JP2005505626A - ピペリジン誘導体、これの製造方法及びこれを含む痴呆治療用薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害及び痴呆誘発タンパク質であるβ−アミロイドの凝集阻害の効能のある新規なピペリジン誘導体及びこれを含む痴呆治療方法に関するものであって、前記ピペリジン誘導体は、化学式３の構造を有する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピペリジン誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物に関するもので、さらに詳細には、痴呆治療剤として有用な新規なピペリジン誘導体及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
２１世紀は高齢化社会になることが明らかになり、人間は疾病なしで健康に長生きし、高い質の人生を追求する時代が到来した。科学の発達による寿命延長により老人人口が増加するにつれて、神経退行性疾患である痴呆患者の比率が急増している。痴呆は、個人的にも社会的にも人生の質をたいへん落としてしまい、本人はもちろん周りの人まで不幸にさせる疾患であって、癌、心臓疾患、脳卒中に続き老人死亡の四番目の原因となっている。痴呆患者の先進国統計によると、老人性痴呆は年が寄るにつれて増加する様相を示し、６０代以上では１５〜２０％、７０代以上では３０〜４０％、８０代以上では６０％程度である。即ち、８０代になると、老人夫婦の一名以上が痴呆の領域に入るほど深刻な状況である。我が国の痴呆患者の数はまだ正確な統計がないが、日本、アメリカ、ヨーロッパでは、約１，２００万名の人が痴呆で苦しんでおり、その患者数は徐々に増加する趨勢にあるため、近い未来には実におびただしい数の痴呆患者が発生すると予測できる。
【０００３】
痴呆は、様々な経路から発病されるが、その一は、頭脳の海馬部位のアセチルコリン(acetylcholine)という神経伝達物質の濃度低下と非常に深く関連している。４級アミン構造を有するアセチルコリンは、神経伝達物質であり、アセチルコリンエステラーゼ(acetylcholin esterase)は、アセチルコリンを加水分解してコリンにする作用をする。痴呆患者の場合、神経伝達物質であるアセチルコリンの濃度が低下されて、アセチルコリンエステラーゼを抑制する場合、脳のアセチルコリンの濃度が上昇し痴呆患者の症状が改善されることが報告されている。今まで痴呆治療剤として開発され薬として使用されている物質としては、化学式１に示したタルクリン(Tarcrine)(1)及びドネペジル(Donepezil)(2)などがあるが、これらは合成されたアセチルコリン酵素阻害剤である。また、現在臨床試験中の新薬候補物質としては、化学式２で表される刺草から分離されたHuperzine−Aがあるが、これもまたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
【０００４】
【化１】
【０００５】
【化２】
【０００６】
その二は、ニューロンのβ−アミロイドの合成、進行、蓄積と皮質での沈着に係わる遺伝要因に基づき、病の進行を緩めて脳中の細胞外濃度とβ−アミロイドの沈着を選択的に除去できる調節因子を見つけ出すことである。β−アミロイド凝集は、痴呆において根源的な病因であって、これを抑制するための研究が活発に進行されている。
【０００７】
三番目は、エストロゲン、抗酸化剤、自由ラジカル除去剤、炎症抑制剤を使用することにより、病の過程を2次的に止める方法が考えられる。
【０００８】
四番目は、シナプスとニューロンの漸進的且つ非可逆的な変性を止める方法である。
【０００９】
現在痴呆治療剤としてアメリカ食品医薬品安全庁の承認を受けた薬物は全て、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
【００１０】
これらの中でタルクリンは、肝毒性、腹部痙攣、嘔吐、下痢などの副作用を起こし、タルクリン適応症は、痴呆患者の約２５％程度に対し適合すると知られている。一方、ドネペジルは、タルクリンよりアセチルコリンに対する選択性が高くて、副作用も余ほど少ないが、治療効果はタルクリンより遥かに劣ると知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼに対する選択性が優秀で、β−アミロイド凝集を効果的に抑制できる新規な化合物及びその製造方法を提供することにその目的がある。
【００１２】
また、本発明では、前記化合物を含み、副作用の少ない痴呆治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記目的を達成するために、本発明は、下記化学式３で表される新規なピペリジン誘導体を提供する。
【００１４】
【化３】
【００１５】
【化４】
【００１６】
前記化学式３で、Ｒが(i) Ｃ1−Ｃ6の直鎖または側鎖アルキルである場合は、−CH3または−(ＣＨ2)nＣＨ3(ｎは、２〜５の整数)であることが好ましく、
【００１７】
【化５】
【００１８】
【化６】
【００１９】
本発明者らは、数多い研究及び実験を通じて、前記化学式３で表される新規なピペリジン誘導体が痴呆治療剤として特性を有することを見つけ出した。前記化学式３の化合物は、まずピペリジンを基本構造にしてカルボキシル基を有するものであって、Ｒ及びＲ’に多様な官能基を導入し痴呆治療効果を高めようとした。
【００２０】
下記反応式１は、酵素であるアセチルコリンエステラーゼとリガンドであるネオスチグミンとが結合してアセチルコリンエステラーゼの作用を抑制する機伝を示したものである。反応式１から分かるように、アセチルコリンを分解する作用をするアセチルコリンエステラーゼは、機能的にアニオン座(anionic site)とエステラチック座(esteratic site)があるが、この座間の距離は、６Åである。従って、この酵素がリガンドと反応するためには、距離と反応座間の相互作用が重要な要素とされるため、ピペリジン環の窒素がアニオン座と相互作用をして、エステラチック座にエステル基の酸素が相互作用をする条件を満たすと予想されるピペリジン骨格の分子を設計して合成し、置換基を多様に変化させることにより、本発明によるピペリジン誘導体とアセチルコリンエステラーゼ間の構造−活性の相関関係を確認した。
【００２１】
【化７】
【００２２】
本発明によるピペリジン誘導体は、多様な方法により合成できるが、その一例として、
(a)下記化学式４の化合物と化学式５の化合物とを反応させて化学式６の化合物を合成する段階、
(b)化学式６の化合物を還元させて化学式７の化合物を合成する段階、及び
(c)化学式７の化合物と、ＲＣＯＯＨまたはＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ化合物とを反応させて前記化学式３の化合物を合成する段階を経て製造することができる。
【００２３】
【化８】
【００２４】
【化９】
【００２５】
【化１０】
【００２６】
【化１１】
【００２７】
式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ及びｋは、前記と同様である。
【００２８】
前記製造方法は具体的に、下記反応式２で表される。
【００２９】
【化１２】
【００３０】
前記製造過程の出発物質である化学式４の化合物は、多様な方法により製造することができて、それ自体を購入して使用しても良い。化学式４の化合物を製造する通常の方法の一つを下記反応式３に示した。
【００３１】
【化１３】
【００３２】
尚、本発明は、前記化学式３のピペリジン誘導体及びそれの薬剤学的に収容可能な塩を有効量含む薬剤学的組成物を提供する。
【００３３】
前記化学式３の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で薬剤学的組成物に含まれるが、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)により形成された酸−付加塩が有用である。即ち、化学式３の化合物は、当該技術分野で通常的な方法に従って薬剤学的に許容される酸−付加塩を形成することができる。遊離酸としては、有機酸と無機酸を使用することができるが、無機酸としては、塩酸、臭酸、硫酸、燐酸などが使用でき、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、蟻酸、プロピオン酸、しゅう酸、トリフルオロアセト酸、ベンゾ酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、カルクトロン酸、エンボン酸(embonic acid)、グルタミン酸、アスパラギン酸などを使用することができる。
【００３４】
前記薬剤学的組成物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用及びβ−アミロイド凝集抑制効能を有するものであって、特に痴呆治療剤として有用である。本発明によるピペリジン誘導体は、薬剤学的に収容可能な担体と共に経口用として使用されるか、または適切な溶媒及び希釈液と共に注射剤として投薬できる。
【００３５】
( １ ) 経口用として使用
本発明によるピペリジン誘導体は、経口投与時、カプセル剤や錠剤にして使用できるが、カプセル剤の場合、澱粉、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの一般的な賦形剤が全て使用可能であり、錠剤の場合も、顆粒にして打錠するため、一般的な錠剤賦形剤が全て使用できる。それ以外にも、その他の通常の担体が全て使用可能である。
【００３６】
また、添加剤としては、澱粉、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、乳糖、ポリビニルピロリドン、グリセリルベハネート(glyceryl behanate)などを使用することができて、希釈剤としては、ブドウ糖、噴霧乾燥乳糖、ファストフロラクトーゼ(fast-flolactose)、無水乳糖、白糖、澱粉、スターク１５００(starch 1500)、燐酸一水素カルシウム、エムコンプレスン(emcompress)、結晶性セルロース(avicel)などを追加することができる。
【００３７】
湿式結合剤及び顆粒液としては、水、エタノール、アラビアゴム糖、トラガカンタ、ゼラチン溶液、澱粉糊液、白糖シロップ、ポビドン、セルロース誘導体類などを使用することができて、滑沢剤類として、ポリエチレングリコール４０００、６０００、８０００、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ポリエチレンモノステアレート、グリセリルトリアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、カルシウム、ステアリン酸、タルク、硬化植物油、流動パラフィンまたはパラフィンなどを添加することができる。
【００３８】
また、流動化剤として、澱粉、タルク、二酸化珪素、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどを使用することができて、付着防止剤として、澱粉、タルクなどがあり、添加剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、アクリル酸、アクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどを添加することができる。
【００３９】
( ２ ) 注射剤として使用
一方、注射用として使用される場合は、溶剤として、アルコール類、高級脂肪酸エステルなどを使用することが好ましく、希釈液としては、燐酸緩衝食塩液や生理食塩液を使用して希釈し、防腐剤としては、ソジウムベンゾエート、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどを添加することができる。
【００４０】
例えば、本発明による薬剤学的組成物を注射剤形態に製造する場合は、本発明によるピペリジン誘導体をアルコール類などの溶剤に溶かして、これを生理食塩液や燐酸緩衝食塩液で希釈して人体に投与することができる。
【００４１】
投与用量
本発明の化学式３の化合物の有効用量は、一般的に成人に０．０１〜５００ｍｇ/ｋｇであり、医者または薬師の判断により一定時間間隔で一日数回、好ましくは１〜６回分割投与できる。
【００４２】
参考に、本発明に係わる文献を以下に開示し、これらは本発明に結合され本発明を構成する。一方、これらの一部は前述の従来技術及び発明の開示に引用されている。
[1] Wurtman, R. J. Sci. Am. 1985, 252, 48.
