JP2005536527A - 微結晶セルロースと混合したベンズイミダゾール化合物を含有する医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ベンズイミダゾール化合物が微結晶セルロースと配合することにより安定化されたペレット状の経口用医薬製剤に関する。

Description

本発明は、ベンズイミダゾール化合物、特にオメプラゾールを始めとするランソプラゾール、ラベプラゾールまたはパントプラゾールの、優れた保存安定性を有する新規なガレヌス製剤に関する。このような安定性は、ベンズイミダゾール化合物を微結晶セルロースと配合して、不活性コア（中性ペレット）上に有効成分を含む層として形成させることにより達成される。また、本発明は、上記した種類の製剤を製造する方法、およびこの種のベンズイミダゾール化合物を安定化させるための微結晶セルロースの使用に関する。

式Ｉ：

（式中、Ｒ₁は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、Ｒ₂は水素原子、メチル基またはメトキシ基を、Ｒ₃はメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基または３−メトキシプロポキシ基を、Ｒ₄は水素原子、メチル基またはメトキシ基を表す）で表されるベンズイミダゾール化合物は公知であり、胃腸疾患の治療に広く使用されている非常に有効な医薬物質である。
これらの化合物の中には、特にオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールおよびパントプラゾールがある。しかしながら、式Ｉのベンズイミダゾール化合物は、分解しやすい傾向があり、これらの化合物を含む、十分に安定な医薬製剤を提供することは困難である。

このように、式Ｉのベンズイミダゾール化合物、特にオメプラゾールは、酸性水溶液において不安定であり、そのためにベンズイミダゾール化合物は、最初、アルカリ性緩衝剤を使用してガレヌス製剤中で配合されていた。このタイプの製剤の一例としてはヨーロッパ公開特許ＥＰ−Ａ−０２４７９８３に記載されている。

アルカリ性緩衝剤とベンズイミダゾール化合物を配合することにより、非常に高い安定性を有するガレヌス製剤を製造することができる。しかしながら、そのような製剤に固有の種々の問題、例えば、製剤中の腸溶性被膜に存在する酸性基は、コアのアルカリ性の反応性化合物と反応する。このアルカリ性の反応性コアを、分離層によって腸溶性被膜から分離させることはよく知られている事項であるが、充分な高い安定性および生物学的利用能を有するガレヌス製剤を得るためには、この種のガレヌス製剤の製造に際しては充分な注意を払い、分離層の厚さやタイプ、およびコアをアルカリ性にする腸溶性被膜のタイプを調整しなければならない。これらの問題点は、例えばヨーロッパ公開特許ＥＰ−Ａ−０２４７９８３の実施例１で論じられている。

一方、ベンズイミダゾール化合物がアルカリ性緩衝剤と配合されていない製剤も開発されてきている。この種の製剤の一例が、米国特許５，６２６，８７５に記載されており、これはヨーロッパ公開特許ＥＰ−Ａ−０７７３０２５に対応するものである。この特許文献は、ベンズイミダゾール化合物と水溶性ポリマーを含んでいる第一番目の層、次に水溶性ポリマーを含んでいる第二番目の層、および腸溶性被膜からなる第三番目の層でコーティングされた不活性コアから成る製剤を開示している。特に具体的にそこに記載された医薬製剤は、タルクと混合したベンズイミダゾール化合物を含んでいる。

また、オメプラゾールの安定性を向上させるために、オメプラゾールに特定の安定化剤を配合したオメプラゾール含有医薬製剤が開発されている。公知の安定化剤としては、例えば、アミノ酸類のみならず、マニトール（ヨーロッパ公開特許ＥＰ−Ａ−０６４６００６）、二酸化チタン（ＷＯ９６／３７１９５）またはシクロデキストリン（ＷＯ９８／４００６９）が挙げられる。

