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JP2005532361A - 高眼圧症の治療用の眼科用組成物 - Google Patents

高眼圧症の治療用の眼科用組成物 Download PDF

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JP2005532361A
JP2005532361A JP2004512689A JP2004512689A JP2005532361A JP 2005532361 A JP2005532361 A JP 2005532361A JP 2004512689 A JP2004512689 A JP 2004512689A JP 2004512689 A JP2004512689 A JP 2004512689A JP 2005532361 A JP2005532361 A JP 2005532361A
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Abstract

本発明は、選択的ｍ１ムスカリン様作動薬、患者の眼における眼圧の上昇に関連する緑内障および／または他の状態の治療におけるそれらの使用またはその製剤に関する。本発明はまた、哺乳動物種、特にヒトの眼に神経保護効果をもたらすためのそのような化合物の使用に関する。さらに、本発明は、アルツハイマー病および脳血管性痴呆のような痴呆、抑うつ症、注意欠陥障害、睡眠障害、精神分裂病、疼痛、虚血、萎縮性胃炎および胃腸管の無緊張症の治療における化合物の使用に関する。

Description

緑内障は、房水動態の平衡異常に起因する眼圧の上昇に通常関連する眼疾患の群を含む眼の変性疾患である。開放隅角緑内障は、西欧世界における緑内障の最も一般的な形であり、房水の流出の欠損および正常または高眼圧（ＩＯＰ）を特徴とする。視神経頭、視神経乳頭に発生する眼科学的変化（網膜神経節細胞の変性）は視力障害および起り得る盲をもたらす。
緑内障を治療するために以前に使用された薬剤の多くは不十分であることが証明された。緑内障を治療する初期の方法では、ピロカルピン、非選択的ムスカリン様作動薬および／またはエピネフリンが使用された。これらの薬剤は、眼内の房水流出の８５〜９０％に相当する線維柱帯流出路における房水の流れに対する抵抗を減少させる。しかし、ピロカルピンおよびエピネフリンは、これらの薬剤を貴重であるが、ファーストライン薬剤としては不十分にしている望ましくない局所的効果をもたらす。ｍ１受容体拮抗薬に関する議論については、Ｄ．Ｗ．Ｇｉｌ等、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９７年６月、３８（７）：１４３４〜４２頁、Ｊ．Ｓ．Ｗａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年１月２９日、４１（３）：３７９〜９２頁、Ｓａｕｅｒｂｅｒｔ等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１９９８年、８：２８９７〜２９０２頁、およびＬ．Ｊｅｐｐｅｓｅｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年６月３日、４２（１１）：１９９９〜２００６頁を参照のこと。
より最近、臨床医は多くのβアドレナリン受容体拮抗薬が眼圧の降下に有効であることを認めた。これらの薬剤の多くはこの目的のために有効であるが、この療法が有効でない、または十分に有効でないある種の患者が存在する。これらの薬剤の多くは、用量の増加に伴ってより明らかになり、それらを眼への長期使用を容認できなくし、心血管効果も引き起こす可能性がある他の特性、例えば、膜安定化活性も有する。クロニジンおよびブリモニジンのようなα２アドレナリン受容体作動薬も高ＩＯＰを治療するために用いられる薬剤である。
炭酸脱水素酵素阻害薬と称される薬剤も高ＩＯＰを治療するために用いられている。これらは、炭酸脱水素酵素を阻害することにより房水の生成を低下させてそのように作用する。そのような炭酸脱水素酵素阻害薬は現在、全身および局所投与経路により眼圧を治療するために使用されているが、これらの薬剤を用いた、特に全身投与経路を用いた現在の療法は、まだ望ましくない効果を伴っている。炭酸脱水素酵素阻害薬は基礎生理過程を変化させる点で著しい効果を有するので、全身投与経路を避けることは、代謝性アシドーシス、嘔吐、しびれ感、刺痛感、全身倦怠感などのような炭酸脱水素酵素の阻害により引き起こされる副作用を完全には消失させないとしても、低減させるのに役立つ。局所投与で有効な炭酸脱水素酵素阻害薬は、米国特許第４３８６０９８号、第４４１６８９０号、第４４２６３８８号、第４６６８６９７号、第４８６３９２２号、第４７９７４１３号、第５３７８７０３号、第５２４０９２３号および第５１５３１９２号に開示されている。
プロスタグランジンおよびプロスタグランジン誘導体も眼圧を降下させることが知られている。Ｂｉｔｏへの米国特許第４８８３８１９号は、眼圧の降下におけるＰＧＡｓ、ＰＧＢｓおよびＰＧＣｓの使用および合成を記載している。Ｇｏｈ等への米国特許第４８２４８５７号は、眼圧降下におけるＰＧＤ２およびＣ−１０が窒素で置換されている誘導体を含むその誘導体の使用および合成を記載している。Ｕｅｎｏ等への米国特許第５００１１５３号は、眼圧を降下させるための１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンおよびプロスタグランジン誘導体の使用および合成を記載している。米国特許第４５９９３５３号は、眼圧降下におけるエイコサノイドおよびプロスタグランジンを含むエイコサノイド誘導体ならびにプロスタグランジン阻害薬の使用を開示している。
プロスタグランジンおよびプロスタグランジン誘導体は、経ぶどう膜流出を増加させることにより眼圧を降下させる。これは、ＰＧｓのＦ型およびＡ型に当てはまり、このため、おそらくプロスタグランジンのＢ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＪ型ならびにその誘導体にも当てはまると思われる。眼圧を降下させるためにプロスタグランジン誘導体を使用することに伴う問題は、これらの化合物がしばしば眼圧の初期の上昇を誘発し、眼色素沈着の色を変化させ、眼の周囲のある種の組織の増殖を引き起こすことがあることである。
わかるように、緑内障および高眼圧を治療するための現行の療法はいくつか存在するが、これらの薬剤の有効性および副作用プロファイルは理想的ではない。
眼圧は、房水産生の速度と房水流出に対する抵抗によって決定される。本発明は、ｍ１受容体に対して選択的である新規のムスカリン様作動薬および眼における眼圧を降下させ、したがって、高眼圧およびそれに関連する眼の変性状態の治療に対する１つのさらなるアプローチを提供するためのそれらの使用に関する。ｍ１作動薬は、線維柱帯のような角膜輪部の構造の抵抗を低下させる。選択的なｍ１ムスカリン様作動薬の使用は、α２アドレナリン受容体作動薬、βアドレナリン受容体拮抗薬、カリウムチャンネル遮断薬およびプロスタグランジン誘導体により誘発される副作用を低減または消失させる。
本発明はまた、アルツハイマー病および脳血管性痴呆のような痴呆、抑うつ症、注意欠陥障害、睡眠障害、精神分裂病、疼痛、萎縮性胃炎および胃腸管の無緊張症の治療のためのｍ１作動薬の使用に関する。
特許公告ＷＯ９７／２４３２４およびＷＯ０１／３０３４８は、タキキニン／サブスタンスＰ拮抗薬としての本発明の化合物と構造的に関連する化合物を開示しているが、これらの化合物は薬理学的特性および構造の点で本発明と異なっている。
特許公告ＷＯ９６／１３２６２、ＷＯ９７／１６１９２およびＵＳ５７５６５０８もムスカリン様拮抗薬としての本発明と同様な化合物を開示している。しかし、これらの従来技術公告は、ムスカリン様作動薬の活性についてなんらもまったく教示していない。
特許公告ＷＯ９９／３２４８１、ＷＯ０１／２７１０４、ＷＯ９７／１６１８６およびＵＳ５７１８９１２は、ムスカリン様作動薬としてのベンゾイミダゾリジノン誘導体を開示している。しかし、これらの公告は、それらの化合物がｍ１選択性を示すことを請求事項としておらず、また、本発明の化合物に関する特定の開示を含んでいない。
本発明は、選択的ｍ１ムスカリン様作動薬、患者の眼における眼圧の上昇に関連する緑内障および／または他の状態の治療におけるそれらの使用またはその製剤に関する。本発明はまた、哺乳動物種、特にヒトの眼に神経保護効果をもたらすためのそのような化合物の使用に関する。さらに、本発明は、アルツハイマー病および脳血管性痴呆のような痴呆、抑うつ症、注意欠陥障害、睡眠障害、精神分裂病、疼痛、虚血、萎縮性胃炎および胃腸管の無緊張症の治療における化合物の使用に関する。
より詳細には、本発明は、構造式Ｉ
Figure 2005532361
 ［式中、Ｒ１はＲ、Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＯＲ８、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＮ＋（Ｒ）３、（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＯＮＲＲ８、ＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、ＣＯＲ、ＣＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表し（アルキルまたはアルコキシはＲａの１〜３個の基で場合によって置換されている）、
ＺはＣＨ２、ＣＯ、ＣＨＣＯ２ＲまたはＳＯ２を表し、
Ａｒは（ＣＨ２）ｎ５〜１１複素環基、（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０へテロアリールまたは（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールを表し（前記複素環、アリールまたはへテロアリールはＲａの１〜３個の基で場合によって置換されている）、
Ｒａはフルオロで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、（ＣＨ２）ｎＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ８、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＲＲ８、−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳｉＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｒ８を表し、
Ｒは水素、フルオロで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表し、
Ｒ８は（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５〜１１複素環、（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールを表し（前記複素環、アリールまたはへテロアリールはＲｂの１〜３個の基で場合によって置換されている）、
ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒまたはＣ１〜６アルキルを表し、
ｎは０〜３であり、
ｍは０〜２である］
を有する新規の選択的ｍ１ムスカリン様作動薬またはその製薬上許容できる塩、エナンチオマー、ジアステオマーもしくは混合物を用いる緑内障および／または高眼圧（眼圧の上昇）の治療に関する。
本発明のこの態様および他の態様は、本発明を全体として精査すれば理解されよう。
本発明は、式Ｉの新規選択的ｍ１ムスカリン様作動薬を対象とする。本発明はまた、式Ｉの選択的ｍ１ムスカリン様作動薬および製薬上許容できる担体を含む組成物の眼房内投与のような好ましくは局所または眼内注入により眼圧の上昇を低下または緑内障を治療する方法に関する。本発明はまた、式Ｉの選択的ｍ１ムスカリン様作動薬および製薬上許容できる担体を含む組成物の投与、好ましくは経口、経皮または静脈内投与によりアルツハイマー病および脳血管性痴呆のような痴呆、抑うつ症、注意欠陥障害、睡眠障害、精神分裂病、疼痛、虚血、萎縮性胃炎および胃腸管の無緊張症を治療する方法に関する。
本発明の一実施形態は、ＺがＣＨ２であり、他のすべての可変因子が最初に述べたとおりのときに実現される。
本発明の他の実施形態は、ＺがＣＯであり、他のすべての可変因子が最初に述べたとおりのときに実現される。
本発明の他の実施形態は、Ａｒが（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールであり、他のすべての可変因子が最初に述べたとおりのときに実現される。本発明の下位実施形態は、ＡｒがＲａの１〜２個の基で場合によって置換されている（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールであり、ｎ＝０であるときに実現される。本発明のさらなる下位実施形態は、ＺがＣＯまたはＣＨ２であるときに実現される。
本発明の他の実施形態は、Ａｒが（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０へテロアリールであり、他のすべての可変因子が最初に述べたとおりのときに実現される。本発明の下位実施形態は、ＡｒがＲａの１〜２個の基で場合によって置換されている（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０へテロアリールであり、ｎ＝０であるときに実現される。本発明のさらなる下位実施形態は、ＺがＣＯまたはＣＨ２であるときに実現される。
本発明に用いる化合物は、
