JP2005504079A - γ−ブチロラクトンとイミダゾールとの反応によるイミダゾ−[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンの製造法、新規のイミダゾ−[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン、並びにイミダゾ−[1,2−a]ピリジンを製造するためのその使用 - Google Patents
γ−ブチロラクトンとイミダゾールとの反応によるイミダゾ−[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンの製造法、新規のイミダゾ−[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン、並びにイミダゾ−[1,2−a]ピリジンを製造するためのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、γ−ブチロラクトンとイミダゾールとの反応によるイミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンの製造法、新規のイミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン、並びにイミダゾ−[1,2a]ピリジンを製造するためのその使用に関する。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン、その製造法、並びにイミダゾ−[1,2a]ピリジンを製造するためのその使用に関する。
【0002】
イミダゾ−[1,2a]ピリジンは、医薬品、植物保護剤及び化粧品の分野において経済的に極めて重要な化合物のクラスである。
【0003】
イミダゾ−[1,2a]ピリジンはとりわけ種々の疾患、例えば、胃腸疾患、癌又は中枢神経系疾患の予防及び治療のために用いられる。この種の化合物の製造及び使用は既に記載されている。例えば、胃腸疾患、例えば胃潰瘍の治療のために使用される(Kaminski JJ et al. (1987) J Med Chem 30:2031-2046;DE2820938、WO98/54188、WO98/37080、DE19602853、EP0308917、EP0268989、US6,124,313、US6,096,758、US6,132,768、WO96/03405、WO96/03402、US5574042、WO95/10518、EP596406、WO94/18199、WO89/00570、EP0290003、EP0228006、EP0204285、EP068378、EP033094)。製品として、例えばソリミジン(Solimidine)(登録商標)(ゾリミジン(Zolimidine)(登録商標)及びゾリリジン(Zoliridine)(登録商標);2[4−メチル−スルホニル)フェニル]イミダゾ[1,2a]ピリジン)が挙げられる。更に、強心薬として、cAMPホスホジエステラーゼインヒビター ロプリノン(Loprinone)(登録商標)が挙げられる(オルプリノン(Olprinone)(登録商標)、1,2−ジヒドロ−5−イミダゾ[1,2a]ピリジン−6−イル−6−メチル−2−オキソ−3−ピリジンカルボニトリル)。更に、イミダゾ[1,2−a]ピリジンは非ベンゾジアゼピン系睡眠剤、例えばゾルピデム(N,N,6−トリメチル−2−p−トリル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−アセトアミド)として採用されている。更に、クラーレ擬態としてファザジニウムブロミドが挙げられる(ファザドン(Fazadon)(登録商標)、1,1’−アゾビス[3−メチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジニウムジブロミド)。更に、抗不安薬としてアルピデム(Alpidem)(登録商標)が公知である(アナンキシル(Ananxyl)(登録商標)、6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−N,N−ジプロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−アセトアミド)。骨粗鬆症の治療には、ミノドロン酸(YM-529)が臨床試験において評価されている(1−ヒドロキシ−2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチリデン)ビスホスホン酸)。その他のイミダゾ[1,2a]ピリジンは有望なブラジキニン(BK)B2−レセプターアンタゴニストとして臨床試験(8−[[3−(N−アシルグリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジル]オキシ]3−ハロ−2−メチルイミダゾ−[1,2−a]ピリジン;Abe Y et al. (1998) J Med Chem 41:564-578)において評価されている。最終的に、イミダゾ[1,2a]ピリジンはヌクレオシド類似体にも含まれ、抗ウイルス性治療法として、又は癌治療(化学療法)において使用される(Pan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39:8191-8194)。この構造型の更なる化合物は、インターロイキン−6−インヒビターとして記載されている(例えば2,3,7,8−テトラヒドロ−4−アリール−1H−シクロペント[e]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−5(6H)−オン;Tagat J et al. (1995) Bioorg. Med. Chem. Lett. 5(18):2143-2146)。
【0004】
化粧品において、イミダゾ[1,2−a]ピリジンは例えば酸化性染髪料中のカップリング成分として使用される(EP0930062)。
【0005】
更に、イミダゾ[1,2−a]ピリジンは植物保護剤中の重要な合成構造単位である。除草剤、例えばスルホスルフロン(Sulfosulfuron)(登録商標)(マヴェリック(Maverick)(登録商標)、1−(2−エチルスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−デメトキシピリミジン−2−イル)−尿素)又はイマゾスルフロン(Imazosulfuron)(登録商標)(テークオフ(Takeoff)(登録商標)、1−(2−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素)はこの群を含む。
【0006】
上記化合物の合成は、殊に相応するピリジン誘導体から出発し、このピリジン誘導体上で種々の反応法を用いながらイミダゾール環が縮合される(Kaminski JJ et al. (1987) J Med Chem 30:2031-2046;上記特許文献も参照のこと)。反応は通常複数の反応工程を含み、利用可能性には大抵高価な出発材料が必要とされる。
【0007】
WO98/42707には、仮定的合成法(第16頁/スキーム8)の範囲内で、イミダゾ−[1,2−a]−テトラヒドロピリジン−8−オンから出発した医薬品の調製が記載されている。しかしながらこの出願には、上記化合物が技術的に入手可能であるといったような技術的な教示はどこにも含まれていない。
【0008】
刊行物には、イミダゾ−[1,2−a]−テトラヒドロピリジン−8−オンとして、単に天然物質であるシビリマイシン(sibyllimycin)(3−メチル−イミダゾ−[1,2a]−テトラヒドロ−ピリジン−8−オン)及びその製造法が記載されているに過ぎない(Hafenbradl et al. (1996) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33 (5):545-547)。この合成は費用がかかり、複数の工程を経て進行し、かつ4−メチルイミダゾールと4−ブロモブチロニトリルとのN−アルキル化、ブチルリチウムの使用下での環化、及び生成されたイミンの最終的な加水分解に基づく。
【0009】
γ−ブチロラクトンと4,5−未置換イミダゾールとの熱的反応は記載されており、そこでは、閉環が観測されることなくN−アルキル化イミダゾール又はN−アシル化イミダゾールがもたらされる。高められた温度(220℃)は複数のブチロラクトン分子の付加をもたらし、 −反応時間がより長い場合には− タール形成をもたらす(Shecchenko OK et al. (1992) Khim Geterotskiki Soedin 11, 1491-1493)。
【0010】
本発明の課題は、イミダゾ[1,2a]ピリジンを製造するための新規の出発材料及び方法を提供することであった。
【0011】
驚異的にも、前記課題はイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及びその新規の製造法の提供により達成された。
【0012】
本発明の第一の対象は、
a)γ−ブチロラクトンを、少なくとも1個の置換基を4位又は5位に有するイミダゾールと反応させ、
b)イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを単離する
ことを特徴とする、イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンの製造法に関する。
【0013】
反応は熱的に100℃を上回る温度で、有利に100〜300℃の温度で、殊に有利に150〜250℃の温度で、極めて殊に有利に190〜220℃の温度で行われてよい。
【0014】
反応はそれぞれ付加的な活性化なしに行われてもよいし、又はそれとは異なって、塩基、酸もしくは触媒の添加による活性化により行われてもよい。有利に、活性化は塩基触媒を用いて行われる。有利な塩基は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、DBU(1,5−ジアザ−ビシクロ[5.4.0]ウンデシル−5)、トリアルキルアミン、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)及びヒューニッヒ塩基(Huenig-Base)(ジイソプロピルエチルアミン)である。
【0015】
イミダゾールの反応はブチロラクトンと等モル量で、又は2つの出発材料 −イミダゾール及びγ−ブチロラクトン− のどちらか1方の過剰で実施されてよい。この場合、過剰は少なくとも20モル%、有利に少なくとも50モル%、殊に有利に少なくとも100モル%、極めて殊に有利に少なくとも500モル%である。過剰の有利な範囲は300モル%〜500モル%である。有利に、反応はγ−ブチロラクトンの過剰で実施され、このγ−ブチロラクトンは同時に溶剤として、及び反応水の捕捉のために利用される。
【0016】
有利な実施態様において、過剰のγ−ブチロラクトンは、場合により、生成された反応水と一緒に、反応の間又は後に、部分的又は完全に留去されてよい。反応の間又は後にブチロラクトンの一部を留去した場合、単離収量は増加する。
【0017】
更なる実施態様において、反応混合物に別の溶剤、例えばトルエン又はキシレンを添加することができ、これらは例えば共留剤の機能において、反応水の除去を促進する。
【0018】
反応は標準圧、高められた又は低下された圧力で実施されてよい。この場合、反応の間の圧力は一定に維持されてよいが、しかしながら −例えば溶剤の留去を目的とする場合には− 変化されてよい。有利に、反応は標準圧で実施される。
【0019】
反応時間は反応速度に依存する。反応時間は例えば約12時間である。引き続き、イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを、例えばバッチの冷却により沈殿させ、固/液分離(”吸引濾過”)により分離することができる。
【0020】
粗生成物の精製法として、当業者に公知の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー又は再結晶、再沈殿、帯域溶融法、蒸留、適当な溶剤、例えばアセトン、ジブチルエーテル、ジブチルケトン、イソブチルメチルケトンでの洗浄が使用される。
【0021】
有利な実施態様において、本発明の方法は、
a)式IIIのγ−ブチロラクトンを式IIa又はIIbのイミダゾールと反応させ、その際、イミダゾールは少なくとも1個の置換基を4位又は5位に有しており
【0022】
【化1】
b)式Ia又はIbのイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリジン−8−オンを単離する
【0023】
【化2】
ことを特徴とする、式Ia又はIbのイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンの製造法に関する。
【0024】
一般式IIa及びIIbのイミダゾールが互変異性の結果として互いに変換可能であることは当業者に公知である。
【0025】
本発明による方法において使用される、イミダゾール及び/又はブチロラクトン上の置換基として、有利に、副生成物又は分解生成物の高められた含量を招くことなく、本発明による方法の条件に耐える置換基が該当する。有利に、反応条件下で最高で50%、有利に最高で20%、殊に有利に最高で10%分解する出発材料が使用される。
【0026】
特別な実施態様において、本発明による方法の条件下での化合物の安定性を高めるために、本発明による方法において使用される出発材料又はその個々の置換基は、反応の期間に亘って当業者に公知の方法で誘導体化されるか、又は公知の保護基により変性されてよい。有利な誘導体化法又は変性法は酸化、還元、O−、S−又はN−アルキル化もしくは−アシル化、例えばエステル化、エーテル化又はアセタール形成である。例えばヒドロキシ基は、例えば保護基、例えばトリチル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルオキシカルボニル基(BOC)、THP−エーテル又はベンジル基の導入により保護されてよい。カルボニル基はアセタール形成により保護されてよい。チオールはチオエステルないしチオエーテルとして;アミンはカルバメート、アミド又はベンジルアミンとして保護されてよい。
【0027】
更に、本発明は、
a)R1、R2及び全ての基R3が同時に水素であることはないか、又は
b)R1及び全ての基R3が水素である場合、R2はメチルでないか、又は
c)R2及び全ての基R3が水素である場合、R1はメチルでない
という条件付きであり、その際、置換基R3の数は1〜6の数nであってよいことを特徴とする、一般式Ia又はIbで示される置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン又はその塩に関する。
【0028】
この場合、本発明による方法及び本発明による置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンに関して、有利に上記の一般式Ia、Ib、IIa、IIb又はIIIにおいて:
R1、R2又は各R3はそれぞれ互いに無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、カルボニル、アルキルカルボニル、スルホネート、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スルホニル尿素、カルボキシル、アルキルカルボキシル、置換又は非置換、分枝鎖又は非分枝鎖又は環式アルキル、アルケニル、アルキニル、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールから成る群から選択されてよい。
【0029】
有利に、R1、R2又は各R3はそれぞれ互いに無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、分枝鎖又は非分枝鎖の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C6−アルカジエニル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニルオキシ、C2〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C6−アルキル−オキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルキニル、シアノ−C1〜C6−アルキル、イソシアノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C2〜C6−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルスルホニル、1置換又は2置換N−(C1〜C6−アルキル)スルホンアミド、スルホニル尿素、スルホネート、カルボキシル、C1〜C6−アルキルカルボキシル、カルボニル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択されており、その際、有利な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニル又はアルキルカルボニル、カルボキシル又はアルキルカルボキシルである。有利に、R1及びR2は一緒に環系を形成してよく、そのため二環式イミダゾールが使用され、三環式イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが得られる。
【0030】
使用される出発材料の1つがキラル中心を有する場合、有利に、2つの鏡像異性体のうちの1つが反応に導入される。
【0031】
極めて殊に、R1、R2又は各R3の選択には、それぞれ互いに無関係に以下のことが重要である:
a)ハロゲンはフッ素である。
【0032】
b)C1〜C6−アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−プロピル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、n−ヘキシル及びイソ−ヘキシルから成る群から選択される。メチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルは最も有利である。
【0033】
c)C2〜C6−アルケニルは、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、n−1−(又は2又は3)−ブテニル、イソ−ブテニル、n−1−(又は2又は3又は4)−ペンテニル、イソ−ペンテニル、n−1−(又は2又は3又は3又は5)−ヘキセニル及びイソ−ヘキセニルから成る群から選択される。エテニル、1−プロペニル及び2−プロペニルは最も有利である。
【0034】
d)C3〜C6−アルカジエニルは、1,2−プロパジエニル、n−ブタジエン−1,3−イル、n−ブタジエン−1,2−イル、n−ブタジエン−2,3−イル、イソ−ブタジエニル、n−ペンタジエニル、イソ−ペンタジエニル、n−ヘキサジエニル及びイソ−ヘキサジエニルから成る群から選択される。1,2−プロパジエニル及びn−ブタジエン−1,3−イルは最も有利である。
