JP2006329631A - 分子間相互作用検出装置およびそれを用いた分子回収装置 - Google Patents

Abstract

【課題】
分子間相互作用検出装置において、測定に寄与しない物質のセンサへの付着を防止する。
【解決手段】
分子間相互作用検出装置１００では、基板１０８上に貴金属自由電子薄膜１０９が形成されている。さらにスチレン製の微粒子１１０が薄膜表面に吸着しており、微粒子の上半部には貴金属自由電子薄膜１１１が形成されている。この薄膜は有機リンカー分子１１２で修飾されており、この有機リンカー分子は貴金属自由電子薄膜の表面に固定可能な官能基を有しかつ直鎖部分が１〜５原子である直鎖状若しくは分岐状の化学構造を有する。なお、移動相に界面活性剤を使用する。
【選択図】 図１

Description

本発明は分子間相互作用を検出する検出装置及びそれを用いた分子回収装置に係り、特に、医療診断や食品検査等に好適な分子間相互作用検出装置及びそれを用いた分子回収装置に関する。

分子間相互作用を検出する従来の検出装置の例が、特許文献１に記載されている。この公報に記載の分子間相互作用検出装置では、金属薄膜と誘電体の界面を伝播する自由電子の疎密波である表面プラズモンの共鳴現象を利用したセンサを用いて、分子間相互作用を測定している。そして、センサ表面にリガンドを固定するために、金薄膜上に自己吸着したアルカンチオールを導入している。その際、生適合性マトリックスを共有結合させる活性基を有するアルカンチオールに、金属と結合する官能基で鎖長の原子数が１０以上の有機リンカー分子を用いている。このアルカンチオールは、生適合性多孔質マトリックスで被覆されている。

分子間相互作用を検出する従来の検出装置の他の例が、特許文献２に記載されている。この公報に記載の装置では、基板を複数の領域に分割し、異なる生体分子で修飾したポスチレン微粒子をそれぞれの領域に１層だけ吸着させている。そしてサンプル中の被検体を蛍光色素で着色し、被検体に特異的に結合するたんぱく質をポリスチレン微粒子に吸着させる。この蛍光色素に励起光を照射して、励起された蛍光信号を検出している。

さらに、液体中における生体分子結合を簡便に測定するために、貴金属微粒子が吸着された基板に特定方向から光を照射し、反射光の吸収波長を求めている。その際、官能基を有するチオール分子で貴金属微粒子の表面を修飾し、アミノ基を有する任意の抗体を結合可能にしている。

特許第２８１５１２０号公報 特開２０００-５５９２０号公報 特開２００２−３６５２１０号公報

上記特許文献１に記載の検出装置では、金属薄膜に金薄膜を用いているので、金にチオールやスルフィド類が自己吸着性（Self-Assembly）により、吸着する。しかしながら、有機リンカー分子として用いられている鎖長の原子数が１０以上のアルカンチオール等を貴金属微粒子センサに使用しているので、本発明者らにより初めて知られたことであるが、緩衝液を添加したときに吸光度の極大波長がシフトし、測定すべき反応を正確に測定できない恐れがある。

上記特許文献２に記載の検出装置では、貴金属微粒子センサを用いて測定しているので、貴金属表面に物理的に吸着可能なたんぱく質等がセンサチップに吸着され、測定すべき反応とは無関係な物質が非特異的にセンサチップに吸着されるおそれがある。その場合、正確な測定が妨げられる。さらに、特許文献３に記載の生体分子検出方法では、金属基板に金属微粒子を吸着する際に絶縁体スペーサ層を用いているので、貴金属微粒子センサの製作のために複雑な行程を要する。

本発明は上記従来技術の不具合に鑑みなされたものであり、その目的は、分子間相互作用検出装置において、測定精度を向上させることにある。本発明の他の目的は、分子間相互作用検出装置において、測定に寄与しない物質のセンサへの付着を低減することにある。

