JP2005506333A - イブプロフェン塩乳化剤およびこれを含有するクリーム製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、慣用のＯ／Ｗ乳化剤の存在を要することなく、局所施用に有効なイブプロフェン含有エマルジョンおよびクリームを提供する。このようなエマルジョンおよびクリームは、イブプロフェンをその塩の形態で使用することによって形成される。組成物には、少量のＷ／Ｏ乳化剤を含有させることができる。皮膚浸透強化性化合物、例えば２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランまたはデカナルジメチルアセタールをエマルジョンの油性相として用いることによって、イブプロフェンの経皮放出が改良される。
Description
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００１年１０月４日付けで出願された米国仮出願６０／３２６，７１８号に優先権を主張するものである。
（発明の分野）
本発明は、イブプロフェン塩が乳化剤として有効であり、また安定であって、皮膚への治療有効量のイブプロフェン放出用の放出媒質として有効であるクリーム製剤の調製に使用することができることを見出したことに関する。さらに特に、本発明はイブプロフェンをその塩の形態で乳化剤として、かつ活性成分として含有する実質的に中性のクリーム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
（従来技術の説明）
イブプロフェン（ibuprofen）（α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸；または２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸）の局所投与用にデザインされた組成物は公知であり、世界のかなりの領域で市販されている。一例として、下記特許文献は本発明に関連しているものと見なすことができる代表的開示であると考えられる：Ｙ．Ｙａｍａｈｉｒａ等に対するＵ．Ｓ．４，５１４，３８６；Ｋ．Ｇｒｕｂｅｒ等に対する４，５５５，５２４；Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ等に対するＵ．Ｓ．５，０９３，１３３；Ｐ．Ｓｅｔｈ等に対する５，１０４，６５６；Ｄ．Ｍｏｄｙに対するＵ．Ｓ．５，２１０，０９９；Ｆ．Ｔｏｐｐｏに対するＵ．Ｓ．５，３１８，９６０；Ｇ．Ａｔｋｉｎ等に対するＵ．Ｓ．５，５１０，３０２；Ｓ−Ｃ．Ｃｈｉ等に対するＵ．Ｓ．５，５２７，８３２；Ｅ．Ｒｏｅｎｔｓｃｈに対するＵ．Ｓ．５，６５４，３３７；Ｆ．Ｔｏｐｐｏに対するＵ．Ｓ．５，９８５，８６０；Ｒ．Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎに対するＵ．Ｓ．６，２１１，２５０；Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｍ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎに対するＧＢ２２３６２５０；Ｔｈｅ Ｍｅｎｔｈｏｌａｔｕｍ Ｃｏｍｐａｎｙに対するＷＯ９１／０４７３３；Ｔｈｅ Ｂｏｏｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙに対するＷＯ９８／２５９９５；Ｊ．Ｈ．Ｗｏｎ等に対するＷＯ０１／０２０１５。
【０００３】
軟質カプセル製剤に使用するための自己乳化性イブプフェン溶液は、Ｒｏｕｆｆｅｒに対するＵ．Ｓ．６，２２１，３９１の主題である。
イブプロフェンを包含する鎮痛医薬および抗炎症医薬の浸透放出（皮膚を通過する）のための安全で、効果的な局所放出系の開発およびゲル、クリーム、ローション、軟膏などに活性剤を配合する常習的手段の開発には重大な問題点があるが、イブプロフェンそれ自体が実質的に中性条件下（例えば、約ｐＨ５〜約ｐＨ９）に水中油型乳化剤として有効であるという本出願を知る以前において、刊行物に報告されたことはなかった。事実として、エマルジョンを破壊する傾向を有するかなりの標準的乳化系にイブプロフェンを添加しないかぎり、有用なイブプロフェンエマルジョンの調製は困難であると一般に考えられていた。
【０００４】
同様に、液体形態の皮膚浸透強化性化合物、特に２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン（ＭａｃｒｏＣｈｅｍ Ｃｏｒｐ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡからＳＥＰＡ−０００９（登録商品名）の商品名で市販されている）を含有する有用なエマルジョンの調製にかかわる本発明者の多大の研究に基づいて、このような添加剤の添加はエマルジョンを脱安定化する傾向を有することがまた知られていた。
【０００５】
従って、本発明者が油性皮膚浸透強化剤と組合せた慣用のイブプロフェンクリーム製剤の調製中に、油性皮膚浸透強化剤と組合せて慣用の乳化剤の添加以前でさえも、少量の塩基の存在下におけるイブプロフェン、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランおよび水の組合せが均質組成物が形成されたという本発明者の発見は、全く驚くべきことである。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明はイブプロフェンＯ／Ｗエマルジョン組成物を提供し、この組成物は：
乳化および治療有効量のイブプロフェン塩；
油性物質；および
水；
を含有する。
本発明の好適態様において、油性物質は皮膚浸透強化性化合物である。
本発明のもう一つの態様において、イブプロフェンエマルジョンは増粘剤の添加によりクリーム製剤に変換される。
【０００７】
本発明による組成物（エマルジョンおよびクリーム）は、乳化量のイブプロフェンに対し少量の第二のＷ／Ｏ乳化剤をさらに含有することができる。
本発明による組成物はまた、局所用エマルジョンおよびクリーム製剤に常習的に配合される別種の添加剤、例えば保存剤、脱臭剤または香料等をさらに含有することができる。
もう一つの態様において、本発明はイブプロフェンクリーム製剤の形成方法を提供し、この方法はイブプロフェン（遊離酸の形態）を塩基および油性物質の水性溶液の混合物に添加し、少なくとも実質的に均質なエマルジョンを形成し、その後、このエマルジヨンに増粘剤を添加し、クリームを製造する方法である。
【０００８】
特定の態様の一つにおいて、塩基および油性物質の水性溶液の混合物は少量の第二のＷ／Ｏ乳化剤を含有する。
もう一つの関連態様において、少量の第二のＷ／Ｏ界面活性剤は、増粘剤の添加に先立ち均質エマルジョンに添加される。
本発明はまた、上記のとおりイブプロフェン含有クリームを用いて、クリーム製剤からイブプロフェンを経皮放出する方法を提供する。
【０００９】
（詳細な説明および好適態様）
本発明に従い、イブプロフェンを含有するＯ／Ｗエマルジョンが慣用のＯ／Ｗ乳化性化合物を使用することなく得られる。これは、乳化剤としてのイブプロフェン塩の使用によって可能にされる。
【００１０】
本発明で使用することができる塩基に特別の制限はなく、ヒトの皮膚との接触にかかわり安全であるいずれかの水溶性無機または有機塩基であることができる。無機塩基の例としては、水溶性アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびその混合物を挙げることができる。有機塩基材料の例としては、アミン化合物、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミン（好ましくはそのアルキル基は炭素原子１〜６個を有し、またジアルキルアミンおよびトリアルキルアミンの場合、そのアルキル基は同一または相違していてもよい）、例えばエチルアミン、イソプロピルアミン、メチルエチルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンなど；ジアルキルおよびポリアミン化合物、例えばエチレンジアミン；アルカノールアミン化合物、例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどを挙げることができる。
【００１１】
塩基は、イブプロフェンのカルボキシル基の一部分を中和する量で添加することができ、一般にイブプロフェン１モルあたり約０．８モルまでの塩基、好ましくはイブプロフェン１モルあたり約０．１〜約０．７モルの塩基、特にイブプロフェン１モルあたり約０．２〜約０．６モルの塩基を添加することができる。通常、塩基の量は僅かに酸性または塩基性ｐＨを付与する量である。特に、いずれか別種の成分の感受性に応じ、塩基の量は適当に決定することができるが、通常、組成物には約４〜約８、好ましくは約４．３〜約７．８、特に好ましくは約６．０〜約７．５の範囲のｐＨを付与するのに充分な塩基を添加する。
【００１２】
イブプロフェンの量は、要求される乳化度を付与するばかりでなく、また例えばその鎮痛および／または抗炎症効果にかかわり非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）として治療有効量のイブプロフェンを付与する量で選択すると好ましい。従って、当業者は生成するエマルジョンまたはクリームの意図する用途に応じ、イブプロフェンの適量を決定することができる。しかしながら、一般に、エマルジョンまたはクリームの重量に基づき約１〜１０重量％の範囲、例えば約２〜８％の範囲、好ましくは約３％〜約８％の範囲、例えばイブプロフェン約５％は、ヒトまたはその他の哺乳動物の皮膚に局所投与するのに有効な治療有効量および乳化量のイブプロフェンを付与するものと見なされる。
【００１３】
エマルジョンの油性相はいずれかの油性物質、例えば化粧品または医薬品分野でエマルジョンの調製に使用される物質から形成することができる。一例として、鉱物油、シリコーンオイル、例えばシクロメチコーン（cyclomethicone）、トリグリセライド、例えばＣ6-12カルボン酸トリグリセライド、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセライドなどを挙げることができる。
油性相の量は、所望のＯ／Ｗエマルジョンが形成されるかぎり特別の制限はないが、通常、エマルジョンの約２０％まで、好ましくは約１５％までの量の油性相はイブプロフェン塩により容易に乳化される。従って、約エマルジョンの重量に基づき約１〜２０重量％、好ましくは約２〜約１５重量％の範囲にある量の油性相は満足すべきエマルジョン組成物を形成させるものと見なされる。
【００１４】
本発明の特に好適な態様において、油性相は少なくとも１種の炭素原子６個またはそれ以上、好ましくは炭素原子７個またはそれ以上、例えば炭素原子約８個〜約２０個を有する脂肪族アルキル基置換基を有する皮膚浸透強化性化合物を含有する。目的エマルジョンおよびクリーム製剤に有利に使用することができる皮膚浸透強化性（ＳＰＥ）化合物の非制限的例は、下記群からの１種または２種以上の化合物を包含する：
【００１５】
（ｉ）Ｃ7〜Ｃ14−ヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサンまたはアセタール；
（ｉｉ）大環状ケトン化合物およびラクトン化合物、ならびにその誘導体；
（ｉｉｉ）アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノエートエステル、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、またはその混合物；
（ｉｖ）Ｎ−アルキルラクトン化合物およびＮ−アルキルアザシクロヘプタン化合物；
（ｖ）脂肪酸エステル。
【００１６】
これらの群のいずれか、または混合物からの２種またはそれ以上の強化性化合物の混合物を用いることもできる。
