JP2006036710A - 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】収率が優れ、安価かつ安全に、そして環境に対する負荷が少ない光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法を提供すること。
【解決手段】一般式（１）[化１]

で表される化合物から、一般式（２）［化２］

で表される化合物へヒドリド還元剤により還元する工程と、一般式（２）で表される化合物から一般式（３）［化３］

で表される化合物へ環化する工程の２つの工程からなる一般式（３）で表される化合物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品や農薬などの中間体として有用な光学活性３−ヒドロキシテトラヒドロフランを製造する方法に関する。

従来、光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法としては、例えば以下の方法が知られている。

（１）光学活性な４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、得られた４−ハロ−１，３，−ブタンジオールを環化させて合成する方法（特許文献１参照）
（２）光学活性な１，２，４−ブタントリオールを出発原料とし、パラトルエンスルホン酸を触媒として用い、減圧条件下１８０−２２０℃で環化させて合成する方法（非特許文献１参照）
一方、光学活性な１，２，４−ブタントリオールの合成法としては、例えば以下の方法が知られている。
（３）Ｌ−リンゴ酸ジエステル、光学活性な３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンあるいは３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルをアルコールやエーテルなどの有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムに代表されるホウ素系還元剤により還元して合成する方法（特許文献２参照）
（４）L-リンゴ酸をルテニウム−レニウム触媒で水添反応して合成する方法（特許文献３参照）
また、ラセミ体の１，２，４−ブタントリオールの合成法としては、例えば以下の方法が知られている。
（５）ラセミ体の３，４−ジヒドロキシブチルアルデヒドをニッケル触媒で水添反応して合成する方法（特許文献４参照）
特開２０００−３５５５８７公報 国際特許第９９/４４９７６号明細書 国際特許第９９/３８６１３号明細書 米国特許第３６２９３４１号明細書 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８３），４８巻，２７６７頁

しかしながら、前記（１）の方法では、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの還元において、高価な還元剤である水素化ホウ素ナトリウムを１当量使用していることから経済性の面で課題があり、環化反応において反応時間が２０時間と非常に長く生産性の面においても未だ課題が残っている。

一方、前記（２）の方法は、触媒量のパラトルエンスルホン酸を用い、無溶媒で加熱することにより２〜２．５時間という短時間、８７％の高収率で環化反応が進行するため、生産性が良く工業的に実用性の高い合成法である。しかしながら、出発原料である光学活性な１，２，４−ブタントリオールの合成に課題がある。すなわち、前記（３）の方法ではリンゴ酸ジエステルを原料とする場合には２．２５当量、３−ヒドロキシ−γ―ブチロラクトンを原料とする場合には１．１５当量、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルを原料とする場合には１．２５当量といずれも１当量以上の水素化ホウ素ナトリウムを用いている。前記（４）の方法では２００ｂａｒの高圧下で反応するため特殊な反応設備が必要であり、さらに使用しているルテニウム-レニウム触媒も高価である。また、前記（５）の方法においても、６９ｂａｒの高圧下で反応するため特殊な反応設備が必要であり大量スケールで行うには問題がある。

このように、従来技術においては出発原料にエステル類を用いているために、ヒドリド還元する場合には、モノエステルあるいはラクトン類ではヒドリド２当量、水素化ホウ素ナトリウムの場合には０．５当量以上、ジエステル類ではヒドリド４当量、水素化ホウ素ナトリウムの場合には１当量以上の還元剤が化学量論的に必須であり、安全性や経済性のみならず、ホウ酸などの副生物が大量に生成するために、後処理工程や環境に対する負荷が大きい。また、水素化ホウ素ナトリウムのようなアルカリ性還元剤を用いる場合、エステル類では加水分解が進行するため、高収率で目的物を得るためには有機溶媒中で反応を実施しなければならないという制限がある。一方、エステル類およびアルデヒド類を接触水添法により還元するためには、高圧条件で行わなければならず、特殊な設備、高価な触媒が必要となる。