最後に、ドイツ公開特許ＤＥ−Ａ−１９９５９９４１９（ＷＯ０１／４１７３４に対応する）は、ベンズイミダゾール化合物を、７以下の特定のｐＨ値にする化合物、好ましくは燐酸二水素ナトリウム（ＮａＨ₂ＰＯ₄）と配合することによる、式Ｉで表されるベンズイミダゾール化合物の安定化について開示している。このドイツ公開特許１９９５９４１９に開示されている医薬製剤は、高い安定性を示すが、そのような医薬を製造することは幾分困難であり、かつ骨が折れる作業である。というのも、最適の安定性が達成されるｐＨ範囲は比較的狭く、そのような製剤の製造に使用される出発物質は、所望のｐＨ範囲を確保するために、注意深く、絶えず追跡しなければならないからである。

このように、式Ｉで表されるベンズイミダゾール化合物の、優れた安定性を有するガレヌス製剤に対する需要は依然として存在するのである。そのような製剤は構造的に小さいものであるべきであり、また特定のｐＨ値に調節することにより安定化されるべきではない。そのような製剤に使用される賦形剤は、ガレヌス製剤の先行技術で知られているものであるべきである。最後に、この種の製剤は、少なくとも既に市場にある製剤と同程度の安定性を有するべきであり、好ましくはより安定であるべきである。

意外にも、微結晶セルロースは、式Ｉで表されるベンズイミダゾール化合物、特にオメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびランソプラゾールを安定化することができることが見出された。微結晶セルロースは、各種医薬への適用、特に直接打錠用顆粒化に際しての充填剤および結合剤として、錠剤崩壊の増強剤として、あるいはカプセル製造に使用される充填剤として知られている。しかし、例えば粉末コーティングや懸濁コーティング等のコーティング法により調製される、コーティング層（例えば、溶液または分散液）が塗布される不活性コアを有するペレットの製造には、微結晶セルロースを用いることは不便である。

本発明に従って、式Ｉで表されるベンズイミダゾール化合物の安定化のために、微結晶セルロースを有効成分を含有するペレットの層に使用する時は、微結晶セルロース粒子のサイズはできるだけ小さい程、特に好都合であり、微結晶セルロースの広い表面との相互作用により安定化が起きるものと推定される。したがって、本発明によれば、最小の粒子サイズの微結晶セルロースが特に好ましい。さらに、粒度分布は、大きな粒子の数が最小となるようにすべきである。本願明細書で明らかでない場合には、本発明で使用する微結晶セルロースは、米国薬局方および／またはヨーロッパ薬局方および／またはドイツ薬局方または相当する専門的な論文に定められている基準に適合するタイプのものである。

微結晶セルロースの粒子サイズの測定あるいは粒度分布の測定は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製の機器で使われている光散乱技術の手法、例えば、微結晶セルロースのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ（登録商標）製品の顆粒サイズの分布を測定するＦＭＣに使用されている機械的篩振盪機Ｍａｌｖｅｒｎ ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ Ｘとか、あるいはまた例えばＡＬＰＩＮＡ（登録商標）−エアージェットモデル２００を用いて実施されるエアージェット篩分析の手法などで行うことができる。

明細書に記載されていない、あるいは明らかでない場合には、平均粒子サイズまたは粒度分布のデータは、機械的な篩振盪機を用いて得られる値を明細書記載の範囲内のものとして引用する。この目的のために、１００ｇ試料を２０分間、適当なサイズの篩い口を有する機械的な篩振盪機で篩にかけられる。この方法は、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ（登録商標）製品の仕様書、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ（登録商標）製品の文献（Fiedler’s Encyclopedia of Excipients Used in Pharmaceutical Cosmetic and Related Fields, 5th ed., 2002）に示されている平均粒子サイズおよび／または粒度分布の測定に一致している。

このような測定が所定の製品について技術的に適用できない場合においては、特に言及されない限り、いわゆるエアージェット篩い分析、例えばＡＬＰＩＮＡ（登録商標）−エアージェット篩機器、モデル２００により、水圧約１０から１２インチの減圧下で測定が実施される。６０メッシュ篩については１００ｇを３分間処理し、１００メッシュ篩に関しては、５０ｇを３分間、２００メッシュ篩については５０ｇを６分間、そして４００メッシュ篩については２０gを３分間処理する。

本願中で粒度分布がｄ₁₀_、ｄ₅₀_およびｄ₉₀_値と関連させたデータで定義される範囲において、特に断りのない限り、ｄ₁₀_値は粒子の１０％が特定のｄ₁₀_値よりも小さいことを示している（同様の定義がｄ₅₀_およびｄ₉₀_にもあてはまる）。