ＳＰＥ（ｉ）は、Ｕ．Ｓ．４，８６１，７６４（その記載をここで引用することによって本明細書に組入れる）に記載されている種類の置換１，３−ジオキサシクロペンタンおよび置換１，３−ジオキサシクロヘキサンまたは対応する置換アセタール化合物を包含する。皮膚浸透強化性化合物の代表例は下記化合物を包含する：
【００１７】
式（Ｉ）で表わされる２−置換１，３−ジオキソラン化合物：
式（ＩＩ）で表わされる２−置換１，３−ジオキサン化合物：
【００１８】
式（ＩＩＩ）で表わされる置換−アセタール化合物：
【００１９】
上記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒは好ましくは、Ｃ7〜Ｃ20、好ましくはＣ8〜Ｃ14ヒドロカルビル基を表わす。
Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立し、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表わす。
Ｒ′1およびＲ′2は、それぞれ独立し、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表わす。
Ｒにかかわるヒドロカルビル基は、直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、特にアルキルまたはアルケニル基であることができる。
【００２０】
好ましくは、ＲはＣ7〜Ｃ12脂肪族基、特にＣ7〜Ｃ10脂肪族基を表わす。適当なアルキル基の例は、例えばｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、２−メチル−オクチル、４−エチル−デシル、８−メチル−デシルなどを包含する。直鎖状アルキル基、例えばｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルは特に好適である。アルケニル基の例は、例えば２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル、２−ノネニル、２′，６′−ジメチル−２′，６′−ヘプタジニル、２′，６′−ジメチル−２′−ヘプタエニルなどを包含する。Ｒ基はまた、例えばハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアミドおよびカルボアルコキシにより置換されていてもよい。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであることができる。Ｒ0にかかわる、およびＲ1〜Ｒ6、ならびにＲ′1およびＲ′2にかかわる好適アルキル基は、炭素原子１個または２個を有するアルキル基、最も好ましくはエチルであり、またＲ1〜Ｒ6はまた、好ましくは全部が水素である。
【００２２】
特定の強化性化合物（ｉ）は、例えば２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン、２−ｎ−ウンデシル−１，３−ジオキソラン、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキサン、２−ｎ−ウンデシル−１，３−ジオキサン、２−ｎ−ヘプチルアルデヒド−アセタール、２−ｎ−オクチル−アルデヒド−アセタール、２−ｎ−ノニルアルデヒド−アセタール、２−ｎ−デシルアルデヒド−アセタール、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエナル（チトラル）、シトロナルなどを包含する。ＭａｃｒｏＣｈｅｍ Ｃｏｒｐ．から登録商品名ＳＥＰＡ−０００９として入手できる２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン（２−ＮＮＤ）およびデカナルジメチルアセタール（ＤＤＭＡ）は特に好適である。
【００２３】
ＳＰＥ（ｉｉ）は、例えば米国特許第５，０２３，２５２号および同５，７３１，３０３号に記載されているような環状ケトン化合物および環状ラクトン化合物、ならびにその誘導体である（これらの特許の記載の全部をここに引用して本明細書に組入れる）。
ＳＰＥ化合物（ｉｉ）は下記式（ＩＩＩ）により表わすことができる：
【００２４】
式中、ＸおよびＹは、酸素、イオウまたは構造
で表わされるイミノ基である、ただしＹがイミノ基である場合、Ｘはイミノ基であり、またＹがイオウである場合、Ｘはイオウまたはイミノ基であり、Ａは構造：
（ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
を有する基であり、
ｍおよびｎは、１〜２０の数値を有する整数であり、およびｍ＋ｎの合計は２５よりも大きくなく；
ｐは０または１の数値を有する整数であり；
ｑは、０または１の数値を有する整数であり；
ｒは、０または１の数値を有する整数であり；
【００２５】
Ｒは、水素であるか、または炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし、および
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立し、水素であるか、または炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わす、ただしＲ1〜Ｒ6の中の１個のみが上記アルキルキであることができ、さらにまた
下記但し書きを有する：
ｐ、ｑおよびｒが０の数値であり、およびＹが酸素である場合、ｍ＋ｎは少なくとも１１であり、
Ｘがイミノ基であり、ｑが１に等しく、Ｙが酸素であり、およびｐおよびｒが０である場合、ｍ＋ｎは少なくとも１１である。
【００２６】
ＲおよびＲ1〜Ｒ6にかかわるアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシルなどを包含する。
好ましくは、ＲおよびＲ1〜Ｒ6はそれぞれ、水素原子であり、およびＸおよびＹはそれぞれ、酸素を表わす。従って、これらの式（ＩＩＩ）で表わされる好適化合物は、環状ケトン化合物（ｑおよびｒがそれぞれ、０である場合）または環状ラクトン化合物である。
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物のもう一つの好適群は、下記一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表わすことができる：
【００２７】
【００２８】
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ａ、ｍ、ｎ、ｑ、ｐおよびｒは、上記定義のとおりである。
好ましくは、式（ＩＩＩ−Ａ）において、ＸおよびＹはそれぞれ、酸素であり、およびＲは好ましくは、水素である。
ペンタデカラクトンは、種類（ｉｉ）のＳＰＥとして特に好適である。
種類（ｉｉｉ）の浸透強化剤は、Ｎ−アルキルラクトン化合物、例えば米国特許第４，３１６，８９３号および同４，４２４，２１０号に記載の化合物（その記載の全部をここに引用して本明細書に組入れる）およびＮ−アルキルアザシクロヘプタン化合物、例えば米国特許第５，２０４，３３９号に記載の化合物（その記載の全部をここに引用して本明細書に組入れる）を包含する。
【００２９】
Ｎ−アルキルラクトン化合物は、例えば下記式（ＩＶ）で表わされる化合物を包含する：
式中、Ｒ′は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、ＲはＣ1〜Ｃ2アルキル基、フェニル基または置換フェニル基、もしくは基：
であり、ｍは３〜７の整数であり、ｎは０または１〜１７の整数である、ただしｍが３である場合、ｎは７〜１７であり、およびＲは好ましくは、メチルである。
【００３０】
好適群のラクタム化合物は下記式（ＩＶ−１）で表わされる：
（式中、ｎ＝０または１であり、およびｎ″＝０、１または２である）。
【００３１】
式（ＩＶ）で表わされる化合物の代表例は下記化合物を包含する：
１−ｎ−ヘキシルアザシクロペンタン−２−オン、
１−ｎ−ヘプタイルアザシクロペンタン−２−オン、
１−ｎ−オクチルアザシクロペンタン−２−オン、
１−ｎ−ノニルアザシクロペンタン−２−オン、
１−デシルアザシクロペンタン−２−オン、
１−ｎ−ドデシルアザシクロペンタン−２−オン、
１−メチルアザシクロヘプタン−２−オン、
１−ｎ−プロピルアザシクロヘプタン−２−オン、
１−ｎ−ブチルアザシクロヘプタン−２−オン、
１−ｎ−オクチルアザシクロヘプタン−２−オン、
１−フェニルアザシクロペンタン−２−オン、
１−（２−クロロフェニル）アザシクロペンタン−２−オン、
１，３−ビス−（１−アザシクロペンタン−２−オニル）プロパン。
【００３２】
これらの中で、１−ｎ−ドデシル−アザシクロヘプタン−２−オンは最も好適であり、この化合物は登録商品名アゾン（ＡＺＯＮＥ）として市販されている。
Ｎ−アルキルアザシクロヘプタン化合物は、下記式（Ｖ）で表わすことができる：
（式中、ＸはＯまたはＳ、好ましくはＯを表わし；Ｒ′はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを表わし；ｒは２〜６の整数であり、およびｓは０または１〜１７の整数である）。
【００３３】
式（Ｖ）で表わされる代表的化合物は、下記化合物を包含する：
１−ｎ−ウンデシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−デシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−オクチルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−ノニルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−ドデシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−テトラデシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−ヘキサデシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−ペンタシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−ヘプタデシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−（１６−メチルヘキサデシル）ホルミルアザシクロヘプタン。
【００３４】
エステル化合物（ｉｖ）の代表例は、イソプロピルミリステート、イソブチルパルミテート、４−（ジメチルアミノ）安息香酸の２−エチルヘキシルエステル［パディメート（Padimate）Ｏ］などを包含する。
強化性化合物の量は、所望の活性化合物放出速度が得られるように選択するが、遊離イブプロフェンの量、エマルジョンの安定性などの追加の因子を考慮する。一般に、組成物の約１〜２０％、好ましくは約２または３％〜約１２または１５％、特に約５〜１２または１５％の範囲の量は、最適流動速度で、２４時間にわたり活性成分を放出し、また均質水中油型エマルジョンを提供する。
【００３５】
いくつかの場合、第二の界面活性剤を含有させ、エマルジョンおよびクリーム製剤の安定性を促進させると好ましい。公知油中水型（Ｗ／Ｏ）型乳化剤の多くを、この目的に使用することができる。このようなＷ／Ｏ乳化剤は比較的低いＨＬＢ値、例えば約１〜約８、好ましくは約１．５〜約７、さらに好ましくは約２．５〜約６、例えば約２．５〜約５のＨＬＢ値を有し、従って本発明のＯ／Ｗエマルジョンの形成はそれら自体で予測されないものと見なされる。イブプロフェン塩は主要乳化剤として機能し、それ自体によって油性相と水性相との間で均質エマルジョンを形成することから、存在する場合、第二の乳化剤の量は比較的少ない。当業者は、イブプロフェンの量および主要乳化剤、油性相の量および種類、ならびに組成物中のその他の添加剤などの因子に応じ、第二乳化剤の適量を選択することができる。一般に、第二の低ＨＬＢ Ｗ／Ｏ乳化剤は、約０．０１〜５％、好ましくは約０．０５〜約４％、さらに好ましくは約０．１〜約２．５％の範囲の量で本発明によるエマルジョンおよびクリームに使用することができる。