上記目的を達成する本発明の特徴は、貴金属自由電子薄膜を用いて分子間の相互作用を検出する分子間相互作用検出装置において、貴金属自由電子薄膜は有機リンカー分子で修飾されており、この有機リンカー分子は貴金属自由電子薄膜の表面に固定可能な官能基を有しかつ直鎖部分が１〜５原子である直鎖状若しくは分岐状の化学構造を有することにある。ここで、有機リンカー分子は、測定対象のサンプル液が有する特定非検体と結合可能な官能基も有する。

そしてこの特徴において、光を発光する光源と、この光源から出射された光が貴金属自由電子薄膜で反射した反射光を検出する検出手段とを有し、貴金属自由電子薄膜には光源の波長以下の凹凸がその表面部に形成されているのが望ましい。さらに、測定対象のサンプル液に添加する界面活性剤を用いるのがよい。

また上記特徴において、貴金属自由電子薄膜が形成された基板と、この基板上に単層吸着させた多数の粒径５ｎｍから１００μｍの実質的に単一な径の微小球とを有し、この微小球はポリスチレン、スチレン/ブタジエン、ポリビニルトルエン、スチレン/ジビニルベンゼンまたはビニルトルエン/ターシャリーブチルスチレンの少なくともいずれかの絶縁体の高分子であるか、または、シリコン、酸化シリコン、ガリ砒素、ガラスの少なくともいずれかの絶縁体の非金属物質であり、この微小球は、基板に吸着した側と反対側の表面に貴金属自由電子層が形成されているのが好ましい。

上記特徴において、測定対象のサンプル液が有する特定非検体と結合可能な有機リンカー分子の官能基が、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルデヒド、カルボニル、エポキシまたはビニル基のいずれかであるのがよい。

上記目的を達成する本発明の特徴は、上記分子間相互作用検出装置のいずれかと、超音波発生手段とを分子回収装置が有することにある。そしてこの特徴において、超音波またはパルス状のレーザ光発生手段で発生した超音波またはレーザ光を分子間相互作用検出装置に当てて貴金属自由電子薄膜から分離された物質を計測する質量分析計を有するのが望ましい。

本発明によれば、鎖長の原子数が５以下のアルカンチオールと自由電子金属薄膜が処理されたセンサとを用いて分子間相互作用を検出するようにしたので、測定すべき反応に寄与しない信号を抑制できる。したがって、測定精度が向上する。また、界面活性剤を使用したので、測定すべき反応に寄与しない物質のセンサチップへの吸着を抑制できる。

本発明に係る分子間相互作用検出装置のいくつかの実施例を、図面を用いて説明する。図１に、分子間相互作用検出装置１００の一実施例を、模式図で示す。本実施例では、以下に詳述するように、移動相中に界面活性剤を含み、鎖長の原子数が５以下のアルカンチオールで修飾した貴金属微粒子センサチップ１０４を用いている。測定対象は、生体分子である。

分子間相互作用検出装置１００は、分子間相互作用を検出するセンサとして、貴金属微粒子センサ１０４を有している。貴金属微粒子センサ１０４が有するセンサチップ１０４ａの中央部には凹部Ａが形成されており、凹部Ａの底面は平坦に形成されている。凹部Ａの両側面は傾斜面になっている。この凹部Ａに、光源１０３で発生した光がマルチ光ファイバプローブ１０１を経由して照射されている。マルチファイバプローブ１０１は、光源１０３とセンサチップ１０４ａへの照射部との間で分岐しており、分岐したファイバチップ１０１ａは、分光光度計１０２に接続されている。分光光度計１０２は、さらにＡ／Ｄ変換機１０６を介してデータ処理装置１０７に接続されている。