粒度分布に関する正確なデータを使用する替わりに、本発明の目的のため、好ましい微結晶セルロースの定義は嵩密度のデータから示すことが出来る。ここで特に断りの無い限り、嵩密度は、次のようにして測定される。内径が３０．０±２．０ｍｍおよび２５．０±０．５ｍＬの測定容積を有する容器を秤量し、１０メッシュのスクリーンを取り付けた容積測定機器の下方に配置する。粉末をゆっくりと漏斗の２インチ上の高さから、容器が溢れるまで、粉末が固まらない速度で容積測定器中に注ぐ。余分の粉末を除いた後（この際、粉末をぎっしり詰めないで、余分の粉末が容器内に落下しないように注意する必要がある）、嵩密度は、容器内の粉末の重量を容器の容積で割ることにより求められる。技術的な理由の必要性から、非常に細かい粉末の場合には、１０メッシュのスクリーンは取り除くことができる。ＤＩＮ−ＩＳＯ６９７：１９８４−０１（ドイツ工業規格）の規定が参照される。

平均粒子サイズと粒度分布のデータから微結晶セルロースを定義すると、本発明に係る微結晶セルロースは、１００μｍ以下の平均粒子サイズを有するのが好ましく、そしてまた、前記した種類の微結晶セルロースの粒子は、２５０μｍ以上のサイズの粒子が１０％未満であり、７５μｍ以上の粒子サイズのものが５０％未満である粒度分布のものが好ましい。さらに好ましいのは、５０μｍ以下の平均粒子サイズの微結晶セルロースであり、さらに望ましくは、この種の微結晶セルロースは、粒子の２％未満が２５０μｍ以上のサイズであり、粒子の３０％未満が７５μｍ以上のサイズである粒度分布を持っている。さらに好ましいのは、例えば、約３０μｍ、約２５μｍ、約２０μｍ、約１５μｍまたは約１０μｍの平均粒子サイズの微結晶セルロースである。そのような微結晶セルロースの粒度分布はできるだけ細かいのがよく、好ましくは、粒子の０．１％未満は２５０μｍ以上のサイズであり、粒子の１％未満は７５μｍ以上のサイズである。

光散乱法により微結晶セルロースの粒度分布を測定した場合の、好ましく使用される微結晶セルロースを、以下のテーブル（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒを使用して測定）に要約する。

嵩密度に基づき微結晶セルロースを定義するとき、微結晶セルロースは０．３０ｇ／ｃｍ³以下の嵩密度を有するのが好ましく、より好ましくは、０．２９ｇ／ｃｍ³以下の嵩密度を有するものであり、さらに好ましいのは０．２８ｇ／ｃｍ³以下の嵩密度を有するものであり、最も好ましいのは０．２７ｇ／ｃｍ³以下の嵩密度を有するものである。

使用される微結晶セルロースは、できるだけ細く粒状にしたものであるべきであるが、平均粒子サイズが１μｍ以上、例えば５μｍ以上の微結晶セルロースを使用することが、製造上の理由から有利である。また、粉末密度が０．１０９ｇ／ｃｍ³以上、例えば０．１５ｇ／ｃｍ³以上、あるいはさらに、例えば０．２０ｇ／ｃｍ³以上の微結晶セルロースを使用するのもまた同様に有利である。

本発明によれば、商業的に入手可能な微結晶セルロースが好ましく使用される。適当な製品としては、例えは、Fiedler’s Encyclopedia of Excipients Used in the Pharmaceutical, Cosmetic and Related Fields, 5^th ed., 2002に詳細に記載されているＦＭＣ社製のＡＶＩＣＥ ＰＨ（登録商標）シリーズ、Ｍｅｎｄｅｌｌ社製のＥＭＣＯＣＥＬ−シリーズ製品、Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ社製のＥＬＣＥＭＡ−シリーズにおける微結晶セルロース、ドイツのＣｅｒｅｓｔａｒ社製のＳＡＮＡＣＥＬ−シリーズにおける微結晶セルロース、Ｐａｕｌ Ｂｒｅｍ社製のＳＯＬＫＡ−ＦＬＯＣ−シリーズにおける微結晶セルロース、およびＲｅｔｔｅｎｍｅｉｅｒ ＆ Ｓｏｎｓ社製のＶＩＶＡＰＵＲ−シリーズにおける微結晶セルロースが挙げられる。このうち、最も好ましい製品はＦＭＣ社製のＡＶＩＣＥＬ ＰＨ（登録商標）シリーズである。前述の好ましい微結晶セルロースの製品仕様書、特に粒子サイズおよび粒度分布に関しては、前述のフィドラーの事典が、あるいは公知のおよび公表されている製造業者の製品仕様書が参照される。