【００３６】
「ＨＬＢ」の略語は、親水性疎水性比率を表わす。ＨＬＢ系は当技術で周知であり、下記刊行物に詳細に説明されている（その記載を引用してここに組入れる）：“Ｔｈｅ ＨＬＢ Ｓｙｓｔｅｍ，Ａ Ｔｉｍｅ−Ｓａｖｉｎｇ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”，ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．，１９８４年８月。
本発明で使用する第二Ｗ／Ｏ乳化剤の例は、その分子の一端に親水性基（「末端」（tail））を有するいずれかの化粧品および医薬品用として許容される油溶性非イオン性またはアニオン性（および稀に四級または両性）界面活性剤であることができる。好適第二乳化剤は、非イオン性である。
【００３７】
適当な第二乳化剤の例は下記化合物を包含する：親油性非イオン性界面活性剤、例えば或る種のソルビタンエステル、好ましくはＣ16〜Ｃ22飽和、不飽和または分枝鎖状脂肪酸のソルビタンエステル（通常、モノ−、ジ−、トリ−等のエステルの混合物を包含する）を包含するソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノオレエート［例えば、スパン（ＳＰＡＮ）（登録商品名）８０］、ソルビタンセスキオレエート［例えば、アルラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）（登録商品名）８３］、ソルビタンモノイソステアレート［例えば、Ｃｒｏｄａにより製造されているクリル（ＣＲＩＬＬ）（登録商品名）６］、ソルビタンステアレート［例えば、スパン（ＳＰＡＮ）（登録商品名）６０］、ソルビタントリオレエート［例えば、スパン（ＳＰＡＮ）（登録商品名）８５］、ソルビタントリステアレート［例えば、スパン（ＳＰＡＮ）（登録商品名）６５］、ソルビタンジパルミテート［例えば、スパン（ＳＰＡＮ）（登録商品名）４０］、ジグリセロールソルビタンペンタ−２−エチルヘキシレートおよびジグリセロールソルビタンテトラ−２−エチルヘキシレート等；
【００３８】
例えばグリセリルモノエステル、好ましくはＣ16〜Ｃ22飽和、不飽和または分枝鎖状脂肪酸のグリセリルモノエステルを包含するグリセリンまたはポリグリセリン脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート、グリセリルモノパルミテートおよびグリセリルモノベヘネート；モノ−綿実−脂肪酸グリセリルエステル、グリセリルモノエルケート、グリセリルセスキオレエート、グリセリル−アルファ，アルファ−オレエートピログルタメートおよびグリセリルモノステアレートモノマレエート；プロピレングリコールモノステアレートを包含するプロピレングリコール脂肪酸エステル、ならびに水素添加ヒマシ油誘導体、およびグリセロールアルキルエーテル；
【００３９】
親水性非イオン性界面活性剤、例えばポリ（エチレンオキサイド）（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタン−モノステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエートおよびＰＯＥ−ソルビタン−テトラオレエートを包含する）、ＰＯＥ−ソルビトール脂肪酸エステル（ＰＯＥ−ソルビトールモノラウレート、ＰＯＥ−ソルビトールモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビトールペンタオレエートおよびＰＯＥ−ソルビトールモノステアレートなどを包含する）、ＰＯＥ−グリセロール脂肪酸エステル（ＰＯＥ−グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリルモノイソステアレートおよびＰＯＥ−グリセリルトリイソステアレートを包含する）、ＰＯＥ脂肪酸エステル（ＰＯＥ−モノオレエート、ＰＯＥ−ジステアレート、ＰＯＥ−グリセリルジオレエートおよびエチレングリコールジステアレートを包含する）；
【００４０】
ＰＯＥアルキルエーテル（ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテルおよびＰＯＥコレスタノールエーテルを包含する）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル（ＰＯＥオクチルフェニルエーテルなど、ＰＯＥノニルフェニルエーテルおよびＰＯＥジノニルフェニルエーテルを包含する）、プルロニック類［プルロニック(pluronic)を包含する］、ポリ（エチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイド）（ＰＯＥ−ＰＯＰ）アルキルエーテル（ＰＯＥ−ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ−ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ−ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ−ＰＯＰラノリンハイドレートおよびＰＯＥ−ＰＯＰグリセロールエーテルを包含する）、ＰＯＥ−テトラＰＯＰエチレンジアミン縮合体［テトロニック（tetronic）などを包含する］、
【００４１】
ＰＯＥヒマシ油水素添加ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ水素添加ヒマシ油、ＰＯＥ水素添加ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ水素添加ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ水素添加ヒマシ油モノピログルタメートモノイソステアレートジエステル、ＰＯＥ水素添加ヒマシ油マレエートなどを包含する）、ＰＯＥ蜜蝋／ラノリン誘導体（ＰＯＥソルビトール蜜蝋などを包含する）、アルカノールアミド（ココナツ脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミドおよび脂肪酸イソプロパノールアミドを包含する）；ならびにＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルアミン、ＰＯＥ脂肪酸アミド、スクロース脂肪酸エステル、ＰＯＥノニルフェニルホルムアルデヒド縮合体、アルキルエトキシジメチルアミンオキサイドおよびトリオレイルホスフェート。
【００４２】
これらの低ＨＬＢ非イオン性界面活性剤の代表例は、アルコキシル化、例えばエトキシル化またはプロポキシル化脂肪アルコール化合物である。一般に、これらのアルコール誘導体は、Ｃ8-22、好ましくはＣ10-20、さらに好ましくはＣ12-20の範囲の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含有し、また一般に、１分子あたり約１〜約５個のエチレンオキサイド（ＥＯ）基を含有する。
このような低ＨＬＢエトキシル化アルコール非イオン性界面活性剤の非制限的例は、１モルのエチレンオキサイドによりエトキシル化されたステアリン酸［すなわち、ステアレス（steareth）−１］、ステアレス−２、ステアレス−３、ステアレス−４、ステアレス−５、セテス（ceteth）−１、セテス−２、セテス−３、セテス−４、セテス−５、ラウレス（laureth）−１、ラウレス−２、ラウレス−３、ラウレス−４、ラウレス−５、１モルのエチレンオキサイドによりエトキシル化されているオレイン酸［すなわち、オレス（oleth）−１］、オレス−２、オレス−３、オレス−４、オレス−５、およびその混合物を包含する。
【００４３】
イブプロフェン塩乳化剤と組合せて使用することができる別種の低ＨＬＢ界面活性剤または乳化剤は、例えばソルビタンステアレート、グリセロールモノラウレート、プルロニック(Pluronic)（登録商品名）Ｌ１０１、およびアルラセル（Arlacel）（登録商品名）Ｐ−１３５（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｎｓ，Ｉｎｃ．から入手できるポリエチレングリコール１５００ジヒドロキシステアレート）を包含する。グリセロールモノラウレートはまた、保存剤として機能し、従ってこの低ＨＬＢ界面活性剤を使用することによって、医薬および化粧用軟膏およびクリームにしばしば含有されるような別の保存剤を必要としない追加の利点が得られる。
【００４４】
プルロニックは、ポロキサマー、非イオン性界面活性剤、およびプロピレンオキサイドとエチレンオキサイドとのブロックコポリマーである。プロピレンオキサイドブロックは、下記のとおり２個のエチレンオキサイドブロック間に挟まれている：
式中、ｘ、ｚ＝２〜１２８、ｙ＝１６〜６７である。プルロニックＬ１０１では、ｘ、ｚ＝７、ｙ＝５４である。
【００４５】
本発明において使用するのに適する別種の乳化剤は、シリコーンポリマー乳化剤、例えばアルキルジメチコーンコポリオール（例えば、ダウコーニング（Dow Corning）Ｑ２−５２００）；ラウリルメチコーンコポリオール；或る種の脂肪酸エステル、好ましくはＣ16〜Ｃ22飽和、不飽和および分枝鎖状脂肪酸のスクロースエステル、例えばスクローストリラウレートおよびスクロースジステアレート［例えば、クロデスタ（Crodesta）（登録商品名）Ｆ１０］、および或る種のＣ16〜Ｃ22飽和、不飽和および分枝鎖状脂肪酸のポリグリセロールエステル、例えばジグリセロールモノオレエートおよびテトラグリセロールモノオレエートを包含する。第二乳化剤として有用であることができるさらに別種の材料は、１２−ヒドロキシステアリン酸とポリエチレンオキサイドとのＡＢＡブロックコポリマー、例えばＴ．Ｔａｄｒｏｓに対し１９８９年１０月２４日付けで発行された米国特許第４，８７５，９２７号に記載の材料を包含する（この記載を引用してここに組入れる）。本発明で乳化剤として有用なこの種の代表的材料は、Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＰＬＣからアルラセル（Arlacel）Ｐ１３５として入手できる。
【００４６】
低ＨＬＢ界面活性剤の詳細なリストは、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎによるＥＭＵＬＳＩＦＩＥＲＳ ＡＮＤ ＤＥＴＥＲＧＥＮＴＳ，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８４，ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＭＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに見出すことができる（この記載を引用してここに組入れる）。
上記したように、少量のＷ／Ｏ乳化剤を含有させることによって、本発明のイブプロフェンエマルジョンの長期間安定性が促進されることが見出された。この点に関し、安定性は一般に、通常高められた温度、例えば約４０℃または５０℃において、および／または延長された期間にわたり、通常約３ヶ月、特に約６ヶ月または１年、またはそれ以上の期間にわたり、相分離が存在しないことを表わすものとして当業者に理解されている。
【００４７】
他方、エマルジョンの安定性がしばしば、エマルジョンの製造手段、例えば混合の程度およびエマルジョンの分散方法、ならびに特定の処理装置および調製方法の関数であることは、乳化技術で一般に知られている。いくつかの場合、調製されたエマルジョンは調製後にむしろ迅速に使用されるものであり、相分離が数ヶ月の保存後に成分の特定の組合せにかかわり、または／および約３０℃または４０℃より高い温度において、生じる可能性がある場合でも、安定化量の第二乳化剤の添加は不必要であることがあるものと理解される。同様に、当業者は製剤の成分の混合／分散方式および／またはその他の処理装置を変えることによって、第二の乳化剤を添加することなく物理的性質、例えば生成物の安定性を強化することができる。