【0035】
e)C2〜C6−アルキニルは、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、n−ブチン−1−イル、n−ブチン−2−イル、n−ブチン−3−イル、1−メチル−プロピン−2−イル、n−ペンチン−1−イル、イソ−ペンチニル、n−ヘキシニル、イソ−ヘキシニルから成る群から選択される。エチニル、1−プロピニル及び2−プロピニルは最も有利である。
【0036】
f)C3〜C7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキシルから成る群から選択される。有利に、R1及びR2は一緒に環系を形成してよく、そのため二環式イミダゾールが使用され、三環式イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが得られる。この場合、R1及びR2は有利にシクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘキシル−環系を形成する。
【0037】
g)ハロ−C1〜C6−アルキルは、ハロメチル、ハロエチル、n−ハロプロピル、イソ−ハロプロピル、n−ハロブチル、t−ハロブチル、ハロ−1−メチル−プロピル、ハロ−2−メチル−プロピル、n−ハロペンチル、イソ−ハロペンチル、n−ハロヘキシル及びイソ−ハロヘキシルから成る群から選択される。ハロメチル、ハロエチル、n−ハロプロピル及びイソ−ハロプロピルは最も有利である。この場合、1個以上のハロゲン置換基が存在してよい。ハロゲンは有利にフッ素である。トリフルオロメチルは最も有利である。
【0038】
h)ヒドロキシ−C1〜C6−アルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、n−ヒドロキシプロピル、イソ−ヒドロキシプロピル、n−ヒドロキシブチル、t−ヒドロキシブチル、ヒドロキシ−1−メチル−プロピル、ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、n−ヒドロキシペンチル、イソ−ヒドロキシペンチル、n−ヒドロキシヘキシル及びイソ−ヒドロキシヘキシルから成る群から選択される。ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、n−ヒドロキシプロピル及びイソ−ヒドロキシプロピルは最も有利である。
【0039】
i)C1〜C6−アルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、アミルオキシ、イソアミルオキシ及びt−アミルオキシから成る群から選択される。メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びi−プロポキシは最も有利である。
【0040】
j)C2〜C6−アルケニルオキシは、エテンオキシ、n−プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、n−ブテニルオキシ及びs−ブテニルオキシから成る群から選択される。
【0041】
k)C2〜C6−アルキニルオキシは、エチニルオキシ、n−プロピニルオキシ、イソプロピニルオキシ、n−ブチニルオキシ及びs−ブチニルオキシから成る群から選択される。
【0042】
l)C1〜C6−アルキル−オキシ−C1〜C6−アルキルは、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、メチルオキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びプロポキシプロピルから成る群から選択される。
【0043】
m)C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルケニルは、メチルオキシエテニル、エトキシエテニル、プロポキシエテニル、メトキシプロペニル、エトキシプロペニル及びプロポキシプロペニルから成る群から選択される。
【0044】
n)C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルキニルは、メチルオキシエチニル、エトキシエチニル、プロポキシエチニル、メトキシプロピニル、エトキシプロピニル及びプロポキシプロピニルから成る群から選択される。
【0045】
o)C2〜C6−アルケニル−オキシ−C1〜C6−アルキルは、エテンオキシメチル、プロペンオキシメチル、エテンオキシエチル、プロペンオキシエチル、エテンオキシプロピル及びプロペンオキシプロピルから成る群から選択される。
【0046】
p)C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルキニルは、エチンオキシメチル、プロピンオキシメチル、エチンオキシエチル、プロピンオキシエチル、エチンオキシプロピル及びプロピンオキシプロピルから成る群から選択される。
【0047】
q)シアノ−C1〜C6−アルキルは、シアノメチル(アセトニトリル)、シアノエチル、n−シアノプロピル、イソ−シアノプロピル、n−シアノブチル、t−シアノブチル、シアノ−1−メチル−プロピル、シアノ−2−メチル−プロピル、n−シアノペンチル、イソ−シアノ−ペンチル、n−シアノヘキシル及びイソ−シアノヘキシルから成る群から選択される。シアノメチル(アセトニトリル)、シアノエチル、n−シアノプロピル及びイソ−シアノプロピルは最も有利である。
【0048】
r)イソシアノ−C1〜C6−アルキルは、イソシアノメチル、イソシアノエチル、n−イソシアノプロピル、イソ−イソシアノプロピル、n−イソシアノブチル、t−イソシアノブチル、イソ−シアノ−1−メチル−プロピル、イソシアノ−2−メチル−プロピル、n−イソシアノ−ペンチル、イソ−イソシアノペンチル、n−イソシアノヘキシル、イソ−イソシアノ−ヘキシルから成る群から選択される。イソシアノメチル、イソシアノエチル、n−イソシアノプロピル及びイソ−イソシアノプロピルは最も有利である。
【0049】
s)アミノ−C1〜C6−アルキルはアミノメチル、アミノエチル、n−アミノプロピル、イソ−アミノプロピル,n−アミノブチル、t−アミノブチル、アミノ−1−メチル−プロピル、アミノ−2−メチル−プロピル、n−アミノペンチル、イソ−アミノペンチル−、n−アミノヘキシル、イソ−アミノヘキシルから成る群から選択される。アミノメチル、アミノエチル−、n−アミノプロピル−及びイソ−アミノプロピルは最も有利である。
【0050】
t)アミノ−C2〜C6−アルキニルは、アミノエチニル、1−アミノ−1−プロピニル、1−アミノ−2−プロピニル、n−1−アミノ−ブチン−1−イル、n−1−アミノ−ブチン−2−イル、n−1−アミノ−ブチン−3−イル、1−アミノ−3−メチル−プロピン−1−イル、n−1−アミノ−ペンチニル、n−1−アミノ−ヘキシニルから成る群から選択される。アミノエチニル、1−アミノ−1−プロピニル及び1−アミノ−2−プロピニルは最も有利である。
【0051】
u)C1〜C6−アルキルカルボキシルは、メチルカルボキシル、エチルカルボキシル及びプロピルカルボキシルから成る群から選択される。
【0052】
v)C3〜C6−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、イミダゾール及びピペリジンから成る群から選択される。
【0053】
w)C1〜C6−アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、s−ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル、(1−メチル−プロピル)スルホニル、2−メチル−プロピルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、イソ−ペンチルスルホニル、n−ヘキシルスルホニル及びイソ−ヘキシルスルホニルから成る群から選択される。メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル及びイソ−プロピルスルホニルは最も有利である。
【0054】
x)1置換又は2置換N−(C1〜C6−アルキル)スルホンアミドに関して、アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−プロピル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、n−ヘキシル及びイソ−ヘキシルから成る群から選択され、殊に有利にメチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルから成る群から選択される。極めて殊に有利に、2置換N,N−(C1〜C6−アルキル)スルホンアミドに関して、2つの置換基は同じである。
【0055】
y)スルホニル尿素は置換又は非置換であってよく、有利に置換されている。置換には、置換又は非置換アルキル又はアリール又はヘテロアリールが含まれる。1−スルホニル−3(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素は極めて殊に有利である。
【0056】
z)アリールは、置換及び非置換ベンジル、置換及び非置換ナフチルから成る群から選択され、フェニル、トリル、キシリル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル及び2−アントリルは極めて殊に有利である。
【0057】
aa)ヘテロアリールは、置換及び非置換芳香族複素環、置換及び非置換芳香族又は部分芳香族複素二環から成る群から選択され、その際、複素環式5員環又は複素環式6員環は、群N、O、Sから選択されたヘテロ原子を3個まで含有してよい。
【0058】
有利な実施態様において、本発明による方法は、4位及び5位にそれぞれ水素とは異なる置換基を有するイミダゾールから出発して実施される。
【0059】
殊に有利な実施態様において、本発明による方法は、4位及び5位にそれぞれ水素とは異なる、同じ置換基を有するイミダゾールから出発して実施される。
【0060】
この実施態様は殊に有利であり、それというのも、生成物が1種だけ生成され、従って一般式Ia及びIbの化合物に相当するからである。ここでは、所望の生成物の収量は殊に良好であるため、この実施態様を経済的に殊に有利に実現することができる。
【0061】
本発明による置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは、有利に、2位及び3位にそれぞれ水素と異なる置換基を有するものを含む。極めて殊に有利に、これらの2位及び3位における水素とは異なる置換基は同じである。
【0062】
本発明による方法により製造することのできるイミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンに関する極めて殊に有利なR1、R2及びR3の組合せには、以下のものが挙げられる:
1. R3=H、R1=R2=メチル。γ−ブチロラクトン及び4,5−ジメチルイミダゾール又はその誘導体もしくは変形が使用される。2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成される。
【0063】
2. R3=H、R1=H、R2=メチル。γ−ブチロラクトン及び4−メチルイミダゾール(又は5−メチルイミダゾール)が使用される。2−メチルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び3−メチルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成される。
【0064】
3. R3=H、R2=メチル、R1=アセトニトリル(シアノメチル)。γ−ブチロラクトン及び4−アセトニトリル−5−メチルイミダゾールもしくは5−アセトニトリル−4−メチルイミダゾール又はその誘導体もしくは変形が使用される。反応により、2−メチル−3−アセトニトリル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び3−メチル−2−アセトニトリル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが得られ、その際、2−メチル−3−アセトニトリル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0065】
4. R3=イミダゾピリミドン系の6位又はγ−ブチロラクトンのβ−位におけるメチル、R2=メチルフェニル、R1=N,N−ジメチルアセトアミド。β−メチル−γ−ブチロラクトン及び5−N,N−ジメチルアセトアミド−4−(4−メチルフェニル)−イミダゾール又は4−N,N−ジメチルアセトアミド−5−(4−メチルフェニル)−イミダゾール又はその誘導体もしくは変形が使用される。N,N,6−トリメチル−2−(4−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−アセトアミド及びN,N,6−トリメチル−3−(4−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−2−アセトアミドが生成され、その際、N,N,6−トリメチル−2−(4−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−アセトアミドは有利な生成物である。
【0066】
5. R3=H、R2=塩素、R1=スルホニル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素)。γ−ブチロラクトン及び(4−クロロイミダゾール−5−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素又は(5−クロロイミダゾール−4−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素又はその誘導体、前駆体もしくは変形が使用される。有利に、スルホニル尿素側鎖はイミダゾールとγ−ブチロラクトンとの反応後に初めて合成される。この後に、出発材料として相応する化合物(但しR1=スルホニル)が使用されるであろう。1−(2−クロロ−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素及び1−(3−クロロ−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−2−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素が生成され、その際、1−(2−クロロ−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素は有利な生成物である。
【0067】
6. R3=H、R2=エチルスルホニル、R1=スルホニル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素。γ−ブチロラクトン及び(4−エチルスルホニルイミダゾール−5−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素又は(5−エチルスルホニルイミダゾール−4−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素又はその誘導体、前駆体もしくは変形が使用される。有利に、スルホニル尿素側鎖はイミダゾールとγ−ブチロラクトンとの反応後に初めて合成される。この後に、出発材料として相応する化合物(但しR1=スルホニル)が使用されるであろう。1−(2−エチルスルホニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素及び1−(3−エチルスルホニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−2−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素が生成され、その際、1−(2−エチルスルホニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素は有利な生成物である。
【0068】
7. R3=H、R2=メチル、R1=アミノ。4−メチル−5−アミノイミダゾール又は5−メチル−4−アミノイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、アミノ基はアミドの形で保護されて存在してよい。3−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び2−アミノ−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、3−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0069】
8. R3=H、R1=ホルミル、R2=メチル。4−メチル−5−ホルミルイミダゾール又は5−メチル−4−ホルミルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、カルボニル基はアセタールの形で保護されて存在してよい。3−ホルミル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び2−ホルミル−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、3−ホルミル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0070】
9. R3=H、R1=ヒドロキシメチル、R2=メチル。4−メチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾール又は5−メチル−4−ヒドロキシメチルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、ヒドロキシ基はエステルの形で保護されて存在してよい。3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び2−ヒドロキシメチル−3−メチルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0071】
10. R3=イミダゾピリミドン系の7位におけるメチル、R2=メチル、R1=アミノ。4−アミノ−5−メチル−イミダゾール又は5−アミノ−4−メチル−イミダゾール及びα−メチル−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、アミノ基はアミドの形で保護されて存在してよい。3−アミノ−2,7−ジメチルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び2−アミノ−3,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが使用され、その際、3−アミノ−2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0072】