本発明の医薬製剤は、有効成分含有層を塗布した不活性コアを有するペレットから構成される。好ましくは１以上の不活性層（分離層）が、有効成分含有層に適用される。さらに、ペレットは、腸溶性層である腸溶性被膜からなる外層を有する。

不活性コアは、好ましくは公知の糖類／澱粉コアである。このタイプのコアは市場で入手可能である。

有効成分を含有するコアに塗布する層は、他の任意の薬学的に許容される賦形剤に加えて、有効成分であるベンズイミダゾール化合物と微結晶セルロースを含んでいる。一般に、有効成分の層は結合剤を含んでいる。また、分離層は、好ましくは、微結晶セルロースを含んでおり、一般に、結合剤を含むことができる。また、従来の医薬品添加物を存在させてもよい。腸溶性被膜は、標準的な腸溶性被膜として機能する。腸溶性被膜は、セルロースエステルやメタクリル酸系共重合体、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌとかオイドラギット（登録商標）Ｓの名前で販売されているメタクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体などの従来技術で知られている一般的な腸溶性物質を含む。

腸溶性被膜中の可塑剤として、クエン酸トリエチル、フタル酸トリエチル、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールあるいは同様の化合物を使用することができる。また、腸溶性被膜は、他の従来の賦形剤を含むことができる。

有効成分含有層および任意の分離層に存在する結合剤は、好ましくは、水溶性高分子または水中で急速に分解する高分子である。有効成分含有層のみならず、結合剤が存在する全ての分離層との両層においては、同じ水溶性高分子を使用するのが好ましい。しかしながら、種々の水溶性高分子または水中で急速に溶解する高分子を各種層に使用することも可能である。本発明によれば、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として使用するのが特に望ましい。

当該分野の当業者に公知の常用されている薬学的に許容される賦形剤は、該医薬製剤の各層に存在させることができる。当業者は、当該分野の一般常識に基づいて、そのような賦形剤のタイプ、量を容易に決めることができる。特に断りの無い限り、賦形剤は通常の結合剤、可塑剤、染料、二酸化チタンなどの色素、タルクおよび他の公知の賦形剤を含んでいる。

一般に、ペレットは、従来のゼラチンカプセルに充填されるか、またはいわゆるマルチプルユニット錠剤に打錠される。マルチプルユニット錠剤に打錠する際、腸溶性層は打錠の間にそれが破壊されないように、そして錠剤の保存性が脆弱化されないように形成しなければならない。腸溶性層をマルチプルユニット錠剤に圧縮打錠する方法は、例えば、ヨーロッパ公開特許明細書ＥＰ−Ａ−７２３４３６あるいは刊行物（Ｄｒｕｇｓ ｍａｄｅ ｉｎ Ｇｅｒｍａｎｙ，３７，Ｎｏ．２，１９９４，５３頁以降）から当業者に公知である。

前述の有効成分を含むペレットの層における有効成分含量は、所望の投薬量が、ゼラチンカプセルやマルチプルユニット錠剤などの一投薬剤形を投与して得られるように定められている。オメプラゾールに使用される代表的な一投薬量は、例えば、１カプセルあたり、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇである。しかしながら、他の投薬量も同様に投与が可能である。各ペレットにおける、前記有効成分（ペレットのサイズと所望の一投薬量に依存）が、式Iのベンズイミダゾール化合物０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１〜１ｍｇ、特に好ましくは０．０５〜０．５ｍｇを含有するように、有効成分の量は一般に選択される。