【００４８】
従って、本発明において、エマルジョンの成分の混合方法および処理装置に制限はなく、いずれの公知または常習的方法も使用でき、例えば機械的振盪機、熱を用いるか（例えば、６０℃）、または用いない機械的均質化、熱を用いるか、または用いない音波処理、超音波処理などを使用することができる。
一般に、本発明のイブプロフェン乳化組成物から、いずれかのエマルジョン形成用の混合方法および装置を用い、いずれの別種の乳化剤（例えば、界面活性剤）も用いることなく、許容されるエマルジョンを形成することができる。
【００４９】
エマルジョンをクリームに変換するためには、通常、適当に振盪または混合しながらエマルジョンに増粘剤のみを添加する必要がある。乳化性増粘剤の例は当業者にとって周知である。このような増粘剤の代表例として、例えばアクリル酸ポリマー［例えば、カルボポール（Carbopol）９７４Ｂ、カルボポール９８０などの市販カルボポール（登録商品名）増粘剤］；セルロースエーテル類（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）；グアガム、キサンタンガム、およびその他の多糖類増粘剤；ならびに無機増粘剤／ゲル化剤を挙げることができる。増粘剤の量に特定の制限はなく、皮膚への容易な施用を可能にする生成物に望まれる粘稠度または粘度が得られるように選択することができる。
【００５０】
一般に、約５％までの量、例えば組成物の０．１〜約３％、好ましくは約０．２〜約２％の量の増粘剤が所望の効果を付与するものと見なされる。
必要に応じ、機能的または審美的観点から、本発明の目的を破壊しないかぎり、本発明によるエマルジョンおよびクリームに別種の添加剤を含有させることができる。このような任意の添加剤の例として、例えば香料および他の脱臭剤、保存剤（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、ＤＭＤＭヒダントイン、グリセロールモノラウレート）、着色剤などを挙げることができる。存在する場合、これらの任意の添加剤（１種または２種以上）は好ましくは、エマルジョン／クリーム組成物の分解または不安定化を生じさせることなく、また所望の効果が得られる最低量で使用すべきである。代表的に、各添加剤を約３％よりも少ない量、好ましくは約２％まで、特に約１％までの量で本発明による組成物に配合することができる。
【００５１】
１種または２種以上の別種の活性剤（例えば、薬理学的および／または治療的効果を付与する物質）を含有させることは本発明の範囲内にあり、このような活性剤の例には、別種のＮＳＡＩＤ類、例えばヘテロアリール酢酸［例えば、トルメチン（tolmetin）、ジクロフェナック（diclofenac）］；アリールプロピオン酸化合物［例えば、ナプロキセン（naproxen）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、オキサプロジン（oxaprozin）］；エノール酸化合物［例えば、オキシカム類（例えばピロキシカム（piroxicam）、テノキシカム（tenoxicam））］、ピラゾリジンジオン化合物［例えば、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、オキシフェンサトラゾン（oxyphenthatrazone）］がある。
【００５２】
イブプロフェンと組合せて使用することができる別の好適群の活性剤には、例えば抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤および充血緩和剤化合物が包含される。抗アレルギー性化合物の例は下記化合物を包含する：クロモリン（cromolyn）、フェニプラン（feniprane）、ロドキサミド（lodoxamide）、レピリナスト（repirinast）、トラニラスト（tranilast）など、ステロイド系鼻抗アレルギー剤、例えばベクロメタソン（beclomethasone）、デキサメタソン（dexamethasone）、フルニソリド（flunisolide）、トリアムシノロン アセトニド（triamcinolone acetonide）などを包含する。
【００５３】
抗ヒスタミン性化合物の例は、アルキルアミン誘導体［例えば、アクリバスチン（acrivastine）、ブロムフェニラミン（brompheniramine）、クロルフェニラミン（chlorpheniramine）、トルプロパミン（tolpropamine）、トリプロリジン（triprolidine）など］、アミノアルキルエーテル化合物［例えば、クレマスチン（clemastine）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、ドキシラミン（doxylamine）、モキサスチン（moxastine）など］、エチレンジアミン誘導体［例えば、クロロピラミン（chloropyramine）、クロロセン（chlorothen）、ヒスタピロジン（histapyrrodine）、ピリラミン（pyrilamine）、ゾーラミン（zolamine）など］、ピペラジン化合物［例えば、クロルサイクリジン（chlorcyclizine）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）など］、三環状化合物［例えば、フェネタジン（fenethazine）、イソプロメタジン（isopromethazine）、ロラチジン（loratidine）など］、アゼラスチン（azelastine）、セトキシム（cetoxime）、クレミゾール（clemizole）、エバスチン（ebastine）、エピナスチン（epinastine）フェキソフェナジン（fexofenadine）、フェニンダミン（phenindamine）、トリトグアリン（tritogualine）など］。
【００５４】
充血緩和剤の代表例は、アミドフリン（amidephrine）、カファミノール（cafaminol）、エフェドリン（ephedrine）、エピネフリン（epinephrine）、フェノキサゾリン（fenoxazoline）、オキシメタヅリン（oxymetazoline）、フェニルエプリン（phenyleprine）ＨＣｌ、プシュウドフェドリン（pseudephedrine）、トラマゾリン（tramazoline）などを包含する。代表的活性剤にかかわる追加の情報は、例えばＭｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．により発行されたＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｔｗｅｌｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６に見出すことができる（その全体の記載をここで引用し本明細書に組入れる）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
下記イブプロフェンエマルジョンおよびクリームの例は、本発明の理解を補助するために示されている。これらの例において、増粘剤は、全部の別の成分が指示方法を用いて乳化された後に添加された。生成するエマルジョンまたはクリームは、混合完了後の短時間の時点で、視覚により観察し、組成物が降伏値を有するか、有しないかを決定した。「ｙｅｓ」の評価は、組成物が「固形物」または凝集塊として挙動するという評価に値しない剪断領域を有することを示す；「ｎｏ」の評価は、組成物が剪断適用の不存在下に流動傾向を有することを示す；「限界」の評価は、組成物が液体状になるために、非常に小さい剪断領域を有するのみであることを示す。エマルジョンおよびクリームはまた、組成物が裸眼で見て均質であるか、または無いかについて測定した。
生成する組成物の一部分について、結晶の存在について測定し、また下記条件下に凍結−解凍サイクルに付した。
【００５６】
【００５７】
【００５８】
【００５９】
【００６０】
【００６１】
【００６２】
【００６３】
例１１の組成物（イブプロフェン ５％、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン １０％、ソルビタンモノオレエート １％、カルボポール（Carbopol）９７４Ｐ １％、トリエタノールアミン １．８％、水 全量を１００にする適量）をインビトロ試験［標準フランツセル（Franz cell）］に付し、イブプロフェン放出について測定した。比較用に、２種のイブプロフェン含有ゲル組成物を同様に試験した：
【００６４】
さらにまた、本発明によるクリーム製剤の安定性を試験するために、例１１と同一であるが、ほぼ２２ヶ月前に調製した組成物をまた、試験した。結果（イブプロフェン浸透率：μｇ／ｃｍ2対経過時間、時間）を添付図面に示す。
図面から、本発明に従い新しく製造された製剤および２２ヶ月経過した製剤が強化剤含有ゲル（ゲルＡ）に匹敵する放出を提供することが判る。この本発明によるクリーム製剤の長期間安定性は、市場に適合する製品であるための重要な性質である。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】ゲルＡ、ゲルＢ、例１１（新しい）および例１１（古い）にかかわる標準的拡散セルにおける時間の関数としてのイブプロフェンの浸透率（μｇ／ｃｍ2）を示すグラフである。
【０００１】
本出願は２００１年１０月４日付けで出願された米国仮出願６０／３２６，７１８号に優先権を主張するものである。
（発明の分野）
本発明は、イブプロフェン塩が乳化剤として有効であり、また安定であって、皮膚への治療有効量のイブプロフェン放出用の放出媒質として有効であるクリーム製剤の調製に使用することができることを見出したことに関する。さらに特に、本発明はイブプロフェンをその塩の形態で乳化剤として、かつ活性成分として含有する実質的に中性のクリーム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
（従来技術の説明）
イブプロフェン（ibuprofen）（α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸；または２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸）の局所投与用にデザインされた組成物は公知であり、世界のかなりの領域で市販されている。一例として、下記特許文献は本発明に関連しているものと見なすことができる代表的開示であると考えられる：Ｙ．Ｙａｍａｈｉｒａ等に対するＵ．Ｓ．４，５１４，３８６；Ｋ．Ｇｒｕｂｅｒ等に対する４，５５５，５２４；Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ等に対するＵ．Ｓ．５，０９３，１３３；Ｐ．Ｓｅｔｈ等に対する５，１０４，６５６；Ｄ．Ｍｏｄｙに対するＵ．Ｓ．５，２１０，０９９；Ｆ．Ｔｏｐｐｏに対するＵ．Ｓ．５，３１８，９６０；Ｇ．Ａｔｋｉｎ等に対するＵ．Ｓ．５，５１０，３０２；Ｓ−Ｃ．Ｃｈｉ等に対するＵ．Ｓ．５，５２７，８３２；Ｅ．Ｒｏｅｎｔｓｃｈに対するＵ．Ｓ．５，６５４，３３７；Ｆ．Ｔｏｐｐｏに対するＵ．Ｓ．５，９８５，８６０；Ｒ．Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎに対するＵ．Ｓ．６，２１１，２５０；Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｍ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎに対するＧＢ２２３６２５０；Ｔｈｅ Ｍｅｎｔｈｏｌａｔｕｍ Ｃｏｍｐａｎｙに対するＷＯ９１／０４７３３；Ｔｈｅ Ｂｏｏｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙに対するＷＯ９８／２５９９５；Ｊ．Ｈ．Ｗｏｎ等に対するＷＯ０１／０２０１５。
【０００３】