１−［１−［１−（３−チエノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２−メトキシニコチノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（４−メトキシ−３−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（１−メチル−２−ピロリル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（３−インドリル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［２−（メチルチオ）ニコチノイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［２−（メチルチオ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（３−クロロ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２−エチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［２−（フェノキシメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（３−エトキシ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（３−メトキシ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２，６−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［２−（メチルチオ）ベンジル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（３−ブロモ−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（チエノ［２，３−ｂ］チエン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２−エチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（３−メチル−２−フロイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（３−メチルフルフリル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（５−メチル−３−メチルチオ−イソチアゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（イソキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−［（チアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−［１−（２−メシルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−ブロモ−１−［１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
または５−ブロモ−１−［１−［１−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
またはその製薬上許容できる塩、エナンチオマー、ジアステオマーもしくは混合物である。
本発明は、特に指定しない限り、下で定義する用語を用いて本明細書に詳細に記載する。本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、混合物および個別のジアステレオマーとして存在していてよく、光学異性体を含むすべての可能な異性体が本発明に含まれる（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）、特に１１１９〜１１９０頁を参照）。互変異性体が存在していてよく、これらも本発明に含まれる。
いずれかの可変因子（例えば、アリール、複素環、Ｒ、Ｒａ等）はいずれかの成分中に１回を超えて出現する場合、各出現時のその定義は、他のすべての出現時と独立である。また、置換基／または可変因子の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生ずる場合にのみ、許容できる。
「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、１〜１０個の炭素原子を含む１価アルカン（炭化水素）誘導基を指す。これは、直鎖状または分枝状であってよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。アルキル基がアルキル基で置換されていると言うとき、これは、「分枝アルキル基」と同義で用いられる。
「フルオロで場合によって置換されているアルキル」は、１、２または３個のフッ素原子で場合によって置換されているアルキル基を指す。そのような基の例は、アルキル基の前記の例に加えて、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルを含む。
シクロアルキルは、特に明記しない限り、炭素原子間に交互および共鳴二重結合を有さない３〜１５個の炭素原子を含むアルキルの１種である。これは、縮合した１〜４個の環を含んでいてよい。そのようなシクロアルキル要素の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。
アルコキシは、本明細書に記載するように場合によって置換されているアルキル基と酸素架橋を介して結合している示された数の炭素原子のアルキル基を指す。前記の基は、直鎖状または分枝状の指定された長さの基であり、２つ以上の炭素原子の長さを有する場合、二重または三重結合を含んでいてよい。そのようなアルコキシ基の具体例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ等である。
「アルケニル」という用語は、特に明記しない限り、２〜６個の炭素原子を含む１価アルケン誘導基を指す。好ましいアルケニル基は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルを含む。
「アルキニル」という用語は、特に明記しない限り、２〜６個の炭素原子を含む１価アルキン誘導基を指す。好ましいアルキニル基は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルを含む。
ハロゲン（ハロ）は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素を指す。
アリールは、芳香環、例えば、フェニル、置換フェニル等、ならびに縮合している環（例えば、ナフチル、フェナントレニル）または組み立てられているもの（例えば、ビフェニリル）を指す。したがって、アリール基は、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１つの環を含み、特に明記しない限り、最大２２個の原子を含む最大５個のそのような環が存在し、隣接する炭素原子の間に交互（共鳴）二重結合が含まれる。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニリル、アズレニル、アントリルまたはアセナフチルおよびフェナントレニル、好ましくは、フェニル、ナフチルまたはフェナントレニルである。アリール基は、定義されているように同様に置換されていてよい。好ましい置換アリールは、フェニルおよびナフチルを含む。
複素環基または複素環式という用語は、本明細書で用いているように、飽和または不飽和であり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる安定な５〜７員単環または安定な８〜１１員二環複素環を表し、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環基を含む。複素環は、安定な構造の形成をもたらすヘテロ原子または炭素原子において結合していてよい。縮合複素環系は、炭素環を含み、ただ１つの複素環を含む必要がある。複素環または複素環式という用語は、ヘテロアリール部分を含む。そのような複素環式要素の例は、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルを含むが、これらに限定されない。そのような複素環式要素の例の実施形態は、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含み、炭素または窒素原子が結合の点であり、１個または２個のさらなる原子がＯまたはＳから選択されるヘテロ原子によって場合によって置換されており、１〜３個のさらなる炭素原子が窒素ヘテロ原子によって場合によって置換されている５もしくは６員原子を有する単環式芳香族炭化水素基または８〜１２個の原子を有する二環式芳香族基を指し、前記ヘテロアリール基は本明細書に記載のように場合によって置換されている。そのような複素環式要素は、アクリジニル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
本発明はまた、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の１つをチモロールのようなβアドレナリン作動性遮断薬、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドのような炭酸脱水素酵素阻害薬、カリウムチャンネル遮断薬、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、Ｓ１０３３のようなプロスタグランジン、またはＰＧＦ２αプロスタグランジン由来の降圧性脂質のようなプロスタグランジン誘導体と併用投与することにより、高眼圧または緑内障を治療する方法に関する。降圧性脂質（基本プロスタグランジン構造のα鎖結合上のカルボン酸基が電気化学的に中性の置換基で置換されている）の例は、カルボン酸基がＣＨ２ＯＣＨ３（ＰＧＦ２ａ １−ＯＣＨ３）のようなＣＨ２−ＯＲ基またはＣＨ２ＯＨ基（ＰＧＦ２ａ １−ＯＨ）で置換されているものである。Ｍ１作動薬と併用する好ましいカリウムチャンネル遮断薬は、カルシウム活性化カリウムチャンネル遮断薬である。より好ましいカリウムチャンネル遮断薬は、高伝導度カルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネル遮断薬である。
黄班浮腫は、眼の後極の極めて重要な中心視覚帯内の網膜内の腫脹である。網膜内の液体の蓄積は、神経要素を互いから、またそれらの局所的血液供給から引き離し、その範囲における視覚機能の休止をもたらす傾向がある。
緑内障は、視神経の進行性の萎縮を特徴とし、眼圧（ＩＯＰ）の上昇を伴うことが多い。しかしながら、神経保護効果をもたらす薬物を用いることにより、ＩＯＰに必ずしも影響を及ぼすことなく緑内障を治療することが可能である。Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．第１１２巻、１９９４年１月、３７〜４４頁を参照のこと。また、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第３２巻、第５号、１９９１年４月、１５９３〜９９頁を検討すること。ＩＯＰを降下させるＭ１作動薬は神経保護効果をもたらすのに有用であると考えられている。それらはまた、黄班浮腫および／または黄班変性の治療に、また合わせるとき視神経の健康に有用である、網膜および視神経頭の血流速度の増加とＩＯＰの降下による網膜および視神経酸素の増加に有効であると考えられている。結果として、本発明はさらに、黄班浮腫および／または黄班変性を治療し、網膜および視神経頭の血流速度を増加させ、網膜および視神経酸素圧を増加させ、ならびに神経保護効果またはその組合せをもたらす方法に関する。
抑うつ症は、神経伝達物質の放出の減少に関連する。抑うつ症の現在の治療薬は、神経伝達物質の取込みの遮断薬および神経伝達物質の寿命を延長させる役割を果たす神経伝達物質の分解に関与する酵素の阻害薬などである。
アルツハイマー病も神経伝達物質の放出の減少を特徴とする。アルツハイマー病は、認識および機能の著しい障害をもたらす脳の神経変性疾患である。この疾患は、記憶および学習機能の進行性退行をもたらす。アルツハイマー病は、コリン作動性ニューロンならびにセロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性および他の中枢神経伝達物質系に影響を及ぼす複雑な疾患である。アルツハイマー病の症状発現は、記憶喪失を超えておよび、人格変化、神経筋変化、発作および時として精神病性特徴を含む。
アルツハイマー病は、米国における最も一般的なタイプの痴呆である。いくつかの推定で、８５歳以上の最大４７％がアルツハイマー病を有することが示唆されている。人口の平均年齢が増加し続けているので、アルツハイマー病の頻度が増加しつつあり、緊急の注意が必要となっている。アルツハイマー病は、現在のところその予防や治療に利用可能な十分な方法が存在しないため、困難な医療問題である。
３つのクラスの薬物がアルツハイマー病の治療用に検討されている。第１のクラスは、アセチルコリン神経伝達物質の機能を増強する化合物からなる。現在、抗コリンエステラーゼ薬のようなコリン作動性増強剤がアルツハイマー病の治療に用いられている。特に、アセチルコリンエステラーゼの阻害薬であるフィゾスチグミン（エセリン）がその治療に用いられている。フィゾスチグミンの投与は、その作用の半減期が短いことにより著しく制限されるという欠点、不十分な経口生物学的利用能および特に消化器系に対する重度の用量限定副作用を有する。タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン）は、用いられている他のコリンエステラーゼの阻害薬である。しかし、この化合物は、肝毒性を引き起こすことがある。