有効成分を含む層中の微結晶セルロースの含量は、広範囲に渡って変わりうる。前記有効成分層における微結晶セルロースの含量は、有効成分量の重量に対して、１０〜１５０％が好ましく、２５〜１５０％がより好ましく、特に５０〜１５０％が好ましい。微結晶セルロースの量は、有効成分を含む層における有効成分量と約同じかあるいはそれより少ない量、例えば有効成分を含む層における有効成分量が約５０％であるならば、最も好ましい。

有効成分を含む層の結合剤の量は、特に制限されるものではなく、当業者によって容易に確認される。前記した有効成分を含む層における有効成分量に基づき、 結合剤の量は、重量割合で好ましくは２５％〜１５０％、よりこの好ましくは５０％〜１２５％である。そして、微結晶セルロースの量が、有効成分を含む層における前記層中における有効成分の量と実質的に同じであるか、それ以下であるのが最も好ましい。

本発明による医薬製剤は、好ましくは、有効成分を含む層と、腸溶性被膜層、特に好ましいのは一つの分離層との間に配置された少なくとも一つの分離層を有する。また、一般に、分離層は結合剤、好ましくは有効成分含有層で使用されるものと同じ結合剤を含んでいる。しかしながら、具体的に上に述べた他の通常の結合剤もまた使用することができる。さらに一つまたは複数の分離層は、具体的に前記したように微結晶セルロースを含んでいる。微結晶セルロースの量は厳密には制限されないが、結合剤の重量に対して、分離層中の微結晶セルロースの量は、好ましくは、２５〜１００％である、分離層は、また他の従来の賦形剤を含んでいてもよい。

本発明の医薬製剤は、公知方法に従って製造することができる。コーティング工程は、望ましくは流動床装置で実施され、このコーティング工程の間、乾燥工程も好ましく実施される。乾燥工程を実施するとき、乾燥工程の間、噴霧工程は当然、中断しなければならないが、流動床を使用する工程を中断する必要はない。もし乾燥工程を実施するならば、およそ１０〜２０分間、乾燥する。本発明によれば、有効成分は、好ましくは賦形剤、特に微結晶セルロース、および結合剤を適当な溶媒、好ましくは水中に分散され、次いでこの水性分散溶液を中性ペレットに公知方法で噴霧する。この種の製造法を採用すると、微結晶セルロースの安定化効果は特に顕著である。任意の乾燥工程を実施した後に、好ましくは分離層が同様の方法で施され、その後に好ましくは乾燥工程を実施し、同様の方法で噴霧することにより腸溶性被膜を施す。

本発明は、下記実施例を参照して、より詳細に説明される。

比較例１：
ａ）有効成分含有ペレットの分散液の積層化による製造
ヒドロキシプロピルメチルセルロースのタイプ６０３（６．７ｋｇ）を脱ミネラル水（５０Ｌ）に溶解する。第２調整液として、炭酸水素二ナトリウム（アルカリ性の反応性化合物）（１．０ｋｇ）を最初に脱ミネラル水（５Ｌ）に溶解する。この第２調整液に、オメプラゾール（１３．３ｋｇ）をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて分散する。最後に、ポリソルベート８０（１．０ｋｇ）を、有効成分含有分散液と混合する。二つの溶液／分散液を、ゆっくりと混合し、慎重に攪拌する。目的に適した従来の流動床装置（例えば、Ｇｌａｔｔ−Ｗｕｒｓｔｅｒタイプの装置）を使い、全混合物を中性ペレット（３６．５ｋｇ）に噴霧する。噴霧量と入口空気温度を調整して、約３５〜４０℃の製品温度を得る。

ｂ）分離層の塗布：
分離層は、その水溶液を用いで有効成分を含むペレットに塗布される。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００（３．５ｋｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースのタイプ６０３（１７．３ｋｇ）を脱ミネラル水（全量：２１６Ｌ）に溶解して、溶液を得る。次に、この溶液を、工程ａ）の有効成分を含有するペレットに、前記工程で使用した装置および同じ条件下で、同様に噴霧する。