[2] Davies, P.、 Maloney, A. J. F. Lancet 1796, 2, 1404
[3] Bowen, D. M.、 Smith, C. B.、 White, P.、 Dawson, A. N. Brain 1976, 99, 459
[4] Albert, A.、 Gledhill, W. J. J. soc. Chem. Ind. 1945, 64, 169
[5] Sugimoto, H.、 Iimura, Y.、 Yamanishi, Y.、 Yamatsu, K. J. Med. Chem. 1995, 38, 4821
[6] Murphy, M. F.、 Hardiman, S. T.、 Nash, R. J.、 Huff, F. J.、 Demkovich, J. J.、 Dobson, C.、 Knappe, U. E. Ann. N. Y. Acadd. Sci. 1991, 640, 253
[7] Huff, F. J.、 Antuno, P.、 Murphy, M.、 Beyer, J.、 Dobson, C. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1991, 640, 263
[8] Volger, B. W. Clin. Pharm. 1991, 10, 447
[9] Rupniak, N. M.、 Tye, S. J.、 Brazeil, C.、 Heald, A.、 Iverson, S. D.、 Pagella, P. G.、 J. Neurol. Sci. 1992, 107, 246
[10] Chen, Y. L.、 Nielsen, J.、 Hedberg, K.、 Dunaiskis, A.、 Jones, S.、 Russo, L.、 Johnson, J.、 Ives, J.、 Liston, D. J. Med. Chem. 1992, 35, 1429
[11] Thomsen, T.、 Bickel, U.、 Fischer, J. P.、 Kewitz, H. Dementia, 1990, 1, 46
[12] Dal-Bianco, P.、 Maly, J.、 Wobwer, C.、 Lind, C.、 Koch, G.、 Hufgard, J.、 Marschall, I.、 Mraz, M.、 Deecke, L. J. Neural. Trasm. Suppl.(Austria), 1991, 33, 59
[13] Giacobini, E.、 Becker, R. Clin. Neuropharmacol. 1990, 13 (suppl2), 577
[14] Kozikowski, A. P.、 Theils, E.、 Tang, X. C.、 Hanin, I. Adv. med. Chem. 1992, 1, 175
[15] Hulme, E. C.、 Birdsall. N. J. M.、 Buckley, N. J. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1990, 30, 633
[16] Mei, L.、 Roeske, W. R.、 Yamamura, H. I. Life Sci. 1989, 45, 1831
[17] Raffaele, K. C.、 Berardi, A.、 Asthana, S.、 Morris, P.、 Haxby, J. V.、 soncart, T. T. Psychopharmacol. Bull. 1991, 27, 315
[18] Kumar. v.、 Calache, M. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1991, 29, 23
[19] Gray, J. A.、 Enz, A.、 Spiegel, R. Trends Pharmacol. Sci. 1989, 85
[20] Traub, M.、 Freedman, S. B. Dementia, 1992, 3, 189
[21] Rupniak, N. M. J.、 Iverson, S. J.、 Iverson S. D. J. Neurol. Sci. 1992, 110, 222
[22] Sauerberg, P.、 Olsen, P. H.、 Nielsen, S.、 Treppendahl, s.、 sheardown, M. J.、 Honore, T.、 Mitch, C. H.、 Ward, J. S.、 Pike, A. J.、 Bymaster, F. P.、 Sawyer, B. D.、 Shanon, H. E. J. Med. Chem. 1992, 35, 2274
[23] Sapiro, G.、 Floersheim, P.、 Boelsterli, j.、 Amstutz, R、 Bolliger, G.、 Gammenthaler, H.、 Gmelin, G.、 Supavilai, P.、 Walkinshaw, M. J. Med. Chem. 1992, 35, 15
[24] Nilsson, B. M.、 Vargas, H. M.、 Hacksell, U. J. Med Chem. 1992, 35, 3270
[25] Pang, Y. P.、 Quiram, P.、 Jelacic, T.、 hong, F.、 Brimijoin, S. J. Biol. Chem. 1996, 271, 23646
[26] Mckenna, M. T.、 proctoer, G. R.、 Young, l. C.、 Harvey, A.L. J. Med. Chem. 1997, 40, 3516
[27] Rampa, A.、 bisi, A.、 Valenti, P.、 Recanatini, M.、 Cavalli, a.、 andrisano, V.、 Cavrini, V.、 Fin, L.、 Buriani, A.、 Giusti, P. J. Med. Chem. 1998, 41, 3976
[28] Badia, A.、 Banos, J. E.、 Camps, P.、 Contreas, J.、 Gorbig, d.M.、 Munoz-Torrero, D.、 Simon, M.、 Vivas, N. M. Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 427
[29] Suzuki, T.、Usui, T.、 Oka, M.、 suzuki, ts.、 Kataoka, T. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46(8), 1265
[30] Suzuki, T.、 Uesaka H.、 Hamajima, H.、 Ikami, T.、 Chem Pharm Bull 1999, 47(6), 87
[31] Messer, Jr. W. S.、 Abuh, Y. F.、 Liu, Y.、 Periyasamy, S.、 Ngur, D. O.、 Edgar, M. A. N.、 El-Assadi S. S., A. A.、 Dunbar, P.G.、 Roknich, S.、Rho, T.、 Fang, Z.、 Ojo, B.、 Zhang, H.、 Huzl, III, J. J.、 Nagy, p. I. J. Med. Chem. 1997, 40, 1230
[32] Yu, Q.-S.、 holloway, H. W.、 utsuki, T.、 Brossi, a.、 Greig. N. H. J. Med. Chem. 1999, 42, 1855
[33] Al-Jafari, A.、 Kamal, M.、 Grieg, N.、 Alhomida, A.、 Perry, E. Biochem. Biophy. Res. Comm. 1998, 248, 180
[34] Ellman, G.、Courtney, D.、 Andres, V.、 Featherstone, R. Biochem. Pharm. 1961, 7, 88
[35] Jeyarasasingam, G.、 Yeluashvili, M.、 Quik, M. Neuropharm. 2000, 11, 1173
[36] Kuno, F.、 Otoguro, K.、 Shiomi, K.、 Iwai, Y.、 Omura, S. J. Antibiotics 1996, 49, 742
[37] Ehrenstein, G、 Galdzicki, Z.、 Lange, G. D. Biophys. J. 1997, 73, 1276
[38] Kiely, J.、 Moos, W.、 Pavia, M.、 Schwarz, R.、 Woodard, G. Anal. Biochem. 1991, 196, 439
[39] Kamal, M.、 Greig, N.、 Alhomida, A.、 Al-Jafari, A. Biochem. Pharm. 2000, 60, 561
【発明の効果】
【００４３】
前述のように、本発明のピペリジン誘導体は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害効能と、痴呆誘発タンパク質であるβ−アミロイド凝集阻害性能とを有するため、痴呆治療剤として有用に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
〈ピペリジン誘導体の合成〉
【実施例１】
【００４５】
( ステップ１ ) エチル−４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブタノエートの製造
４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン１．５ｇと炭酸水素ナトリウム(ＮａＨＣＯ3)１．４２ｇ、よう化カリウム(触媒)とエチル−４−クロロブチレート１．２ｍｌをメチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)２８ｍｌに入れて４時間還流させた。反応溶液を冷却させた後減圧濃縮して、水とクロロホルムを加えた後抽出し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物１．４１ｇ(収率。６６％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.26 (t, J=15.2Hz, 3H) 1.77-1.93 (m, 6H) 2.21-2.30 (m, 2H) 2.32-2.42 (m, 4H) 2.77-2.79 (m, 2H) 3.41-3.44 (m, 1H) 4.14 (q, J=15.2Hz, 2H) 5.53 (s, 1H) 7.23-7.37 (m, 10H)
【００４６】
( ステップ２ ) ４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] −１−ブタノールの製造
前記ステップ１で製造したエチル−４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブタノエート０．４ｇをエーテルに溶かした後、氷浴を利用して０℃に冷却させて、ＬｉＡｌＨ4(０．１ｇ)を徐々に入れた後１時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液に水とエーテルを加えた後抽出して、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１５ｇ(収率。４３％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.68-1.77 (m, 4H) 1.78-1.94 (m, 4H) 2.27-2.38 (m, 4H) 2.76-2.79 (m, 2H) 3.45-3.58 (m, 3H) 5.51 (s, 1H) 7.23-7.36 (m, 10H)
【００４７】
( ステップ３ ) ４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−ニトロベンゾエートの製造
前記ステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．１１ｇと４−ニトロベンゾ酸０．１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)０．１２ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１ｇをクロロホルム(ＣＨＣｌ3)４ｍｌに加えて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１ノルマル(Ｎ)塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１２ｇ(収率。７６％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.65-1.89 (m, 8H) 2.06-2.16 (m, 2H) 2.39 (t, J=14.8Hz, 2H) 2.74-2.77 (m, 2H) 3.45-3.48 (m, 1H) 4.40 (t, J=12.9Hz, 2H) 5.53 (s, 1H) 7.23-7.37 (m, 10H) 8.21 (d, J=8.8Hz, 2H) 8.29 (d, J=8.7Hz, 2H)
【実施例２】
【００４８】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−クロロベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．１５ｇと４−クロロベンゾ酸０．１１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１６ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１ｇをクロロホルム５ｍｌに加えて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を４Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１５ｇ(収率。７１％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.62-1.90 (m,8H) 2.14-2.22 (m, 2H) 2.39 (t, J=14.9Hz, 2H) 3.45-3.51 (m, 1H) 4.3 (t, J=12.7Hz, 2H) 5.53 (s, 1H) 7.27-7.37 (m, 10H) 7.41 (d, J=8.5Hz, 2H) 7.97 (d, J=8.5Hz, 2H)
【実施例３】
【００４９】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−フルオロベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．１６ｇと４−フルオロベンゾ酸０．１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１７ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１ｇをクロロホルム５ｍｌに加えて２時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を４Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１６ｇ(収率。７４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.61-1.89 (m, 8H) 2.11-2.14 (m, 2H) 2.34 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.69-2.77 (m, 2H) 3.38-3.45 (m, 1H) 4.29 (t, J=13.2Hz, 2H) 5.50 (s, 1H) 7.07 (t, J=22.8Hz, 2H) 7.21-7.39 (m, 10H) 8.02 (d,d J=19.6Hz, 2H)