アルツハイマー病の治療用に検討されている第２のクラスの薬物は、ニューロン代謝に影響を及ぼし、他にはほとんど作用しないヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）である。これらの薬物は、ニューロン代謝活性を増加させることにより、神経細胞機能を改善する。ピラセタムは、アセチルコリン前駆体との併用で有用であり、ニューロンにおけるある程度の量の機能的アセチルコリン放出を保持しているアルツハイマー病患者に利益を与える可能性があるヌートロピックである。オキシラセタムは、アルツハイマー病の治療用に検討されている他の関連薬物である。
第３のクラスの薬物は、脳血管系に作用する薬物である。エルゴロイドメシラートの混合物は、痴呆の治療に用いられている。エルゴロイドメシラートは、血管抵抗を低下させ、それにより、脳血流を増加させる。主として脳血管系に作用する選択的カルシウムチャンネル遮断薬であるミノジピンを含むカルシウムチャンネル遮断薬も用いられている。
他の多岐にわたる薬物は、アルツハイマー病に認められる他の欠陥を修正することを目標としている。脳ドパミンおよびノルエピネフリンを増加させるモノアミンオキシダーゼＢ阻害薬であるセレジリンは、一部のアルツハイマー病患者における軽度の改善をもたらしたと報告された。アルミニウムキレート化剤は、アルツハイマー病がアルミニウム毒性に起因すると考えている者にとっては興味深いものであった。神経遮断薬を含む行動に作用を及ぼす薬物、および抗不安薬も用いられた。神経遮断薬の副作用は、傾眠および抗コリン作用から錐体外路副作用にまで及んでおり、これらの薬物の他の副作用は、発作、抗利尿ホルモンの不適切な分泌、黄疸、体重増加および錯乱の亢進などである。弱精神安定薬である抗不安薬は、神経遮断薬より有効でないが、より軽度の副作用も有する。しかしながら、これらの行動作用性薬物の使用は議論の余地がある。本発明は、Ｍ１作動薬として有用である新規の化合物に関する。抑うつ症、記憶障害およびアルツハイマー病のようなある特定の疾患は神経伝達物質の放出の障害の結果と考えられている。したがって、本発明のＭ１作動薬は、アセチルコリン、セロトニンおよびドパミンのような神経伝達物質の非特異的な放出を刺激する細胞興奮薬として用いることができる。本発明の化合物はまた、疼痛の治療に有用である。神経伝達物質の放出の増大は、抑うつ症およびアルツハイマー病に伴う症状を逆転するはずである。
本発明の範囲内の化合物は、Ｍ１作動薬活性を示し、したがって、ムスカリン受容体機能不全に伴う障害に有用である。アルツハイマー病、精神分裂病、記憶喪失または抑うつ症のような多くの認知障害は、セロトニン、ドパミンまたはアセチルコリンなどの放出の増大から利益を得ることができる。Ｍ１受容体の刺激は、細胞脱分極を維持し、したがって、これらの生命維持に必要な神経伝達物質の分泌を増大させる。
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療においてフィゾスチグミン（エセリン）、ドネペジルおよびタクリン（テトラヒドロアミノアクリジン）のような抗コリンエステラーゼ薬、ピラセタム、オキシラセタムのようなヌートロピック、エルゴロイドメシラート、ニモジピンのような選択的カルシウムチャンネル遮断薬またはモノアミンオキシダーゼＢ阻害薬と併用することができる。
医薬品に用いる場合、式Ｉの化合物の塩は製薬上許容できる塩であろう。しかし、他の塩は、本発明による化合物またはそれらの製薬上許容できる塩の調製に有用である場合がある。本発明の化合物が酸である場合、適切な「製薬上許容できる塩」は無機塩基および有機塩基を含む製薬上許容できる無毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基から得られる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などである。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。製薬上許容できる無毒性有機塩基から得られる塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチレンジアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂を含む置換アミンの塩などがある。
本発明の化合物が塩基の場合、塩は、無機および有機酸を含む製薬上許容できる無毒性酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモイン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
上述の製薬上許容できる塩の調製および他の一般的な製薬上許容できる塩は、Ｂｅｒｇ等、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７：６６：１〜１９頁にさらに十分に記載されている。
本明細書で用いているように、「組成物」という用語は、特定の量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の特定の成分の組合せにより直接的または間接的に得られる生成物を含むことを意図するものである。
本発明による化合物をヒト対象に投与する場合、１日投与量は通常、処方医師によって決定され、用量は一般的に、個々の患者の年齢、体重、性別および反応ならびに患者の症状の重症度によって異なる。
用いるＭ１ムスカリン様作動薬は、治療上有効な量で経口、静脈内、皮下、局所、経皮、非経口的に、または当業者に知られている他の方法で投与することができる。眼科用薬剤組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤または固形インサートの形で眼に局所投与するように構成されていることが好ましい。この化合物の眼科用製剤は、０．０１〜５％、特に０．１〜２％の薬剤を含んでいてよい。用量が眼圧の降下、緑内障の治療、血流速度または酸素圧の増加に有効ならば、例えば、１０％のような最高用量または低用量を用いることができる。１回投与の場合、０．００１〜５．０ｍｇ、好ましくは０．００５〜２．０ｍｇ、特に０．００５〜１．０ｍｇの化合物をヒト眼に適用することができる。
化合物を含む製剤は、都合のよいことに、無毒性薬剤有機担体または無毒性薬剤無機担体と混合することができる。一般的な製薬上許容できる担体は、例えば、水、水と低級アルカノールまたはアラルカノールのような水混和性溶媒との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピルおよび従来用いられている他の許容できる単体である。製剤は、乳化剤、保存料、湿潤剤、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００のような増量剤等、カーボワックス１０００、１５００、４０００、６０００および１００００、第四級アンモニウム化合物のような抗菌成分、低温滅菌特性を有することが知られており、使用中に無害性であるフェニル第二水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝液のような緩衝成分、ならびにモノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレイン酸塩、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等の他の通常の成分のような無毒性補助物質を含んでいてもよい。さらに、通常のリン酸緩衝賦形剤系、等張性ホウ酸賦形剤、等張性塩化ナトリウム賦形剤、等張性ホウ酸ナトリウム賦形剤などの適切な眼科用賦形剤を本目的のための担体として用いることができる。製剤は、微粒子製剤の形であってもよい。製剤は、固形インサートの形であってもよい。例えば、固形の水溶性ポリマーを薬剤の担体として用いることができる。インサートを生成するために用いるポリマーは、水溶性無毒性ポリマー、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸塩、アクリル酸エチル、ポリアクリルアミドのようなアクリル酸エステル（塩）、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガント、カラヤ、ツノマタ、寒天、天然ゴムのような天然産物、酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエステル、ヒドロキシプロピルデンプンのようなデンプン誘導体、ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポールおよびキサンタンゴム、ゲランゴムおよび前記ポリマーの混合物のような他の合成誘導体であってよい。
本発明の製剤の投与の適切な対象は、霊長類、ヒトおよび他の動物、特に、ヒトならびにネコおよびイヌのような家畜化動物などである。
製剤は、使用中に無害である抗菌成分、例えば、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、クロルヘキシジンまたはフェニルエタノール、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸緩衝液のような緩衝成分、ならびに塩化ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、エチレンジアミン四酢酸等の他の通常の成分のような無毒性補助物質を含んでいてもよい。
眼科用液剤または懸濁剤は、眼における容認できるＩＯＰレベルを維持するのに必要な頻度で投与することができる。哺乳類の眼への投与は１日１回〜３回であると思われる。
眼への局所投与の場合、本発明の新規製剤は、単位用量が治療上有効な量の活性化合物、あるいは併用療法の場合にはその複数を含むように調合された液剤、ゲル剤、軟膏剤または固形インサートの形態であってよい。
例示のために示す以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明を限定するものではない。
方法１
式Ｉの化合物（Ｚ＝ＣＯ）は、中間体Ａおよびアリールカルボン酸から調製することができる。
Figure 2005532361
Figure 2005532361
反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合物のような不活性溶媒中で例えばジ（シクロヘキシル）カルボジイミド、エチル３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドのような縮合剤の存在下で行うことができる。
この反応において、カルボン酸誘導体Ａｒ−ＣＯＬ（Ｌはクロロ、ブロモ、１，２，３−ベンゾトリアゾリル−１−オキシおよびアルキルオキシカルボニルオキシのような適切な脱離基である）を対応するカルボン酸の代わりに用いることができる。前記誘導体の例は、塩化アシルおよび臭化アシルのようなハロゲン化アシル、メチルエステル、フェニルエステルおよび１，２，３−ベンゾトリアゾリル−１−オキシエステルのようなエステル、チオカルボン酸Ｓ−メチルエステルのようなチオエステルならびにアシルエトキシカルボニル無水物およびアシルイソブチルオキシカルボニル無水物のような混合無水物である。
これおよび以下の調製方法において、反応生成物は、抽出、クロマトグラフィー、昇華および結晶化のような一般的に知られている方法により反応混合物から分離することができる。
得られたアミド誘導体（すなわち、式Ｉ、Ｚ＝ＣＯ）は、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて対応するアミン（すなわち、式Ｉ、Ｚ＝ＣＨ２）に変換することができる。この反応は、水素化アルミニウムリチウムのような不活性溶媒中で行うことができる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中で行うことができる。
Figure 2005532361
方法２
式Ｉの化合物は次のように調製することもできる。
Figure 2005532361
中間体Ａは、ＷＯ９６／１３２６２およびＷＯ０１／２７１０４に記載されているように調製することができる。Ｎ−アルキル化は、アルデヒドＡｒ−ＣＨＯを用いて還元的に行うことができ、あるいはＡｒ−ＣＨ２−Ｌ（Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、トシルオキシおよびメシルオキシのような脱離基を表す）を用いて行うことができる。
前記還元的Ｎ−アルキル化は、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエンまたはその混合物のような不活性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で行うことができる。酢酸、ハロゲン化亜鉛またはチタンアルコキシドのような触媒を反応混合物に加えることができる。
前記還元的アルキル化は、パラジウム／炭素、パラジウム／ＣａＳＯ４または白金／炭素のような触媒の存在下で水素雰囲気中で行うこともできる。硫酸マグネシウム、ｐ−トルエンスルホン酸またはアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤の添加、あるいはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置のような水分離器を用いることは、反応を促進するのに有用である。脱水工程は、還元工程と同時に、またはその前に行うことができる。
Ａｒ−ＣＨ２−Ｌを中間体Ａと反応させるとき、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンおよびピリジンのような塩基を反応を促進するために用いることができる。通常、反応はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはクロロホルムのような反応不活性溶媒中で行う。
方法３