貴金属微粒子センサ１０４の凹部Ａを拡大して、図１の下部に示す。貴金属微粒子センサ１０４では、平坦な基板１０８上に、貴金属薄膜１０９が蒸着により表面処理されている。この貴金属薄膜１０９の上には、ほぼ球形の微粒子１１０が１層だけ平面的に配置されて吸着されている。微粒子１１０の上部の表面には、貴金属薄膜１１１が蒸着処理されている。

貴金属微粒子センサ１０４では、水に溶解した１μＭから１０ｍＭのチオグリコール酸ナトリウム１１２を浸透させて、貴金属薄膜１１１にチオグリコール酸１１２を吸着させている。さらに、１０％（ｖ／ｖ）のエタノールに溶解した１μＭから１０ｍＭの１０−カルボキシ−１−デカンチオール１１３を浸透させて、貴金属薄膜１１１に１０−カルボキシ−１−デカンチオール１１３を吸着させている。ここで、チオグリコール酸および１０−カルボキシ−１−デカンチオール１１３は、官能基がカルボキシル基である。

このように構成した分子間相互作用検出装置１００では、光源１０３を発した光は、マルチ光ファイバプローブ１０１を経由して、センサチップ１０４ａ上の貴金属微粒子センサ面１０５に照射される。そして、貴金属微粒子センサ面１０５で反射した反射光の一部が、再びマルチ光ファイバ８プローブ１０１を戻り、分光光度計１０２に入射する。分光光度計１０２は、貴金属微粒子センサ面１０５で反射した反射光から吸収波長特性を計測する。計測結果は、Ａ／Ｄ変換機１０６を経由して、データ処理装置１０７に送られ記録される。

図２を用いて、貴金属センサ微粒子センサ１０４の詳細を説明する。基板１０８上に貴金属薄膜１０９を表面処理した後に、高分子やＳｉＯ_２、ＴｉＯ_２等の微粒子１１０を１層分だけ吸着させる。その後、金や銀、銅、白金等の貴金属を蒸着またはスパッタ処理する。微粒子１１０の上に貴金属薄膜１１１を形成する。基板１０８及び微粒子１１０の表面を貴金属で表面処理したので、基板１０８や微粒子１１０は顕著な発色を示す。

このように構成した貴金属微粒子センサ１０４を用いて、生体分子相互作用を計測する例を、抗原-抗体反応の検出を例に取り説明する。図３に、分光光度計１０２を用いて生体分子相互作用を計測する際の計測原理を示す。図３（Ａ）は、吸収波長特性を示す図であり、同図（Ｂ）は、同図（Ａ）で検出された吸収波長のピークの時間的な変化を示す図である。

分光光度計１０２は、貴金属微粒子センサ１０４の凹部Ａからの反射光を検出し、波長ごとの吸収光強度を測定する。例えば１μＭから１０ｍＭのチオグリコール酸ナトリウム１１２溶液を凹部Ａに供給すると、吸収波長特性１１８が得られる。このときのピーク波長は、ｘ_１である。次に、このチオグリコール酸ナトリウム１１２溶液に、抗原たんぱくを含んだ緩衝液等の溶液を添加すると、吸収波長特性１１９が得られ、ピーク波長が長波長側にシフトする（ｘ_２）。さらに、検出対象の抗原たんぱく質に特異的に結合する抗体たんぱく質を含んだ緩衝液等の溶液を添加すると、吸収波長特性１２０が得られ、さらにピークが長波長側にシフトする（ｘ_３）。

このときピーク波長（極大波長）は、図３（Ｂ）に示すように変化する。すなわち、極大波長は、チオグリコール酸ナトリウム溶液だけのときの極大波長ｘ_１から抗原たんぱく質を含んだ緩衝液等の溶液が添加されたときの極大波長ｘ_２に、所定時間を要して変化する。この極大波長の遷移の程度により、抗原たんぱく質の固定化量を把握できる。次に、検出対象の抗原たんぱく質に特異的に結合する抗体たんぱく質を含んだ緩衝液を添加すると、さらに極大波長ｘ_３に所定時間で変化する。極大波長がｘ_２からｘ_３に遷移する遷移量を計測すれば、抗体たんぱく質の特異結合量が分かる。