すなわち、従来技術において、生産性、安全性、経済性、環境に対する負荷といった観点から、いずれの方法も工業的製造方法として十分満足すべきものとは言えない。

従って、本発明は、前記の従来技術に比べて、収率が優れ、安価かつ安全に、そして環境に対する負荷が少ない光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは上記課題に対して、光学活性な１，２，４−ブタントリオールが収率良く、安価かつ安全に合成できれば、光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランが効率良く得られると考え鋭意検討した。

その結果、公知の方法で入手可能である２−デオキシトレオースが溶液中で３，４−ジヒドロキシブチルアルデヒドとの平衡状態にあることに着目し、２−デオキシトレオースを水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド還元剤を用いて還元することにより、光学活性な１，２，４−ブタントリオールに収率良く変換可能であることを見出した。さらに鋭意検討を重ねると、本反応が水溶媒中で行うことが可能であり、さらに驚くべきことに還元剤の使用量がアルデヒドの還元に必要な化学量論量付近、すなわちヒドリド換算にして１当量、水素化ホウ素ナトリウムでは０．２５当量付近まで低減することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、一般式（１）[化１]

で表される化合物から、一般式（２）［化２］

で表される化合物へヒドリド還元剤により還元する工程と、一般式（２）で表される化合物から一般式（３）［化３］

で表される化合物へ環化する工程の２つの工程からなる一般式（３）で表される化合物の製造方法に関するものである。

本発明は、少量のヒドリド還元剤で光学活性な１，２，４−ブタントリオールへと収率良く変換できる。水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド還元剤の使用量低減による工業的製造上の有利点は非常に大きく、安全性や経済性の効果のみならず、ホウ酸などの副生物が抑制できるために、後処理工程や環境に対する負荷が低減される。また、本発明の方法は、水溶媒中において実施可能であり、有機溶媒を使用しないという観点からも環境に対する負荷が大幅に低減されている。

また、本発明の方法で得られた光学活性な１，２，４−ブタントリオール反応溶液は、特別な精製操作なしで次工程である環化反応を行うことができ、収率良く光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランに変換することが可能である。さらに、本発明の方法では、反応原料である２−デオキシトレオースの３位不斉炭素の立体配置に関わらず良好な収率で反応が進行するため、原料を選択することにより同一の方法で、Ｓ体およびＲ体の光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランを合成できるという応用性も有している。

一般式（１）で表される化合物は分子中に不斉炭素を有するため、Ｄ系列およびＬ系列の化合物が存在するが、本発明の製造方法にはＤ系列およびＬ系列のどちらの化合物も用いることができる。

２−デオキシトレオースは、式（４）に示したように、水溶液中で鎖状アルデヒド構造および鎖状ヒドロキシアセタール構造との平衡状態にあることが知られている［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９７），１１９巻，８９３３頁に記載］。

本明細書において、一般式（１）で表される化合物とは、このような鎖状構造の異性体をも含むものと定義する。

一般式（１）で表される化合物は、（１）３−デオキシリボースを四酢酸鉛により減炭する方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ.，（１９９１），２１０巻，２１頁）、（２）Ｌ−アスコルビン酸もしくはＤ−イソアスコルビン酸から合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ．，（１９９８），９巻，１３５９頁など）、（３）Ｌ−リンゴ酸から合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９２），４８巻，１８９５頁など）、（４）酵素によるアルドール反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９４），１１６巻，８４２２頁）などの公知の方法により合成することができる。

前記の酵素反応により得られる一般式（１）で表される化合物は、これを含む水溶液から除タンパク等の処理を必要に応じて行った後、単離することなく本発明の製造方法に使用することもできる。

次に、一般式（１）で表される化合物から一般式（２）で表される化合物へヒドリド還元剤により還元する工程について説明する。

ヒドリド還元剤としては、一般式（１）で表される化合物を一般式（２）で表される化合物に誘導できるものであれば制限はなく、例えば、水素化アルミニウム化合物および水素化ホウ素化合物などがあげられる。これらは、それぞれ単独で用いることもできるが、併用することもできる。