ｃ）腸溶性被膜の塗布
初めに、モノステアリン酸グリセリン（１．３ｋｇ）を、脱ミネラル水（３０ｋｇ）に溶解し、６５℃に加熱した後、冷却する。ポリエチレングリコール６０００（６．０ｋｇ）をさらに脱ミネラル水（７０ｋｇ）に溶解し、この溶液をモノステアリン酸グリセリン分散液と配合する。この混合物をいったん室温にまで完全に冷却し、オイドラギットＬ３０Ｄ５５（１３３ｋｇ）を加え、全分散液をゆっくりと攪拌する。必要に応じて、分散液のｐＨ値を水酸化ナトリウムで適宜、調整する。次に、このコーティング用分散液を適当なコーティング装置中で、工程ｂ）で得られた分離層でコーティングされているペレットに噴霧する。

比較例２
オメプラゾール含有ペレットは比較例１と同様の方法で製造されるが、腸溶性被膜に適用する可塑剤として、該比較例１ではポリエチレングリコールが使われているのに対し、ここではクエン酸トリエチルを使用する。

実施例１
オメプラゾール（２．８ｋｇ）とＦＭＣ社製の微結晶セルロースのタイプＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ（登録商標）−１０５（平均粒子サイズ２０μｍ、粒子の０．１％未満が２５０μｍ以上のサイズであり、粒子の１％未満が７５μｍ以上である）とを脱ミネラル水（１５．８ｋｇ）にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを使用して分散させる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．８ｋｇ）を第２調整液の脱ミネラル水（１５．８ｋｇ）に溶解する。この二つの溶液を混合し、穏やかに攪拌し、比較例１に記載した装置および手法により、中性ペレット（２．８ｋｇ）に適用する。

分離層は、タイプＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ（登録商標）−１０５の微結晶セルロース（１．６ｋｇ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ：３．１ｋｇ）との脱ミネラル水溶液を用いて、比較例１に記載したように塗布される。

次に、腸溶性被膜は、オイドラギットＬ３０Ｄ５５（１７．５ｋｇ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００（１．３ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２００ｇ）および脱イオン水（１４．９ｋｇ）の分散液を用いて、比較例１に記載したと同様にして塗布される。コーティングは噴霧により実施される。

実施例２
有効成分としてランソプラゾールを用い、実施例１で処方された方法により、有効成分を含むペレットが製造される。使用された賦形剤および使用量は、下記表に示される

実施例３
実施例１に記載したと同様にして、オメプラゾールを用いて有効成分含有ペレットが、製造される。使用された賦形剤および使用量は、下記表に示される。常法に従い、ペレットはマルチプルユニット製剤に圧縮成形された。

実施例４
比較例および実施例のペレットは、開放条件下（４０℃／７５％相対湿度）、通常の保存試験に付され、保存４週間後の有効成分の分解を、公知の方法で測定した。

以下の表は、比較例１〜２および実施例１〜３のペレット成分を要約し、保存試験の結果を比較するものである。

これらの結果は、オメプラゾールを微結晶セルロースと混合しないで、アルカリ性ｐＨ値をもたらす少量のアルカリ性緩衝剤を添加して安定化させたオメプラゾール製剤と比較して、本発明の製剤は、オメプラゾールの分解がかなり少ないことを示している。オイドラギットの量は、腸溶性被膜の厚さが適切であり、腸溶性ポリマー製造業者の推奨条件を満足するように選択される。このことは、腸溶性被膜の厚さにおける変化によって引き起こされる影響を排除するように意図されたものである。微結晶セルロースの安定化効果に関するあらゆる疑念を除去するために、比較例では腸溶性被膜として少なくとも幾分厚めの層が選ばれた。そのため比較例のペレットは、有効成分により一層の安定性をもたらすものと期待される。

実施例５
実施例１のペレットの安定性が、市販製品ＡＮＴＲＡ ＭＵＰＳ（登録商標）の安定性と比較された。ＡＮＴＲＡ ＭＵＰＳ（登録商標）は、オメプラゾールを有効成分として含むマルチプルユニット製剤であり、これはオメプラゾールの圧縮錠剤を含んでいる。
前記したと同様の条件下（４０℃、７５％相対湿度で４週間、開放保存）で、４週後のＡＮＴＲＡ ＭＵＰＳ（登録商標）の有効成分の分解は、２５％に達したのに対し、実施例３では１３％であった。このことは、また、微結晶セルロースと式Ｉで表されるベンズイミダゾール誘導体とを組み合わせることにより、本発明では優れた安定効果が達成されることを示している。