分光光度計１０２を用いて具体的に計測した結果の例を、図４及び図５を用いて説明する。図１に示した条件で、計測した場合の例である。貴金属微粒子センサ１０４では、平坦な基板１０８の上に、金薄膜１０９を蒸着している。微粒子１１０にも、金薄膜１１１を蒸着している。異なる微粒子１１０の金薄膜１１１に、チオグリコール酸１１２と１０−カルボキシ−１−デカンチオール１１３をそれぞれ別個に吸着させている。

図３（Ｂ）に対応する極大波長の遷移量（Δｘ）の変化例を、図４に示す。微粒子１１０にチオグリコール酸ナトリウム（チオール）１１２を吸着させると、分光光度計１０２で得られる吸収スペクトルのピークは、図４に示すようにΔＰ_１だけ変化した。次に、ｐＨ７．４のＰＢＳ（Phosphate Buffered saline）溶液（１０ｍＭ phosphate、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）を凹部Ａに添加した。マルチ光ファイバプローブ１０１を介した微粒子１１０からの反射光を測定すると、極大吸収波長はΔＰ_２だけ遷移した。

微粒子１１０に１０−カルボキシ−１−デカンチオールを吸着させた場合の実験結果例を、図５に示す。極大吸収波長はΔＰ３だけ遷移している。この状態で、チオグリコール酸の場合と同様に、ｐＨ７．４のＰＢＳ（１０ｍＭ phosphate、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）溶液を凹部Ａに添加した。凹部Ａからの反射光を分光光度計１０２で測定すると、極大吸収波長がさらにΔＰ４へと遷移していた。

本実施例によれば、有機チオール分子としてチオグリコール酸ナトリウムを用いたので、１０−カルボキシ−１−デカンチオールで測定される緩衝液(ＰＢＳ)の非特異シグナルを抑制できる。また、捕捉たんぱく質の種類に応じて、有機リンカー分子のヒドロキシル、アミノ、アルデヒド、カルボニル、エポキシまたはビニル基などの官能基を選択し、多種類たんぱく質を貴金属微粒子センサに固定化できる。

本発明に係る分子間相互作用検出装置１００の他の実施例を、図６〜８を用いて説明する。図６は、アルカンチオールの吸着状態を示す図であり、図７、８は分光光度計１０２で計測した反射光のピークシフト特性を示す図である。本実施例は、上記実施例と、金薄膜２０２に吸着させるアルカンチオールのみが相違している。金薄膜２０２が蒸着された微粒子１１０に、濃度１μＭから１０ｍＭのチオグリコール酸ナトリウム２０１の水溶液を供給する。金薄膜２０２の表面に、チオグリコール酸の単分子層２０１を形成する。

次に、０．２Ｍ ＷＳＣ／０．０５Ｍ ＮＨＳを添加する。ここで、ＷＳＣはＮ-エチル-Ｎ’−（３ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩であり、ＮＨＳはＮ−ヒドロキシスクシイミドである。このＷＳＣ／ＮＨＳ溶液は、超純水（ＭｉＬｉＱ）に溶解させた水溶液である。このＷＳＣ／ＮＨＳ水溶液に金薄膜２０２処理された微粒子１１０を７分間浸漬させて、カルボキシル基２０３を活性化した。活性化したカルボキシル基２０３にストレプトアビジン２０４を添加し、ストレプトアビジン２０４のアミノ基をカルボキシル基２０３にカップリングさせた。ストレプトアビジン２０４の濃度は、１００μｇ／ｍＬで、ｐＨ４．５の１０ｍＭ酢酸バッファーに溶解させて用いた。