水素化ホウ素化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムなどの水素化ホウ素アルカリ類が挙げられ、経済的な観点や取り扱い易さから、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。

ヒドリド還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの形状は特に限定されることはなく、粉末、粒状、４０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解されたものなど市販されているものをそのまま使用することが可能である。

ヒドリド還元剤の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対してヒドリド換算で１当量（例えば水素化ホウ素ナトリウムの場合では０．２５当量）以上あれば特に上限は限定されるものではないが、経済的観点からヒドリド換算で１当量以上４当量以下（水素化ホウ素ナトリウムの場合では０．２５当量以上１当量以下）が好ましく、１当量以上２当量以下（水素化ホウ素ナトリウムの場合では０．２５当量以上０．５当量以下）がより好ましい。

一般式（１）で表される化合物とヒドリド還元剤との反応は、通常、溶媒中で行う。溶媒は当該反応が進行するものであれば特に限定されることはないが、一般式（１）で表される化合物を溶解するものが好ましく、例えば、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、該アルコール類と水との混合物などのプロトン性溶媒が挙げられる。なお、該アルコール類と水との混合物におけるアルコール類と水の混合割合は特に制限はなく、任意に設定することができる。これらの溶媒のなかでも、安全面および経済面の観点から水が好ましく用いられる。

溶媒の使用量は特に限定されることはないが、通常、生産性の観点から反応原料の１０倍量以下、好ましくは５倍量以下である。

反応温度は、溶媒が凍らない温度を以上、沸点以下、好ましくは３０℃以下、さらに好ましくは１５℃以下である。反応温度の制御の方法は、反応容器の周囲を冷却する他に、例えば水素化ホウ素ナトリウム粉末を使用する場合は分割装入により、液状品の場合は滴下の速度によって制御することができる。

一般式（１）で表される化合物とヒドリド還元剤との反応は、反応液のｐＨが７〜１４の範囲、好ましくはｐＨが７〜１１の範囲で行う。

前記の反応で得られる一般式（２）で表される化合物は、反応混合物から、公知の方法、例えば、イオン交換樹脂による無機塩の吸着除去操作や、アルコールなどの溶媒により無機塩を晶析しろ過操作により除去した後、濃縮することにより回収し、次の工程に供することができる。

回収される一般式（２）で表される化合物は、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー、または蒸留等の公知の方法により精製し、次の工程に供することもできる。

次に、一般式（２）で表される化合物から一般式（３）で表される化合物へ環化する工程について説明する。
一般式（２）で表される化合物の一般式（３）で表される化合物への環化は、酸の存在下で行う。

環化に用いられる酸としては、一般式（２）で表される化合物を一般式（３）で表される化合物に環化できるものであれば制限はない。このような酸としては、例えば、有機酸、無機酸、陽イオン交換樹脂が挙げられる。

有機酸としては、具体的には、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが例示される。無機酸としては、具体的には、塩酸、硫酸、燐酸などが例示される。前記の酸のなかでもパラトルエンスルホン酸は好ましい。

酸の使用量は特に制限されることはないが、パラトルエンスルホン酸を用いる場合、経済的観点から０．００５当量以上１当量以下、好ましくは０．００５当量以上０．１当量以下である。

一般式（２）で表される化合物を一般式（３）で表される化合物に環化する反応は溶媒の非存在下で行うこともできるが、溶媒の存在下で行うこともできる。

環化反応を溶媒の存在下で行う場合、溶媒としては当該反応が進行するものであれば特に限定されることはないが、一般式（２）で表される化合物を溶解するもの、および反応で生成する水と共沸混合物をつくるものが好ましい。

このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、アルコールなどのプロトン性溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、およびトルエン、酢酸エステルなどの非プロトン性溶媒などが挙げられる。これらの溶媒は単独で使用することができるが、２種以上を併用することもできる。