11. R3=H、R1=ホルミル(カルボニル)、R2=H。5−ホルミルイミダゾール又は4−ホルミルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン及びその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、カルボニル基はアセタールの形で保護されて存在してよい。例えば、イミダゾール−4−アセテート(例えばSIGMA-ALDRICHから入手可能である)又はこの化合物のエステルを使用することができ、これらを、反応後に −場合により鹸化後に− 還元によりホルミルへ変換する。3−ホルミルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び2−ホルミルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、3−ホルミルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0073】
12. R3=イミダゾピリミドン系の7位におけるメチル、R1=ホルミル(カルボニル)、R2=H。5−ホルミルイミダゾール又は4−ホルミルイミダゾール及びα−メチル−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、カルボニル基はアセタールの形で保護されて存在してよい。例えば、イミダゾール−4−アセテート(SIGMA-ALDRICHから入手可能である)又はこの化合物のエステルを使用することもでき、これらを反応後に −場合により鹸化後に− 還元によりホルミルへ変換する。3−ホルミル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び2−ホルミル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、3−ホルミル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0074】
13. R3=H、R1=R2=エトキシカルボニル。4,5−ジエトキシカルボニルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。2,3−ジエトキシカルボニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成される。
【0075】
14. R3=H、R1=R2=(N,N−ジエチルアミノ)カルボニル。4,5−(N,N−ジエチルアミノ)カルボニルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。2,3−(N,N−ジエチルアミノ)カルボニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成される。
【0076】
15. R3=イミダゾピリミドン系の7位におけるジメチルアミノ、R1=メチル、R2=H。4−メチルイミダゾール又は5−メチルイミダゾール及びα−ジメチルアミノ−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。7−ジメチルアミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び7−ジメチルアミノ−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、7−ジメチルアミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0077】
16. R3=イミダゾピリミドン系の7位におけるメチル、R1=R2=エトキシカルボニル。4,5−ジエトキシイミダゾール及びα−メチル−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。2,3−ジエトキシカルボニル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成される。
【0078】
17. R3=イミダゾピリミドン系の7位におけるメチル、R1=メチル、R2=H。4−メチルイミダゾール又は5−メチルイミダゾール及びα−メチル−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び3,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0079】
誘導体及び変形とは、有利なイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを製造するための上記の出発材料に関して、例えば本発明による方法の反応条件下で出発材料の高められた安定性をもたらす化学的変形を指す。例えば、カルボニル基又はホルミル基はアセタールの形で保護されてよい。
【0080】
4,5−置換イミダゾールは、当業者に公知の種々の方法により入手可能である。合成は、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 第E8c巻, Hetarene III - 第3部, 第4版, Hrsg. E. Schaumann, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994, 第l章, 第1-192頁に記載されている。他の方法はM. Ross Grimmett (1997) Imidazole and Benzimidazole Synthesis, Academic Press, Inc., San Diego, CA, USAに記載されている。種々のイミダゾールが市販されている(例えば、SIGMA-ALDRICH/Fluka社の4−メチルイミダゾール、4−フェニルイミダゾール、イミダゾール−4,5−ジカルボン酸、イミダゾール−4−アセテート、Aldrich社のヒスタミン、ヒスチジン)。
【0081】
置換γ−ブチロラクトンは当業者に公知の方法で、特に置換1,4−ブタンジオール又は置換テトラヒドロフランから入手可能である。常用の合成法は特にHouben-Weyl ”Methoden der org. Chemie” 第6/2巻 Sauerstoffverbindungen I 第2部; H. Kroeper著; 第571頁以下, 1963により記載されている。置換γ−ブチロラクトンは例えばテトラヒドロフラン又は置換γ−ハロゲン化酪酸誘導体、例えば4−ブロモ酪酸から入手可能である。種々の合成が当業者に公知である(JACS 51; 260 (1929); JACS 52; 3702-4 (1930); JACS 63; 2488 (1941); JACS 71; 2825-26 (1949); JACS 80; 6682-84; CA 53; 15050;CA 54; 4393i; CA 59; 11234e)。
【0082】
例えば、以下のγ−ブチロラクトン、又は当業者に公知である合成法により以下のラクトンから導かれた、もしくは誘導体化されたγ−ブチロラクトンを使用することができ、これらは(例えばSIGMA-ALDRICH社又はFLUKA社から)市販されている:
γ−ブチロラクトン
α−メチル−γ−ブチロラクトン
γ−メチル−γ−ブチロラクトン(γ−バレロラクトン)
α−メチレン−γ−ブチロラクトン(チュリパン(Tulipane))
γ−メチレン−γ−ブチロラクトン(a’−アンゲリカラクトン)
γ−エチル−γ−ブチロラクトン(γ−カプロラクトン)
γ−プロピル−γ−ブチロラクトン
γ−ペンチル−γ−ブチロラクトン
γ−ヘキシル−γ−ブチロラクトン
γ−ヘプチル−γ−ブチロラクトン
γ−オクチル−γ−ブチロラクトン
γ−フェニル−γ−ブチロラクトン
R(−)γ−γ−エトキシカルボニル−γ−ブチロラクトン
γ−ジャスモラクトン(シス−γ−(3−ヘキセン−1−イル)ブチロラクトン)
γ−(2−ナフチル)−γ−ブチロラクトン
α,α−ジフェニル−γ−ブチロラクトン
α−アクリロイルオキシ−β,β−ジメチル−γ−ブチロラクトン
α−ヒドロキシ−β,β−ジメチル−γ−ブチロラクトン
4−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−γ−ブチロラクトン
α−アミノ−γ−ブチロラクトン
(S)−2−アミノ−4−ブチロラクトン(L−ホモセリンラクトン)
2−(Z−アミノ)−4−ブチロラクトン
α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
γ−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトン
γ−トリチルオキシメチル−γ−ブチロラクトン
γ−トシルオキシメチル−γ−ブチロラクトン
γ−エトキシカルボニル−γ−ブチロラクトン
γ−カルボキシ−γ−ブチロラクトン
2−アセチルブチロラクトン
2−ブロモ−γ−ブチロラクトン
α−ブロモ−α−メチル−γ−ブチロラクトン
2−ブロモ−4−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
パントラクトン(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−γ−ブチロラクトン)
α−アセチル−α−メチル−γ−ブチロラクトン
γ−フェニル−α−トリフルオロメチル−γ−ブチロラクトン
α−ベンジリデン−γ−ブチロラクトン。
【0083】
使用すべきγ−ブチロラクトンはキラル中心を有しており、有利に2つの鏡像異性体のうち1つが使用される。
【0084】
本発明のもう1つの対象は、式Ia又はIbの本発明によるイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを、有利に一般式IVのイミダゾ[1,2a]ピリジン及び一般式Vの化合物の製造及びその前工程及び中間工程に使用することに関する。
【0085】
【化3】
【0086】
この場合、一般式IVにおいて、
a) 置換基R1、R2又は各R3はそれぞれ互いに無関係に上記の定義を有し、
b) AはO又はNHであり、
c) R4は、置換又は非置換、分枝鎖又は非分枝鎖C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C6−アルカジエニル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニルオキシ、C2〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C6−アルキル−オキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルキニル、シアノ−C1〜C6−アルキル、イソシアノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C2〜C6−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、カルボキシル、C1〜C6−アルキルカルボキシル、置換又は非置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルである。
【0087】
この場合、一般式Vにおいて、
a) 基R1、R2又は各R3はそれぞれ互いに無関係に上記の定義を有し、
b) R5a及びR5bは、水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシから成る群から選択されており、R5a及びR5bは一緒に酸素(オキソ基)であってもよく、
c) R6a及びR6bは、水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシから成る群から選択されており、その際、基R6a又はR6bの少なくとも1つは水素であり、R6a及びR6bは一緒に酸素(オキソ基)であってもよく、
d) R7は水素、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ又はトリフルオロメチルから成る群から選択されており、
e) R8は水素、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ又はその塩である。
【0088】
殊に有利な一般式IVの化合物は、Kaminski JJ et al. (1987) J Med Chem 30:2031-2046;DE2820938、WO98/54188、WO98/37080、DE19602853、EP0308917、EP0268989、US6,124,313、US6,096,758、WO96/03405、WO96/03402、US5,574,042、WO95/10518、EP596406、WO94/18199、WO89/00570、EP0290003、EP0228006、EP0204285、EP068378、EP033094、US6,132,768に記載されている。
【0089】
殊に有利な一般式Vの化合物は、WO98/42707に記載されている。
【0090】
上記化合物は当業者に公知の方法を用いて、スキームA〜Cに記載された反応により入手可能である。
【0091】
例えば、イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンから出発して、アルキルアミン又はアリールアミンと反応させることにより、シッフ塩基を形成させることができる。有利に、アミンを過剰に使用し、反応を酸性触媒下で、例えばp−トルエンスルホン酸を用いて、例えば(Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften (1990), 第7.1.1章に記載されているように)実施する。その後、得られたシッフ塩基(エナミン)を酸化的芳香族化により反応スキームA(II)の通り反応させ、置換8−アミノ−イミダゾ[1,2a]ピリジンに変換することができる。それとは別に、イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンをアンモニアと反応させ、引き続き酸化的芳香族化によりイミダゾ[1,2a]ピリジンに変換することができ、例えばハロゲンアルキレン又はハロゲンアリーレンとの反応により有利な化合物を得ることができる(スキームA(I))。8−ヒドロキシ−イミダゾ[1,2a]ピリジンは、酸化的芳香族化により直接入手することができる。
【0092】
酸化的芳香族化は、例えば2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン(DDQ)との反応により、当業者に公知の方法で実現することができる(概論:Walker D. et al. (1967) Chem. Rev. 67:153-195)。他の芳香族化の変法として、臭素化及び引き続くHBr分解を用いることができる。
【0093】
反応スキームA(I)及びBに記載された8−ヒドロキシ−イミダゾ[1,2a]ピリジン又は8−アミノ−イミダゾ[1,2a]ピリジンの反応は、ヒドロキシ−又はハロゲンアルキレン又は−アリーレンを使用しながら、 −場合により現場(in situ)での誘導体化又は活性化の後に− 行われ、これは例えばUS6,124,313、EP0033094、EP0308917又はEP0268989に記載されている。
【0094】
【化4】
【0095】
例えば、2,3−ジメチル−イミダゾ−[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリジン−8−オンを、アルキル−又はアリールハロゲン化物、有利にアルキル−又はアリールブロミドと反応させ、引き続き酸化により芳香族化を行うことにより、2,3−ジメチル−8−アルキル/アリールオキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンに変換することができる。更に、2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンをアルキル−又はアリールアミンと反応させ、引き続き酸化により芳香族化を行い、2,3−ジメチル−8−アルキル/アリールアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンに変換することができる。
【0096】
2−メチル−3−アセトニトリル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−オンをブロムメチルベンゼンと反応させ、引き続き酸化により芳香族化を行い、2−メチル−8−(フェニルメトキシ)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−3−アセトニトリルに変換することができる。これは胃潰瘍の治療のために有用な化合物の1つである。該化合物はSCH−28080なる名称で公知であり、胃のH+、K+−ATPaseのインヒビターとして作用する。
【0097】
N,N,6−トリメチル−2−(4−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−アセトアミドを、オキソ基の還元及び引き続く脱離及び芳香族化により、N,N,6−トリメチル−2−(4−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−アセトアミドに変換することができる。該化合物はゾルピデム(Zolpidem)(Ambien(登録商標))なる商品名で、非ベンゾジアゼピン系ベンゾジアゼピン作用薬として市販されている。
【0098】
1−(2−クロロ−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素を、オキソ基の還元及び引き続く脱離及び芳香族化により、イマゾスルフロン(Imazosulfuron)(登録商標)(1−(2−クロロ−イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素)に変換することができる。
【0099】
1−(2−エチルスルホニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素を、オキソ基の還元及び引き続く脱離及び芳香族化により、スルホスルフロン(Sulfosulfuron)(登録商標)(1−(2−エチルスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−デメトキシピリミジン−2−イル)−尿素)に変換することができる。
【0100】
3−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを例えばフェニルメチルブロミドと反応させ、引き続き酸化により芳香族化を行うことにより、3−アミノ−2−メチル−8−(フェニルメトキシ)イミダゾ[1,2−a]−ピリジンに変換することができる。2−フェニルエチルマグネシウムブロミドと反応させ、引き続きヒドロキシ基を脱離し、芳香族化を行うことにより、3−アミノ−2−メチル−8−(2−フェニルエチル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジンがもたらされる。