【実施例４】
【００５０】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチルベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．２１ｇとベンゾ酸０．１１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．２３ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジミド塩酸０．１３ｇをクロロホルム６ｍｌに加えて２時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸を加えて酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物０．１７ｇ(収率。６３％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.67-1.91 (m, 8H) 2.12-2.20 (m, 2H) 2.40 (t, J=15.0Hz, 2H) 2.77-2.80 (m, 2H) 3.44-3.50 (m, 1H) 4.35 (t, J=12.7Hz, 2H) 5.54 (s, 1H) 7.25-7.37 (m, 10H) 7.42-7.47 (m, 2H) 7.54-7.57 (m, 1H) 8.05 (d, J=8.5Hz, 2H)
【実施例５】
【００５１】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−イソプロピルベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．３ｇと４−イソプロピルベンゾ酸０．２２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．３２ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１９ｇをクロロホルム１２ｍｌに加えて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．２８ｇ(収率。６６％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.24 (d, J=14.4Hz, 6H) 1.58-1.86 (m, 8H) 2.04-2.18 (m, 2H) 2.34 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.72-2.78 (m, 2H) 2.97-2.90 (m, 1H) 3.46-3.40 (m, 1H) 4.28 (t, J=19.6Hz, 2H) 5.50 (s, 1H) 7.34-7.19 (m, 12H) 7.93 (d, J=16.0Hz, 2H)
【実施例６】
【００５２】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４− ( ターシャリ−ブチル ) ベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．１５ｇと４−ターシャリ−ブチルベンゾ酸０．１２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１６ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジミド塩酸０．１ｇにクロロホルム５ｍｌを加えて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後メチレンクロライドで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１９ｇ(収率。９６％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.41 (s, 9H) 1.72-1.86 (m, 8H) 2.05-2.15 (m, 2H) 2.34 (t, J=14.6Hz, 2H) 2.71-2.77 (m, 2H) 3.39-3.47 (m, 1H) 4.3 (t, J=12.5Hz, 2H) 5.51 (s, 1H) 7.21-7.37 (m, 10H) 7.42 (d, J=8.74Hz, 2H) 7.96 (d, J=10.56Hz, 2H)
【実施例７】
【００５３】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−３−クロロベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．２ｇと３−クロロベンゾ酸０．１４ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．２２ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１３ｇをクロロホルム６ｍｌに加えて４時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．０９２ｇ(収率。３３％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.57-1.92 (m, 8H) 2.10-2.18 (m, 2H) 2.34 (t, J=14.8Hz, 2H) 2.73-2.79 (m, 2H) 3.41-3.48(m, 1H) 4.31 (t, J=12.8Hz, 2H) 5.50 (s, 1H) 7.20-7.39 (m, 11H) 7.50 (d, J=8Hz, 1H) 7.89 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.98 (s, 1H)
【実施例８】
【００５４】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−３−フルオロベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．２１ｇと３−フルオロベンゾ酸０．１３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．２３ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１３ｇをクロロホルム６ｍｌに加えて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．０３８８ｇ(収率。１４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.66-1.92 (m, 8H) 2.17-2.24 (m, 2H) 2.40 (t, J=14.4Hz, 2H) 2.76-2.82 (m, 2H) 3.44-3.49 (m, 1H) 4.35 (t, J=12.8Hz, 2H) 5.53 (s, 1H) 7.23-7.43 (m, 12H) 7.72(d, J=7.7Hz, 1H) 7.84 (d, J=7.7Hz, 1H)
【実施例９】
【００５５】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−Ｎ− ( ４−クロロフェニル ) カルバメートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．６６ｇと４−クロロフェニルイソシアネート０．３ｇをアセトニトリル１９ｍｌに加えて４時間還流させた。反応溶液を冷却させて減圧濃縮し、水とクロロホルムを加えた後抽出して、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．２３ｇ(収率。２４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.68-1.94 (m, 6H) 2.04-2.12 (m, 2H) 2.22-2.28 (m, 2H) 2.43 (t, J=13.4Hz, 2H) 2.76-2.82 (m, 2H) 3.47-3.51 (m, 1H) 4.18 (t, J=10.8Hz, 2H) 5.52 (s, 1H) 6.85 (s, 1H) 7.24-7.43 (m, 14H)
【実施例１０】
【００５６】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−Ｎ− ( ４−フルオロフェニル ) カルバメートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．４８ｇと４−フルオロフェニルイソシアネート０．２３ｇをアセトニトリル１４ｍｌに加えて４時間還流させた。反応溶液を冷却させて減圧濃縮し、水とクロロホルムを加えた後抽出して、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１８ｇ(収率。２４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.66-1.92 (m, 6H) 1.81-1.97 (m, 2H) 2.09-2.16 (m, 2H) 2.31 (t, J=12.2Hz, 2H) 2.74-2.82 (m, 2H) 3.39-3.42 (m, 1H) 4.12 (t, J=11.2Hz, 2H) 5.49 (s, 1H) 6.67 (s, 1H) 6.98 (t, J=10.6Hz, 2H) 7.14-7.25 (m, 12H)
【実施例１１】
【００５７】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチルニコチネートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．１４ｇとニコチン酸(nicotinic acid)０．１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１２ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１ｇをクロロホルム８ｍｌに加えて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１２ｇ(収率。６６％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.64-1.89 (m, 8H) 2.14-2.17 (m, 2H) 2.38 (t, J=14.9Hz, 2H) 2.75-2.78 (m, 2H) 3.46-3.51 (m, 1H) 4.38 (t, J=12.9Hz, 2H) 5.53 (s, 1H) 7.24-7.39 (m, 11H) 8.35 (d, J=4.9Hz, 1H) 8.78 (d, J=4.8Hz, 1H) 9.23 (s, 1H)
【実施例１２】
【００５８】
( ステップ１ ) エチル−４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブタノエートの製造
４−(ベンジルオキシ)ピペリジン０．８ｇと炭酸水素ナトリウム(ＮａＨＣＯ3)１．０５ｇ、よう化カリウム(触媒)とエチル−４−クロロブチレート０．８８ｍｌをジメチルホルムアミド１２ｍｌに入れて４時間還流させた。反応溶液を冷却させた後減圧濃縮して、水とクロロホルムを加えた後抽出し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物１．０５ｇ(収率。８２％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.22 (t, J=16.8Hz, 3H) 1.67-1.91 (m, 6H) 2.09-2.19 (m, 2H) 2.27-2.36 (m, 4H) 2.78-2.81 (m, 2H) 3.38-3.42 (m, 1H) 4.10 (q, J=16.8Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.23-7.34 (m, 5H)
【００５９】
( ステップ２ ) ４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] −１−ブタノールの製造
前記ステップ１で製造したエチル−４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]ブタノエート４．８ｇをエーテルに溶かした後、氷浴を利用して０℃に冷却させて、ＬｉＡｌＨ4１．２ｇを徐々に入れた後２時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。セルライトで反応物を濾過し、水とエーテルとを加えた後抽出して、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物３．４４ｇ(収率。８３％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.62-1.76 (m, 6H) 1.84-1.91 (m, 2H) 2.21-2.31 (m, 4H) 2.70-2.76 (m, 2H) 3.42-3.56 (m, 3H) 4.48 (s, 2H) 7.19-7.30 (m, 5 H)
【００６０】
( ステップ３ ) ４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−ニトロベンゾエートの製造
前記ステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．３７ｇと４−ニトロベンゾ酸０．３５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．５１ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．３ｇをクロロホルム１４ｍｌに加えて２時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．５８ｇ(収率。６４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.64-1.91 (m, 8H) 2.12-2.18 (m, 2H) 2.40 (t, J=14.9Hz, 2H) 2.76-2.82 (m, 2H) 3.42-3.48 (m, 1H) 4.40 (t, J=12.9Hz, 2H) 4.55 (s, 1H) 7.27-7.36 (m, 5H) 8.21 (d, J=10.7Hz, 2H) 8.29 (d, J=10.6Hz, 2H)
【実施例１３】
【００６１】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−クロロベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．８ｇと４−クロロベンゾ酸０．７１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．６４ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸１．１１ｇをクロロホルム３０ｍｌに加えて４時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．７４ｇ(収率。６１％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.68-1.94 (m, 8H) 2.15-2.22 (m, 2H) 2.40 (t, J=14.7Hz, 2H) 2.78-2.84 (m, 2H) 3.42-3.46 (m, 1H) 4.34 (t, J=12.6Hz, 2H) 4.56 (s, 2H) 7.28-7.37 (m, 5H) 7.42 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.98 (d, J=8.4Hz, 2H)
