試験例による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

［製剤例３］
シャンプ
［製剤例３−１］
［Ｄ−２−エチルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、混合物を撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、混合物を香料及び着色剤と混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表１５に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

［製剤例３−２］
［Ｄ−２−プロピルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、混合物を撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、混合物を香料及び着色剤と混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表１６に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

［製剤例３−３］
［Ｄ−２−イソプロピルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、混合物を撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、混合物を香料及び着色剤と混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表１７に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

［製剤例３−４］
［Ｄ−２−アリルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、混合物を撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、混合物を香料及び着色剤と混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表１８に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

［製剤例３−５］
［Ｄ−２−ベンジルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、混合物を撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、混合物を香料及び着色剤と混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表１９に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

［製剤例３−６］
［Ｄ−２−（４−ニトロフェニル）チオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、混合物を撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、混合物を香料及び着色剤と混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表２０に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

［製剤例３−７］
［Ｄ−２−（ジメチルチオカルバミル）ジチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、混合物を撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、混合物を香料及び着色剤と混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表２１に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

［製剤例４］
ヘアーコンディショナー
［製剤例４−１］
［Ｄ−２−エチルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナーの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表２２に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調整するために加えた。

［製剤例４−２］
［Ｄ−２−プロピルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナーの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表２３に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調整するために加えた。

［製剤例４−３］
［Ｄ−２−イソプロピルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナ−の製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表２４に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調整するために加えた。

［製剤例４−４］
［Ｄ−２−アリルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナーの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表２５に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調整するために加えた。

［製剤例４−５］
［Ｄ−２−ベンジルチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナ−の製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表２６に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調整するために加えた。

［製剤例４−６］
［Ｄ−２−（４−ニトロフェニル）チオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナーの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表２７に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調整するために加えた。

［製剤例４−７］
［Ｄ−２−（ジメチルチオカルバミル）ジチオ−ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナーの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、それぞれの混合物を８０℃に加熱して完全に溶解させた。二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤のような添加物を混合して、下記表２８に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％に調整するために加えた。

試験例
本発明のサイクロスポリン誘導体の毛髪成長促進効果試験
生後６〜７週の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを使用した。背中部位の毛を電気剃刀を用いて除去した後、各マウスの重さを計って体重が均一に分散されるようランダムに幾つかの試験グループに分けた。順応期間を１日設けた。次の日から、その背中部位にサイクロスポリンＡ及び実施例１でＨＰＬＣにより精製したサイクロスポリンＡ誘導体（化合物１〜７）１００μｌ（濃度：０．１％ｗ／ｖ）を１日１回、３０日間塗布した。その結果は育毛の程度を肉眼で測定することにより判断した。それぞれの除毛した領域に関して、新生毛が育った面積の割合を求めて比較した。

表２９から判るように、本発明のサイクロスポリン誘導体は、ベヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）だけを塗布した対照群に比べて顕著な毛髪成長促進効果がある。更に、本発明の誘導体は、サイクロスポリンＡの場合と同等のレベルの毛髪成長促進効果を示す。一方、３０日の実験過程を通して背中の状態を比較したが、対照群及び全ての試験群のマウスで特異な皮膚刺激所見は認められなかった。

上記結果から、本発明のサイクロスポリン誘導体は、液剤、スプレー、ゲル、ペースト、乳剤、クリーム、コンディショナー、シャンプー等々の種々の形状に剤型化することが出来る。多数の形状を得ることができるが、ここでは特に商業的に多用されるヘアートニック、クリーム、コンディショナー、及びシャンプーを提供する。前記実験例が示すように、本発明のサイクロスポリン誘導体は対照群に比べ、優れた発毛効果を示した。

上記から明らかのように、本発明は優れた毛髪成長効果を示す、サイクロスポリンＡの３−位が置換されているサイクロスポリン誘導体を有効成分として含有してなる毛髪成長促進剤を提供する。

［Ｄ−２−エチルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−エチルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルをである。［Ｄ−２−プロピルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−プロピルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−イソプロピルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−イソプロピルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−アリールチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−アリールチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−ベンジルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−ベンジルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルをである。［Ｄ−２−（４−ニトロフェニル）チオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−（４−ニトロフェニル）チオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−（ジメチルチオカルバミル）ジチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−（ジメチルチオカルバミル）ジチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。

Claims

式１：

［ここにおいて、ＭｅＢｍｔはＮ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニンを示し；ＡｂｕはＬ−アミノ酪酸を示し、Ｘは一般式１：

（ここにおいて、Ｒは水素、チオアシル、非置換又はアミノ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、エステル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より選ばれる１つ以上で置換されているＣ_２〜Ｃ_６直鎖又は分枝状のアルキル、アルケニル又はアルキニル残基、非置換又はアミノ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、エステル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より選ばれる１以上で置換されている環状又はアリール残基、及び（Ｃ＝Ｘ’）−Ｒ’（ここにおいて、Ｘ’は酸素又は硫黄であり、Ｒ’は水素、非置換又はアミノ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、エステル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より選ばれる１つ以上で置換されているＣ_１〜Ｃ_６直鎖又は分枝状のアルキル、アルケニル又はアルキニル残基、及び非置換又はアミノ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、エステル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より選ばれる１つ以上で置換されている環状又はアリール残基からなる群より選ばれるものである）からなる群より選ばれるものである）で表され；
ＭｅＬｅｕはＮ−メチル−Ｌ−ロイシンを示し;
ＶａｌはＬ−バリンを示し；
ＡｌａはＬ−アラニンを示し；
ＤＡｌａはＤ−アラニンを示し；
ＭｅＶａｌはＮ−メチル−Ｌ−バリンを示す］
で表されるサイクロスポリンの３−位類縁体を有効成分として含有してなる、毛髪成長促進剤。
Ｘが［Ｄ−２−エチルチオサルコシン］、［Ｄ−２−プロピルチオサルコシン］、［Ｄ−２−イソプロピルチオサルコシン］、［Ｄ−２−アリルチオサルコシン］、［Ｄ−２−ベンジルチオサルコシン］、［Ｄ−２−（４−ニトロフェニル）チオサルコシン］又は［Ｄ−２−（ジメチルチオカルバミル）ジチオサルコシン］である、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
［Ｄ−２−エチルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡを有効成分として含有してなる、請求項２に記載の毛髪成長促進剤。
［Ｄ−２−プロピルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡを有効成分として含有してなる、請求項２に記載の毛髪成長促進剤。
［Ｄ−２−イソプロピルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡを有効成分として含有してなる、請求項２に記載の毛髪成長促進剤。
［Ｄ−２−アリルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡを有効成分として含有してなる、請求項２に記載の毛髪成長促進剤。
［Ｄ−２−ベンジルチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡを有効成分として含有してなる、請求項２に記載の毛髪成長促進剤。
［Ｄ−２−（４−ニトロフェニル）チオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡを有効成分として含有してなる、請求項２に記載の毛髪成長促進剤。
［Ｄ−２−（ジメチルチオカルバミル）ジチオ−ｓａｒ^３］サイクロスポリンＡを有効成分として含有してなる、請求項２に記載の毛髪成長促進剤。
液剤、スプレー、ゲル、ペースト、乳剤、クリーム、コンディショナー及びシャンプ−からなる群より選ばれる形状で製剤化されてなる、請求項１ないし９のいずれかに記載の毛髪成長促進剤。