【0101】
3−ホルミルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを、メチルマグネシウムブロミドを使用し、引き続きヒドロキシ基の脱離下に芳香族化を行うことにより、3−ホルミル−8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンに変換することができる。この化合物は、(例えばPan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39:8191-8194に記載されているように)C−ヌクレオシド類似体の製造のための中間生成物として適当である。
【0102】
3−ホルミル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは、ケト基の還元後、引き続きヒドロキシ基の脱離下に芳香族化を行うことにより、3−ホルミル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジンに変換することができる。この化合物は、(例えばPan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39:8191-8194に記載されているように)C−ヌクレオシド類似体の製造のための中間生成物として適当である。
【0103】
同様に、EP0930062に記載されている化合物の製造、有利に以下に記載されている化合物の製造は、本発明によるイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンから出発した髪用化粧品における使用のために殊に有利である:
1. 8−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0104】
2. 8−アミノ−2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0105】
3. 8−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0106】
4. 2−メチル−3−ヒドロキシメチル−8−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0107】
5. 8−ヒドロキシ−2,3−ジエトキシカルボニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、2,3−ジエトキシカルボニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0108】
6. 8−アミノ−2,3−ジエトキシカルボニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、2,3−ジエトキシカルボニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0109】
7. 8−ヒドロキシ−7−ジメチルアミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、7−ジメチルアミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0110】
8. 8−アミノ−7−ジメチルアミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、7−ジメチルアミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0111】
9. 8−ヒドロキシ−2,3−ジエトキシカルボニル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、2,3−ジエトキシカルボニル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0112】
10. 8−アミノ−2,3−ジエトキシカルボニル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、2,3−ジエトキシカルボニル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0113】
11. 2,7−ジメチル−8−ヒドロキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0114】
12. 2,7−ジメチル−8−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0115】
13. 8−ヒドロキシ−2,3−ビス(N,N−ジエチルアミノ)カルボニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、2,3−(N,N−ジエチルアミノ)カルボニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0116】
14. 8−アミノ−2,3−ビス(N,N−ジエチルアミノ)カルボニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、2,3−(N,N−ジエチルアミノ)カルボニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0117】
15. (8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトニトリル。酸化的芳香族化を用いた、2−メチル−3−アセトニトリル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0118】
16. (8−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトニトリル。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、2−メチル−3−アセトニトリル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0119】
一般式Vの有利な化合物はWO98/42707に記載されている。殊に、本発明による化合物である3−ホルミル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン又は2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを、反応スキームCに従って以下の化合物の1つへと変換することができる:
2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンから以下の化合物へ:
a) 2,3−ジメチル−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]−ナフチリジン−7−オン
b) 9−(2−クロロフェニル)−2,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ−[1,2−h][1,7]ナフチリジン−7−オン
c) 9−(2,6−ジクロロフェニル)−2,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン−7−オン
d) 9−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン−7−オン
e) 7−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ−[1,2−h][1,7]ナフチリジン
f) 9−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
g) 9−(2,6−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
h) 9−(2−トリフルオロメチルフェニル)−7−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
i) 8−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン−7−オン
j) 7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジメチル−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
k) 7,8−イソプロピリデンジオキシ−2,3−ジメチル−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン。
【0120】
3−ホルミル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンから以下の化合物へ:
a) 3−ホルミル−8−ヒドロキシ−2−メチル−7−オキソ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン。
【0121】
ここでは有利に、ホルミル基はアセタールとして保護されて使用される。
【0122】
3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンから以下の化合物へ:
a) 3−ヒドロキシメチル−7,8−ジヒドロキシ−2−メチル−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン。
【0123】
有利に、ヒドロキシメチル基はエーテル又はエステルの形で保護されて使用される。
【0124】
【化5】
【実施例】
【0125】
実施例1:2,3−ジメチル−イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリジン−8−オンの製造
4−l−4ツ口フラスコ中に、蒸留γ−ブチロラクトン留出物(1.89lに相当)25モル(2130g)を装入し、(96%)4,5−ジメチルイミダゾール5モル(500g)を搬入した。保護ガス雰囲気下に(約15 l/時の窒素流を導通)、190℃〜200℃に加熱し、10時間撹拌し、その際、温度を連続的に上昇させて215℃とした。この場合、生じた反応水及び過剰のブチロラクトンを留去した(留出物量:約1000g)。
【0126】
10時間後、反応混合物のサンプルをガスクロマトグラフィーを用いて所望の生成物に関して試験した。プラスの結果の場合、反応混合物を8時間以内で25℃に冷却した。反応混合物を18cmの磁製漏斗上で濾過した。フィルターケーキを、反応フラスコ上でγ−ブチロラクトン100gで洗浄し、吸引濾過して十分に乾燥させた。フィルターケーキをアセトン450g中で撹拌し、再度吸引濾過し、アセトン50gで後洗浄した。
【0127】
吸引濾過乾燥後、フィルターケーキを70℃で真空中で乾燥させた。この収率はイミダゾールに対して30%であった。
【0128】
実施例2:2−メチルイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び3−メチルイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンの製造
250ml3ツ口フラスコ中に、蒸留γ−ブチロラクトン0.75モル(64.5g)を装入し、(97%)4−メチルイミダゾール0.15モル(12.3g)を搬入した。反応容器を窒素で不活性化し、反応の間、約10 l/時の連続的な窒素流を導通した。反応混合物を2時間以内で撹拌しながら190℃に加熱し、この温度で更に8時間維持した。反応時間に亘り、反応の際に生じた水とγ−ブチロラクトンとから成る留出物約5gを収集した。反応混合物を冷却し、搬出分を、γ−ブチロラクトンが流出しなくなるまで回転式蒸発器上で濃縮した。塔底生成物を180℃で0.4ミリバールでバルブ管蒸留(Kugelrohrdestillation)することにより2つの異性体の反応生成物を単離した。2−メチルイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び3−メチルイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン4.5g(0.03モル;理論上の最高収量の20%)が、(NMRによれば)約1:1の割合で、薄色の油状物として得られた。
【0129】
実施例3:2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピリジン−8−オンの製造
100ml4ツ口フラスコ中に、蒸留ブチロラクトン0.3モル(26g)(23mlに相当)を装入し、4,5−ジフェニルイミダゾール0.1モル(22g)を搬入した。保護ガス雰囲気下で180℃に加熱し、20時間撹拌した。この場合、生じた反応水を留去した。
【0130】
20時間後、反応混合物のサンプルをガスクロマトグラフィーを用いて所望の生成物に関して試験した。プラスの結果の場合、反応混合物を5時間以内で80℃に冷却した。バッチを80℃で5.5cmのガラス製漏斗上で濾過した。フィルターケーキを、反応フラスコ上でブチロラクトン10gで洗浄し、吸引濾過して十分に乾燥させた。フィルターケーキをアセトン15gで洗浄した。吸引濾過乾燥後、フィルターケーキを70℃で真空中で乾燥させた。この試験における収率はイミダゾールに対して19%であった。2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピリジン−8−オンが得られ、NMR分光法により同定した。
【0001】
本発明は、置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン、その製造法、並びにイミダゾ−[1,2a]ピリジンを製造するためのその使用に関する。
【0002】
イミダゾ−[1,2a]ピリジンは、医薬品、植物保護剤及び化粧品の分野において経済的に極めて重要な化合物のクラスである。
【0003】
イミダゾ−[1,2a]ピリジンはとりわけ種々の疾患、例えば、胃腸疾患、癌又は中枢神経系疾患の予防及び治療のために用いられる。この種の化合物の製造及び使用は既に記載されている。例えば、胃腸疾患、例えば胃潰瘍の治療のために使用される(Kaminski JJ et al. (1987) J Med Chem 30:2031-2046;DE2820938、WO98/54188、WO98/37080、DE19602853、EP0308917、EP0268989、US6,124,313、US6,096,758、US6,132,768、WO96/03405、WO96/03402、US5574042、WO95/10518、EP596406、WO94/18199、WO89/00570、EP0290003、EP0228006、EP0204285、EP068378、EP033094)。製品として、例えばソリミジン(Solimidine)(登録商標)(ゾリミジン(Zolimidine)(登録商標)及びゾリリジン(Zoliridine)(登録商標);2[4−メチル−スルホニル)フェニル]イミダゾ[1,2a]ピリジン)が挙げられる。更に、強心薬として、cAMPホスホジエステラーゼインヒビター ロプリノン(Loprinone)(登録商標)が挙げられる(オルプリノン(Olprinone)(登録商標)、1,2−ジヒドロ−5−イミダゾ[1,2a]ピリジン−6−イル−6−メチル−2−オキソ−3−ピリジンカルボニトリル)。更に、イミダゾ[1,2−a]ピリジンは非ベンゾジアゼピン系睡眠剤、例えばゾルピデム(N,N,6−トリメチル−2−p−トリル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−アセトアミド)として採用されている。更に、クラーレ擬態としてファザジニウムブロミドが挙げられる(ファザドン(Fazadon)(登録商標)、1,1’−アゾビス[3−メチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジニウムジブロミド)。更に、抗不安薬としてアルピデム(Alpidem)(登録商標)が公知である(アナンキシル(Ananxyl)(登録商標)、6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−N,N−ジプロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−アセトアミド)。骨粗鬆症の治療には、ミノドロン酸(YM-529)が臨床試験において評価されている(1−ヒドロキシ−2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチリデン)ビスホスホン酸)。その他のイミダゾ[1,2a]ピリジンは有望なブラジキニン(BK)B2−レセプターアンタゴニストとして臨床試験(8−[[3−(N−アシルグリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジル]オキシ]3−ハロ−2−メチルイミダゾ−[1,2−a]ピリジン;Abe Y et al. (1998) J Med Chem 41:564-578)において評価されている。最終的に、イミダゾ[1,2a]ピリジンはヌクレオシド類似体にも含まれ、抗ウイルス性治療法として、又は癌治療(化学療法)において使用される(Pan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39:8191-8194)。この構造型の更なる化合物は、インターロイキン−6−インヒビターとして記載されている(例えば2,3,7,8−テトラヒドロ−4−アリール−1H−シクロペント[e]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−5(6H)−オン;Tagat J et al. (1995) Bioorg. Med. Chem. Lett. 5(18):2143-2146)。
【0004】
化粧品において、イミダゾ[1,2−a]ピリジンは例えば酸化性染髪料中のカップリング成分として使用される(EP0930062)。
【0005】
更に、イミダゾ[1,2−a]ピリジンは植物保護剤中の重要な合成構造単位である。除草剤、例えばスルホスルフロン(Sulfosulfuron)(登録商標)(マヴェリック(Maverick)(登録商標)、1−(2−エチルスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−デメトキシピリミジン−2−イル)−尿素)又はイマゾスルフロン(Imazosulfuron)(登録商標)(テークオフ(Takeoff)(登録商標)、1−(2−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素)はこの群を含む。
【0006】