式Ｉの化合物は、市販されている、あるいは例えば、ＷＯ９６／１３２６２およびＪＰ１０３３０３７７に記載されているように調製される中間体ＢをＮ−アルキル化することによって調製することもできる。
Figure 2005532361
中間体Ｂは、式ＩＩの化合物を用いて還元的にアルキル化するか、あるいは式ＩＩＩの化合物（Ｌはトシルオキシ、メシルオキシ、ヨード、ブロモのような適切な脱離基を表す）を用いてアルキル化することができる。
Figure 2005532361
これらの反応は、方法２において述べた条件で行うことができる。
例示のために示す以下の実施例は、本発明を明示するものである。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（３−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
７２ｍｇの３−テン酸、１８７ｍｇの１−［１−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンジヒドロクロリド、１１０ｍｇのエチル３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド、１１０ｍｇの１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、３００ｍｇのトリエチルアミン、１０ｍｌのＣＨＣｌ３および１０ｍｌのｔｅｒ−ブチルアルコールの混合物を１７時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムと水性ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０：１〜２０：１）で精製して、１８０ｇの１−［１−［１−（３−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４５〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．８〜２．０（４Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．５５（４Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．７〜３．２（４Ｈ，ｍ）、４．０〜４．８（３Ｈ，ｍ）、７．００〜７．２２（４Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．５５（３Ｈ，ｍ）、９．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２−メトキシニコチノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
実施例１について記載したのと同じ手順を用いて２−メトキシニコチン酸から無色無定形物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４０〜２．００（６Ｈ，ｍ）、２．３０〜３．２０（９Ｈ，ｍ）、３．４４〜３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、４．２５〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．７５〜４．９０（１Ｈ，ｍ）、６．９０〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．６２（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６。
以下の実施例３〜１６は、市販の出発材料を用いて上に詳細に記載したのと同じ方法で実施した。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４０〜１．９３（４Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．３５〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．９１〜３．１８（３Ｈ，ｍ）、３．４４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．２４〜４．４６（１Ｈ，ｍ）、４．８６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６ｍ）、７．００〜７．１４（３Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．７Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．７Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．７Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３。
無色油状物。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４〜２．０５（６Ｈ，ｍ）、２．３０〜３．２０（９Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．８３＆３．８５（３Ｈ，２ｓ）、４．２５〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．９５（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．３９（３Ｈ，ｍ）、８．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５。
無色無定形物。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（４−メトキシ−３−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４５〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜２．１３（４Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．６２（４Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．００〜３．２５（４Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．２２〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３３Ｈｚ）、７．００〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１。
無色粉末。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（１−メチル−２−ピロリル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４８〜４．４５（１９Ｈ，ｍ）、４．５２〜４．６８（２Ｈ，ｍ）、６．０５〜６．１２（１Ｈ，ｍ）、６．３０〜６．３８（１Ｈ，ｍ）、６．６７〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、８．７０〜９．０２（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８。
無色無定形物。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（３−インドリル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４。
無色粉末。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１７〜２．０８（８Ｈ，ｍ）、２．０８〜２．７０（７Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．６２（１Ｈ，ｍ）、４．２６〜４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．９５（１Ｈ，ｍ）、６．９７〜７．３５（８Ｈ，ｍ）、８．３５〜８．６２（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９。
無色固体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［２−（メチルチオ）ニコチノイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５０〜２．１０（６Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．７０（５Ｈ，ｍ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．７５〜２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．７５〜４．９０（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜７．１５（４Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、９．５６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９。
淡黄色無定形物。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［２−（メチルチオ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５５〜２．２０（８Ｈ，ｍ）、２．３３〜３．２０（１１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．４２（１Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．９７（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．４９（８Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１。
淡黄色油状物。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（３−クロロ−２−テオニル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３５〜４．９０（１８Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜７．１４（３Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．３９（１Ｈ，ｍ）、９．２０〜９．３８（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５。
無色固体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２−エチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２１＆１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３５〜３．１３（１７Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．８２〜４．９３（１Ｈ，ｍ）、７．０１〜７．３６（８Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３。
無色粉末。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［２−（フェノキシメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２０〜３．１８（１５Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．８０（１Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜５．２８（３Ｈ，ｍ）、６．８８〜７．５９（１３Ｈ，ｍ）、８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１。
無色無定形物。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（３−エトキシ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３５〜１．４３（３Ｈ，ｍ）、１．５３〜４．４８（１８Ｈ，ｍ）、４０８〜４．１８（２Ｈ，ｍ）、６．７３〜６．７７（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、９．０７〜９．１５（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５。
無色無定形物。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（３−メトキシ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５０〜４．０５（１９Ｈ，ｍ）、４．２２〜４．４５（２Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．００〜７．１４（３Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１。
わずかに黄色みを帯びた発泡体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ステップ１ Ｎ−（２−メチルベンジル）−４−ピペリドンの合成