Claims (20)

1. 式Ｉ：
   

   

   （式中、Ｒ₁は、水素原子、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基を；
   Ｒ₂は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を；
   Ｒ₃は、メトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基または３−メトキシプロポキシ基を；
   Ｒ₄は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を表す。）で表されるベンズイミダゾール化合物を含有するペレット状の経口用医薬製剤であり、
   （ａ）不活性コア、
   （ｂ）上記（ａ）に塗布される、上記式Ｉのベンズイミダゾール化合物を有効成分として含有する層、
   （ｃ）１またはそれ以上の任意の分離層、および
   （ｄ）腸溶性被膜である外層
   からなり、該式Ｉで表されるベンズイミダゾール化合物が微結晶セルロースと混合されていることを特徴とする経口用医薬製剤。
2. 式Ｉのベンズイミダゾール化合物が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールまたはパントプラゾールであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
3. 微結晶セルロースが、１００μｍ以下の平均粒子サイズを有する粒子からなることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製剤。
4. 微晶質のセルロースが、５０μｍ以下の平均粒子サイズを有する粒子からなることを特徴とする、請求項３に記載の医薬製剤。
5. 微晶質のセルロースが、約２０μｍの平均粒子サイズを有する粒子からなる、請求項４に記載の医薬製剤。
6. 微結晶セルロースの粒度分布が、粒子の１０％未満は２５０μｍ以上のサイズであり、粒子の５０％未満は７５μｍ以上のサイズであることを特徴とする、請求項３に記載の医薬製剤。
7. 微結晶セルロースの粒度分布が、粒子の２％未満は２５０μｍ以上のサイズであり、粒子の３０％未満は７５μｍ以上のサイズであることを特徴とする、請求項４に記載の医薬製剤。
8. 微結晶セルロースの粒度分布が、粒子の０．１％未満は２５０μｍ以上のサイズであり、粒子の１％未満は７５μｍ以上のサイズであることを特徴とする、請求項５に記載の医薬製剤。
9. 微結晶セルロースが、０．３０ｇ／ｃｍ³以下の嵩密度を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製剤。
10. 微結晶セルロースが、０．２８ｇ／ｃｍ³以下の嵩密度を有することを特徴とする、請求項９に記載の医薬製剤。
11. 有効成分を含有する層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである結合剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤。
12. 微結晶セルロースの量が、式Ｉのベンズイミダゾール化合物の重量に対して、２５〜１５０％であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬製剤。
13. 微結晶セルロースおよび結合剤を含む分離層を有することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤。
14. 分離層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである結合剤を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の医薬製剤。
15. 分離層が、結合剤の重量に対して２５〜１００％の微結晶セルロースを含むことを特徴とする、請求項１３または１４に記載の医薬製剤。
16. 式Ｉのベンズイミダゾール化合物を不活性コアに塗布して有効成分を含む層を形成させ、これに分離層を任意に塗布し、腸溶性被膜である外層を塗布することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬製剤の製造方法。
17. 有効成分を含む層が、水性分散液で塗布されることを特徴とする、請求項１６に記載の製造方法。
18. 式Ｉ：
    

    

    （式中、Ｒ₁は、水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を；
    Ｒ₂は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を；
    Ｒ₃は、メトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基または３−メトキシプロポキシ基を；
    Ｒ₄は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を表す。）で表されるベンズイミダゾール化合物の安定性を改善するための、不活性コア、有効成分を含む層、１またはそれ以上の任意の分離層および腸溶性被膜である外層から形成されるペレットの有効成分含有層における微結晶セルロースの使用。
19. 式Ｉのベンズイミダゾール化合物が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールまたはパントプラゾールであることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
20. 微結晶セルロースが、請求項３〜１０のいずれかに記載されたものであることを特徴とする、請求項１８または１９に記載の使用。