上記化合物の合成は、殊に相応するピリジン誘導体から出発し、このピリジン誘導体上で種々の反応法を用いながらイミダゾール環が縮合される(Kaminski JJ et al. (1987) J Med Chem 30:2031-2046;上記特許文献も参照のこと)。反応は通常複数の反応工程を含み、利用可能性には大抵高価な出発材料が必要とされる。
【0007】
WO98/42707には、仮定的合成法(第16頁/スキーム8)の範囲内で、イミダゾ−[1,2−a]−テトラヒドロピリジン−8−オンから出発した医薬品の調製が記載されている。しかしながらこの出願には、上記化合物が技術的に入手可能であるといったような技術的な教示はどこにも含まれていない。
【0008】
刊行物には、イミダゾ−[1,2−a]−テトラヒドロピリジン−8−オンとして、単に天然物質であるシビリマイシン(sibyllimycin)(3−メチル−イミダゾ−[1,2a]−テトラヒドロ−ピリジン−8−オン)及びその製造法が記載されているに過ぎない(Hafenbradl et al. (1996) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33 (5):545-547)。この合成は費用がかかり、複数の工程を経て進行し、かつ4−メチルイミダゾールと4−ブロモブチロニトリルとのN−アルキル化、ブチルリチウムの使用下での環化、及び生成されたイミンの最終的な加水分解に基づく。
【0009】
γ−ブチロラクトンと4,5−未置換イミダゾールとの熱的反応は記載されており、そこでは、閉環が観測されることなくN−アルキル化イミダゾール又はN−アシル化イミダゾールがもたらされる。高められた温度(220℃)は複数のブチロラクトン分子の付加をもたらし、 −反応時間がより長い場合には− タール形成をもたらす(Shecchenko OK et al. (1992) Khim Geterotskiki Soedin 11, 1491-1493)。
【0010】
本発明の課題は、イミダゾ[1,2a]ピリジンを製造するための新規の出発材料及び方法を提供することであった。
【0011】
驚異的にも、前記課題はイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及びその新規の製造法の提供により達成された。
【0012】
本発明の第一の対象は、
a)γ−ブチロラクトンを、少なくとも1個の置換基を4位又は5位に有するイミダゾールと反応させ、
b)イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを単離する
ことを特徴とする、イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンの製造法に関する。
【0013】
反応は熱的に100℃を上回る温度で、有利に100〜300℃の温度で、殊に有利に150〜250℃の温度で、極めて殊に有利に190〜220℃の温度で行われてよい。
【0014】
反応はそれぞれ付加的な活性化なしに行われてもよいし、又はそれとは異なって、塩基、酸もしくは触媒の添加による活性化により行われてもよい。有利に、活性化は塩基触媒を用いて行われる。有利な塩基は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、DBU(1,5−ジアザ−ビシクロ[5.4.0]ウンデシル−5)、トリアルキルアミン、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)及びヒューニッヒ塩基(Huenig-Base)(ジイソプロピルエチルアミン)である。
【0015】
イミダゾールの反応はブチロラクトンと等モル量で、又は2つの出発材料 −イミダゾール及びγ−ブチロラクトン− のどちらか1方の過剰で実施されてよい。この場合、過剰は少なくとも20モル%、有利に少なくとも50モル%、殊に有利に少なくとも100モル%、極めて殊に有利に少なくとも500モル%である。過剰の有利な範囲は300モル%〜500モル%である。有利に、反応はγ−ブチロラクトンの過剰で実施され、このγ−ブチロラクトンは同時に溶剤として、及び反応水の捕捉のために利用される。
【0016】
有利な実施態様において、過剰のγ−ブチロラクトンは、場合により、生成された反応水と一緒に、反応の間又は後に、部分的又は完全に留去されてよい。反応の間又は後にブチロラクトンの一部を留去した場合、単離収量は増加する。
【0017】
更なる実施態様において、反応混合物に別の溶剤、例えばトルエン又はキシレンを添加することができ、これらは例えば共留剤の機能において、反応水の除去を促進する。
【0018】
反応は標準圧、高められた又は低下された圧力で実施されてよい。この場合、反応の間の圧力は一定に維持されてよいが、しかしながら −例えば溶剤の留去を目的とする場合には− 変化されてよい。有利に、反応は標準圧で実施される。
【0019】
反応時間は反応速度に依存する。反応時間は例えば約12時間である。引き続き、イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを、例えばバッチの冷却により沈殿させ、固/液分離(”吸引濾過”)により分離することができる。
【0020】
粗生成物の精製法として、当業者に公知の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー又は再結晶、再沈殿、帯域溶融法、蒸留、適当な溶剤、例えばアセトン、ジブチルエーテル、ジブチルケトン、イソブチルメチルケトンでの洗浄が使用される。
【0021】
有利な実施態様において、本発明の方法は、
a)式IIIのγ−ブチロラクトンを式IIa又はIIbのイミダゾールと反応させ、その際、イミダゾールは少なくとも1個の置換基を4位又は5位に有しており
【0022】
【化1】
b)式Ia又はIbのイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリジン−8−オンを単離する
【0023】
【化2】
ことを特徴とする、式Ia又はIbのイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンの製造法に関する。
【0024】
一般式IIa及びIIbのイミダゾールが互変異性の結果として互いに変換可能であることは当業者に公知である。
【0025】
本発明による方法において使用される、イミダゾール及び/又はブチロラクトン上の置換基として、有利に、副生成物又は分解生成物の高められた含量を招くことなく、本発明による方法の条件に耐える置換基が該当する。有利に、反応条件下で最高で50%、有利に最高で20%、殊に有利に最高で10%分解する出発材料が使用される。
【0026】
特別な実施態様において、本発明による方法の条件下での化合物の安定性を高めるために、本発明による方法において使用される出発材料又はその個々の置換基は、反応の期間に亘って当業者に公知の方法で誘導体化されるか、又は公知の保護基により変性されてよい。有利な誘導体化法又は変性法は酸化、還元、O−、S−又はN−アルキル化もしくは−アシル化、例えばエステル化、エーテル化又はアセタール形成である。例えばヒドロキシ基は、例えば保護基、例えばトリチル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルオキシカルボニル基(BOC)、THP−エーテル又はベンジル基の導入により保護されてよい。カルボニル基はアセタール形成により保護されてよい。チオールはチオエステルないしチオエーテルとして;アミンはカルバメート、アミド又はベンジルアミンとして保護されてよい。
【0027】
更に、本発明は、
a)R1、R2及び全ての基R3が同時に水素であることはないか、又は
b)R1及び全ての基R3が水素である場合、R2はメチルでないか、又は
c)R2及び全ての基R3が水素である場合、R1はメチルでない
という条件付きであり、その際、置換基R3の数は1〜6の数nであってよいことを特徴とする、一般式Ia又はIbで示される置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン又はその塩に関する。
【0028】
この場合、本発明による方法及び本発明による置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンに関して、有利に上記の一般式Ia、Ib、IIa、IIb又はIIIにおいて:
R1、R2又は各R3はそれぞれ互いに無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、カルボニル、アルキルカルボニル、スルホネート、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スルホニル尿素、カルボキシル、アルキルカルボキシル、置換又は非置換、分枝鎖又は非分枝鎖又は環式アルキル、アルケニル、アルキニル、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールから成る群から選択されてよい。
【0029】
有利に、R1、R2又は各R3はそれぞれ互いに無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、分枝鎖又は非分枝鎖の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C6−アルカジエニル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニルオキシ、C2〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C6−アルキル−オキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルキニル、シアノ−C1〜C6−アルキル、イソシアノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C2〜C6−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルスルホニル、1置換又は2置換N−(C1〜C6−アルキル)スルホンアミド、スルホニル尿素、スルホネート、カルボキシル、C1〜C6−アルキルカルボキシル、カルボニル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択されており、その際、有利な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニル又はアルキルカルボニル、カルボキシル又はアルキルカルボキシルである。有利に、R1及びR2は一緒に環系を形成してよく、そのため二環式イミダゾールが使用され、三環式イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが得られる。
【0030】
使用される出発材料の1つがキラル中心を有する場合、有利に、2つの鏡像異性体のうちの1つが反応に導入される。
【0031】
極めて殊に、R1、R2又は各R3の選択には、それぞれ互いに無関係に以下のことが重要である:
a)ハロゲンはフッ素である。
【0032】
b)C1〜C6−アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−プロピル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、n−ヘキシル及びイソ−ヘキシルから成る群から選択される。メチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルは最も有利である。
【0033】
c)C2〜C6−アルケニルは、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、n−1−(又は2又は3)−ブテニル、イソ−ブテニル、n−1−(又は2又は3又は4)−ペンテニル、イソ−ペンテニル、n−1−(又は2又は3又は3又は5)−ヘキセニル及びイソ−ヘキセニルから成る群から選択される。エテニル、1−プロペニル及び2−プロペニルは最も有利である。
【0034】
d)C3〜C6−アルカジエニルは、1,2−プロパジエニル、n−ブタジエン−1,3−イル、n−ブタジエン−1,2−イル、n−ブタジエン−2,3−イル、イソ−ブタジエニル、n−ペンタジエニル、イソ−ペンタジエニル、n−ヘキサジエニル及びイソ−ヘキサジエニルから成る群から選択される。1,2−プロパジエニル及びn−ブタジエン−1,3−イルは最も有利である。
【0035】
e)C2〜C6−アルキニルは、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、n−ブチン−1−イル、n−ブチン−2−イル、n−ブチン−3−イル、1−メチル−プロピン−2−イル、n−ペンチン−1−イル、イソ−ペンチニル、n−ヘキシニル、イソ−ヘキシニルから成る群から選択される。エチニル、1−プロピニル及び2−プロピニルは最も有利である。
【0036】
f)C3〜C7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキシルから成る群から選択される。有利に、R1及びR2は一緒に環系を形成してよく、そのため二環式イミダゾールが使用され、三環式イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが得られる。この場合、R1及びR2は有利にシクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘキシル−環系を形成する。
【0037】
g)ハロ−C1〜C6−アルキルは、ハロメチル、ハロエチル、n−ハロプロピル、イソ−ハロプロピル、n−ハロブチル、t−ハロブチル、ハロ−1−メチル−プロピル、ハロ−2−メチル−プロピル、n−ハロペンチル、イソ−ハロペンチル、n−ハロヘキシル及びイソ−ハロヘキシルから成る群から選択される。ハロメチル、ハロエチル、n−ハロプロピル及びイソ−ハロプロピルは最も有利である。この場合、1個以上のハロゲン置換基が存在してよい。ハロゲンは有利にフッ素である。トリフルオロメチルは最も有利である。
【0038】
h)ヒドロキシ−C1〜C6−アルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、n−ヒドロキシプロピル、イソ−ヒドロキシプロピル、n−ヒドロキシブチル、t−ヒドロキシブチル、ヒドロキシ−1−メチル−プロピル、ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、n−ヒドロキシペンチル、イソ−ヒドロキシペンチル、n−ヒドロキシヘキシル及びイソ−ヒドロキシヘキシルから成る群から選択される。ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、n−ヒドロキシプロピル及びイソ−ヒドロキシプロピルは最も有利である。
【0039】
i)C1〜C6−アルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、アミルオキシ、イソアミルオキシ及びt−アミルオキシから成る群から選択される。メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びi−プロポキシは最も有利である。
【0040】
j)C2〜C6−アルケニルオキシは、エテンオキシ、n−プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、n−ブテニルオキシ及びs−ブテニルオキシから成る群から選択される。
【0041】
k)C2〜C6−アルキニルオキシは、エチニルオキシ、n−プロピニルオキシ、イソプロピニルオキシ、n−ブチニルオキシ及びs−ブチニルオキシから成る群から選択される。
【0042】
l)C1〜C6−アルキル−オキシ−C1〜C6−アルキルは、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、メチルオキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びプロポキシプロピルから成る群から選択される。
【0043】
m)C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルケニルは、メチルオキシエテニル、エトキシエテニル、プロポキシエテニル、メトキシプロペニル、エトキシプロペニル及びプロポキシプロペニルから成る群から選択される。
【0044】
n)C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルキニルは、メチルオキシエチニル、エトキシエチニル、プロポキシエチニル、メトキシプロピニル、エトキシプロピニル及びプロポキシプロピニルから成る群から選択される。
【0045】
o)C2〜C6−アルケニル−オキシ−C1〜C6−アルキルは、エテンオキシメチル、プロペンオキシメチル、エテンオキシエチル、プロペンオキシエチル、エテンオキシプロピル及びプロペンオキシプロピルから成る群から選択される。
【0046】
p)C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルキニルは、エチンオキシメチル、プロピンオキシメチル、エチンオキシエチル、プロピンオキシエチル、エチンオキシプロピル及びプロピンオキシプロピルから成る群から選択される。
【0047】
q)シアノ−C1〜C6−アルキルは、シアノメチル(アセトニトリル)、シアノエチル、n−シアノプロピル、イソ−シアノプロピル、n−シアノブチル、t−シアノブチル、シアノ−1−メチル−プロピル、シアノ−2−メチル−プロピル、n−シアノペンチル、イソ−シアノ−ペンチル、n−シアノヘキシル及びイソ−シアノヘキシルから成る群から選択される。シアノメチル(アセトニトリル)、シアノエチル、n−シアノプロピル及びイソ−シアノプロピルは最も有利である。
【0048】
r)イソシアノ−C1〜C6−アルキルは、イソシアノメチル、イソシアノエチル、n−イソシアノプロピル、イソ−イソシアノプロピル、n−イソシアノブチル、t−イソシアノブチル、イソ−シアノ−1−メチル−プロピル、イソシアノ−2−メチル−プロピル、n−イソシアノ−ペンチル、イソ−イソシアノペンチル、n−イソシアノヘキシル、イソ−イソシアノ−ヘキシルから成る群から選択される。イソシアノメチル、イソシアノエチル、n−イソシアノプロピル及びイソ−イソシアノプロピルは最も有利である。
【0049】
s)アミノ−C1〜C6−アルキルはアミノメチル、アミノエチル、n−アミノプロピル、イソ−アミノプロピル,n−アミノブチル、t−アミノブチル、アミノ−1−メチル−プロピル、アミノ−2−メチル−プロピル、n−アミノペンチル、イソ−アミノペンチル−、n−アミノヘキシル、イソ−アミノヘキシルから成る群から選択される。アミノメチル、アミノエチル−、n−アミノプロピル−及びイソ−アミノプロピルは最も有利である。
【0050】