３０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中２．００ｇの塩酸４−ピペリドン一水和物および５．４０ｇの炭酸カリウムの懸濁液に１．５７ｍｌの臭化２−メチルベンジルを０℃で１滴ずつ加えた。０℃で３．５時間攪拌した後、混合物を室温で１時間攪拌した。０℃で、混合物を水で失活させ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水、水性ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を蒸発させて、２．５２ｇのＮ−（２−メチルベンジル）−４−ピペリドンの粗生成物を黄色油状物として得た。
ステップ２ １−［１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの合成
２０ｍｌのＭｅＯＨ中１．７３ｇの４−（２−ケト−１−ベンゾイミダオリニル）ピペリジンおよび１．５４ｇのＮ−（２−メチルベンジル）−４−ピペリドンの溶液に５１ｍｌのＺｎＣｌ２−ＮａＢＨ３ＣＮの０．３Ｍメタノール溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水の１：１溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃから再結晶して、１．７８ｇの標的化合物を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５０〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．９０（４Ｈ，ｍ）、１．９２〜２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．５１（５Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．９０〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４２（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５。
無色粉末。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２，６−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１ｍｌのＭｅＯＨ中１９．８ｍｇの１−［１−（ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび７．５μｌの２，６−ジメチルベンズアルデヒドの溶液に２７４μｌのＺｎＣｌ２−ＮａＢＨ３ＣＮの０．３Ｍ ＭｅＯＨ溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水の１：１溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＰＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／２８％水性ＮＨ３＝１００／１０／１）で精製して、１１．８ｍｇの標的化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４２〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．８８（４Ｈ，ｍ）、２．００〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．２９〜２．５０（５Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．８３〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．０３〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、６．９７〜７．１３（６Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．３４（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜８．６８（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９。
無色粉末。
以下の実施例１９〜３０は、適切な（ヘテロ）アリールカルボキシアルデヒドを用いて上に詳細に記載したのと同じ方法で実施した。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５８〜１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．５５（５Ｈ，ｍ）、２．９６〜３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、４．３０〜４．４２（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．５１（１Ｈ，ｍ）、８．９５〜９．２０（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５。
無色発泡体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５５〜１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．５５（５Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．８８〜３．０２（２Ｈ，ｍ）、３．０３〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４３（１Ｈ，ｍ）、７．０〜７．１３（３Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９。
無色固体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５２〜１．９２（６Ｈ，ｍ）、１．９７〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．５２（５Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．１６（４Ｈ，ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｓ）、４．２３〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．９７（２Ｈ，ｍ）、６．９８〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、８．５０〜９．２０（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７。
無色固体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［２−（メチルチオ）ベンジル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５３〜１．９０（６Ｈ，ｍ）、２．００〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．５２（５Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．９４〜３．１５（４Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．１８（４Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、８．８８〜９．１５（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７。
無色発泡体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＥＩｚ，ＣＤＣｌ３）１．５５〜１．９２（６Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．５２（５Ｈ，ｍ）、２．９３〜３．１５（４Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ，ｓ）、４．２７〜４．４２（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．１５（４Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．５６（２Ｈ，ｍ）、８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９，４７１。
無色粉末。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５８〜１．７６（３Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．９６（４Ｈ，ｍ）、２．０６〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．５２（５Ｈ，ｍ）、３．００〜３．１８（４Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４１（１Ｈ，ｍ）、６．７４〜６．８７（２Ｈ，ｍ）、６．９４〜７．００（１Ｈ，ｍ）、７．０１〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、８．７５〜９．１５（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７。
淡紅色粉末。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５２〜１．７２（２Ｈ ｍ）、１．２６〜１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．５２（５Ｈ，ｍ）、２．９２〜３．０２（２Ｈ，ｍ）、３．０３〜３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．７９〜７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．２８〜８．６０（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７。
無色粉末。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５６〜１．９２（６Ｈ，ｍ）、１．９８〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．２９〜２．５２（５Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．１５（４Ｈ，ｍ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４１（１Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．００〜７．０９（３Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．２８〜７．３４（１Ｈ，ｍ）、８．６８〜８．８４（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１。
無色固体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５０〜１．９５（６Ｈ，ｍ）、１．９６〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．５２（５Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．９８〜３．１８（４Ｈ，ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４２（１Ｈ，ｍ）、６．５５〜６．６１（１Ｈ，ｍ）、６．６３〜６．７０（１Ｈ，ｍ）、６．９０〜７．１７（３Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、８．５４〜８．７０（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１。
無色固体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（３−ブロモ−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５４〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．９３（４Ｈ，ｍ）、２．０８〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．５２（５Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．１７（４Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４３（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．００〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．２７〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、８．３０〜８．８０（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５，４７７。