【実施例１４】
【００６２】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−フルオロベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．３７ｇと４−フルオロベンゾ酸０．３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．５１ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．３ｇをクロロホルム１４ｍｌに加えて４時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．３４ｇ(収率。６３％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.61-1.78 (m, 6H) 1.84-1.90 (m, 2H) 2.10-2.16 (m, 2H) 2.34 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.71-2.78 (m, 2H) 3.38-3.44 (m, 1H) 4.29 (t, J=13.2Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.07 (t, J=23.2Hz, 2H) 7.21-7.34 (m, 5H) 8.02 (d,d J=20.0Hz, 2H)
【実施例１５】
【００６３】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチルベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．３ｇとベンゾ酸０．２６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．５１ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジミド塩酸０．３ｇをクロロホルム１４ｍｌに入れて２時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．３５ｇ(収率。６９％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.58-1.79 (m, 6H) 1.88-1.96(m, 2H) 2.08-2.16 (m, 2H) 2.35 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.74-2.78 (m, 2H) 3.36-3.44 (m, 1H) 4.30 (t, J=13.2Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.21-7.33 (m, 5H) 7.38-7.45 (m, 2H) 7.50-7.54 (m, 1H) 8.01 (d, J=9.6Hz, 2H)
【実施例１６】
【００６４】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−イソプロピルベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．６３ｇと４−イソプロピルベンゾ酸０．５９ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．５０ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．８８ｇをクロロホルム２０ｍｌに入れて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．６２ｇ(収率。６４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.24 (d, J=8.2Hz, 6H) 1.63-1.77 (m, 6H) 1.80-1.94 (m, 2H) 2.10-2.14 (m, 2H) 2.39 (t, J=14.9Hz, 2H) 2.76-2.81 (m, 2H) 2.90-2.97(m, 1H) 3.38-3.44 (m, 1H) 4.33 (t, J=12.7Hz, 2H) 4.56 (s, 2H) 7.29-7.37 (m, 12H) 7.94 (d, J=8.2Hz, 2H)
【実施例１７】
【００６５】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４− ( ターシャリ−ブチル ) ベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．３５ｇと４−ターシャリ−ブチルベンゾ酸０．３６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．４９ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジミド塩酸０．２８ｇをクロロホルム３０ｍｌに入れて２時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．４２ｇ(収率。７６％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.32 (s, 9H) 1.64-1.78 (m, 6H) 1.86-1.92 (m, 2H) 2.08-2.14 (m, 2H) 2.35 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.72-2.77 (m, 2H) 3.37-3.41 (m, 1H) 4.29 (t, J=12.8Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.23-7.36 (m, 5H) 7.42 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.94 (d, J=8.0Hz, 2H)
【実施例１８】
【００６６】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−３−クロロベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．４３ｇと３−クロロベンゾ酸０．３８ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．６０ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．３４ｇをクロロホルム１２ｍｌに加えて４時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．３１ｇ(収率。４７％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.57-1.77 (m, 6H) 1.89-1.96 (m, 2H) 2.08-2.14 (m, 2H) 2.31 (t, J=14.8Hz, 2H) 2.71-2.78 (m, 2H) 3.36-3.42(m, 1H) 4.30 (t, J=12.8Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.21-7.38 (m, 6H) 7.48 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.86 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.94 (s, 1H)
【実施例１９】
【００６７】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−３−フルオロベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．７ｇと３−フルオロベンゾ酸０．５６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．９７ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．５６ｇをクロロホルム２６ｍｌに加えて４時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．４９ｇ(収率。４８％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.64-1.79 (m, 6H) 1.89-1.94 (m, 2H) 2.08-2.17 (m, 2H) 2.35 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.73-2.84 (m, 2H) 3.39-3.44 (m, 1H) 4.31 (t, J=12.8Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.24-7.66 (m, 7H) 7.80 (d, J=2.8Hz, 1H) 7.79 (d, J=3.2Hz, 1H)
【実施例２０】
【００６８】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−Ｎ− ( ４−クロロフェニル ) カルバメートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．７ｇと４−クロロフェニルイソシアネート０．４２ｇをアセトニトリル２６ｍｌに加えて４時間還流させた。反応溶液を冷却させて減圧濃縮し、水とクロロホルムを加えた後抽出して、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．６７ｇ(収率。６１％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.53-1.69 (m, 6H) 1.89-1.99 (m, 2H) 2.08-2.16 (m, 2H) 2.32 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.68-2.74 (m, 2H) 3.38-3.43 (m, 1H) 4.14 (t, J=12.8Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 6.67 (s, 1H) 7.21-7.32 (m, 9H)
【実施例２１】
【００６９】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−Ｎ− ( ４−フルオロフェニル ) カルバメートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．９９ｇと４−フルオロフェニルイソシアネート０．４９ｍｌとをアセトニトリル３７ｍｌに加えて５時間還流させた。反応溶液を冷却させて減圧濃縮し、水とクロロホルムを加えた後抽出して、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．７２ｇ(収率。４８％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.59-1.71 (m, 6H) 1.88-1.94 (m, 2H) 2.12-2.18 (m, 2H) 2.36 (t, J=14.8Hz, 2H) 2.78-88 (m, 2H) 3.42-3.48 (m, 1H) 4.18 (t, J=12.6Hz, 2H) 4.56 (s, 2H) 6.78 (s, 1H) 7.02 (t, J=8.6Hz, 2H) 7.28-7.36 (m, 7H)
【００７０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害効能測定実験
１．試薬
アセチルコリンエステラーゼ(ＡＣｈＥ)の活性を測定するために使用したアセチルコリンエステラーゼ(Type V-S。 from electric eel)、よう化アセチルコリン(acetylcholine Iodide)、５，５−ジチオ−ビス(２−ニトロベンゾ酸)[5,5-dithio-bis(2-nitro benzoic acid)]、臭化ネオスチグミン(neostigmine bromide)は、アメリカのシグマ化学株式会社(Sigma Chemical Co.)の製品を使用し、その他の試薬は、特級の試薬を使用した。
【００７１】
２．使用機器及び器具
紫外線分光分析器は、アメリカのバイオラッド社(SmartSpec3000、BioRad)の機器を使用し、化学天秤は、アメリカのトレド社(Mettler AB204S、Toledo)、ｐＨ測定器は、ドイツのベックマン社(360、Beckman)の機器を使用して、その他の製氷器、水浴、冷凍庫などは規格に合う標準機器及び器具を使用した。
【００７２】
３．アセチルコリンエステラーゼの活性測定
アセチルコリンエステラーゼの活性測定は、エルマン(Ellman)法を変形して行った。酵素は一定量ずつ分株して、零下８０℃で保管して、最終濃度は０．０３unitの濃度にして使用し、基質として０．１Ｍの燐酸ナトリウム緩衝溶液(sodium phosphate buffer、pH 8.0)に溶かした１０００μＭのよう化アセチルコリン(acetylcholine iodide)を使用して、発色試薬は、３９．６ｍｇの５，５−ジチオ−ビス−(２−ニトロベンゾ酸)と１５ｍｇの炭酸水素ナトリウムとを０．１モル(Ｍ)の燐酸ナトリウム緩衝溶液(pH 7.0)１０ｍｌに溶かして製造した。
【００７３】
酵素反応は、次のように展開した。２ｍｌの燐酸ナトリウム緩衝溶液(pH 8.0)に２００μｌのＤＴＮＢ溶液と１００μｌの酵素(０．０３Ｕ)を加えた後、３７℃で１０分間予め加温し、基質２００μｌを加え３分間反応した後、波長４１２ｎｍで吸光度を測定した。活性抑制に対するＩＣ50値は、quantal-dose反応法により求めて、その結果を下記表1ａ及び表１ｂに示した。
【００７４】
β−アミロイド凝集阻害効能の測定実験
１．試薬
β−アミロイドの凝集程度を測定するために使用したβ−アミロイド(beta amyloid 1-42)は、アメリカのアメリカンペプチド株式会社(American Peptide Co.)の製品を、チオフラビンＴ(thioflavin T)、燐酸ナトリウム緩衝溶液タブレット(phosphate buffered saline tablets)、ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide, DMSO 99.5%)は、アメリカのシグマ化学株式会社の製品を使用し、その他の試薬は、特級の試薬を使用した。
【００７５】
２．使用機器及び器具
蛍光分光分析器は、日本のシマズ社(RF-5300PC、Shimadzu Corp.)の機器を使用して、化学天秤は、アメリカのトレド社(Mettler AB204S、Toledo)、ｐＨ測定器は、ドイツのベックマン社(360、Beckman)の機器を使用し、その他の製氷器、水浴、冷凍庫などは、規格に合う標準機器及び器具を使用した。
【００７６】
３．β−アミロイド(beta amyloid 1-42)の凝集程度測定実験
β−アミロイドの凝集程度の測定は、蛍光分析法を利用した。本ペプチドの保管時零下８０℃で保管し、測定時使用した最終濃度は、５μＭの濃度にして使用して、測定しようとする化合物を９９．５％のＤＭＳＯに溶かして使用し、蛍光物質として使用する５μＭのチオフラビンＴは、０．０１Ｍ燐酸ナトリウム緩衝溶液に溶かして製造した。
【００７７】