軟質カプセル製剤に使用するための自己乳化性イブプフェン溶液は、Ｒｏｕｆｆｅｒに対するＵ．Ｓ．６，２２１，３９１の主題である。
イブプロフェンを包含する鎮痛医薬および抗炎症医薬の浸透放出（皮膚を通過する）のための安全で、効果的な局所放出系の開発およびゲル、クリーム、ローション、軟膏などに活性剤を配合する常習的手段の開発には重大な問題点があるが、イブプロフェンそれ自体が実質的に中性条件下（例えば、約ｐＨ５〜約ｐＨ９）に水中油型乳化剤として有効であるという本出願を知る以前において、刊行物に報告されたことはなかった。事実として、エマルジョンを破壊する傾向を有するかなりの標準的乳化系にイブプロフェンを添加しないかぎり、有用なイブプロフェンエマルジョンの調製は困難であると一般に考えられていた。
【０００４】
同様に、液体形態の皮膚浸透強化性化合物、特に２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン（ＭａｃｒｏＣｈｅｍ Ｃｏｒｐ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡからＳＥＰＡ−０００９（登録商品名）の商品名で市販されている）を含有する有用なエマルジョンの調製にかかわる本発明者の多大の研究に基づいて、このような添加剤の添加はエマルジョンを脱安定化する傾向を有することがまた知られていた。
【０００５】
従って、本発明者が油性皮膚浸透強化剤と組合せた慣用のイブプロフェンクリーム製剤の調製中に、油性皮膚浸透強化剤と組合せて慣用の乳化剤の添加以前でさえも、少量の塩基の存在下におけるイブプロフェン、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランおよび水の組合せが均質組成物が形成されたという本発明者の発見は、全く驚くべきことである。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明はイブプロフェンＯ／Ｗエマルジョン組成物を提供し、この組成物は：
乳化および治療有効量のイブプロフェン塩；
油性物質；および
水；
を含有する。
本発明の好適態様において、油性物質は皮膚浸透強化性化合物である。
本発明のもう一つの態様において、イブプロフェンエマルジョンは増粘剤の添加によりクリーム製剤に変換される。
【０００７】
本発明による組成物（エマルジョンおよびクリーム）は、乳化量のイブプロフェンに対し少量の第二のＷ／Ｏ乳化剤をさらに含有することができる。
本発明による組成物はまた、局所用エマルジョンおよびクリーム製剤に常習的に配合される別種の添加剤、例えば保存剤、脱臭剤または香料等をさらに含有することができる。
もう一つの態様において、本発明はイブプロフェンクリーム製剤の形成方法を提供し、この方法はイブプロフェン（遊離酸の形態）を塩基および油性物質の水性溶液の混合物に添加し、少なくとも実質的に均質なエマルジョンを形成し、その後、このエマルジヨンに増粘剤を添加し、クリームを製造する方法である。
【０００８】
特定の態様の一つにおいて、塩基および油性物質の水性溶液の混合物は少量の第二のＷ／Ｏ乳化剤を含有する。
もう一つの関連態様において、少量の第二のＷ／Ｏ界面活性剤は、増粘剤の添加に先立ち均質エマルジョンに添加される。
本発明はまた、上記のとおりイブプロフェン含有クリームを用いて、クリーム製剤からイブプロフェンを経皮放出する方法を提供する。
【０００９】
（詳細な説明および好適態様）
本発明に従い、イブプロフェンを含有するＯ／Ｗエマルジョンが慣用のＯ／Ｗ乳化性化合物を使用することなく得られる。これは、乳化剤としてのイブプロフェン塩の使用によって可能にされる。
【００１０】
本発明で使用することができる塩基に特別の制限はなく、ヒトの皮膚との接触にかかわり安全であるいずれかの水溶性無機または有機塩基であることができる。無機塩基の例としては、水溶性アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびその混合物を挙げることができる。有機塩基材料の例としては、アミン化合物、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミン（好ましくはそのアルキル基は炭素原子１〜６個を有し、またジアルキルアミンおよびトリアルキルアミンの場合、そのアルキル基は同一または相違していてもよい）、例えばエチルアミン、イソプロピルアミン、メチルエチルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンなど；ジアルキルおよびポリアミン化合物、例えばエチレンジアミン；アルカノールアミン化合物、例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどを挙げることができる。
【００１１】
塩基は、イブプロフェンのカルボキシル基の一部分を中和する量で添加することができ、一般にイブプロフェン１モルあたり約０．８モルまでの塩基、好ましくはイブプロフェン１モルあたり約０．１〜約０．７モルの塩基、特にイブプロフェン１モルあたり約０．２〜約０．６モルの塩基を添加することができる。通常、塩基の量は僅かに酸性または塩基性ｐＨを付与する量である。特に、いずれか別種の成分の感受性に応じ、塩基の量は適当に決定することができるが、通常、組成物には約４〜約８、好ましくは約４．３〜約７．８、特に好ましくは約６．０〜約７．５の範囲のｐＨを付与するのに充分な塩基を添加する。
【００１２】
イブプロフェンの量は、要求される乳化度を付与するばかりでなく、また例えばその鎮痛および／または抗炎症効果にかかわり非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）として治療有効量のイブプロフェンを付与する量で選択すると好ましい。従って、当業者は生成するエマルジョンまたはクリームの意図する用途に応じ、イブプロフェンの適量を決定することができる。しかしながら、一般に、エマルジョンまたはクリームの重量に基づき約１〜１０重量％の範囲、例えば約２〜８％の範囲、好ましくは約３％〜約８％の範囲、例えばイブプロフェン約５％は、ヒトまたはその他の哺乳動物の皮膚に局所投与するのに有効な治療有効量および乳化量のイブプロフェンを付与するものと見なされる。
【００１３】
エマルジョンの油性相はいずれかの油性物質、例えば化粧品または医薬品分野でエマルジョンの調製に使用される物質から形成することができる。一例として、鉱物油、シリコーンオイル、例えばシクロメチコーン（cyclomethicone）、トリグリセライド、例えばＣ6-12カルボン酸トリグリセライド、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセライドなどを挙げることができる。
油性相の量は、所望のＯ／Ｗエマルジョンが形成されるかぎり特別の制限はないが、通常、エマルジョンの約２０％まで、好ましくは約１５％までの量の油性相はイブプロフェン塩により容易に乳化される。従って、約エマルジョンの重量に基づき約１〜２０重量％、好ましくは約２〜約１５重量％の範囲にある量の油性相は満足すべきエマルジョン組成物を形成させるものと見なされる。
【００１４】
本発明の特に好適な態様において、油性相は少なくとも１種の炭素原子６個またはそれ以上、好ましくは炭素原子７個またはそれ以上、例えば炭素原子約８個〜約２０個を有する脂肪族アルキル基置換基を有する皮膚浸透強化性化合物を含有する。目的エマルジョンおよびクリーム製剤に有利に使用することができる皮膚浸透強化性（ＳＰＥ）化合物の非制限的例は、下記群からの１種または２種以上の化合物を包含する：
【００１５】
（ｉ）Ｃ7〜Ｃ14−ヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサンまたはアセタール；
（ｉｉ）大環状ケトン化合物およびラクトン化合物、ならびにその誘導体；
（ｉｉｉ）アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノエートエステル、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、またはその混合物；
（ｉｖ）Ｎ−アルキルラクトン化合物およびＮ−アルキルアザシクロヘプタン化合物；
（ｖ）脂肪酸エステル。
【００１６】
これらの群のいずれか、または混合物からの２種またはそれ以上の強化性化合物の混合物を用いることもできる。
ＳＰＥ（ｉ）は、Ｕ．Ｓ．４，８６１，７６４（その記載をここで引用することによって本明細書に組入れる）に記載されている種類の置換１，３−ジオキサシクロペンタンおよび置換１，３−ジオキサシクロヘキサンまたは対応する置換アセタール化合物を包含する。皮膚浸透強化性化合物の代表例は下記化合物を包含する：
【００１７】
式（Ｉ）で表わされる２−置換１，３−ジオキソラン化合物：
式（ＩＩＩ）で表わされる置換−アセタール化合物：
上記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒは好ましくは、Ｃ7〜Ｃ20、好ましくはＣ8〜Ｃ14ヒドロカルビル基を表わす。
Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立し、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表わす。
Ｒ′1およびＲ′2は、それぞれ独立し、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表わす。
Ｒにかかわるヒドロカルビル基は、直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、特にアルキルまたはアルケニル基であることができる。
【００２０】
好ましくは、ＲはＣ7〜Ｃ12脂肪族基、特にＣ7〜Ｃ10脂肪族基を表わす。適当なアルキル基の例は、例えばｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、２−メチル−オクチル、４−エチル−デシル、８−メチル−デシルなどを包含する。直鎖状アルキル基、例えばｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルは特に好適である。アルケニル基の例は、例えば２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル、２−ノネニル、２′，６′−ジメチル−２′，６′−ヘプタジニル、２′，６′−ジメチル−２′−ヘプタエニルなどを包含する。Ｒ基はまた、例えばハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアミドおよびカルボアルコキシにより置換されていてもよい。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであることができる。Ｒ0にかかわる、およびＲ1〜Ｒ6、ならびにＲ′1およびＲ′2にかかわる好適アルキル基は、炭素原子１個または２個を有するアルキル基、最も好ましくはエチルであり、またＲ1〜Ｒ6はまた、好ましくは全部が水素である。
【００２２】
特定の強化性化合物（ｉ）は、例えば２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン、２−ｎ−ウンデシル−１，３−ジオキソラン、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキサン、２−ｎ−ウンデシル−１，３−ジオキサン、２−ｎ−ヘプチルアルデヒド−アセタール、２−ｎ−オクチル−アルデヒド−アセタール、２−ｎ−ノニルアルデヒド−アセタール、２−ｎ−デシルアルデヒド−アセタール、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエナル（チトラル）、シトロナルなどを包含する。ＭａｃｒｏＣｈｅｍ Ｃｏｒｐ．から登録商品名ＳＥＰＡ−０００９として入手できる２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン（２−ＮＮＤ）およびデカナルジメチルアセタール（ＤＤＭＡ）は特に好適である。