無色固体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（２−メトキシカルボニル）ベンジル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５０〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜２．１０（６Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．５３（５Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．００〜３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．７４（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４２（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．１３（３Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．７２（１Ｈ，ｍ）、９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９。
無色固体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（チエノ［２，３−ｂ］チエン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５８〜１．９８（６Ｈ，ｍ）、２．００〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．５５（５Ｈ，ｍ）、３．００〜３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．２４（５Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、９．４０〜９．８５（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３。
無色固体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１ｍｌのＴＨＦ中２９．７ｍｇの１−［１−［１−（３−クロロ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび７ｍｇの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液を０℃で２時間攪拌し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏで反応を停止させた。混合物を一夜攪拌し、不溶性物質をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、ＰＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／２８％水性ＮＨ３＝１００／１０／１）で精製して、１１．０ｍｇの標的化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５３〜１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．５３（５Ｈ，ｍ）、２．９７〜３．１７（４Ｈ，ｍ）、３．７１（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４３（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．９７〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，７＝５．３Ｈｚ）、７．２７〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、８．８０〜９．３２（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１。
無色発泡体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２−エチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−［１−［１−（３−クロロ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの代わりに１−［１−［１−（２−エチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用いて実施例３１に記載した方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５０〜２．１０（８Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．５５（５Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．８８〜３．１５（４Ｈ，ｍ）、３．４６（２Ｈ，ｓ）、４．２７〜４．４２（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜７．３５（８Ｈ，ｍ）、９．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９。
無色無定形物。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（３−メチル−２−フロイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、３−テン酸の代わりに３−メチル−２−フロ酸を用いて実施例１に記載した方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４２〜４．９０（１９Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．０１〜７．１１（３Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、８．８０〜９．１２（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９。
無色無定形物。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（３−メチルフルフリル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−［１−［１−（３−メチル−２−フロイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用いて実施例３１に記載した方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５５〜２．０８（８Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．５２（５Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．１６（４Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｓ）、４．２５〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．９８〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．２２〜９．０８（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
無色発泡体。
以下の実施例３５〜４１は、適切な（ヘテロ）アリールカルボン酸を用いて実施例３３および実施例３４に記載したのと同じ方法で実施した。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２−クロロチアゾール−５−カルボン酸から調製した）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５３〜１．９８（６Ｈ，ｍ）、２．００〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．３３〜２．５５（５Ｈ，ｍ）、２．９４〜３．１８（４Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）、７．２６〜４．４３（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）、９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
わずかに黄色みを帯びた無定形物。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□０．８５〜２．５８（１６Ｈ，ｍ）、□３．０４〜３．１３（１Ｈ，ｍ）、□３．１９（２Ｈ，ｓ）、□３．６７（３Ｈ，ｓ）、□４．２６〜４．４６（１Ｈ，ｍ）、□６．９０〜８．２５（７Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
無色固体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（５−メチル−３−メチルチオ−イソチアゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４８〜１．９０（６Ｈ，ｍ）、１．９３〜２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．７５（５Ｈ，ｍ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、２．８４〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．３６（２Ｈ，ｓ）、４．２７〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜７．０９（３Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、８．５０〜８．７７（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８。
淡黄色発泡体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾル−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５６〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．７４〜２．００（４Ｈ，ｍ）、２．０８〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．５８（５Ｈ，ｍ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、２．９４〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．０５〜３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．４２（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．１３（３Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、９．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３。
無色発泡体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（イソオキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５７〜２．００（６Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．５５（５Ｈ，ｍ）、２．９３〜３．１５（４Ｈ，ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｓ）、４．２７〜４．４１（１Ｈ，ｍ）、６．１９（１Ｈ，ｓ）、６．９９〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２。
無色油状物。
Figure 2005532361
１−［１−［１−［（チアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５８〜２．０８（６Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．５５（５Ｈ，ｍ）、３．００〜３．２２（４Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｓ）、４．２６〜４．４３（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜７．１１（３Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
無色発泡体。
Figure 2005532361
１−［１−［１−（２−メシルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９。
無色無定形物。
Figure 2005532361