凝集反応は、次のように展開した。０．０１Ｍ燐酸ナトリウム緩衝溶液９２．５μｌに一定濃度で製造した測定用化合物５μｌを加えて、５μＭβ−アミロイド１−４２ ２．５μｌを加えた後、３７℃で２６時間凝集させて、５μＭチオフラビンＴ２０００μｌを加え蛍光分光分析器を用いて強度を測定した。この際使用した蛍光分光分析器の波長値は、Ｅｘ＝４４６ｎｍ(slit width=5nm)、Ｅｍ＝４９０ｎｍ(slit width=10nm)であり、凝集阻害に対するＩＣ50値は、quantal-dose反応法により求めて、その結果を下記表1ａに示した。
【００７８】
下記表１ａに示したように、化学式３のピペリジン誘導体の中で、Ｒ基がクロロベンジル基で、Ｒ’がベンズヒドリルである実施例２の化合物が、最も低い濃度の０．３μＭで酵素活性の５０％を抑制することが確認され、痴呆治療剤として有用であるということが分かる。またβ−アミロイド凝集の抑制性能は、Ｒ基がターシャリブチルで、Ｒ’がベンズヒドリルである実施例６の化合物が最も低い濃度を示した。全体的にＲ’基がベンジルである場合よりベンズヒドリルである場合が、アセチルコリンエステラーゼ抑制性能にあってもβ−アミロイド抑制性能もさらに優秀であることが確認された。
【００７９】
【表１ａ】
【００８０】
【表１ｂ】
【００８１】
急性毒性試験
痴呆治療剤として開発されるためには毒性があってはならないため、代表化合物である実施例２の化合物(アセチルコリンエステラーゼ抑制効能が最も優秀な物質)及び実施例６の化合物(β−アミロイド凝集抑制効能が最も優秀な物質)の動物に対する毒性を試験するために急性毒性試験を実施し、この試験は、食品医薬品安全庁の基準に従って行った。ＩＣＲ系雄マウス(体重３０±３ｇ)を利用して前記化合物濃度５０ｍｇ/ｋｇから５００ｍｇ/ｋｇまでの用量を１回腹腔投与した後、１０日間死亡有無と体重変化を観察した。四匹を一群にして、化合物の希釈のために麦芽オイル(wheat germ oil)を使用した。その結果、実施例２の化合物投与群及び実施例６の化合物投与群、両方ともマウスの致死は全くなくて、投与一日目に実施例２の化合物５００ｍｇ/ｋｇ投与群で６．９６％、実施例６の化合物２００ｍｇ/ｋｇ投与群で６．３１％の体重減少が観察されたが、二日以後持続的な体重増加を示し、動物の運動性にも異常はなかった。この結果に基づいて類推すると、この化合物の致死量は５００ｍｇ/ｋｇを遥かに超えてその数倍になると推測され、非常に安全性の高い物質であるということが証明された。実験結果を各々下記表２(実施例２の化合物)及び表３(実施例６の化合物)に示した。
【００８２】
【表２】
【００８３】
【表３】
【００８４】
本発明による痴呆治療剤は、ピペリジン母核に置換基としてブチルカルボキシレートグループとベンジルオキシまたはベンズヒドリルオキシグループとが置換された構造であって、反応座との距離及び反応性を考慮して分子設計した後合成することにより、さらに高い痴呆治療効果を奏する。また、電子供与基(electron donating group)と電子求引基(electron withdrawing group)とを各々置換基として導入し合成した後、活性検索をした結果、アセチルコリンエステラーゼに対して優秀な活性抑制効能を有すると共に、痴呆誘発タンパク質であるβ−アミロイド凝集阻害性能が優秀であることが確認されて、また、マウスを利用した急性毒性試験で５００ｍｇ/ｋｇの投与量でも毒性がないことが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】本発明による実施例１から得たピペリジン誘導体のアセチルコリンエステラーゼ活性抑制値を示したグラフである。
【図２】本発明による実施例２から得たピペリジン誘導体のアセチルコリンエステラーゼ活性抑制値を示したグラフである。
【図３】本発明による実施例３から得たピペリジン誘導体のアセチルコリンエステラーゼ活性抑制値を示したグラフである。
【図４】本発明による実施例４から得たピペリジン誘導体のアセチルコリンエステラーゼ活性抑制値を示したグラフである。
【図５】本発明による実施例５から得たピペリジン誘導体のアセチルコリンエステラーゼ活性抑制値を示したグラフである。
【０００１】
本発明は、新規なピペリジン誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物に関するもので、さらに詳細には、痴呆治療剤として有用な新規なピペリジン誘導体及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
２１世紀は高齢化社会になることが明らかになり、人間は疾病なしで健康に長生きし、高い質の人生を追求する時代が到来した。科学の発達による寿命延長により老人人口が増加するにつれて、神経退行性疾患である痴呆患者の比率が急増している。痴呆は、個人的にも社会的にも人生の質をたいへん落としてしまい、本人はもちろん周りの人まで不幸にさせる疾患であって、癌、心臓疾患、脳卒中に続き老人死亡の四番目の原因となっている。痴呆患者の先進国統計によると、老人性痴呆は年が寄るにつれて増加する様相を示し、６０代以上では１５〜２０％、７０代以上では３０〜４０％、８０代以上では６０％程度である。即ち、８０代になると、老人夫婦の一名以上が痴呆の領域に入るほど深刻な状況である。我が国の痴呆患者の数はまだ正確な統計がないが、日本、アメリカ、ヨーロッパでは、約１，２００万名の人が痴呆で苦しんでおり、その患者数は徐々に増加する趨勢にあるため、近い未来には実におびただしい数の痴呆患者が発生すると予測できる。
【０００３】
痴呆は、様々な経路から発病されるが、その一は、頭脳の海馬部位のアセチルコリン(acetylcholine)という神経伝達物質の濃度低下と非常に深く関連している。４級アミン構造を有するアセチルコリンは、神経伝達物質であり、アセチルコリンエステラーゼ(acetylcholin esterase)は、アセチルコリンを加水分解してコリンにする作用をする。痴呆患者の場合、神経伝達物質であるアセチルコリンの濃度が低下されて、アセチルコリンエステラーゼを抑制する場合、脳のアセチルコリンの濃度が上昇し痴呆患者の症状が改善されることが報告されている。今まで痴呆治療剤として開発され薬として使用されている物質としては、化学式１に示したタルクリン(Tarcrine)(1)及びドネペジル(Donepezil)(2)などがあるが、これらは合成されたアセチルコリン酵素阻害剤である。また、現在臨床試験中の新薬候補物質としては、化学式２で表される刺草から分離されたHuperzine−Aがあるが、これもまたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
【０００４】
【化１】
【化２】
その二は、ニューロンのβ−アミロイドの合成、進行、蓄積と皮質での沈着に係わる遺伝要因に基づき、病の進行を緩めて脳中の細胞外濃度とβ−アミロイドの沈着を選択的に除去できる調節因子を見つけ出すことである。β−アミロイド凝集は、痴呆において根源的な病因であって、これを抑制するための研究が活発に進行されている。
【０００７】
三番目は、エストロゲン、抗酸化剤、自由ラジカル除去剤、炎症抑制剤を使用することにより、病の過程を2次的に止める方法が考えられる。
【０００８】
四番目は、シナプスとニューロンの漸進的且つ非可逆的な変性を止める方法である。
【０００９】
現在痴呆治療剤としてアメリカ食品医薬品安全庁の承認を受けた薬物は全て、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
【００１０】
これらの中でタルクリンは、肝毒性、腹部痙攣、嘔吐、下痢などの副作用を起こし、タルクリン適応症は、痴呆患者の約２５％程度に対し適合すると知られている。一方、ドネペジルは、タルクリンよりアセチルコリンに対する選択性が高くて、副作用も余ほど少ないが、治療効果はタルクリンより遥かに劣ると知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼに対する選択性が優秀で、β−アミロイド凝集を効果的に抑制できる新規な化合物及びその製造方法を提供することにその目的がある。
【００１２】
また、本発明では、前記化合物を含み、副作用の少ない痴呆治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記目的を達成するために、本発明は、下記化学式３で表される新規なピペリジン誘導体を提供する。
【００１４】
【化３】
【化４】
前記化学式３で、Ｒが(i) Ｃ1−Ｃ6の直鎖または側鎖アルキルである場合は、−CH3または−(ＣＨ2)nＣＨ3(ｎは、２〜５の整数)であることが好ましく、
【００１７】
【化５】
【化６】
本発明者らは、数多い研究及び実験を通じて、前記化学式３で表される新規なピペリジン誘導体が痴呆治療剤として特性を有することを見つけ出した。前記化学式３の化合物は、まずピペリジンを基本構造にしてカルボキシル基を有するものであって、Ｒ及びＲ’に多様な官能基を導入し痴呆治療効果を高めようとした。
【００２０】
下記反応式１は、酵素であるアセチルコリンエステラーゼとリガンドであるネオスチグミンとが結合してアセチルコリンエステラーゼの作用を抑制する機伝を示したものである。反応式１から分かるように、アセチルコリンを分解する作用をするアセチルコリンエステラーゼは、機能的にアニオン座(anionic site)とエステラチック座(esteratic site)があるが、この座間の距離は、６Åである。従って、この酵素がリガンドと反応するためには、距離と反応座間の相互作用が重要な要素とされるため、ピペリジン環の窒素がアニオン座と相互作用をして、エステラチック座にエステル基の酸素が相互作用をする条件を満たすと予想されるピペリジン骨格の分子を設計して合成し、置換基を多様に変化させることにより、本発明によるピペリジン誘導体とアセチルコリンエステラーゼ間の構造−活性の相関関係を確認した。
【００２１】
【化７】
本発明によるピペリジン誘導体は、多様な方法により合成できるが、その一例として、
(a)下記化学式４の化合物と化学式５の化合物とを反応させて化学式６の化合物を合成する段階、
(b)化学式６の化合物を還元させて化学式７の化合物を合成する段階、及び
(c)化学式７の化合物と、ＲＣＯＯＨまたはＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ化合物とを反応させて前記化学式３の化合物を合成する段階を経て製造することができる。
【００２３】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ及びｋは、前記と同様である。
【００２８】
前記製造方法は具体的に、下記反応式２で表される。
【００２９】
【化１２】
前記製造過程の出発物質である化学式４の化合物は、多様な方法により製造することができて、それ自体を購入して使用しても良い。化学式４の化合物を製造する通常の方法の一つを下記反応式３に示した。
【００３１】
【化１３】
尚、本発明は、前記化学式３のピペリジン誘導体及びそれの薬剤学的に収容可能な塩を有効量含む薬剤学的組成物を提供する。
【００３３】
前記化学式３の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で薬剤学的組成物に含まれるが、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)により形成された酸−付加塩が有用である。即ち、化学式３の化合物は、当該技術分野で通常的な方法に従って薬剤学的に許容される酸−付加塩を形成することができる。遊離酸としては、有機酸と無機酸を使用することができるが、無機酸としては、塩酸、臭酸、硫酸、燐酸などが使用でき、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、蟻酸、プロピオン酸、しゅう酸、トリフルオロアセト酸、ベンゾ酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、カルクトロン酸、エンボン酸(embonic acid)、グルタミン酸、アスパラギン酸などを使用することができる。
【００３４】
前記薬剤学的組成物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用及びβ−アミロイド凝集抑制効能を有するものであって、特に痴呆治療剤として有用である。本発明によるピペリジン誘導体は、薬剤学的に収容可能な担体と共に経口用として使用されるか、または適切な溶媒及び希釈液と共に注射剤として投薬できる。
【００３５】
( １ ) 経口用として使用
本発明によるピペリジン誘導体は、経口投与時、カプセル剤や錠剤にして使用できるが、カプセル剤の場合、澱粉、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの一般的な賦形剤が全て使用可能であり、錠剤の場合も、顆粒にして打錠するため、一般的な錠剤賦形剤が全て使用できる。それ以外にも、その他の通常の担体が全て使用可能である。
【００３６】
また、添加剤としては、澱粉、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、乳糖、ポリビニルピロリドン、グリセリルベハネート(glyceryl behanate)などを使用することができて、希釈剤としては、ブドウ糖、噴霧乾燥乳糖、ファストフロラクトーゼ(fast-flolactose)、無水乳糖、白糖、澱粉、スターク１５００(starch 1500)、燐酸一水素カルシウム、エムコンプレスン(emcompress)、結晶性セルロース(avicel)などを追加することができる。
【００３７】
湿式結合剤及び顆粒液としては、水、エタノール、アラビアゴム糖、トラガカンタ、ゼラチン溶液、澱粉糊液、白糖シロップ、ポビドン、セルロース誘導体類などを使用することができて、滑沢剤類として、ポリエチレングリコール４０００、６０００、８０００、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ポリエチレンモノステアレート、グリセリルトリアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、カルシウム、ステアリン酸、タルク、硬化植物油、流動パラフィンまたはパラフィンなどを添加することができる。
【００３８】
また、流動化剤として、澱粉、タルク、二酸化珪素、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどを使用することができて、付着防止剤として、澱粉、タルクなどがあり、添加剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、アクリル酸、アクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどを添加することができる。
【００３９】
( ２ ) 注射剤として使用
一方、注射用として使用される場合は、溶剤として、アルコール類、高級脂肪酸エステルなどを使用することが好ましく、希釈液としては、燐酸緩衝食塩液や生理食塩液を使用して希釈し、防腐剤としては、ソジウムベンゾエート、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどを添加することができる。
【００４０】
例えば、本発明による薬剤学的組成物を注射剤形態に製造する場合は、本発明によるピペリジン誘導体をアルコール類などの溶剤に溶かして、これを生理食塩液や燐酸緩衝食塩液で希釈して人体に投与することができる。
【００４１】
投与用量
本発明の化学式３の化合物の有効用量は、一般的に成人に０．０１〜５００ｍｇ/ｋｇであり、医者または薬師の判断により一定時間間隔で一日数回、好ましくは１〜６回分割投与できる。
【００４２】
参考に、本発明に係わる文献を以下に開示し、これらは本発明に結合され本発明を構成する。一方、これらの一部は前述の従来技術及び発明の開示に引用されている。
[1] Wurtman, R. J. Sci. Am. 1985, 252, 48.