【００２３】
ＳＰＥ（ｉｉ）は、例えば米国特許第５，０２３，２５２号および同５，７３１，３０３号に記載されているような環状ケトン化合物および環状ラクトン化合物、ならびにその誘導体である（これらの特許の記載の全部をここに引用して本明細書に組入れる）。
ＳＰＥ化合物（ｉｉ）は下記式（ＩＩＩ）により表わすことができる：
式中、ＸおよびＹは、酸素、イオウまたは構造
を有する基であり、
ｍおよびｎは、１〜２０の数値を有する整数であり、およびｍ＋ｎの合計は２５よりも大きくなく；
ｐは０または１の数値を有する整数であり；
ｑは、０または１の数値を有する整数であり；
ｒは、０または１の数値を有する整数であり；
【００２５】
Ｒは、水素であるか、または炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし、および
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立し、水素であるか、または炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わす、ただしＲ1〜Ｒ6の中の１個のみが上記アルキルキであることができ、さらにまた
下記但し書きを有する：
ｐ、ｑおよびｒが０の数値であり、およびＹが酸素である場合、ｍ＋ｎは少なくとも１１であり、
Ｘがイミノ基であり、ｑが１に等しく、Ｙが酸素であり、およびｐおよびｒが０である場合、ｍ＋ｎは少なくとも１１である。
【００２６】
ＲおよびＲ1〜Ｒ6にかかわるアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシルなどを包含する。
好ましくは、ＲおよびＲ1〜Ｒ6はそれぞれ、水素原子であり、およびＸおよびＹはそれぞれ、酸素を表わす。従って、これらの式（ＩＩＩ）で表わされる好適化合物は、環状ケトン化合物（ｑおよびｒがそれぞれ、０である場合）または環状ラクトン化合物である。
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物のもう一つの好適群は、下記一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表わすことができる：
【００２７】
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ａ、ｍ、ｎ、ｑ、ｐおよびｒは、上記定義のとおりである。
好ましくは、式（ＩＩＩ−Ａ）において、ＸおよびＹはそれぞれ、酸素であり、およびＲは好ましくは、水素である。
ペンタデカラクトンは、種類（ｉｉ）のＳＰＥとして特に好適である。
種類（ｉｉｉ）の浸透強化剤は、Ｎ−アルキルラクトン化合物、例えば米国特許第４，３１６，８９３号および同４，４２４，２１０号に記載の化合物（その記載の全部をここに引用して本明細書に組入れる）およびＮ−アルキルアザシクロヘプタン化合物、例えば米国特許第５，２０４，３３９号に記載の化合物（その記載の全部をここに引用して本明細書に組入れる）を包含する。
【００２９】
Ｎ−アルキルラクトン化合物は、例えば下記式（ＩＶ）で表わされる化合物を包含する：
【００３０】
好適群のラクタム化合物は下記式（ＩＶ−１）で表わされる：
【００３１】
式（ＩＶ）で表わされる化合物の代表例は下記化合物を包含する：
１−ｎ−ヘキシルアザシクロペンタン−２−オン、
１−ｎ−ヘプタイルアザシクロペンタン−２−オン、
１−ｎ−オクチルアザシクロペンタン−２−オン、
１−ｎ−ノニルアザシクロペンタン−２−オン、
１−デシルアザシクロペンタン−２−オン、
１−ｎ−ドデシルアザシクロペンタン−２−オン、
１−メチルアザシクロヘプタン−２−オン、
１−ｎ−プロピルアザシクロヘプタン−２−オン、
１−ｎ−ブチルアザシクロヘプタン−２−オン、
１−ｎ−オクチルアザシクロヘプタン−２−オン、
１−フェニルアザシクロペンタン−２−オン、
１−（２−クロロフェニル）アザシクロペンタン−２−オン、
１，３−ビス−（１−アザシクロペンタン−２−オニル）プロパン。
【００３２】
これらの中で、１−ｎ−ドデシル−アザシクロヘプタン−２−オンは最も好適であり、この化合物は登録商品名アゾン（ＡＺＯＮＥ）として市販されている。
Ｎ−アルキルアザシクロヘプタン化合物は、下記式（Ｖ）で表わすことができる：
【００３３】
式（Ｖ）で表わされる代表的化合物は、下記化合物を包含する：
１−ｎ−ウンデシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−デシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−オクチルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−ノニルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−ドデシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−テトラデシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−ヘキサデシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−ペンタシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−ｎ−ヘプタデシルホルミルアザシクロヘプタン、
１−（１６−メチルヘキサデシル）ホルミルアザシクロヘプタン。
【００３４】
エステル化合物（ｉｖ）の代表例は、イソプロピルミリステート、イソブチルパルミテート、４−（ジメチルアミノ）安息香酸の２−エチルヘキシルエステル［パディメート（Padimate）Ｏ］などを包含する。
強化性化合物の量は、所望の活性化合物放出速度が得られるように選択するが、遊離イブプロフェンの量、エマルジョンの安定性などの追加の因子を考慮する。一般に、組成物の約１〜２０％、好ましくは約２または３％〜約１２または１５％、特に約５〜１２または１５％の範囲の量は、最適流動速度で、２４時間にわたり活性成分を放出し、また均質水中油型エマルジョンを提供する。
【００３５】
いくつかの場合、第二の界面活性剤を含有させ、エマルジョンおよびクリーム製剤の安定性を促進させると好ましい。公知油中水型（Ｗ／Ｏ）型乳化剤の多くを、この目的に使用することができる。このようなＷ／Ｏ乳化剤は比較的低いＨＬＢ値、例えば約１〜約８、好ましくは約１．５〜約７、さらに好ましくは約２．５〜約６、例えば約２．５〜約５のＨＬＢ値を有し、従って本発明のＯ／Ｗエマルジョンの形成はそれら自体で予測されないものと見なされる。イブプロフェン塩は主要乳化剤として機能し、それ自体によって油性相と水性相との間で均質エマルジョンを形成することから、存在する場合、第二の乳化剤の量は比較的少ない。当業者は、イブプロフェンの量および主要乳化剤、油性相の量および種類、ならびに組成物中のその他の添加剤などの因子に応じ、第二乳化剤の適量を選択することができる。一般に、第二の低ＨＬＢ Ｗ／Ｏ乳化剤は、約０．０１〜５％、好ましくは約０．０５〜約４％、さらに好ましくは約０．１〜約２．５％の範囲の量で本発明によるエマルジョンおよびクリームに使用することができる。
【００３６】
「ＨＬＢ」の略語は、親水性疎水性比率を表わす。ＨＬＢ系は当技術で周知であり、下記刊行物に詳細に説明されている（その記載を引用してここに組入れる）：“Ｔｈｅ ＨＬＢ Ｓｙｓｔｅｍ，Ａ Ｔｉｍｅ−Ｓａｖｉｎｇ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”，ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．，１９８４年８月。
本発明で使用する第二Ｗ／Ｏ乳化剤の例は、その分子の一端に親水性基（「末端」（tail））を有するいずれかの化粧品および医薬品用として許容される油溶性非イオン性またはアニオン性（および稀に四級または両性）界面活性剤であることができる。好適第二乳化剤は、非イオン性である。
【００３７】
適当な第二乳化剤の例は下記化合物を包含する：親油性非イオン性界面活性剤、例えば或る種のソルビタンエステル、好ましくはＣ16〜Ｃ22飽和、不飽和または分枝鎖状脂肪酸のソルビタンエステル（通常、モノ−、ジ−、トリ−等のエステルの混合物を包含する）を包含するソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノオレエート［例えば、スパン（ＳＰＡＮ）（登録商品名）８０］、ソルビタンセスキオレエート［例えば、アルラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）（登録商品名）８３］、ソルビタンモノイソステアレート［例えば、Ｃｒｏｄａにより製造されているクリル（ＣＲＩＬＬ）（登録商品名）６］、ソルビタンステアレート［例えば、スパン（ＳＰＡＮ）（登録商品名）６０］、ソルビタントリオレエート［例えば、スパン（ＳＰＡＮ）（登録商品名）８５］、ソルビタントリステアレート［例えば、スパン（ＳＰＡＮ）（登録商品名）６５］、ソルビタンジパルミテート［例えば、スパン（ＳＰＡＮ）（登録商品名）４０］、ジグリセロールソルビタンペンタ−２−エチルヘキシレートおよびジグリセロールソルビタンテトラ−２−エチルヘキシレート等；
【００３８】
例えばグリセリルモノエステル、好ましくはＣ16〜Ｃ22飽和、不飽和または分枝鎖状脂肪酸のグリセリルモノエステルを包含するグリセリンまたはポリグリセリン脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート、グリセリルモノパルミテートおよびグリセリルモノベヘネート；モノ−綿実−脂肪酸グリセリルエステル、グリセリルモノエルケート、グリセリルセスキオレエート、グリセリル−アルファ，アルファ−オレエートピログルタメートおよびグリセリルモノステアレートモノマレエート；プロピレングリコールモノステアレートを包含するプロピレングリコール脂肪酸エステル、ならびに水素添加ヒマシ油誘導体、およびグリセロールアルキルエーテル；
【００３９】
親水性非イオン性界面活性剤、例えばポリ（エチレンオキサイド）（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタン−モノステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエートおよびＰＯＥ−ソルビタン−テトラオレエートを包含する）、ＰＯＥ−ソルビトール脂肪酸エステル（ＰＯＥ−ソルビトールモノラウレート、ＰＯＥ−ソルビトールモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビトールペンタオレエートおよびＰＯＥ−ソルビトールモノステアレートなどを包含する）、ＰＯＥ−グリセロール脂肪酸エステル（ＰＯＥ−グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリルモノイソステアレートおよびＰＯＥ−グリセリルトリイソステアレートを包含する）、ＰＯＥ脂肪酸エステル（ＰＯＥ−モノオレエート、ＰＯＥ−ジステアレート、ＰＯＥ−グリセリルジオレエートおよびエチレングリコールジステアレートを包含する）；
【００４０】
ＰＯＥアルキルエーテル（ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテルおよびＰＯＥコレスタノールエーテルを包含する）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル（ＰＯＥオクチルフェニルエーテルなど、ＰＯＥノニルフェニルエーテルおよびＰＯＥジノニルフェニルエーテルを包含する）、プルロニック類［プルロニック(pluronic)を包含する］、ポリ（エチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイド）（ＰＯＥ−ＰＯＰ）アルキルエーテル（ＰＯＥ−ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ−ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ−ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ−ＰＯＰラノリンハイドレートおよびＰＯＥ−ＰＯＰグリセロールエーテルを包含する）、ＰＯＥ−テトラＰＯＰエチレンジアミン縮合体［テトロニック（tetronic）などを包含する］、