５−ブロモ−１−［１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−［１−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび２−メチルベンズアルデヒドを用いて実施例１８に記載した方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５２〜１．９０（６Ｈ，ｍ）、１．９２〜２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．５０（５Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．９０〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）、４．２７〜４．３８（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．３２（７Ｈ，ｍ）、９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３／４８５。
無色固体。
Figure 2005532361
５−ブロモ−１−［１−［１−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−［１−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび３−メチル−２−テンアルデヒドを用いて実施例１８に記載した方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５４〜１．９０（６Ｈ，ｍ）、１．９４〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．２８〜２．４８（５Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．１６（４Ｈ，ｍ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、４．２３〜４．３８（１Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１０〜７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９／４９１。
無色固体。
機能検定法
ヒトｍ１受容体遺伝子をエンコードする相補的ＤＮＡ（Ｓｃｉｅｎｃｅ．，１９８７：２３７：５２７〜５３２頁を参照）を、プロモーターをヒトＥＦ−１αプロモーターに修飾した発現ベクターｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローンして、ｐＥＦｃＤＮＡ３／ｈｍ１を調製した。得られたプラスミドｐＥＦｃＤＮＡ３／ｈｍ１をチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）に導入して、選択薬物Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に抵抗性であった安定なｈｍ１／ＣＨＯ細胞を得た。ｈｍ１／ＣＨＯ細胞をＤＭＥＭ／Ｆ１２−培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で９６ウェル培養プレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に１００％集密となるまで一夜培養した。次いで、ｈｍ１／ＣＨＯ細胞にカルシウム指示薬Ｆｌｕｏ−３アセトキシメチルエステル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を負荷した。それに化合物溶液を加え、細胞内カルシウム反応をＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光強度の一過性の増加として測定した。
各化合物のＥｍａｘ値（最大反応）をカルバコールに対して計算した（カルバコール＝１００％）。本明細書に記載した化合物は、約４０％〜１００％の範囲のＥｍａｘを示した。
ウサギおよびサルにおける眼圧（ＩＯＰ）、瞳孔径（ＰＤ）に対する実施例１７の化合物ｍ１作動薬の作用
動物
薬物未投与の雄Ｄｕｔｃｈ Ｂｅｌｔｅｄウサギおよび雌カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）を本試験に用いた。本試験における動物の管理および処置は、研究用動物の使用における国立衛生研究所（ＮＩＨ）および視力および眼科学研究協会（ＡＲＶＯ）決議によるガイドラインに準拠した。すべての実験手順は、Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙの施設内動物管理および使用委員会による事前の承認を受けた。
薬物の調製および投与
薬物濃度は、有効成分（塩基）に関して表した。実施例１７をウサギ試験においては０．１、０．３、１．０％で、サル試験においては０．５、１．０％で生理食塩水に溶解した。薬物または賦形剤の分割量（２５μｌ）を片側または両側に局所投与した。片側適用では、対側の眼には等容積の生理食塩水を投与した。眼圧測定の前に不快感を最小限にするために、プロパラカイン（０．５％）を角膜に適用した。眼圧（ＩＯＰ）は、気動眼圧計（Ａｌｃｏｎ Ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ）または同等品を用いて記録した。
解析
結果は、薬物または賦形剤の投与直前に測定した基礎レベルからのＩＯＰの変化として表し、平均値±標準偏差を示す。統計的比較は、薬物投与および賦形剤投与動物間の対応のないデータ、ならびに比較し得る時間間隔における同側および対側眼間の対応のあるデータについてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて行った。データの有意性もＤｕｎｎｅｔｔのｔ検定を用いて、「ｔ−０」値からの差として判定した。アステリスクは、ｐ＜０．０５の有意水準を表す。
ウサギにおける眼圧測定
体重が２．５〜４．０ｋｇの雄Ｄｕｔｃｈ Ｂｅｌｔｅｄウサギを１２時間点灯／消灯サイクルおよびウサギ飼料を用いて飼育した。すべての実験は、日周リズムに関連する変動を最小限にするために同じ時刻に実施した。投与前にＩＯＰを測定し、次いで、実施例１７または賦形剤（生理食塩水）を片眼または両眼に点眼し（２５μｌを１滴）、ＩＯＰを点眼後３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０分目に測定した。場合によって、賦形剤のみを両側に投与した同数の動物を評価し、並行対照として薬物投与動物と比較した。
ウサギにおける瞳孔径（ＰＤ）測定
体重が２．５〜４．０ｋｇの雄Ｄｕｔｃｈ Ｂｅｌｔｅｄウサギを１２時間点灯／消灯サイクルおよびウサギ飼料を用いて飼育した。すべての実験は、日周リズムに関連する変動を最小限にするために同じ時刻に実施した。投与前にＰＤを測定し、次いで、実施例１７または賦形剤（生理食塩水）を片眼または両眼に点眼し（２５μｌを１滴）、ＰＤを点眼後３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０分目に測定した。場合によって、賦形剤のみを両側に投与した同数の動物を評価し、並行対照として薬物投与動物と比較した。
サルにおける眼圧測定
Ｌｅｅ等（１９８５年）の方法を用いてアルゴンレーザーシステム（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ ＮＯＶＵＳ ２０００、Ｐａｌｏ、Ａｌｔｏ、ＵＳＡ）による線維柱帯の光凝固により体重が２〜３ｋｇの雌カニクイザルにおける右眼の一側性高眼圧を誘発した。眼圧（ＩＯＰ）の長期の上昇は、緑内障患者に認められるのと同様な視神経頭の変化をもたらす。
ＩＯＰ測定のために、実験中サルを保定椅子で座位を維持させた。各ＩＯＰ測定の約５分前に塩酸ケタミン（３〜５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射により動物を軽く麻酔し、ＩＯＰの記録の前に１滴の０．５％プロパラカインを点眼した。ＩＯＰは、気動眼圧計（Ａｌｃｏｎ Ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ Ｔｏｎｏｍｅｔｅｒ）またはＤｉｇｉｌａｂ気動眼圧計（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）を用いて測定した。
ＩＯＰを投与前と一般的に投与後３０、６０、１２４、１８０、３００および３６０分目に測定した。一般的に投与２または３日前のこれらの時点にベースライン値も得た。投与は、実施例１７の化合物（０．５および１．０％）または賦形剤（生理食塩水）の２５μｌの１滴を点眼することからなっていた。同じ動物について試験する前に少なくとも１週間のウォッシュアウト期間を用いた。正常眼圧（高眼圧と対側）眼を高眼圧眼と正確に同様に処置した。両眼のＩＯＰ測定を同じ時点における対応するベースライン値と比較した。結果は、ｍｍＨｇ単位で平均値±標準偏差として表した。
サルにおける瞳孔径（ＰＤ）測定
すべての実験は、日周リズムに関連する変動を最小限にするために同じ時刻に実施した。投与前にＰＤを瞳孔計を用いて測定し、次いで、実施例１７または賦形剤（生理食塩水）を片眼または両眼に点眼し（２５μｌを１滴）、ＰＤを点眼後３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０分目に測定した。場合によって、賦形剤のみを両側に投与した同数の動物を評価し、並行対照として薬物投与動物と比較した。
結果
請求の範囲に記載されている発明の化合物の局所片側適用は、Ｄｕｔｃｈ Ｂｅｌｔｅｄウサギにおいて対照と比較して有意であった用量依存的低眼圧を誘発した。カニクイザル眼において、請求の範囲に記載されている発明の化合物はＩＯＰの有意な降下をもたらした。ウサギおよびサルにおいて、請求の範囲に記載されている発明の化合物は試験のいずれの段階においても高眼圧または瞳孔収縮（縮瞳）を誘発しなかった。

Claims (26)

  1. 構造式Ｉ
    Figure 2005532361
     ［式中、Ｒ１はＲ、Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＯＲ８、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＮ＋（Ｒ）３、（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＯＮＲＲ８、ＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、ＣＯＲ、ＣＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表し（アルキルまたはアルコキシはＲａの１〜３個の基で場合によって置換されている）、
    ＺはＣＨ２、ＣＯ、ＣＨＣＯ２ＲまたはＳＯ２を表し、
    Ａｒは（ＣＨ２）ｎ５〜１１複素環基、（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０へテロアリールまたは（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールを表し（前記複素環、アリールまたはへテロアリールはＲａの１〜３個の基で場合によって置換されている）、
    Ｒａはフルオロで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、（ＣＨ２）ｎＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ８、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＲＲ８、−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳｉＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｒ８を表し、
    Ｒは水素、フルオロで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表し、
    Ｒ８は（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５〜１１複素環、（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールを表し（前記複素環、アリールまたはへテロアリールはＲｂの１〜３個の基で場合によって置換されている）、
    ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒまたはＣ１〜６アルキル、
    ｎは０〜３であり、
    ｍは０〜２である］
    の化合物またはその製薬上許容できる塩、エナンチオマー、ジアステオマーもしくは混合物。
  2. ＺがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
  3. ＺがＣＯである請求項１に記載の化合物。
  4. Ａｒが（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールである請求項１に記載の化合物。
  5. ＡがＲａの１〜２個の基で場合によって置換されており、ＺがＣＯまたはＣＨ２であり、ｎ＝０である請求項４に記載の化合物。
  6. Ａｒが（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０ヘテロアリールであり、他のすべての可変因子が最初に記載したとおりである請求項１に記載の化合物。
  7. ＡがＲａの１〜２個の基で場合によって置換されており、ＺがＣＯまたはＣＨ２であり、ｎ＝０である請求項６に記載の化合物。