[2] Davies, P.、 Maloney, A. J. F. Lancet 1796, 2, 1404
[3] Bowen, D. M.、 Smith, C. B.、 White, P.、 Dawson, A. N. Brain 1976, 99, 459
[4] Albert, A.、 Gledhill, W. J. J. soc. Chem. Ind. 1945, 64, 169
[5] Sugimoto, H.、 Iimura, Y.、 Yamanishi, Y.、 Yamatsu, K. J. Med. Chem. 1995, 38, 4821
[6] Murphy, M. F.、 Hardiman, S. T.、 Nash, R. J.、 Huff, F. J.、 Demkovich, J. J.、 Dobson, C.、 Knappe, U. E. Ann. N. Y. Acadd. Sci. 1991, 640, 253
[7] Huff, F. J.、 Antuno, P.、 Murphy, M.、 Beyer, J.、 Dobson, C. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1991, 640, 263
[8] Volger, B. W. Clin. Pharm. 1991, 10, 447
[9] Rupniak, N. M.、 Tye, S. J.、 Brazeil, C.、 Heald, A.、 Iverson, S. D.、 Pagella, P. G.、 J. Neurol. Sci. 1992, 107, 246
[10] Chen, Y. L.、 Nielsen, J.、 Hedberg, K.、 Dunaiskis, A.、 Jones, S.、 Russo, L.、 Johnson, J.、 Ives, J.、 Liston, D. J. Med. Chem. 1992, 35, 1429
[11] Thomsen, T.、 Bickel, U.、 Fischer, J. P.、 Kewitz, H. Dementia, 1990, 1, 46
[12] Dal-Bianco, P.、 Maly, J.、 Wobwer, C.、 Lind, C.、 Koch, G.、 Hufgard, J.、 Marschall, I.、 Mraz, M.、 Deecke, L. J. Neural. Trasm. Suppl.(Austria), 1991, 33, 59
[13] Giacobini, E.、 Becker, R. Clin. Neuropharmacol. 1990, 13 (suppl2), 577
[14] Kozikowski, A. P.、 Theils, E.、 Tang, X. C.、 Hanin, I. Adv. med. Chem. 1992, 1, 175
[15] Hulme, E. C.、 Birdsall. N. J. M.、 Buckley, N. J. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1990, 30, 633
[16] Mei, L.、 Roeske, W. R.、 Yamamura, H. I. Life Sci. 1989, 45, 1831
[17] Raffaele, K. C.、 Berardi, A.、 Asthana, S.、 Morris, P.、 Haxby, J. V.、 soncart, T. T. Psychopharmacol. Bull. 1991, 27, 315
[18] Kumar. v.、 Calache, M. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1991, 29, 23
[19] Gray, J. A.、 Enz, A.、 Spiegel, R. Trends Pharmacol. Sci. 1989, 85
[20] Traub, M.、 Freedman, S. B. Dementia, 1992, 3, 189
[21] Rupniak, N. M. J.、 Iverson, S. J.、 Iverson S. D. J. Neurol. Sci. 1992, 110, 222
[22] Sauerberg, P.、 Olsen, P. H.、 Nielsen, S.、 Treppendahl, s.、 sheardown, M. J.、 Honore, T.、 Mitch, C. H.、 Ward, J. S.、 Pike, A. J.、 Bymaster, F. P.、 Sawyer, B. D.、 Shanon, H. E. J. Med. Chem. 1992, 35, 2274
[23] Sapiro, G.、 Floersheim, P.、 Boelsterli, j.、 Amstutz, R、 Bolliger, G.、 Gammenthaler, H.、 Gmelin, G.、 Supavilai, P.、 Walkinshaw, M. J. Med. Chem. 1992, 35, 15
[24] Nilsson, B. M.、 Vargas, H. M.、 Hacksell, U. J. Med Chem. 1992, 35, 3270
[25] Pang, Y. P.、 Quiram, P.、 Jelacic, T.、 hong, F.、 Brimijoin, S. J. Biol. Chem. 1996, 271, 23646
[26] Mckenna, M. T.、 proctoer, G. R.、 Young, l. C.、 Harvey, A.L. J. Med. Chem. 1997, 40, 3516
[27] Rampa, A.、 bisi, A.、 Valenti, P.、 Recanatini, M.、 Cavalli, a.、 andrisano, V.、 Cavrini, V.、 Fin, L.、 Buriani, A.、 Giusti, P. J. Med. Chem. 1998, 41, 3976
[28] Badia, A.、 Banos, J. E.、 Camps, P.、 Contreas, J.、 Gorbig, d.M.、 Munoz-Torrero, D.、 Simon, M.、 Vivas, N. M. Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 427
[29] Suzuki, T.、Usui, T.、 Oka, M.、 suzuki, ts.、 Kataoka, T. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46(8), 1265
[30] Suzuki, T.、 Uesaka H.、 Hamajima, H.、 Ikami, T.、 Chem Pharm Bull 1999, 47(6), 87
[31] Messer, Jr. W. S.、 Abuh, Y. F.、 Liu, Y.、 Periyasamy, S.、 Ngur, D. O.、 Edgar, M. A. N.、 El-Assadi S. S., A. A.、 Dunbar, P.G.、 Roknich, S.、Rho, T.、 Fang, Z.、 Ojo, B.、 Zhang, H.、 Huzl, III, J. J.、 Nagy, p. I. J. Med. Chem. 1997, 40, 1230
[32] Yu, Q.-S.、 holloway, H. W.、 utsuki, T.、 Brossi, a.、 Greig. N. H. J. Med. Chem. 1999, 42, 1855
[33] Al-Jafari, A.、 Kamal, M.、 Grieg, N.、 Alhomida, A.、 Perry, E. Biochem. Biophy. Res. Comm. 1998, 248, 180
[34] Ellman, G.、Courtney, D.、 Andres, V.、 Featherstone, R. Biochem. Pharm. 1961, 7, 88
[35] Jeyarasasingam, G.、 Yeluashvili, M.、 Quik, M. Neuropharm. 2000, 11, 1173
[36] Kuno, F.、 Otoguro, K.、 Shiomi, K.、 Iwai, Y.、 Omura, S. J. Antibiotics 1996, 49, 742
[37] Ehrenstein, G、 Galdzicki, Z.、 Lange, G. D. Biophys. J. 1997, 73, 1276
[38] Kiely, J.、 Moos, W.、 Pavia, M.、 Schwarz, R.、 Woodard, G. Anal. Biochem. 1991, 196, 439
[39] Kamal, M.、 Greig, N.、 Alhomida, A.、 Al-Jafari, A. Biochem. Pharm. 2000, 60, 561
【発明の効果】
【００４３】
前述のように、本発明のピペリジン誘導体は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害効能と、痴呆誘発タンパク質であるβ−アミロイド凝集阻害性能とを有するため、痴呆治療剤として有用に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
〈ピペリジン誘導体の合成〉
【実施例１】
【００４５】
( ステップ１ ) エチル−４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブタノエートの製造
４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン１．５ｇと炭酸水素ナトリウム(ＮａＨＣＯ3)１．４２ｇ、よう化カリウム(触媒)とエチル−４−クロロブチレート１．２ｍｌをメチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)２８ｍｌに入れて４時間還流させた。反応溶液を冷却させた後減圧濃縮して、水とクロロホルムを加えた後抽出し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物１．４１ｇ(収率。６６％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.26 (t, J=15.2Hz, 3H) 1.77-1.93 (m, 6H) 2.21-2.30 (m, 2H) 2.32-2.42 (m, 4H) 2.77-2.79 (m, 2H) 3.41-3.44 (m, 1H) 4.14 (q, J=15.2Hz, 2H) 5.53 (s, 1H) 7.23-7.37 (m, 10H)
【００４６】
( ステップ２ ) ４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] −１−ブタノールの製造
前記ステップ１で製造したエチル−４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブタノエート０．４ｇをエーテルに溶かした後、氷浴を利用して０℃に冷却させて、ＬｉＡｌＨ4(０．１ｇ)を徐々に入れた後１時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液に水とエーテルを加えた後抽出して、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１５ｇ(収率。４３％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.68-1.77 (m, 4H) 1.78-1.94 (m, 4H) 2.27-2.38 (m, 4H) 2.76-2.79 (m, 2H) 3.45-3.58 (m, 3H) 5.51 (s, 1H) 7.23-7.36 (m, 10H)
【００４７】
( ステップ３ ) ４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−ニトロベンゾエートの製造
前記ステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．１１ｇと４−ニトロベンゾ酸０．１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)０．１２ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１ｇをクロロホルム(ＣＨＣｌ3)４ｍｌに加えて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１ノルマル(Ｎ)塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１２ｇ(収率。７６％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.65-1.89 (m, 8H) 2.06-2.16 (m, 2H) 2.39 (t, J=14.8Hz, 2H) 2.74-2.77 (m, 2H) 3.45-3.48 (m, 1H) 4.40 (t, J=12.9Hz, 2H) 5.53 (s, 1H) 7.23-7.37 (m, 10H) 8.21 (d, J=8.8Hz, 2H) 8.29 (d, J=8.7Hz, 2H)
【実施例２】
【００４８】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−クロロベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．１５ｇと４−クロロベンゾ酸０．１１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１６ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１ｇをクロロホルム５ｍｌに加えて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を４Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１５ｇ(収率。７１％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.62-1.90 (m,8H) 2.14-2.22 (m, 2H) 2.39 (t, J=14.9Hz, 2H) 3.45-3.51 (m, 1H) 4.3 (t, J=12.7Hz, 2H) 5.53 (s, 1H) 7.27-7.37 (m, 10H) 7.41 (d, J=8.5Hz, 2H) 7.97 (d, J=8.5Hz, 2H)
【実施例３】
【００４９】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−フルオロベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．１６ｇと４−フルオロベンゾ酸０．１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１７ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１ｇをクロロホルム５ｍｌに加えて２時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を４Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１６ｇ(収率。７４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.61-1.89 (m, 8H) 2.11-2.14 (m, 2H) 2.34 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.69-2.77 (m, 2H) 3.38-3.45 (m, 1H) 4.29 (t, J=13.2Hz, 2H) 5.50 (s, 1H) 7.07 (t, J=22.8Hz, 2H) 7.21-7.39 (m, 10H) 8.02 (d,d J=19.6Hz, 2H)
【実施例４】
【００５０】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチルベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．２１ｇとベンゾ酸０．１１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．２３ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジミド塩酸０．１３ｇをクロロホルム６ｍｌに加えて２時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸を加えて酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物０．１７ｇ(収率。６３％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.67-1.91 (m, 8H) 2.12-2.20 (m, 2H) 2.40 (t, J=15.0Hz, 2H) 2.77-2.80 (m, 2H) 3.44-3.50 (m, 1H) 4.35 (t, J=12.7Hz, 2H) 5.54 (s, 1H) 7.25-7.37 (m, 10H) 7.42-7.47 (m, 2H) 7.54-7.57 (m, 1H) 8.05 (d, J=8.5Hz, 2H)
【実施例５】
【００５１】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−イソプロピルベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．３ｇと４−イソプロピルベンゾ酸０．２２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．３２ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１９ｇをクロロホルム１２ｍｌに加えて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．２８ｇ(収率。６６％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.24 (d, J=14.4Hz, 6H) 1.58-1.86 (m, 8H) 2.04-2.18 (m, 2H) 2.34 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.72-2.78 (m, 2H) 2.97-2.90 (m, 1H) 3.46-3.40 (m, 1H) 4.28 (t, J=19.6Hz, 2H) 5.50 (s, 1H) 7.34-7.19 (m, 12H) 7.93 (d, J=16.0Hz, 2H)
【実施例６】