t)アミノ−C2〜C6−アルキニルは、アミノエチニル、1−アミノ−1−プロピニル、1−アミノ−2−プロピニル、n−1−アミノ−ブチン−1−イル、n−1−アミノ−ブチン−2−イル、n−1−アミノ−ブチン−3−イル、1−アミノ−3−メチル−プロピン−1−イル、n−1−アミノ−ペンチニル、n−1−アミノ−ヘキシニルから成る群から選択される。アミノエチニル、1−アミノ−1−プロピニル及び1−アミノ−2−プロピニルは最も有利である。
【0051】
u)C1〜C6−アルキルカルボキシルは、メチルカルボキシル、エチルカルボキシル及びプロピルカルボキシルから成る群から選択される。
【0052】
v)C3〜C6−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、イミダゾール及びピペリジンから成る群から選択される。
【0053】
w)C1〜C6−アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、s−ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル、(1−メチル−プロピル)スルホニル、2−メチル−プロピルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、イソ−ペンチルスルホニル、n−ヘキシルスルホニル及びイソ−ヘキシルスルホニルから成る群から選択される。メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル及びイソ−プロピルスルホニルは最も有利である。
【0054】
x)1置換又は2置換N−(C1〜C6−アルキル)スルホンアミドに関して、アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−プロピル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、n−ヘキシル及びイソ−ヘキシルから成る群から選択され、殊に有利にメチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルから成る群から選択される。極めて殊に有利に、2置換N,N−(C1〜C6−アルキル)スルホンアミドに関して、2つの置換基は同じである。
【0055】
y)スルホニル尿素は置換又は非置換であってよく、有利に置換されている。置換には、置換又は非置換アルキル又はアリール又はヘテロアリールが含まれる。1−スルホニル−3(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素は極めて殊に有利である。
【0056】
z)アリールは、置換及び非置換ベンジル、置換及び非置換ナフチルから成る群から選択され、フェニル、トリル、キシリル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル及び2−アントリルは極めて殊に有利である。
【0057】
aa)ヘテロアリールは、置換及び非置換芳香族複素環、置換及び非置換芳香族又は部分芳香族複素二環から成る群から選択され、その際、複素環式5員環又は複素環式6員環は、群N、O、Sから選択されたヘテロ原子を3個まで含有してよい。
【0058】
有利な実施態様において、本発明による方法は、4位及び5位にそれぞれ水素とは異なる置換基を有するイミダゾールから出発して実施される。
【0059】
殊に有利な実施態様において、本発明による方法は、4位及び5位にそれぞれ水素とは異なる、同じ置換基を有するイミダゾールから出発して実施される。
【0060】
この実施態様は殊に有利であり、それというのも、生成物が1種だけ生成され、従って一般式Ia及びIbの化合物に相当するからである。ここでは、所望の生成物の収量は殊に良好であるため、この実施態様を経済的に殊に有利に実現することができる。
【0061】
本発明による置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは、有利に、2位及び3位にそれぞれ水素と異なる置換基を有するものを含む。極めて殊に有利に、これらの2位及び3位における水素とは異なる置換基は同じである。
【0062】
本発明による方法により製造することのできるイミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンに関する極めて殊に有利なR1、R2及びR3の組合せには、以下のものが挙げられる:
1. R3=H、R1=R2=メチル。γ−ブチロラクトン及び4,5−ジメチルイミダゾール又はその誘導体もしくは変形が使用される。2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成される。
【0063】
2. R3=H、R1=H、R2=メチル。γ−ブチロラクトン及び4−メチルイミダゾール(又は5−メチルイミダゾール)が使用される。2−メチルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び3−メチルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成される。
【0064】
3. R3=H、R2=メチル、R1=アセトニトリル(シアノメチル)。γ−ブチロラクトン及び4−アセトニトリル−5−メチルイミダゾールもしくは5−アセトニトリル−4−メチルイミダゾール又はその誘導体もしくは変形が使用される。反応により、2−メチル−3−アセトニトリル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び3−メチル−2−アセトニトリル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが得られ、その際、2−メチル−3−アセトニトリル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0065】
4. R3=イミダゾピリミドン系の6位又はγ−ブチロラクトンのβ−位におけるメチル、R2=メチルフェニル、R1=N,N−ジメチルアセトアミド。β−メチル−γ−ブチロラクトン及び5−N,N−ジメチルアセトアミド−4−(4−メチルフェニル)−イミダゾール又は4−N,N−ジメチルアセトアミド−5−(4−メチルフェニル)−イミダゾール又はその誘導体もしくは変形が使用される。N,N,6−トリメチル−2−(4−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−アセトアミド及びN,N,6−トリメチル−3−(4−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−2−アセトアミドが生成され、その際、N,N,6−トリメチル−2−(4−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−アセトアミドは有利な生成物である。
【0066】
5. R3=H、R2=塩素、R1=スルホニル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素)。γ−ブチロラクトン及び(4−クロロイミダゾール−5−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素又は(5−クロロイミダゾール−4−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素又はその誘導体、前駆体もしくは変形が使用される。有利に、スルホニル尿素側鎖はイミダゾールとγ−ブチロラクトンとの反応後に初めて合成される。この後に、出発材料として相応する化合物(但しR1=スルホニル)が使用されるであろう。1−(2−クロロ−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素及び1−(3−クロロ−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−2−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素が生成され、その際、1−(2−クロロ−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素は有利な生成物である。
【0067】
6. R3=H、R2=エチルスルホニル、R1=スルホニル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素。γ−ブチロラクトン及び(4−エチルスルホニルイミダゾール−5−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素又は(5−エチルスルホニルイミダゾール−4−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素又はその誘導体、前駆体もしくは変形が使用される。有利に、スルホニル尿素側鎖はイミダゾールとγ−ブチロラクトンとの反応後に初めて合成される。この後に、出発材料として相応する化合物(但しR1=スルホニル)が使用されるであろう。1−(2−エチルスルホニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素及び1−(3−エチルスルホニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−2−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素が生成され、その際、1−(2−エチルスルホニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素は有利な生成物である。
【0068】
7. R3=H、R2=メチル、R1=アミノ。4−メチル−5−アミノイミダゾール又は5−メチル−4−アミノイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、アミノ基はアミドの形で保護されて存在してよい。3−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び2−アミノ−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、3−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0069】
8. R3=H、R1=ホルミル、R2=メチル。4−メチル−5−ホルミルイミダゾール又は5−メチル−4−ホルミルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、カルボニル基はアセタールの形で保護されて存在してよい。3−ホルミル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び2−ホルミル−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、3−ホルミル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0070】
9. R3=H、R1=ヒドロキシメチル、R2=メチル。4−メチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾール又は5−メチル−4−ヒドロキシメチルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、ヒドロキシ基はエステルの形で保護されて存在してよい。3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び2−ヒドロキシメチル−3−メチルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0071】
10. R3=イミダゾピリミドン系の7位におけるメチル、R2=メチル、R1=アミノ。4−アミノ−5−メチル−イミダゾール又は5−アミノ−4−メチル−イミダゾール及びα−メチル−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、アミノ基はアミドの形で保護されて存在してよい。3−アミノ−2,7−ジメチルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び2−アミノ−3,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが使用され、その際、3−アミノ−2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0072】
11. R3=H、R1=ホルミル(カルボニル)、R2=H。5−ホルミルイミダゾール又は4−ホルミルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン及びその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、カルボニル基はアセタールの形で保護されて存在してよい。例えば、イミダゾール−4−アセテート(例えばSIGMA-ALDRICHから入手可能である)又はこの化合物のエステルを使用することができ、これらを、反応後に −場合により鹸化後に− 還元によりホルミルへ変換する。3−ホルミルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び2−ホルミルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、3−ホルミルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0073】
12. R3=イミダゾピリミドン系の7位におけるメチル、R1=ホルミル(カルボニル)、R2=H。5−ホルミルイミダゾール又は4−ホルミルイミダゾール及びα−メチル−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。例えば、カルボニル基はアセタールの形で保護されて存在してよい。例えば、イミダゾール−4−アセテート(SIGMA-ALDRICHから入手可能である)又はこの化合物のエステルを使用することもでき、これらを反応後に −場合により鹸化後に− 還元によりホルミルへ変換する。3−ホルミル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び2−ホルミル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、3−ホルミル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0074】
13. R3=H、R1=R2=エトキシカルボニル。4,5−ジエトキシカルボニルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。2,3−ジエトキシカルボニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成される。
【0075】
14. R3=H、R1=R2=(N,N−ジエチルアミノ)カルボニル。4,5−(N,N−ジエチルアミノ)カルボニルイミダゾール及びγ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。2,3−(N,N−ジエチルアミノ)カルボニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成される。
【0076】
15. R3=イミダゾピリミドン系の7位におけるジメチルアミノ、R1=メチル、R2=H。4−メチルイミダゾール又は5−メチルイミダゾール及びα−ジメチルアミノ−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。7−ジメチルアミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び7−ジメチルアミノ−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、7−ジメチルアミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0077】
16. R3=イミダゾピリミドン系の7位におけるメチル、R1=R2=エトキシカルボニル。4,5−ジエトキシイミダゾール及びα−メチル−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。2,3−ジエトキシカルボニル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成される。
【0078】
17. R3=イミダゾピリミドン系の7位におけるメチル、R1=メチル、R2=H。4−メチルイミダゾール又は5−メチルイミダゾール及びα−メチル−γ−ブチロラクトン又はその誘導体もしくは変形が使用される。2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び3,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが生成され、その際、2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは有利な生成物である。
【0079】
誘導体及び変形とは、有利なイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを製造するための上記の出発材料に関して、例えば本発明による方法の反応条件下で出発材料の高められた安定性をもたらす化学的変形を指す。例えば、カルボニル基又はホルミル基はアセタールの形で保護されてよい。
【0080】
4,5−置換イミダゾールは、当業者に公知の種々の方法により入手可能である。合成は、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 第E8c巻, Hetarene III - 第3部, 第4版, Hrsg. E. Schaumann, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994, 第l章, 第1-192頁に記載されている。他の方法はM. Ross Grimmett (1997) Imidazole and Benzimidazole Synthesis, Academic Press, Inc., San Diego, CA, USAに記載されている。種々のイミダゾールが市販されている(例えば、SIGMA-ALDRICH/Fluka社の4−メチルイミダゾール、4−フェニルイミダゾール、イミダゾール−4,5−ジカルボン酸、イミダゾール−4−アセテート、Aldrich社のヒスタミン、ヒスチジン)。
【0081】