【００４１】
ＰＯＥヒマシ油水素添加ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ水素添加ヒマシ油、ＰＯＥ水素添加ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ水素添加ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ水素添加ヒマシ油モノピログルタメートモノイソステアレートジエステル、ＰＯＥ水素添加ヒマシ油マレエートなどを包含する）、ＰＯＥ蜜蝋／ラノリン誘導体（ＰＯＥソルビトール蜜蝋などを包含する）、アルカノールアミド（ココナツ脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミドおよび脂肪酸イソプロパノールアミドを包含する）；ならびにＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルアミン、ＰＯＥ脂肪酸アミド、スクロース脂肪酸エステル、ＰＯＥノニルフェニルホルムアルデヒド縮合体、アルキルエトキシジメチルアミンオキサイドおよびトリオレイルホスフェート。
【００４２】
これらの低ＨＬＢ非イオン性界面活性剤の代表例は、アルコキシル化、例えばエトキシル化またはプロポキシル化脂肪アルコール化合物である。一般に、これらのアルコール誘導体は、Ｃ8-22、好ましくはＣ10-20、さらに好ましくはＣ12-20の範囲の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含有し、また一般に、１分子あたり約１〜約５個のエチレンオキサイド（ＥＯ）基を含有する。
このような低ＨＬＢエトキシル化アルコール非イオン性界面活性剤の非制限的例は、１モルのエチレンオキサイドによりエトキシル化されたステアリン酸［すなわち、ステアレス（steareth）−１］、ステアレス−２、ステアレス−３、ステアレス−４、ステアレス−５、セテス（ceteth）−１、セテス−２、セテス−３、セテス−４、セテス−５、ラウレス（laureth）−１、ラウレス−２、ラウレス−３、ラウレス−４、ラウレス−５、１モルのエチレンオキサイドによりエトキシル化されているオレイン酸［すなわち、オレス（oleth）−１］、オレス−２、オレス−３、オレス−４、オレス−５、およびその混合物を包含する。
【００４３】
イブプロフェン塩乳化剤と組合せて使用することができる別種の低ＨＬＢ界面活性剤または乳化剤は、例えばソルビタンステアレート、グリセロールモノラウレート、プルロニック(Pluronic)（登録商品名）Ｌ１０１、およびアルラセル（Arlacel）（登録商品名）Ｐ−１３５（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｎｓ，Ｉｎｃ．から入手できるポリエチレングリコール１５００ジヒドロキシステアレート）を包含する。グリセロールモノラウレートはまた、保存剤として機能し、従ってこの低ＨＬＢ界面活性剤を使用することによって、医薬および化粧用軟膏およびクリームにしばしば含有されるような別の保存剤を必要としない追加の利点が得られる。
【００４４】
プルロニックは、ポロキサマー、非イオン性界面活性剤、およびプロピレンオキサイドとエチレンオキサイドとのブロックコポリマーである。プロピレンオキサイドブロックは、下記のとおり２個のエチレンオキサイドブロック間に挟まれている：
【００４５】
本発明において使用するのに適する別種の乳化剤は、シリコーンポリマー乳化剤、例えばアルキルジメチコーンコポリオール（例えば、ダウコーニング（Dow Corning）Ｑ２−５２００）；ラウリルメチコーンコポリオール；或る種の脂肪酸エステル、好ましくはＣ16〜Ｃ22飽和、不飽和および分枝鎖状脂肪酸のスクロースエステル、例えばスクローストリラウレートおよびスクロースジステアレート［例えば、クロデスタ（Crodesta）（登録商品名）Ｆ１０］、および或る種のＣ16〜Ｃ22飽和、不飽和および分枝鎖状脂肪酸のポリグリセロールエステル、例えばジグリセロールモノオレエートおよびテトラグリセロールモノオレエートを包含する。第二乳化剤として有用であることができるさらに別種の材料は、１２−ヒドロキシステアリン酸とポリエチレンオキサイドとのＡＢＡブロックコポリマー、例えばＴ．Ｔａｄｒｏｓに対し１９８９年１０月２４日付けで発行された米国特許第４，８７５，９２７号に記載の材料を包含する（この記載を引用してここに組入れる）。本発明で乳化剤として有用なこの種の代表的材料は、Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＰＬＣからアルラセル（Arlacel）Ｐ１３５として入手できる。
【００４６】
低ＨＬＢ界面活性剤の詳細なリストは、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎによるＥＭＵＬＳＩＦＩＥＲＳ ＡＮＤ ＤＥＴＥＲＧＥＮＴＳ，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８４，ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＭＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに見出すことができる（この記載を引用してここに組入れる）。
上記したように、少量のＷ／Ｏ乳化剤を含有させることによって、本発明のイブプロフェンエマルジョンの長期間安定性が促進されることが見出された。この点に関し、安定性は一般に、通常高められた温度、例えば約４０℃または５０℃において、および／または延長された期間にわたり、通常約３ヶ月、特に約６ヶ月または１年、またはそれ以上の期間にわたり、相分離が存在しないことを表わすものとして当業者に理解されている。
【００４７】
他方、エマルジョンの安定性がしばしば、エマルジョンの製造手段、例えば混合の程度およびエマルジョンの分散方法、ならびに特定の処理装置および調製方法の関数であることは、乳化技術で一般に知られている。いくつかの場合、調製されたエマルジョンは調製後にむしろ迅速に使用されるものであり、相分離が数ヶ月の保存後に成分の特定の組合せにかかわり、または／および約３０℃または４０℃より高い温度において、生じる可能性がある場合でも、安定化量の第二乳化剤の添加は不必要であることがあるものと理解される。同様に、当業者は製剤の成分の混合／分散方式および／またはその他の処理装置を変えることによって、第二の乳化剤を添加することなく物理的性質、例えば生成物の安定性を強化することができる。
【００４８】
従って、本発明において、エマルジョンの成分の混合方法および処理装置に制限はなく、いずれの公知または常習的方法も使用でき、例えば機械的振盪機、熱を用いるか（例えば、６０℃）、または用いない機械的均質化、熱を用いるか、または用いない音波処理、超音波処理などを使用することができる。
一般に、本発明のイブプロフェン乳化組成物から、いずれかのエマルジョン形成用の混合方法および装置を用い、いずれの別種の乳化剤（例えば、界面活性剤）も用いることなく、許容されるエマルジョンを形成することができる。
【００４９】
エマルジョンをクリームに変換するためには、通常、適当に振盪または混合しながらエマルジョンに増粘剤のみを添加する必要がある。乳化性増粘剤の例は当業者にとって周知である。このような増粘剤の代表例として、例えばアクリル酸ポリマー［例えば、カルボポール（Carbopol）９７４Ｂ、カルボポール９８０などの市販カルボポール（登録商品名）増粘剤］；セルロースエーテル類（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）；グアガム、キサンタンガム、およびその他の多糖類増粘剤；ならびに無機増粘剤／ゲル化剤を挙げることができる。増粘剤の量に特定の制限はなく、皮膚への容易な施用を可能にする生成物に望まれる粘稠度または粘度が得られるように選択することができる。
【００５０】
一般に、約５％までの量、例えば組成物の０．１〜約３％、好ましくは約０．２〜約２％の量の増粘剤が所望の効果を付与するものと見なされる。
必要に応じ、機能的または審美的観点から、本発明の目的を破壊しないかぎり、本発明によるエマルジョンおよびクリームに別種の添加剤を含有させることができる。このような任意の添加剤の例として、例えば香料および他の脱臭剤、保存剤（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、ＤＭＤＭヒダントイン、グリセロールモノラウレート）、着色剤などを挙げることができる。存在する場合、これらの任意の添加剤（１種または２種以上）は好ましくは、エマルジョン／クリーム組成物の分解または不安定化を生じさせることなく、また所望の効果が得られる最低量で使用すべきである。代表的に、各添加剤を約３％よりも少ない量、好ましくは約２％まで、特に約１％までの量で本発明による組成物に配合することができる。
【００５１】
１種または２種以上の別種の活性剤（例えば、薬理学的および／または治療的効果を付与する物質）を含有させることは本発明の範囲内にあり、このような活性剤の例には、別種のＮＳＡＩＤ類、例えばヘテロアリール酢酸［例えば、トルメチン（tolmetin）、ジクロフェナック（diclofenac）］；アリールプロピオン酸化合物［例えば、ナプロキセン（naproxen）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、オキサプロジン（oxaprozin）］；エノール酸化合物［例えば、オキシカム類（例えばピロキシカム（piroxicam）、テノキシカム（tenoxicam））］、ピラゾリジンジオン化合物［例えば、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、オキシフェンサトラゾン（oxyphenthatrazone）］がある。
【００５２】
イブプロフェンと組合せて使用することができる別の好適群の活性剤には、例えば抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤および充血緩和剤化合物が包含される。抗アレルギー性化合物の例は下記化合物を包含する：クロモリン（cromolyn）、フェニプラン（feniprane）、ロドキサミド（lodoxamide）、レピリナスト（repirinast）、トラニラスト（tranilast）など、ステロイド系鼻抗アレルギー剤、例えばベクロメタソン（beclomethasone）、デキサメタソン（dexamethasone）、フルニソリド（flunisolide）、トリアムシノロン アセトニド（triamcinolone acetonide）などを包含する。
【００５３】