【００５２】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４− ( ターシャリ−ブチル ) ベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．１５ｇと４−ターシャリ−ブチルベンゾ酸０．１２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１６ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジミド塩酸０．１ｇにクロロホルム５ｍｌを加えて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後メチレンクロライドで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１９ｇ(収率。９６％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.41 (s, 9H) 1.72-1.86 (m, 8H) 2.05-2.15 (m, 2H) 2.34 (t, J=14.6Hz, 2H) 2.71-2.77 (m, 2H) 3.39-3.47 (m, 1H) 4.3 (t, J=12.5Hz, 2H) 5.51 (s, 1H) 7.21-7.37 (m, 10H) 7.42 (d, J=8.74Hz, 2H) 7.96 (d, J=10.56Hz, 2H)
【実施例７】
【００５３】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−３−クロロベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．２ｇと３−クロロベンゾ酸０．１４ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．２２ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１３ｇをクロロホルム６ｍｌに加えて４時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．０９２ｇ(収率。３３％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.57-1.92 (m, 8H) 2.10-2.18 (m, 2H) 2.34 (t, J=14.8Hz, 2H) 2.73-2.79 (m, 2H) 3.41-3.48(m, 1H) 4.31 (t, J=12.8Hz, 2H) 5.50 (s, 1H) 7.20-7.39 (m, 11H) 7.50 (d, J=8Hz, 1H) 7.89 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.98 (s, 1H)
【実施例８】
【００５４】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−３−フルオロベンゾエートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．２１ｇと３−フルオロベンゾ酸０．１３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．２３ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１３ｇをクロロホルム６ｍｌに加えて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．０３８８ｇ(収率。１４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.66-1.92 (m, 8H) 2.17-2.24 (m, 2H) 2.40 (t, J=14.4Hz, 2H) 2.76-2.82 (m, 2H) 3.44-3.49 (m, 1H) 4.35 (t, J=12.8Hz, 2H) 5.53 (s, 1H) 7.23-7.43 (m, 12H) 7.72(d, J=7.7Hz, 1H) 7.84 (d, J=7.7Hz, 1H)
【実施例９】
【００５５】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−Ｎ− ( ４−クロロフェニル ) カルバメートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．６６ｇと４−クロロフェニルイソシアネート０．３ｇをアセトニトリル１９ｍｌに加えて４時間還流させた。反応溶液を冷却させて減圧濃縮し、水とクロロホルムを加えた後抽出して、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．２３ｇ(収率。２４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.68-1.94 (m, 6H) 2.04-2.12 (m, 2H) 2.22-2.28 (m, 2H) 2.43 (t, J=13.4Hz, 2H) 2.76-2.82 (m, 2H) 3.47-3.51 (m, 1H) 4.18 (t, J=10.8Hz, 2H) 5.52 (s, 1H) 6.85 (s, 1H) 7.24-7.43 (m, 14H)
【実施例１０】
【００５６】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−Ｎ− ( ４−フルオロフェニル ) カルバメートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．４８ｇと４−フルオロフェニルイソシアネート０．２３ｇをアセトニトリル１４ｍｌに加えて４時間還流させた。反応溶液を冷却させて減圧濃縮し、水とクロロホルムを加えた後抽出して、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１８ｇ(収率。２４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.66-1.92 (m, 6H) 1.81-1.97 (m, 2H) 2.09-2.16 (m, 2H) 2.31 (t, J=12.2Hz, 2H) 2.74-2.82 (m, 2H) 3.39-3.42 (m, 1H) 4.12 (t, J=11.2Hz, 2H) 5.49 (s, 1H) 6.67 (s, 1H) 6.98 (t, J=10.6Hz, 2H) 7.14-7.25 (m, 12H)
【実施例１１】
【００５７】
４− [ ４− ( ベンズヒドリルオキシ ) ピペリジノ ] ブチルニコチネートの製造
前記実施例１のステップ２で製造した４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．１４ｇとニコチン酸(nicotinic acid)０．１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１２ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．１ｇをクロロホルム８ｍｌに加えて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．１２ｇ(収率。６６％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.64-1.89 (m, 8H) 2.14-2.17 (m, 2H) 2.38 (t, J=14.9Hz, 2H) 2.75-2.78 (m, 2H) 3.46-3.51 (m, 1H) 4.38 (t, J=12.9Hz, 2H) 5.53 (s, 1H) 7.24-7.39 (m, 11H) 8.35 (d, J=4.9Hz, 1H) 8.78 (d, J=4.8Hz, 1H) 9.23 (s, 1H)
【実施例１２】
【００５８】
( ステップ１ ) エチル−４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブタノエートの製造
４−(ベンジルオキシ)ピペリジン０．８ｇと炭酸水素ナトリウム(ＮａＨＣＯ3)１．０５ｇ、よう化カリウム(触媒)とエチル−４−クロロブチレート０．８８ｍｌをジメチルホルムアミド１２ｍｌに入れて４時間還流させた。反応溶液を冷却させた後減圧濃縮して、水とクロロホルムを加えた後抽出し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物１．０５ｇ(収率。８２％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.22 (t, J=16.8Hz, 3H) 1.67-1.91 (m, 6H) 2.09-2.19 (m, 2H) 2.27-2.36 (m, 4H) 2.78-2.81 (m, 2H) 3.38-3.42 (m, 1H) 4.10 (q, J=16.8Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.23-7.34 (m, 5H)
【００５９】
( ステップ２ ) ４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] −１−ブタノールの製造
前記ステップ１で製造したエチル−４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]ブタノエート４．８ｇをエーテルに溶かした後、氷浴を利用して０℃に冷却させて、ＬｉＡｌＨ4１．２ｇを徐々に入れた後２時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。セルライトで反応物を濾過し、水とエーテルとを加えた後抽出して、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物３．４４ｇ(収率。８３％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.62-1.76 (m, 6H) 1.84-1.91 (m, 2H) 2.21-2.31 (m, 4H) 2.70-2.76 (m, 2H) 3.42-3.56 (m, 3H) 4.48 (s, 2H) 7.19-7.30 (m, 5 H)
【００６０】
( ステップ３ ) ４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−ニトロベンゾエートの製造
前記ステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．３７ｇと４−ニトロベンゾ酸０．３５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．５１ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．３ｇをクロロホルム１４ｍｌに加えて２時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．５８ｇ(収率。６４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.64-1.91 (m, 8H) 2.12-2.18 (m, 2H) 2.40 (t, J=14.9Hz, 2H) 2.76-2.82 (m, 2H) 3.42-3.48 (m, 1H) 4.40 (t, J=12.9Hz, 2H) 4.55 (s, 1H) 7.27-7.36 (m, 5H) 8.21 (d, J=10.7Hz, 2H) 8.29 (d, J=10.6Hz, 2H)
【実施例１３】
【００６１】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−クロロベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．８ｇと４−クロロベンゾ酸０．７１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．６４ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸１．１１ｇをクロロホルム３０ｍｌに加えて４時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．７４ｇ(収率。６１％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.68-1.94 (m, 8H) 2.15-2.22 (m, 2H) 2.40 (t, J=14.7Hz, 2H) 2.78-2.84 (m, 2H) 3.42-3.46 (m, 1H) 4.34 (t, J=12.6Hz, 2H) 4.56 (s, 2H) 7.28-7.37 (m, 5H) 7.42 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.98 (d, J=8.4Hz, 2H)
【実施例１４】
【００６２】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−フルオロベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．３７ｇと４−フルオロベンゾ酸０．３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．５１ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．３ｇをクロロホルム１４ｍｌに加えて４時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．３４ｇ(収率。６３％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.61-1.78 (m, 6H) 1.84-1.90 (m, 2H) 2.10-2.16 (m, 2H) 2.34 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.71-2.78 (m, 2H) 3.38-3.44 (m, 1H) 4.29 (t, J=13.2Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.07 (t, J=23.2Hz, 2H) 7.21-7.34 (m, 5H) 8.02 (d,d J=20.0Hz, 2H)
【実施例１５】
【００６３】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチルベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．３ｇとベンゾ酸０．２６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．５１ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジミド塩酸０．３ｇをクロロホルム１４ｍｌに入れて２時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．３５ｇ(収率。６９％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.58-1.79 (m, 6H) 1.88-1.96(m, 2H) 2.08-2.16 (m, 2H) 2.35 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.74-2.78 (m, 2H) 3.36-3.44 (m, 1H) 4.30 (t, J=13.2Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.21-7.33 (m, 5H) 7.38-7.45 (m, 2H) 7.50-7.54 (m, 1H) 8.01 (d, J=9.6Hz, 2H)
【実施例１６】
【００６４】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４−イソプロピルベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．６３ｇと４−イソプロピルベンゾ酸０．５９ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．５０ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．８８ｇをクロロホルム２０ｍｌに入れて３時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．６２ｇ(収率。６４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ 1.24 (d, J=8.2Hz, 6H) 1.63-1.77 (m, 6H) 1.80-1.94 (m, 2H) 2.10-2.14 (m, 2H) 2.39 (t, J=14.9Hz, 2H) 2.76-2.81 (m, 2H) 2.90-2.97(m, 1H) 3.38-3.44 (m, 1H) 4.33 (t, J=12.7Hz, 2H) 4.56 (s, 2H) 7.29-7.37 (m, 12H) 7.94 (d, J=8.2Hz, 2H)
【実施例１７】
【００６５】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−４− ( ターシャリ−ブチル ) ベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．３５ｇと４−ターシャリ−ブチルベンゾ酸０．３６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．４９ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジミド塩酸０．２８ｇをクロロホルム３０ｍｌに入れて２時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．４２ｇ(収率。７６％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.32 (s, 9H) 1.64-1.78 (m, 6H) 1.86-1.92 (m, 2H) 2.08-2.14 (m, 2H) 2.35 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.72-2.77 (m, 2H) 3.37-3.41 (m, 1H) 4.29 (t, J=12.8Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.23-7.36 (m, 5H) 7.42 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.94 (d, J=8.0Hz, 2H)
【実施例１８】
【００６６】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−３−クロロベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．４３ｇと３−クロロベンゾ酸０．３８ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．６０ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．３４ｇをクロロホルム１２ｍｌに加えて４時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．３１ｇ(収率。４７％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.57-1.77 (m, 6H) 1.89-1.96 (m, 2H) 2.08-2.14 (m, 2H) 2.31 (t, J=14.8Hz, 2H) 2.71-2.78 (m, 2H) 3.36-3.42(m, 1H) 4.30 (t, J=12.8Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.21-7.38 (m, 6H) 7.48 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.86 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.94 (s, 1H)