置換γ−ブチロラクトンは当業者に公知の方法で、特に置換1,4−ブタンジオール又は置換テトラヒドロフランから入手可能である。常用の合成法は特にHouben-Weyl ”Methoden der org. Chemie” 第6/2巻 Sauerstoffverbindungen I 第2部; H. Kroeper著; 第571頁以下, 1963により記載されている。置換γ−ブチロラクトンは例えばテトラヒドロフラン又は置換γ−ハロゲン化酪酸誘導体、例えば4−ブロモ酪酸から入手可能である。種々の合成が当業者に公知である(JACS 51; 260 (1929); JACS 52; 3702-4 (1930); JACS 63; 2488 (1941); JACS 71; 2825-26 (1949); JACS 80; 6682-84; CA 53; 15050;CA 54; 4393i; CA 59; 11234e)。
【0082】
例えば、以下のγ−ブチロラクトン、又は当業者に公知である合成法により以下のラクトンから導かれた、もしくは誘導体化されたγ−ブチロラクトンを使用することができ、これらは(例えばSIGMA-ALDRICH社又はFLUKA社から)市販されている:
γ−ブチロラクトン
α−メチル−γ−ブチロラクトン
γ−メチル−γ−ブチロラクトン(γ−バレロラクトン)
α−メチレン−γ−ブチロラクトン(チュリパン(Tulipane))
γ−メチレン−γ−ブチロラクトン(a’−アンゲリカラクトン)
γ−エチル−γ−ブチロラクトン(γ−カプロラクトン)
γ−プロピル−γ−ブチロラクトン
γ−ペンチル−γ−ブチロラクトン
γ−ヘキシル−γ−ブチロラクトン
γ−ヘプチル−γ−ブチロラクトン
γ−オクチル−γ−ブチロラクトン
γ−フェニル−γ−ブチロラクトン
R(−)γ−γ−エトキシカルボニル−γ−ブチロラクトン
γ−ジャスモラクトン(シス−γ−(3−ヘキセン−1−イル)ブチロラクトン)
γ−(2−ナフチル)−γ−ブチロラクトン
α,α−ジフェニル−γ−ブチロラクトン
α−アクリロイルオキシ−β,β−ジメチル−γ−ブチロラクトン
α−ヒドロキシ−β,β−ジメチル−γ−ブチロラクトン
4−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−γ−ブチロラクトン
α−アミノ−γ−ブチロラクトン
(S)−2−アミノ−4−ブチロラクトン(L−ホモセリンラクトン)
2−(Z−アミノ)−4−ブチロラクトン
α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
γ−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトン
γ−トリチルオキシメチル−γ−ブチロラクトン
γ−トシルオキシメチル−γ−ブチロラクトン
γ−エトキシカルボニル−γ−ブチロラクトン
γ−カルボキシ−γ−ブチロラクトン
2−アセチルブチロラクトン
2−ブロモ−γ−ブチロラクトン
α−ブロモ−α−メチル−γ−ブチロラクトン
2−ブロモ−4−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
パントラクトン(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−γ−ブチロラクトン)
α−アセチル−α−メチル−γ−ブチロラクトン
γ−フェニル−α−トリフルオロメチル−γ−ブチロラクトン
α−ベンジリデン−γ−ブチロラクトン。
【0083】
使用すべきγ−ブチロラクトンはキラル中心を有しており、有利に2つの鏡像異性体のうち1つが使用される。
【0084】
本発明のもう1つの対象は、式Ia又はIbの本発明によるイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを、有利に一般式IVのイミダゾ[1,2a]ピリジン及び一般式Vの化合物の製造及びその前工程及び中間工程に使用することに関する。
【0085】
【化3】
【0086】
この場合、一般式IVにおいて、
a) 置換基R1、R2又は各R3はそれぞれ互いに無関係に上記の定義を有し、
b) AはO又はNHであり、
c) R4は、置換又は非置換、分枝鎖又は非分枝鎖C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C6−アルカジエニル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニルオキシ、C2〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C6−アルキル−オキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルキニル、シアノ−C1〜C6−アルキル、イソシアノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C2〜C6−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、カルボキシル、C1〜C6−アルキルカルボキシル、置換又は非置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルである。
【0087】
この場合、一般式Vにおいて、
a) 基R1、R2又は各R3はそれぞれ互いに無関係に上記の定義を有し、
b) R5a及びR5bは、水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシから成る群から選択されており、R5a及びR5bは一緒に酸素(オキソ基)であってもよく、
c) R6a及びR6bは、水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシから成る群から選択されており、その際、基R6a又はR6bの少なくとも1つは水素であり、R6a及びR6bは一緒に酸素(オキソ基)であってもよく、
d) R7は水素、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ又はトリフルオロメチルから成る群から選択されており、
e) R8は水素、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ又はその塩である。
【0088】
殊に有利な一般式IVの化合物は、Kaminski JJ et al. (1987) J Med Chem 30:2031-2046;DE2820938、WO98/54188、WO98/37080、DE19602853、EP0308917、EP0268989、US6,124,313、US6,096,758、WO96/03405、WO96/03402、US5,574,042、WO95/10518、EP596406、WO94/18199、WO89/00570、EP0290003、EP0228006、EP0204285、EP068378、EP033094、US6,132,768に記載されている。
【0089】
殊に有利な一般式Vの化合物は、WO98/42707に記載されている。
【0090】
上記化合物は当業者に公知の方法を用いて、スキームA〜Cに記載された反応により入手可能である。
【0091】
例えば、イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンから出発して、アルキルアミン又はアリールアミンと反応させることにより、シッフ塩基を形成させることができる。有利に、アミンを過剰に使用し、反応を酸性触媒下で、例えばp−トルエンスルホン酸を用いて、例えば(Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften (1990), 第7.1.1章に記載されているように)実施する。その後、得られたシッフ塩基(エナミン)を酸化的芳香族化により反応スキームA(II)の通り反応させ、置換8−アミノ−イミダゾ[1,2a]ピリジンに変換することができる。それとは別に、イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンをアンモニアと反応させ、引き続き酸化的芳香族化によりイミダゾ[1,2a]ピリジンに変換することができ、例えばハロゲンアルキレン又はハロゲンアリーレンとの反応により有利な化合物を得ることができる(スキームA(I))。8−ヒドロキシ−イミダゾ[1,2a]ピリジンは、酸化的芳香族化により直接入手することができる。
【0092】
酸化的芳香族化は、例えば2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン(DDQ)との反応により、当業者に公知の方法で実現することができる(概論:Walker D. et al. (1967) Chem. Rev. 67:153-195)。他の芳香族化の変法として、臭素化及び引き続くHBr分解を用いることができる。
【0093】
反応スキームA(I)及びBに記載された8−ヒドロキシ−イミダゾ[1,2a]ピリジン又は8−アミノ−イミダゾ[1,2a]ピリジンの反応は、ヒドロキシ−又はハロゲンアルキレン又は−アリーレンを使用しながら、 −場合により現場(in situ)での誘導体化又は活性化の後に− 行われ、これは例えばUS6,124,313、EP0033094、EP0308917又はEP0268989に記載されている。
【0094】
【化4】
【0095】
例えば、2,3−ジメチル−イミダゾ−[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリジン−8−オンを、アルキル−又はアリールハロゲン化物、有利にアルキル−又はアリールブロミドと反応させ、引き続き酸化により芳香族化を行うことにより、2,3−ジメチル−8−アルキル/アリールオキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンに変換することができる。更に、2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンをアルキル−又はアリールアミンと反応させ、引き続き酸化により芳香族化を行い、2,3−ジメチル−8−アルキル/アリールアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンに変換することができる。
【0096】
2−メチル−3−アセトニトリル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−オンをブロムメチルベンゼンと反応させ、引き続き酸化により芳香族化を行い、2−メチル−8−(フェニルメトキシ)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−3−アセトニトリルに変換することができる。これは胃潰瘍の治療のために有用な化合物の1つである。該化合物はSCH−28080なる名称で公知であり、胃のH+、K+−ATPaseのインヒビターとして作用する。
【0097】
N,N,6−トリメチル−2−(4−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−アセトアミドを、オキソ基の還元及び引き続く脱離及び芳香族化により、N,N,6−トリメチル−2−(4−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−アセトアミドに変換することができる。該化合物はゾルピデム(Zolpidem)(Ambien(登録商標))なる商品名で、非ベンゾジアゼピン系ベンゾジアゼピン作用薬として市販されている。
【0098】
1−(2−クロロ−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素を、オキソ基の還元及び引き続く脱離及び芳香族化により、イマゾスルフロン(Imazosulfuron)(登録商標)(1−(2−クロロ−イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素)に変換することができる。
【0099】
1−(2−エチルスルホニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素を、オキソ基の還元及び引き続く脱離及び芳香族化により、スルホスルフロン(Sulfosulfuron)(登録商標)(1−(2−エチルスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−スルホニル)−3−(4,6−デメトキシピリミジン−2−イル)−尿素)に変換することができる。
【0100】
3−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを例えばフェニルメチルブロミドと反応させ、引き続き酸化により芳香族化を行うことにより、3−アミノ−2−メチル−8−(フェニルメトキシ)イミダゾ[1,2−a]−ピリジンに変換することができる。2−フェニルエチルマグネシウムブロミドと反応させ、引き続きヒドロキシ基を脱離し、芳香族化を行うことにより、3−アミノ−2−メチル−8−(2−フェニルエチル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジンがもたらされる。
【0101】
3−ホルミルイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを、メチルマグネシウムブロミドを使用し、引き続きヒドロキシ基の脱離下に芳香族化を行うことにより、3−ホルミル−8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンに変換することができる。この化合物は、(例えばPan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39:8191-8194に記載されているように)C−ヌクレオシド類似体の製造のための中間生成物として適当である。
【0102】
3−ホルミル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンは、ケト基の還元後、引き続きヒドロキシ基の脱離下に芳香族化を行うことにより、3−ホルミル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジンに変換することができる。この化合物は、(例えばPan SF et al. (1998) Tetrahedron Letters 39:8191-8194に記載されているように)C−ヌクレオシド類似体の製造のための中間生成物として適当である。
【0103】
同様に、EP0930062に記載されている化合物の製造、有利に以下に記載されている化合物の製造は、本発明によるイミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンから出発した髪用化粧品における使用のために殊に有利である:
1. 8−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0104】
2. 8−アミノ−2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0105】
3. 8−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0106】
4. 2−メチル−3−ヒドロキシメチル−8−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0107】
5. 8−ヒドロキシ−2,3−ジエトキシカルボニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、2,3−ジエトキシカルボニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0108】
6. 8−アミノ−2,3−ジエトキシカルボニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、2,3−ジエトキシカルボニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0109】
7. 8−ヒドロキシ−7−ジメチルアミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、7−ジメチルアミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0110】
8. 8−アミノ−7−ジメチルアミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、7−ジメチルアミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0111】
9. 8−ヒドロキシ−2,3−ジエトキシカルボニル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、2,3−ジエトキシカルボニル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0112】
10. 8−アミノ−2,3−ジエトキシカルボニル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、2,3−ジエトキシカルボニル−7−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0113】
11. 2,7−ジメチル−8−ヒドロキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0114】
12. 2,7−ジメチル−8−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0115】
13. 8−ヒドロキシ−2,3−ビス(N,N−ジエチルアミノ)カルボニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。酸化的芳香族化を用いた、2,3−(N,N−ジエチルアミノ)カルボニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0116】
14. 8−アミノ−2,3−ビス(N,N−ジエチルアミノ)カルボニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、2,3−(N,N−ジエチルアミノ)カルボニル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0117】
15. (8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトニトリル。酸化的芳香族化を用いた、2−メチル−3−アセトニトリル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0118】
16. (8−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−アセトニトリル。アンモニアとの反応及び酸化的芳香族化を用いた、2−メチル−3−アセトニトリル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンからの製造。