溶媒を使用する場合、その使用量は特に限定されることはないが、生産性の観点から反応原料の１０倍量以下、好ましくは５倍量以下である。 反応温度は溶媒を使用する場合には沸点以下、無溶媒の場合には１００℃以上２５０℃以下、好ましくは１３０℃以上２２０℃以下、さらに好ましくは１３０℃以上１６０℃以下である。

環化反応は、該反応で生成する水を反応系内から除去しながら行う方法、または、生成する一般式（３）で表される化合物を反応系内から反応系外へ留去しながら行う方法で実施するのが好ましい。これらの方法は、いずれも反応時間を短縮させることができる点で好ましい。

反応で生成する水を反応系内から除去しながら行う方法としては、具体的には減圧条件下で蒸留により水を反応系内から除去する方法、および脱水剤を用いて水を除去する方法が例示される。

脱水剤としては特に限定されることは無いが、例えば、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどの無機塩類、オルト蟻酸トリメチルなどのオルトエステル類、モレキュラーシーブスなどが挙げられる。

前記の環化反応により得られる一般式（３）で表される化合物は、前記のように一般式（３）で表される化合物を反応系内から反応系外へ留出させて取り出す方法のほか、反応混合物から有機溶媒で抽出するなどの公知の方法で回収することができる。回収される一般式（３）で表される化合物は、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の公知の方法により精製することができる。

また、本発明で得られる一般式（３）で表される化合物の３位不斉炭素の立体配置については、一般式（１）で表される化合物の立体構造に対応するものが得られる。

以下に実施例により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの合成
２−デオキシ−Ｄ−トレオース１０ｇ（９６．１ミリモル）を５０ｇの水に溶解し、氷冷下３０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ９．０に調製した。続いて粒状の水素化ホウ素ナトリウム０．９５ｇ（２５．０ミリモル：０．２６当量）を３分割で加えて、反応温度を１５℃以下に制御した。反応終了後のｐＨは９．５であった。反応液を１Ｎ塩酸水によりｐＨ２．０に調製し、陽イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ１２０ｐｌｕｓ）処理および陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ１Ｘ８）処理を行うことにより脱塩し、得られた水溶液を５０℃にて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液組成：クロロホルム/メタノール＝８/１）にて精製し、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール９．７６ｇ（収率９６％、光学純度９９％ｅ．ｅ．）を得た。
以下に物性値を示す。
（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール
^１Ｈ ２７０ＭＨｚＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δｐｐｍ；２．２（２Ｈ，ｍ），４．０（２Ｈ，ｄｔ），４．２（２Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｂｒ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ）．

（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの合成
２−デオキシ−Ｄ−トレオース４．６５ｇ（４４．７ミリモル）を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を省略した以外、実施例１と同様の操作で得られた（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール４．５４ｇ（４２．８ミリモル）に、パラトルエンスルホン酸一水和物０．０４ｇ（０．２１ミリモル：０．００５当量）を加え、減圧条件下（２ｋＰａ）、１５０℃で目的物を系外に留出させながら反応を行った。（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン３．６０ｇ（収率９５％、光学純度９９％ｅ．ｅ．）を得た。
以下に物性値を示す。
（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．６−２．４（２Ｈ，ｍ），３．３−４．２（５Ｈ，ｍ），４．４（１Ｈ，ｍ）．

Claims (4)

1. 一般式（１）[化１]
   

   

   で表される化合物から、一般式（２）［化２］
   

   

   で表される化合物へヒドリド還元剤により還元する工程と、一般式（２）で表される化合物から一般式（３）［化３］
   

   

   で表される化合物へ環化する工程の２つの工程からなる一般式（３）で表される化合物を製造する方法。
2. 一般式（１）[化４]
   

   

   で表される化合物から、一般式（２）［化５］
   

   

   で表される化合物へヒドリド還元剤により還元する方法。
3. 還元剤に水素化ホウ素ナトリウムを用いる請求項１又は２に記載の方法。
4. 水溶媒中で反応を行う請求項２又は３に記載の方法。