  8. １−［１−［１−（３−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−メトキシニコチノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（４−メトキシ−３−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（１−メチル−２−ピロリル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（３−インドリル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（メチルチオ）ニコチノイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（メチルチオ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（３−クロロ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−エチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（フェノキシメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（３−エトキシ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（３−メトキシ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２，６−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（メチルチオ）ベンジル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（３−ブロモ−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（チエノ［２，３−ｂ］チエン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−エチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（３−メチル−２−フロイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（３−メチルフルフリル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（５−メチル−３−メチルチオ−イソチアゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（イソキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（チアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−メシルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    ５−ブロモ−１−［１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    または５−ブロモ−１−［１−［１−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
    である化合物またはその製薬上許容できる塩、エナンチオマー、ジアステオマーもしくは混合物。
  9. 治療を必要とする患者に治療上有効な量の構造式Ｉ
    Figure 2005532361
     ［式中、Ｒ１はＲ、Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＯＲ８、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＮ＋（Ｒ）３、（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＯＮＲＲ８、ＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、ＣＯＲ、ＣＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表し（アルキルまたはアルコキシはＲａの１〜３個の基で場合によって置換されている）、
    ＺはＣＨ２、ＣＯ、ＣＨＣＯ２ＲまたはＳＯ２を表し、
    Ａｒは（ＣＨ２）ｎ５〜１１複素環基、（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０へテロアリールまたは（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールを表し（前記複素環、アリールまたはへテロアリールはＲａの１〜３個の基で場合によって置換されている）、
    Ｒａはフルオロで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、（ＣＨ２）ｎＮＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ８、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＲＲ８、−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳｉＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｒ８を表し、
    Ｒは水素、フルオロで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表し、
    Ｒ８は（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５〜１１複素環、（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールを表し（前記複素環、アリールまたはへテロアリールはＲｂの１〜３個の基で場合によって置換されている）、
    ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒまたはＣ１〜６アルキルを表し、
    ｎは０〜３であり、
    ｍは０〜２である］
    の化合物またはその製薬上許容できる塩、エナンチオマー、ジアステオマーもしくは混合物を投与することを含む高眼圧症または緑内障を治療する方法。
  10. 式Ｉの化合物を液剤または懸濁剤中の局所製剤として適用する請求項９に記載の方法。
  11. 化合物が
    １−［１−［１−（３−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−メトキシニコチノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（４−メトキシ−３−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（１−メチル−２−ピロリル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（３−インドリル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（メチルチオ）ニコチノイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（メチルチオ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（３−クロロ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−エチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（フェノキシメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（３−エトキシ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（３−メトキシ−２−テノイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２，６−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（メチルチオ）ベンジル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（３−ブロモ−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（チエノ［２，３−ｂ］チエン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−エチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（３−メチル−２−フロイル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（３−メチルフルフリル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（５−メチル−３−メチルチオ−イソチアゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（イソキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−［（チアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−［１−［１−（２−メシルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    ５−ブロモ−１−［１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    または５−ブロモ−１−［１−［１−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
    またはその製薬上許容できる塩、エナンチオマー、ジアステオマーもしくは混合物である請求項９に記載の方法。
  12. βアドレナリン作動性遮断薬、カリウムチャンネル遮断薬、炭酸脱水素酵素阻害薬およびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体からなる群に属する有効成分が場合によって製剤に添加されている請求項１０に記載の方法。
  13. βアドレナリン作動性遮断薬がチモロールであり、カリウムチャンネル遮断薬がｍａｘｉ−Ｋチャンネル遮断薬であり、炭酸脱水素酵素阻害薬がドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドであり、プロスタグランジンがラタノプロストまたはイソプロピルウノプロストンであり、プロスタグランジン誘導体がＰＧＦ２αプロスタグランジン由来の降圧性脂質である請求項１９に記載の方法。
  14. 以下のような治療を必要とする患者に治療上有効な量の請求項１に示した化合物を投与することを含む、網膜および視神経頭血流速度を増加または網膜および視神経酸素圧を増加させ、神経保護効果を与えて、黄班浮腫または黄班変性を治療する方法。
  15. 式Ｉの化合物を液剤または懸濁剤中の局所製剤として適用する請求項１４に記載の方法。
  16. 局所製剤が場合によってキサンタンガムまたはゲランガムを含む請求項１０に記載の方法。
  17. 製薬上有効な量の請求項１に示した化合物を投与することを含むそれを必要とする患者における認知障害を治療する方法。
  18. 障害がアルツハイマー病、痴呆、注意欠陥障害、睡眠障害または疼痛からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
  19. 化合物を製薬上許容できる製剤として投与し、コリンエステラーゼ阻害薬、ヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）、カルシウムチャンネル遮断薬、エルゴロイド（ｅｒｇｏｌｏｉｄ）、アセチルコリン前駆体、βセクレターゼ阻害薬およびγセクレターゼ阻害薬からなる群に属する第２有効成分を場合によって製剤に添加するアルツハイマーに関する請求項１８に記載の方法。
  20. コリンエステラーゼ阻害薬がドネペジルまたはフィソスチグミンであり、ヌートロピックがピラセタムまたはオキシラセタムであり、カルシウムチャンネル遮断薬がミノジピンであり、エルゴロイドがジヒドロエルゴトキシンであり、アセチルコリン前駆体がコリンまたはレシチンである請求項１９に記載の方法。
  21. 化合物を製薬上許容できる製剤として投与し、コリンエステラーゼ阻害薬、ヌートロピック、カルシウムチャンネル遮断薬、エルゴロイドおよびアセチルコリン前駆体からなる群に属する第２有効成分を場合によって製剤に添加する痴呆に関する請求項１８に記載の方法。
  22. コリンエステラーゼ阻害薬がドネペジルまたはフィソスチグミンであり、ヌートロピックがピラセタムまたはオキシラセタムであり、カルシウムチャンネル遮断薬がミノジピンであり、エルゴロイドがジヒドロエルゴトキシンであり、アセチルコリン前駆体がコリンまたはレシチンである請求項２１に記載の方法。
  23. 化合物を製薬上許容できる製剤として投与し、キサンチン誘導体およびＣＮＳ興奮薬からなる群に属する第２有効成分を場合によって製剤に添加する注意欠陥障害または睡眠障害に関する請求項１８に記載の方法。
  24. キサンチン誘導体がカフェインであり、ＣＮＳ興奮薬がメチルフェニデート、アンフェタミン、メタンフェタミンまたはピプラドロールである請求項２３に記載の方法。
  25. 化合物を製薬上許容できる製剤として投与し、ドパミン拮抗薬、セロトニン拮抗薬、メタボトロピックグルタミン酸受容体リガンドからなる群に属する第２有効成分を添加する精神分裂病に関する請求項１８に記載の方法。
  26. 製薬上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むそれを必要とする患者における虚血、萎縮性胃炎および胃腸管の無緊張症を治療する方法。
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