移動相として、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７．５)と０．１５Ｍ ＮａＣｌの溶液を用いた。サンプルとして、第１のたんぱく質に特異的結合するビオチン化された第２のたんぱく質２０５を添加した。ビオチン化された第２のたんぱく質２０５は、ストレプトアビジン２０４に捕捉される。さらに、界面活性剤Tween２０(登録商標)を、０．１％の終濃度で移動相中に添加した。

図７および図８における濃い線で示したデータ２０７、２０９は、ビオチン化された第２のたんぱく質２０５を捕捉して第１のたんぱく質２０６を添加したときの極大波長である。図７および図８における薄い線で示したデータ２０８、２１０は、ビオチン化された第２のたんぱく質２０５を捕捉しないで第１のたんぱく質２０６を添加したときの極大波長である。

ビオチン化された第２のたんぱく質２０５が添加された溶液に第１のたんぱく質２０６を添加すると、ビオチン化された第２のたんぱく質２０５に第１のたんぱく質２０６がハイブリダイゼーションのように捕捉される。対比のために、ビオチン化された第２のたんぱく質２０５を添加せずに、１μＭの第１のたんぱく質２０６だけを添加した実験も実施した。第２のたんぱく質２０５に第１のたんぱく質２０６を吸着させたときに、吸収スペクトルを分光光度計１０２で計測した結果を、図７に示す。この図７は、極大波長のピークシフトを示している。

金蒸着された微粒子１１０に、チオグリコール酸等のリンカー分子を使用していない有機リンカー分子と界面活性剤を使用しないで、ストレプトアビジン２０４を吸着させる。そして第２のたんぱく質２０５に、第１のたんぱく質２０６を吸着させる。このとき、吸収スペクトルを分光光度計１０２で測定した結果を、図８に示す。この図８では、第２のたんぱく質を捕捉しないで第１のたんぱく質２０６を吸着させた場合も併せて示している。図７および図８から明らかなように、本実施例によれば、移動相に界面活性剤を添加し有機リンカー分子としてチオグリコール酸を用いているので、ビオチン化された第２のたんぱく質を捕捉しない場合に生じる非特異吸着を抑制できる。

本発明に係る分子間相互作用検出装置のさらに他の実施例を、図９ないし図１２を用いて説明する。本実施例は、上記各実施例とは、アルカンチオールが相違している。第１のたんぱく質とこの第１のたんぱく質に特異的結合するビオチン化された第２のたんぱく質とが金蒸着２０２された微粒子１１０に吸着するときに、吸着量を測定する方法を、図９を用いて説明する。チオグリコール酸ナトリウムまたはアミノエタンチオールが濃度１μＭから１０ｍＭ懸濁した懸濁水を、凹部Ａに供給する。微粒子１１０の金蒸着表面２０２に、チオグリコール酸またはアミノエタンチオールの有機チオール分子３０１層を形成する。

次に、懸濁水に１０〜１０００ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジンを添加し、チオグリコール酸またはアミノエタンチオールにストレプトアビジン３０２を結合させる。さらに、第１のたんぱく質に特異的結合するビオチン化された第２のたんぱく質３０３を添加する。ビオチン化された第２のたんぱく質３０３を、ストレプトアビジン３０２に捕捉させる。界面活性剤Tween２０(登録商標)を、０．１％の終濃度で、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７．５)と０．１５Ｍ ＮａＣｌの溶液である移動相中に添加する。

ビオチン化された第２のたんぱく質３０３に結合する第１のたんぱく質３０４をセンサに添加すると、第１のたんぱく質３０４はビオチン化された第２のたんぱく質３０３に、ハイブリダイゼーションのように捕捉される。第１のたんぱく質３０４との結合配列を有さないビオチン化された変異型第２のたんぱく質を、ストレプトアビジン３０２が捕捉する対照実験も実行した。有機チオール分子３０１には、チオグリコール酸ナトリウムまたはアミノエタンチオールを使用した。