【0119】
一般式Vの有利な化合物はWO98/42707に記載されている。殊に、本発明による化合物である3−ホルミル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン又は2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを、反応スキームCに従って以下の化合物の1つへと変換することができる:
2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンから以下の化合物へ:
a) 2,3−ジメチル−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]−ナフチリジン−7−オン
b) 9−(2−クロロフェニル)−2,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ−[1,2−h][1,7]ナフチリジン−7−オン
c) 9−(2,6−ジクロロフェニル)−2,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン−7−オン
d) 9−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン−7−オン
e) 7−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ−[1,2−h][1,7]ナフチリジン
f) 9−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
g) 9−(2,6−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
h) 9−(2−トリフルオロメチルフェニル)−7−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
i) 8−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン−7−オン
j) 7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジメチル−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン
k) 7,8−イソプロピリデンジオキシ−2,3−ジメチル−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン。
【0120】
3−ホルミル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンから以下の化合物へ:
a) 3−ホルミル−8−ヒドロキシ−2−メチル−7−オキソ−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン。
【0121】
ここでは有利に、ホルミル基はアセタールとして保護されて使用される。
【0122】
3−ヒドロキシメチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンから以下の化合物へ:
a) 3−ヒドロキシメチル−7,8−ジヒドロキシ−2−メチル−9−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[1,2−h][1,7]ナフチリジン。
【0123】
有利に、ヒドロキシメチル基はエーテル又はエステルの形で保護されて使用される。
【0124】
【化5】
【実施例】
【0125】
実施例1:2,3−ジメチル−イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリジン−8−オンの製造
4−l−4ツ口フラスコ中に、蒸留γ−ブチロラクトン留出物(1.89lに相当)25モル(2130g)を装入し、(96%)4,5−ジメチルイミダゾール5モル(500g)を搬入した。保護ガス雰囲気下に(約15 l/時の窒素流を導通)、190℃〜200℃に加熱し、10時間撹拌し、その際、温度を連続的に上昇させて215℃とした。この場合、生じた反応水及び過剰のブチロラクトンを留去した(留出物量:約1000g)。
【0126】
10時間後、反応混合物のサンプルをガスクロマトグラフィーを用いて所望の生成物に関して試験した。プラスの結果の場合、反応混合物を8時間以内で25℃に冷却した。反応混合物を18cmの磁製漏斗上で濾過した。フィルターケーキを、反応フラスコ上でγ−ブチロラクトン100gで洗浄し、吸引濾過して十分に乾燥させた。フィルターケーキをアセトン450g中で撹拌し、再度吸引濾過し、アセトン50gで後洗浄した。
【0127】
吸引濾過乾燥後、フィルターケーキを70℃で真空中で乾燥させた。この収率はイミダゾールに対して30%であった。
【0128】
実施例2:2−メチルイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び3−メチルイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンの製造
250ml3ツ口フラスコ中に、蒸留γ−ブチロラクトン0.75モル(64.5g)を装入し、(97%)4−メチルイミダゾール0.15モル(12.3g)を搬入した。反応容器を窒素で不活性化し、反応の間、約10 l/時の連続的な窒素流を導通した。反応混合物を2時間以内で撹拌しながら190℃に加熱し、この温度で更に8時間維持した。反応時間に亘り、反応の際に生じた水とγ−ブチロラクトンとから成る留出物約5gを収集した。反応混合物を冷却し、搬出分を、γ−ブチロラクトンが流出しなくなるまで回転式蒸発器上で濃縮した。塔底生成物を180℃で0.4ミリバールでバルブ管蒸留(Kugelrohrdestillation)することにより2つの異性体の反応生成物を単離した。2−メチルイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン及び3−メチルイミダゾ[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン4.5g(0.03モル;理論上の最高収量の20%)が、(NMRによれば)約1:1の割合で、薄色の油状物として得られた。
【0129】
実施例3:2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピリジン−8−オンの製造
100ml4ツ口フラスコ中に、蒸留ブチロラクトン0.3モル(26g)(23mlに相当)を装入し、4,5−ジフェニルイミダゾール0.1モル(22g)を搬入した。保護ガス雰囲気下で180℃に加熱し、20時間撹拌した。この場合、生じた反応水を留去した。
【0130】
20時間後、反応混合物のサンプルをガスクロマトグラフィーを用いて所望の生成物に関して試験した。プラスの結果の場合、反応混合物を5時間以内で80℃に冷却した。バッチを80℃で5.5cmのガラス製漏斗上で濾過した。フィルターケーキを、反応フラスコ上でブチロラクトン10gで洗浄し、吸引濾過して十分に乾燥させた。フィルターケーキをアセトン15gで洗浄した。吸引濾過乾燥後、フィルターケーキを70℃で真空中で乾燥させた。この試験における収率はイミダゾールに対して19%であった。2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピリジン−8−オンが得られ、NMR分光法により同定した。
Claims (16)
- イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンの製造法において、
a)γ−ブチロラクトンを、少なくとも1個の置換基を4位又は5位に有するイミダゾールと反応させ、
b)イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンを単離する
ことを特徴とする、イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンの製造法。 - 反応混合物を100℃を上回る温度に加熱する、請求項1記載の方法。
- 反応混合物を150℃〜250℃の温度に加熱する、請求項1又は2記載の方法。
- γ−ブチロラクトンを過剰に使用する、請求項1から3までのいずれか1項記載の方法。
- γ−ブチロラクトンを溶剤として使用し、反応の間又は後に、反応水及び一部又は全量の過剰のγ−ブチロラクトンを除去する、請求項1から4までのいずれか1項記載の方法。
- イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンが一般式Ia又はIbを有し、イミダゾールが一般式IIa又はIIbを有し、γ−ブチロラクトンが一般式IIIを有し、
- R1、R2又は各R3はそれぞれ互いに無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、分枝鎖又は非分枝鎖の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C6−アルカジエニル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニルオキシ、C2〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C6−アルキル−オキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルキニル、シアノ−C1〜C6−アルキル、イソシアノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C2〜C6−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルスルホニル、1置換又は2置換N−(C1〜C6−アルキル)スルホンアミド、スルホニル尿素、スルホネート、カルボキシル、C1〜C6−アルキルカルボキシル、カルボニル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択されており、その際、有利な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニル又はアルキルカルボニル、カルボキシル又はアルキルカルボキシルである、請求項6記載の方法。
- R1及びR2が水素でない、請求項1から8までのいずれか1項記載の方法。
- R1及びR2が同じであり、かつ水素でない、請求項1から9までのいずれか1項記載の方法。
- 一般式Ia又はIbで示される置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン又はその塩において、
a)R1、R2及び全ての基R3が同時に水素であることはないか、又は
b)R1及び全ての基R3が水素である場合、R2はメチルでないか、又は
c)R2及び全ての基R3が水素である場合、R1はメチルでなく、その際、
R1、R2又は各R3はそれぞれ互いに無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、分枝鎖又は非分枝鎖の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C6−アルカジエニル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニルオキシ、C2〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C6−アルキル−オキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルキニル、シアノ−C1〜C6−アルキル、イソシアノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C2〜C6−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルスルホニル、1置換又は2置換N−(C1〜C6−アルキル)スルホンアミド、スルホニル尿素、スルホネート、カルボキシル、C1〜C6−アルキルカルボキシル、カルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択されており、その際、有利な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニル又はアルキルカルボニル、カルボキシル又はアルキルカルボキシルであり、その際、置換基R3の数は1〜6の数nであってよいという条件付きであることを特徴とする、一般式Ia又はIbで示される置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン又はその塩。 - R1、R2又は各R3がそれぞれ互いに無関係に、
a)メチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルから成る群から選択されたC1〜C6−アルキル、
b)エテニル、1−プロペニル及び2−プロペニルから成る群から選択されたC2〜C6−アルケニル、
c)プロパジエニル及びn−ブタジエン−1,3−イルから成る群から選択されたC3〜C6−アルカジエニル、
d)エチニル、1−プロピニル及び2−プロピニルから成る群から選択されたC2〜C6−アルキニル、
e)フルオロメチル、フルオロエチル、n−フルオロプロピル及びイソ−フルオロプロピルから成る群から選択されたハロ−C1〜C6−アルキルであり、その際、1個以上のフルオロ置換基があってよい。トリフルオロメチルが最も有利である。
f)ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、n−ヒドロキシプロピル及びイソ−ヒドロキシプロピルから成る群から選択されたヒドロキシアルキル、
g)メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びイソ−プロポキシから成る群から選択されたC1〜C6−アルコキシ、
h)シアノメチル、シアノエチル、n−シアノプロピル及びイソ−シアノプロピルから成る群から選択されたシアノ−C1〜C6−アルキル、
i)イソシアノメチル、イソシアノエチル、n−イソシアノプロピル及びイソ−イソシアノプロピルから成る群から選択されたイソシアノ−C1〜C6−アルキル、
j)アミノメチル、アミノエチル、n−アミノプロピル及びイソ−アミノ−プロピルから成る群から選択されたアミノ−C1〜C6−アルキル
k)アミノエチニル、1−アミノ−1−プロピニル及び1−アミノ−2−プロピニルから成る群から選択されたアミノ−C2〜C6−アルキニル、
l)メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル及びイソ−プロピルスルホニルから成る群から選択されたアルキルスルホニル、
m)N−1置換又はN−2置換(C1〜C6−アルキル)スルホンアミド、但し、
−アルキル置換基が、メチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルから成る群から選択されているか、又は
−窒素上の2つの置換基が同じである
という条件付きである。
n)1−スルホニル−3(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−尿素、
o)フェニル、トリル、キシリル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル及び2−アントリルから成る群から選択されたアリール
であってよい、請求項10記載の置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン。 - R1及びR2が水素でない、請求項10又は11記載の置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン。
- R1及びR2が同じであり、かつ水素でない、請求項10から12までのいずれか1項記載の置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オン。
- イミダゾ−[1,2a]−ピリジンを製造するための、請求項10から13までのいずれか1項記載の置換イミダゾ−[1,2a]−5,6,7,8−テトラヒドロピリジン−8−オンの使用。
- イミダゾ−[1,2a]−ピリジンが一般式IV
a)置換基R1、R2又は各R3は請求項8から11までのいずれか1項記載の定義を有し、その際、置換基R3の数は1〜3の数nであってよく、
b)AはO又はNHであり、
c)R4は、置換又は非置換、分枝鎖又は非分枝鎖C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C6−アルカジエニル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニルオキシ、C2〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C6−アルキル−オキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルキル−オキシ−C2〜C6−アルキニル、シアノ−C1〜C6−アルキル、イソシアノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C2〜C6−アルキニル、カルボキシル、C1〜C6−アルキルカルボキシル、置換又は非置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択されている、請求項14記載の使用。 - イミダゾ−[1,2a]−ピリジンが一般式V
a)置換基R1、R2又は各R3は請求項8から11までのいずれか1項記載の定義を有し、その際、置換基R3の数は1又は2の数nであってよく、
b)R5a及びR5bは、水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシから成る群から選択されており、その際、R5a及びR5bは一緒に酸素(オキソ基)であってもよく、
c)R6a及びR6bは、水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシから成る群から選択されており、その際、基R6a又はR6bの少なくとも1つは水素であり、R6a及びR6bは一緒に酸素(オキソ基)であってもよく、
d)R7は水素、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−カルボニルアミノ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ又はトリフルオロメチルから成る群から選択されており、
e)R8は水素、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシから成る群から選択されている、請求項14記載の使用。
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