【実施例１９】
【００６７】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−３−フルオロベンゾエートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．７ｇと３−フルオロベンゾ酸０．５６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．９７ｇと１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボイミド塩酸０．５６ｇをクロロホルム２６ｍｌに加えて４時間常温で反応させて、水で反応を終結させた。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した後クロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗滌した後、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．４９ｇ(収率。４８％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.64-1.79 (m, 6H) 1.89-1.94 (m, 2H) 2.08-2.17 (m, 2H) 2.35 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.73-2.84 (m, 2H) 3.39-3.44 (m, 1H) 4.31 (t, J=12.8Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 7.24-7.66 (m, 7H) 7.80 (d, J=2.8Hz, 1H) 7.79 (d, J=3.2Hz, 1H)
【実施例２０】
【００６８】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−Ｎ− ( ４−クロロフェニル ) カルバメートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．７ｇと４−クロロフェニルイソシアネート０．４２ｇをアセトニトリル２６ｍｌに加えて４時間還流させた。反応溶液を冷却させて減圧濃縮し、水とクロロホルムを加えた後抽出して、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．６７ｇ(収率。６１％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.53-1.69 (m, 6H) 1.89-1.99 (m, 2H) 2.08-2.16 (m, 2H) 2.32 (t, J=15.2Hz, 2H) 2.68-2.74 (m, 2H) 3.38-3.43 (m, 1H) 4.14 (t, J=12.8Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 6.67 (s, 1H) 7.21-7.32 (m, 9H)
【実施例２１】
【００６９】
４− [ ４− ( ベンジルオキシ ) ピペリジノ ] ブチル−Ｎ− ( ４−フルオロフェニル ) カルバメートの製造
前記実施例１２のステップ２で製造した４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]−１−ブタノール０．９９ｇと４−フルオロフェニルイソシアネート０．４９ｍｌとをアセトニトリル３７ｍｌに加えて５時間還流させた。反応溶液を冷却させて減圧濃縮し、水とクロロホルムを加えた後抽出して、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色液体の標題化合物０．７２ｇ(収率。４８％)を得た。
1H-NMR(CDCl3)。 δ1.59-1.71 (m, 6H) 1.88-1.94 (m, 2H) 2.12-2.18 (m, 2H) 2.36 (t, J=14.8Hz, 2H) 2.78-88 (m, 2H) 3.42-3.48 (m, 1H) 4.18 (t, J=12.6Hz, 2H) 4.56 (s, 2H) 6.78 (s, 1H) 7.02 (t, J=8.6Hz, 2H) 7.28-7.36 (m, 7H)
【００７０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害効能測定実験
１．試薬
アセチルコリンエステラーゼ(ＡＣｈＥ)の活性を測定するために使用したアセチルコリンエステラーゼ(Type V-S。 from electric eel)、よう化アセチルコリン(acetylcholine Iodide)、５，５−ジチオ−ビス(２−ニトロベンゾ酸)[5,5-dithio-bis(2-nitro benzoic acid)]、臭化ネオスチグミン(neostigmine bromide)は、アメリカのシグマ化学株式会社(Sigma Chemical Co.)の製品を使用し、その他の試薬は、特級の試薬を使用した。
【００７１】
２．使用機器及び器具
紫外線分光分析器は、アメリカのバイオラッド社(SmartSpec3000、BioRad)の機器を使用し、化学天秤は、アメリカのトレド社(Mettler AB204S、Toledo)、ｐＨ測定器は、ドイツのベックマン社(360、Beckman)の機器を使用して、その他の製氷器、水浴、冷凍庫などは規格に合う標準機器及び器具を使用した。
【００７２】
３．アセチルコリンエステラーゼの活性測定
アセチルコリンエステラーゼの活性測定は、エルマン(Ellman)法を変形して行った。酵素は一定量ずつ分株して、零下８０℃で保管して、最終濃度は０．０３unitの濃度にして使用し、基質として０．１Ｍの燐酸ナトリウム緩衝溶液(sodium phosphate buffer、pH 8.0)に溶かした１０００μＭのよう化アセチルコリン(acetylcholine iodide)を使用して、発色試薬は、３９．６ｍｇの５，５−ジチオ−ビス−(２−ニトロベンゾ酸)と１５ｍｇの炭酸水素ナトリウムとを０．１モル(Ｍ)の燐酸ナトリウム緩衝溶液(pH 7.0)１０ｍｌに溶かして製造した。
【００７３】
酵素反応は、次のように展開した。２ｍｌの燐酸ナトリウム緩衝溶液(pH 8.0)に２００μｌのＤＴＮＢ溶液と１００μｌの酵素(０．０３Ｕ)を加えた後、３７℃で１０分間予め加温し、基質２００μｌを加え３分間反応した後、波長４１２ｎｍで吸光度を測定した。活性抑制に対するＩＣ50値は、quantal-dose反応法により求めて、その結果を下記表1ａ及び表１ｂに示した。
【００７４】
β−アミロイド凝集阻害効能の測定実験
１．試薬
β−アミロイドの凝集程度を測定するために使用したβ−アミロイド(beta amyloid 1-42)は、アメリカのアメリカンペプチド株式会社(American Peptide Co.)の製品を、チオフラビンＴ(thioflavin T)、燐酸ナトリウム緩衝溶液タブレット(phosphate buffered saline tablets)、ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide, DMSO 99.5%)は、アメリカのシグマ化学株式会社の製品を使用し、その他の試薬は、特級の試薬を使用した。
【００７５】
２．使用機器及び器具
蛍光分光分析器は、日本のシマズ社(RF-5300PC、Shimadzu Corp.)の機器を使用して、化学天秤は、アメリカのトレド社(Mettler AB204S、Toledo)、ｐＨ測定器は、ドイツのベックマン社(360、Beckman)の機器を使用し、その他の製氷器、水浴、冷凍庫などは、規格に合う標準機器及び器具を使用した。
【００７６】
３．β−アミロイド(beta amyloid 1-42)の凝集程度測定実験
β−アミロイドの凝集程度の測定は、蛍光分析法を利用した。本ペプチドの保管時零下８０℃で保管し、測定時使用した最終濃度は、５μＭの濃度にして使用して、測定しようとする化合物を９９．５％のＤＭＳＯに溶かして使用し、蛍光物質として使用する５μＭのチオフラビンＴは、０．０１Ｍ燐酸ナトリウム緩衝溶液に溶かして製造した。
【００７７】
凝集反応は、次のように展開した。０．０１Ｍ燐酸ナトリウム緩衝溶液９２．５μｌに一定濃度で製造した測定用化合物５μｌを加えて、５μＭβ−アミロイド１−４２ ２．５μｌを加えた後、３７℃で２６時間凝集させて、５μＭチオフラビンＴ２０００μｌを加え蛍光分光分析器を用いて強度を測定した。この際使用した蛍光分光分析器の波長値は、Ｅｘ＝４４６ｎｍ(slit width=5nm)、Ｅｍ＝４９０ｎｍ(slit width=10nm)であり、凝集阻害に対するＩＣ50値は、quantal-dose反応法により求めて、その結果を下記表1ａに示した。
【００７８】
下記表１ａに示したように、化学式３のピペリジン誘導体の中で、Ｒ基がクロロベンジル基で、Ｒ’がベンズヒドリルである実施例２の化合物が、最も低い濃度の０．３μＭで酵素活性の５０％を抑制することが確認され、痴呆治療剤として有用であるということが分かる。またβ−アミロイド凝集の抑制性能は、Ｒ基がターシャリブチルで、Ｒ’がベンズヒドリルである実施例６の化合物が最も低い濃度を示した。全体的にＲ’基がベンジルである場合よりベンズヒドリルである場合が、アセチルコリンエステラーゼ抑制性能にあってもβ−アミロイド抑制性能もさらに優秀であることが確認された。
【００７９】
【表１ａ】
【表１ｂ】
急性毒性試験
痴呆治療剤として開発されるためには毒性があってはならないため、代表化合物である実施例２の化合物(アセチルコリンエステラーゼ抑制効能が最も優秀な物質)及び実施例６の化合物(β−アミロイド凝集抑制効能が最も優秀な物質)の動物に対する毒性を試験するために急性毒性試験を実施し、この試験は、食品医薬品安全庁の基準に従って行った。ＩＣＲ系雄マウス(体重３０±３ｇ)を利用して前記化合物濃度５０ｍｇ/ｋｇから５００ｍｇ/ｋｇまでの用量を１回腹腔投与した後、１０日間死亡有無と体重変化を観察した。四匹を一群にして、化合物の希釈のために麦芽オイル(wheat germ oil)を使用した。その結果、実施例２の化合物投与群及び実施例６の化合物投与群、両方ともマウスの致死は全くなくて、投与一日目に実施例２の化合物５００ｍｇ/ｋｇ投与群で６．９６％、実施例６の化合物２００ｍｇ/ｋｇ投与群で６．３１％の体重減少が観察されたが、二日以後持続的な体重増加を示し、動物の運動性にも異常はなかった。この結果に基づいて類推すると、この化合物の致死量は５００ｍｇ/ｋｇを遥かに超えてその数倍になると推測され、非常に安全性の高い物質であるということが証明された。実験結果を各々下記表２(実施例２の化合物)及び表３(実施例６の化合物)に示した。
【００８２】
【表２】
【表３】
本発明による痴呆治療剤は、ピペリジン母核に置換基としてブチルカルボキシレートグループとベンジルオキシまたはベンズヒドリルオキシグループとが置換された構造であって、反応座との距離及び反応性を考慮して分子設計した後合成することにより、さらに高い痴呆治療効果を奏する。また、電子供与基(electron donating group)と電子求引基(electron withdrawing group)とを各々置換基として導入し合成した後、活性検索をした結果、アセチルコリンエステラーゼに対して優秀な活性抑制効能を有すると共に、痴呆誘発タンパク質であるβ−アミロイド凝集阻害性能が優秀であることが確認されて、また、マウスを利用した急性毒性試験で５００ｍｇ/ｋｇの投与量でも毒性がないことが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】本発明による実施例１から得たピペリジン誘導体のアセチルコリンエステラーゼ活性抑制値を示したグラフである。
【図２】本発明による実施例２から得たピペリジン誘導体のアセチルコリンエステラーゼ活性抑制値を示したグラフである。
【図３】本発明による実施例３から得たピペリジン誘導体のアセチルコリンエステラーゼ活性抑制値を示したグラフである。
【図４】本発明による実施例４から得たピペリジン誘導体のアセチルコリンエステラーゼ活性抑制値を示したグラフである。
【図５】本発明による実施例５から得たピペリジン誘導体のアセチルコリンエステラーゼ活性抑制値を示したグラフである。
Claims (9)
- 下記化学式３で表されるピペリジン誘導体。
- 前記Ｒは、
(i)−ＣＨ3、または−(ＣＨ2)nＣＨ3(ｎは、２〜５の整数)、
- 前記ピペリジン誘導体は、
４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブチル−４−ニトロベンゾエート、
４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブチル−４−クロロベンゾエート、
４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブチル−４−フルオロベンゾエート、
４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブチルベンゾエート、
４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブチル−４−イソプロピルベンゾエート、
４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブチル−４−(ターシャリ−ブチル)ベンゾエート、
４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブチル−３−クロロベンゾエート、
４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブチル−３−フルオロベンゾエート、
４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブチル−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルバメート、
４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブチル−Ｎ−(４−フルオロフェニル)カルバメート、
４−[４−(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ]ブチルニコチネート、
４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]ブチル−４−ニトロベンゾエート、
４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]ブチル−４−クロロベンゾエート、
４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]ブチル−４−フルオロベンゾエート、
４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]ブチルベンゾエート、
４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]ブチル−４−イソプロピルベンゾエート、
４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]ブチル−４−(ターシャリ−ブチル)ベンゾエート、
４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]ブチル−３−クロロベンゾエート、
４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]ブチル−３−フルオロベンゾエート、
４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]ブチル−Ｎ−(４−クロロフェニル)カルバメート、及び
４−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジノ]ブチル−Ｎ−(４−フルオロフェニル)カルバメートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のピペリジン誘導体。 - (a)下記化学式４の化合物と化学式５の化合物とを反応させて化学式６の化合物を合成する段階、
(b)化学式６の化合物を還元させて化学式７の化合物を合成する段階、及び
(c)化学式７の化合物と、ＲＣＯＯＨまたはＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ化合物とを反応させて化学式３の化合物を合成する段階を含むことを特徴とする、請求項１のピペリジン誘導体の製造方法。
- 前記製造方法は、下記反応式２で表されることを特徴とする、請求項４に記載のピペリジン誘導体の製造方法。
- 請求項１に記載のピペリジン誘導体、またはそれの薬剤学的に収容可能な塩を有効量含むことを特徴とする、痴呆治療剤用薬剤学的組成物。
- 薬剤学的に収容可能な担体をさらに含むことを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
- 前記組成物は、
(i)カプセル賦形剤、
(ii) 錠剤賦形剤、
(iii) 澱粉、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、乳糖、ポリビニルピロリドン及びグリセリルベハネート(glyceryl behanate)からなる群から選ばれた添加剤、
(iv)希釈剤、
(v)湿式結合剤、
(vi)滑沢剤、
(vii)流動化剤、及び
(viii)付着防止剤
の中から選ばれた一つ以上をさらに含む経口投与剤であることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。 - 前記組成物は、
(i)溶剤、
(ii)希釈液、及び
(iii)防腐剤
の中から選ばれた一つ以上をさらに含む注射剤であることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS625956A (ja) * | 1985-07-02 | 1987-01-12 | Terumo Corp | ビニル誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
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| ZHAO等: "Synthesis of 1,2-Diamino and 1,2-Aminoalcohol Derivatives in the Piperidine and Pyrrolidine Series a", BIOOGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 7(8), JPN6008036032, 1999, pages 1647 - 1654, ISSN: 0001091899 * |
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