抗ヒスタミン性化合物の例は、アルキルアミン誘導体［例えば、アクリバスチン（acrivastine）、ブロムフェニラミン（brompheniramine）、クロルフェニラミン（chlorpheniramine）、トルプロパミン（tolpropamine）、トリプロリジン（triprolidine）など］、アミノアルキルエーテル化合物［例えば、クレマスチン（clemastine）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、ドキシラミン（doxylamine）、モキサスチン（moxastine）など］、エチレンジアミン誘導体［例えば、クロロピラミン（chloropyramine）、クロロセン（chlorothen）、ヒスタピロジン（histapyrrodine）、ピリラミン（pyrilamine）、ゾーラミン（zolamine）など］、ピペラジン化合物［例えば、クロルサイクリジン（chlorcyclizine）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）など］、三環状化合物［例えば、フェネタジン（fenethazine）、イソプロメタジン（isopromethazine）、ロラチジン（loratidine）など］、アゼラスチン（azelastine）、セトキシム（cetoxime）、クレミゾール（clemizole）、エバスチン（ebastine）、エピナスチン（epinastine）フェキソフェナジン（fexofenadine）、フェニンダミン（phenindamine）、トリトグアリン（tritogualine）など］。
【００５４】
充血緩和剤の代表例は、アミドフリン（amidephrine）、カファミノール（cafaminol）、エフェドリン（ephedrine）、エピネフリン（epinephrine）、フェノキサゾリン（fenoxazoline）、オキシメタヅリン（oxymetazoline）、フェニルエプリン（phenyleprine）ＨＣｌ、プシュウドフェドリン（pseudephedrine）、トラマゾリン（tramazoline）などを包含する。代表的活性剤にかかわる追加の情報は、例えばＭｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．により発行されたＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｔｗｅｌｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６に見出すことができる（その全体の記載をここで引用し本明細書に組入れる）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
下記イブプロフェンエマルジョンおよびクリームの例は、本発明の理解を補助するために示されている。これらの例において、増粘剤は、全部の別の成分が指示方法を用いて乳化された後に添加された。生成するエマルジョンまたはクリームは、混合完了後の短時間の時点で、視覚により観察し、組成物が降伏値を有するか、有しないかを決定した。「ｙｅｓ」の評価は、組成物が「固形物」または凝集塊として挙動するという評価に値しない剪断領域を有することを示す；「ｎｏ」の評価は、組成物が剪断適用の不存在下に流動傾向を有することを示す；「限界」の評価は、組成物が液体状になるために、非常に小さい剪断領域を有するのみであることを示す。エマルジョンおよびクリームはまた、組成物が裸眼で見て均質であるか、または無いかについて測定した。
生成する組成物の一部分について、結晶の存在について測定し、また下記条件下に凍結−解凍サイクルに付した。
【００５６】
例１１の組成物（イブプロフェン ５％、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン １０％、ソルビタンモノオレエート １％、カルボポール（Carbopol）９７４Ｐ １％、トリエタノールアミン １．８％、水 全量を１００にする適量）をインビトロ試験［標準フランツセル（Franz cell）］に付し、イブプロフェン放出について測定した。比較用に、２種のイブプロフェン含有ゲル組成物を同様に試験した：
さらにまた、本発明によるクリーム製剤の安定性を試験するために、例１１と同一であるが、ほぼ２２ヶ月前に調製した組成物をまた、試験した。結果（イブプロフェン浸透率：μｇ／ｃｍ2対経過時間、時間）を添付図面に示す。
図面から、本発明に従い新しく製造された製剤および２２ヶ月経過した製剤が強化剤含有ゲル（ゲルＡ）に匹敵する放出を提供することが判る。この本発明によるクリーム製剤の長期間安定性は、市場に適合する製品であるための重要な性質である。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】ゲルＡ、ゲルＢ、例１１（新しい）および例１１（古い）にかかわる標準的拡散セルにおける時間の関数としてのイブプロフェンの浸透率（μｇ／ｃｍ2）を示すグラフである。
Claims (23)
- イブプロフェンＯ／Ｗエマルジョン組成物であって、
実質的に唯一のＯ／Ｗ乳化剤として、乳化有効量のイブプロフェン塩；
油性物質；および
水；
を含有する、上記組成物。 - 上記油性相がイブプロフェンの哺乳動物皮膚浸透性を強化するのに有効な皮膚浸透強化剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
- 上記皮膚浸透強化剤が、
（ｉ）Ｃ7〜Ｃ14−ヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサンまたはアセタール；
（ｉｉ）大環状ケトン化合物およびラクトン化合物、ならびにその誘導体；
（ｉｉｉ）Ｎ−アルキルラクタム化合物およびＮ−アルキルアザシクロヘプタン化合物；
（ｉｖ）脂肪酸エステル化合物；
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項２に記載の組成物。 - 上記塩基が少なくとも１種の有機基剤を包含する、請求項１に記載の組成物。
- 有機塩基がアミン化合物を包含する、請求項４に記載の組成物。
- 上記塩基が少なくとも１種の無機塩基を包含する、請求項１に記載の組成物。
- 上記無機塩基がアルカリ金属化合物である、請求項６に記載の組成物。
- 少量のＷ／Ｏ乳化剤をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
- Ｗ／Ｏ乳化剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アルカノールアミドおよびアルコキシル化アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性化合物である、請求項８に記載の組成物。
- 上記Ｗ／Ｏ乳化剤が、ソルビタンステアレート、グリセロールモノラウレート、エチレンオキサイド／プロピレンオキサイドブロックコポリマー、およびポリエチレングリコールジヒドロキシステアレートからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項８に記載の組成物。
- イブプロフェンの局所投与に有効なクリーム製剤であって、
乳化および治療有効量のイブプロフェン；
イブプロフェン塩の形成に有効な塩基；
油性物質；
増粘剤；および
水；
を含有し、イブプロフェン塩が、別種の乳化剤の補助を要することなく水中油型エマルジョンを形成するのに有効な量で存在する、上記クリーム製剤。 - イブプロフェン約１〜約１０重量％を含有する、請求項１１に記載のイブプロフェンクリーム。
- 上記油性物質がイブプロフェン経皮放出の促進に有効な少なくとも１種の皮膚浸透強化性化合物を包含する、請求項１２に記載のイブプロフェンクリーム。
- 上記少なくとも１種の皮膚浸透強化性化合物が：
（ｉ）Ｃ7〜Ｃ14−ヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサンまたはアセタール；
（ｉｉ）大環状ケトン化合物およびラクトン化合物、ならびにその誘導体；
（ｉｉｉ）Ｎ−アルキルラクタム化合物およびＮ−アルキルアザシクロヘプタン化合物；
（ｉｖ）脂肪酸エステル化合物；
からなる群から選択される、請求項１３に記載のイブプロフェンクリーム。 - 少量の少なくとも１種のＷ／Ｏ乳化性界面活性剤をさらに含有する、請求項１２に記載のイブプロフェンクリーム製剤。
- 上記Ｗ／Ｏ乳化性界面活性剤が、ソルビタンステアレート、グリセロールモノラウレート、プルロニック（Pluronic）（登録商品名）Ｌ１０１、およびアルラセル(Arlacel)（登録商品名）Ｐ−１３５（ポリエチレングリコール１５００ジヒドロキシステアレート）からなる群から選択される、請求項１５に記載のイブプロフェンクリーム。
- イブプロフェン約１〜約１０％；
上記油性物質約２〜約１０％；
約４〜約８の範囲のｐＨを付与する量の塩基および増粘剤；
低ＨＬＢ Ｗ／Ｏ乳化剤０〜約５％；
脱臭剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または２種以上の添加剤０〜約３％；
から基本的になる、請求項１１に記載のイブプロフェンクリーム。 - 上記油性物質がイブプロフェンの哺乳動物皮膚を横切る経皮投与の強化に有効な少なくとも１種の皮膚浸透強化性化合物である、請求項１７に記載のイブプロフェンクリーム。
- 上記皮膚浸透強化性化合物が：
（ｉ）Ｃ7〜Ｃ14−ヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサンまたはアセタール；
（ｉｉ）大環状ケトン化合物およびラクトン化合物、ならびにその誘導体；
（ｉｉｉ）Ｎ−アルキルラクタム化合物およびＮ−アルキルアザシクロヘプタン化合物；
（ｉｖ）脂肪酸エステル化合物；
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１８に記載のイブプロフェンクリーム。 - イブプロフェン約１〜１０重量％；
水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、およびジイソプロパノールアミンからなる群から選択される塩基物質約０．３〜約５重量％；
２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン、デカナルジメチルアセタール、イソプロピルミリステート、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよびペンタデカラクトンからなる群から選択される油性皮膚浸透強化性化合物約５〜１０重量％；
第二のＷ／Ｏ乳化剤０〜約３重量％；
保存剤０〜２重量％；
脱臭剤０〜１重量％；
着色剤０〜１重量％；および
残量の水；
から基本的になるイブプロフェンエマルジョン。 - イブプロフェン約１〜１０重量％；
水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、およびジイソプロパノールアミンからなる群から選択される塩基物質約０．３〜約５重量％；
２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン、デカナルジメチルアセタール、イソプロピルミリステート、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよびペンタデカラクトンからなる群から選択される油性皮膚浸透強化性化合物約５〜１０重量％；
クリーム形成有効量の増粘剤；
第二のＷ／Ｏ乳化剤０〜約３重量％；
保存剤０〜２重量％；
脱臭剤０〜１重量％；
着色剤０〜１重量％；および
残量の水；
から基本的になるイブプロフェンクリーム。 - Ｏ／Ｗ乳化剤の添加を必要としないイブプロフェン含有エマルジョンの製造方法であって、
イブプロフェンを、水、油性物質およびイブプロフェンのカルボキシル基を部分的に中和するのに有効な量の塩基と配合する；次いで
Ｏ／Ｗエマルジョンが形成されるまで、生成する配合物を混合する；
ことを包含する、上記イブプロフェン含有エマルジョンの製造方法。 - いずれのＯ／Ｗ乳化剤も含有していないか、または非実質的量のみのＯ／Ｗ乳化剤を含有するイブプロフェンクリームの製造方法であって、
イブプロフェンを、水、油性物質およびイブプロフェンのカルボキシル基を部分的に中和するのに有効な量の塩基と配合する；次いで
Ｏ／Ｗエマルジョンが形成されるまで、生成する配合物を混合する；次いで
生成するエマルジョンを増粘剤と混合する；
ことを包含する、上記イブプロフェンクリームの製造方法。
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