図１０に、有機チオール分子としてチオグリコール酸を使用したときに、第１のたんぱく質３０４が吸着される状況を分光光度計１０２で計測した結果を示す。この図１０は、吸収スペクトルのピークシフト図である。また、有機チオール分子としてアミノエタンチオールを使用したときに、第１のたんぱく質の吸着により、吸収スペクトルがピークシフトする様子を図１１に、有機チオール分子を使用しないで、第１のたんぱく質３０４を吸着したときの吸収スペクトルのピークシフトを、図１２にそれぞれ示す。

これらの図で、濃い線で示したデータ３０５、３０７、３０９はビオチン化された第２のたんぱく質３０３を捕捉して第２のたんぱく質３０３に結合する第１のたんぱく質３０４を添加したときの極大波長である。薄い線で示したデータ３０６、３０８、３１０は、第１のたんぱく質３０４との結合配列を有していない変異型第２のたんぱく質３０３を捕捉して、第２のたんぱく質３０３を添加したときの極大波長である。

図１０ないし図１２から明らかなように、移動相に界面活性剤を添加し、有機チオール分子としてチオグリコール酸またはアミノエタンチオールを用いると、第１のたんぱく質３０４との結合配列を持たないビオチン化された変異型第２のたんぱく質３０３が非特異吸着を抑制する。

本発明に係る分子間相互作用検出装置の更に他の実施例を、図１３に示す凹部Ａの拡大図を用いて説明する。貴金属微粒子センサ１０４では、図１に示した実施例と同様に、基板４０１上に貴金属薄膜４０２を表面処理している。この貴金属薄膜４０２が形成された基板上４０１に、高分子またはＳｉＯ２、ＴｉＯ２等の微粒子４０３を１層形成する。微粒子４０３の上部表面に、金や銀、銅、白金等の貴金属を蒸着またはスパッタ処理して、微粒子４０３の上に貴金属薄膜４０４を形成する。基板４０１上に貴金属４０２を表面処理したので、基板４０１や微粒子４０３が顕著な発色を示す。

貴金属４０４が処理された微粒子４０３に、第２のたんぱく質４０５を物理吸着させる。第２のたんぱく質に特異的に結合する第１のたんぱく質４０６を含む試料を、凹部Ａに供給する。これにより、図１３(Ａ)に示すように、第１のたんぱく質４０６が貴金属微粒子４０３の表面に捕捉される。発信周波数５０ｋＨｚ、出力１０Ｗの超音波を、水中で５秒間、基板４０１に向けて照射する。超音波を照射された基板４０１からは、図１３（Ｂ）に示すように、微粒子４０３が剥離する。第１のたんぱく質４０６が吸着し基板４０１から剥離した微粒子４０３は、図示しないフィルターで回収される。回収された微粒子４０１は、ｐＨ３の１０ｍＭグリシン−塩酸緩衝液を用いて処理され、第１のたんぱく質４０６が溶出する。溶出された第１のたんぱく質４０６は、図示しない質量分析計等で分析される。本実施例によれば、たんぱく質を回収できるとともに、たんぱく質の回収を確実に把握できる。

本発明に係る分子間相互作用検出装置の一実施例の模式図である。 図１に示した分子間相互作用検出装置が有する貴金属微粒子センサの正面図である。 貴金属微粒子センサの検出例を示すグラフである。 貴金属微粒子センサを用いた分光計測例を示すグラフである。 貴金属微粒子センサを用いた分光計測例を示すグラフである。 たんぱく質の吸着を測定する方法を説明する図である。 金微粒子センサを用いた分光計測例を示すグラフである。 金微粒子センサを用いた分光計測例を示すグラフである。 たんぱく質の吸着を測定する他の方法を説明する図である。 金微粒子センサを用いた分光計測例を示すグラフである。 金微粒子センサを用いた分光計測例を示すグラフである。 金微粒子センサを用いた分光計測例を示すグラフである。 たんぱく質が吸着した金微粒子を基板から剥離する方法を説明する図である。

符号の説明

１００…分子間相互作用検出装置、１０１…マルチ光ファイバプローブ、１０２…分光光度計、１０３…光源、１０４…センサチップ、１０５…微粒子センサ面、１０６…Ａ／Ｄ変換器、１０７…データ処理装置、１０８…基板、１０９…貴金属薄膜、１１０…微粒子、１１１…貴金属薄膜、１１２…チオグリコール酸、１１３…１０−カルボキシ−１−デカンチオール、１１４…基板、１１５…貴金属薄膜、１１６…微粒子、１１７…貴金属薄膜、１１８〜１２０…吸収波長特性、１２１〜１２９…極大波長、２０１…チオグリコール酸、２０２…貴金属薄膜、２０３…活性化したカルボキシル基、２０４…ストレプトアビジン、２０５…第１のビオチン化たんぱく質、２０６…第２のたんぱく質、２０７〜２１０…極大波長、３０１…有機チオール分子、３０２…ストレプトアビジン、３０３…第１のビオチン化たんぱく質、３０４…第２のたんぱく質、３０５〜３１０…極大波長、４０１…基板、４０２…貴金属薄膜、４０３…微粒子、４０４…貴金属薄膜、４０５…第１のたんぱく質、４０６…第２のたんぱく質。

Claims (8)

1. 貴金属自由電子薄膜を用いて分子間の相互作用を検出する分子間相互作用検出装置において、前記貴金属自由電子薄膜は有機リンカー分子で修飾されており、この有機リンカー分子は貴金属自由電子薄膜の表面に固定可能な官能基を有しかつ直鎖部分が１〜５原子である直鎖状若しくは分岐状の化学構造を有することを特徴とする分子間相互作用検出装置。
2. 光を発光する光源と、この光源から出射された光が前記貴金属自由電子薄膜で反射した反射光を検出する検出手段とを有し、前記貴金属自由電子薄膜には前記光源の波長以下の凹凸がその表面部に形成されていることを特徴とする請求項１に記載の分子間相互作用検出装置。
3. 前記貴金属自由電子薄膜が形成された基板と、この基板上に単層吸着させた多数の粒径５ｎｍから１００μｍの実質的に単一な径の微小球とを有し、この微小球はポリスチレン、スチレン/ブタジエン、ポリビニルトルエン、スチレン/ジビニルベンゼンまたはビニルトルエン/ターシャリーブチルスチレンの少なくともいずれかの絶縁体の高分子であり、この微小球は、基板に吸着した側と反対側の表面に貴金属自由電子層が形成されていることを特徴とする請求項１に記載の分子間相互作用検出装置。
4. 前記貴金属自由電子薄膜が形成された基板と、この基板上に単層吸着させた多数の粒径５ｎｍから１００μｍの実質的に単一な径の微小球とを有し、この微小球はシリコン、酸化シリコン、ガリ砒素、ガラスの少なくともいずれかの絶縁体の非金属物質であり、この微小球は、基板に吸着した側と反対側の表面に貴金属自由電子層が形成されていることを特徴とする請求項１に記載の分子間相互作用検出装置。
5. 測定対象のサンプル液に添加する界面活性剤を用いたことを特徴とする請求項１または２に記載の分子間相互作用検出装置。
6. 測定対象のサンプル液が有する特定非検体と結合可能な有機リンカー分子の官能基が、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルデヒド、カルボニル、エポキシまたはビニル基のいずれかであることを特徴とする請求項１または２に記載の分子間相互作用検出装置。
7. 請求項１ないし６のいずれか１項に記載の分子間相互作用検出装置と、超音波発生手段とを有することを特徴とする分子回収装置。
8. 前記超音波発生手段で発生した超音波またはパルス状のレーザ光を前記分子間相互作用検出装置に当てて貴金属自由電子薄膜から分離された物質を計測する質量分析計を有することを特徴とする請求項７に記載の分子回収装置。

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